AM Review 14/2016

AMReview 14 AK TUALIT Y Z MEDICÍNY A SYSTÉMU ZDR AVOTNÍ PÉČE / 18. července 2016 / cena 26 Kč / ISSN 2336-7326

MEDICÍNSK Á REVIEW

KONGRESOVÁ REVIEW

TÉMA eHEALTH

52nd Annual Meeting of ASCO

Elektronická forma zdravotnické dokumentace

1

Čtyři indikace, v nichž imunoterapie míchá karty ve prospěch prognózy pacientů

6

VĚDA A VÝZKUM

„Cukerný lipid“ zřejmě brzdí Alzheimerovu nemoc

48

Studie českých 49 výzkumníků: lenalidomid účinný u lymfomu z plášťových buněk Z ODBORNÉHO TISKU

Snížení hmotnosti při morbidní obezitě zlepšilo renální funkce

50

76th Scientific Sessions of American Diabetes Association

Studie LEADER: nejočekávanější událost letošního kongresu ADA

„Na první pohled lze pozorovat určité rozdíly mezi výsledky studie LEADER a EMPA-REG OUTCOME. Redukce KV rizika podle 3bodového MACE má ve studii LEADER uniformní trend, zatímco ve studii s empagliflozinem měla nefatální CMP opačný trend než ostatní dvě složky MACE. Křivky rizika se ve studii LEADER také začínají oddělovat mnohem později než v EMPA-REG OUTCOME, což naznačuje možný rozdílný mechanismus pozitivního účinku těchto léků.“ Prof. Steven Marso, University of Texas Southwestern Medical Center, USA

PRO LÉKAŘSKÉ PRAXE

Psychosomatika: Hnus – morální emoce

53

Antonín Frič – od medicíny k paleontologii

56

Inzerce

15

EULAR 2016

Inhibice IL-17A 42 posouvá hranice léčby psoriatické artritidy

FLEXIBILNÍ POUŽITÍ 1 VE SCHVÁLENÝCH INDIKACÍCH Přesvědčivé výsledky u vhodných pacientů s diabetes mellitus 2. typu

1

Míra kardiovaskulární bezpečnosti potvrzena studií TECOS. 2

✓

Zkrácená informace o léčivém přípravku Januvia® 25, 50 a 100 mg potahované tablety (25, 50 nebo 100 mg sitagliptinu v jedné potahované tabletě). Indikace: U pacientů s diabetes mellitus 2. typu je přípravek Januvia indikován ke zlepšení kontroly glykémie: v monoterapii u pacientů, u kterých úprava stravy a cvičení samotné neposkytují dostatečnou kontrolu glykémie a u kterých metformin není vhodný; v dvojkombinační perorální terapii 1. s metforminem, 2. se sulfonylureou (SU), 3. s thiazolidindionem (TZD), 4. s inzulinem (s metforminem nebo bez něj); v trojkombinační perorální terapii 1. s SU a metforminem, 2. s TZD a metforminem. Dvojkombinační i trojkombinační terapie je indikována, pokud léčba uvedenými léčivými látkami samotnými spolu s úpravou stravy a cvičením nezajistí dostatečnou úpravu glykémie. Dávkování a způsob podání: 100 mg p. o. jednou denně v monoterapii nebo v kombinované léčbě. Lze užívat nalačno i s jídlem. U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [CrCl] ³50 ml/min) není nutno dávku přípravku Januvia upravovat. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl ≥30 až <50 ml/min) je třeba snížit dávku přípravku Januvia na 50 mg jednou denně, u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl <30 ml/min) nebo s terminálním onemocněním ledvin (ESRD) na 25 mg jednou denně. Podávání přípravku Januvia pacientům s těžkou poruchou funkce jater nebylo hodnoceno a je třeba opatrnost. Januvia se nesmí užívat během těhotenství a kojení. Kontraindikace: hypersenzitivita na kteroukoli složku přípravku. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Přípravek Januvia se nemá podávat pacientům s DM 1. typu nebo používat k léčbě diabetické ketoacidózy. Při použití přípravku Januvia v kombinaci s SU nebo s inzulinem může být žádoucí snížit dávku SU nebo inzulinu, aby se snížilo riziko hypoglykémie. Užívání inhibitorů DPP-4 je spojováno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pokud existuje podezření na pankreatitidu, musí být přípravek Januvia a jiné potenciálně podezřelé léčivé přípravky vysazeny. Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených sitagliptinem hlášeny závažné hypersenzitivní reakce. Jestliže je podezření na hypersenzitivní reakci, je nutno užívání přípravku Januvia přerušit. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: Klinická data ukazují, že riziko klinicky významných interakcí se současně podávanými léčivy je nízké. Nežádoucí účinky: Nejčastěji hlášenými NÚ byly infekce horních cest dýchacích, nazofaryngitida a bolest hlavy. Hypoglykémie byla hlášena v kombinaci s SU nebo inzulinem. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce a případy akutní pankreatitidy. Zvláštní opatření pro uchovávání: Žádné zvláštní podmínky uchovávání. Druh obalu a velikost balení: 14, 28, 30, 56, 84, 90 nebo 98 potahovaných tablet a 50 x 1 potahovaná tableta v perforovaném jednodávkovém blistru. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Sharp & Dohme Ltd., Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire N11 9BU, Velká Británie. Registrační čísla: EU/1/07/383/013 - 018,023,024. Poslední revize textu: 28. 1. 2016. Přípravek Januvia je vázán na lékařský předpis a je částečně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Přečtěte si pozorně úplnou informaci o přípravku, kterou naleznete na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA) http://ema.europa.eu nebo na adrese zástupce držitele rozhodnutí o registraci v ČR: Merck Sharp & Dohme s. r. o., Hadovka Office Park, Evropská 2588/33a, 160 00, www.msd.cz . POUZE PRO ODBORNOU VEŘEJNOST. Reference: 1. SPC Januvia. 2. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes [published online ahead of print June 8, 2015]. N Engl J Med. 2015:1–11. doi:10.1056/NEJMoa1501352. © Copyright Merck Sharp & Dohme s.r.o., 2016. Všechna práva vyhrazena. Merck Sharp & Dohme s.r.o., Evropská 2588/33a, 160 00 Praha 6, Česká republika Tel.: +420 233 010 111, e-mail: dpoc_czechslovak@merck.com www.msd.cz

03-2017- DIAB-1165152-0003

Téma

TÉMA

|

|

Téma eHEALTH

Elektronická forma zdravotnické dokumentace

52 Annual Meeting of ASCO Nové technologie zefektivňují dosavadní léčbu

5

Mozaika poznání protinádorové imunoterapie je opět o něco ucelenější

8

nd

Z udržovací léčby inhibitory PARP profitují pacientky i po 5 letech

12

Sekvence biologické léčby a celkové přežití pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem 14 76th Scientific Sessions of American Diabetes Association Nový agonista receptoru GLP-1 přesvědčil ADA a ještě více toho prozradí během letošního EASD

16

Letem diabetologickým světem

20

Kombinační léčba si v diabetologii upevňuje pozici

24

Celou šíři komplexních účinků gliflozinů medicína teprve postupně odhaluje

26

Glargin + lixisenatid = lepší glykemická kontrola, zejména cestou ovlivnění postprandiální glykémie

28

EULAR 2016 Revmatologie kráčí zase o něco lépe

30

Perzistence na léčbě – klíč ke spokojenosti pacienta a úspěchu revmatologa

33

Sdílené rozhodování mezi lékařem a pacientem – cesta k lepším výsledkům léčby RA 36 Spolupráce revmatologů s oftalmology při uveitidě = samá pozitiva pro pacienta Medicínská review

|

1

|

Kongresová review

AM REVIEW

z obsahu

1

38

|

FN Brno diagnostikuje houbové infekce rychleji

48

Student ČVUT vyvinul glukometr, který si rozumí se smartphonem

49

Studie RE-COVERY DVT/PE se zaměří na antikoagulační léčbu v reálné praxi

51

Personální inzerce

59

V tomto čísle také: Nežádoucí účinky léků Farmakoterapeutické informace SÚKL

61 65

Elektronická forma zdravotnické dokumentace Elektronizace zdravotní péče je logickým důsledkem proniknutí informačních technologií do většiny oborů lidské činnosti a medicínská informatika jde tomuto nezvratnému trendu v posledních dvou desetiletích vstříc. Pilířem elektronizace zdravotních procesů jsou zdravotnické informační systémy a v nich elektronicky vedená zdravotnická dokumentace (EZD). Využívání EZD v rámci digitálních informačních systémů v procesu léčebné péče namísto analogové (listinné) formy bývá paušálně považováno za samozřejmý přínos pro zdravotníky i pacienty. Velmi podstatné je vnímat roli EZD v kontextu reálného provozu zdravotnického zařízení a ostatních procesů eHealth, a to jak z důvodu korektní technické implementace, tak z důvodu naplnění požadavků současné legislativy na ochranu práv a svobod občana – lékaře i pacienta. Článek uvádí zkušenosti společnosti STAPRO s. r. o. s implementací EZD v reálných podmínkách zdravotnických zařízení na území České republiky. Jak jsme začínali

Počátkem roku 2009 společnost STAPRO s. r. o., dodavatel informačních systémů pro zdravot­ nická zařízení, na popud svého zákazníka za­ čala připravovat koncepci a následně i realizač­ ní projekt vedení zdravotnické dokumentace v čistě elektronické formě v rámci nemocnič­ ního informačního systému ve Všeobecné fa­ kultní nemocnici (VFN) v Praze. Základním zadáním a cílem pro tuto koncepci byla snaha minimalizovat množství tištěné dokumenta­ ce, která vzniká v rámci procesu léčebné péče na jednotlivých klinikách. Otázek, které s pří­ pravou projektu vyvstaly, byla celá řada, pro­ tože šlo o ojedinělý počin v rámci celé republi­ ky. Bylo třeba analyzovat a rozhodnout o řeše­ ní následujících oblastí: shoda s legislativou, formát dokumentace, formát a míra důvěryhodnosti elektronické­ ho podpisu a časového razítka, koncepce dlouhodobé archivace, proces správy životního cyklu kvalifikova­ ných certifikátů a bezpečnostních předmětů, příprava uživatelů a správců na změny v již zavedených procesech. Řešení jednotlivých oblastí byla limitována fi­ nančními prostředky a lidskými zdroji přidě­ lenými k danému projektu a kompromisy byly nezbytné (např. nekvalifikované časové razít­

ko). Přesto projekt získal titul vítěze v soutě­ ži „IT projekt roku 2010“ pořádané společností CACIO. Ovšem v těchto a následujících letech došlo k výrazné legislativní aktivitě a ke zpro­ voznění nových systémů v rámci elektroniza­ ce státní správy (např. Integrovaný systém da­ tových schránek, autorizovaná konverze do­ kumentů na přepážkách Czech POINT), které udaly další směry pro rozvoj EZD. V první polovině roku 2012 proběhla imple­ mentace EZD v relativně malém, nikoli však nevýznamném jihočeském zdravotnickém za­ řízení, Psychiatrické léčebně Červený Dvůr. Tentokrát šlo o výraznou změnu v koncepci dlouhodobé archivace EZD. Do řešení byl in­ tegrován komerční elektronický archiv společ­ nosti Software602, který umožňuje automatické prodlužování ověřitelnosti uznávaného elektro­ nického podpisu na elektronickém dokumentu přidáváním elektronických kvalifikovaných ča­ sových razítek. Archiv také podporuje sestave­ ní skartačního plánu a navazuje na něj i elek­ tronický systém spisové služby, který umí vy­ užívat Integrovaný systém datových schránek. Na setkání managementu zdravotnických za­ řízení „NIS VIP“ konaném 12. 5. 2016 v Třebí­ či uvedl zástupce Psychiatrické léčebny Červe­ ný Dvůr, MUDr. Martin Kozák, ve své prezen­ taci ke čtyřletému využívání EZD následující slogan: „Pořídili bychom si znovu EZD? Ano, a to bez diskuse!“1

AM Review | číslo 14/2016, vyšlo 18. července 2016 | ISSN 2336-7326 | Registrace MK ČR E 22087 | Copyright © Ambit Media, a. s., 2016 | cena: 26 Kč, cena pro předplatitele 23 Kč | Vychází minimálním distribuovaným nákladem 25 000 výtisků | vydavatel: Ambit Media, a. s., www.ambitmedia.cz | ředitel společnosti: RNDr. Martin Slavík | adresa: Klicperova 604/8, 150 00 Praha 5 | www.amreview.cz | tel. 222 352 576, fax 222 352 572 | amreview.redakce@ambitmedia.cz | šéfredaktor: Jan Kulhavý (jak), jan.kulhavy@ambitmedia.cz | redakce: Mgr. Kristýna Čillíková (čil), kristyna.cillikova@ambitmedia.cz | Mgr. Tomáš Polák (top), tomas.polak@ambitmedia.cz | Eva Srbová (esr), eva.srbova@ambitmedia.cz | PaedDr. Lenka Šámalová (šal), lenka.samalova@ambitmedia.cz | Mgr. et Mgr. Kristýna Tesařová (tek), kristyna.tesarova@ambitmedia.cz | Ing. Jana Tlapáková (jat), jana.tlapakova@ambitmedia.cz | stálí spolupracovníci redakce: MUDr. Klára Picková (kip) | PhDr. Helena Chvátalová (hech) | PhDr. Jaroslav Houštecký (jh) | grafická úprava: Josef Gabriel | jazyková redakce: Mgr. Martin Tarant | obchodní ředitel: Martin Kula, martin.kula@ambitmedia.cz | obchod: Mgr. Blanka Turinová, MBA, group sales manager, blanka.turinova@ambitmedia.cz, tel.: 222 352 574, 724 811 983 | Mgr. Eva Sádlová, key account manager, eva.sadlova@ambitmedia.cz, tel.: 605 208 985 | Ing. Ivana Drahotová, key account manager, ivana.drahotova@ambitmedia.cz, tel.: 603 884 665 | Štěpánka Korbová, sales manager personální inzerce: stepanka.korbova@ambitmedia.cz, radkova.inzerce@ambitmedia.cz, tel. 737 178 313 | marketing: Mgr. Julie Langerová, DiS., marketing manager, julie.langerova@ambitmedia.cz, tel. 725 826 434 | Marta Hladíková, produkční marketingu, marta.hladikova@ambitmedia.cz, tel. 725 778 002 | Lenka Vimmerová, referent předplatného, distribuce a výroby, lenka.vimmerova@ambitmedia.cz | tisk: AHOMI, s. r. o., U Louže 579, 250 67 Klecany | předplatné ČR: POSTSERVIS, oddělení předplatného, Poděbradská 39, 190 00 Praha 9, fax 284 011 847, predplatne@ambitmedia.cz, infolinka 800 300 302, www.postabo.cz | předplatné SR: Mediaprint Kapa – Pressegrosso, a. s., oddelenie inej formy predaja, Vajnorská 137, 830 00 Bratislava 3, tel. +421 244 458 821, fax +421 244 458 819, predplatne@abompkapa.sk | dáno do tisku: 14. července 2016 | příští číslo vychází: 8. srpna 2016 | Volně neprodejné, určeno odborné zdravotnické veřejnosti. Přetisk a jakékoliv šíření je povoleno pouze se souhlasem vydavatele. Nevyžádané příspěvky se nevracejí. Redakce neodpovídá za jazykovou správnost inzerátů. Ambit Media, a. s., využívá zpravodajství z databází ČTK, jejichž obsah je chráněn autorským zákonem. Přepis, šíření či další zpřístupňování tohoto obsahu či jeho části veřejnosti, a to jakýmkoliv způsobem, je bez předchozího souhlasu ČTK výslovně zakázáno.

www.amreview.cz

www.facebook.com/AMReview.cz

http://twitter.com/amreview_ambit

2 Téma

AM Review 14 2016

mou školení a rychle dostupných návodů, popř. přímou intervencí ze strany klíčových uživatelů. EZD vs. současná legislativa

Ilustrační foto: STAPRO s. r. o.

Dnes již zrušeným zákonem č. 260/2001 Sb.2 byl novelizován zákon č. 20/1966 Sb., o péči o zdra­ ví lidu, kromě jiného i v tom, že poprvé v našem právním řádu byla explicitně definována povin­ nost vést zdravotnickou dokumentaci a součas­ ně byly stanoveny požadavky na její čistě elek­ tronickou podobu. Může se proto zdát zbyteč­ né tázat se, zda současný právní řád umožňuje vedení zdravotnické dokumentace v této formě. Přesto tato otázka čas od času v odborné zdra­ votnické veřejnosti vzniká a má své opodstat­ nění. Než se pokusíme nalézt uspokojivou od­ pověď, naznačíme několik faktů ohledně vzta­ hu současné právní úpravy, kterou je především zákon č. 372/2011 Sb., o zdravotních službách3, a vyhláška č. 98/2012 Sb., o zdravotnické doku­ mentaci4, k vývoji využívání prostředků elek­ tronizace zdravotní péče (eHealth). Domnívá­ me se, že v tomto vývoji lze spatřovat tři na se­ be navazující stadia elektronizace dokumentace: I. STADIUM – „BEZPAPÍROVÁ NEMOCNICE“

EZD v současnosti

Během posledních sedmi let společnost STAPRO s. r. o. rozšířila možnost využívá­ ní EZD na všechny své prodávané systémy (EZD pro ambulantní systém je ve fázi analý­ zy). Umožňuje tak vznik ekosystému, v němž přestává být potřeba předávat informace na papíře. Příkladem může být vydávání labora­ torních výsledkových listů označených uzná­ vanou elektronickou značkou, resp. podpi­ sem, které jsou následně dostupné žádajícímu uživateli přímo v nemocničním informačním systému (NIS). Je vyvinut nástroj automatic­ ké obnovy kvalifikovaného certifikátu ulože­ ného na čipové kartě, který přímo spolupra­ cuje s NIS tak, aby u­ živatel byl tímto procesem minimálně zatěžován. Z dalších koncepcí, které jsou připraveny pro uživatele EZD, uvádíme následující: digitalizace papírové dokumentace přichá­ zející z externího prostředí a její zavedení do NIS, využití vlastnoručního biometrického pod­ pisu elektronického dokumentu určeného pro pacienta, možnost využívat cloudové služby společnos­ ti Techniserv, a. s., na území České republiky pro archivaci dokumentace vznikající v am­ bulantním informačním systému. Jak je patrné z výše uvedeného, inovace v oblas­ ti EZD se řídí následujícími principy: 1. Maximální ergonomie využívání EZD založená na zpětné vazbě uživatelů. 2. Vytváření ekosystému EZD zvyšující využitelnost investovaných prostředků. 3. Shoda s požadavky aktuálně platné legislativy.

Hnacím motorem všech těchto inovací jsou (kro­ mě nových obchodních příležitostí) očekáva­ né přímé či nepřímé přínosy jak pro zdravot­ nická zařízení, tak pro pacienty, mezi něž pa­ tří zejména: úspory v nákladech na tisk, distribuci a ar­ chivaci papírové dokumentace, usnadnění a zároveň vynucení pravidel pří­ stupu ke zdravotnické dokumentaci vedou­ cí k úsporám času zdravotníků a k řízené ochraně soukromí pacientů, automatizace práce se zdravotnickou doku­ mentací (v oblasti kontroly kvality, archiva­ ce aj.), snížení chybovosti informací odstraněním ručních zápisů, využití synergie se systémy a procesy eGovern­ mentu. Zda tato očekávání budou ve skutečnosti na­ plněna, nezávisí pouze na kvalitě a sofistiko­ vanosti dodávaných technologických celků a informačních systémů pro vedení EZD. Zku­ šenosti ukazují, že klíčovou roli hrají následu­ jící faktory: kvalifikovaný projektový tým sestavený ze zástupců dodavatele i objednavatele, jehož členové disponují dobrými komunikační­ mi schopnostmi a dokáží srozumitelně ko­ munikovat očekávané přínosy a požadavky na řešení EZD, vzájemná důvěra a kvalitní komunikace me­ zi IT pracovníky zdravotnického zařízení a klíčovými uživateli informačních systé­ mů, ochota uživatelů měnit navyklé postupy a učit se pracovat s novými prostředky ICT, posilování důvěry uživatelů v projekt EZD dostatečnou informovaností uživatelů for­

1. Zdravotnická zařízení nahrazují listinnou formu zdravotnické dokumentace formou elektronickou. 2. Elektronická podoba má tyto definiční znaky: lze ji používat nezávisle na informačním sys­ tému, v němž vznikla (je čitelná v běžně do­ stupném prohlížeči dokumentů – např. Ado­ be Acrobat Reader, webový prohlížeč), obsahuje náležitosti stanovené vyhláškou č. 98/2012 Sb., je elektronicky podepsaná ověřitelným a ne­ zpochybnitelným způsobem, je možná její dlouhodobá archivace tak, aby zůstala čitelná a důvěryhodná po celou do­ bu skartační lhůty. II. STADIUM – „ELEK TRONICK Á V ÝMĚNA ZDRAVOTNICKÉ DOKUMENTACE MEZI ZDRAVOTNICK ÝMI ZAŘÍZENÍMI“

1. Elektronická dokumentace je čitelná pro člo­ věka a současně strojově zpracovatelná a spl­ ňuje výše uvedené definiční znaky. 2. Existuje závazný datový standard a součas­ ně všeobecně dostupný prohlížeč dokumen­ tace prezentované v tomto standardu. 3. Je možné jednoznačně určit původce i adre­ sáta v rámci elektronické výměny – existuje obecně sdílená jednotná elektronická iden­ tita zdravotnického profesionála. III. STADIUM – „ELEK TRONICK Ý ZDRAVOTNÍ ZÁZNAM PACIENTA (EHR/PHR)“

V tomto stadiu se již nejedná o primární doku­ mentaci bezprostředně spojenou s danou léčeb­ nou kauzou, nýbrž o dokumentaci aktuálního zdravotního stavu, popř. zdravotní historie, lé­ kové historie apod. konkrétního pacienta, která je z primární dokumentace odvozená. Pacient má kontrolu nad svým záznamem ve smyslu

FLEXIBILNÍ POUŽITÍ VE SCHVÁLENÝCH INDIKACÍCH

1

Přesvědčivé výsledky u vhodných pacientů s diabetes mellitus 2. typu

1

Míra kardiovaskulární bezpečnosti potvrzena studií TECOS. 2

✓

Zkrácená informace o léčivém přípravku Janumet® 50 mg/850 mg a 50 mg/1 000 mg potahované tablety (50 mg sitagliptinum a 850 nebo 1 000 mg metformini hydrochloridum v jedné tabletě). Terapeutické indikace: spolu s dietními a režimovými opatřeními ke kontrole glykémie u dospělých pacientů s DM 2, kteří nejsou adekvátně kompenzováni pomocí dietních a režimových opatření a maximální tolerovanou dávkou samotného metforminu, nebo u pacientů, kteří jsou již léčeni kombinací sitagliptin a metformin v jednotlivých tabletách. Janumet je též indikován v kombinaci se sulfonylureou (SU) nebo v kombinaci s thiazolidindionem (TZD) spolu s dietními a režimovými opatřeními, pokud maximální tolerovaná dávka metforminu a sulfonylurey nebo TZD neposkytuje adekvátní kontrolu glykémie. Janumet je též indikován v kombinaci s inzulinem jako doplněk k dietním opatřením a cvičení ke zlepšení kontroly glykémie u pacientů, pokud stabilní dávka inzulinu a metforminu samotných neposkytuje odpovídající kontrolu glykémie. Kontraindikace: hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku; diabetická ketoacidóza, diabetické prekóma; středně těžká nebo těžká porucha funkce ledvin; akutní stavy, které mohou narušit renální funkce; akutní nebo chronické onemocnění, které může způsobit tkáňovou hypoxii; poškození jater; akutní intoxikace alkoholem, alkoholismus; kojení. Dávkování a způsob podání: 2x denně p.o. v průběhu jídla. Obvyklá zahajovací dávka musí obsahovat sitagliptin v množství 50 mg dvakrát denně plus již užívanou dávku metforminu. Pokud je Janumet užíván v kombinaci s SU nebo inzulinem, může být potřebná dávka SU nebo inzulinu nižší, aby se snížilo riziko hypoglykémie. U pacientů s mírným poškozením ledvin není nutná úprava dávkování. Bezpečnost a účinnost přípravku Janumet u dětí a dospívajících od narození do 18 let nebyla stanovena. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Při podezření na závažnou hypersenzitivní reakci na sitagliptin přerušte podávání přípravku Janumet. V poregistračním období byly spontánně hlášeny případy akutní pankreatitidy. Pokud existuje podezření na pankreatitidu, musí být přípravek Janumet a jiné potenciálně podezřelé léčivé přípravky vysazeny. Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale závažná metabolická komplikace v důsledku kumulace metforminu. V případě výskytu jakéhokoliv typu acidózy je třeba podávání přípravku Janumet ihned přerušit a zahájit vhodná korektivní opatření. V průběhu léčby je třeba pravidelně sledovat sérové koncentrace kreatininu. Přípravek Janumet je třeba vysadit 48 hodin před elektivním chirurgickým zákrokem za použití celkové, subarachnoidální nebo epidurální anestezie. Janumet by neměl být nasazen dříve než 48 hodin po zákroku a pouze po ověření normální funkce ledvin. Janumet se musí vysadit před vyšetřením nebo v době vyšetření pomocí kontrastních látek s obsahem jódu a znovu nasadit 48 hodin po vyšetření a pouze po ověření normální funkce ledvin. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: Sitagliptin – riziko klinicky významných interakcí se současně podávanými léčivy je nízké. Metformin – pití alkoholu musí být vyloučeno. Doporučuje se pečlivé monitorování glykemické kontroly, pokud se souběžně podávají kationtové léčivé přípravky, které se eliminují renální tubulární sekrecí. Je třeba provádět častější kontroly krevní glukózy při léčbě glukokortikoidy, diuretiky, beta-2-agonisty a ACE inhibitory. Těhotenství a kojení: Janumet se nesmí podávat v průběhu těhotenství ani kojení. Nežádoucí účinky: S přípravkem Janumet tablety nebyly provedeny žádné terapeutické klinické studie, ale byla prokázána jeho bioekvivalence se sitagliptinem a metforminem podávanými současně. Nejčastěji hlášenými NÚ byly nauzea, zvracení, flatulence, zácpa, bolest hlavy a sucho v ústech. Hypoglykémie byla hlášena v kombinaci s SU a inzulinem. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny následující nežádoucí účinky (četnost není známa): reakce přecitlivělosti včetně anafylaxe, intersticiální plicní nemoc, angioedém, vyrážka, kopřivka, kožní vaskulitida a exfoliativní kožní stavy včetně Stevens-Johnsonova syndromu, pankreatitida, artralgie, myalgie, bolesti v končetinách a zádech, zhoršení renálních funkcí včetně akutního selhání ledvin, pruritus, bulózní pemfigoid a artropatie. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Při řízení nebo obsluze strojů je třeba mít na paměti, že při použití sitagliptinu byly hlášeny případy závratí a somnolence. Pacienti mají být upozorněni na možnost hypoglykémie při kombinaci s SU či inzulinem. Druh obalu a velikost balení: Neprůhledné blistry (PVC/PE/PVDC a hliník). V ČR je k dispozici balení po 56 a 196 potahovaných tabletách. Uchovávání: Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C. Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Sharp & Dohme Ltd., Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Velká Británie. Reg. čísla: EU/1/08/455/001 – 22. Datum první registrace: 16. 7. 2008 Poslední revize textu: 28. 1. 2016 Tento přípravek je vázán na lékařský předpis a je částečně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Dříve než přípravek předepíšete, seznamte se, prosím, s úplným Souhrnem údajů o přípravku, který naleznete na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA) http://ema.europa.eu nebo na adrese zástupce držitele rozhodnutí o registraci v ČR: Merck Sharp & Dohme s. r. o., Hadovka Office Park, Evropská 2588/33a, 160 00, www.msd.cz . POUZE PRO ODBORNOU VEŘEJNOST. Reference: 1. SPC Janumet. 2. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes [published online ahead of print June 8, 2015]. N Engl J Med. 2015:1–11. doi:10.1056/NEJMoa1501352. © Copyright Merck Sharp & Dohme s.r.o., 2016. Všechna práva vyhrazena. Merck Sharp & Dohme s.r.o., Evropská 2588/33a, 160 00 Praha 6, Česká republika Tel.: +420 233 010 111, e-mail: dpoc_czechslovak@merck.com www.msd.cz

03-2017- DIAB-1165685-0003

4 Téma

AM Review 14 2016

Současný stav využívání elektronické zdravot­ nické dokumentace v ČR odpovídá stadiu I a čás­ tečně i stadiu II (výměna obrazové dokumentace ve formátu DICOM). Občas dochází k nespráv­ nému splynutí významu pojmů „elektronická výměna zdravotnických dat“ a „výměna elek­ tronické zdravotnické dokumentace“. V prvním případě se jedná o intersystémovou komunika­ ci založenou na strojově zpracovatelných dato­ vých formátech, jež jsou pro člověka obecně ne­ čitelné. Je pravda, že v některých případech se v rámci této intersystémové komunikace pře­ náší jako „příloha“ i EZD. Nicméně sama stro­ jově zpracovatelná datová zpráva ještě nepřed­ stavuje EZD, pokud není pro člověka čitelná v té formě, v jaké ji podepisuje, protože pak nemů­ že dojít k právnímu aktu podepsání (vyjádře­ ní svobodné a vážné vůle podepisující osoby). Současná právní úprava tedy plně pokrývá stadium I, nicméně v některých ustanoveních předbíhá přirozený vývoj a podchycuje i koncep­ ty potřebné pro další stadia, jenomže nekonzis­ tentně. Příkladem je jednoznačný „identifikátor záznamu“, který má být obsažen v každém zápi­ se do zdravotnické dokumentace, který ale není v prováděcím předpisu vůbec specifikován, ač­ koli to zákon předpokládá. Obdobně i koncept „speciální kopie“ dat, jež musí být z pohledu zpracovatelnosti nezávislá na konkrétním in­ formačním systému. Oba tyto koncepty jsou nezbytné (nikoli však postačující) pro univer­ zální výměnu EZD mezi zdravotnickými zaří­ zeními a pro vytvoření sdíleného zdravotního záznamu pacienta. Blízká budoucnost EZD aneb legislativní vlnobití

V odborných kruzích panuje shoda o výraz­ ném zaostávání rozvoje elektronizace zdravot­ nictví v ČR za ostatními zeměmi EU. Většina zúčastněných stran (odborné lékařské společ­ nosti, zástupci zdravotních pojišťoven, dodava­ telů ICT aj.) se shoduje na tom, že stát zhruba v posledním desetiletí dostatečně neplnil svou roli koordinátora a regulátora procesu budová­ ní eHealth. Aniž bychom se pouštěli do dalších spekulací, je nutno konstatovat, že se na půdě MZ ČR aktuálně s velkým pracovním nasaze­

Ilustrační foto: STAPRO s. r. o.

zpřístupnění citlivých informací o své osobě někomu dalšímu. V tomto stadiu jsou zapotře­ bí nejméně následující koncepty: 1. Globálně dostupný rejstřík zdravotnických záznamů dané osoby vznikajících v rámci primární zdravotnické dokumentace v růz­ ných zdravotnických zařízeních. 2. Provozovatel(é) systému EHR/PHR. 3. Sémantická kompatibilita záznamů. 4. Řízení přístupu a důvěryhodné autentizační služby pro zabezpečení vzdáleného přístupu oprávněných osob k EHR/PHR. 5. Zajištění odpovědnosti za úplnost, aktuál­ nost a důvěryhodnost záznamu. 6. Standardizace formátu a přístupu v rámci EU. 7. Správa souhlasů pacientů s poskytováním údajů ve formě EHR/PHR.

ním rozpracovává program „Národní strategie elektronického zdravotnictví“5 ke schválení vlá­ dou ještě v tomto roce. Ta samozřejmě pokrývá i zde diskutovanou problematiku elektronické zdravotnické dokumentace a sdíleného zdravot­ ního záznamu pacienta. V rámci příslušné stu­ die byla identifikována legislativně nepokrytá místa, která nutně v horizontu několika let po­ vedou k doplnění a postupnému přepracování zdravotnické legislativy a souvisejících zákonů tak, aby používání elektronizace dokumentace mohlo vývojově dospět až k EHR/PHR. Že ta­ to vize není lichá, dokazují již fungující systé­ my EHR/PHR v některých evropských zemích (např. Estonsko, Finsko, Norsko). Dalším faktorem výrazně posilujícím prak­ tické používání elektronické dokumentace je nařízení Evropského parlamentu a Rady (EU) č. 910/2014 o elektronické identifikaci a službách vytvářejících důvěru pro elektronické transakce na vnitřním trhu (eIDAS)6, jehož povinná plat­ nost (pokud se týče elektronických dokumentů) začala 1. 7. 2016. Tato evropská právní norma explicitně deklaruje právní ekvivalenci elektro­ nicky podepsaných a papírových dokumentů za předpokladu využívání evropských technických standardů pro elektronické podpisy. Pod vlivem nařízení eIDAS bude docházet k úpravám mno­ ha zákonů včetně zrušení zákona č. 227/2000 Sb., o elektronickém podpisu, a jeho nahrazení „zá­ konem o službách vytvářejících důvěru“, který je v současnosti diskutován v parlamentu. I tento právní akt potvrzuje jednoznačný trend směrem k elektronizaci státních agend a s nimi souvise­ jících oblastí, zdravotnictví nevyjímaje. Závěr

Vždy se vrací otázka, zda je s novými trendy v medicínské informatice vhodné čekat na ideál­

ní ekonomické, politické, legislativní, společen­ ské a jiné podmínky, anebo jít a s pomyslnou mačetou prosekávat stezku džunglí zákonů, dezinformací, překážek racionálního i iracio­ nálního charakteru a prokazovat, že cesta ve­ de tudy a ne jinudy, i za cenu rizika dočasné­ ho nezdaru. Domníváme se, že aktivita, nikoli vyčkávání, vede ke vzniku zkušeností, násled­ nému pokroku a měřitelným výsledkům. Zku­ šenosti ukazují, že kromě úspěšných příkladů z jiných evropských zemí jsou to převážně ICT projekty, za nimiž stojí soukromé IT společ­ nosti a charismatické osobnosti z řad odbor­ né lékařské veřejnosti a státní správy, jež reál­ ný rozvoj elektronizace zdravotnictví v České republice inspirují. Ing. Miroslav Novotný, STAPRO s. r. o.

Literatura a zdroje: 1. Dvořáček, J., Kozák, M.: EZD v PL Červený Dvůr, prezentace na setkání “NIS VIP 2016 v Třebíči” 2. Zákon č. 260/2001 Sb., kterým se mění zákon č. 20/1966 Sb., o péči o zdraví lidu, ve znění pozdějších předpisů. Dostupné z: http://www.esipa.cz/ sbirka/sbsrv.dll/sb?DR=SB&CP=2001s260 3. Zákon č. 372/2011 Sb., o zdravotních službách a podmínkách jejich poskytování. Dostupné z: http://www.zakonyprolidi.cz/cs/2011-372 4. Vyhláška č. 98/2012 Sb., o zdravotnické dokumentaci. Dostupné z: https://www.zakonyprolidi.cz/cs/2012-98 5. http://www.mzcr.cz/dokumenty/narodni-strategieelektronickeho-zdravotnictvi_9813_3216_1.html 6. Nařízení Evropského parlamentu a Rady (EU) č. 910/2014 o elektronické identifikaci a službách vytvářejících důvěru pro elektronické transakce na vnitřním trhu a o zrušení směrnice 1999/93/ES. V příslušné jazykové verzi dostupné z: http://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/ TXT/?uri=uriserv:OJ.L_.2014.257.01.0073.01.ENG

AM REVIEW

KONGRESOVÁ REVIEW

5

52nd Annual Meeting of ASCO

|

3.–7. června 2016 Chicago, USA

|

Nové technologie zefektivňují dosavadní léčbu Díky rozšiřujícímu se portfoliu nových imunoterapeutik i prostředků cílené terapie se kontinuálně daří získávat zkušenosti s nejnovější léčbou, ať již jde o zvládání nežádoucích účinků léčby ovlivňující imunitu, nebo o co nejpřesnější míření na cíl. Tato situace zároveň přispívá k využití nových technologií pro maximalizaci efektivity dosavadní léčby. Několik způsobů, jak tyto snahy realizovat, bylo představeno i na letošním kongresu Americké společnosti pro klinickou onkologii (ASCO). Přístup precizní medicíny pomůže rozšířit terapeutické možnosti

Otevřená studie fáze IIa Mypathway si položila za cíl najít pro pacienty s pokročilým solidním tumorem s genetickými abnormalitami HER2, BRAF, Hedgehog nebo EGFR tu nejvhodnější cí­ lenou terapii, a to i přesto, že v dané indikaci ne­ byla ještě schválena FDA. Na takto cílenou léč­ bu odpovědělo 29 ze 129 pacientů s 12 různými typy pokročilých karcinomů. K progresi došlo u 14 respondérů po v mediánu 6 měsících léč­ by. Trvalé odpovědi na léčbu byly zaznamená­ ny u 4 typů nádorů se specifickými molekulár­ ními alteracemi, což vedlo k rozšíření těchto ko­ hort o další nemocné. Studie například přinesla signály, že léčba cílící na nádory nadměrně exprimující HER2 by mohla být v budoucnu rozšířena na kolorek­ tální karcinom, karcinom močového měchýře a karcinom biliárního traktu. U těchto diagnóz bylo totiž pozorováno nejméně 30% zmenše­ ní nádoru (objektivní odpověď na léčbu). Další kohortou, u níž byly výsledky vyhodnoceny ja­ ko slibné, byli nemocní s BRAF-pozitivním ne­ malobuněčným karcinomem plic. Ve skupině 15 pacientů byla u 3 identifikována objektivní odpověď na léčbu a u dalších 2 stabilizace one­ mocnění po dobu alespoň 4 měsíců. Unikátní projekt přímé pomoci urychlí výzkum Ca prsu

V říjnu 2015 byl zahájen projekt sloužící k akce­ leraci výzkumu v oblasti karcinomu prsu. Okolo 150 000 žen a mužů v USA žije s metastatickým karcinomem prsu. Jejich přežití je v mediánu 3 roky a 40 000 Američanů ročně na tuto diagnózu zemře. Většina odebraných vzorků nádorů nicméně není dále využívána pro výzkumné účely. Projekt má skrze různé ka­ nály, včetně sociálních médií a newsletterů, pro­ pojit pacienty s pacientskými organizacemi a pa­ cienti napříč USA se do projektu zapojí skrze speciální webovou stránku. Cílem je kromě rychlého shromáždění dat o pacientech s touto diagnózou identifikovat zejména ty skupiny nemocných, které význam­ ně dobře odpovídaly na léčbu, byly diagnosti­ kovány v mladém věku nebo měly již v oka­ mžiku diagnózy metastatické onemocnění.

běr tkáně kvůli jejich celkovému zdravotní­ mu stavu vyloučený, podařilo se detekovat ta­ ké řadu rezistentních alterací (např. T790M), které se vyvinuly teprve v průběhu léčby a kte­ ré mohou stát za snížením její efektivity. Me­ toda tak může být použita k monitoringu pro­ grese onemocnění, odpovědi na léčbu a vývoje rezistence na ni. Díky tekuté biopsii lze navíc předejít zkreslení, které vzniká při klasickém odběru tkáně, při němž jsou identifikovány mutace vyskytující se v odebrané části nádo­ ru a nemusí být vzhledem k nádoru jako cel­ ku dominantní. CtDNA se podařilo detekovat v 83 % případů, nižší schopnost detekce by­ la zaznamenána u pacientů s glioblastomem, pravděpodobně kvůli nižší propustnosti he­ matoencefalitické bariéry. Tisková konference ASCO. Foto: AM Review

Během prvních 7 měsíců se do projektu zapo­ jilo na 2000 účastníků. Sdílení dat předcházela online distribuce informovaného souhlasu, sběr slin, lékařských záznamů a vzorků tkání, jejich genetická analýza a interpretace dat. Tekutá biopsie ulehčí rozhodování o léčbě pokročilých solidních tumorů

Analýzu cirkulující nádorové DNA (ctDNA) z krevních vzorků od více než 15 000 pacien­ tů s 50 různými typy nádorů zahrnovala jed­ na z největších studií zaměřených na potvr­ zení přesnosti a klinické použitelnosti tekuté biopsie v praxi. Výhodou metody je kromě mi­ nimální invazivity i její vysoká senzitivita, al­ terace mohou být detekovány z velmi malého vzorku krve, jenž by v případě klasické tkáňo­ vé biopsie nebyl dostačující (50 % alterací by­ lo detekováno při koncentracích frakce ctDNA nižší než 0,39 %). Ukázalo se, že frekvence mutačních vzorců zjištěné pomocí této metody jsou vysoce kon­ zistentní s těmi, které byly zmapovány analý­ zou odebrané nádorové tkáně v rámci veřejně prospěšných projektů, jako např. The Cancer Genome Atlas. Protože je možno tekutou bio­ psii provádět i u pacientů, u nichž by byl od­

Webová aplikace prodlužuje přežití u pacientů s pokročilým Ca plic

Pacienti s Ca plic stadia III/IV mohou v obdo­ bí sledování používat novou mobilní aplikaci Moovcare, jejímž prostřednictvím lékaři mo­ nitorují vývoj a souvislosti některých sympto­ mů relapsu onemocnění. Oproti standardnímu sledování zahrnujícímu návštěvy lékaře včetně CT skenu jednou za 3–6 měsíců přispívá apli­ kace k prodloužení celkového přežití. Probandi ve francouzské multicentrické randomizované studii fáze III (n = 133), kte­ ří aplikaci používali, dosáhli 19 měsíců živo­ ta v porovnání s 12 měsíci u těch, kteří ab­ solvovali standardní sledování (roční celkové přežití 75 vs. 49 %). Díky pravidelným zázna­ mům mohou totiž pacienti obdržet potřeb­ nou péči dříve. V první kohortě sice navštěvovali svého léka­ ře stejně často jako pacienti se standardní péčí, ale díky týdennímu vyhodnocování symptomů u nich bylo provedeno třikrát méně pravidelných CT skenů. Aplikace obsahovala algoritmus na vyhodnocení symptomů, který prostřednictvím e-mailu automaticky lékaře upozornil na potře­ bu pacienta vyšetřit. Poměr relapsů byl v obou skupinách srovnatelný (51 vs. 49 %), ale pacien­ ti z první kohorty měli v okamžiku relapsu lep­ ší výkonnostní stav, takže byli ve většině (74 %) případů schopni plně absolvovat léčbu pro re­ kurenci. TEK

6 Kongresová review

AM Review 14 2016

52nd Annual Meeting of ASCO

Čtyři indikace, v nichž imunoterapie míchá karty ve prospěch prognózy pacientů Hned první den letošního výročního kongresu ASCO si mohli jeho účastníci se speciálně sestaveným panelem odborníků připomenout základní poznatky o aplikaci imunoonkologie při léčbě solidních tumorů. Setkání uspořádal PeerView Insitute s podporou edukačního grantu společnosti Bristol-Myers Squibb. Všichni přednášející se shodli, že „imunoterapeutická cunami“, o níž byla řeč zejména v průběhu loňského kongresu ASCO, nejen že postupuje do dalších indikací, ale získává na své důležitosti v indikacích tradičních – ať už tím, že vytlačuje z prvních liniích cílenou léčbu, nebo nabízí možnosti kombinace s ní.

O imunoterapii časného i pokročilého maligního melanomu promluvil Dr. Michael Postow z Me­ morial Sloan Kettering Center, New York, USA. Svou přednášku zahájil vylíčením případové studie. Muž (35 let) diagnostikovaný s kožním melanomem stadia pT2a na horní končetině (s hloubkou 1,33 mm bez ulcerace) podstou­ pil disekci hmatných axilárních lymfatických uzlin, přičemž jedna z nich byla později klasi­ fikována jako pN1a. Pacientův stav byl ohod­ nocen stadiem IIIB. Na PET nebyly odhaleny žádné další léze. Dr. Postow se obrátil k publiku a požádal je o vyslovení názoru na výběr léčby, přičemž nabídl sledování, léčbu interferonem α, ipili­ mumabem či zařazení do klinické studie. Po zveřejnění výsledků hlasování, které vycháze­ ly jasně ve prospěch zařazení do klinické stu­ die, Dr. Postow řekl, že zatímco ještě nedávno by se instinktivně sáhlo po interferonu, dnes připadá v úvahu spíše imunoterapie. Výhody jejího zástupce, inhibitoru CTLA-4 ipilimumabu, v adjuvantním podání byly za­ chyceny ve studii fáze III EORTC 18071, do níž byli zařazeni pacienti s melanomem stadia IIIA s > 1 mm velkou pozitivní uzlinou a stadia IIIB a IIIC s intranzitním melanomem (n = 951). Po­ té byli randomizováni do dvou skupin k léčbě ipilimumabem (10 mg/kg, 4krát každé tři týd­ ny a následně v udržovacím režimu každých 12 týdnů po 3 roky) či placebem. Minulý rok byla publikována nová data (Eggermont et al., Lancet Oncology 2015) týkající se doby přežití bez rekurence (RFS). Jak v dvouletém, tak tří­ letém horizontu se léčba ipilimumabem uká­ zala být superiorní (51,5 % vs. 43,8, respektive 46,5 % vs. 34,8). V celkových číslech znamená léčba ipilimumabem přínos 9 měsíců života bez rekurence navíc (26,1 vs. 17,1 měsíce). Nicméně stále neexistují výsledky celkového přežití (OS), které by umožnily úplnou interpretaci studie. Nevýhodou imunoterapie je samozřejmě vyš­ ší poměr nežádoucích účinků (36,5 vs. 2,3 %). V kohortě s ipilimumabem se objevilo 5 úmrtí spojených s léčbou – na kolitidu, na syndrom Guillain-Barré a myokarditidu. Jedná se o dů­ ležité bezpečnostní signály, ačkoli v poměru k počtu léčených pacientů jde o velmi vzácné případy. Léčba ipilimumabem přináší zisk v rámci RFS i proti vysoko dávkovanému interferonu

(IFN), na což je možné nepřímo usuzovat ze studie ECOG 1684 (21 měsíců), v níž byl IFN porovnáván s placebem. V současnosti probí­ há studie ECOG 1609, v níž je ipilimumab po­ staven přímo proti režimu vysoko dávkované­ ho IFN. „Otázkou samozřejmě zůstává, zda ipi­ limumab nasadit hned v počátku léčby, nebo zda si jej ponechat jako léčebnou alternativu pro metastatickou fázi onemocnění. Abychom to mohli rozhodnout, museli bychom znát data ohledně celkového přežití, která v současnosti k dispozici nemáme,“ zamyslel se Dr. Postow. U kombinací je prioritou management nežádoucích účinků

Jako druhý případ uvedl Dr. Postow pacien­ ta s metastatickým melanomem. 52letý jinak zdravý muž zažíval dysfágii a ztrátu váhy, pro­ to mu byla provedena ezofagogastroduodenos­ kopie, při níž byl odhalen ezofageální melanom bez mutace BRAF. Na CT byl identifikován vel­ ký novotvar v ezofagu. Dr. Postow se opět obrátil do auditoria s do­ tazem, co u tohoto pacienta se zjevně nereseko­ vatelným nálezem nasadit. Zmínil se o mož­ nosti chemoterapie, monoterapie antiCTLA-4 ipilimumabem, monoterapie antiPD-1 nivolu­ mabem nebo pembrolizumabem, nebo kombi­ nace nivolumabu s ipilimumabem, nebo kom­ binace imunoterapie s vysoko dávkovaným in­ terleukinem 12. Většina (70 %) přítomných se vyslovila pro kombinaci ipilimumabu a nivo­ lumabu, 17% pro monoterapii antiPD-1 a 7 % pro antiCTLA-4. „Zda zvolit monoterapii, nebo kombinační te­ rapii je legitimní otázkou, kterou si v tomto přípa­ dě v praxi klademe, pojďme si tedy shrnout, jaké výhody mluví pro každou z variant, a zdůvodnit, proč jsme pacienta začali léčit kombinací imuno­ terapeutik,“ uvedl svůj výklad o klinických dů­ kazech Dr. Postow. Nejprve na výsledcích studie CheckMate-006 demonstroval, že imunoterapie je účinnější než chemoterapie. Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zasle­ penou studii fáze III na předem neléčených pa­ cientech (n = 418) s pokročilým melanomem bez mutace BRAF. Ročního přežití v rameni s da­ karbazinem dosáhlo pouhých 42 % oproti 73 % léčených nivolumabem. „Rozdíl je to významný, křivky se již v tomto časovém horizontu od sebe výrazně vzdalují,“ dodal Dr. Postow.

Důkazem, že inhibitory PD-1 jsou spojeny s výhodou v OS přinesla i randomizovaná kon­ trolovaná studie KEYNOTE 006 na pacientech s pokročilým melanomem (n = 834). Probandi v prvním a druhém rameni užívali jednou za dva či tři týdny do dvou let pembrolizumab (v dáv­ ce 10 mg/kg), v třetím pak jednou za tři týdny ipilimumab (v dávce 3 mg/kg do celkového po­ čtu 4 dávek). Roční OS u dávky pembrolizuma­ bu podávané jednou za dva týdny dosáhlo 74 %, u dávky za tři týdny pak 68 % a v rameni s ipili­ mumabem bylo zaznamenáno roční OS 58,2 %. „Je tedy jasné, že při tomto výběru bychom asi dali přednost monoterapii tou nejnovější dostupnou látkou, ale zároveň se musíme ptát, proč účinky obou látek nezkombinovat,“ polo­ žil si Dr. Postow řečnickou otázku. Podle studie prezentované před rokem v průběhu kongresu ASCO (Wolchok et al.) je kombinace nivoluma­ bu s ipilimumabem spojena téměř s 12násobně větší změnou onkologické zátěže (51,9 %) opro­ ti ipilimumabu samotnému (5,9 %) a asi 1,5ná­ sobně větší změnou oproti nivolumabu samot­ nému (34,9 %). Podobné rozvrstvení zisku se projevilo i z hlediska PFS: nivolumab + ipili­ mumab 11,5 měsíce (HR 42 oproti ipilimuma­ bu samotnému a HR 74 oproti nivolumabu sa­ motnému) vs. nivolumab 6,9 měsíce (HR 57 oproti ipilimumabu samotnému) vs. ipilimu­ mab 2,9 měsíce. Naopak negativa kombinace se projevují zejména v oblasti nežádoucích účin­ ků (stupně 3–4 nivolumab + ipilimumab 55 %, nivolumab 16,3 % a ipilimumab 27,3 %). „Je ale třeba říci, že u 67,5 % pacientů z asi třetiny pa­ cientů užívajících kombinaci, kteří léčbu kvůli jejím nežádoucím účinkům přerušili, byla za­ znamenána odpověď. Proto bych u kombinace navrhoval spíše zaměřit se na management ne­ žádoucích účinků, než na ni zcela rezignovat,“ shrnul Dr. Postow. Jak pokračovala prezentovaná kazuistika? CT bylo u pacienta provedeno znovu v únoru 2015, byla z něho patrná redukce nádorové ma­ sy. Změnu pocítil i sám pacient, protože začal být schopný samostatně jíst. „Je třeba se ptát, zda by podobný efekt měla monoterapie anti­ PD-1. Je to možné, ale domnívám se, že kom­ binace nivolumabu s ipilimumabem byla kvů­ li četným symptomům vhodnější volbou,“ oko­ mentoval Dr. Postow naposledy případ svého pacienta. Podle něj je při této volbě vždy tře­

Kongresová review 7

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

ba zvážit kromě rychlosti vývoje onemocnění a její zátěže i pacientovy komorbidity a kontra­ indikace k léčbě, protože jen tak je možné pře­ dem odhadnout, jak bude pacient tolerovat ne­ žádoucí účinky a zvládat jejich léčbu např. ste­ roidy. Předpokladem pro zvládání nežádoucích účinků je hladký průběh komunikace mezi pa­ cientem a ošetřujícím týmem. Účinnost nivolumabu se neomezuje pouze na PD-L1-pozitivní kohortu

Na Dr. Postowa navázal Dr. David E. Spiegel ze Sarah Canon Research Institute, Nashville, USA, se shrnutím současného rozšíření imu­ noterapie v léčbě nemalobuněčného karcino­ mu plic (NSCLC). Přednášku opět zahájil pří­ padovou studií týkající se 70letého muže, kte­ rý byl diagnostikován se skvamózním NSCLC stadia IV metastazujícím do plic, lymfatických uzlin a pohrudnice. Okamžitě mu byla nasa­ zena léčba karboplatinou s nabpaklitaxelem, ale o 8 měsíců později během ní zprogredoval. Dr. Spiegel poté poskytl prostor auditoriu pro vyjádření jeho volby léčby – nabídl nivolumab, pembrolizumab, ramucirumab doplněný o do­ cetaxel, afatinib či zařazení do klinické studie. Asi polovina respondentů se vyjádřila pro po­ sledně jmenovanou volbu. Dr. Spiegel nejprve vyjmenoval seznam do­ stupných imunoterapeutik, která kromě zmíně­ ných protilátek proti PD-1 dotvářejí i blokátory PD-L1, jejichž účinnost je momentálně předmětem ověřování ve studiích fáze III – ate­ zolizumab, avelumab a durvalumab. „Nejprve bych rád zdůvodnil, proč v tomto případě dát přednost léčbě antiPD-1,“ vysvětlil svůj exkurs do výsledků nejnovějších klinických studií Dr. Spie­ gel. Díky studii CheckMate-017 jsou k dispozici čerstvá data (Brahmer et al., NEJM 2015) o supe­ rioritě nivolumabu nad chemoterapií docetaxe­ lem z hlediska OS v léčbě skvamózního NSCLC (9,2 měsíce vs. 6 měsíců, HR 0,59, p = 0,00025, roční OS 42 % vs. 24 %). Výsledek neovlivnila ani míra exprese PD-L1, proto FDA léčbu schvá­ lila bez nutnosti testování její míry, které je nut­ né u alternativy nivolumabu pembrolizumabu. Shodné zjištění OS bylo potvrzeno i v in­ dikaci neskvamózního NSCLC ve studii ­Check­Mate-057 (12,2 měsíce vs. 9,4 měsíce, roč­ ní OS 51 % vs. 39 %). Exprese PD-L1 ale tento­ krát roli hrála, pokud stoupla o ≥ 1, 5 a 10 % v porovnání s komplementárními kohorta­ mi pacientů s nízkou expresí PD-L1, vycházel vždy téměř dvojnásobně lepší výsledek ve pro­ spěch nivolumabu (17,2 vs. 9 měsíců, 18,2 vs. 8,1 měsíce, 19,4 vs. 8 měsíců), pokud naopak pod tyto hranice klesla, obě ramena se z hledis­ ka OS příliš nelišila (10,4 vs. 10,1 měsíce, 9,7 vs. 10,1 měsíce, 9,9 vs. 10,3 měsíce). K zavedení nut­ nosti testování exprese ­PD-L1 ale toto zjištění nevedlo. U pembrolizumabu (Hellman et al., WCLC 2015) byla totiž na obdobné kohortě pa­ cientů se skvamózními (tumor proportion sco­ re, TPS ≥ 50 % OS 14 měsíců, TPS 1–49 % OS 9,2 měsíce a TPS < 1 % OS 15,8 měsíce) a ne­ skvamózními (TPS ≥ 50 % OS 18,5 měsíce, TPS 1–49 % OS 9 měsíců a TPS < 1 % OS 8,8 mě­

síce) NSCLC hranice TPS ve prospěch imunote­ rapie stanovena až na 50 %, a lék tak byl schvá­ len pouze pro PD-L1-pozitivní pacienty. Zá­ věry jsou ovšem nejednoznačné, protože byla v minulém roce v Lancetu publikována studie (Herbst et al.), která hranici ve prospěch imu­ noterapie opět vrací na úroveň exprese 1 %. Co se týče inhibitorů PD-L1, u atezolizumabu za­ tím podle studie POPLAR nebylo v porovná­ ní s docetaxelem (7,8 měsíce) dosaženo celko­ vé trvání odpovědi. Zaznamenáno bylo zatím 76 % respondérů s trvalou odpovědí v rameni s atezolizumabem a 50 % v rameni s docetaxe­ lem. První definitivní výsledky budou zveřej­ něny až během podzimu. U durvalumabu ne­ bylo ve studii fáze I (Rizvi et al., ASCO 2015) stále stanoveno OS u PD-L1-pozitivních proban­ dů (u ­PD-L1-negativních 8,9 měsíce). „Asi 20 % pacientů odpovídá na nivolumab v druhé linii, z nich je asi 40 % těch, kteří jsou ­PD-L1-pozitivní při zohlednění 50% hranice exprese pro léčbu pembrolizumabem,“ uzavřel kapitolu mono­ imunoterapie u NSCLC Dr. Spiegel. Nivolumab + ipilimumab = komplementarita působení

36 a 42 % nemocných obdrželo ve studiích CheckMate-017 a CheckMate-057 kombina­ ci nivolumabu s chemoterapií. Ukázalo se ale (Antonia et al., ASCO 2014), že celková četnost odpovědí (ORR) jednotlivých kombinací výraz­ ně nepřekračuje ORR nivolumabu samotného (nivolumab s gemcitabinem/cisplatinou 33 %, s pemetrexedem/cisplatinou 47 %, s paklitaxe­ lem/karboplatinou 47 % vs. nivolumab samot­ ný 43 %). Velké rozdíly lze ale mezi jednotlivý­ mi kombinacemi spatřovat v poměru nežádou­ cích účinků (např. stupně 3/4: s paklitaxelem/ karboplatinou 73 % vs. s gemcitabinem/cispla­ tinou 25 %). Účinnost monoterapie nivoluma­ bem a různými kombinacemi s ním ( + ipilimu­ mab, + chemoterapie založená na platině, + be­ vacizumab, + erlotinib) má mezi sebou srovnat studie CheckMate-012 zaměřující se na pacien­ ty s NSCLC stadia IIIB/IV bez předchozí léčby chemoterapií. „V případě kombinace nivoluma­ bu s ipilimumabem získáváme stále více důkazů o komplementárním působení obou protilátek, které společně efektivněji zvyšují proliferaci efektorových CD8+ a CD4+ T buněk, a naopak způsobují výraznější pokles protinádorových T regulačních buněk oproti blokádě jen jed­ né signální dráhy. Výsledkem je dlouhotrvají­ cí a hluboká léčebná odpověď,“ řekl Dr. Spiegel. Rizvi et al. (WCLC 2015) stanovili rame­ na s různými dávkami těchto léčiv a sledovali jejich bezpečnost a tolerovanost. Matematika nežádoucích účinků se ukázala jako složitěj­ ší, než se původně zdálo, protože vyšší frek­ vence a dávka nemusely vždy odpovídat i větší toxické zátěži léčby (např. nivolumab 1 mg/kg jednou za dva týdny + ipilimumab 1 mg/kg ka­ ždých 6 týdnů: 30 % nežádoucích účinků, ni­ volumab 3 mg/kg každé dva týdny + ipilimu­ mab 1 mg/kg každých 12 týdnů: 8 % nežádou­ cích účinků). V této oblasti je tedy ještě třeba se nadále pokoušet zorientovat.

Imunoterapie má pravděpodobně kurativní potenciál

Hlavní rysy léčby karcinomu ledviny (RCC) z perspektivy imunoterapie načrtl ve svém vy­ stoupení Dr. Hans Hammers, PhD., z Johns Hop­ kins University School of Medicine, Baltimore, USA. Léčebnou strategii prezentoval na případu 73leté ženy s pokročilým RCC, která byla poslá­ na k vyšetření urologem na základě bezbolest­ né hematurie. Po podrobném vyšetření ji lékař objevil novotvar v pravé ledvině a popsal ně­ kolik nálezů na plicích menších než centimetr. Pacientka podstoupila cytoreduktivní nefrekto­ mii. Výsledek patologického vyšetření byl ná­ sledující: 14 cm velký světlobuněčný RCC (Fu­ hrman grade 3/4). Pacientce byl krátce po diagnóze podán in­ hibitor tyrozinkinázy pazopanib, ale léčba by­ la spojena s projevy nauzey, křečemi v oblasti břicha, průjmy stupně 2/3, tělesnou slabostí. Je­ jí stav vyžadoval nejen agresivní management nežádoucích účinků, ale dokonce přerušení léč­ by. Po deseti cyklech byla bohužel zaznamená­ na progrese onemocnění se zvětšením existují­ cích nálezů a vznikem nálezů nových. Poté i Dr. Hammers tradičně vyzval audi­ torium k úvaze nad výběrem léčebné strategie, hlasující si mohli vybrat mezi léčbou axatini­ bem, everolimem, kabozatinibem, levantini­ bem/everolimem a nivolumabem. Jasnou vol­ bou se při hlasování ukázal nivolumab, který (v dávce 3 mg/kg i.v. každé dva týdny) figuro­ val ve srovnání s everolimem (10 mg p.o. jed­ nou denně) v randomizované a otevřené stu­ dii CheckMate-025 u pokročilého metasta­ tické a předléčeného RCC. Léčba probíhala do progrese či netolerované toxicity, přičemž po progresi byla připuštěna v případě, že by­ la dobře tolerována a byl při ní zaznamenán klinický přínos. Výsledky PFS byly v této stu­ dii zklamáním, PFS ramene s nivolumabem bylo srovnatelné s PFS ramene s everolimem (4,6 vs. 4,4 měsíce). Naopak v OS se ukázal jas­ ný přínos v podobě více než 5 měsíců života u imuno­terapie nivolumabem (25 vs. 19,6 měsí­ ce). ORR také vykazuje jasný trend tímto smě­ rem (25 % vs. 5 %). „Zde pozorujeme zřetelné narovnávání křiv­ ky, o němž tu již byla řeč. To je důvodem, proč zde mluvíme o nivolumabu. V krátkém léčeb­ ném období nedokážeme posoudit jeho přínos, ale dlouhodobé zkušenosti nás učí, že bychom tuto léčbu měli ocenit, protože přidává pacien­ tovi cenné měsíce života. Vidím to na svém pa­ cientovi, který po nivolumabu bez terapie žije již šest let, i na jiném pacientovi, u něhož došlo k částečné regresi onemocnění, ačkoli po léč­ bě sunitinibem, temsirolimem, sorafenibem a pazonibem zprogredoval,“ dodal Dr. Ham­ mers. Co se týče statutu PD-L1, při expresi < 1 % (76 % probandů) byla léčba účinnější (27,6 pro­ ti 21,2 měsíce vs. 21,8 proti 18,8 měsíce) než při expresi ≥ 1 % (24 % probandů). Z hlediska ne­ žádoucích účinků byly obě ramena srovnatel­ ná (79 % vs. 88 %). Během celé studie bylo při léčbě nivolumabem patrné zlepšení kvality ži­ vota oproti léčbě everolimem.

8 Kongresová review

„V tomto ohledu má smysl uvažovat i o léč­ bě po progresi, zejména u asymptomatických pacientů a pacientů v dobrém výkonnostním stavu a také u těch, kteří vykazovali delší do­ bu do progrese. V okamžiku, kdy se rozhodu­ jeme o volbě mezi cílenou terapií a imunotera­ pií léčivy antiPD-1 či antiPD-L1 bychom měli brát v úvahu prodloužení intervalů bez léčby, a dokonce její pravděpodobně kurativní poten­ ciál. Nová cílená terapie je sice superiorní v pře­ žití do progrese, ale zase nepřináší naději na dlouhodobé a trvalé odpovědi. Dá se předpo­ kládat, že během budoucích let se imunotera­ pie přesune z volby 2. linie do 1. linie, vytlačí z této pozice dosavadně dominantní inhibito­ ry tyrozinkinázy a mTOR, a bude intenzifiko­ vána do progrese. V druhé linii bude prostor pro kombinace s imunoterapií a teprve ve tře­ tí linii se uplatní samotná cílená terapie,“ shr­ nul Dr. Hammers. Implikace mutační krajiny pro imunoterapii

S klíčovými daty z klinických studií s imuno­ terapií při léčbě skvamózního karcinomu hla­ vy a krku (ScCHN) seznámil posluchače Dr. Ro­ bert L. Ferris, PhD., z University of Pittsburgh Cancer Institute, Pennsylvania, USA. Svůj vý­ klad založil na případu 49letého celoživotního nekuřáka, který byl diagnostikován pro skva­ mózní karcinom kořene jazyka (stadia T2N2c, s overexpresí proteinu p16 asociovaného s lid­ ským papilomavirem, HPV) a poté léčen ra­ dioterapií a 3 cykly bolusové cisplatiny. Po léč­ bě bylo provedeno PET a CT krku následované RTG hrudníku, ročně opakovaným. Při jed­ né z pravidelných kontrol 2 roky a 4 měsíce po ukončení léčby se na RTG objevila podezřelá bulka v plicích. Po biopsii byla potvrzena sou­ vislost s původní diagnózou, žádné další rozší­ ření onemocnění se nepotvrdilo. Dr. Ferris předestřel následující možnosti léčby: pacienta je možné pouze sledovat, po­

AM Review 14 2016

skytnout mu paliativní chemoterapii, nechat ho podstoupit resekci či lokální terapii, pro­ vést u něj genetické sekvenování a zařadit ho do studie s lékem, který by pro něj byl z hlediska genetického profilu jeho onemocnění nejvhodnější, nebo ho bez nutnosti sekvenová­ ní rovnou zařadit o studie s inhibitorem anti­ PD-1. Tomuto řešení dala většina přítomných přednost. Dr. Ferris vysvětlil, že ScCHN lze spatřovat jako dvě odlišná onemocnění. Jedno je způso­ bené životním stylem, zejména kouřením či nadlimitní konzumací alkoholu, a vyznačuje se ztrátou funkce proteinu p16. Druhé onemocně­ ní, u něhož je pozorována naopak overexprese p16, je indukováno infekcí HPV. P16 je inhibi­ tor cyklin-dependentní kinázy, který inhibicí Rb fosforylace reguluje transkripční program buněčné proliferace, takže funguje jako nádo­ rový supresor. Dnes je incidence obou typů one­ mocnění zhruba 50 na 50 %. Roli v onemocnění hraje také alterace proteinu p53 (přítomná rov­ něž u cca poloviny nemocných s ScCHN), která je spojena s časných charakterem onemocnění a špatnou prognózou. V současnosti se testuje strategie adoptivní imunoterapie pomocí den­ dritických buněk zaměřených jak na nedefino­ vé (např. apoptické buňky nebo nádorové lyzá­ ty), tak na definované antigeny, mezi něž patří i p53. V praxi se Dr. Ferris podílel na vyvinu­ tí protokolu UPCI 03-156, při němž bylo zjiště­ no, že až u 69 % subjektů se po vakcinaci zvýšila koncentrace p53-specifických T buněk, a naopak snížila koncentrace těch regulačních. „Mutač­ ní krajina má dalekosáhlé implikace pro pou­ žití imunoterapie, je třeba ji zohlednit v otázce aktivace a inhibice koreceptorů,“ uzavřel obec­ ný úvod Dr. Ferris. Co se týče použití inhibitorů anti-PD-1 u pa­ cientů s ScCHN, tato léčba přináší téměř dvojná­ sobně lepší výsledky ORR (studie ­KEYNOTE 012 na pembrolizumabu: 24,8 %)než cílená léčba ce­ tuximabem (Vermorken et al., JCO 2007: 13 %).

Nivolumab (v dávce 3 mg/kg i.v. každé dva týdny) s terapií podle investigátorovy volby (me­ totrexátem 40 mg/m2 i.v. týdně, docetaxelem 30 mg/m2 i.v. týdně či cetuximabem 400 mg/m2 i.v. jednou, pak 250 mg/m2 týdně) srovnávala studie fáze III CheckMate-141 na pacientech s rekurentním/metastatickým ScCHN. Pro­ bandi byli na začátku stratifikováni podle léč­ by cetuximabem a randomizováni v poměru 2 : 1. V primárním endpointu – ročním OS – znamenala imunoterapie téměř dvojnásobný přínos (36 % vs. 16,6 %). Také v nežádoucích účincích si léčba nivolumabem nestála špatně (všechny 58,9 % vs. 77,5 %, stupně 3/4: 13,1 % vs. 35,1 %). Léčba byla účinnější při ≥ 1 % ex­ presi PD-L1 než < 1 % (8,7 oproti 4,6 měsí­ ce vs. 5,7 oproti 5,8 měsíce). Takto výrazný rozdíl ovšem nebyl pozorován při zohledně­ ní přítomnosti alterace v genu p16 (pozitivita: 9,1 oproti 4,4 měsíce, negativita: 7,5 vs. 5,8 mě­ síce). S cetuximabem (týdně 250 mg/m 2 bě­ hem radiace)/ radioterapií s modifikovanou in­ tenzitou jako léčbou cílící přímo na nádor byl ve studii fáze 1b (Ferris et Bauman, v tisku) kombinován ipilimumab (1 mg/kg ode dne 1 počínající týdnem 5) u vysoce rizikového lo­ kálně pokročilého p16± HPV+ orofaryngeální­ ho skvamózního karcinomu stadia IIIB/IVA. Obdobným způsobem byly designovány stu­ die Active 8 a RTOG 3504. V Active 8 byla v prv­ ní části pacientům podávána kombinace che­ moterapií s cetuximabem a poté cetuximab s agonistou toll-like receptorů VTX-2337, nebo s placebem. V RTOG 3504 dostali pacienti v prv­ ní části cisplatinu s radioterapií či cetuximab s radioterapií a v druhé části obdrželi probandi z prvního ramene cetuximab s ­VTX-2337, ne­ bo placebem. Dr. Ferris na závěr poznamenal: „Až budoucnost ukáže, jaká z těchto strategií je v léčbě skvamózního karcinomu hlavy a kr­ ku nejúspěšnější, jisté ale je, že imunoterapie bude hrát v těchto strategiích stále důležitější ­roli.“ TEK

52nd Annual Meeting of ASCO

Mozaika poznání protinádorové imunoterapie je opět o něco ucelenější V průběhu letošního kongresu Americké společnosti klinické onkologie (ASCO) v Chicagu, jak jsme psali již v AM Review č. 13 a píšeme i na jiném místě tohoto vydání, bylo hodně pozornosti věnováno imunoterapii nádorů. Probírány byly nejen novinky z výzkumu funkcí imunitního systému, ale byla představena i celá řada studií různých klinických fází zkoušejících účinnost a bezpečnost imunoterapeutik v nových i již osvědčených indikacích.

Například na celovečerním edukačním sym­ poziu organizovaném Postgraduate Institu­ te for Medicine byly prof. Solange Petersovou z Centre Hospitalier Universitaire Vaudois ve švýcarském Lausanne shrnuty současné po­ znatky o vlivu imunitního systému na nádo­ rové bujení.

Imunitní systém (IS) má celou řadu funk­ cí, mezi něž patří i boj proti nádorům. Jeho efektivita je v tomto směru výrazně slabší než schopnost IS bojovat proti infekcím, což je dá­ no především evolučně: příroda původně ne­ počítala s přežíváním člověka za hranici pro­ duktivního věku, kdy se stává vulnerabilnějším

vůči maligní transformaci buněk. Na druhou stranu je popisován model imunitního dozo­ ru, který říká, že lidský organismus celý ži­ vot bdí nad buněčnou přeměnou a umí roz­ poznat nádorové buňky. Potvrzuje se, že pří­ tomnost protinádorové imunitní reakce má zásadní vliv na prognózu onemocnění: pacien­

Imunoonkologie mění vyhlídky v léčbě nádorů

Opdivo významně prodlužuje život: pacientům s pokročilým maligním melanomem bez mutace BRAF1,2,4 předléčeným pacientům s pokročilým NSCLC3,4,5 předléčeným pacientům s pokročilým renálním karcinomem4,6 Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU Název přípravku: OPDIVO 10 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok Kvalitativní a kvantitativní složení: Nivolumabum 10 mg v 1 ml koncentrátu. Indikace:* Melanom: v monoterapii nebo v kombinaci s ipilimumabem k léčbě pokročilého (neresekovatelného nebo metastatického) melanomu u dospělých. Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC): k léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického NSCLC po předchozí chemoterapii u dospělých. Renální karcinom: jako monoterapie k léčbě pokročilého renálního karcinomu po předchozí terapii u dospělých. Dávkování: V monoterapii: dávka 3 mg/kg podávaná i.v. infuzí po dobu 60 minut každé dva týdny; v kombinaci s ipilimumabem: 1 mg/kg nivolumabu i.v. infuzí po dobu 60 minut s ipilimumabem 3 mg/kg i.v. infuzí po dobu 90 minut každé 3 týdny u prvních 4 dávek, v další fázi nivolumab i.v. infuzí po dobu 60 minut každé 2 týdny. Léčba má vždy pokračovat, dokud je pozorován klinický přínos nebo dokud ji pacient snáší. Způsob podání: Pouze k intravenóznímu podání, jako intravenózní infuze po dobu 60 minut. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Zvláštní upozornění:* Nivolumab je spojen s imunitně podmíněnými nežádoucími účinky. Pacienti mají být průběžně sledováni (min. do 5 měsíců po poslední dávce). Podle závažnosti NÚ má být nivolumab vysazen a mají se podat kortikosteroidy. Po zlepšení se musí dávka kortikosteroidů snižovat postupně po dobu nejméně 1 měsíce. V případě závažných, opakujících se nebo jakýchkoli život ohrožujících imunitně podmíněných NÚ musí být nivolumab trvale vysazen. U pacientů s výchozím skóre fyzické aktivity ≥ 2, s aktivními mozkovými metastázami, očním melanomem, autoimunitním onemocněním, symptomatickým intersticiálním plicním onemocněním a u pacientů, kteří již užívali systémová imunosupresiva, je třeba přípravek používat jen s opatrností. Interakce: Nivolumab je humánní monoklonální protilátka, není tedy metabolizován enzymy cytochromu P450 (CYP) nebo jinými enzymy metabolizujícími léky a nepředpokládá se, že inhibice nebo indukce těchto enzymů současně podávanými přípravky bude mít dopad na farmakokinetiku nivolumabu. Vzhledem k potenciální interferenci systémových kortikosteroidů nebo jiných imunosupresiv s farmakodynamickou aktivitou nivolumabu je třeba se jejich podávání na počátku, před zahájením léčby, vyhnout. Systémové kortikosteroidy nebo jiná imunosupresiva lze nicméně použít k léčbě imunitně podmíněných nežádoucích účinků. Těhotenství a kojení: Nivolumab se nedoporučuje během těhotenství a také fertilním ženám, které nepoužívají účinnou antikoncepci, pokud klinický přínos nepřevyšuje možné riziko. Není známo, zda se nivolumab vylučuje do lidského mléka. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu nivolumabem. Nežádoucí účinky:* Velmi časté: únava, vyrážka, svědění, průjem a nauzea, snížená chuť k jídlu, zvýšení AST, ALT, alkalické fosfatázy, lipázy, amylázy, kreatininu, hypokalcémie, lymfopenie, leukopenie, trombocytopenie, anemie, hyperkalcemie, hyperkalemie, hypokalemie, hypomagnezemie, hyponatremie; u kombinace s ipilimumabem i hypotyreóza, bolest hlavy, kolitida, zvracení, bolest břicha, artralgie, horečka, a zvýšený celkový bilirubin. Další podrobnosti k NÚ, zvláště imunitně podmíněným, viz SPC. Předávkování: V případě předávkování musí být pacienti pečlivě monitorováni s ohledem na příznaky nežádoucích účinků a musí se okamžitě zahájit vhodná symptomatická léčba. Uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C) v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem. Balení: 4 ml nebo 10 ml koncentrátu v 10ml injekční lahvičce s uzávěrem a tmavě modrým, resp. šedým odklápěcím uzávěrem. Velikost balení: 1 injekční lahvička. Držitel rozhodnutí o registraci: Bristol-Myers Squibb EEIG, Bristol-Myers-Squibb House, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, MiddlesexUB8 1DH, Velká Británie. Registrační číslo: EU/1/15/1014/001-002. Datum první registrace: 19. 6. 2015. Datum poslední revize textu: květen 2016. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek není hrazen z veřejného zdravotního pojištění. Podrobné informace o tomto přípravku jsou dostupné na adrese zástupce držitele rozhodnutí o registraci v ČR: Bristol-Myers Squibb spol. s r.o., Budějovická 778/3, 140 00 Praha 4, www.b-ms.cz. Před předepsáním se seznamte s úplnou informací o přípravku. *Všimněte si, prosím, změn v Souhrnu údajů o přípravku. 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Weber, J.S. et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment: a randomized, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16: 375–84. Robert, C. et al. Nivolumab in Previously Untreated Melanoma without BRAF Mutation. N Engl J Med 2015;372:320-30. Brahmer J. et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015 Jul 9;373(2):123-35. Opdivo® Souhrn údajů o přípravku, 2016 Borghaei H. et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015;373(17):1627-39. Motzer, J.R. et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2015; 373:1803-1813

1506CZ16PR06886-01, datum schválení 1. 6. 2016.

10 Kongresová review

Ilustrační foto: AM Review

ti s T buňkami infiltrujícími nádor mívají lep­ ší prognózu. Pokud v organismu selže buněčný dohled, je pravděpodobně další bariérou právě IS. Nejčas­ tějším mechanismem je vystavení „varovného signálu“ na maligních buňkách, který aktivu­ je mechanismy IS. V první linii obrany funguje tzv. buněčná imunita reprezentovaná makrofágy M1. Ty fa­ gocytují a ve spolupráci s protilátkami doká­ žou zničit dobře rozpoznatelné nádorové buň­ ky. Makrofágy M2 do určité míry podporují růst nádorů, neboť se infiltrují do některých nádorů, v nichž produkují růstové faktory pro nádor nebo protizánětlivé cytokiny, které od­ vracejí útoky T lymfocytů. „Experimentální práce ukazují, že eliminace monocytů z ná­ dorů může potlačit jeho růst nebo oslabit jeho schopnost metastazovat,“ poznamenala prof. Petersová. Další součástí IS jsou protilátky produko­ vané B lymfocyty (např. IgG, IgA, IgE a další). Při aktivaci této imunity je rozhodující, že ná­ dorové buňky se liší od normálních buněk pří­ tomností antigenů, které jsou buď specifické pro nádor (TSA), nebo jsou s nádorem asociované (TAA). Pokud je stimulována produkce protilá­ tek rozeznáním nádorového antigenu, protilát­ ky mohou maligní buňky zničit buď iniciací fa­ gocytózy nebo spuštěním signalizační kaskády vedoucí ke zničení buňky (tzv. ADCC systém, který využívají NK buňky). T lymfocyty (T buňky) rozeznávají přede­ vším fragmenty vnitrobuněčných proteinů na povrchu jiných buněk, navázané na proteiny MHC (HLA). Jejich úkolem je detekce buněk infikovaných intracelulárními parazity, jako jsou např. viry, nebo buněk nesoucích abnor­ mální intracelulární proteiny. Je popsána řada funkčně odlišných subpopulací T buněk (např. Th1, Th2, Th17, Tfh atd.), z nichž některé jsou známy až v posledních letech. Aktivace T bu­ něk je závislá na dendritických buňkách, které prezentují antigen. Jinými slovy, cytokiny pro­ dukované dendritickou buňkou stimulují ur­ čitý typ T buněk. Rozeznávají se T buňky po­ mocné (CD4+), cytotoxické (CD8+), paměťové a supresorové, kterým se nověji říká regulační. Cytotoxické T buňky zabíjejí tak, že po roze­ znání nádorového antigenu perforují membrá­ nu buňky a vstřikují enzymy aktivující apoptó­ zu, nebo aktivují receptor FAS spouštějící apo­ ptózu. Regulační T buňky mají původ v thymu a jejich úkolem je bránit organismus před auto­ imunitními reakcemi pomocí produkce tlumi­ vých cytokinů IL-10 nebo TGF-beta. Nádorové buňky mají ovšem k dispozici ně­ kolik účinných mechanismů, díky nimž do­ kážou unikat kontrole IS: umějí být variabil­ ní a ztrácet svůj nádorový antigen, nebo na­ příklad produkují tlumivé faktory. Nejnovější teorie protinádorového dohledu a editace ná­ doru imunitním systémem rozlišuje tři sta­ dia chování nádorových buněk: eliminace, rovnováha a únik (Elimination, Equilibrium, Escape – 3E). Pokud nejsou nádorové buňky eliminovány uvedenými nástroji IS, nastává

AM Review 14 2016

stadium rovnováhy, kdy nádorové buňky v tě­ le přetrvávají nepovšimnuty díky svým „kry­ cím schopnostem“. Pokud nakonec vyhraje nádorová buňka, dojde k poslednímu stádiu, úniku, při němž nádorové buňky začnou růst. „Zajímavá je role regulačních T buněk při ex­ panzi nádoru: nádory aktivně využívají prá­ vě účinků regulačních T buněk, aby tlumily protinádorovou aktivitu. Pokud je tedy v ná­ doru přítomno velké množství regulačních T buněk, ­nedojde k imunitní reakci a nádor může růst. Sledování koncentrace různých druhů T lym­ focytů v nádorové tkáni může tedy hodně pro­ zradit o tom, jak je u konkrétního pacienta vy­ vinuta protinádorová obrana,“ uvedla prof. ­Petersová. Jak už bylo naznačeno, T buňky a jejich od­ pověď jsou regulovány stimulačními a inhi­ bičními signály (immune checkpoints), které zajišťují self-toleranci a brání poškození nor­ málních tkání během imunitní reakce. Imu­ nitní odpověď trvá tak jen určitou dobu, po níž dojde k útlumu, vypnutí reakce a co je rov­ něž ­důležité, k uložení do dlouhodobé pamě­ ti T buněk. Nivolumab prodlužuje život pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic

Imunoterapie může být v zásadě založena na dvou mechanismech: buď se použijí agonis­ tické protilátky, tj. stimulační protilátky proti aktivačním receptorům, nebo naopak blokují­ cí protilátky proti inhibičním receptorům: tě­ mi jsou např. CTLA-4 a PD-1. CTLA-4 je klíčo­

vý negativní regulátor imunitní odpovědi zod­ povědný za její vypnutí. Blokádou CTLA-4 se zvýší aktivita efektorových buněk a může do­ jít k regresi nádoru. Další „vypínač“ imunitní reakce, protein programované buněčné smrti PD-1, byl objeven v roce 1990. Celá řada nádorů (melanom, karcinom plic nebo ledvin) dokáže, stejně jako buňky imunitního systému, expri­ movat ligand PD-1 a vypínat tak imunitní re­ akci. Proto se léčebně navozená inhibice PD-1 v současnosti ukazuje jako velice slibná mož­ nost, jak podpořit imunitní systém v boji proti nádoru. Imunoterapií podnícená imunitní re­ akce nastupuje s určitou časovou prodlevou, ale pokud nastane, trvá měsíce nebo dokonce roky a umožní udržet pod kontrolou jinak vel­ mi zhoubné nádory. Prvním registrovaným zástupcem imunote­ rapie byl ipilimumab, monoklonální protilátka proti CTLA-4, schválená pro léčbu metastazují­ cího nebo neresekovatelného melanomu u do­ spělých. Lék prokázal benefit pro celkové přeži­ tí (OS) ve dvou randomizovaných studiích třetí fáze. Do praxe jej následovaly protilátky proti PD-1 nivolumab a pembrolizumab, ve stadiích klinického zkoušení se právě nachází ­antiPD-L1 atezolizumab a MEDI-4736. Nivolumab je indikován k léčbě pokročilé­ ho maligního melanomu, lokálně pokročilého nebo metastazujícího skvamózního nemalobu­ něčného karcinomu plic (NSCLC) u dospělých pacientů po předchozí chemoterapii a nově ta­ ké v léčbě renálního karcinomu. „Ve studii první fáze bylo nivolumabem ve třech různých dávkách léčeno 129 předléčených pacientů s pokročilým NSCLC. Medián celkové­ ho přežití dosáhl 9,9 měsíce, rok přežilo 56 %, dva roky 42 % a tři roky 27 % pacientů užívají­ cích dávku 3 mg/kg. Léčba byla dobře tolerová­ na, nežádoucí účinky stupně závažnosti 3/4 byly popsány u 14 % nemocných. Léčebné odpovědi bylo dosaženo jak u nemocných se skvamóz­ ním, tak u pacientů s neskvamózním NSCLC,“ připomněla prof. Leora Horn z Vanderbilt In­ gram cancer Center v Nashville a dodala, že benefit nivolumabu potvrdily i dvě studie třetí fáze, kde byl nivolumab srovnáván s docetaxe­ lem ve druhé linii léčby (studie CheckMate-017 a CheckMate-057). Jak opakovaně zaznělo na sympoziu Post­ graduate Institute for Medicine, velkou výzvou pro blízkou budoucnost zůstává hledání spo­ lehlivých biomarkerů, které by pomohly iden­ tifikovat vhodné pacienty pro imunoterapii. „Podle některých studií dosahovali robustněj­ ší léčebné odpovědi nemocní s expresí PD-L1, výsledky však nejsou zdaleka konzistentní. Na­ víc testování PD-L1 není zatím standardizo­ váno. Praktickým problémem pak zůstává, že exprese PD-L1 je heterogenní, tedy jiná v ná­ doru a jiná v jeho okolí, a odlišnosti se mohou vyskytnout i mezi primárním nádorem a me­ tastázami,“ konstatoval prof. Edward B. Garon z David Geffen School of Medicine, Los Ange­ les, USA, který se na sympoziu věnoval dosud nevyřešené problematice biomarkerů v imuno­ terapii. Stále jasno není ještě ani v otázce účin­

Kongresová review 11

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

nosti kombinace chemoterapie s imunoterapií v první a druhé linii léčby NSCLC nebo duál­ ní inhibice kontrolních bodů imunitní reak­ ce. Bude imunoterapie účinná v časných sta­ diích NSCLC jako adjuvantní léčba po chirur­ gickém výkonu, nebo společně s radioterapií/ chemoterapií u NSCLC stadia tři? I na tyto od­ povědi se stále čeká. CHECKMATE-012

V průběhu kongresu ASCO v Chicagu by­ ly představeny aktualizované výsledky stu­ die 1b s kombinací nivolumabu s ipilimuma­ bem v první linii léčby pacientů s pokročilým NSCLC. Osoby, které dostávaly kombinaci ipili­ mumabu s nivolumabem a měly expresi P ­ D-L1 1 % nebo více, dosáhly potvrzené objektivní léčebné odpovědi v 57 %, což je dvojnásobek oproti monoterapii nivolumabem. Dále se uká­ zalo, že účinnost léčby byla vyšší u pacientů s expresí PD-L1 50 % nebo více. Tito nemoc­ ní dosahovali odpovědi v 92 %. A co bylo zají­ mavé, bezpečnost a snášenlivost kombinační léčby byla ve studii ve srovnání s předchozími studiemi lepší. Update dat prezentovaných na ASCO 2016 se týkal výsledků poolované analýzy dvou ra­ men léčebných kombinací: v jednom byl po­ dáván nivolumab v dávce 3 mg/kg každé dva týdny a 1 mg/kg ipilimumabu každých šest ne­ bo 12 týdnů. Jak už bylo uvedeno, poměr po­ tvrzených objektivních léčebných odpovědí (ORR) činil 57 % u pacientů s alespoň 1% ex­ presí ­PD-L1 a v případě, že exprese byla 50% nebo vyšší, ORR byl více než devadesátipro­ centní. U nemocných s expresí PD-L1 pod jed­

no procento byl ORR jen 15 %. U celé studij­ ní populace bez ohledu na expresi PD-L1 bylo vyššího ORR dosaženo u pacientů léčených re­ žimem, v němž byl ipilimumab podáván kaž­ dých 12 týdnů (47 %). Tento režim byl na dru­ hé straně spojen s vyšším výskytem nežádou­ cích účinků (závažné, tedy stupně 3/4 se zde vyskytly v 37 % případů), u monoterapie ni­ volumabem to bylo v 19 % případů. Nežádou­ cí účinky, které vedly k ukončení léčby nasta­ ly u 5–8 % pacientů léčených kombinačními režimy a u 10 % osob léčených monoterapií. Studie CheckMate-012 přinesla důleži­ tý vhled do problematiky duální imunotera­ pie a ukázala, že tato modalita má potenciál zvýšit počet léčebných odpovědí v první linii léčby pokročilého NSCLC za přijatelné toxici­ ty pro pacienta (celkový výskyt nežádoucích účinků byl srovnatelný s monoterapií). Výsled­ ky studie rovněž podporují dávkovací schéma 3 mg/kg nivolumabu každé dva týdny v kombi­ naci s 1 mg/kg ipilimumabu každých šest týdnů (při této léčbě byl ORR 39 % a závažné nežádoucí účinky se vyskytly v 33 % případů), které pod­ stoupí další ověření ve studii třetí fáze s názvem ­CheckMate-227. CHECKMATE-057 A CHECKMATE-017

Pivotní studie třetí fáze srovnávaly účinnost léčby nivolumabem s docetaxelem u předléče­ ných pacientů s pokročilým NSCLC. Bez ohle­ du na histologický typ nádoru prvně jmenova­ ná studie ukázala téměř zdvojnásobení a dru­ há jmenovaná pak ztrojnásobení délky přežití ve srovnání s chemoterapií, a to při dvoule­ tém sledování pacientů. Bezpečnostní profil

­ ivolumabu byl srovnatelný s předchozími n studiemi. Celkové přežití (OS) bylo primárním cí­ lem obou studií, v CheckMate-057 přežívalo po dvou letech 29 % pacientů s neskvamózním NSCLC, zatímco po léčbě docetaxelem jen 16 % ­­(HR 0,75). Ve studii CheckMate-017 zahrnují­ cí pacienty se skvamózním NSCLC přežilo dva roky 23 % nemocných versus 8 procent nemoc­ ných léčených docetaxelem (HR 0,62). Nežádou­ cí účinky se vyskytly u 71 % pacientů (Check­ Mate-057) a 61 % pacientů (CheckMate-017). Obě studie byly otevřené a randomizované a pa­ cienti do nich byli zahrnutí bez ohledu na status exprese ­PD-L1. Nivolumab byl podáván v dáv­ ce 3 mg/kg každé dva týdny a docetaxel v dáv­ ce 75 mg/m2 každé tři týdny. Ve studii Check­ Mate-057 činil medián OS 12,2 měsíce, zatím­ co u docetaxelu to bylo 9,5 měsíce. Protože exprese PD-L1 je stále ve hře jako po­ tenciální biomarker, byla zkoumána účinnost léčby nivolumabem i z tohoto pohledu. Expre­ si tohoto ligandu bylo možné zhodnotit u 78 % pacientů ve studii CheckMate-057 a ukázalo se, že u nemocných, kde je exprese PD-L1 přítomna, byla léčba účinnější a u nemocných, u kterých nebyla přítomna, byl účinek léčby (OS) srovna­ telný s docetaxelem. Ve studii CheckMate-017 byl medián OS 9,2 měsíce při léčbě nivolumabem a šest měsíců při léčbě docetaxelem. Podle investigátorů studií se jedná o robustní data, která vůbec poprvé dokumentují dlouho­ dobé výsledky léčby antiPD-1 protilátkou u pa­ cientů s plicním karcinomem a jejichž výsled­ ky jsou povzbudivé. ČIL

Z ASCO 2016 živě: Onkologie v éře imunoterapie nebo k nastavení rovnováhy, kdy se nádorové onemocnění stane chronickým a pacienti s ním budou dlouhodobě přežívat.

Rozhovory s prof. MUDr. Bohuslavem Melicharem, Ph.D., přednostou Onkologické kliniky LF UP a FN Olomouc, jsme vysílali z Chicaga od 4. do 8. června živě na congess-live.eu.

Které výsledky studií s imunoterapií vás v Chicagu obzvláště zaujaly? Zajímavá byla zejména studie o kombinaci ipilimumabu s nivolumabem v 1. linii léčby nemalobuněčného karcinomu plic, která srovnávala různé dávky obou režimů s monoterapií nivolumabem. Výsledky jsou v podstatě srovnatelné

s těmi, které bychom očekávali při chemoterapii, ale s mnohem příznivějším profilem toxicity. Rovněž zde hraje roli to, co je charakteristické pro imunoterapii, totiž že u části nemocných je odpověď dlouhodobá. Zdá se, že léčba bude u těchto nemocných vést nejen k remisi, ale dokonce k vyléčení onemocnění,

Jsou na obzoru i nové indikace nivolumabu? Určitě ano, takových studií zde bylo prezentováno opravdu hodně. Viděl jsem třeba zajímavé výsledky CheckMate-040, v níž má imunoterapie u hepatocelulárního karcinomu také velmi slibné účinky. Teď běží její třetí fáze, která se odehrává i v našem centru, a mohu potvrdit z vlastní zkušenosti, že nivolumab se zdá být účinný při velmi rozumném profilu toxicity. Musíme samozřejmě počkat na data z celé studie, ale zdá se, že u diagnózy, která byla dosud špatně léčitelná, jsou výsledky nadějné. Zaujaly mne i nové výsledky u nádorů hlavy a krku. I v této indikaci je imunoterapie velmi nadějnou metodou. Například nivolumab ve druhé linii výrazně prodlužuje celkové přežití ve

srovnání s kontrolní léčbou, která byla zvolena investigátorem. Připomeňme, že v druhé linii terapie nádorů hlavy a krku neexistuje žádný standard. Mohl by se jím ale stát právě nivolumab. Jaká je aktuální situace v indikacích a úhradách nivolumabu u nás v České republice? To je možná na celém tématu to nejsmutnější. Nivolumab má v Evropské unii indikaci k léčbě maligního melanomu, nemalobuněčného karcinomu plic a karcinomu ledviny. Ale u žádné z nich zatím nebyla v ČR schválena úhrada. K nivolumabu se tak čeští pacienti dostanou jenom na základě zdlouhavých žádostí prostřednictvím tzv. paragrafu 16. Doufejme, že řízení o úhradě bude co nejdříve uzavřeno. ČIL, TEK Záznam celého on-line vysílání z výročního vědeckého zasedání ASCO 2016 v Chicagu můžete stále zhlédnout na www.congress-live.eu.

12 Kongresová review

AM Review 14 2016

52nd Annual Meeting of ASCO

Z udržovací léčby inhibitory PARP profitují pacientky i po 5 letech Inhibitory enzymu poly(ADP-ribóza) polymerázy (PARP) jsou v poslední době chápány především jako velká naděje pro pacientky se serózním relabujícím Ca ovarií citlivým vůči platině. Ukazuje se, že jejich užití znamená nejen vyšší četnost odpovědí a prodloužení jejich trvání, což posloužilo jako dostatečný podklad pro zrychlené schválení jejich zástupce olaparibu (Lynparza, AstraZeneca) americkým FDA v roce 2014, ale má smysl je podávat i z hlediska prodloužení celkového přežití (OS). V průběhu výročního setkání ASCO byla prezentována čerstvá data ze studie 19, která to dokazují.

U pacientek s mutací genů BRCA1 a 2 či s feno­ typem „BRCAness“ a citlivostí vůči platině je oprava DNA pomocí homologní rekombinace nefunkční. Tato situace může stát na počátku vzniku genetických aberací potencionálně ve­ doucích ke karcinogenezi. Inhibice PARP u BRCA 1/2 mutovaných bu­ něk je založena na principu tzv. syntetické leta­ lity, která spočívá v tom, že k narušení buněčné homeostázy a následné smrti nádorových buněk dochází pouze, pokud jsou mutací či chemic­ kou inhibicí postiženy dva navzájem souvisejí­ cí procesy zároveň. Inhibice aktivity PARP vede k zastavení oprav jednovláknových zlomů DNA a následným hromaděním zlomů dvouvlákno­ vých. U buněk s vyřazenou opravou pomocí ho­ mologní rekombinace v důsledku mutace v ge­ nu BRCA 1/2 nejsou tedy dvouvláknové zlomy opravovány a buňka následně umírá. Test urče­ ný k odhalení těchto mutací v genech BRCA 1/2 byl v USA schválen spolu s léčbou olaparibem. Karcinom ovaria je 7. nejčastěji diagnostiko­ vaným zhoubným nádorem u žen a 8. nejčas­ tějším důvodem jejich úmrtí na zhoubný novo­ tvar. Jeho riziko roste u žen s výše popsanými specifickými dědičnými genetickými abnorma­ litami. Pokud je přítomna mutace genu BRCA1, u 35–46 % z nich se do 70 let jejich věku vyvine ovariální karcinom a u nosiček s genem BRCA2 k témuž dojde v 13–23 % případů.

tech v celkem 16 zemích. Tato studie sloužila jako registrační v Evropské unii. Před zařazením do studie pacientky muse­ ly obdržet alespoň 2 linie chemoterapie založe­ né na platině, přičemž na předposlední z nich musely být senzitivní. Před vstupem do studie by měla být u pacientky zaznamenána stabilní odpověď na předchozí léčbu trvající až do její­ ho ukončení. Experimentální léčba olaparibem byla poté zahájena do 8 týdnů od ukončení che­ moterapie založené na platině. V prvním rameni podstoupily pacientky (n = 136) monoterapii olaparibem v udržova­ cím režimu v dávce 400 mg 2× denně, v dru­ hém placebo (n = 129). Statut genu BRCA byl ověřen u 96 % pacientek z kohorty s olaparibem a 95 % pacientek z kontrolní skupiny, přičemž 56 % nemocných z první kohorty a 50 % z dru­ hé kohorty bylo označeno buď jako nosičky pa­ togenní mutace, nebo bylo jejich onemocnění spojeno se silným podezřením na přítomnost této zárodečné či nádorové mutace. Léčba probíhala do progrese, nebo do ne­ akceptovatelné toxicity léčby. Primární end­ point studie tvořila délka přežití do progrese (PFS), jako sekundární cíle byly stanoveny mi­ mo jiné OS, bezpečnost léčby, její snášenlivost, doba do první (TFST) a druhé (TSST) následu­ jící terapie či úmrtí.

První inhibitor PARP schválený v USA i EU

Výsledky představil za tým autorů ústně v sekci věnované gynekologickým karcinomům na le­ tošním ASCO prof. Jonathan A. Ledermann, ve­ doucí Cancer Research Institute UK z Universi­ ty Col­lege Hospital v Londýně. U všech pacien­tek léčených olaparibem došlo k 27% redukci rizika úmrtí v porovnání se skupinou, jíž bylo podáváno placebo (HR 0,73, 95% CI 0,55–0,96, p = 0,02483). Nicméně rozdíl v OS byl mezi těmito dvěma ko­ hortami nepatrný (29,8 vs. 27,8 měsíce). Největší – 38% – redukce rizika bylo dosaženo u pacientek, u nichž byla zjištěna přítomnost mutace BRCA1/2 (HR 0,62, 95% CI 0,41–0,94, p = 0,02480). Přízni­ vý efekt se odrazil také v OS (34,9 vs. 30,2 měsíce). Ukázalo se, že část pacien­tek léčených olaparibem z léčby profituje i déle než pět let od začátku jeho podávání. Pětiletého OS dosáhlo 29,2 % v kohortě s olaparibem a 20,4 % v kohortě s placebem, u pa­ cientek s mutací B ­ RCA byl rozdíl opět výraznější (36,9 % vs. 24,3 %). V roce 2015 byl podobně ja­ ko v roce 2012 proveden cut-off dat. I po 5 letech zůstalo na léčbě olaparibem 15 pacientů (z nich

Olaparib je v současnosti indikován jako monote­ rapie u pacientek s high-grade serózním Ca ova­ ria s patogenní mutací či podezřením na ni. Jedná se o první inhibitor PARP, který byl v této indika­ ci schválen regulatorními autoritami jak v USA, tak v Evropské unii. V USA mu byl souhlas udě­ len na základě výsledků multicentrické a otevře­ né studie 42, která byla součástí klinického vý­ zkumu fáze II (n = 137), v níž byl u pacientek na léčbě olaparibem zaznamenán 34% poměr léčeb­ ných odpovědí s mediánem délky trvání 7,9 měsí­ ce. Následující studie správnost tohoto rozhodnutí potvrdily a popis jeho klinického přínosu v kon­ firmatorních studiích nadále pokračuje. Na ASCO byla představena v pořadí třetí předběžná analýza multicentrické, randomizo­ vané, dvojitě zaslepené a placebem kontrolova­ né studie 19 (studie fáze II), která si klade za cíl zhodnotit efektivitu a bezpečnost léčby olapari­ bem proti placebu u pacientů s ­high-grade seróz­ ním karcinomem. Studie probíhala na 82 mís­

38% redukce úmrtí BRCA1/2-pozitivních

8 s mutacemi BRCA1/2) a 1 ­(BRCA1/2-pozitivní) na léčbě placebem. Z léčby olaparibem tedy ještě po tak dlouhé době profitovalo 13,2 % z původ­ ní studijní populace (14,9 % BRCA1/2-pozitiv­ ních a 11,3 % B ­ RCA1/2-negativních nemocných). „Hodnotím tato zjištění jako o to více po­ vzbuzující, když si uvědomíte, že tato skupi­ na pacientek má velmi omezené léčebné mož­ nosti,“ dodal k výsledkům hlavní řešitel studie, prof. Ledermann. Update studie 19 prezentovaný na ASCO byl založen na datech zralých ze 77 % analyzova­ ných po více než 7 letech od začátku studie s tří­ letým sledováním nad rámec analýzy původně představené v roce 2012. Mezitím byly prove­ deny již dvě předběžné analýzy OS na celé stu­ dované populaci, při 38% a 58% zralosti dat. Žádné nové hrozby pro bezpečnost léčby

Čerstvě představená data potvrzují výsledky prezentované prof. Ledermannem na ASCO před dvěma roky, které se vztahovaly k pri­ márnímu endpointu studie – PFS. Tehdy byl vysloven závěr, že mezi oběma studijními ko­ hortami panuje podstatný, statisticky signifi­ kantní rozdíl u ­BRCA1/2-pozitivních pacientek (11,2 vs. 4,3 měsíce, HR 0,18, 95% CI 0,10–0,31, p < 0,0001) a menší rozdíl v případě nepřítom­ nosti mutace (7,4 vs. 5,5 měsíce, HR 0,35, 95% CI 0,25–0,49, p < 0,0001). Co se týče sekundárních endpointů, lze se také zmínit o statisticky signi­ fikantním prodloužení TFST (HR 0,32, 95% CI 0,22–0,48, p < 0,00001) i TSST (HR 0,41, 95% CI 0,28–0,62, p < 0,00001). V analýze nebyla zaznamenána žádná změ­ na v bezpečnostním profilu léčby. Závažné ne­ žádoucí účinky byly hlášeny u 18 % pacientek, které obdržely olaparib, a 9 % subjektů v place­ bové skupině. Snášenlivost léčby byla obdobná jak ve skupině BRCA1/2-pozitivních, tak v cel­ kové populaci pacientek. Nejčastější vážné ne­ žádoucí příhody představovala obstrukce ten­ kého střeva (2, resp. 1 % pacientek ve skupině s olaparibem a 3, resp. 2 % ve skupině s place­ bem). Nejčastější nežádoucí příhody u nemoc­ ných, které byly léčeny po dva roky a déle, byly nauzea (75 % u olaparibu vs. 40 % u placeba), únava (56 vs. 40 %), zácpa (38 vs. 20 %) a zvra­ cení (38 vs. 0 %). Tato zjištění ohledně dlouho­ dobé bezpečnosti léčby jsou konzistentní s před­ chozími daty zveřejněnými u studie 19 a další studiemi, které jsou založené na monoterapii olaparibem. TEK

Mám rakovinu vaječníku.

OTESTUJTE MĚ na BRCAm.

ZAČNĚTE MĚ LÉČIT přípravkem Lynparza (olaparib).

Lynparza, jako udržovací léčba, prokázala významné prodloužení PFS (11,2 vs. 4,3 měs.; HR = 0,18; 95 % IS 0,10–0,31; P < 0,00001) u pacientek s relabujícím karcinomem vaječníku s BRCA mutací citlivým na léčbu platinou.1 Otestujte každou svou pacientku s karcinomem vaječníku* na přítomnost mutace BRCA a najděte tu, která bude mít užitek z léčby přípravkem Lynparza. ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU LYNPARZA®

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. Přípravek není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Předtím, než přípravek předepíšete, přečtěte si pozorně úplnou informaci o přípravku, kterou naleznete na adrese: AstraZeneca Czech Republic s. r. o., U Trezorky 921/2, 158 00 Praha 5, tel.: +420 222 807 111, fax: +420 227 204 748, na www.astrazeneca.cz nebo na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/. Registrovaná ochranná známka LYNPARZA je majetkem AstraZeneca plc. © AstraZeneca 2016 * high-grade serózní epiteliální nádor vaječníku, vejcovodu, nebo primárně peritoneální Literatura: 1. Ledermann J et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. The Lancet Oncology [online]. 2014, vol. 15, issue 8, s. 852–861 [cit. 2015-04-03]. DOI: 10.1016/s1470-2045(14)70228-1.

PLYN0033CZ042016

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. Kvalitativní a kvantitativní složení: Jedna tvrdá tobolka obsahuje olaparibum 50 mg. Terapeutické indikace: Přípravek Lynparza je indikován v monoterapii k udržovací léčbě dospělých pacientek s relabujícím high grade serózním epiteliálním nádorem vaječníku, vejcovodu, nebo primárně peritoneálním s mutací BRCA (zárodečnou a/nebo somatickou) citlivým na léčbu platinou, u nichž došlo k relapsu a které odpovídají (úplně nebo částečně) na chemoterapii založenou na platině. Dávkování a způsob podání: Přítomnost mutace genu (buď zárodečná nebo v nádoru) náchylnosti k rakovině prsu (BRCA) musí být u pacientky potvrzena před zahájením léčby přípravkem Lynparza. Doporučená dávka přípravku Lynparza je 400 mg (osm tobolek) dvakrát denně, což odpovídá celkové denní dávce 800 mg. Léčba má být zahájena nejpozději 8 týdnů po podání poslední dávky režimu s deriváty platiny. V případě výskytu nežádoucích účinků, jako je nauzea, zvracení, průjem nebo anémie, může být léčba přerušena a lze zvážit snížení dávkování. Doporučuje se snížit dávkování na 200 mg 2× denně. Pokud je potřeba výsledné dávkování ještě snížit, může být zváženo snížení na 100 mg 2x denně. Souběžné podávání silných a středně silných inhibitorů CYP2A se nedoporučuje a má se uvažovat o alternativních látkách. Pokud musí být silné a středně silné inhibitory CYP3A podávány souběžně, doporučená snížená dávka olaparibu je 150 mg dvakrát denně se silným inhibitorem CYP3A nebo 200 mg dvakrát denně se středně silným inhibitorem CYP3A. Přípravek Lynparza je určen k perorálnímu podání. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Kojení v průběhu léčby a 1 měsíc po podání poslední dávky. Zvláštní upozornění: Hematologická toxicita: Pokud se rozvine těžká hematologická toxicita nebo potřeba krevní transfuze, léčba přípravkem Lynparza má být přerušena a mělo by být provedeno odpovídající hematologické vyšetření. Myelodysplastický syndrom/akutní myeloidní leukémie (MDS/AML): Pokud je v průběhu léčby přípravkem Lynparza potvrzen rozvoj MDS a/nebo AML, pacientka má být odpovídajícím způsobem léčena. Léčba přípravkem Lynparza má být přerušena v případě, že je doporučeno nasadit další protinádorovou léčbu. Přípravek Lynparza se nemá podávat v kombinaci s jinou protinádorovou léčbou. Pneumonitida: Pokud se u pacientek objeví nové nebo se zhorší stávající respirační příznaky, jako například dušnost, kašel a horečka, nebo se objeví abnormality na radiologických snímcích, léčba přípravkem Lynparza má být přerušena a pacientka by měla být okamžitě vyšetřena. Pokud je pneumonitida potvrzena, léčba přípravkem Lynparza má být přerušena a pacientka má být odpovídajícím způsobem léčena. Embryofetální toxicita: Vzhledem k mechanizmu účinku (inhibice PARP), může olaparib podávaný těhotným ženám způsobit poškození plodu. Interakce: Souběžné podávání olaparibu se silnými a středně silnými inhibitory CYP3A se nedoporučuje. Pokud se silné nebo středně silné inhibitory CYP3A musí podávat souběžně, dávka olaparibu se má snížit. Souběžné podávání olaparibu se silnými induktory CYP3A se nedoporučuje. V případě, že pacientka užívající olaparib má být léčena silným induktorem CYP3A, předepisující lékař si má být vědom, že účinnost olaparibu může být zásadně snížena. V případě, že pacientka, která užívá olaparib, má být léčena inhibitory P-gp, je třeba pečlivě monitorovat nežádoucí účinky olaparibu a doporučuje se korigovat tyto nežádoucí účinky snížením dávky. Těhotenství a kojení: Přípravek Lynparza se nesmí podávat v průběhu těhotenství a ženám ve fertilním věku, které nepoužívají spolehlivou antikoncepci v průběhu léčby a dále ještě 1 měsíc po podání poslední dávky přípravku Lynparza. Vzhledem k tomu, že nelze vyloučit snížení expozice substrátů pro CYP3A olaparibem cestou enzymové indukce, může být účinnost hormonální antikoncepce snížena při souběžném užívání olaparibu. Proto je třeba zvážit dodatečnou nehormonální metodu antikoncepce a pravidelné provádění těhotenských testů v průběhu léčby. Přípravek Lynparza je kontraindikován v průběhu kojení a ještě 1 měsíc po podání poslední dávky. Nežádoucí účinky: Monoterapie olaparibem byla provázena nežádoucími účinky nejčastěji mírné nebo střední závažnosti, které ve většině případů nevedly k nutnosti přerušit léčbu. Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky v klinických studiích u pacientek užívajících monoterapii olaparibem ( 10 %) byly nauzea, zvracení, průjem, dyspepsie, únava, bolesti hlavy, poruchy chuti, snížená chuť k jídlu, závratě, anémie, neutropenie, lymfopenie, zvýšení středního objemu erytrocytů a zvýšený kreatinin. Zvláštní populace: Přípravek Lynparza může být podáván pacientkám s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu > 50 ml/min), ale o použití u pacientek se středně těžkou (clearance kreatininu < 50 ml/min) nebo těžkou poruchou funkce (clearance kreatininu < 30 ml/min) jsou omezené údaje. Použití přípravku Lynparza u pacientek s poruchou funkce jater (hladina sérového bilirubinu > 1,5krát vyšší než horní hranice normálních hodnot) není doporučeno. Populační analýza dostupných dat neodhalila žádné údaje, že by hmotnost pacientky ovlivňovala plazmatické koncentrace olaparibu, a neprokázala vztah mezi plazmatickými koncentracemi olaparibu a věkem pacientky. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Balení přípravku: Plastová HDPE lahvička s dětským bezpečnostním uzávěrem obsahující 112 tvrdých tobolek. Balení obsahuje 448 tobolek (4 lahvičky po 112 tobolkách). Držitel rozhodnutí o registraci: AstraZeneca AB, SE-151 85 Södertälje, Švédsko. Registrační číslo: EU/1/14/959/001. Datum revize textu SPC: 31. 3. 2016. Referenční číslo dokumentu: 31032016API

14 Kongresová review

AM Review 14 2016

World Congress on Gastrointestinal Cancer (WCGIC) 2016

|

29. června–2. července 2016 Barcelona, Španělsko

|

Sekvence biologické léčby a celkové přežití pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem Kolorektální karcinom (CRC) je celosvětově třetí nejčastější nádorové onemocnění, každoročně je diagnostikováno 1,2 miliónu nových případů. Bohužel až 20 % všech CRC lékaři diagnostikují pozdě, ve stadiu metastáz. V takovém případě navzdory léčbě přežívá pět let jen asi 12 % nemocných. Revoluci v onkologii vyvolaly moderní molekulárně genetické přístupy, díky nimž se podařilo přečíst jedinečné genetické podpisy řady nádorů, včetně CRC.

Významný vliv na úspěšnost léčby mají v pří­ padě CRC mutace genů RAS. V retrospektiv­ ních randomizovaných klinických studiích se totiž ukázalo, že pacienti s pokročilým CRC nesoucím mutovaný gen RAS neprofitují z léč­ by monoklonálními protilátkami proti recep­ toru pro epidermální růstový faktor (EGFR), jako jsou panitumumab nebo cetuximab. Pa­ nitumumab jako první demonstroval využití RAS jako prediktivního biomarkeru a je ur­ čen k léčbě dospělých pacientů s metastazují­ cím CRC s tzv. divokým typem (wild-type) on­ kogenů RAS, tzn. bez prokázané mutace genu pro KRAS a NRAS proteiny. V EU je indiko­ ván pro první linii léčby v kombinaci s ­FOLFOX nebo FOLFIRI, pro druhou linii v kombinaci s FOLFIRI u pacientů, kteří dostali v první li­ nii chemoterapii obsahující fluoropyrimidin (kromě irinotekanu), nebo jej lze podat jako monoterapii po selhání léčby chemoterapeu­ tickými režimy zahrnujícími fluoropyrimidin, oxaliplatinu a irinotekan. Jedna z nejzajímavějších novinek v biolo­ gické léčbě pokročilého kolorektálního karci­ nomu (CRC) byla představena na právě skon­ čeném kongresu WCGIC v Barceloně, který byl ­věnován problematice nádorů trávicího traktu. Alberto Sobrero a kol. provedli retrospek­ tivní poolovanou analýzu dat klinických stu­

dií PEAK, PRIME a 181, v níž byli zahrnuti pa­ cienti s wild-type KRAS a NRAS nebo wild­ -type RAS/wild-type BRAF metastazujícím CRC (mCRC) s cílem ověřit, zda sekvence cílené léč­ by (v první linii inhibitorem EGFR a následně inhibitorem VEGF nebo opačně) může ovliv­ nit klinické výsledky těchto nemocných. Podle preklinických dat mohou nádorové buňky re­ zistentní na léčbu inhibitory EGFR zůstat citli­ vé na léčbu inhibitory VEGF (zatímco rezisten­ ce na inhibitory VEGF může vyvolat současnou rezistenci na inhibitory EGFR). Celkem 66 pacientů bylo léčeno v první li­ nii panitumumabem (studie PEAK a PRIME) a ve druhé linii inhibitorem VEGF a 38 nemoc­ ných v první linii bevacizumabem (studie PEAK a 181) a ve druhé linii inhibitorem EGFR. Celko­ vé přežívání (OS) bylo hodnoceno pomocí Kap­ lan-Meierových křivek a bylo definováno jako doba od zahájení první linie léčby do úmrtí pa­ cienta. Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky související s onemocněním byly mezi oběma skupinami srovnatelné. Vět­ šina nemocných ze studie 181 dostávala biolo­ gickou léčbu v kombinaci s chemoterapií zalo­ žené na irinotekanu a většina pacientů ze studie PEAK a PRIME chemoterapii s oxaliplatinou. V době vyhodnocení analýzy zemřelo té­ měř 64 % nemocných léčených panitumuma­ bem a následně inhibitory VEGF a 92 % osob

léčených bevacizumabem a ve druhé linii in­ hibitory EGFR. Ukázalo se (viz tabulku), že medián OS u pa­ cientů s wild-type RAS mCRC činil 36,8 měsíce u nemocných léčených panitumumabem v prv­ ní linii a následně inhibitory VEGF, zatímco ve druhé skupině to bylo 27,8 měsíce. Ještě del­ ší přežívání bylo zaznamenáno u osob s wild­ -type RAS/wild-type BRAF mCRC: zde medián OS při léčbě panitumumabem v první linii činil 41,3 měsíce (vs. 28,9 měsíce ve skupině léčené bevacizumabem a následně inhibitorem EGFR). Autoři poolované analýzy shrnují, že ačko­ li byla hodnocena data malého počtu pacientů a intervaly spolehlivosti byly poměrně široké, je z výsledků patrný trend prodloužení celko­ vého přežívání u pacientů s metastatickým CRC léčených v první linii panitumumabem s che­ moterapií a následně inhibitory VEGF ve druhé linii léčby ve srovnání s pacienty, kteří byli lé­ čeni v první linii bevacizumabem s chemotera­ pií a následně inhibitorem EGFR. Výsledky jsou v souladu s předchozími analýzami, podle nichž léčba první linie pomocí inhibitorů EGFR při­ náší větší potenciální benefit ve srovnání s ini­ cializací léčby inhibitory VEGF. Přesnější odpověď na otázku, jak by měla vy­ padat optimální sekvenční léčba pacientů s wild­ -type RAS mCRC, však mohou přinést až větší prospektivní randomizované studie. ČIL Zdroj: poster Alberto Sobrero

Poolovaná analýza celkového přežívání pacientů léčených panitumumabem a následně inhibitory VEGF (studie PEAK a PRIME) vs. bevacizumabem a následně inhibitory EGFR (studie PEAK a 181). Populace wild-type RAS a wild-type RAS/wild-type BRAF. RAS WT

OS, případy, n (%) Medián OS, v měsících (95% CI)

RAS WT/BRAF WT

PEAK + PRIME Panitumumab →VEGFi (n = 66)

PEAK + 181 Bevacizumab →EGFRi (n = 38)

PEAK + PRIME Panitumumab →VEGFi (n = 58)

PEAK + 181 Bevacizumab →EGFRi (n = 35)

42 (63,6)

35 (92,1)

34 (58,6)

32 (91,4)

36,8 (30,3–43,8)

27,8 (24,2–35,6)

41,3 (31,6–46,1)

28,9 (24,2–39,2)

p-hodnota*

0,06

0,03

HR (95% CI)

0,65 (0,42–1,03)

0,58 (0,36–0,95)

Pozn.: *log-rank test, CI = interval spolehlivosti, EGFRi = inhibitor EGFR, HR = poměr rizika, OS = celkové přežívání, VEGFi = inhibitor VEGF, WT = wild-type

Kongresová review 15

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

76th Scientific Sessions of American Diabetes Association

|

10.–14. června 2016 New Orleans, USA

|

Studie LEADER: nejočekávanější událost diabetologického kongresu v New Orleans To, že studie LEADER přinesla důkazy o kardiovaskulární účinnosti agonisty receptoru GLP-1 liraglutidu (Victoza, Novo Nordisk), se vědělo už od letošního jara – mj. si této informace všimla i burzovní zpravodajství. Ovšem na oficiální potvrzení a hlavně na konkrétní data si odborná veřejnost musela počkat až do 13. června, kdy se hlavní kongresový sál zaplnil tisíci posluchačů do posledního místa a na všech bylo znát neskrývané napětí...

Rozsáhlá studie LEADER sledovala 9340 pacien­ tů z 32 zemí (30 % ze Severní Ameriky, 35 % z Evropy a 8 % z Asie). Zahrnuti do ní byli ne­ mocní s diabetem 2. typu (s HbA1c 7,0 % či vyš­ ším), kteří splňovali jedno z následujících kar­ diovaskulárních kritérií: věk 50 let či více a diagnostikované kardio­ vaskulární onemocnění či chronické renál­ ní selhání stadia 3 či vyššího, případně věk 60 let či více a přítomnost alespoň jed­ noho KV rizikového faktoru. Hlavními vylučovacími kritérii byly diagnóza diabetu 1. typu, předchozí léčba agonisty recep­ toru GLP­1, inhibitory DPP­4, pramlintidem či krátkodobě působícím inzulinem. Do studie ta­ ké nebyli zahrnuti pacienti s rodinnou či osobní anamnézou syndromu mnohočetné endokrinní neoplazie MEN­2. Úvodní dvoutýdenní run­in fáze byla čistě placebová, následně byli pacien­ ti randomizováni v poměru 1 : 1. „Studie neby­ la designována striktně na dosažení počtu pri­ márních cílů, nebyla tedy tzv. event­driven trial, i když určité minimální číslo událostí bylo de­ finováno,“ řekl prof. John Buse z University of North Carolina School of Medicine. Minimál­ ní a maximální doba expozice byla ohraničena 3,5 a 5 lety. Úvodní randomizace a run­in fáze byly velmi robustně navrženy, studii dokonči­ lo 97 % pacientů v obou větvích. Primárním cílem studie LEADER byla do­ ba do dosažení první příhody tzv. 3bodového ukazatele velkých KV událostí MACE složené­ ho z kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního in­ farktu myokardu a nefatální cévní mozkové pří­ hody. Klíčové sekundární cíle zahrnovaly rozší­ řený KV kompozitní cíl (přidávající koronární revaskularizaci, hospitalizaci pro nestabilní an­ ginu pectoris či pro srdeční selhání) a mortali­ tu ze všech příčin. Průměrný věk účastníků studie byl 64 let, trvání diabetu 12,8–12,9 roku, průměrný gly­ kovaný hemoglobin 8,7 % a průměrný BMI 32,5 kg/m2. Téměř 18 % účastníků mělo při vstu­ pu přítomné srdeční selhání. Antihypertenzní terapii mělo předepsanou 92 % účastníků, diu­ retiky bylo léčeno 42 %, hypolipidemiky pouze 75–76 % a antiagregační léčbu užívalo 67–69 % pacientů. Obě skupiny účastníků byly v 76–77 % léčeny metforminem, deriváty sulfonylurey by­ ly užívány u 50 % pacientů a inzulin u 44–46 %.

Medián sledování byl v aktivní i placebové větvi 3,84 roku s mediánem expozice studova­ né medikaci 3,52 roku. Medián dávky liragluti­ du v aktivní větvi byl poměrně vysoký, 1,78 mg. Liraglutid dokázal podle očekávání významně snížit glykovaný hemoglobin. „Účelem této stu­ die však bylo léčit pacienty v obou větvích k ur­ čitému cíli glykovaného hemoglobinu, čímž lze vysvětlit mírné sbližování křivek HbA1c v dal­ ším průběhu trvání studie,“ komentoval výsled­ ky prof. Bernard Zinman z Mount Sinai Hospi­ tal v Torontu, Kanada. Pacienti randomizovaní do placebové větve měli častěji nasazenu další antihyperglykemickou léčbu, nejčastěji inzulin, sulfonylureu, metformin a tiazolidindiony. Uži­ tí inhibitorů SGLT­2 (gliflozinů) nebylo v obou větvích příliš vysoké (100 případů v aktivní vět­ vi, 130 u placeba), nejspíše z důvodu doby prová­ dění této studie, kdy pro žádný z gliflozinů ješ­ tě nebyly k dispozici kardiovaskulární výsledky.

„Na první pohled lze pozorovat určité rozdíly mezi výsledky studie LEADER a EMPA-REG OUTCOME. Redukce KV rizika podle 3bodového MACE má ve studii LEADER uniformní trend, zatímco ve studii s empagliflozinem měla nefatální CMP opačný trend než ostatní dvě složky MACE. Křivky rizika se ve studii LEADER také začínají oddělovat mnohem později než v EMPA-REG OUTCOME, což naznačuje možný rozdílný mechanismus pozitivního účinku těchto léků.“

Prof. Steven Marso, University of Texas Southwestern Medical Center, USA

Výsledky studie LEADER

Pacienti léčení liraglutidem snížili na začát­ ku studie svou tělesnou hmotnost v průměru o 2,3 kg a tuto redukci udrželi po celou dobu studie. Není překvapivé, že v aktivně léčené větvi také došlo k mírnému snížení systolic­ kého krevního tlaku (o 1,2 mm Hg) a mírné­ mu zvýšení tepové frekvence (o 3 tepy/minutu). U účastníků studie byla také zaznamenává­ na kvalita života pomocí dvou škál, EQ5D In­ dex score a E15D VAS score. U liraglutidu do­ šlo k malému poklesu kvality života v porovnání s placebovou větví, jíž se kvalita života dle těch­ to indikátorů zhoršila více. K ARDIOVASKULÁRNÍ BENEFIT

Ve studii LEADER bylo při léčbě liraglutidem prokázáno: 13% signifi kantní snížení KV rizika podle primárního kombinovaného cíle – 3bodo­ vého MACE, 22% signifikantní snížení rizika úmrtí z kar­ diovaskulárních příčin (křivky mezi oběma rameny se začaly oddělovat okolo 12.–18. mě­ síce trvání studie), 12% snížení rizika vzniku nefatálního in­ farktu myokardu, 11% snížení rizika vzniku nefatální CMP, 12% snížení rizika události rozšířeného MACE (zahrnujícího navíc koronární revas­ kularizaci a hospitalizaci pro srdeční selhání či nestabilní anginu pectoris), 15% signifi kantní snížení rizika úmrtí z ja­ kýchkoli příčin, 13% snížení rizika srdečního selhání. Pozitivní kardiovaskulární výsledky studie LEADER udávají, že pro zabránění jedné pří­ hodě MACE je třeba léčit liraglutidem 66 pacien­ tů s diabetem 2. typu a pro zabránění jednoho úmrtí z kardiovaskulárních příčin je třeba lé­ čit 104 pacientů po dobu 3 let. Při bližším pohledu na možné podskupiny pacientů ve studii nebyl pozorován významný rozdíl benefitu podle pohlaví, věku, BMI, geo­ grafické oblasti, rasy ani etnika. MIKROVASKULÁRNÍ V ÝSLEDK Y

Ve studii LEADER byl také sledován vývoj mik­ rovaskulárních komplikací diabetu. Složený endpoint obsahoval renální a oční parametry.

16 Kongresová review

Z hlediska funkce ledvin byly analyzovány vý­ skyt nové makroalbuminurie, trvalé zdvojná­ sobení sérového kreatininu, potřeba trvalé ná­ hrady funkce ledvin a smrt z renálních příčin. Oční parametry zahrnovaly nutnost fotokoa­ gulace či intravitreální aplikace léků, krvácení do sklivce a slepotu způsobenou diabetem. Na začátku studie mělo střední snížení renálních funkcí (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m2) 21,4 % pacientů v aktivní větvi a 20 % pacientů v pla­ cebové větvi. Těžkou poruchu funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) mělo 2,5 % pacien­ tů léčených liraglutidem a 2,3 % užívajících pla­ cebo. Makroalbuminurie byla vstupně přítom­ ná u necelých 6 % účastníků studie. Liraglutid byl signifikantně efektivní ve sní­ žení incidence mikrovaskulárních komplikací o 16 %. „Jedná se ovšem o složený cíl a je nut­ né se blíže podívat na to, kterou ze svých dvou složek – ledviny, nebo oči – byl ve skutečnos­ ti tažen více,“ poznamenal prezentující Dr. Jo­ hannes Mann z Friedrich Alexander Universi­ tät Erlangen-Nürnberg, SRN. Snížení rizika pro výskyt první události re­ nálního cíle bylo dokonce 22% a výsledek byl vysoce statisticky významný (p = 0,003). Výsledky týkající se retinopatie signifikantní nebyly, absolutní čísla příhod navíc byla poměr­ ně malá (106 příhod v aktivním rameni, 92 pří­ hod v placebové větvi). „Nelze ovšem čekat vý­ znamné rozdíly v mikrovaskulárních kompli­ kacích ve studii, která trvala pouhé čtyři roky,“ uzavřel Dr. Mann. BEZPEČNOST A NEŽÁDOUCÍ ÚČINK Y

Podíl pacientů, kteří udali jakýkoli nežádou­ cí účinek, se mezi aktivní a placebovou větví nelišil. Na základě předchozích znalostí o ne­ žádoucích účincích agonistů receptoru GLP-1

AM Review 14 2016

byly podrobněji analyzovány některé konkrét­ ní nežádoucí účinky. U více pacientů léčených liraglutidem se vyskytly žlučníkové potíže. Ne­ byly pozorovány žádné rozdíly mezi výskytem poruch funkce štítné žlázy, syndromu diabetic­ ké nohy či alergických reakcí. Na léčbě liraglu­ tidem se vyskytovalo více nežádoucích reakcí v místě vpichu, ovšem v relativních číslech se jednalo o méně než 1 % pacientů udávajících tento nežádoucí účinek. Léčba liraglutidem by­ la spojena s vyšším výskytem nauzey, zvrace­ ní a průjmu, které zčásti vedly k zastavení ak­ tivní léčby — to se ale opět týkalo méně než 2 % pacientů. Pacienti léčení liraglutidem měli nižší chuť k jídlu, což má souvislost i s redukcí hmotnosti dosaženou ve studii LEADER. Pro­ cento pacientů, kteří udali výskyt těžké sym­ ptomatické či glukometrem potvrzené hypo­ glykémie, bylo podobné v obou studijních vět­ vích. Množství hypoglykémií u těchto pacientů se však mezi skupinami lišilo. Diabetici léčení liraglutidem měli méně těžkých i glukometrem potvrzených hypoglykémií. Pečlivě sledován byl také výskyt malignit, který se však mezi skupi­ nami významně nelišil. Co přináší LEADER do současné diabetologie?

Od roku 2008 je kardiovaskulární bezpečnost nových antidiabetik jednou z priorit americké FDA a dnes je již dokončeno mnoho studií za­ měřených právě na ni. Je obtížné mezi sebou tyto studie srovnávat pouze na základě Kaplan-Me­ ierovy křivky, která nedokáže vysvětlit bazál­ ní i přidané rozdíly mezi studovanými popula­ cemi, počínaje nestudijní medikací a konče vě­ kem, komorbiditami či etnikem. Často se také mluví o tom, zda je význam­ né ovlivnění nějakého cíle jedním lékem spo­

lečným class-efektem celé lékové skupiny, či ni­ koliv. Kardiovaskulární studie ELIXA s jiným agonistou receptoru GLP-1 (lixisenatidem) zve­ řejněná v loňském roce prokázala jeho noninfe­ rioritu v porovnání s placebem. ELIXA ovšem zahrnovala pacienty po akutní koronární přího­ dě, sledovala 4bodový MACE (tzn. včetně hos­ pitalizace pro nestabilní anginu pectoris), navíc byla primárně designovaná jako noninferiorní. Jedním z dalších faktorů, které mohou stát za rozdílnými výsledky studií ELIXA a LEADER, je rozdílná struktura lixisenatidu a liragluti­ du. Lixisenatid je strukturně podobný exena­ tidu, zatímco liraglutid je analog humánního GLP-1. Lixisenatid je navíc cílen na postpran­ diální glykémie, zatímco liraglutid je možné řadit mezi agonisty receptoru GLP-1 ovlivňu­ jící zejména bazální glykémii. „Na první pohled lze pozorovat určité rozdí­ ly i mezi výsledky studie LEADER a ­EMPA-REG OUTCOME s inhibitorem SGLT-2 empagliflo­ zinem, i když řada číselných údajů je velmi po­ dobná. Redukce KV rizika podle 3bodového MACE má ve studii LEADER podle subanalýzy jednotlivých ukazatelů uniformní trend, zatím­ co ve studii s empagliflozinem měla nefatální cévní mozková příhoda opačný trend než ostat­ ní dvě složky MACE. Křivky rizika se ve studii LEADER také začínají oddělovat mnohem poz­ ději než v EMPA-REG OUTCOME, což nazna­ čuje možný rozdílný mechanismus pozitivní­ ho účinku těchto léků,“ srovnal dvě nejnověj­ ší velké kardiovaskulární studie v diabetologii prof. Steven Marso, z University of Texas South­ western Medical Center, USA, a dodal, že se pro vysvětlení výsledků studie LEADER nabízí te­ orie ovlivnění průběhu aterosklerózy – právě proto, že se křivky výsledků začínají výrazně rozevírat až po 6–18 měsících trvání. KIP

76th Scientific Sessions of American Diabetes Association

Nový agonista receptoru GLP-1 přesvědčil ADA a ještě více toho prozradí během letošního EASD Semaglutid je nový lék ze skupiny agonistů receptoru GLP-1. Na kongresu ADA v New Orleans zazněly výsledky studie SUSTAIN 2 porovnávající léčbu semaglutidem a sitagliptinem a studie SUSTAIN 3, která srovnávala semaglutid s exenatidem s prodlouženým uvolňováním. Velká část publika ve zcela naplněném sále La Nouvealle ovšem již během přednášek přemýšlela o tom, jak příznivé klinické výsledky těchto dvou prací podtrhne nadcházející konference EASD. Již letos koncem dubna totiž bylo oznámeno, že semaglutid ve studii SUSTAIN 6 prokázal nejen non-inferioritu, ale dokonce KV benefit a právě na EASD by měly být prezentovány podrobné výsledky této studie.

Semaglutid je agonista receptoru GLP-1, kte­ rý má 94% strukturální homologii s moleku­ lou lidského GLP-1. V původní struktuře do­ šlo k záměně alaninu za kyselinu alfa-amino­ máselnou na druhé pozici od konce molekuly, díky čemuž je semaglutid lépe chráněn před degradací enzymem DPP-4. Dále byl dopro­ střed molekuly přidán spacer a 18uhlíkatý ře­ tězec mastné kyseliny. Tato úprava zvyšuje je­ ho vazebnost na albumin a prodlužuje poločas

semaglutidu na 160 hodin. Klinickým důsled­ kem této změny je potřeba aplikace semagluti­ du pouze jednou týdně. Poslední strukturální změnou nezbytnou pro udržení správné kon­ formace molekuly byla záměna lysinu za argi­ nin na pozici 34. SUSTAIN 2: semaglutid vs. sitagliptin

Studie SUSTAIN 2 byla 56 týdnů dlouhá dvo­ jitě zaslepená aktivně kontrolovaná multi­

centrická studie se čtyřmi terapeutickými ra­ meny, která srovnávala efektivitu léčbou se­ maglutidem v porovnání se sitagliptinem. Čtyři ramena byla nutná kvůli zaslepení pa­ renterální aplikace semaglutidu: semaglutid 1 mg + placebo, semaglutid 0,5 mg + place­ bo, sitagliptin 100 mg + 1 mg placebo a sita­ liptin 100 mg + 0,5 mg placebo (dvě sitaglip­ tinové větve byly analyzovány souhrnně). Za­ hrnuto bylo 1231 dospělých diabetiků 2. typu

Kongresová review 17

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

s HbA1c 53–91 mmol/mol léčených metfor­ minem, t­ iazolidindiony, či jejich kombinací. Úvodních 4–8 týdnů studie bylo určeno pro eskalaci – počáteční dávka semaglutidu byla 0,25 mg týdně, po 4 týdnech byla navýšena na 0,5 mg a v první větvi byla po 8 týdnech dáv­ ka semaglutidu navýšena až na 1 mg týdně. Primárním cílem studie byla změna HbA1c po 56 týdnech. Dalšími sledovanými ­c íli byly procento účastníků dosahujících HbA1c < 53 mmol/mol a < 48 mmol/mol, změ­ na lačné glykémie, vývoj sedmibodového gly­ kemického profilu (zachycujícího postprandi­ ální vzestupy glykémie), tělesná hmotnost, to­ lerance léčby a pak kombinovaný cíl zahrnující dosažení redukce HbA1c bez potvrzené sym­ ptomatické hypoglykémie a současně bez vze­ stupu tělesné hmotnosti. Z 410 randomizova­ ných pacientů dokončilo studii více než 94 %. Průměrný věk účastníků studie byl 55,1 ro­ ku, průměrný vstupní glykovaný hemoglobin 65 mmol/mol a průměrná délka trvání diabe­ tu 6,6 roku – všechny vstupní parametry byly mezi čtyřmi skupinami srovnatelné. Výsledky studie SUSTAIN 2 prokázaly su­ perioritu léčby semaglutidem v porovnání s in­ hibitorem DPP-4 sitagliptinem. Redukce HbA1c byla 0,5 % u sitagliptinu, 1,3 % u semaglutidu 0,5 mg a 1,6 % u semaglutidu 1 mg. Více než 78 % pacientů na léčbě semaglutidem 1 mg do­ sáhlo glykovaného hemoglobinu < 53 mmol/mol a 66 % pacientů dosáhlo HbA1c 48 mmol/mol či nižšího, v kontrolní skupině léčené sitaglip­ tinem dosáhlo takových výsledků léčby pou­ ze 33 % a 20 % pacientů. Vstupní glykémie na­ lačno byla 9,4 mmol/l, na konci studie se sní­ žila o 1,1 mmol/l u sitagliptinu, o 2,1 mmol/l u semaglutidu 0,5 mg a o 2,6 mmol/l u nejvyš­ ší dávky semaglutidu. Sedmibodový glykemický profil se u všech léčených skupin posunul do nižších hodnot, semaglutid byl v porovnání se sitagliptinem efektivnější ve snížení lačných i postprandiál­ ních glykémií. I tělesná hmotnost byla podá­ ním semaglutidu významně příznivě ovlivně­ na. Počáteční průměrná tělesná hmotnost by­ la ve všech skupinách 89,1 kg (BMI 32 kg/m 2). Sitagliptin zredukoval tělesnou hmotnost pou­ ze o 1,9 kg. U léčby semaglutidem bylo mož­ né pozorovat jasnou závislost míry reduk­ ce hmotnosti na dávce — u skupiny léčené 0,5 mg se hmotnost snížila o 4,3 kg a u dáv­ ky 1 mg poklesla o 6,1 kg. Šedesát dva procent pa­cientů léčených vyšší dávkou semaglutidu bylo schopno zredukovat hmotnost o více než 5 %, 24 % ­pacientů dosáhlo nejméně 10% re­ dukce ­h motnosti. Složený cíl sestával z analýzy procenta paci­ entů, kteří dosáhli HbA1c < 53 mmol/mol (< 7 %) bez výskytu závažných či glukometrem potvr­ zených hypoglykémií a bez nárůstu hmotnos­ ti. Tohoto kombinovaného cíle dosáhlo 74 % pa­cientů léčených semaglutidem oproti pouze 27 % pacientů léčených sitagliptinem. Procento výskytu nežádoucích účinků by­ lo ve všech ramenech studie velmi podobné, 71–75 % pacientů zaznamenalo během studie

nějaký nežádoucí účinek léčby, 5–6 % jich by­ lo závažných. Zatímco pouze 3 % pacientů lé­ čených sitagliptinem byla nucena léčbu na zá­ kladě nežádoucích účinků vysadit, u semagluti­ du byl tento poměr o něco vyšší, mezi 8 a 10 %. Nejčastěji se jednalo o gastrointestinální obtí­ že, 18 % pacientů léčených semaglutidem uved­ lo nauzeu, 13 % průjem, 8–10 % zvracení. Na­ prostá většina případů nauzey však byla pouze mírného charakteru a objevovala se v prvních 12 týdnech léčby, poté se křivky nežádoucích účinků začaly snižovat. Ve větvích léčených si­ tagliptinem se nauzea a průjem vyskytovaly v 7 % a zvracení ve 3 %. Výskyt závažné či glukometrem potvrzené hypoglykémie byl ve všech aktivních i kontrol­ ních skupinách velmi nízký, jednalo se pouze o jednotky osob. Pankreatitida byla potvrzena u 3 osob léčených semaglutidem 1 mg a u 1 oso­ by léčené poloviční dávkou semaglutidu. Se se­ maglutidem nebylo zaznamenáno zvýšené rizi­ ko vzniku malignit.

(17 mmol/mol vs. 10 mmol/mol). Dvě třetiny pacientů na léčbě semaglutidem měly glykova­ ný hemoglobin nižší než 58 mmol/mol. Sedmi­ bodový glykemický profil byl u obou léků velmi podobný, pouze semaglutid jej díky výraznější redukci glykémie nalačno o 0,8 mmol/l celkově posunul do nižších koncentrací krevního cukru. Velké rozdíly mezi větvemi studie byly pozo­ rovány ve vývoji tělesné hmotnosti. U pacientů léčených semaglutidem začalo docházet ke ztrá­ tě kilogramů záhy po zahájení léčby a koneč­ ná redukce byla –5,6 kg, v porovnání s –1,9 kg na léčbě exenatidem s prodlouženým uvolňo­ váním. Polovina pacientů léčených semagluti­ dem zredukovala svou tělesnou hmotnost ales­ poň o 5 %, jedna pětina dokonce o 10 % či více. U exenatidu se to podařilo pouze 17 % (reduk­ ce o 5 % či více), resp. 4 % pacientů (redukce o 10 % či více). Složený cíl dosažení HbA1c < 58 mmol/mol bez těžké či symptomatické hypoglykémie a bez nárůstu hmotnosti byl ve větvi na terapii se­ maglutidem 57 % a ve větvi léčené exenatidem SUSTAIN 3: semaglutid vs. exenatid s prodlouženým uvolňováním 29 %. Naprostá s prodlouženým uvolňováním většina parametrů analyzujících změnu funk­ Podle Dr. Andrewa Ahmanna z Oregon ­Health ce beta buněk byla po 56 týdnech trvání studie & Science University, USA, který prezentoval vý­ významněji změněna u semaglutidu (hladina sledky studie SUSTAIN 3, jsou výsledky obou inzulinu a glukagonu nalačno, C-peptid, hla­ studií SUSTAIN velmi podobné a vzájemně kon­ dina proinzulinu a HOMA-IR), pouze změna zistentní. Do SUSTAIN 3 však bylo zahrnuto ­HOMA-B indexu nebyla signifikantní. o něco méně pacientů, (celkem 813) s diabetem 2. typu léčených metforminem, tiazolidindio­ ŽÁDNÉ PŘEK VAPENÍ ny, deriváty sulfonylurey či dvojkombinací ně­ V NEŽÁDOUCÍCH ÚČINCÍCH kterých z těchto perorálních antidiabetik. Stu­ Výskyt celkových i závažných nežádoucích die trvala 48 týdnů s úvodní 8týdenní run-in účinků se mezi oběma skupinami nelišil. Cel­ fází, která sloužila k eskalaci dávky, a s 5 týd­ kově uvedlo setkání s nějakým nežádoucím ny následného sledování účastníků po skon­ účinkem 75–76 % pacientů, 7–9 % z nich by­ čení aktivní části studie. Srovnávány byly dvě lo závažných. Ve skupině léčené semagluti­ větve randomizované v poměru 1 : 1 – aplika­ dem byl vyšší výskyt nauzey (22 % v porovnání ce semaglutidu 1 mg jednou týdně, či exenati­ s 12 % u exenatidu s prodlouženým uvolňová­ du s prodlouženým uvolňováním 2 mg také jed­ ním) a průjmu (11 % vs. 8 %), ostatní nežá­ nou týdně. Studie byla multicentrická, bylo do doucí účinky se mezi skupinami nelišily. Po­ ní zapojeno 141 center z 12 zemí Evropy, Jižní drobnější analýza výskytu nevolnosti ukáza­ Ameriky a Spojených států. la velmi podobné pozorování jako ve studii Primárním cílem byla opět změna HbA1c SUSTAIN 2 – dosáhl vrcholu na konci titrač­ po 56 týdnech expozice agonistu receptoru ní periody po 8 týdnech trvání studie, poté ­GLP-1. Sekundární cíle studie byly identické konstantně klesal. Výskyt hypoglykémie byl s výše uvedenými cíli v SUSTAIN 2. Z celkem v obou skupinách podobný, 7,2 % ve skupině 404 a 405 randomizovaných pacientů jich na­ léčené semaglutidem a 6,9 % u exenatidu s pro­ prostá většina studii dokončila — 92,1 % ve větvi dlouženým uvolňováním. se semaglutidem a 90,7 % ve větvi s exenatidem. Dalšími sledovanými daty týkajícími se bez­ Vstupní charakteristika pacientů se v po­ pečnosti nového agonisty receptoru GLP-1 by­ rovnání s předchozí studií mírně lišila. Prů­ ly výskyt pankreatitidy, hyperplazie C-buněk měrný věk byl 56 let, průměrný vstupní HbA1c štítné žlázy a malignit (vše bez rozdílu) a cho­ 67 mmol/mol, glykémie nalačno 10,5 mmol/l lelitiázy (6 případů u semaglutidu, 2 případy a průměrná délka trvání diabetu byla 9,2 roku. u exenatidu s prodlouženým uvolňováním). V souhrnu měli pacienti ve studii SUSTAIN 3 Dvacet dva procent pacientů léčených exenati­ diabetes 2. typu o něco déle, byli o něco hůře dem s prodlouženým uvolňováním uvedlo lo­ kompenzovaní a měli mírně nižší BMI než dia­ kální nežádoucí reakci v místě vpichu, v pří­ betici ve studii SUSTAIN 2. padě semaglutidu mělo stejný problém pouze 1,2 % uživatelů. EFEK TIVNĚJŠÍ KONTROLA Do rodiny agonistů receptoru GLP-1 se tak GLYKÉMIE I HMOTNOSTI dostává nový lék, který kromě úpravy glykemic­ Již v úvodní titrační periodě začal u obou sku­ ké kontroly slibuje i výraznou redukci tělesné pin konzistentně klesat glykovaný hemoglobin. hmotnosti u většího procenta pacientů v porov­ Semaglutid prokázal výraznější pokles HbA1c nání s již běžně používanou látkou ze stejné lé­ než exenatid s prodlouženým uvolňováním kové skupiny. KIP

18 Kongresová review

AM Review 14 2016

76th Scientific Sessions of American Diabetes Association

Deset let sitagliptinu – deset zpráv z ADA V doporučeních pro kombinační léčbu diabetu patří gliptiny, tedy inhibitory DPP-4, na přední příčku možností terapeutické volby. První z nich, sitagliptin (Januvia, MSD), letos slaví deset let své existence na trhu. Za tu dobu potvrdil, že je lékem bezpečným, účinným a dnes již také standardním, proto je často používán jako komparátor v klinických studiích s novými antidiabetiky. To ovšem neznamená, že ještě nemůže sám o sobě nebo v kontextu celé skupiny gliptinů vydat nová data. V průběhu letošního kongresu ADA jsme pro vás zaznamenali desítku těch nejzajímavějších. 1. Nová analýza TECOS: sitagliptin nezvyšuje riziko fraktur

S diabetem 2. typu samotným i s léčbou někte­ rými antidiabetiky (např. tiazolidindiony či in­ hibitory SGLT-2) se může pojit vyšší riziko frak­ tur kostí. Souhrnná data týkající se inhibitorů DPP-4 přinášejí smíšené výsledky. Protože ri­ ziko fraktur u inhibitorů DPP-4 zřejmě není class-efektem celé lékové skupiny, je třeba jed­ notlivé přípravky posuzovat zvlášť. Studie TECOS zaměřená na kardiovaskulár­ ní bezpečnost sitagliptinu zahrnovala 14 671 pa­ cientů s diabetem 2. typu průměrného věku 65,5 roku a průměrné délky trvání diabetu 11,6 roku. Pacienti byli randomizováni v po­ měru 1 : 1 k léčbě sitagliptinem, či placebem na­ víc ke své stávající antidiabetické léčbě. Kardiovaskulární výsledky studie TECOS jsou již nepochybně velmi dobře známé, ne však již tolik informace o riziku fraktur. Během 3leté­ ho sledování utrpělo 2,6 % (375) pacientů nějaký typ fraktury, 146 z nich bylo závažných (34 ky­ čel, 81 horní končetina, 31 páteř). Zvýšené rizi­ ko fraktur bylo nezávisle asociováno s vyšším věkem, ženským pohlavím, bílou rasou, nízkým krevním tlakem, přítomností diabetické neuro­ patie a konkomitantní léčbou tiazolidindiony či inzulinem. Zvýšené riziko fraktur však neby­ lo spojeno se samotnou léčbou sitagliptinem. Ve větvi léčené sitagliptinem došlo k 189 frak­ turám (0,5 fraktury/100 pacientoroků) a v pla­ cebové větvi se přihodilo 186 fraktur (0,6 frak­ tury/100 pacientoroků). Ve studii TECOS nebyly fraktury kostí vzácné. Objevovaly se zejména u starších pacientů s mí­ rou výskytu srovnatelnou například se srdečním selháním či cévní mozkovou příhodou. Na léčbě sitagliptinem nebylo pozorováno zvýšené riziko fraktur ani závažných fraktur. Analyzována by­ la zvlášť i fraktura pánve, jejíž riziko také nebylo zvýšeno. Závěr analýzy studie TECOS zaměřené na riziko vzniku zlomenin může být přínosem pro klinické rozhodování o kombinační terapii u pacientů s diabetem 2. typu a vstupně zvýše­ ným rizikem fraktur kostí. 2. Ještě jednou TECOS: sitagliptin je bezpečný u renální insuficience

Dr. Samuel Engel et al. se podrobněji podíva­ li na renální data kardiovaskulárně zaměřené studie TECOS. Ta umožňují posoudit indiká­ tory bezpečnosti léčby u pacientů s diabetem 2. typu a chronickou renální insuficiencí (eGFR 60 ml/min./1,73 m2). Ve studii TECOS se nachá­ zelo 3324 pacientů (62 % mužů) s chronickou re­

nální insuficiencí průměrného věku 68,8 roku a průměrné doby trvání diabetu 13,7 roku. Bě­ hem v průměru 2,8letého sledování měli pacien­ ti léčení sitagliptinem podobný výskyt diabetic­ ké retinopatie, diabetické neuropatie, renálního selhání (3,3 % na sitaglitptinu, 3,6 % na place­ bu), malignit, fraktur kostí a pankreatitidy. Inci­ dence hypoglykémie vyžadující asistenci druhé osoby byla také srovnatelná (3,4 % na sitaglipti­ nu a 3,3 % na placebu). Ve studii ­TECOS nebyly nalezeny žádné indicie vyjadřující pochybnos­ ti o bezpečnosti léčby sitagliptinem ve vztahu k chronické renální insuficienci. 3. Sitagliptin bezpečný u pacientů s DM2 během hospitalizace pro výkon

Americká multicentrická prospektivní otevře­ ná randomizovaná klinická studie byla vytvo­ řena za účelem potvrzení bezpečnosti a efekti­ vity použití kombinace bazálního inzulinu se sitagliptinem u pacientů s diabetem 2. typu hos­ pitalizovaných za účelem podstoupení interního či chirurgického zákroku. Do studie bylo zahr­ nuto 280 diabetiků 2. typu léčených dietou, PAD či inzulinem v dávce do 0,6 U/kg. Byli randomi­ zováni na léčbu kombinací sitagliptin + inzulin glargin, či intenzifikovaným inzulinovým reži­ mem. Pacientům z obou skupin byl aplikován korekční bolus inzulinu v případě nárůstu gly­ kémie nad 7,8 mmol/l. Hlavními sledovanými cíli byly průměrná glykémie, frekvence selhá­ ní terapie (definovaná jako více než 2 změřené glykémie > 13,3 mmol/l či průměrná denní gly­ kémie > 13,3 mmol/l) a výskyt hypoglykémií. Mezi oběma rameny nebyly zjištěny rozdíly v průměrné denní glykémii (9,4 mmol/l), procen­ tu času stráveného v euglykémii (57 % vs. 60 %, p = 0,58), míře selhání terapie (16 % vs. 19 %, p = 0,54) či výskytu nemocničních komplikací a zhoršení celkového stavu (9 % vs. 7 %, p = 0,52). Nelišila se ani průměrná délka hospitalizace (me­ dián 4 dny) či procento pacientů se zaznamena­ nou hypoglykémií (9 % vs. 12 %, p = 0,45). Závěr této studie potvrzuje, že léčba sitaglip­ tinem v kombinaci s bazálním inzulinem je u hospitalizovaných pacientů s diabetem 2. ty­ pu účinná a bezpečná srovnatelně s intenzifi­ kovaným inzulinovým režimem, v porovnání s ním je zároveň méně zatěžující pro pacienta i pro ošetřující personál. 4. Sitagliptin v kombinační terapii při propuštění pacientů z hospitalizace

Málo studií se dívá na to, co se děje s pacienty s diabetem 2. typu po propuštění z nemocni­

ce. Gianchandani et al. provedli multicentric­ kou studii s cílem definovat efektivitu a bez­ pečnost algoritmu pro propouštění pacientů z nemocnice a vedení ambulantní léčby, kte­ rý léčbu specifikuje na základě hodnoty HbA1c při příjmu. Vybráno bylo 255 pacientů s diabe­ tem 2. typu přijatých do nemocnice pro inter­ ní či chirurgický výkon. Pacienti se vstupním HbA1c < 53 mmol/mol byli propuštěni na per­ orálních antidiabeticích s fixní dvojkombinací metforminu a sitagliptinu (Janumet, MSD). Pa­ cienti s HbA1c mezi 53 a 75 mmol/mol byli pro­ puštěni s kombinací metforminu, sitagliptinu a bazálního inzulinového analoga v 50% dáv­ ce oproti předchozím dávkám za hospitalizace. Pacientům s HbA1c > 75 mmol/mol byl při pro­ puštění předepsán metformin, sitagliptin a in­ zulin v 80% dávce aplikované během hospitali­ zace. Studie trvala 6 měsíců, během nichž byla léčba upravována s cílem dosáhnout či udržet glykovaný hemoglobin pod 53 mmol/mol. Po 3 a 6 měsících byla u pacientů posou­ zena změna HbA1c. Průměrný vstupní HbA1c byl 72 mmol/mol a po třech měsících klesl na 56 mmol/mol, kde se držel po celé další sledo­ vání. Průměrná glykémie na začátku studie byla 11,7 mmol/l, po 3 měsících klesla na 7,4 mmol/l a také se dále již neměnila. Není překvapivé, že u vstupně nejlépe kompenzované skupiny pa­ cientů se koncentrace HbA1c prakticky nezmě­ nila (45 mmol/mol vstupně, 44 mmol/mol po šesti měsících), zatímco u nejhůře kompenzo­ vané skupiny došlo k největšímu poklesu HbA1c (101 mmol/mol vstupně, 64 mmol/mol na konci studie). Mírná hypoglykémie byla detekována u 23,5 % pacientů ve skupině s nejnižším HbA1c a u 26,4 % diabetiků s glykovaným hemoglobi­ nem nad 100 mmol/mol. Studie dospěla k závěru, že tento jednoduchý algoritmus volby kombinační terapie u pacientů s diabetem 2. typu, kteří jsou propuštěni z hos­ pitalizace, je bezpečný a efektivní. Základem al­ goritmu je vždy fixní kombinace metforminu se sitagliptinem s možností přidat bazální inzulin v případě nedostatečné kompenzace diabetu. 5. Sitagliptin a snížení postprandiální glykémie u diabetiků 1. typu na umělé slinivce

Postprandiální hyperglykémie je stále nedoře­ šeným problémem efektivní kontroly umělou slinivkou – přístrojem schopným samostat­ ně kompenzovat glykémie u pacienta nejčastě­ ji s diabetem 1. typu. Newyorská studie zkusi­ la tento problém vyřešit přidáním sitagliptinu

Kongresová review 19

do kombinační terapie k inzulinoterapii umě­ lou slinivkou. Cílem studie bylo zjistit, zda in­ hibitor DPP-4 s 12hodinovým biologickým po­ ločasem dokáže spolu s algoritmem umělé sli­ nivky efektivně snížit postprandiální glykémii. Osm diabetiků 1. typu bylo zařazeno do úvodní dvojitě slepé placebem kontrolované studie s 50 mg a 100 mg sitagliptinu za účelem výběru optimální dávky. Ve druhé fázi bylo vy­ bráno 14 diabetiků 1. typu s relativně dobrou kompenzací (HbA1c ≤ 69 mmol/mol) pro stano­ vení rozdílu efektu umělé slinivky v kombinaci s inhibitorem DPP-4, nebo s placebem na kom­ penzaci postprandiální glykémie. Studie trvala celkem 24 hodin, během nichž byla naplánována 4 jídla pod kontrolou algoritmu umělé slinivky. Při použití 100 mg sitagliptinu v kombina­ ci s umělou slinivkou bylo dosaženo statistic­ ky významného snížení postprandiálních gly­ kémií a snížení hladiny inzulinu. Tento efekt byl nejvýraznější u prvních dvou podaných jí­ del (večeře, snídaně). Incidence hypoglykémie byla v obou skupinách stejná. Závěr autorů zní, že sitagliptin může být přínosným adjuvantním lékem při použití umělé slinivky a s minimální­ mi nežádoucími účinky může diabetikům 1. ty­ pu pomoci snížit postprandiální hyperglykémie. Pro potvrzení však bude nutné hypotézu otes­ tovat na větším množství diabetiků 1. typu bě­ hem delšího časového období. 6. Hypoglykémie: sitagliptin versus sulfonylurea

Sdělení, že léčba sitagliptinem nepřináší na roz­ díl od léčbou deriváty sulfonylurey zvýšené ri­ ziko hypoglykémie, dnes již nikoho nepřekva­ pí. Ve Spojených státech, ale i jinde na světě je však stále ještě nepoměrně větší část pacientů s diabetem léčena deriváty sulfonylurey. Hypo­ glykémie je přitom hlavním faktorem limitují­ cím dosažení cílových hodnot u léčby pacientů s diabetem 2. typu. Míra výskytu hypoglykémií je u pacientů léčených deriváty SU vše­obecně podceňována. Souhrnná analýza šesti randomizovaných dvojitě zaslepených studií s nedostatečně kom­ penzovanými diabetiky 2. typu na bazální léčbě dietou anebo metforminem, kterým byl nasa­ zen sitagliptin 100 mg/den (u pacientů s renál­ ní insuficiencí v redukované dávce), nebo deri­ vát sulfonylurey (glipizid či glimepirid), se za­ měřila na efektivitu léčby, incidenci, míru a čas výskytu symptomatických hypoglykémií. Data byla analyzována z 30. týdne průběhu studie. Do analýzy bylo zahrnuto celkem 3479 diabe­ tiků, z toho 1741 na sitagliptinu a 1738 na de­ rivátech sulfonylurey. Vstupní charakteristika pacientů se mezi skupinami nelišila. V době analýzy došlo ke snížení HbA1c ve skupi­ ně léčené sitagliptinem o 5,9 mmol/mol a ve sku­ pině léčené deriváty sulfonylurey o 7,0 mmol/mol. Míra dosažení HbA1c < 53 mmol/mol byla 49,1 % u sitagliptinu a 54,3 % u derivátů sulfonylurey. Incidence symptomatických hypoglykémií by­ la 4,4 % na léčbě sitagliptinem oproti 20,3 % na léčbě deriváty sulfonylurey. Incidence ví­ ce než jedné epizody symptomatické hypogly­

Foto: AM Review

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

kémie byla 1,8 % u sitagliptinu a 12,8 % u de­ rivátů sulfonylurey. V obou skupinách byla in­ cidence a míra výskytu hypoglykémií nejvyšší v prvních třech měsících léčby. Tato analýza potvrdila, že ačkoli je sulfony­ lurea v počátcích svého nasazení účinná ve sni­ žování koncentrace glykovaného hemoglobi­ nu, její efekt je vykoupen 4,6násobně vyšší incidencí a 8,7násobně vyšší mírou výskytu hypoglykémií. 7. Jaká je cena těžké hypoglykémie?

Na otázku přímých zdravotních nákladů u pa­ cientů s diabetem 2. typu se zaměřili britští a američtí lékaři. Na vzniku hypoglykémie se zpravidla podílí kombinace přítomnosti riziko­ vé medikace (např. deriváty sulfonylurey, inzu­ lin) a rizikových faktorů okolí (změna pohybo­ vého či jídelního režimu apod.). Pro pacienta je těžká hypoglykémie subjektivně velmi nepří­ jemný a zatěžující stav. Pro zdravotní systém se jedná o finančně nákladnou a potenciálně preventabilní událost. Holbrook et al. se podívali na to, jak se v brit­ ském zdravotním systému projevuje reálná péče o pacienty s těžkými hypoglykémiemi vyžadu­ jícími hospitalizaci. Byla provedena retrospek­ tivní analýza dat z nemocničních zařízeních z let 2008 až 2013. Na základě diagnózy či léč­ by byli identifikováni diabetici 2. typu a v je­ jich datech byly nalezeny výdaje spojené s léč­ bou těžké hypoglykémie. U 110 206 pacientů s diabetem 2. typu průměrného věku 64,9 ro­ ku a průměrné koncentrace glykovaného he­ moglobinu 57 mmol/mol bylo identifiková­ no 439 případů hospitalizace pro těžkou hy­ poglykémii v průběhu 128 060 pacientoroků léčby. Průměrná cena jedné hospitalizace by­ la 2045 liber (zhruba 72 035 Kč) a průměrná doba hospitalizace 7,3 dne. Nejvyšší míra těž­ kých hypoglykémií byla zaznamenána u pa­ cientů, jimž byly předepisovány deriváty sul­ fonylurey či inzulin.

Nejsnazší a v dlouhodobém běhu pravděpo­ dobně i nejlevnější strategií prevence hypoglyké­ mie u rizikových pacientů s diabetem 2. typu je preference gliptinů a dalších farmak, které rizi­ ko vzniku hypoglykémie významně nezvyšují. 8. Inhibitory DPP-4 snižují glykemickou variabilitu

Glykemická variabilita je faktor, který vedle dlouhodobé hyperglykémie zřejmě hraje neza­ nedbatelnou roli v rozvoji sekundárních kom­ plikací diabetu. Přestože předchozí studie pro­ kázaly rozdílnou schopnost různých inhibitorů DPP-4 snížit glykemickou variabilitu u pacientů s diabetem 2. typu, přesný mechanismus, kte­ rým tento parametr kompenzace ovlivňují, za­ tím není popsán. Studie Eun Park et al. z Kore­ je se pokusila hlouběji prozkoumat, zda je vztah mezi glykemickou variabilitou a užitím inhibi­ torů DPP-4 přímý, či nepřímý. Do multicentrické randomizované aktiv­ ně kontrolované otevřené paralelní studie by­ lo zařazeno 69 pacientů s diabetem 2. typu s HbA1c > 59 mmol/mol. Randomizace na léč­ bu gemigliptinem 50 mg/den, sitagliptinem 100 mg/den či glimepiridem 2 mg/den v kom­ binaci s metforminem XR 500–1000 mg/den proběhla v poměru 1 : 1 : 1. Na začátku studie a po 12 týdnech jejího trvání byla pacientům provedena 4denní kontinuální monitorace gly­ kémie. Během této doby byla zároveň měřena aktivita enzymu DPP-4. Bylo zjištěno, že změny jeho aktivity vý­ znamně korelují se změnou parametrů MAGE (průměrná amplituda výkyvů glykémie) a SD (směrodatná odchylka), které slouží k hodno­ cení glykemické variability. Aktivita enzymu DPP-4 naopak nekorelovala s glykovaným he­ moglobinem či lačnou glykémií. Asociace ak­ tivity DPP-4 s MAGE a s SD parametry zůsta­ ly signifikantní i po adjustaci na věk, pohlaví, BMI, počáteční HbA1c a počáteční HOMA-IR. Tyto výsledky ukazují na to, že efekt inhibito­

20 Kongresová review

rů DPP-4 na blokaci enzymu může být přímo spojen s jejich schopností redukovat glykemic­ kou variabilitu. O potentních lécích ze skupi­ ny inhibitorů DPP-4 je tak možné uvažovat ja­ ko o farmakách s potenciálem pozitivně ovliv­ nit glykemickou variabilitu. 9. Inkretiny podle metaanalýzy nezvyšují riziko karcinomu

V některých epidemiologických datech a tkáňo­ vých studiích lze najít náznaky souvislosti ex­ pozice lékům ovlivňujícím inkretinový systém se zvýšeným rizikem malignit, např. karcinomu pankreatu. Velká metaanalýza klinických studií porovnala agonisty receptoru GLP-1 (exenatid, liraglutid, exenatid ER, dulaglutid a albiglutid) a inhibitory DPP-4 (sitagliptin, vildagliptin, sa­ xagliptin, alogliptin a linagliptin) ve všech po­ užívaných dávkách s placebem či neinkretino­ vými komparátory. Léčba agonisty receptoru GLP-1 byla zastoupena 23 912 pacienty a léčba inhibitory DPP-4 celkem 62 869 pacienty. Pro

AM Review 14 2016

všechnu inkretinovou léčbu souhrnně nebylo pozorováno zvýšené riziko nádorového one­ mocnění. Nebyl nalezen statisticky významný rozdíl v porovnání inhibitorů DPP-4 a agonis­ tů receptoru GLP-1. Závěr této metaanalýzy zní, že na základě databáze klinických dat velkého množství pacientů z randomizovaných kontro­ lovaných prospektivních studií nebylo zazna­ menáno zvýšené riziko malignit. 10. Klinická netečnost – častý fenomén léčby diabetu 2. typu

Klinická netečnost či opoždění intenzifikace léč­ by diabetu je častou příčinou nedostatečné kom­ penzace glykémie u pacientů s diabetem 2. typu. Týká se to pacientů léčených nejen u praktických lékařů, ale i u specialistů v ambulancích a ne­ mocničních zařízeních. Petruso et al. analyzovali v průběhu let 2009–2013 data pacientů s diabe­ tem 2. typu z velké integrované databáze zdravot­ ních dat pojišťovacího systému Carolinas Health­ care System. Do analýzy byli zahrnuti pacienti

ve věku 18–85 let léčení metforminem v mono­ terapii, kteří dosáhli HbA1c ≥ 64 mmol/mol po minimálně tříměsíční léčbě metforminem. Pro sekundární analýzy byla použita cílová hranice HbA1c < 7, i s vědomím toho, že někteří pacienti mají cíle kompenzace individualizované, a tudíž úmyslně nastavené o něco výše. Klinická neteč­ nost byla definována jako absence intenzifikace léčby přidáním nového léku do kombinační te­ rapie do uplynutí 180 dní od prvního neuspo­ kojivého výsledku HbA1c. Do první kohorty studie bylo zařazeno 996 pacientů průměrného věku 53 let. U 49,8 % z nich byla na straně lékaře detekována klinic­ ká netečnost ke zhoršení kompenzace. V druhé kohortě bylo 3209 pacientů mírně vyššího věku než v první skupině. Míra klinické netečnosti byla v této skupině dokonce 67,9 %. Není to po­ prvé, co retrospektivní analýzy dat upozorňu­ jí na opožděnou intenzifikaci terapie u pacien­ tů s diabetem 2. typu. I podle této práce je zde velký prostor ke zlepšení. KIP

76th Scientific Sessions of American Diabetes Association

Letem diabetologickým světem Horké louisianské počasí střídané s krátkými bouřkami, ani hudba na Bourbon Street neodlákaly šestnáct tisíc účastníků letošního výročního vědeckého setkání ADA od novinek z oblasti kliniky i výzkumu. Žhavými tématy byly nové poznatky o agonistech receptoru GLP-1, inhibitorech SGLT2, ale i o tak zavedeném léku, jako je metformin.

Zájmu se těšila i sympozia věnovaná moderním technologiím — pokrokům v klinických stu­ diích s umělou slinivkou či významu kontinuál­ ní monitorace glykémie u pacientů léčených in­ zulinovými pery. A kdo navštěvoval i méně kla­ sické meetingy, mohl se například dozvědět, že trénovaní asistenční „hypo“ psi bohužel zřejmě nedokážou u pacientů s diabetem detekovat hy­ poglykémii dostatečně včas, ani příliš spolehlivě. Riziko KV úmrtí ve studii EXAMINE

Nový pohled na data ze studie EXAMINE s alo­ gliptinem zjistil, že pacienti s diabetem 2. typu, kteří byli v předchozím období hospitalizová­ ni pro srdeční selhání či prodělali kardiovasku­ lární příhodu, měli vyšší riziko kardiovaskulár­ ního úmrtí. První výsledky studie EXAMINE ukázaly, že alogliptin nezvyšuje riziko smrti či nefatálních kardiovaskulárních příhod. Analý­ za se zaměřila na následné riziko KV mortality. Během studie prodělalo 736 (13,7 %) pacientů alespoň jednu nefatální kardiovaskulární pří­ hodu (5,9 % infarkt myokardu, 1,1 % CMP, 3 % hospitalizaci pro srdeční selhání, 3,8 % nesta­ bilní anginu pectoris). Ve studii EXAMINE ze­ mřelo 326 pacientů. Riziko úmrtí z kardiovas­ kulárních příčin bylo zvýšené u pacientů, kteří v předchozí době prodělali nefatální KV přího­ du, nejvíce u pacientů s anamnézou hospitali­ zace pro srdeční selhání či infarkt myokardu. Prof. William B. White, hlavní investigátor stu­ die, považuje srdeční selhání za silný prediktor

mortality u pacientů s diabetem 2. typu a koro­ nárním postižením. Metformin je spojen se sníženým rizikem demence

Podle retrospektivní studie analyzující souvislost metforminu s neurodegenerativními onemoc­ něními je možné, že tento lék má v dlouhodo­ bém měřítku neuroprotektivní vlastnosti a zpo­ maluje nástup onemocnění typu Alzheimero­ vy či Parkinsonovy choroby. Pleiotropní účinky metforminu jsou dokladovány už z jiných obo­ rů, v poslední době je ve středu zájmu zejména díky možným kanceroprotektivním vlastnos­ tem. Nyní bylo zjištěno, že expozice metformi­ nu delší než dva roky je spojena s nižším výsky­ tem neurodegenerativních onemocnění. Mecha­ nismus účinku metforminu není v tomto případě znám. Předchozí vědecká evidence o vlivu met­ forminu na mozek byla smíšená. Některé studie prokazovaly mírný benefit, jiné naopak zhorše­ ní kognitivních funkcí či mírné zvýšení rizika Alzheimerovy choroby. Prezentovaná velká stu­ die analyzující pětileté elektronické záznamy 6046 pacientů s diabetem 2. typu průměrného věku 63 let však zjistila, že se incidence adjus­ tovaná na možné zavádějící faktory významně snížila po 2 letech užívání metforminu (výchozí incidence 2,08/100 000 pacientoroků, po 2–4 le­ tech na metforminu 1,3/100 000 pacientoroků, po 4 a více letech 0,49/100 000 pacientoroků). Pozi­ tivní vliv vyšel statisticky významně i u jednot­

livých chorob. Poměr rizik (hazard ratio, HR) byl u Alzheimerovy choroby snížený po 4 letech (HR 0,229), stejně tak u Parkinsonovy choroby (HR 0,038). U samotné demence byly výsledky statisticky signifikantní už po 2 letech expozi­ ce metforminu (HR 0,567 po 2 letech, 0,252 po 4 a více letech). „Aby bylo možné tuto asociaci potvrdit, bude třeba zorganizovat velkou rando­ mizovanou prospektivní studii sledující expozi­ ci metforminu a riziko rozvoje neurodegenera­ tivních onemocnění,“ uvedla Dr. Shiová z Tula­ ne University v New Orleans. Look AHEAD: na kvalitě života pacientů s diabetem záleží

Přestože pacienti s diabetem 2. typu v intervenční studii Look AHEAD zaměřené na redukci hmot­ nosti a KV výsledky nedosáhli výrazné redukce hmotnosti ani primárního kardiovaskulárního cí­ le, podle dat prezentovaných v průběhu letošního kongresu ADA měli v porovnání s kontrolní sku­ pinou lepší kvalitu života, konkrétně v oblastech fyzického i sociálního fungování a deprese. Podle Dr. Gartha R. Duttona, PhD., psychiatra z Univer­ sity of Alabama, byli pacienti v intervenční větvi studie Look AHEAD lépe schopni provádět čin­ nosti běžného denního života, byli lépe pohybliví a měli lepší náladu. Tyto výsledky byly prezentová­ ny na sympoziu nazvaném „Více než A1c – proč je důležitá kvalita života“. Zatímco měření glykova­ ného hemoglobinu se již stalo standardním para­ metrem posouzení efektivity antidiabetické léčby,

Kongresová review 21

kvalita života je měřítko, které je stále velmi často rezervováno jen pro klinické studie a výzkumy. A přitom podle Dr. Duttona nemusí lékař v am­ bulanci posuzovat kvalitu života pa­cienta na zá­ kladě sofistikovaných dotazníků a škál: „Mnoh­ dy se stačí pacienta zeptat, jak se má, jaký vliv má nová léčba na jeho spokojenost a schopnost fun­ govat v běžném životě.“ Cílem studie Look AHEAD publikované v ro­ ce 2013 bylo zjistit, zda intenzivní intervence ži­ votního stylu za účelem redukce tělesné hmotnos­ ti povede ke snížení kardiovaskulární a celkové mortality u osob s diabetem 2. typu a nadváhou či obezitou. Do studie bylo zařazeno 5145 pacien­ tů ve věku mezi 45 a 74 lety. Studie byla ovšem po 9,6 letech předčasně ukončena pro nedosažení pri­ márního složeného cíle redukce KV příhod (nefa­ tální IM, nefatální CMP, hospitalizace pro nesta­ bilní anginu pectoris). Ačkoliv intervenční skupi­ na dosáhla výraznější redukce tělesné hmotnosti než skupina kontrolní (–8,6 % tělesné hmotnos­ ti v 1. roce a –6 % na jejím konci, oproti 0,7% re­ dukci v 1. roce a 3,5% snížení hmotnosti na konci studie u kontrolní skupiny), očekávaných cílů do­ saženo nebylo. Jedním z vysvětlení může být, že v 1. roce bylo nasazení intervenční skupiny velmi vysoké, ovšem postupem času „vyšumělo“ a roz­ díly mezi skupinami se začaly stírat. U pacien­ tů v intervenční větvi však došlo ke zlepšení fy­ zických funkcí a tento rozdíl vydržel až do konce sledování – intervenční skupina měla o 48 % niž­ ší riziko ztráty mobility. Po 8 letech trvání studie měli pacienti v intervenční skupině o 15 % nižší ri­ ziko rozvoje depresivních symptomů. Na základě výsledků studie Look AHEAD tak lze usoudit, že i mírná redukce tělesné hmotnosti a mírné zvý­ šení fyzické aktivity může vést ke zlepšení fyzic­ kého i psychického fungování a ke zvýšení kvali­ ty života pacientů s diabetem 2. typu. HypoAware obnovuje schopnost vnímat hypoglykémie

Kombinace osobní a on-line edukace dokáže po­ moci pacientům se syndromem nerozpoznávání hypoglykémie. Edukační program HypoAware byl vyvinut na univerzitě v Amsterdamu s cí­ lem naučit pacienty s diabetem znovu poznávat hypoglykémie. Sestává ze tří osobních skupino­ vých workshopů a dvou on-line modulů, které účastník absolvuje v průběhu čtyř týdnů. V pi­ lotní studii byla otestována efektivita programu na pacientech s diabetem 1. i 2. typu, kteří byli randomizováni do skupiny dostávající běžnou péči a do skupiny absolvující program Hypo­ Aware. Studie se účastnilo 121 pacientů s dia­ betem 1. typu a 14 pacientů s diabetem 2. ty­ pu. Průměrný věk účastníků byl 28 let, jedna­ lo se tedy o věkově mladou populaci diabetiků. Půl roku po dokončení programu byly zhod­ noceny výsledky. Nebyla pozorována změna v HbA1c, ale v intervenční skupině došlo k re­ dukci počtu těžkých hypoglykémií o 35–37 %. Ne­ schopnost poznat hypoglykémii se snížila o 62 % a poklesl i stres spojený s hypoglykémií či oba­ vami z ní. Prof. Frank Snoek z VU University Medical Center v Amsterdamu vysvětlil, že po­ zitivní výsledky edukačního programu, i toho,

Foto: AM Review

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

který je částečně prováděn on-line, jsou založe­ ny především na zvýšení pozornosti věnované diabetu, zlepšení vnímání signálů vlastního tě­ la, bližšího kontaktu pacienta s okolím a přede­ vším eliminaci rizikového chování, které může k hypo­glykémii vést. Působivý byl i počet pacien­ tů, které je podle výsledků této studie nutné léčit, aby bylo zabráněno jedné příhodě těžké či nepo­ znané hypo­glykémie – jen 0,7! Lze tedy říci, že program HypoAware pomohl každému pacien­ tovi s diabetem, který se jej účastnil. Klinické studie se systémy umělé slinivky – s glukagonem, či bez něj?

Klinický výzkum v oblasti uzavřených okru­ hů schopných samostatně kompenzovat glyké­ mii pomocí inzulinu, popř. kombinace inzuli­ nu a glukagonu, se v posledních letech bouřlivě rozvíjí. Prof. Edward Damiano, PhD., z Boston University prezentoval výsledky multicentric­ ké studie s 39 pacienty s diabetem 1. typu, kte­ ří nosili bihormonální umělou slinivku iLet během 11 dnů strávených doma s běžnými ak­ tivitami a bez omezení stravování či fyzické ak­ tivity. Primárním sledovaným cílem byla prů­ měrná glykémie a čas strávený v hypoglykémii (< 3,3 mmol/l). Použití umělé slinivky bylo spo­ jeno se snížením průměrné koncentrace glukózy (9 mmol/l vs. 7,8 mmol/l) a snížením času strá­ veného v hypoglykémii (1,9 % vs. 0,6 %) v porov­ nání s léčbou pumpou a senzorem, kterou si řídil pacient sám. Došlo i ke snížení počtu sympto­ matických hypoglykémií za den (0,9 vs. 0,59 epi­ zody/den). Celková denní dávka inzulinu byla u skupiny léčené umělou slinivkou o 6 % vyšší. Řada odborníků pochybuje o tom, zda je nutná přítomnost glukagonu v systému umělé slinivky. Jiná studie od autorů téže výzkumné skupiny prezentovala data významu přidání glukagonu podávaného automaticky pomocí umělé slinivky ke standardní léčbě pacientů na inzulinové pumpě či inzulinových perech. Zatímco léčbu inzulinem si řídili pacienti sami, dodávka glukagonu byla v této týdenní dvojitě zaslepené randomizované překřížené klinické studii řízena automaticky matematickým algoritmem. Dvacet dva diabetiků 1. typu s poruchou rozpoznávání hypoglykémie bylo randomizováno k přidání glukagonu (v průměrné dávce 0,5 mg/den), či placeba. Glukagon snížil čas strávený v hypoglykémii pod 3,3 mmol/l o 75 %. Výskyt noční hypoglykémie

byl zredukován o 91 %. Při stejné průměrné koncentraci glukózy na kontinuálním monitoru glykémie 8,5 mmol/l měli pacienti s aktivní léčbou glukagonem 2krát méně symptomatických hypoglykémií v porovnání s placebem (0,6 vs. 1,2 epizody/den). Pacienti tolerovali léčbu glukagonem dobře, vzhledem k malé dávce (přibližně polovina záchranné dávky aplikované v HypoKitu) nebyl pozorován výskyt nauzey, zvracení, bolesti hlavy či jiných nežádoucích účinků. Je možné usuzovat, že přidání glukagonu k léčbě inzulinem umožní těsnější glykemickou kontrolu při menším výskytu hypoglykémií, a to zejména u osob se sníženou schopností poznávat hypoglykémie. S hybridním uzavřeným okruhem se chys­ tá přijít na trh společnost Medtronic. První ze­ mí, kde se systém Medtronic 670G objeví, bu­ dou pravděpodobně Spojené státy. Dr. Richard Bergenstal z Park Nicollet Methodist Hospi­ tal v Min­nesotě prezentoval výsledky klinické studie se 124 adolescenty a dospělými pacien­ ty s diabetem 1. typu, kteří používali hybridní uzavřený okruh nejprve 6 dní v nemocnici a pak následné 3 měsíce doma. Použití hybridní umě­ lé slinivky vedlo k 2,9% redukci času stráveného v hyperglykémii (> 10 mmol/l) a 2,6% redukci času stráveného v hypoglykémii (< 3,9 mmol/). Během studie se nevyskytl žádný případ těž­ ké hypoglykémie či diabetické ketoacidózy. Po ukončení tříměsíčního programu se 99 % pa­ cientů dobrovolně zařadilo do follow-up pro­ gramu, který jim umožnil si hybridní uzavřený okruh ponechat a používat jej doma i po skonče­ ní studie. Podle viceprezidentky Medtronic Dia­ betes Dr. Francine R. Kaufmanové nyní systém Medtronic 670G míří k získání povolení FDA. Vývoj a testování polouzavřených či uzavře­ ných okruhů umělé slinivky oznámilo ještě ně­ kolik dalších týmů a společností, např. Tandem či Bigfoot Biomedical. Z úvahy, zda se vůbec po­ daří vyvinout chytrý algoritmus pro kompenzaci glykémie u diabetu 1. typu, se nynější otázky za­ měřují spíše na to, jak rychle se podaří americké FDA tyto systémy schválit, a především jak bude jejich užívání financováno. Například v případě bihomormonální umělé slinivky se totiž očeká­ vají zvýšené náklady na léčbu z důvodu použití stabilního roztoku glukagonu, který je v součas­ né době ve fázi vývoje a v porovnání s inzulinem bude jeho používání výrazně nákladnější. KIP

22 Kongresová review

AM Review 14 2016

76th Scientific Sessions of American Diabetes Association

Je empagliflozin antidiabetikem s KV účinkem, nebo spíše kardio/renálním lékem, který (také) snižuje glykémii? Od loňského listopadu, kdy byly ve Stockholmu v průběhu výročního setkání EASD zveřejněny – přiznejme si, že působivé – výsledky studie EMPA-REG OUTCOME, si odborná veřejnost klade jedinou otázku: Co za tím vězí...?

Sekce klinické diabetologie věnovaná novým poznatkům ze studie EMPA-REG OUTCOME se tedy 14. června těšila mimořádné pozornosti účastníků letošního vědeckého setkání ADA – byla to první příležitost dozvědět se na širokém fóru, co nového vyčetli výzkumníci z dat stu­ die EMPA-REG OUTCOME po tři čtvrtě roce dalších analýz. Co už je z EMPA-REG OUTCOME dobře známo

Hlavní investigátor studie prof. Bernard Zin­ man z University of Toronto v Kanadě ještě před­ tím, než pro přítomné zrekapituloval hlavní výsledky EMPA-REG OUTCOME, zdůraznil: „To, že diabetu v populaci celosvětově přibý­ vá, není třeba na tomto fóru připomínat – stej­ ně tak to, že stejně rapidně přibývá pacientů s komplikacemi diabetu, z nichž nejzávažněj­ ší jsou komplikace kardiovaskulární. Předcho­ zí dlouhodobé prospektivní kardiovaskulární studie, např. UKPDS, ACCORD, ADVANCE či VADT, potvrdily u diabetických pacientů přínos intenzivní kontroly glykémie v redukci mikrovaskulárních komplikací, ale vliv na snížení makrovaskulárního rizika v nich nebyl jednoznačně prokázán.“ Připomeňme si nyní s prof. Zinmanem vý­ sledky studie EMPA-REG OUTCOME s empagli­ flozinem, vysoce selektivním inhibitorem recep­ toru pro SGLT-2 v proximálním tubulu, který snižuje reabsorpci glukózy, a tím zvyšuje její vy­ lučování močí. Užívání empagliflozinu u nemoc­ ných s diabetem mellitem 2. typu signifikant­ ně snižuje koncentraci glykovaného hemoglo­ binu (HbA1c), tělesnou hmotnost a krevní tlak. Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie EMPA-REG OUTCOME sledovala dlouhodobý efekt empagliflozinu ve srovnání s placebem u nemocných s DM2 a vysokým KV rizikem. Více než 7000 nemocných bylo randomizová­ no do tří ramen – v jednom dostávali po dobu 2,6 roku 10 mg empagliflozinu, ve druhé vyšší dávku 25 mg a ve třetí, kontrolní, užívali place­ bo. Všichni pacienti byli navíc léčeni standardní terapií, kterou nebylo možné po dobu prvních dvanácti týdnů měnit. Primárním cílem bylo tříbodové skóre vel­ kých kardiovaskulárních událostí MACE (čas do nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo úmrtí z KV pří­ čin). Sekundárně byly hodnoceny i další para­ metry, např. čtyřbodové skóre MACE (zahrno­

valo navíc hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris), hospitalizace pro srdeční selhání aj. „Myslím, že odborná veřejnost dosud nedosta­ tečně doceňovala význam vztahu diabetu a sr­ dečního selhání,“ uvedl v této souvislosti prof. Zinman, „proto tento ukazatel nefiguruje ani mezi primárními cíli studií. Přitom jde o para­ metr, který je s diabetem úzce spojen,“ předzna­ menal téma, o kterém měla být v dalším průbě­ hu sympozia ještě řeč. Ale zpět k rekapitulaci výsledků studie ­EMPA-REG OUTCOME, která pro empagliflo­ zin v porovnání s placebem prokázala: 14% snížení míry relativního rizika událos­ tí tříbodového MACE, 38% snížení míry relativního rizika úmrtí z kardiovaskulárních příčin, 38% snížení míry relativního rizika celkové mortality a také 35% nižší snížení míry relativního rizika hospitalizace pro srdeční selhání (sekun­ dární cíl). Prof. Zinman upozornil v této souvislosti na sku­ tečnost, že účinek empagliflozinu byl pozorován velmi časně – křivky se od sebe oddělily už ve třetím měsíci. To byl mimo jiné i zásadní roz­ díl, kterým se od sebe lišily kardiovaskulární vý­ sledky studie EMPA-REG OUTCOME a recent­ ně prezentované studie LEADER s liraglutidem. Výsledky EMPA-REG OUTCOME očima kardiologa

Dr. Darren K. McGuire z UT Southwestern Me­ dical Center, Dallas, USA, připomněl, že americ­ ký Úřad pro potraviny a léčiva (FDA) vyžadu­ je od r. 1992 průkaz kardiovaskulární bezpeč­ nosti u všech nových perorálních antidiabetik. Výsledky dosavadních studií (před ­EMPA-REG OUTCOME) ukázaly oproti placebu KV non-in­ ferioritu saxagliptinu (SAVOR-TIMI 53 – HR 1), alogliptinu (EXAMINE – HR 0,96) i sitagliptinu (TECOS – HR 0,99). Ve studii SAVOR ­TIMI 53 ovšem se sitagliptinem oproti placebu statisticky významně vzrostlo riziko hospitalizací pro sr­ deční selhání (3,5 vs. 2,8 %, HR 1,27, p = 0,007) a i ve studii EXAMINE byl pozorován obdobný, byť nesignifikantní trend. Pouze TECOS tento jev nezaznamenala. Dr. McGuire ovšem nabídl na danou proble­ matiku z perspektivy kardiologa poněkud jiný pohled, když připomněl, že aktuálně platné spo­ lečné doporučené postupy ACCF/AHA nahlíže­

jí už na samotný diabetes jako na jedno ze sta­ dií vývoje srdečního selhání. O to zajímavější je 35% nižší snížení míry relativního rizika hos­ pitalizace pro srdeční selhání dosažené ve stu­ dii EMPA-REG OUTCOME. „Nabízelo by se vysvětlení spojené se sníže­ ním krevního tlaku dosaženým s empagliflozi­ nem,“ uvedl Dr. McGuire a připomněl předcho­ zí výsledky studií: UKPDS – trvání 8,4 roku, při méně inten­ zivní léčbě (cílová hodnota systolického tla­ ku < 180 mm Hg, dosažená průměrná hod­ nota 154 mm Hg) 6,2% incidence srdečního selhání, při intenzivní léčbě (cílová hodno­ ta systolického TK < 150 mm Hg, dosaže­ ná 144 mm Hg) 3,8% incidence srdečního ­selhání, ACCORD – trvání 4,7 roku, při méně in­ tenzivní léčbě (cílová hodnota systolického TK < 140 mm Hg, dosažená průměrná hod­ nota 134 mm Hg) 3,8% incidence srdečního selhání, při intenzivní léčbě (cílová hodno­ ta systolického TK < 120 mm Hg, dosažená průměrná hodnota 119 mm Hg) 3,5% inci­ dence srdečního selhání. „Je zřejmé, že kardiovaskulární výsledky stu­ die EMPA-REG OUTCOME mění paradig­ ma. Masivní efekt empagliflozinu na klíčo­ vé ukazatele, kterými jsou KV úmrtí a srdeč­ ní selhání, jsou bezprecedentní i z hlediska stávajících kardiovaskulárních léků. Snadné podávání bez nutnosti titrace dávky spolu s minimem nežádoucích účinků je bezpochyby atraktivní i pro nás kardiology. Z mého pohledu je tedy empagliflozin v první řadě potentní kardiovaskulární lék s příznivým efektem i na snižování glukózy, krevního tlaku a tělesné hmotnosti,“ shrnul Dr. McGuire. Je důsledkem inhibice SGLT2 i „lepší palivo“ pro srdeční pumpu?

Do tajemství univariační analýzy s kovariá­ tami nechali účastníky sympozia postupně nahlédnout prof. John Lachin, ScD., z George ­Washington University v Rockville, USA, a prof. Silvio Inzucchi z Yale University v New Have­ nu, USA. Nebyl to samoúčelný statistický ex­ kurs – jeho cílem bylo dobrat se alespoň ná­ znaku odpovědi na otázku, jakým mechanis­ mem dosáhl empagliflozin ve studii ­EMPA-REG OUTCOME svého příznivého kardiovaskulár­ ního účinku.

Kongresová review 23

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

„Existuje-li přímý efekt léčby na výsledek a má-li tato léčba vliv i na jinou proměnnou ko­ variátu, která také ovlivňuje výsledek, potom vztah mezi léčbou, kovariátou a výsledkem před­ stavuje nepřímý efekt léčby, který je zprostřed­ kován efektem léčby na kovariátu,“ připomněl prof. Lachin základní definici. V takovém mo­ delu tedy musí léčba ovlivňovat kovariátu a ta musí mít vliv na výsledek – ovšem kde hledat danou proměnou v případě kardiovaskulárního benefitu empagliflozinu, je-li zřejmé, že účinek na snížení glykémie, krevního tlaku ani tělesné hmotnosti k jeho vysvětlení nestačí? Prof. Lachin se zaměřil na potenciál cesty vedoucí přes hemodynamiku: Prvním místem ovlivnění výsledku jsou led­ viny – inhibice SGLT-2 vede k nižší reabsorp­ ci glukózy a sodíku v proximálním tubulu. Výsledkem je vyšší ztráta glukózy a sodíku močí plus diuretický efekt. Jako druhý přebírá tento efekt krevní oběh – nižší intravaskulární/extracelulární volu­ me se projeví vyšším hematokritem a niž­ ším krevním tlakem. Na třetím místě se efekt manifestuje v srdci (a plicích) – nižším afterloadem i preloadem, vyšší saturací myokardu kyslíkem (možná i zlepšením srdečního metabolismu) a nižší pravděpodobností plicní kongesce. Pokud by tomu tak bylo, výsledný efekt by se za­ se odrazil v ledvinách v podobě zlepšení renál­ ních funkcí, a kruh by se tak uzavřel. Prof. Inzucchi navázal na předchozí úvahu rozvedením možného mechanismu příznivého účinku užívání inhibitoru SGLT2 na energetic­ ký systém srdce. U diabetika 2. typu je v meta­ bolismu myokardu zvýšena energeticky méně efektivní oxidace mastných kyselin a oxida­ ce glukózy je nižší, nižší je i poměr P/O (vztah mezi množstvím syntetizovaného ATP a množ­ stvím redukovaného kyslíku) a nižší výkon sr­ deční práce. Důsledkem je nižší kontraktilita myokardu a vyšší incidence, resp. míra progre­ se srdečního selhání. S léčbou inhibitory SGLT2 se poměr obrací – dochází k posunu od oxida­ ce mastných kyselin k vyššímu využití oxidace glukózy a jiných energeticky efektivních látek, především ketonových, zvyšuje se P/O ratio i sr­ deční práce. Důsledkem je tedy vyšší kontrak­ tilita myokardu a nižší incidence, resp. progre­ se srdečního selhání. Je vyšší hematokrit hledaným mediátorem účinku?

A nyní zpátky k úvodní lekci ze statistiky. Prof. Inzucchi se v univariační analýze zaměřil na možné mediátory KV efektu empagliflozinu dosažené ve studii EMPA-REG OUTCOME. Ja­ ko kovariáty byly posuzovány proměnné, které empagliflozin ovlivnil, a byly tříděny do skupin podle účinku léku na: glykémii – možnými kovariátami jsou kon­ centrace HbA1c a hodnota glykémie nalačno, vaskulární tonus – možnými kovariátami jsou hodnoty systolického a diastolického tlaku i srdeční frekvence,

lipidy – možnými kovariátami jsou koncen­ trace LDL cholesterolu, HDL cholesterolu a triglyceridů, adipozitu – možnými kovariátami jsou tě­ lesná hmotnost, BMI a obvod pasu, renální faktory – možnými kovariátami jsou poměr albumin/kreatinin a eGFR, volum – možnou kovariátou je hodnota he­ matokritu, ostatní – možnou kovariátou je sérová kon­ centrace kyseliny močové. Prof. Inzucchi demonstroval, že ať už byl v ana­ lýze posuzován okamžitý efekt empagliflozinu v podobě změny oproti výchozí hodnotě, nebo chronický vliv v podobě aktualizovaného prů­ měru (který bere v úvahu všechny předtím do­ sažené průměry příslušné kovariáty), mezi vše­ mi proměnnými na sebe upozornil hematokrit (změna oproti výchozí hodnotě i aktualizova­ ný průměr vždy o 51,8 %, HR 79,1). „Jak může vyšší hematokrit, tedy poměr me­ zi objemem červených krvinek a plné krve, sou­ viset s benefitem v KV mortalitě?“ zamyslel se prof. Inzucchi. „Vzestup hematokritu cca o 3 % koreluje s poklesem objemu plazmy cca o 7 %. Tento efekt, který se jeví být setrvalým, mů­ že být výhodou, pokud je narušena funkce le­ vé komory. Vyšší hematokrit může také zvýšit kapacitu pro přenos kyslíku a zvýšit oxygenaci tkání. To může být prospěšné v podmínkách is­ chemické choroby srdeční, anebo pokud je na­ rušena funkce levé komory. Naše dosavadní še­ tření po příčinách tohoto mechanismu nazna­ čuje, že vyšší hematokrit – nebo možná i s ním související nižší objem plazmy – může být jed­ ním z kofaktorů kardiovaskulárního účinku empagliflozinu. Oproti tomu změny v koncen­ traci HbA1c, krevním tlaku, koncentraci lipi­ dů či snížení hmotnosti mají, jak vyplývá z na­ šich výpočtů, jen malý nebo žádný efekt,“ uve­ dl prof. Inzucchi. Výsledky EMPA-REG OUTCOME očima nefrologa

Předem specifikovaná analýza přinesla – rovněž impresivní – svědectví také o renálním účin­ ku empagliflozinu. I v této oblasti se, stejně ja­ ko u srdce, v recentní literatuře uvažuje o mož­ ném vlivu posunu od energeticky méně efektivní oxidace mastných kyselin k jiným, energeticky výkonnějším mechanismům oxidace. Renální výsledky empagliflozinu v New Or­ leans shrnul prof. Christoph Wanner z Univer­ sitätsklinikum Würzburg, SRN. Empagliflozin oproti placebu prokázal: 39% snížení rizika incidence, resp. progre­ se kompozitního cíle složeného z nefropatie nebo KV smrti (p < 0,001), 46% snížení rizika incidence kompozitní­ ho cíle složeného ze zdvojnásobení hod­ not sérového kreatininu, potřeby náhrady funkce ledvin nebo smrti z renálních pří­ čin (p < 0,001). Pokud jde o jednotlivé komponenty kompozit­ ních cílů, empagliflozin oproti placebu prokázal:

38% snížení rizika nově vzniklé makroalbu­ minurie (p < 0,001), 44% snížení rizika zdvojnásobení hodnot sérového kreatininu (p < 0,001), 55% snížení rizika potřeby náhrady funkce ledvin (p = 0,0409). Výsledky byly konzistentní napříč subpopu­ lacemi pacientů bez ohledu na jejich vstup­ ní věk či druh dosavadní/konkomitantní léč­ by diabetu. Důležitým zjištěním podle prof. Wannera je i to, že z podávání empagliflozinu profitovali i nemocní s již existujícím chronickým onemoc­ něním ledvin – riziko incidence, resp. progrese nefropatie u nich bylo sníženo o 42 % (p < 0,001). Ve výskytu nežádoucích účinků empagliflo­ zinu nebyl mezi diabetiky s preexistujícím chro­ nickým onemocněním ledvin a bez něj žádný významný rozdíl. Podle očekávání byly v obou skupinách nejčastějším nežádoucím účinkem genitální infekce, které lze ovšem dobře zvlá­ dat a navíc jim lze předcházet správným vyšet­ řením a poučením nemocných před zahájením léčby glifloziny. „Empagliflozin tedy ve studii EMPA-REG OUTCOME poté, co byl přidán ke standardní léčbě pacientů s DM2 a vysokým KV rizikem, zpomalil progresi onemocnění ledvin a snížil výskyt klinicky relevantních renálních událos­ tí. V této souvislosti se uvažuje jak o hemody­ namickém efektu empagliflozinu jako o mož­ ném důvodu těchto výsledků, tak o jeho mož­ ném vlivu na snížení glomerulární hypertenze,“ uzavřel prof. Wanner. Vzkaz pro diabetologii na závěr

Včlenit všechny přednesené poznatky formou diskuse do kontextu léčby DM2 bylo úkolem posledního vystupujícího Dr. Williama H. Her­ mana z East Ann Arbor Health and Geriatrics Center, Michigan, USA. Připomněl s odvoláním na Zinmanovu pu­ blikaci v loňském NEJM, že empagliflozin bě­ hem více než 3letého sledování u starších ne­ mocných se suboptimální kontrolou diabetu 2. typu a s vysokým kardiovaskulárním rizikem: snížil koncentraci HbA1c o 0,5 %, snížil tělesnou hmotnost o 2 kg, zmenšil obvod pasu o 1,5 cm, snížil systolický krevní tlak o 3 mm Hg, snížil diastolický krevní tlak o 1 mm Hg, zvýšil koncentraci LDL cholesterolu (aniž by se to negativně odrazilo na KV výsledcích) o 3 mg/dl, zvýšil koncentraci HDL cholesterolu o 2 mg/dl a snížil koncentraci kyseliny močové o 3 mg/dl. O kardiovaskulárních i renálních výsledcích již byla řeč výše v tomto článku, proto je mož­ no skončit konstatováním Dr. Hermana, že em­ pagliflozin v kombinaci s metforminem je ra­ cionální volbou při zahájení duální terapie DM2 a že by měl být vždy preferován u starších dia­ betiků s preexistujícím kardiovaskulárním one­ mocněním. JAK

24 Kongresová review

AM Review 14 2016

76th Scientific Sessions of American Diabetes Association

Kombinační léčba si v diabetologii upevňuje pozici „Léčba pacienta s diabetem ani zdaleka nekončí snižováním hyperglykémie. Dnes by už samozřejmou součástí komplexního přístupu měla být také intervence hypertenze, krevních lipidů a snížení hmotnosti pacienta,“ otevřel na letošním kongresu Americké diabetologické společnosti (ADA) edukační sympozium věnované možnostem intenzifikace antidiabetické léčby pomocí neinzulinových léčivých přípravků Dr. John E. Anderson z Frist Clinic v Nashville, USA.

Americká národní data (Gregg et al., 2014) uka­ zují, že výskyt kardiovaskulárních (KV) kom­ plikací u diabetiků, jako jsou infarkt myokardu a cévní mozková příhoda, sice přibližně od ro­ ku 1995 setrvale a stále významněji klesá, přes­ to se incidenční křivka diabetické populace ješ­ tě zdaleka nepotkává s křivkou populace běžné. Důvody ukazuje retrospektivní analýza dat Na­ tional Health and Nutrition Examination Sur­ veys (Casagrande et al., 2013): oproti devadesá­ tým letům minulého století se v prvním desetile­ tí nového století podařilo významně zvýšit počet diabetiků dosahujících léčebných cílů, přesto po­ žadovaných hodnot glykovaného hemoglobinu, krevního tlaku a LDL cholesterolu dosahuje jen 50–60 % Američanů. Glykovaného hemoglobi­ nu pod 7 % dle DCCT (53 mmol/mol), krevní­ ho tlaku pod 130/80 mm Hg a LDL cholesterolu pod 100 mg/dl (2,5 mmol/l) současně dosahuje jen necelých 20 % nemocných. Potenciálu moderních PAD lze využít od začátku léčby

Co doporučují americká ADA a evropská EASD v boji proti hyperglykémii, kterou se podle cito­ vaných amerických dat daří zvládat o něco hůře než LDL cholesterol, je známo. Doporučení kro­ mě úpravy životního stylu radí monoterapii met­ forminem, která by, pokud nevede do tří měsíců k dosažení individualizovaného cíle léčby, měla být doplněna dalším antidiabetikem. Na jedné ose možností se ocitají moderní antidiabetika (inhi­ bitory DPP-4, inhibitory SGLT2 nebo agonisté re­ ceptoru GLP-1) spolu s dnes kritizovanou, přesto stále hojně předepisovanou sulfonylureou, nebo s inzulinem a thiazolidindiony (TZD). Podle mnohých diabetologů však, jak uvedl Dr. Anderson, lepší management hyperglykémie přinášejí doporučení amerických endokrino­ logů (AACE/ACE), která volbu léčby modifiku­ jí podle vstupních hodnot glykovaného hemo­ globinu. Pokud tedy pacient přichází s hodnota­ mi nižšími než 7,5 % dle DCCT (58 mmol/mol), měl by dostat monoterapii, kterou ale endokri­ nologové neomezují jen na metformin. Naopak ji rozšiřují o všechna moderní perorální anti­ diabetika (PAD) a současně varují před riziky TZD a sulfonylurey. Pokud není po třech měsí­ cích zaznamenán benefit monoterapie, je mož­ né přejít ke kombinacím (s PAD nebo bazálním inzulinem). Podle AACE/ACE může kombinač­ ní terapií rovnou začít pacient, který přichází do ordinace s hodnotami glykovaného hemoglo­ binu vyššími než 7,5 % dle DCCT. Iniciální in­ zulinoterapie je doporučena symptomatickým pacientům se vstupními hodnotami glykova­

ného hemoglobinu vyššími než 9 % dle DCCT (75 mmol/mol) a lze k ní přidat i PAD. Shrnuto, endokrinologická doporučení sáze­ jí již od počátku léčby na potenciál moderních PAD, která jsou bezpečná a účinná, a neváha­ jí nad časnou intenzifikací léčby u nemocných, kteří nejsou dobře kompenzováni. „Pokud ně­ kteří lékaři z různých důvodů váhají nad nasaze­ ním inzulinu, mají dnes opravdu široké možnos­ ti kombinací neinzulinových léčivých přípravků. V USA lze napočítat 159 možných dvojkombina­ cí, a pokud vyloučíme kombinace spojené s vyš­ ším rizikem hypoglykémie, stále zbývá 79 růz­ ných možností. A pokud škrtneme i kombinace spojené s přírůstkem hmotnosti, máme k dispo­ zici 51 možných režimů,“ vypočítal dr. Anderson. Asi není překvapivé, že preferované jsou kombi­ nace metforminu s inhibitory DPP-4, inhibitory SGLT2 nebo agonisty receptoru GLP-1, ale i kom­ binace inhibitorů SGLT2 s inhibitory DPP-4 ne­ bo agonisty receptoru GLP-1. Klinický úsudek při volbě PAD je důležitý GLIPTINY

Prof. Alan J. Garber z Baylor College of Medici­ ne, Houston, USA, se ve své prezentaci zaměřil na účinnost a bezpečnost inhibitorů DPP-4 co­ by možných partnerů k metforminu. Shrnutím různých dat z odborné literatury například dolo­ žil, že pokud je saxagliptin, sitagliptin, linaglip­ tin nebo alogliptin podán již iniciálně společně s metforminem, snižuje významně více glykova­ ný hemoglobin, než pokud je později k metfor­ minu přidán po jeho selhání. Jinak řečeno, čas­ ná dvojkombinace inhibitoru DPP-4 a metformi­ nu má tedy největší hypoglykemizující potenciál. Prof. Garber v souvislosti s gliptiny pocho­ pitelně nemohl nezmínit mortalitní studie ­SAVOR-TIMI 53 se saxagliptinem a EXAMINE s alogliptinem, jejichž výsledky byly publikovány v roce 2013. Obě studie zaměřené na KV bezpeč­ nost sice neprokázaly ani vzestup, ani pokles vý­ skytu KV příhod, ale vzbudily bezpečnostní oba­ vy z vyšší míry výskytu srdečního selhání. Sa­ xagliptin ukázal statisticky významný vzestup počtu hospitalizací pro srdeční selhání (o 27 %) a alogliptin pak statisticky nesignifikantní nu­ merický nárůst počtu hospitalizací pro srdeční selhání (o 19 %), obojí hodnoceno proti place­ bu. Americký Úřad pro kontrolu potravin a lé­ čiv (FDA) na výsledky studií reagoval varováním, že u pacientů se srdečním selháním je zapotřebí před zahájením léčby dotyčnými gliptiny zvážit poměr přínosu a rizik a v případě výskytu srdeč­ ního selhání zvážit přerušení terapie. Následné výsledky studie TECOS se sitagliptinem, vůbec

prvním používaným gliptinem, jasně ukázaly, že všechny gliptiny nejsou stejné. Sitagliptin podle ­TECOS nezvyšuje riziko vzniku nežádoucích KV příhod včetně hospitalizací pro srdeční selhání ani riziko vzniku žádné jiné nežádoucí příhody (akutní pankreatitidy nebo karcinomu pankre­ atu). Speciální analýza podskupiny nemocných, kteří měli v osobní anamnéze srdeční selhání již při vstupu do studie, prokázala, že ani u této mi­ mořádně rizikové subpopulace nebyl při podává­ ní sitagliptinu ve srovnání s placebem zazname­ nán vyšší počet hospitalizací pro srdeční selhání. Jak uzavřel prof. Garber, při volbě gliptinů do lé­ čebného režimu nemůže chybět klinický úsudek lékaře a individualizovaný přístup ke každému pacientovi, který maximalizuje šanci na přínos z léčby a současně minimalizuje riziko poškození. GLIFLOZINY

Prof. Julio Rosenstock z University of Texas South­ western Medical Center, Dallas, USA, shrnul účin­ nost a bezpečnost inhibitorů SGLT2 (gliflozinů), nejmladší skupiny moderních PAD. Jde o účin­ né léky, které snižují glykovaný hemoglobin prů­ měrně o 0,70 až 0,92 procenta (nejvíce kanagliflo­ zin v dávce 300 mg a dapagliflozin v dávce 10 mg), přičemž významným léčebným benefitem je vliv gliflozinů na tělesnou hmotnost. Ta může podle studií poklesnout průměrně o dva až tři kilogra­ my (nejvíce po dapagliflozinu a kanagliflozinu). V loňském roce publikovaná studie ­EMPA-REG OUTCOME zaměřená na KV bezpečnost em­ pagliflozinu prokázala výrazné snížení celkové a KV mortality po podání empagliflozinu. Pri­ mární kompozitní endpoint byl složen z úmrtí z KV příčin, nefatálního infarktu myokardu či cévní mozkové příhody. Sekundární endpoint byl rozšířen o hospitalizace pro nestabilní angi­ nu pectoris. Léčeno bylo 7200 osob, k události primárního kompozitního cíle došlo u 490 osob z 4687 pacientů ve skupině léčené empagliflozi­ nem (10,5 %) a u 282 osob z 2333 pacientů léče­ ných placebem (12,1 %), HR 0,86, p = 0,04 pro superioritu. Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v incidenci infarktu myokardu ani cévní mozkové příhody. Osoby léčené empagliflozi­ nem však vykazovaly nižší mortalitu z KV pří­ čin (3,7 % proti 5,9 %, což odpovídá relativnímu snížení rizika o 38 %), nižší riziko hospitaliza­ ce pro srdeční selhání i úmrtí z jakékoli příčiny. Prof. Rosenstock se zaměřil i na nežádoucí účinky gliflozinů. Co se týče na počátku obáva­ ných urogenitálních infekcí, klinická praxe uka­ zuje, že jejich výskyt je nízký, reagují na samo­ léčbu a v naprosté většině případů nevyžadují přerušení podávání gliflozinů. „Loni však FDA

Kongresová review 25

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

upozornil na případy ketoacidózy, které se vy­ skytly při léčbě glifloziny. Ve Spojených státech bylo v období od března 2013 do června 2014 iden­ tifikováno asi dvacet případů diabetické ketoaci­ dózy, která se projevila průměrně do dvou týd­ nů od zahájení léčby diabetu a většinou byla pro­ vázena pouze mírně zvýšenou glykémií,“ uvedl prof. Rosenstock a doplnil, že jen u několika pa­ cientů byla odhalena příčina v podobě současně probíhajícího závažného onemocnění, sníženého příjmu potravy, příjmu alkoholu a snížené dávky inzulinu. Častěji postiženými byly ženy. A ­ ACE na konto výskytu tohoto nežádoucího účinku uvedla, že jde o vzácnou komplikaci, která ne­ ovlivňuje poměr přínosu a rizik při léčbě gliflo­ ziny. „Doporučuje se poučit pacienta o nutnosti dočasně přerušit léčbu glifloziny při předpoklá­ daném sníženém příjmu sacharidů například při interkurentní infekci nebo operaci. Nemocní by se rovněž měli vyvarovat excesů v příjmu alkoholu,“ konstatoval prof. Rosenstock.

s placebem je incidence gastrointestinálních ne­ žádoucích účinků u inkretinů 4–5násobně vyšší, potíže ale obvykle během několika týdnů ustá­ vají a jsou relativně zřídka důvodem pro ukon­ čení terapie. Jak uvedl prof. Garber, nevolnos­ ti lze předcházet úpravou stravovacích návyků: „Pacienti by měli konzumovat menší porce čas­ těji, jíst v klidu, spojit čas aplikace léku s dobou jídla a postupně titrovat dávky, zvláště v přípa­ dě krátkodobě působících agonistů receptoru ­GLP-1. U některých pacientů se nemusíme brá­ nit ani přechodné antiemetické léčbě.“ Co se týče rizika vzniku pankreatitidy, to je obecně u diabetiků zvýšeno 1,5–3násobně, ale nezdá se, že by užívání inkretinů bylo spojeno s dalším zvýšením rizika. Agonisty receptoru ­GLP-1 by měli užívat s opatrností jedinci se zhor­ šenou funkcí ledvin nebo po transplantaci, zvláště tehdy, když se s léčbou začíná nebo je zvyšována dávka. Exenatid s užíváním dvakrát denně nebo jednou týdně by neměl být podáván pacientům s clearance kreatininu nižší než 30 ml/min ne­ bo nemocným s terminálním selháním ledvin.

AGONISTÉ RECEPTORU GLP-1

Mozaiku účinnosti a bezpečnosti moderních an­ tidiabetik doplnil prof. Garber o profil agonis­ tů receptoru GLP-1. I ty ve studiích prokázaly významné snížení glykovaného hemoglobinu, průměrně o 0,6–1,5 % a hmotnosti až o tři kilo­ gramy. Už i tato léková skupina má navíc k dis­ pozici data o KV bezpečnosti. Jako první doložil lixisenatid ve studii ­ELIXA, že je bezpečnou léčbou pro pacienty s vysokým KV rizikem. V průběhu kongresu ADA aktuálně zazněly velmi příznivé výsledky studie LEADER s liraglutidem. Ukázalo se, že tento inkretin sní­ žil významně kompozitní endpoint o 13 %, KV mortalitu o 22 % a podobně i celkovou mortalitu. Pacienti léčení agonisty receptoru GLP-1 se mohou nejčastěji potýkat s nežádoucím účin­ kem v podobě nauzey a zvracení. V porovnání

Kombinace mají synergické účinky

Jak již bylo uvedeno, moderní antidiabetika lze s výhodou navzájem kombinovat. O těchto mož­ nostech hovořil v průběhu edukačního sympozia opět prof. Garber. Citoval výsledky studie Lewi­ na et al. (Diabetes Care, 2015) dokumentující, že léčba diabetu zahájená kombinací empagliflozi­ nu 10 mg s linagliptinem 5 mg přinesla po 24 týd­ nech největší redukci glykovaného hemoglobinu ve srovnání s monoterapií linagliptinem 5 mg, empagliflozinem 10 mg, empagliflozinem 25 mg, ale i ve srovnání s kombinací linagliptinu s vyš­ ší dávkou empagliflozinu (25 mg). Kombinační léčba také nejvíce redukovala tělesnou hmotnost. Podobně v práci Rosenstocka et al. (Diabetes Care, 2015) bylo ukázáno, že kombinace saxaglip­

tinu s dapagliflozinem přidaná k monoterapii met­ forminem statisticky významně více snižuje gly­ kovaný hemoglobin oproti kombinaci dapagliflo­ zinu s metforminem nebo kombinaci saxagliptinu s metforminem. Cílové hodnoty HbA1c pod 7 % dle DCCT dosáhlo díky zmíněné trojkombinaci po 24 týdnech léčby 41 % nemocných, zatímco v obou kontrolních skupinách to bylo o polovinu méně. Další možností je kombinace dapagliflozinu a agonisty receptoru GLP-1, které se ve svých účincích vzájemně doplňují a mají tak lepší efekt nejen na glykovaný hemoglobin, ale i na těles­ nou hmotnost. Práce McGoverna z roku 2015 doložila snížení hmotnosti v průměru o 7,2 kg při iniciální kombinační léčbě dapagliflozinem s agonistou receptoru GLP-1. Ačkoli bylo sympozium primárně zaměřeno na neinzulinovou antidiabetickou léčbu a její vzá­ jemné kombinace, prof. Rosenstock se dotkl i in­ zulinoterapie. Ta má v diabetologii u řady nemoc­ ných své nezastupitelné místo, přesto agonisté re­ ceptoru GLP-1 nabízejí mnohdy lepší alternativu léčby, bezpečnější z pohledu rizika hypoglykémií nebo přírůstku hmotnosti. Post-hoc analýzy stu­ dií DURATON-3 a LEAD-5 dokládají o něco vět­ ší účinnost exenatidu jednou týdně a liraglutidu ve srovnání s bazálním inzulinem glargin, hlavní potenciál inzulinu a inkretinů ale spočívá v jejich kombinaci. Jak ukazují studie, efekt na glykovaný hemoglobin se při kombinační léčbě prohlubuje a klesá jak riziko hypoglykémie, tak riziko gas­ trointestinálních nežádoucích účinků asociova­ ných s inkretiny. Kombinace inkretinů s inzuli­ nem rovněž neutralizuje negativní vliv inzulinu na hmotnost: jak ukázala například studie s lixi­ senatidem ve fixní kombinaci s inzulinem glargin (Rosenstock, 2014), kombinace snížila hmotnost o průměrných 1,16 kg, zatímco po léčbě inzuli­ nem glargin samotným hmotnost vzrostla o prů­ měrných 0,39 kg. ČIL

Inzerce

Odborná konference

OSCILUJÍCÍ HRANICE KOMPLIKACÍ DIABETU Záznamy přednášek najdete od poloviny června na www.congress-live.eu

Generální partneři:

Partneři:

Odborná záštita:

Akademie postgraduálního vzdělávání v medicíně

26 Kongresová review

AM Review 14 2016

76th Scientific Sessions of American Diabetes Association

Celou šíři komplexních účinků gliflozinů medicína teprve postupně odhaluje Odborný webový portál Medscape uspořádal během kongresu ADA v New Orleans edukační sympozium s názvem Inhibitory SGLT2 v léčbě diabetu 2. typu: vliv na homeostázu glukózy a neglykemické účinky.

Prof. Zachary T. Bloomgarden z Icahn School of Medicine at Mount Sinai v New Yorku, USA, za­ hájil přednášky shrnutím mechanismu účinku gliflozinů. Ten je dnes již všeobecně známý, pro­ to jen ve stručnosti: v epiteliálních buňkách re­ nálních tubulů se nalézají dva typy glukózových kotransportérů. Přenos glukózy přes membrá­ nu z tubulu do nitra epiteliálních buněk probí­ há ve spřažení s transportem sodíku ve směru koncentračního gradientu. Na krevním pólu pak je glukóza odsunována z nitra buňky tzv. facilitovanou difuzí prostřednictvím glukózo­ vých transportérů GLUT2. Sodíko­glukózové kotransportéry v ledvi­ nách jsou dvou typů, označují se zkratkou SGLT1 a SGLT2. Kotransportéry SGLT1 se vyznačují vysokou afinitou a relativně menší kapacitou pro přenos glukózy. Lze je najít i v jiných tká­ ních – v myokardu, mozku, zejména však zajiš­ ťují vstřebávání glukózy a galaktózy v tenkém střevě. Typ SGLT2 je přítomen pravděpodobně jen v proximálním tubulu ledvin a má větší ka­ pacitu pro přenos glukózy. Ultrafi ltrát s vysokou koncentrací glukózy se dostává nejprve k transportnímu systému SGLT2. V této fázi se zpětně resorbuje až 90 % přefi ltrované glukózy. V dalším průběhu pro­ ximálního tubulu se nalézá systém SGLT1 s vy­ sokou afinitou ke glukóze, který za normální situace zabezpečí resorpci zbylé glukózy. Oba transportní systémy mají individuálně defino­ vanou maximální kapacitu, po jejímž vysyce­ ní se nestačí veškerá glukóza vstřebat a vyvine se glykosurie. Je prokázáno, že v situaci, kdy je v organismu přítomna hyperglykémie, dochá­ zí ke zmnožení počtu SGLT2 v epitelech tubu­ lů. Je to důsledek adaptace na zvýšenou nabíd­ ku glukózy v primárním ultrafi ltrátu. Tento nález velmi dobře vysvětluje, proč u řady pa­ cientů s glykémií okolo 12–15 mmol/l není pří­ tomna glykosurie. Arteficiální glykosurie jako nástroj terapeutického účinku

„Glifloziny pracují tak, že inhibují zpětný transport glukózy v ledvinných tubulech, a to cestou inhibice glukózových transpor­ térů SGLT2. Důsledkem je arteficiální gly­ kosurie a následné snížení glykémie i ztrá­ ta energie. Uvádí se, že odvedení 100 g glu­ kózy močí denně se promítne do energetické bilance jako úbytek 400 kcal,“ popsal prof. Bloomgarden a dodal, že antidiabetický úči­ nek gliflozinů není vázán na inzulin či inzu­ linový receptor, proto je lze použít v jakékoli fázi vývoje diabetu 2. typu a současně v jaké­

koli kombinaci s jiným druhem antidiabetic­ ké terapie. Kromě snižování glykémie vede léčba gliflo­ ziny k poklesu krevního tlaku a tělesné hmot­ nosti. Studie s empagliflozinem prokázala i sní­ žení rizika kardiovaskulárních příhod a kar­ diovaskulární i celkové mortality. Předpokládá se, že tyto benefity budou společné všem zá­ stupcům inhibitorů SGLT2 (že se tedy bude jednat o tzv. class­effect), ale jistotu přinesou až výsledky podobně designovaných studií s dalšími glifloziny. Navíc se v současné době také hodně skloňují renoprotektivní výsled­ ky gliflozinů. Možné nežádoucí účinky této lékové sku­ piny zahrnují urogynekologické infekce, poly­ urii, snížení krevního tlaku spojené se závra­ těmi, mírné zvýšení koncentrací LDL chole­ sterolu, přechodné zvýšení kreatininu, riziko vzniku diabetické ketoacidózy nebo pyelone­ fritidy a zvýšené riziko fraktur (při léčbě ka­ nagliflozinem). Účinnost léčby glifloziny je li­ mitována hodnotou eGFR nižší než 45 ml/min. Prof. Bloomgarden se podrobněji zastavil u účinnosti gliflozinů na snižování glykémie a v této souvislosti připomněl výsledky studie J. Rosenstocka a kol. z roku 2015, v níž byl srov­

„Humánní studie ukazují, že inhibitory SGLT2 snižují hyperfiltraci podílející se na zhoršování funkce ledvin. Zatím není jasno v tom, jaké mechanismy nefroprotekce se při léčbě inhibitory SGLT2 uplatňují, a bude jistě zajímavé zjistit i to, zda se tyto účinky gliflozinů mohou doplňovat s léčbou inhibitory RAS a agonisty receptoru GLP-1.“

Prof. Matthew R. Weir, University of Maryland Hospital, Baltimore, USA

náván dapagliflozin se saxagliptinem a s kom­ binací saxagliptinu a dapagliflozinu: u pacientů s glykovaným hemoglobinem niž­ ším než 8 % dle DCCT (64 mmol/mol) nejví­ ce fungovala kombinační léčba, účinnost dapagliflozinu v monoterapii rostla se zvyšujícími se vstupními hodnotami gly­ kovaného hemoglobinu a dapagliflozin byl účinnější než saxagliptin v monoterapii, u pacientů se vstupními hodnotami 10 % dle DCCT (86 mmol/mol) vedla léčba da­ pagliflozinem k poklesu glykovaného he­ moglobinu o průměrných 1,87 %, zatím­ co v kombinaci to bylo o 2,03 %. Jiná prá­ ce ukázala, že kombinace kanagliflozinu 300 mg s metforminem snížila glykovaný hemoglobin významně více než sitagliptin s metforminem. Kardiovaskulární účinek gliflozinů – studie DECLARE zodpoví otázku class-efektu

Prof. Samuel Dagogo­Jack z University of Tennessee Health Science Center v Memphisu, USA, upřel pozornost na KV účinky gliflozi­ nů. Úvodem zdůraznil, že již sám dobře léčený diabetes je nejlepší ochranou. Těsná kompen­ zace diabetu snižuje výskyt mikrovaskulárních komplikací a dlouhodobě i rozvoj KV onemoc­ nění, jak ukázaly studie DCCT/EDIC a UKPDS. Druhá jmenovaná potvrdila i snížení mortality u pacientů s diabetem. V posledním desetiletí začínají být postupně publikovány výsledky velkých morbiditně­mor­ talitních studií s novými antidiabetiky, které byly designovány s cílem ověřit KV bezpečnost antidiabetické léčby. „Studie SAVOR­TIMI 53, EXAMINE, TECOS a ELIXA prokázaly neut­ rální vliv na kardiovaskulární výsledky, u se­ maglutidu, liraglutidu a exenatidu jsme svěd­ ky prokázaného kardiovaskulárního benefitu,“ shrnul prof. Dagogo­Jack. Zajímavé budou bezpochyby výsledky stu­ dií CAROLINA a CARMELINA s linagliptinem, které budou známy příští rok, studie EXSCEL s exenatidem LR (2018) a studie DECLARE s da­ pagliflozinem (2019), od níž se čeká, že potvr­ dí obdobné účinky na ovlivnění KV rizika, ja­ ké prokázal empagliflozin ve studii EMPA­REG OUTCOME (více informací přinášíme na jiném místě tohoto vydání Kongresové Review, pozn. red.). Ochrana funkce ledvin – vítaný benefit gliflozinů

Nefroprotektivitě gliflozinů se věnoval prof. Matthew R. Weir z University of Maryland Hos­

Kongresová review 27

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

pital v Baltimore, USA. Ovlivnění funkce ledvin či zpomalení progrese renálního poškození pa­ tří ve světle poznatků o vzájemné provázanosti KV rizika s renální insuficiencí k atraktivním benefitům antidiabetické léčby, který nebyl tak úplně očekáván. Experimentální práce shrnuté v časopise PLoS One v roce 2014 ukázaly, že dapagliflo­ zin pozitivně ovlivňuje proces vzniku diabe­ tické nefropatie, snižuje albuminurii a reno­ protektivního účinku dosahuje jak snížením glykémie, tak ovlivněním zánětlivého proce­ su a oxidativního stresu v diabetické ledvině. Klinické studie (např. Leiter, 2015) zase ukazu­ jí, že kanagliflozin ve srovnání s glimepiridem významně zvýšil eGFR, a renální výsledky při­ nesla i studie EMPA-REG OUTCOME. „Humánní studie ukazují, že inhibitory SGLT2 snižují hyperfiltraci podílející se na zhoršování funkce ledvin. Zatím není jasno v tom, jaké mechanismy nefroprotekce se při léčbě inhibitory SGLT2 uplatňují, a bude jis­ tě zajímavé zjistit i to, zda se tyto účinky gli­ flozinů mohou doplňovat s léčbou inhibitory RAS a agonisty receptoru GLP-1,“ konstato­ val prof. Weir a dodal, že právě probíhá stu­ die CREDENCE s kanagliflozinem, která má za úkol zhodnotit, zda má tento lék protektivní účinky u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin ve stadiu CKD 2–3 a makroalbuminurií, kte­ ří kromě standardní anti­d iabetické léčby uží­ vají i maximální tolerované dávky inhibitorů

ACE nebo sartanů. Výsledky by měly být zná­ my v roce 2020. Metabolické účinky – další kamínky do mozaiky

Prof. Ele Ferrannini z Università di Pisa, Itá­ lie, shrnul ostatní metabolické účinky gliflozi­ nů. Důležitý je jejich vliv na hmotnost, který je trvalý. Srovnání výsledků tří studií (K. Stenlof, E. Ferrannini, M. Roden) ukazuje, že v závislos­ ti na dávce může dojít k redukci tělesné hmot­ nosti až o 3,4 kg (kanagliflozin 300 mg a srov­ natelně dapagliflozin 10 mg). Prof. Ferrannini et al. publikovali v roce 2015 zajímavou studii, v níž u téměř devadesáti paci­ entů léčených empagliflozinem podle matema­ tického modelu beroucího v potaz klíčové para­ metry lidského metabolismu vypočítali, kolik by měli pacienti zhubnout při užívání glyko­ surické léčby. Na základě pozorovaného úbyt­ ku kalorií močí (206 kcal/den) by měli pacienti bez změněného příjmu energie potravou redu­ kovat hmotnost o cca 11,3 ± 3,1 kg, ve skuteč­ nosti však dosáhli jen 30–40 % předpokládané redukce hmotnosti. Ukázalo se, že chronická glykosurie vede ke spontánnímu adaptivnímu zvýšení příjmu energie. Pokud by tedy u pacien­ tů byla udržena určitá kalorická restrikce, léčba glifloziny by mohla vést k mnohem vyšší reduk­ ci tělesné hmotnosti,“ uvedl prof. Ferrannini. Z týchž prací (K. Stenlof, E. Ferrannini, M. Roden) vyplývá, že klinicky významně je

snížen, opět v závislosti na dávce, i krevní tlak (o 3,6 až 5 mm Hg). Výsledky potvrzuje i am­ bulantní 24hodinové monitorování (Chilton R. et al., 2015). Tento účinek gliflozinů se zřejmě také podílí na jejich renoprotektivitě. Léčba glifloziny je spojena i s malými změ­ nami v koncentracích sérových lipidů. Em­ pagliflozin ve srovnání s placebem vykazuje konzistentní trend ke zvýšení koncentrace LDL cholesterolu při současném zvýšení HDL cho­ lesterolu. Výsledkem je poměr LDL/HDL cho­ lesterolu, který není spojen se statisticky vý­ znamným zvýšením LDL cholesterolu (Hach et al., 2013). Podobně při terapii dapagliflozi­ nem dochází k mírnému zvýšení koncentra­ cí LDL cholesterolu a k většímu zvýšení HDL cholesterolu a redukci koncentrací triglyceri­ dů (Inzucchi et al., 2015). „U kanagliflozinu v dávce 300 mg je podle stejné studie elevace LDL cholesterolu vyjádře­ na více, přičemž zvýšení HDL cholesterolu a sní­ žení triglyceridů není tak výrazné jako u jiných gliflozinů. Celkové působení gliflozinů na lipi­ dové spektrum je spíše pozitivní než neutrální a tento efekt cílí na typickou diabetickou dys­ lipidémii,“ popsal prof. Ferrannini. Doplnil, že léčba glifloziny snižuje nabídku karbohydrátů, a je proto spojena se statisticky významně zvý­ šenou lipolýzou vedoucí ke zvýšené utilizaci tu­ ku a sekreci mastných kyselin. Proto lze pozo­ rovat úbytek tukové tkáně a zmenšení obvodu pasu, které přetrvává dlouhodobě. ČIL

Hrůza obchází diabetology v USA – incidence diabetu se snižuje? Asi jsem přehlédl, ale 1. prosince 2015 uveřejnil jeden z významných amerických deníků headline „V USA klesá výskyt nových případů diabetu“. Toto sdělení rozpoutalo bouři názorů, v nichž zřejmě převládalo americké „zvítězili jsme nad diabetem“. Problematice bylo věnováno malé sympozium na ADA 2016, kterého jsem se účastnil. Tři přednášející a asi 30 posluchačů. Kolegyně Elisabeth Selvinová, která se zabývá statistikou a kardiovaskulární epidemiologií, velmi hezky a přehledně ukázala, že myšlenka vítězství je velmi nebezpečná a že nejhorší ještě Ameriku čeká. Proč? V roce 2009 byla změněna kritéria pro diagnostiku diabetu, snížila se diskriminační hranice glykémie nalačno ze 7,8 mmol/l na 7,0 mmol/l. Na grafu, který je publikován na vládních stránkách a který oficiálně popisuje incidenci diabetu, se tato změna odrazila prudkým vzestupem incidence diabetu. Tento trend trval do období mezi roky 2008–2010. V tomto roce byla zavedena možnost stanovit diagnózu diabetu také na základě vyšetření glykovaného hemoglobinu. Ten je ale více specifický než senzitivní v porovnání s glykémií

Další komentáře prof. Milana Kvapila z letošního výročního vědeckého setkání ADA si můžete přečíst na internetových stránkách dm2t.cz. Na portálu congress-live.eu jsou zase stále k vidění všechny rozhovory, které jsme s prof. Kvapilem vysílali z New Orleans živě 12.–14. června.

nalačno. Identifikuje tedy nemocné s lehce vyšší průměrnou glykémií, než je glykémie nalačno 7,0 mmol/l. Z neveřejných dat jedné zdravotní pojišťovny doložila kolegyně Selvinová, že se za poslední období zvýšil počet vyšetření glykovaného hemoglobinu provedených za účelem diagnostiky, ale s negativním nálezem, na dvojnásobek. Shrnuto – statistické údaje, které ukazují snížení incidence diabetu v USA,

jsou velmi pravděpodobně artefaktem způsobeným změnami diagnostických kritérií a metodikou. V kontradikci s údajným snížením incidence diabetu jsou také data o rostoucí prevalenci prediabetu, o zvyšujícím se příjmu energie na hlavu Američana za den, a data, která potvrzují zvyšující se prevalenci obezity. Takže se zdá, že něco jiného říká statistika, něco jiného se děje ve skutečnosti.

Proč psát o této historce? Z několika důvodů. Tak třeba abychom se nebáli. Ne každá statistika uvedená v „hedlajnu“ odpovídá skutečnosti. Také proto, abychom si uvědomili, jaký význam má změna diagnostických kritérií pro statistiku hodnotící prevalenci nebo incidenci dané nemoci. A zejména proto, abych připomněl, že i v České republice se změnila diagnostická kritéria (změna glykémie nalačno, která je diagnostická pro diabetes), ale prevalence diabetu se nezměnila (ani incidence), jak lze dohledat v datech ÚZIS. Protože jinak tato data odpovídají celkem dobře populačnímu šetření ve smyslu prevalence známého diabetu, znamená to, že v naší zemi selhává časná detekce diabetu. A to je věcí primárně primární péče. Je to škoda. Protože platí: čím dříve zachytíme pacienta s diabetem, tím dříve ho můžeme dobře léčit a tím lepší a bezpečnější prevence komplikací můžeme současnou medicínou dosáhnout. Už je to tak, v aktivní depistáži diabetu se naše primární péče může od amerických praktiků leccos přiučit. Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA

28 Kongresová review

AM Review 14 2016

76th Scientific Sessions of American Diabetes Association

Glargin + lixisenatid = lepší glykemická kontrola, zejména cestou ovlivnění postprandiální glykémie Co mají společného bazální inzulin a agonista receptoru GLP-1? Obě tato antidiabetika mají své pevné místo v časné intenzifikaci léčby diabetu 2. typu a disponují daty o tom, že u pacientů fungují. Moderní léčba diabetu se stále více posouvá k progresivní intenzifikaci léčby a časnému využití kombinační terapie. Preferovanou metodou volby při snaze o zvýšení compliance či dosažení dobrého poměru mezi nároky na adherenci diabetika a efektivitou jeho léčby jsou fixní kombinace antidiabetik, a to jak perorálních, tak subkutánních.

Fixní přípravky sice mají určitou limitaci v mož­ nosti volby dávky, ovšem díky existenci titro­ vatelných fixních kombinací má lékař možnost přizpůsobit pacientovi dávku „na míru“ a při­ tom stále využít všech výhod fixních kombi­ načních antidiabetik. Co nového tedy na da­ né téma zaznělo v průběhu letošního výroční­ ho setkání ADA? Studie LixiLan-L: Fixní kombinace glarginu s lixisenatidem je efektivnější než glargin samotný

Kombinace bazálního inzulinu a agonisty re­ ceptoru GLP-1 je z patofyziologického hledis­ ka léčby diabetu 2. typu velmi zajímavá, neboť nabízí komplementární efekt na lačnou a post­ prandiální glykémii. Protože oba přípravky jsou podávány v injekční formě, jejich fixní kombi­ nace může navíc pacientovi zjednodušit apli­ kaci léku, snížit nároky na jeho čas, a tím zvý­ šit compliance s léčbou diabetu. iGlarLixi (dříve nazývaný LixiLan) je nová fixní kombinace glarginu U-100 s lixisenatidem. Díky existenci dvou per s různým fixním po­ měrem účinných látek umožňuje titraci dávky. Studie LixiLan-L srovnávala účinnost a bez­ pečnost léčby iGlarLixi proti glarginu u pacien­ tů s diabetem 2. typu, kteří nebyli dostatečně kompenzováni na léčbě bazálním inzulinem v kombinaci s maximálně dvěma perorálními anti­diabetiky. Primárním cílem této randomi­ zované otevřené paralelní studie bylo posoudit změnu HbA1c po 30 týdnech trvání. Dalšími sle­ dovanými parametry byly procento pacientů, kteří dosáhli cíle HbA1c, hodnota glykémie na­ lačno, účinek na snížení postprandiální glyké­ mie, vývoj tělesné hmotnosti, dávka bazálního inzulinu a složený ukazatel procenta pacientů dosahujících cílového HbA1c bez nárůstu hmot­ nosti či výskytu hypoglykémie. Do studie byli zahrnuti pacienti léčení ba­ zálním inzulinem déle než půl roku s dáv­ kou 15–40 jednotek/den a s HbA1c mezi 59 a 86 mmol/mol. Během šestitýdenní run-in fáze byl optimalizován bazální inzulin k cíli průměrné glykémie nalačno 7,8 mmol/l. V prů­ běhu studie byli pacienti obou větví léčeni k cíli 4,4–5,6 mmol/l nalačno. Strop dávky inzulinu byl v obou větvích 60 U/den. Všechna ostatní antidiabetika kromě metforminu byla pacien­ tům na začátku studie vysazena. Randomizováno bylo celkem 736 pacientů v poměru 1 : 1, studii dokončilo 91,6 % ve vět­

vi s iGlarLixi a 96,2 % v kontrolní větvi s glar­ ginem. Diabetici byli průměrného věku 60 let, průměrného BMI 31 kg/m2, s diabetem se léčili 12 let, z toho 3 roky bazálním inzulinem (64 % glargin, 14 % detemir, 22 % NPH). Z PAD užívali v 52 % pouze metformin, 37 % pacientů jej mělo v kombinaci s deriváty sulfonylurey a v 5 % byl metformin doplněn inhibitorem DPP-4. Výsledky studie LixiLan-L potvrdily supe­ rioritu fixní kombinace glarginu s lixisenatidem v porovnání s léčbou samotným glarginem. Ze vstupního HbA1c 65 mmol/mol (69 mmol/mol při screeningu) se jej ve větvi léčené ­iGlarLixi poda­ řilo snížit na 52 mmol/mol, monoterapie glargi­ nem zredukovala glykovaný hemoglobin pouze na 59 mmol/mol. Ve 30. týdnu studie dosáhlo v rameni s iGlarLixi cíle HbA1c < 53 mmol/mol 55 % pacientů a 34 % pacientů dosáhlo HbA1c 48 mmol/mol či nižšího. Na monoterapii gla­ rginem dosáhlo těchto cílů pouze 30 %, resp. 14 % pacientů. Ve větvi randomizované ke kombinaci glar­ ginu a lixisenatidu byla úvodní dávka kombi­ novaného přípravku zvolena podle vstupní dáv­ ky bazálního inzulinu. Pacienti s dávkou glar­ ginu < 30 IU dostali pero A, které obsahovalo glargin a lixisenatid v poměru 2 : 1. Pacienti za­ čali dávkou 20 IU, která obsahovala 20 U glar­ ginu a 10 μg lixisenatidu. Pacienti se vstupní dávkou 30 IU a vyšší obdrželi pero B obsahují­ cí 30 U glarginu a 10 μg lixisenatidu v poměru 3 : 1. Pacienti si kombinovaný přípravek apli­ kovali jednou denně – ráno během hodiny před snídaní. Algoritmus úpravy dávkování byl vel­ mi standardní. Pohybovala-li se glykémie na­ lačno nad 7,8 mmol/l, bylo doporučeno zvýšit dávku glarginu o 4 U/den, u glykémie nalač­ no nad 5,6 mmol/l zvyšovali pouze o 2 jednot­ ky. Při ranní glykémii nižší než 4,4 mmol/l by­ lo pacientům doporučeno snížit dávku glargi­ nu o 2 jednotky. iGlarLixi CÍLÍ I NA POSTPRANDIÁLNÍ GLYKÉMIE

Na počátku studie LixiLan-L byla průměrná dávka bazálního inzulinu 28–29 IU, na konci šestitýdenní run-in fáze byla dotitrována do 35 jednotek a na konci celé studie byla dávka ba­ zálního inzulinu 46 IU v rameni s iGlarLixi a 47 IU v rameni s glarginem. Součástí protokolu byl i standardizovaný test zátěže stravou, který byl prováděn na začátku a na konci studie. U dia­ betiků léčených kombinací glarginu a lixisena­

tidu se průměrná postprandiální glykémie ve 120. minutě testu snížila o 4,7 mmol/l, v kontrol­ ní větvi s glarginem to bylo pouze o 1,4 mmol/l. Dle očekávání byla tedy kombinační terapie jed­ noznačně účinnější ve snížení postprandiální glykémie než samotný bazální inzulin. Standardizovaný test s jídlem sestává z teku­ té snídaně podávané 30 minut po aplikaci ba­ zálního inzulinu či kombinovaného příprav­ ku. „Podíváme-li se na výsledky podrobněji, vi­ díme, že na začátku studie se výkyv glykémie po jídle v obou skupinách pohyboval až okolo 15 mmol/l. Po 30 týdnech studie se ve větvi lé­ čené glarginem sice snížila glykémie nalačno, ta postprandiální se však stále pohybovala oko­ lo 13 mmol/l. Ve větvi léčené iGlarLixi se tento výkyv posunul do hodnot pod 10 mmol/l,“ ko­ mentovala v New Orleans výsledky Dr. Vanita Arodaová z Medstar Health Research Institute v Marylandu, USA. Ve studii LixiLan-L byl iGlarLixi podáván standardně před snídaní a v 7bodovém glyke­ mickém profilu lze vidět, že největší účinek na redukci postprandiální glykémie měl právě po snídani. Lze tedy spekulovat o možnosti apli­ kovat tento lék v praxi před největším pacien­ tovým jídlem či tím jídlem, po němž mívá nej­ vyšší postprandiální glykémii. Tak by bylo mož­ né využít plného potenciálu lixisenatidu snížit post­prandiální glykémii po jídle, které je pro diabetika v jeho běžném dni nejproblematič­ tější. Na tuto variantu ovšem neexistují data z randomizované studie a data z 2. fáze klinic­ kých studií naznačují, že největší efekt na gly­ kémii má lixisenatid právě ráno. iGlarLixi NEZV YŠUJE TĚLESNOU HMOTNOST ANI RIZIKO HYPOGLYKÉMIE

Zatímco diabetici léčení ve studii LixiLan-L glar­ginem přibrali během studie v průměru 0,7 kg, pacienti na kombinační terapii s ago­ nistou receptoru GLP-1 svou hmotnost o 0,7 kg snížili. Celkový rozdíl vývoje hmotnosti při­ suzované lixisenatidu byl –1,4 kg. „Dokazuje to výhodnost kombinace bazálního inzulinu s agonistou receptoru GLP-1, který dokáže mi­ tigovat účinky inzulinu na tělesnou hmotnost,“ uvedla Dr. Arodaová. Tradiční složený cíl hod­ notící HbA1c < 53 mmol/mol bez nárůstu těles­ né hmotnosti a bez hypoglykémie se podařilo naplnit 20 % pacientů s iGlarLixi a 9 % pacien­ tů s glarginem, tento rozdíl byl vysoce statis­ ticky signifikantní.

Kongresová review 29

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

Čtyřicet procent pacientů s iGlarLixi (tj. 3 epizody na pacienta a rok) a 42,5 % na glarginu (tj. 4,2 epizody na pacienta a rok) zaznamenalo během studie hypoglykémii nižší než 3,9 mmol/l. Těžká či symptomatická hypoglykémie byla v obou větvích velmi vzácná. Mezi oběma větvemi nebyly rozdíly ve výskytu závažných nežádoucích účinků. Na léčbě iGlarLixi mělo 10,4 % pacientů nauzeu, 3,6 % zvracelo a 4,4 % mělo průjem, u samotného glarginu se vyskytovalo 0,5 % nevolnosti či zvracení a 2,7 % pacientů mělo průjem. Ve větvi iGlarLixi vedly GIT nežádoucí účinky k vysazení léčby u 4 (1,1 %) pacientů. Závěry studie LixiLan-L

Bylo potvrzeno, že u pacientů s dlouhotrvají­ cím diabetem 2. typu, kteří jsou nedostateč­ ně kompenzovaní na léčbě bazálním inzuli­ nem, může přidání agonisty receptoru GLP-1 ve fixní titrovatelné kombinaci přinést vý­ znamné snížení glykovaného hemoglobinu a snížení tělesné hmotnosti. Více než polovi­ na pacientů na této kombinované terapii do­ sáhla HbA1c < 53 mmol/mol. Zlepšení glyke­ mické kontroly je přikládáno nejen snížení glykémie nalačno, ale zejména postprandiální glykémie, na niž má lixisenatid větší vliv než glargin. Diabetici na léčbě iGlarLixi zredukovali tělesnou hmotnost během 30 týdnů v průměru o 1,4 kg bez zvýšení rizika vzniku hypoglykémie. iGlarLixi byl obecně dobře tolerován, více než 90 % pacientů, kteří jej užívali, studii dokončilo. Ve 3–10 % se vyskytovaly gastrointestinální nežádoucí účinky, které je možné částečně ovlivnit postupnou titrací léku během úvodních několika týdnů po jeho nasazení. Fixní kombinace glarginu s lixisenatidem se v této studii neprojevila redukcí dávky, obě sku­ piny pacientů měly na konci studie stejnou dáv­ ku bazálního inzulinu (45 IU/den u ­iGlarLixi a 47 IU/den u glarginu). Významný rozdíl ne­

byl v dávce inzulinu, avšak v kompenzaci – gly­ kovaném hemoglobinu a postprandiální glyké­ mii. „U této kombinační léčby vidíme benefit ve zlepšení glykemické kontroly se stejnou mí­ rou výskytu hypoglykémie,“ vysvětlila Dr. Aro­ daová. Řada pacientů s diabetem léčená bazál­ ním inzulinem začíná ráno na uspokojivé gly­ kémii nalačno, ovšem přes den již samotný bazální inzulin nestačí k udržení glykemické­ ho profilu a průměrná glykémie s každým dal­ ším jídlem během dne postupně stoupá. V ta­ kové situaci je s výhodou kombinační terapie, která si efektivně poradí s postprandiálními hyperglykémiemi. Fixní kombinace iGlarLixi je jednou z možností intenzifikace terapie, kte­ rá nezvýší nároky na diabetikovu com­pliance a může mu pomoci dále zlepšit kompenzaci diabetu 2. typu. Studie LixiLan-O potvrdila přednosti kombinační terapie

Podle doporučení ADA/EASD je u pacien­ tů s diabetem 2. typu, kteří nejsou dostateč­ ně kompenzováni pomocí režimových opatře­ ní a metforminu, doporučena intenzifikace te­ rapie. Mezi možnými volbami léčby je i bazální inzulin či agonista receptoru GLP-1. Obě tyto lékové skupiny mají obdobný potenciál reduk­ ce HbA1c, za předpokladu správné titrace ba­ zálního inzulinu. I přes prokázanou efektivitu bazálního inzulinu i agonistů receptoru GLP-1 na glykemickou kontrolu však velké procen­ to pacientů na této léčbě nedosahuje cílového HbA1c < 53 mmol/mol. Jednou z možných pří­ čin je výskyt nežádoucích účinků – hypogly­ kémie u inzulinu a nevolnosti, zvracení či prů­ jmů u agonistů receptoru GLP-1 –, které snižují adherenci k léčbě, mohou být překážkou zvy­ šování dávky, či dokonce vést k vysazení léku. Východiskem pro užití fixní kombinace bazál­ ního inzulinu a agonisty receptoru GLP-1 je je­ jich komplementární efekt, stejný způsob apli­

kace a šance pozitivně ovlivnit některé nežá­ doucí účinky a bariéry těchto léků. Randomizovaná otevřená paralelní studie ­LixiLan-O srovnávala léčbu fixní kombinací iGlarLixi oproti samotnému glarginu, či sa­ motnému lixisenatidu. Byli do ní zařazeni pa­ cienti s diabetem 2. typu léčení metforminem (HbA1c 53–75 mmol/mol) nebo dvojkombina­ cí PAD (HbA1c 59–86 mmol/mol). Cílem stu­ die bylo prokázat superioritu fixní kombina­ ce iGlarLixi proti monoterapii lixisenatidem a minimálně non-inferioritu, či ideálně su­ perioritu iGlarLixi oproti monoterapii glargi­ nem. Hodnoceny byly změna HbA1c ve 30. týd­ nu, procento pacientů dosahujících cíle HbA1c, změna lačné a postprandiální glykémie, 7bo­ dový glykemický profil a změna tělesné hmot­ nosti. Byl také posuzován složený cíl dosaže­ ní HbA1c < 53 mmol/mol bez nárůstu tělesné hmotnosti a bez zaznamenané symptomatic­ ké hypoglykémie (< 3,9 mmol/l). Fixní kombinace byla k dispozici ve dvou perech s různým poměrem účinných látek pro možnost flexibilní titrace dávkování. Pero A ob­ sahovalo glargin v poměru 2 : 1 k lixisenatidu a pero B v poměru 3 : 1 (tj. 3 IU glarginu ku 1 μg lixisenatidu). V úvodní 4týdenní run-in fázi by­ li účastníci studie randomizováni do jedné ze 3 větví léčby. Pacientům užívajícím bazální in­ zulin glargin, ať již v monoterapii či fixní kom­ binaci s lixisenatidem, byla léčba titrována k cíli lačné glykémie 4,4–5,6 mmol/l se stropem dáv­ ky bazálního inzulinu 60 IU/den. Maximální dávka lixisenatidu byla 20 μg/den. Z 2457 screenovaných pacientů bylo do stu­ die LixiLan-O randomizováno 1170 pacien­ tů v poměru 2 : 2 : 1. Studii dokončilo 93,8 % pa­cientů léčených iGlarLixi, 94,2 % pacientů léčených glarginem a 87,6 % pacientů užíva­ jících lixisenatid. „Nejčastějšími důvody pro ukončení léčby byly nežádoucí účinky při tera­ pii lixisenatidem samotným,“ uvedl prof. ­Julio

Praktický titrační algoritmus INSIGHT pro bazální inzulin Toujeo Bazální analog glargin U-300 má ve srovnání s jinými bazálními inzulinovými analogy delší a plošší farmakokinetický a farmakodynamický profil se schopností dosáhnout srovnatelné glykemické kontroly jako glargin U-100. Dobrá kontrola glykémie je však podmíněna úspěšnou titrací, jejíž praktická realizace někdy u ­pacientů ani lékařů není dostatečná. Ve dvanáctitýdenní kanadské studii byly porovnávány dva titrační algoritmy bazálního inzulinu Toujeo. První algoritmus byl identický s algoritmem použitým ve III. fázi studie EDITION, kde byl inzulin titrován zdravotnickým profesionálem na základě mediánu glykémie nalačno za poslední tři dny. Titrace probíhala jednou týdně, nejčastěji však po 3 dnech. Druhý použitý algoritmus se nazýval INSIGHT. Zde titroval sám pacient po 1 jednotce

inzulinu/den. Ve studii bylo randomizováno 212 pacientů průměrného věku 62,3 roku, průměrného BMI 34,2 kg/m2 a průměrného HbA1c 68 mmol/mol. Pro 37 % pacientů byla tato studie prvním setkáním s inzulinem, u těch ostatních s předchozí inzulinoterapií činila průměrná vstupní bazální dávka 57,2 IU. Při srovnání titračního úspěchu obou přístupů nebyly nalezeny rozdíly mezi procentem pacientů, kteří dosáhli primárního cíle glykémie nalačno 5,6 mmol/l či nižší bez symptomatické či potvrzené noční hypoglykémie. Podařilo se to 22,8 % pacientů s algoritmem INSIGHT a 20,6 % pacientů s algoritmem EDITION. Na konci studie měly obě skupiny diabetiků průměrný HbA1c 60 mmol/mol. Kanadská studie představila titrační algoritmus INSIGHT a na základě 12týdenních výsledků potvrdila jeho bezpečnost a účinnost.

Úspěšnost převedení pacientů na Toujeo Americká databáze PHIE (Predictive ­Health Intelligence Environment) poskytla data z reálného života analyzující efektivitu převodu pacientů s diabetem 2. typu léčených jiným bazálním inzulinem na nový bazální inzulinový analog Toujeo. Ze zdravotních záznamů byla posouzena změna HbA1c a výskyt hypoglykémií u pacientů v prvních 6 měsících po změny léčby bazálním inzulinem na Toujeo. V databázi PHIE bylo identifikováno 881 pacientů s diabetem 2. typu průměrného věku 59,6 roku léčených bazálním inzulinem nejméně 6 měsíců před převedením na Toujeo. U pacientů se změřeným vstupním HbA1c, poklesla během 6 měsíců jeho průměrná hodnota ze 75 na 68 mmol/mol. Změna inzulinu na glargin U-300 byla také spojena se snížením výskytu hypoglykémií,

z 6,0 % na 5,1 %. Přechod na inzulin Toujeo z jiných bazálních analog byl u diabetiků 2. typu spojen se zlepšením glykovaného hemoglobinu a tendencí ke snížení výskytu hypoglykémií. „Zatímco kontrolované randomizované klinické studie jsou důležité pro splnění regulačních požadavků a získání vodítek pro správná klinická rozhodnutí, data získaná z reálného života pacientů jsou přímo relevantní pro zdravotnické profesionály a pro plátce zdravotní péče,“ řekl prof. Robert Ritzel z mnichovské Schwabing Hospital. Sanofi provádí tři velké studie zaměřené na reálné používání inzulinu Toujeo u pacientů s diabetem 2. typu, nazvané ACHIEVE, REACH a REGAIN CONTROL. Do těchto studií je zahrnuto více než 4500 pacientů napříč Evropou a Spojenými státy. První výsledky těchto studií by měly být k dispozici v roce 2017. KIP

30 Kongresová review

AM Review 14 2016

­ osenstock z University of Texas Southwestern R Medical School, Dallas, USA. Průměrný věk účastníků studie byl 58 let, průměrná délka tr­ vání diabetu byla okolo 8 let a vstupní glykova­ ný hemoglobin byl 66 mmol/mol při screenin­ gu a 65 mmol/mol na začátku studie o něko­ lik týdnů později, kdy byla vysazena všechna PAD kromě metforminu. Všichni pacienti při vstupu užívali metformin, v 57 % k němu mě­ li původně předepsané ještě další PAD, nejčas­ těji deriváty sulfonylurey. Po 30 týdnech studie došlo ke snížení HbA1c ze vstupních 64 mmol/mol na 48 mmol/mol na léčbě iGlarLixi, 51 mmol/mol na léčbě pou­ ze glarginem a 56 mmol/mol ve větvi s lixise­ natidem. Největší pokles glykémie nalačno byl zaznamenán ve větvi iGlarLixi a ve větvi se sa­ motným glarginem.

„Důležité je všimnout si snížení postpran­ diálních výkyvů glykémie při této kombinační terapii, což je dáno specifickým efektem lixise­ natidu,“ připomněl prof. Rosenstock. Větší procento pacientů na fixní dvojkom­ binaci dosáhlo cílového HbA1c. Pokles těles­ né hmotnosti byl nejvýraznější u větve léčené pouze lixisenatidem, mírný pokles byl také za­ znamenán u větve s iGlarLixi. U pacientů léče­ ných pouze glarginem tělesná hmotnost o 1 ki­ logram vzrostla. Kompozitního cíle poklesu glykovaného he­ moglobinu bez nárůstu tělesné hmotnosti či vý­ skytu významné hypoglykémie dosáhlo ve větvi iGlarLixi 32 % pacientů, 26 % pacientů na léčbě lixisenatidem a 19 pacientů léčených glarginem. Necelých 10 % pacientů na kombinační terapii zaznamenalo během léčby nauzeu, 9 % uvedlo

průjem a 3,2 % pacientů zvracelo. Na léčbě sa­ motným lixisenatidem se však nauzea vysky­ tovala častěji, v 24 % případů. Pouze 3,6 % pa­ cientů léčených glarginem zaznamenalo během studie nauzeu. Léčba titrovatelnou kombinací subkutánně podávaných léků, bazálního inzulinového ana­ loga glarginu a prandiálního agonisty recepto­ ru GLP-1 lixisenatidu přidanou k metformi­ nu vedla ke snížení glykovaného hemoglobinu o 16 mmol/mol a 76 % pacientů dosáhlo na té­ to terapii cílového HbA1c < 53 mmol/mol. Tato léčba byla spojena s poklesem tělesné hmotnosti a nezvyšovala riziko hypoglykémie. Nejčastěji udávaným nežádoucím účinkem byla nauzea vyskytující se v 9,6 %, výskyt nežádoucích účinků však byl nižší než na terapii samotným lixisenatidem. KIP

EULAR 2016

|

8.–11. června 2016 Londýn, Velká Británie

|

Revmatologie kráčí zase o něco lépe Výroční kongresy European League Against Rheumatism (EULAR) se od roku 2000, kdy odstartovaly, staly stěžejní událostí ve světě revmatologie. Na ten letošní se do ExCeL London ležícím v srdci London‘s Royal Docks sjelo zhruba 14 000 delegátů z více než 120 zemí. Bezprostředně na břehu Temže se opět měli na co těšit.

V průběhu let kongres EULAR získal pověst klíčové platformy pro osvětu v oblasti inovací v revmatologii s důrazem na nejnovější pokro­ ky a podporu nového výzkumu i osvědčených postupů, a to zejména v klinické praxi, a je­ ho návštěvníci pravidelně dostávají jedineč­ nou příležitost pro výměnu vědeckých a kli­ nických informací. Molekuly jako detektory RA a dopravníky léku

Nanočástice vytvořené z biologicky odbou­ ratelného polymeru (biodegradable polymer nanoparticles, BNPs) mají, zdá se, poten­ciál citelně přispět k časné detekci a účinnosti dlouhodobé léčby revmatoidní artritidy (RA). Nežádoucí účinky této léčby přitom dokážou omezit na minimum. Dokládá to alespoň ex­ perimentální výzkum, jehož výsledky v rám­ ci odborného programu kongresu EULAR pre­ zentoval Dr. Paolo Macor z Università degli Studi di Trieste, Itálie. „Léčba RA dramaticky pokročila. I sou­ časná terapie však má řadu nedostatků – mů­ že působit nežádoucí účinky, mnozí pacienti na ni nereagují a skutečné remise je dosaženo pouze u menšiny nemocných,“ prohlásil. Dů­ vodem je podle něj skutečnost, že RA je často diagnostikována pozdě. Časná diagnóza a léč­ ba byly přitom u RA identifikovány jako klí­ čové kroky pro dosahování optimální kontro­ ly progrese onemocnění a co nejlepší prognó­

zu. „Potřebujeme tedy vyvinout nový nástroj umožňující včasnou diagnózu a také tkáňově specifické látky schopné redukovat systémové vedlejší účinky. Tím by se zvýšila účinnost lé­ ku při nižších dávkách a také by potenciálně klesly náklady na léčbu,“ vysvětlil Dr. Macor. Jak uvedl, BNPs mohou být na rozdíl od běžných léků navrženy tak, aby léčivá látka byla dopravena na konkrétní místo. Potaže­ ním těchto molekul peptidem, který je schop­ ný zacílit zanícenou tkáň kloubu, tak lze zís­ kat nástroj, který dokáže účinně a selektivně dopravit léčivé látky a diagnostické sondy do artritických kloubů. A co víc – ­BNPs mohou být naplněny kontrastní látkou, třeba gadoli­ niem, a pak použity pro rychlou a funkční dia­ gnostiku zánětu kloubů. Účinnost této metody již výzkum proká­ zal – byť zatím na preklinické úrovni –, a to hned dvakrát. Za použití imunofluorescenční techniky bylo potvrzeno, že: na krysím modelu artritidy indukované anti­ genem dokázala jediná injekce cílených ­BNPs naplněných metotrexátem zcela eliminovat zánět, zatímco stejná dávka volného meto­ trexátu vstříknutá do cévního řečiště krysy byla neúčinná; u myšího modelu chronické artritidy indu­ kované kolagenem byl pozorován terapeutic­ ký účinek podobný výše uvedenému – tak­ též při porovnávání BNPs naplněných me­ totrexátem oproti volnému metotrexátu.

V popisovaném animálním výzkumu ne­byly zjištěny žádné toxické účinky. „Výhodou cílené dodávky metotrexátu je možnost vytěžit přínosy této klíčové léčby RA a zároveň snížit riziko nežádoucích účinků, kte­ ré jsou častější při vysokých dávkách,“ uzavřel Dr. Macor. Komorbidity jako predikční nástroj při PsA?

Psoriatická artritida (PsA) je častou komplika­ cí psoriázy. Psoriáza se vyskytuje u 1–3 % po­ pulace, odhadovaná prevalence PsA u pacien­ tů s psoriázou se nicméně pohybuje v širokém rozmezí 6–42 % – důvodem je heterogenita stu­ dijních metod a absence široce přijímané klasi­ fikace nebo diagnostických kritérií. U pacien­ tů s PsA je pozorována horší kvalita života než u osob postižených samotnou psoriázou. Kro­ mě zasažení kůže a kloubů se PsA pojí s větším počtem přidružených onemocnění včetně me­ tabolického syndromu, autoimunitních one­ mocnění a lymfomů. Zátěž komorbidit se zvy­ šuje s závažností psoriázy a PsA a zvyšuje úmrt­ nost. „K dnešnímu dni nebyly vyvinuty žádné modely se specifickým vztahem k onemocnění, které by identifikovaly komorbidity s největším vlivem na zdravotní stav pacienta s psoriatic­ kou artritidou,“ upozornil Dr. Yasser El Mie­ dany z Darent Valley Hospital, Velká Británie. Jeho tým proto vyvinul a ověřil index ko­ morbidit PsA (PsACI), který „lékařům výhle­

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

23

www.hypokramed.cz

Kongresová review 31

32 Kongresová review

Foto: AM Review

AM Review 14 2016

dově umožní začlenit posouzení a léčbu ko­ morbidit do standardní praxe“, jak dodal Dr. El Miedany. Zatím se ukazuje, že tato nová metoda hod­ nocení vlivu různých komorbidit u pacientů s PsA může být použita k prospektivní iden­ tifikaci pacientů, kteří mají větší riziko hospi­ talizace a předčasného úmrtí. Retrospektivní multicentrická analýza úda­ jů 1707 pacientů s PsA, kteří byli sledováni po dobu 10 let, odhalila vyšší výskyt komorbidit a vyšší riziko hospitalizace u mužského pohla­ ví, zejména pak u mužů, v jejichž případě došlo k nástupu onemocnění ve vyšším věku a kte­ ří měli vysokou hodnotu BMI před zahájením léčby (p < 0,05). Z komorbidit byly s rizikem úmrtí nebo hospitalizace do 10 let u pacientů s PsA významně spojeny především kardiovas­ kulární nemoci, osteoporóza, vyšší riziko pá­ dů, deprese či úzkost, diabetes mellitus, renál­ ní a jaterní nemoci, plicní a gastrointestinální onemocnění a infekce (p < 0,001) a také hod­ nota skóre, které vzniklo mnohorozměrným škálováním závažnosti nemoci (Multidimen­ sional Disease Severity score, MDS, p = 0,002). Toto skóre vycházelo z 5 různých ukazatelů aktivity onemocnění (index aktivity nemoci u psoriatické artritidy – DAPSA, skóre funkč­ ního postižení – PASI, entezitida a sedimen­ tace ­erytrocytů / koncentrace C-reaktivního proteinu). Škála PsACI váženého podle analýzy výše uvedených veličin se pohybovala v rozmezí od 0 do 36. Senzitivita PsACI dosáhla až 97,5 %, specificita až 87 %. „Doufáme, že jakmile bude PsACI k dispo­ zici revmatologům po celém světě, ukáže se jako efektivní vodítko pro optimalizaci léčby pso­riatické artritidy,“ podotkl Dr. El Miedany. Ženy se SLE mají zvýšené riziko karcinomu cervixu

Švédští vědci zjistili vyšší riziko premaligních změn děložního hrdla, a případně také karcinomu děložního čípku u žen se systé-

movým lupus erythematodes (SLE) v porovnání s obecnou ženskou populací. Zejména se to týkalo pacientek podstupujících systémovou imunosupresivní léčbu. Tato zjištění podle názoru Dr. Hjalmara Wadströma z Karolinska Institutet, Stockholm, zdůrazňují význam pravidelného cervikálního screeningu u všech žen se SLE, bez ohledu na to, zda zvýšené riziko souvisí se závažností onemocnění nebo jeho léčbou. „Naše výsledky prokázaly, že SLE je rizikovým faktorem pro malignity cervixu,“ prohlásil Dr. Wadström, vedoucí výzkumu. Mezi roky 2006 až 2012 byl výskyt cervikál­ ní dysplazie či invazivního cervikálního karci­ nomu v kohortě žen se SLE dvojnásobný oproti kohortě vzniklé spárováním s osobami z obecné populace (při zohlednění věku, pohlaví, úrov­ ně vzdělání, využití zdravotní péče, počtu dě­ tí, rodinného stavu, rodinné anamnézy karci­ nomu děložního čípku a předchozího podstou­ pení cervikálního screeningu). Smyčkový nahrávač jako naděje při systémové skleróze

Během odborného programu EULAR 2016 byla představena i první studie, která prokazuje potenciální význam využívání podkožního implantabilního smyčkového nahrávače („loop recorder“), tj. jednoho z typů Holterovy monitorace EKG, u pacientů se systémovou sklerózou (SSc) bez známého kardiálního onemocnění. Podle závěrů studie toto zařízení u zmíněné skupiny nemocných umožňuje včasnou detekci a léčbu potenciálně fatální srdeční arytmie. „Postižení srdce při této diagnóze je spoje­ no s velmi špatnou prognózou a podílí se na 14 až 55 % všech úmrtí pacientů se systémo­ vou sklerózou,“ upozornila Dr. Lesley Anne Bissellová z University of Leeds, Velká Britá­ nie, a dodala, že „časná diagnóza a léčba s cí­ lem snížit riziko komplikací je proto zásadní a rozhodující pro pozitivní výsledek“. Poško­ zení srdce jako přímý důsledek SSc může za­

sáhnout převodní systém, myokard, srdeční chlopně anebo perikard. V pilotní studii, kterou Dr. Bisselová v prů­ běhu kongresu EULAR představila, smyčkový nahrávač zachytil abnormality srdečního ryt­ mu u více než poloviny sledované kohorty, kte­ rou tvořilo 19 pacientů se SSc, včetně supraven­ trikulární ektopie, ventrikulární ektopie, vent­ rikulární tachykardie a kompletního srdečního bloku. Údaje o vyšetření srdce magnetickou re­ zonancí, které byly k dispozici u 15 pacientů, ukázaly, že markery poškození srdce význam­ ně korelovaly se zjištěnými abnormalitami sr­ dečního rytmu. Podle Dr. Bissellové se tak potvrzuje nutnost identifikovat skupinu pacientů se SSc a rizikem postižení srdce, kteří by ze zmíněného implan­ tovaného přístroje mohli mít prospěch. Je na obzoru hormonální terapie systémové sklerózy?

V Londýně byl poprvé přiblížen také příznivý účinek estrogenů na fibrózu kůže, typický rys SSc, prokázaný na experimentálních modelech. Do jisté míry se tím vysvětluje zvýšený výskyt SSc v populaci postmenopauzálních žen i větší závažnost sklerózy u mužů a – co je důležité –, uvedené zjištění by mohlo potenciálně nastar­ tovat vývoj případné hormonální terapie. V sou­ časné době neexistuje léčba s přijatelným pro­ filem toxicity, která by prokázala účinnost při léčbě fibrózy kůže u SSc. SSc je autoimunitní onemocnění, které po­ stihuje převážně ženy (v poměru až 9 : 1) a u ně­ kterých pacientů velmi rychle progreduje. Roz­ sah postižení kůže při SSc je považován za cen­ ný marker celkové závažnosti stavu. „Vzhledem k jasné vazbě systémové sklerózy na ženské pohlaví jsme se rozhodli posoudit, zda blo­ kace působení estrogenů hraje roli v rozvoji této nemoci nebo náchylnosti k ní,“ vysvětlil Dr. Jerome Avouac z Université Paris Descar­ tes a výzkumného centra Institut Cochin, Pa­ říž, Francie. Inhibiční účinek estrogenu byl hodnocen na myších modelech fibrózy kůže ve dvou odliš­ ných experimentech. Za prvé se jednalo o po­ pulaci myší, u kterých byl klíčový receptor es­ trogenu genově inaktivován. V druhém případě byly kožní fibroblasty myší se SSc stimulovány cytokinem TGF-β, který je mj. zodpovědný za aktivaci fibrózy kůže, a následně byl zkoumán efekt použití 17-estradiolu anebo tamoxifenu, hormonální terapie blokující působení estroge­ nu. Jak měření uvolňování kolagenu z fibroblas­ tů, tak diferenciace těchto fibroblastů do myo­ fibroblastů a důkazy o aktivaci signální dráhy TGF-β potvrdily, že estrogen fibrózu výrazně zpomalil. Výsledky ukázaly, že inhibice estro­ genu konzistentně a výrazně zhoršuje proces fibrózy kůže. „Po potvrzení, že estrogeny skutečně chrání před fibrózou kůže, získaném na experimentál­ ních modelech, bude následovat zahájení výzku­ mu potenciální úlohy hormonální terapie v léč­ bě onemocnění kůže při systémové skleróze,“ uzavřel téma Dr. Avouac. ESR

Kongresová review 33

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

EULAR 2016

Perzistence na léčbě – klíč ke spokojenosti pacienta a úspěchu revmatologa Terapie „šitá na míru“, dlouhodobá remise, prevence a také skupina obtížně léčitelných nemocných – tedy těch, kteří jsou refrakterní, mají komorbidity a nežádoucí účinky či nejsou adherentní. To jsou podle prof. Dominiquea Baetena, PhD., z Universiteit van Amsterdam, Nizozemsko, oblasti, na které je třeba se zaměřit ve snaze prodloužit přetrvávání na léčbě. To představuje u nemocných s ankylozující spondylitidou (AS), psoriatickou artritidou (PsA) či revmatoidní artritidou (RA) stále nenaplněnou potřebu, jak zaznělo v úvodu satelitního sympozia společnosti MSD v Londýně.

Foto: AM Review

„Proč bychom měli usilovat o cíle léčby, tedy se­ trvale nízkou aktivitu onemocnění nebo remisi? Protože dosáhneme lepších dlouhodobých výsled­ ků – ať už jde o symptomy, funkční schopnosti, strukturální poškození nebo komorbidity –, a tu­ díž i zlepšení kvality života. Studie TICOPA jed­ noznačně potvrdila, že koncept ‚treat-to-target‘ vede u nově diagnostikovaných osob s PsA k lep­ ším klinickým výsledkům v porovnání se stan­ dardní péčí,“ konstatoval prof. Baeten. Parametr silný, ale ne vždy snadno dosažitelný

„Perzistence nemocného na léčbě je zcela jis­ tě indikátorem našeho úspěchu – je markerem účinnosti, bezpečnosti i spokojenosti nemocné­ ho –, avšak nebývá vždy jednoduché ho naplnit. Například práce Zhanga et al., která byla publi­ kována v roce 2014 v Arthritis Research & The­ rapy, ukázala, že pacienti s PsA, kteří zahájili léčbu syntetickými léky modifikujícími choro­ bu, DMARDs, během 12 měsíců změnili tera­ pii minimálně jednou v 69 % případů, ti, kte­ ří dostávali biologika, pak ve 46 %,“ uvedl prof. Baeten s tím, že medián perzistence na léčbě byl v prvním případě 85 dní, ve druhém 110. Z observační kohortové práce Glintborgo­ vé et al. (Arthritis & Rheumatology 2013), jež využila data z dánského registru DANBIO, za­ se vyplynulo, že 39 % nemocných s PsA, kteří zahájili léčbu inhibitory TNFα, muselo během 10letého sledování switchovat na jiný biologic­ ký přípravek. Při první linii antiTNFα terapie činil medián „přežití na léku“ 2,3 roku, při dru­ hé linii 1,3 a při třetí 1,1 roku. Klinické odpově­ di byly při druhé linii zaznamenány u nižšího počtu pacientů, nicméně ACR20 dosáhlo 2 ro­ ky od zahájení první linie 47 % switchovaných. Závěrem prof. Baeten upozornil na některé další konsekvence non-perzistence, a sice na ná­ klady s ní spojené. V této souvislosti představil výsledky recentní práce Daléna et al., který je na kongresu EULAR 2016 prezentoval ve formě posteru a jenž analyzoval data ze švédského re­ gistru. V období od května 2010 do prosince 2012 byly 5748 pacientům s AS, PsA a RA subkután­ ně podávány inhibitory TNFα – konkrétně ada­ limumab, etanercept, certolizumab pegol a go­ limumab (Simponi, MSD), přičemž 4905 z nich v první linii. „Ukázalo se, že nemocní, kteří před vstupem do registru nedostávali biologika, měli statisticky signifikantně vyšší perzistenci na léč­ bě než ti, kteří zahájili druhou linii antiTNFα te­

rapie,“ komentoval výsledky prof. Baeten a zdů­ raznil: „Navíc bylo potvrzeno, že pacienti v prv­ ní linii měli během 12 měsíců od počátku léčby významně nižší průměrné celkové náklady na zdravotní péči – 3206 versus 4540 USD, zahrnu­ jící spe­cializovanou ambulantní a lůžkovou péči a léky jiné než DMARDs.“ Setrvání na terapii golimumabem potvrzeno studiemi...

„Slyšeli jsme, že perzistence – jež je velmi kom­ plexním a multifaktoriálním fenoménem –, představuje dlouhodobý úspěch léčby. Musíme si uvědomit, že jejím klíčovým parametrem je ad­ herence, kterou bychom proto v žádném případě neměli podceňovat. Nezřídka se v našich ambu­ lancích setkáváme s pacienty v remisi, kteří se cítí tak dobře, že si sami sníží dávku léku, nebo ji dokonce přeruší,“ uvedl v dalším vystoupení prof. Douglas Veale z University College Dub­ lin, Irsko. Dále se již podrobněji věnoval zkuše­ nostem s inhibitory TNFα v klinických studiích i reálné praxi s ohledem na setrvání na léčbě. Připomněl, že golimumab byl testován v rozsáhlém klinickém programu „GO“ u pa­ cientů s RA (s neadekvátní odpovědí na meto­ trexát – GO-FORWARD; dosud neléčených me­ totrexátem – GO-BEFORE; léčených inhibito­ ry ­TNFα – GO-AFTER), AS (dosud neléčených inhibitory TNFα a s neadekvátní odpovědí na NSA – ­GO-RAISE), PsA (dosud neléčených in­ hibitory TNFα a s neadekvátní odpovědí na NSA nebo DMARDs – GO-REVEAL) a neradiogra­ fickou axiální spondyloartritidou (dosud nelé­ čených inhibitory TNFα a s neadekvátní odpo­ vědí na NSA – GO-AHEAD). „Ukázalo se, že po dobu pětiletého sledování vykázali pacienti na­ příč indikacemi asi 70% perzistenci na léčbě go­ limumabem,“ konstatoval prof. Veale.

Dodal, že v dlouhodobých extenzích studií s adalimumabem (sledování 10 let; Keystone et al., Journal of Rheumatology 2014), etanercep­ tem (sledování 7 let; Weinblatt et al., Arthritis Care & Research 2011) a certolizumabem (sledo­ vání 5 let; Keystone et al., Annals of the Rheu­ matic Diseases 2014) se přetrvání na terapii tě­ mito biologiky pohybuje okolo 50–55 %. „Víme také, že golimumab si v klinických hodnoceních zachoval bezpečnost a účinnost až po dobu pěti let v první linii biologické léčby, a to u nemoc­ ných s RA, PsA i AS,“ doplnil. ... a především běžnou praxí

Pokud se týká „real-life“ výstupů, prof. Veale např. upozornil na recentní práci Santo et al., jež byla rovněž prezentována na letošním kon­ gresu EULAR. Jedná se o italskou prospektiv­ ní, observační studii zahrnující 416 nemocných s axiální spondyloartritidou, PsA a RA, kterým byl podáván golimumab z důvodu jejich aktivní­ ho onemocnění navzdory předchozí léčbě syn­ tetickými nebo biologickými DMARDs. Biolo­ gika před vstupem do studie nedostávalo 41 % pacientů. „Po dvou letech sledování byla míra perzistence na terapii golimumabem podobná u všech diagnóz – konkrétně 74,5 % pro axiální spondyloartritidu, 62,5 % pro RA a 63,9 % pro PsA, rozdíl tudíž nebyl statisticky významný,“ upřesnil prof. Veale s tím, že se nepotvrdil dříve prokázaný fakt, že přetrvání na antiTNFα léčbě je u RA výrazně nižší než u jiných chronických artritid. Vysazení golimumabu u osob s axiál­ ní spondyloartritidou bylo nezávisle asociová­ no s mužským pohlavím a přítomností extra­ artikulárních manifestací. Naproti tomu u ne­ mocných s RA bylo dosažení dobré odpovědi podle EULAR ve 3. měsíci nejlepším predik­ torem pokračující terapie golimumabem. U je­

34 Kongresová review

AM Review 14 2016

dinců léčených tímto inhibitorem TNFα v prv­ ní linii byla napříč revmatologickými diagnó­ zami rovněž evidována vysoká perzistence na léčbě v porovnáni s těmi, kteří již dříve biolo­ gika dostávali (Saevarsdottir et al., ACR 2014). Dále prof. Veale připomněl výše citované Da­ léna et al. a jejich manuskript, jenž byl letos pu­ blikován v Rheumatology International. V něm bylo popsáno, že nemocní s AS, PsA a RA, kteří dostávali golimumab, měli statisticky signifikant­ ně vyšší setrvání na léčbě než ti na adalimuma­ bu (p = 0,022) nebo etanerceptu (p = 0,004) a nu­ mericky vyšší než ti na certolizumabu po 3 letech od zahájení terapie. Uvedené výsledky naznaču­ jí, že by mohlo být účelné stanovit subkutánně podávaný inhibitor TNFα, jenž prokázal nejlep­ ší perzistenci, jako první linii – zejména v indi­ kacích, které mají méně schválených biologik. Prof. Veale se zmínil také o kanadské ko­ hortové populační studii (Fischer et al., PLoS One 2014) zaměřené na podávání inhibitorů TNFα – infliximabu (Remicade, MSD), adali­ mumabu a etanerceptu – u pacientů s RA. V ob­ dobí ­2001–2008 bylo zařazeno 2923 nemocných, 63 % dostávalo etanercept. Medián „přežívání na léku“ byl u všech zkoumaných přípravků ob­ dobný –3,7 roku pro infliximab, 3,3 pro adali­ mumab a 3,8 roku pro etanercept. Podobné bylo i riziko ukončení terapie s HR 0,98 pro srovnání infliximabu s etanerceptem, HR 0,95 pro srovná­ ní infliximabu s adalimumabem a HR 1,04 pro srovnání adalimumabu s etanerceptem. Závě­ rem připomněl americkou práci Tkacze et al., publikovanou v Clinical Therapeutics v roce 2014, v níž měli pacienti užívající golimumab nejlepší adherenci k léčbě ve srovnání s adali­ mumabem nebo etanerceptem. GO-NICE: golimumab zlepšil i práceschopnost

Zkušenosti z klinických i „real-life“ studií tedy ukazují, že značná část pacientů léčených goli­

mumabem přetrvává na této terapii. Tím, jaký má perzistence význam v každodenním živo­ tě lékaře a pacienta, se v posledním vystoupe­ ní zabýval Dr. Xenofon Baraliakos z Ruhr-Uni­ versität Bochum, Německo. Upozornil mj. na vlastní práci publikovanou v Rheumatology v roce 2011, ze které vyplynula dlouhodobá klinická účinnost a bezpečnost in­ fliximabu u pacientů s AS. Do otevřené extenze bylo zařazeno 69 nemocných, z nichž téměř po­ lovina zůstala na léčbě infliximabem po dobu 8 let. Na konci sledování byla jejich průměrná hodnota BASDAI 2,6 a BASFI 3,3, většina byla v částečné remisi (24 %), nebo měla nízkou ak­ tivitu onemocnění (64 %). „Z výsledků vyply­ nula jedna důležitá skutečnost –, a sice že nižší úroveň BASDAI po 3 měsících terapie je nejen prediktorem vyšší pravděpodobnosti dosažení odpovědi, ale také ‚přežití na léku‘ po 8 letech,“ zdůraznil Dr. Baraliakos. Ukázalo se rovněž, že dlouhodobá perzistence na terapii inflixima­ bem je rozhodující i pro radiografické výstu­ py – po 8 letech byla průměrná hodnota skóre mSASSS po adjustaci 21, zatímco u historické kohorty (Herne cohort) 25,5, průměrný počet nově vzniklých syndesmofytů na jednoho pa­ cienta pak 1 versus 2,7 ve prospěch inflixima­ bu (Baraliakos et al., Annals of the Rheumatic Diseases 2013). Na to, že první 3 měsíce léčby představují klíčový bod pro další terapeutické rozhodování, poukázal ve své práci i Aletaha et al. (Annals of the Rheumatic Diseases 2015). Z poolované analýzy klinických studií s RA vy­ plynulo, že nedosažení minimální odpovědi (SDAI50) po 3 měsících je asociováno s velmi malou pravděpodobností, že pacient bude v re­ misi nebo nízké aktivitě onemocnění po 6 mě­ sících. Naopak při dosažení SDAI85 byla prav­ děpodobnost vysoká. Dr. Baraliakos se ve své přednášce dotkl i re­ centních výsledků německé neintervenční stu­ die GO-NICE, kterou v Londýně formou poste­

ru prezentovali Krüger et al. a jejímž cílem bylo vyhodnotit nejen bezpečnost a účinnost golimu­ mabu v reálné praxi, ale také socioekonomické dopady této léčby u jedinců s RA, PsA či AS. Za­ řazeni byli pacienti, kteří absolvovali vstupní vy­ šetření a alespoň jednu další návštěvu, 41,2 % ab­ solvovalo celé období sledování, tedy 24 měsíců. V souboru 474 pacientů s RA byl průměrný věk 54,9 roku (převažovaly ženy, 72,8 %), 45,7 % bylo zaměstnaných a 64,7 % nebylo předléčeno biolo­ giky. Po dvou letech podávání golimumabu kles­ la hodnota DAS28 z 5 na 2,9 (p < 0,0001), 44,6 % nemocných bylo v remisi (DAS28 < 2,6). Kohortu 501 osob s PsA v průměrném věku 50,5 let tvořilo 54,1 % žen, 55,7 % bylo zaměstnaných a 56,5 % dosud nebylo léčeno biologiky. Postižení nehtů mělo 39,3 % pacientů, daktylitidu 21,2 % a en­ tezitidu 14 %. Dobrá odpověď na léčbu golimu­ mabem podle modifikovaných kritérií PsARC byla po 24 měsících zaznamenána u 67,9 % pří­ padů. Pokud se týká 483 pacientů s AS, jejich průměrný věk byl 43,6 roku (převažovali muži, 66,5 %), 69,6 % bylo zaměstnáno a 61 % nikdy neužívalo biologika. Mezi nejčastější extraarti­ kulární projevy patřily uveitida (15,1 %), entezi­ tida (12,4 %), IBD (5,8 %) a daktylitida (3,5 %). Průměrná hodnota BASDAI se po dvouletém sledování redukovala z 5,1 na 2,4 (p = 0,0001). „U všech diagnóz během 24 měsíců také vý­ znamně klesl počet dnů nepřítomnosti v práci z důvodu základního onemocnění – konkrétně z 16,2 na 4,1 u RA, z 10,6 na 2 u PsA a ze 14,7 na 3,9 u AS,“ doplnil Dr. Baraliakos. Snížil se rov­ něž vliv choroby na kvalitu práce během posled­ ních 6 měsíců (0 = žádný vliv; 10 = velmi sil­ ný vliv), a to z hodnoty 4,8 u všech indikací na zhruba polovinu. „Pacienti hlásili zlepšení kva­ lity života i funkčních schopností, revmatologo­ vé hodnotili po 2 letech více než 80 % léčebných cyklů s golimumabem jako úspěšných, 10–15 % jako parciálně úspěšných a méně než 4 % jako ne­úspěšná,“ shrnul Dr. Baraliakos. JAT

Golimumab v reálné praxi – co ještě zaznělo v průběhu EULAR 2016 Práce Di Giuseppeho et al. potvrdila dlouhodobou perzistenci na léčbě golimumabem u pacientů s revmatoidní artritidou, ankylozující spondylitidou, psoriatickou artritidou i spondyloartritidou. Autoři analyzovali reálná data 2984 nemocných zařazených do švédského národního registru v letech 2009–2014, z nichž byla zhruba polovina ve všech uvedených indikacích již dříve léčena biologiky. Po roce podávání golimumabu byl podíl pacientů přetrvávajících na terapii nejvyšší v případě ankylozující spondylitidy, konkrétně 69 %, a nejnižší u psoria­ tické artritidy, tedy 60 %. Po třech letech to bylo 50, respektive 42 %. Míra rizika vysazení golimumabu byla ve všech indikacích vyšší u žen, nižší u osob dosud neléčených biologiky a u pacientů s revmatoidní artritidou starších 65 let.

První analýzu údajů z portugalského registru pacientů s revmatoidní artritidou, kteří v období 2011–2015 dostávali golimumab, prezentovali na ­EULAR v Londýně Mourão et al. Zařazeno bylo 93 nemocných dosud neléčených biologiky, z nichž v 52. týdnu dosáhlo klinické remise podle DAS28-ESR < 2,6 (primární cíl) 38,3 %, funkční odpovědi 91,9 % a 35,2 % remise podle HAQ < 0,5. Perzistence na terapii golimumabem činila 75,3 % pro jedince, kteří byli v této „real-life“ studii minimálně 52 týdnů. Uvedené výsledky jsou v souladu s daty z jiných národních registrů a prokazují dlouhodobou účinnost golimumabu. Rozsáhlá prospektivní, observační studie z reálné praxe QUO-VADIS, jež zahrnula 963 pacientů s ankylozující spondylitidou, prokázala zlepšení klinických výsledků i kvality života při podávání golimumabu a infliximabu.

Nemocní, kteří nebyli před vstupem do studie léčeni biologiky, dostali minimálně jednu dávku léku (78 % golimumab, 22 % infliximab) a byli sledováni po dobu 6 měsíců. Průměrný věk souboru byl 42,7 let, 61,4 % tvořili muži a 65,3 % mělo alespoň jednu komorbiditu. Průměrná doba trvání příznaků byla 11,6 roku a diagnózy 5,3 roku, 63,8 % pacientů bylo H ­ LA-B27 pozitivních. Na počátku sledování byla průměrná hodnota skóre BASDAI 6,21, ASDAS-CRP 3,59 a BASFI 5,34. Vysoká, respektive velmi vysoká aktivita nemoci podle ASDAS byla zaznamenána u 41,4 %, respektive 49,3 % nemocných. Po 6 měsících léčby golimumabem nebo infliximabem došlo k průměrné změně skóre BASDAI o –2,7, BASFI o –2,1, odpovědi podle ASAS20 dosáhlo 50,6 % pacientů a zlepšení ve fyzické oblasti podle dotazníku kvality života SF-36 pak 52,3 %. Mezi vstupní

parametry asociované s uvedeným zlepšením patřily vyšší hodnota ASDAS (≥ 3,48), CRP (≥ 8,55 mg/l) a mladší věk (≤ 35,5 roku). Dané prediktory mohou pomoci identifikovat nemocné, kteří by mohli mít v první linii prospěch z ­podávání golimumabu nebo ­infliximabu. Studii QUO-VADIS, ale ze socioekonomického úhlu pohledu, představili na kongresu EULAR 2016 Sarzi-Puttini et al. Ukázalo se například, že po 6 měsících od vstupu do studie vedla léčba golimumabem nebo infliximabem ke snížení hospitalizací z 13,6 % (do 3 měsíců před studií) na 3,1 % a redukci ambulantní péče z 39,4 % (do 3 měsíců před studií) na 19 %. Průměrný počet zmeškaných dnů v práci z důvodu ankylozující spondylitidy pak poklesl z 6,3 na 2,7. Celkově byla zaznamenána lepší aktivita a produktivita práce. JAT

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

Kongresová review 35

36 Kongresová review

AM Review 14 2016

EULAR 2016

Sdílené rozhodování mezi lékařem a pacientem – cesta k lepším výsledkům léčby RA

Revmatoidní artritida (RA) je závažné systémo­ vé zánětlivé autoimunitní onemocnění, s nímž se lze setkat u 0,5–1 % populace. Je příčinou snížené pracovní schopnosti a invalidity a čas­ to bývá spojena s řadou komplikací, mezi něž patří cervikální myelopatie, amyloidóza, čas­ tější výskyt závažných infekcí, malignit a kar­ diovaskulárních příhod i komplikace spojené s užívanou léčbou (glukokortikoidy, nesteroid­ ními antirevmatiky, imunosupresivy i biolo­ gickými léky). Od začátku tisíciletí došlo k výraznému po­ kroku v léčbě RA. Zásadním průlomem bylo zavedení léků modifikujících onemocnění, a to jednak konvenčních syntetických (csDMARDs), jednak biologických (bDMARDs). Zpřesnění diagnostiky RA v časnějších stadiích umožňu­ je dřívější nasazení účinné léčby. Další podstatný posun v možnostech léčby RA přinesl koncept T2T. Strategie léčby se jeví důležitější než použitá léčiva. Léčba RA musí být založena na společném rozhodnutí mezi pacientem a revmatologem, přičemž primárním cílem je kontrola symptomů, která vede ke zvýšení kvality života. Optimálního výsledku lze dosáhnout pomocí pravidelného měření aktivity a následného přizpůsobení léčby. Jak na sympoziu uvedl Dr. Daniel Aletaha z Medizinische Universität Wien, Rakousko, významnou úspěšnost T2T oproti výsledkům rutinní praxe u déle trvající RA potvrzují nejen klinické studie, ale i data získaná na kohortě pacientů běžné klinické praxe (Gullick NJ et al., Rheumatology 2012). Stěžejní prvky T2T tak pronikly i do současných doporučení EULAR, ACR a APLAR, což Dr. Aletaha připomněl. Zároveň doplnil, že „léčba k cíli během posledních 8 let změnila terapeutický postup v klinické revmatologii, úspěšně expandovala a zahrnula další revmatická onemocnění, jako jsou psoriatická artritida či ankylozující spondylitida“. Spolurozhodování pacienta jako součást doporučení EULAR, ACR i APLAR

Podle Dr. Aletahy je nevyhnutelné, aby léčba RA byla založena na principu sdíleného rozhodo­ vání mezi pacientem a revmatologem. Toho lze snáze dosáhnout, je-li pacient dobře informo­ ván o výhodách a nedostatcích různých mož­ ností terapie. „Ze zapojování do léčby k cíli pa­

Foto: AM Review

Léčba k cíli (treat-to-target, T2T) představuje základní princip managementu revmatoidní artritidy (RA). Je založena na důkazech, a pokud je včasně zahájena, vede k dlouhodobým výsledkům. Koncept T2T zahrnují i aktualizovaná mezinárodní doporučení. Ruku v ruce s tím také přibývají a sílí argumenty prosazující koncept sdíleného rozhodování mezi zdravotníkem a pacientem. Pohledy obou stran na míru aktivity onemocnění a úspěšnost léčby se ovšem mohou značně lišit. Jak se s tím vypořádat a jak za této situace pomoci pacientovi dosáhnout co nejlepších výsledků léčby? Na to hledali odpověď účastníci sympozia podpořeného společností AbbVie.

cienti profitují,“ zdůraznil Dr. Aletaha. „Pomáhá jim porozumět léčbě, podporuje jejich adheren­ ci a zvyšuje jejich spokojenost.“ Upozornil, že v aktualizovaném znění společných principů zapojování pacienta do T2T (z r. 2014) zůstává nezměněný následující bod: Léčba revmatoidní artritidy musí být založena na sdíleném rozho­ dování pacienta a revmatologa. „Autoři nicmé­ ně poznamenávají, že tento dialog stále více za­ pojuje další zdravotníky, například specializo­ vané sestry,“ doplnil a zdůraznil, že „zapojení pacienta do rozhodování o léčbě jeho onemoc­ nění je součástí aktuálních doporučení ­EULAR, ACR i APLAR – všechna výslovně uvádějí, že léčba RA je sdílené rozhodnutí mezi pacien­ tem a lékařem“. Jak ukázaly výsledky interaktivního hlaso­ vaní v sále, stále je třeba připomínat nutnost za­ pojení pacienta do rozhodování o léčbě. Nesoulad v úhlech pohledu pacienta a lékaře

Důvodem, pro nějž je doporučováno sdílené roz­ hodování, je existence odlišných představ léka­ řů a pacientů, a to nejen z hlediska očekávání, která má jedna nebo druhá strana od průběhu a výsledků léčby.

V této souvislosti Dr. Aletaha poukázal na publikovanou práci (Studenic et al., Ann Rheum Dis 2012), která vycházela právě z premisy, že pacienti s RA a lékaři mají často odlišný pohled na aktivitu onemocnění. Na rozdíl od lékaře je pro pacienta rozhodující bolest, kterou vnímá velmi intenzivně jako omezující. Lékař naproti tomu přikládá vyšší závažnost počtu oteklých kloubů. Autoři následně usoudili, že pochope­ ní důvodů pro nesouhlasný pohled na aktivitu onemocnění usnadní sdílení rozhodování z hle­ diska vedení léčby RA. Jako další argument Dr. Aletaha zmínil jinou publikovanou práci (Shaffu et al., Rheumatolo­ gy 2013), jejíž autoři prokázali, že komplexním zapojením pacientů a vhodnou edukací po do­ bu 6 měsíců je možné dosáhnout signifikantní shody výsledků hodnocení skóre aktivity one­ mocnění v 28 kloubech (DAS28) dokončeného nezávisle na sobě pacienty a revmatology. Zmí­ něná edukace zahrnovala dvouhodinové škole­ ní v měření DAS28 za pomoci výukového DVD, které vedly specializované sestry. Pacienti ka­ ždý měsíc navštěvovali revmatologickou klini­ ku a bezprostředně před návštěvou kliniky vy­ hodnocovali své skóre DAS28, které bylo násled­ ně zkontrolováno revmatologickou zdravotní ­sestrou. Účastníci uváděli zlepšení porozumě­ ní svému onemocnění. Nonadherence k léčbě RA – jiný svět klinických studií...

Zásadní význam při léčbě kterékoli nemoci má adherence pacienta. Podstatnou měrou to platí i v případě nemocného s RA. „Adherence k léč­ bě je klíčový faktor v dosahování úspěchu léč­ by podle T2T. Nonadherence vede ke zhoršení onemocnění, může vyústit v neefektivnost léč­ by a nakonec vést k nevratnému strukturálnímu poškození. Klíčovou informací je skutečnost, že u nonadherentních pacientů jsou signifikantně vyšší počty vzplanutí nemoci,“ prohlásil prof. Josef Smolen z Medizinische Universität Wien, Rakousko. Své tvrzení doložil závěry publiko­ vané práce (Contreras-Yánez et al., Am J Med Sci 2010), v níž byla incidence vzplanutí one­ mocnění při RA významně vyšší u nonadhe­ rentních nemocných (48,4 vs. 13,3 na 100 pa­ cientoroků, p = 0,002). Upozornil, že v dlouhodobých klinických studiích bývá míra dobré odpovědi, je-li jednou dosažena, trvalá. Optimální výsledky z hledis­

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

Kongresová review 37

38 Kongresová review

AM Review 14 2016

ka ovlivnění aktivity onemocnění, funkce i po­ škození bývají v klinických studiích dosažitel­ né právě pro vysokou adherenci k léčbě, která je v nich u pacientů pozorována. Jsou-li vysazeny bDMARDs, je podle prof. Smolena pozorována vysoká incidence reaktivace nemoci, jak proká­ zaly studie OPTIMA a PRESERVE.

k vynikajícím výsledkům“. Zároveň ale zdůraz­ nil, že zlepšovat je třeba i adherenci revmatolo­ gů. „Adherence lékaře k doporučením zlepšuje výsledky pacienta. Je zapotřebí rozvíjet strate­ gie implementace doporučení do klinické pra­ xe,“ upozornil přítomné prof. Smolen.

Tyto závěry potvrdila také observační stu­ die PASSION (van den Bosch et al., Ann Rheum Dis 2015), která byla provedena s cílem pro­ zkoumat a popsat efektivitu léčby RA s použi­ tím ADA v souvislosti s tím, zda pacient kro­ mě ní využíval i PSP.

… a jiný svět klinické praxe

Edukovat, edukovat, edukovat …

Není sporu, že aby rozhodování o léčbě společně s pacientem vedlo k úspěchu, musí stát na vhod­ né edukaci nemocných. Signifikantní klinické přínosy edukace byly podle Dr. Aletahy pozo­ rovány ve studiích self-managementu nebo in­ tervencí v oblasti životního stylu při ostatních onemocněních, jako jsou diabetes, kardiovas­ kulární nemoci atp. Také Dr. Filip van den Bosch z Ghent Uni­ versity Hospital, Belgie, vyslovil názor, že nejlepší způsob pomoci pacientovi z hledis­ ka adherence k léčbě a setrvání na ní předsta­ vuje vhodná edukace. Ve své přednášce při­ blížil přehled programů na podporu pacientů (patient support programs, PSPs) uváděných v dostupné literatuře. Podotkl, že téměř 75 % studií zahrnutých ve zmíněném přehledu li­ teratury se týkalo používání PSPs u kardio­ vaskulárních onemocnění, infekce HIV, dia­ betu a hypertenze. V metodách poskytování PSPs vedlo ­především osobní setkání se zdra­ votníkem (75 %). Pokud se jedná o patronát nad PSPs, podle sdělení Dr. van den Bosche byly v 31 % studií založeny ziskovými subjekty (např. farmaceu­ tickými společnostmi), ale většinu tvoří státní nebo soukromé instituce. Administraci pro­ gramu provádějí nejčastěji farmaceuti (46,7 %) a zdravotní sestry (31 %). Data z reálné praxe, která porovnávala léčbu pacientů s RA adalimu­ mabem, a to se zapojením PSP versus bez PSP, ukazují, že využívání PSP se promítá do men­ šího počtu přerušení terapie, lepší míry adhe­ rence, lepších výsledků léčby, fyzikálních funk­ cí a užší kontroly symptomů.

Jak řídit úspěch léčebné strategie?

V reálném životě je ovšem významná část pa­ cientů s RA ke své systémové léčbě nonadhe­ rentní. Závěry ze systematického přehledu li­ teratury a metaanalýzy podle prof. Smolena vypovídají, že pokud se jedná o míru adheren­ ce k léčbě u pacientů s RA, nebyl zjištěn rozdíl související s použitou měřicí metodou a adhe­ rence v průběhu času klesala. Dále z těchto dat vyplývá, že 34 % pacientů s RA není adherent­ ní ke své terapii. Nonadherenci pacientů s revmatoidní artri­ tidou léčených csDMARDs nebo MTX zkouma­ la belgická observační studie (n = 129). Využila přitom monitorovací systém (medication event monitoring system, MEMS), např. čip umístě­ ný do krabičky s léky. Při vyhodnocení vyšlo najevo, že 25 % pacientů vynechávalo medika­ ci ≥ 2 týdny a 9 % při užívání medikace během 16 týdnů selhalo více než třikrát. STUDIE ALIGN

V rozsáhlé mezinárodní studii ALIGN, která se zabývala postoji pacientů ke své nemoci a její léčbě, byla adherence ke konvenční terapii u 40,3 %, k monoterapii ­TNFi u 32,0 % a ke kombinované terapii pouze u 27,7 % účastníků, i přes velmi dobré výsled­ ky a dobrou snášenlivost biologické léčby. Ten­ to fakt zdůrazňuje nutnost zapojení pacienta do strategie terapie a především vysvětlení jejích principů. Podle názoru prof. Smolena, „princip léčby k cíli, stanovení cíle léčby společně s pacien­ tem a adherování pacienta k této strategii vedou

„Přijde pacient a řekne vám: ‚Cítím se o mnoho lépe. Musím užívat všechny předepsané léky?‘ Jak se zachováte?“ vybídl auditorium k elektro­ nickému hlasování Dr. Philip Conaghan z Uni­ versity of Leeds, Velká Británie. Většina (78,1 %) respondentů by redukovala některou léčbu. Po­ dle doporučení vztahujících se k T2T z roku 2014 by žádoucí cíl léčby měl být udržován i ve zbý­ vajícím průběhu onemocnění. Důvod je zřej­ mý – obtížná predikce, který pacient si udrží remisi nebo jiný dosažený cíl při zúžení léčby. Pokud je jednou dosažena remise, jak by mě­ la být nejlépe vedena dlouhodobá kontrola one­ mocnění? Dr. Conaghan řekl, že EULAR ve svém doporučení mj. uvádí: opatrné snížení dávky csDMARD by mělo být výsledkem sdíleného rozhodnutí mezi pacientem a lékařem; v potaz musejí být vzaty další faktory, jako jsou progrese strukturálního poškození, ko­ morbidity a bezpečnostní problémy. Důkazy z klinických studií (např. DOSERA, ­OPTIMA, PRIZE, AVERT, PRESERVE, DRESS) jsou podle sdělení Dr. Conaghana nejednoznač­ né, a tak závěrem nabídl alespoň částečné řešení. „Doporučení EULAR naznačují snižování dáv­ ky u pacientů v trvalé klinické remisi, ale s ne­ zbytným těsným monitorováním a udržováním dosaženého cíle v průběhu celého onemocnění. V současné době chybějí spolehlivé prediktory, které by nám pomohly předvídat, u kterých pa­ cientů po zúžení léčby dojde k vzplanutí nemoci. Stále tak přetrvává mnoho otázek, které je třeba zodpovědět,“ konstatoval na závěr. ESR

EULAR 2016

Spolupráce revmatologů s oftalmology při uveitidě = samá pozitiva pro pacienta Oční onemocnění může být prvním znamením nediagnostikované systémové choroby. Například scleromalacia perforans je pozorována u pacientů s dlouhotrvající revmatoidní artritidou. Dobře známá jsou poškození sítnice v důsledku proliferativní diabetické či hypertenzní retinopatie. Řada systémových onemocnění zprostředkovaných imunitou – spondyloartritida (SpA), zánětlivá střevní onemocnění (IBD), juvenilní idiopatická artritida (JIA), Vogt-Koyanagi-Haradova nemoc, Behçetova nemoc, sarkoidóza, roztroušená skleróza a psoriatická či revmatoidní artritida (PsA, RA) – je spojena s uveitidou. Prolínání jejich výskytu by mělo být reflektováno spoluprací specialistů v daných oborech, tj. i revmatologů, s oftalmology. Všechna tato fakta shrnul 9. června v úvodu satelitního sympozia podpořeného společností AbbVie prof. Robert Landewé z Atrium Medical Centre Heerlen, Nizozemí.

Prevalence uveitidy se podle prof. Antoina P. Brézina, oftalmologa z Cochin Hôtel-Dieu Hospital v Paříži, Francie, pohybuje od 38 do 115 případů na 100 000 osob. Nejčastěji se s ní lze setkat u lidí v produktivním věku (20–65 let), což přináší velkou zátěž, kterou onemocnění pů­

sobí. U této věkové skupiny představuje uveitida také hlavní příčinu poškození zraku a je zodpo­ vědná za 10 % všech případů slepoty. Uveitida může mít různou etiologii – infekční, a to jak virovou (např. Herpes simplex) či bakteriální (např. Mycobacte­rium

tuberculosis), tak i fungální (např. ­oční kandidóza) nebo parazitární (např. toxoplazmóza), a neinfekční, která může být idio­patická, spojená se systémovým onemocněním, ale také vzniknout v důsledku očního zánětu (např. multifokální choroiditida).

Kongresová review 39

Definována je podle anatomické lokalizace – rozlišujeme tedy přední uveitidu, intermediální uveitidu, zadní uveitidu a panuveitidu. Prof. Bré­ zin poznamenal, že nejčastějším (45,4 %) typem je přední uveitida, následovaná intermediální uveitidou (22,9 %). Pokud se jedná o patogenezi autoimunitní uveitidy, podle prof. Brézina dnes platí přesvěd­ čení, že se na ní podílí jak vrozená, tak adap­ tivní část imunitního systému. Poškození sít­ nice při uveitidě je pravděpodobně zprostřed­ kované komplexem interakcí mezi retinálními antigeny, T lymfocyty a prozánětlivými cytoki­ ny. Zánět při uveitidě, stejně jako u jiných one­ mocnění, vede k funkčnímu poškození, což při­ náší riziko závažné a potenciálně ireverzibilní ztráty zraku. To hrozí i při výskytu uveitidy ja­ ko komplikace revmatických onemocnění, ja­ ko jsou SpA či JIA. Mezi léčebné cíle při uveitidě prof. Brézin za­ hrnul ochranu nebo obnovu zrakové funkce, eli­ minaci zánětu, prevenci strukturálních kompli­ kací a minimalizaci nežádoucích účinků léčby. Cílem léčby aktivní uveitidy je dosažení a udržení inaktivity onemocnění. Terapie uvei­ tidy má tři formy: topickou (steroidy – léky volby při přední uveitidě), lokální (injekční nebo implantát), systémovou (systémová imunosupresiva za­ hrnující modifikátory biologické odpovědi – jejich podávání je výhodné při léčbě obou očí, nevýhodné vzhledem k potenciální systémo­ vé toxicitě a ekonomické nákladnosti). Intra- nebo periokulární kortikosteroidy mo­ hou u neinfekční uveitidy, jak prof. Brézin při­ pomněl, způsobit některé komplikace – kata­ raktu, oční hypertenzi vedoucí k sekundární­ mu glaukomu, endoftalmitidu aj. Oko = okno do systémového onemocnění

Ačkoli je léčba uveitidy řízena primárně oftal­ mologickým týmem, může přesáhnout do mno­ ha jiných lékařských specializací – jak ostatně zdůraznil i prof. Landewé. Kromě všeobecného oftalmologa, specialisty na uveitidu, optomet­ risty a oftalmické sestry tak pacient s uveitidou může zaměstnat i všeobecného lékaře, farma­ ceuta, ale i revmatologa, klinického imunologa či gastroenterologa. A co si revmatologové a oftalmologové mo­ hou vzájemně nabídnout? Podle prof. Landewé­ ho především: sdílení zátěže léčby, sdílení porozumění zánětlivému onemocnění, promptní postoupení pacienta mezi specia­ lizacemi, časnější diagnózu a zahájení léčby. Příklad úspěšné spolupráce revmatologů s oftal­ mology v reálné praxi poskytuje algoritmus ­DUET, který později ve své přednášce shrnul Dr. Haroon. Pacienti s revmatoidním onemocně­ ním a současně uveitidou mohou mít prospěch z koordinovaného postupu zejména v tom, že vede k minimalizaci nežádoucích účinků léčby.

Foto: Profimedia

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

Uveitida je podle prof. Landawého velmi he­ terogenní skupina onemocnění. „Je důležité, že specialisté v oborech s vysokou mírou spojení s uveitidou, jako jsou revmatologové, vědí, jak identifikovat a diferencovat tuto komplexní cho­ robu,“ prohlásil. Uveitida jako časný příznak SpA

Proč by měli revmatologové dbát, aby pacien­ ti s uveitidou navštívili oftalmologa, a naopak? U některých revmatických onemocnění (SpA, JIA) se objevuje jako jejich časný příznak a předsta­ vuje jejich extraartikulární manifestaci. Na tom se shodli Dr. Muhammad Haroon z University Hospital Kerry, Tralee, Irsko, a prof. Athimalai­ pet Ramanan z Bristol Royal Hospital for Chil­ dren a Royal National Hospital for Rheumatic Di­ seases, Bath, Velká Británie, který se později vě­ noval problematice výskytu uveitidy u dětí s JIA. „Mnoho pacientů s přítomnou uveitidou má nediagnostikovanou SpA. Diagnóza SpA je čas­ to stanovena pozdě, průměrný čas od objeve­ ní symptomů do stanovení diagnózy vyžadu­ je více než 6 let. Uveitida reprezentuje unikát­ ní prostředek pro časnou diagnózu,“ navázal na prof. Landewého Dr. Haroon. Upřesnil, že v pracích, které publikovali Pato et al. (n = 514) a Fernández-Melón et al. (n = 394), tvořila uvei­ tida první klinickou prezentaci SpA u zhruba 50 % pacientů a že čínská studie (n = 504) zjis­ tila SpA u 77 % pacientů s akutní přední uveiti­ dou (AAU). „Pro časnější diagnózu SpA je spo­ lupráce revmatologů s oftalmology zcela zásad­ ní,“ prohlásil Dr. Haroon. Zdůraznil, že podle platných klasifikačních kritérií ASAS je uveitida dokonce jedním z klí­ čových rysů SpA (u pacientů s bolestí zad trva­ jící ≥ 3 měsíců a při nástupu onemocnění před 45. rokem věku). Kdy by měl naopak oftalmolog poslat pa­ cienta k revmatologovi? Řada publikovaných prací podle slov Dr. Haroona přináší důkazy, že by se tak mělo stát u každého pacienta s po­ zitivitou HLA-B27 a přítomnou uveitidou. Po­ dle algoritmu DUET (viz schéma) by oftalmo­ log měl pacienta s AAU odeslat k revmatologo­ vi, jakmile pacient má: bolest zad (nástup před 45. rokem věku, dél­ ka trvání > 3 měsíce) nebo bolesti kloubů vy­ žadující návštěvu praktického lékaře;

a zároveň pozitivní vyšetření HLA-B27 ne­ bo psoriázu. Management přední uveitidy spojené s JIA

„Uveitida je častá komplikace i při JIA, která potenciálně ohrožuje zrak,“ uvedl další před­ nášející prof. Ramanan. Prevalence uveitidy u pacientů s JIA se podle jeho sdělení pohybu­ je mezi 12–30 %. Toxicita topických steroidních kapek

Dále konstatoval, že léčba uveitidy v první li­ nii obnáší aplikaci lokálních kortikosteroidů, ačkoli důkazy podporují časné používání ste­ roidy imunosupresiv šetřících steroidy (steroid­ -sparing), např. metotrexátu (MTX). Léčba ste­ roidními kapkami je spojena se zvýšeným rizi­ kem katarakty (Sen et al., Nat Rev Rheumatol 2015). V observační studii (Thorne et al.), která obnášela sledování 75 pacientů mezi lety 1984 až 2005, byla léčba spočívající v aplikaci ≤ 3 ka­ pek denně spojená se signifikantně nižším rizi­ kem katarakty oproti podávání > 3 kapek denně (p = 0,02). Všechny tyto argumenty podle ná­ zoru prof. Ramanana podporují používání ste­ roidy šetřící imunosupresiva u pacientů s uvei­ tidou spojenou s JIA. MTX je preferovanou léčbou v 2. linii, tzn. po selhání lokálních kortikosteroidů. Jako další, méně často užívané možnosti nebiologické imu­ nosuprese prof. Ramanan jmenoval azatioprin, mykofenolát mofetil, cyklosporin a takrolimus. Biologická léčba uveitidy – pohled revmatologa

Podle slov prof. Ramanana v patogenezi uveiti­ dy hraje roli mnoho cytokinů a imunitních sig­ nálních drah, což vedlo k použití biologické léč­ by u těchto pacientů. STUDIE SYCAMORE

Povzbuzující data přinesla prospektivní rando­ mizovaná, placebem kontrolovaná studie SYCA­ MORE provedená týmem prof. Ramanana, kte­ rá zkoumala použití biologika, konkrétně ADA, u pacientů s JIA. Jedná se o první RCT, která u pacientů s JIA spojenou s uveitidou hodnotila klinickou účinnost, bezpečnost a ekonomickou efektivitu podávání kombinace ADA + MTX.

40 Kongresová review

AM Review 14 2016

Zdroj: Haroon M, et al. Ann Rheum Dis 2015;74:1900–5

Algoritmus DUET AAU ano

ne známá diagnóza SpA

kontrola HLA-B27

další diagnostika není třeba – uveitis má vztah k SpA

negativní

ano

pozitivní

známá psoriáza nebo zaznamenaná při fyzikálním vyšetření

ne

bolest zad (nástup ve věku < 45 let a trvající > 3 měsíce) NEBO bolest kloubů vyžadující návštěvu praktického lékaře

ne

ano odeslání k revmatologovi

Měla zahrnout 154 pacientů ve věku 2–18 let s aktivní uveitidou asociovanou s JIA (navzdo­ ry léčbě pomocí MTX trvající alespoň 12 týd­ nů), nakonec se však výsledky vztahují k úda­ jům 90 pacientů, protože po randomizaci tohoto počtu dětí byla studie časně zastavena. Interim analýza účinnosti totiž dosáhla předem speci­ fi kovaných statistických parametrů, které by­ ly stanoveny pro možné předčasné ukončení. Všichni účastníci byli léčeni po dobu 18 mě­ síců. Byli rozděleni do dvou skupin, v nichž do­ stávali stabilní dávku MTX a k tomu buď ADA (n = 60) subkutánně v dávce 20 mg/0,8 ml při tělesné hmotnosti pacienta < 30 kg nebo 40 mg/0,8 ml v případě pacientů s tělesnou hmotností ≥ 30 kg, a to každé 2 týdny, nebo placebo (n = 30) 0,8 ml s.c. každé 2 týdny. Adalimumab byl dobře tolerován a snížil rizi­ ko selhání léčby v porovnání s placebem o 73 %. Finální analýza tohoto primárního výsledku uká­ zala pozitivní léčebný efekt favorizující přidání ADA (HR 0,27, 95% CI 0,13–0,52; p < 0,0001). Vedlejší účinky se na kombinaci ADA + MTX vyskytly u 88,3 % pacientů (687 příhod), na MTX + placebu u 90,0 % pacientů (144 pří­ hod). Příhod závažných vedlejších účinků by­ lo na kombinaci 15, nejčastěji se jednalo o in­ fekce (10 příhod).

nedostatek hodnotných dat založených na důkazech, jak vést léčbu, neboť pro ne­ infekční uveitidu neexistují globální léčeb­ ná doporučení. K vyhodnocení uveální zánětlivé aktivity pro­ bíhající navzdory léčbě lze použít tři biomarke­ ry – buňky v přední komoře, vzplanutí v přední komoře a sklivcový zákal (vitreous haze, VH). Kritéria SUN zahrnují stupňovací systémy pro všechny tři biomarkery; skóre se zvyšují od 0 do 4+ s rostoucí závažností symptomů. „U uveitidy existuje mnoho překážek k zajiště­ ní vysoce kvalitních studií. Některé jsou společné pro oftalmologická onemocnění obecně, další jsou specifické pro uveitidu,“ konstatoval prof. Brézin.

„Mnoho pacientů s přítomnou uveitidou má často nediagnostikovanou SpA. Diagnóza SpA je často stanovena pozdě, průměrný čas od nástupu symptomů do stanovení diagnózy vyžaduje více než 6 let. Uveitida Biologická léčba uveitidy – reprezentuje unikátní prostředek pohled oftalmologa U neinfekční uveitidy zbývá překonat celou řa­ pro časnou diagnózu.“ du limitů a výzev, jak zdůraznil prof. Brézin, je­ muž patřil závěr sympozia. Limity představují: nízká efektivita lokální léčby, signifikantní morbidita spojenou s nitrooč­ ní léčbou, systémové vedlejší účinky chronického po­ užívání kortikosteroidů a konvenčních imu­ nosupresiv,

Dr. Muhammad Haroon, University Hospital Kerry, Tralee, Irsko

Výzvy u uveitidy představují malá cílová po­ pulace, heterogenita onemocnění a jeho prezen­ tací, stálá absence některých diagnostických kri­ térií pro selektované podskupiny. Nutný je mul­ tiparametrický postup schopný měřit funkci i anatomii. „Strukturální poškození může vést k nevratné ztrátě zraku, tudíž jsou zapotřebí mě­ ření schopná toto riziko vyhodnotit,“ upřesnil. V současné době jsou k dispozici výsledky z několika studií u pacientů s neinfekční uvei­ tidou (např. kohortová studie s infliximabem, studie SAKURA, kde byl použitý sirolimus), kte­ ré potvrdily zlepšení nitroočního zánětu a zá­ roveň prokázaly akceptovatelný bezpečnostní profi l podávané lečby. PROGRAM VISUAL

Dvě multicentrické randomizované, kontrolo­ vané studie posuzovaly účinky adalimumabu jako udržovací terapie u pacientů s neinfekční intermediální, zadní uveitidou a panuveitidou: VISUAL I zkoumala ADA u pacientů vyža­ dujících vysokodávkované kortikosteroidy pro aktivní formu těchto onemocnění, VISUAL II zkoumala ADA u pacientů vyža­ dujících vysokodávkované kortikosteroidy pro neaktivní formu těchto onemocnění, u kte­ rých nebylo možné léčbu kortikosteroidy vy­ sadit pro riziko vzplanutí onemocnění. Obě studie hodnotily účinnost a bezpečnost ADA podávaného s.c. v dávce 80 mg s následným po­ kračováním v 40 mg dávce podávané každý dru­ hý týden, se startem v 1. týdnu, oproti placebu. Čas do selhání léčby byl stanoven jako doba od randomizace do přerušení léčby z důvodu kteréhokoli z předem daných kritérií, která za­ hrnovala vícečetný komponentní endpoint (pro selhání léčby hovořil výskyt jakéhokoli z těch­ to čtyř kritérií u minimálně jednoho oka – no­ vé léze, buňky v přední komoře, zkalení skliv­ ce, zhoršení nejlepší korekce zrakové ostrosti) ve studiích VISUAL I a VISUAL II. Byl prokázán časný a trvalý efekt adali­ mumabu (n = 110) v porovnání s placebem (n = 107) – riziko selhání léčby (vzplanutí ne­ bo ztráta zraku) bylo sníženo o polovinu a čas do selhání léčby byl zhruba dvojnásobný (medián ve studii VISUAL I 5,6 vs. 3 měsíce, p < 0,001, ve studii VISUAL II > 18 vs. 8,3 měsíce, p < 0,004). Náhled do budoucnosti

„Existující data založená na důkazech demon­ strují silnou účinnost biologické terapie u ne­ infekční intermediální, zadní uveitidy a pan­ uveitidy. To vyvolává další otázky a výzvy: Jak bychom měli postupovat při eskalaci léčby u pa­ cientů s neinfekční uveitidou? Jakou roli má lo­ kální a systémová terapie u neinfekční uveiti­ dy? Co se můžeme naučit z principu léčby k cíli používaného u jiných zánětlivých onemocnění? Jak specialisté na uveitidu a revmatologové spo­ lupracují, aby poskytovali optimální manage­ ment a péči těmto pacientům?“ nastínil bu­ doucnost prof. Brézin. U kolébky příštích pa­ radigmat léčby neinfekční uveitidy tak podle něj stojí revmatologie. ESR

42 Kongresová review

AM Review 14 2016

EULAR 2016

Inhibice IL-17A posouvá hranice léčby psoriatické artritidy „I přes pokroky v našem chápání patofyziologie a přes významné zlepšení managementu psoriatické artritidy v posledním desetiletí se stále potýkáme s nedostatečnou dlouhodobou kontrolou této nemoci a prevencí strukturálního poškození i disability. Naléhavě jsou tedy zapotřebí nové terapeutické možnosti,“ uvedl v Londýně na jednom ze satelitních sympozií společnosti Novartis prof. Paul Emery z University of Leeds, Velká Británie. Dodal, že je v současnosti u nemocných s psoriatickou artritidou (PsA) zkoumáno několik cílených léčiv včetně inhibitorů prozánětlivého cytokinu interleukinu 17A (IL-17A).

Udávaná incidence PsA se pohybuje od 0,1 do 23,1 případů na 100 000 obyvatel, exakt­ ní prevalence známa není, ale odhaduje se na ­0,001–0,42 % populace. Je rovněž známo, že u 6–42 % lidí s psoriázou se rozvine PsA. Ta, jak dále uvedl prof. Emery, mj. ovlivňuje funkční schopnosti a produktivitu práce nemocných. V té­ to souvislosti upozornil na výsledky populačního průzkumu MAPP, sledujícího téměř 3500 pacien­ tů s PsA nebo psoriázou. Vyplynulo z něj např., že ze 712 osob s PsA nepřišla do zaměstnání v po­ sledních 12 měsících zhruba třetina, třetina by­ la schopna pracovat na plný úvazek a čtvrtina si udržela práci. Přes 50 % osob mělo těžkou formu PsA postihující více než 4 klouby a téměř 60 % do­ stávalo pouze lokální terapii nebo nebylo léčeno vůbec (Kavanaugh et al., Rheumatology and The­ rapy 2016). „Podléčenost PsA naznačuje nutnost lepšího screeningu a diagnostiky, ale i vzdělává­ ní lékařů a pacientů,“ konstatoval prof. Emery. K dalším nenaplněným potřebám v léčbě PsA patří kvalitnější metody pro hodnocení aktivi­ ty onemocnění, zavedení konceptu „treat-to­ -target“ (nízká aktivita onemocnění, remise), zlepšení kvality života, bezpečnost a snášenli­ vost současných léků či zvýšení udržitelnosti lé­ čebné odpovědi, a to i díky novým přípravkům s různým mechanismem účinku. Patofyziologie psoriázy a PsA: v hlavní roli IL-17A

V dalším sdělení popsal prof. Kristian Reich, PhD., z Georg-August-Universität Göttingen, Německo, patofyziologické procesy podílející se na vývoji psoriázy a PsA. „Lupénka je chro­ nické zánětlivé onemocnění. Za vznik kožních lézí jsou zodpovědné dendritické buňky, T lym­ focyty, makrofágy, neutrofily a keratinocyty. Prezentace antigenů a vytvoření imunologické synapse způsobují sekreci různých cytokinů či chemokinů a umožňují diferenciaci T lymfocytů na efektorové buňky, jako jsou Th1, Th2 a Th17,“ uvedl prof. Reich. Recentní data z experimen­ tálních modelů ukazují, že klíčovou roli v pa­ togenezi psoriázy hraje IL-23 a Th17 lymfocy­ ty, které uvolňují prozánětlivé cytokiny IL-17 a IL-22 – patrně stěžejní induktory epidermál­ ní hyperplazie. „Víme, že IL-17A je produkován různými buňkami přirozené i adaptivní imunity, zejmé­ na neutrofily, u nemocných s aktivní psoriázou,“ upřesnil prof. Reich s tím, že IL-17A stimuluje

keratinocyty k sekreci různých prozánětlivých mediátorů, čímž dochází k posílení inflamator­ ních procesů. „Naše práce, která vyšla loni v Ex­ perimental Dermatology, prokázala, že ‚cross­ -talk‘ mezi keratinocyty a neutrofily je u pso­ riázy časným cílem inhibice IL-17A,“ vysvětlil. V této placebem kontrolované studii fáze II byl u stovky středně těžkých až těžkých psoriatiků testován secukinumab (Cosentyx, Novartis), pl­ ně humánní monoklonální IgG1 protilátka pů­ sobící proti IL-17A. Podáván byl intravenózně ve třech různých režimech – 1 × 3 mg/kg, ne­ bo 1 × 10 mg/kg v den 1, nebo 3 × 10 mg/kg ve dnech 1, 15 a 29. Po dvou týdnech od aplikace jediné infuze byla pozorována významná klinic­ ká odpověď na secukinumab, asociovaná s roz­ sáhlou clearance neutrofilů paralelně k norma­ lizaci odchylek keratinocytů a redukci neutro­ filních chemoatraktantů indukovaných IL-17. Účinky na počty T lymfocytů a CD11c-pozi­ tivních dendritických buněk se projevily poz­ ději. „Zkřížená komunikace mezi epitelovými buňkami a buňkami imunitního systému tva­ ruje a udržuje zánětlivé prostředí,“ konstato­ val prof. Reich. V randomizované studii CLEAR, do níž bylo zařazeno 676 pacientů se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou, byl secukinumab porov­ náván s ustekinumabem, humánní monoklonál­ ní IgG1 protilátkou působící proti IL-12 a IL-23. Primárního cíle, tedy PASI 90 (minimálně 90% zlepšení tohoto indexu plochy postižení a závaž­ nosti psoriázy oproti výchozímu stavu) v 16. týd­ nu, dosáhlo 57,6 % nemocných léčených usteki­ numabem a 79 % secukinumabem (p < 0,0001), který tak vykázal superioritu. Rovněž v případě PASI 100 byl jednoznačně efektivnější secukinu­ mab (44,3 versus 28,4 % v 16. týdnu). „Je známo, že IL-17A je jedním z hlavních zánětlivých cytokinů také u psoriatické artriti­ dy a spondyloartritid. Prostřednictvím makro­ fágů, dendritických buněk, chondrocytů či os­ teoblastů vede mj. ke vzniku kostních erozí či k poškození chrupavky,“ uvedl prof. Reich. Jak vyplynulo z experimentální práce Katayamy et al. (PLoS ONE 2013), v efektorové fázi artri­ tidy jsou esenciálním zdrojem IL-17 již zmiňo­ vané neutrofily. Recentní studie Uluçkana et al. (Science Translational Medicine 2016) zase uká­ zala, že chronický zánět kůže může vést k úbyt­ ku kostní hmoty prostřednictvím inhibice sig­ nální dráhy Wnt v osteoblastech, která je způ­

sobena IL-17A. Mezi potenciální signální dráhy zapojené do kostní formace patří T ­ GFβ/BMP, PEG2 či IL-23/IL-17/IL-22. Jak hodnotit aktivitu choroby a k čemu směřovat

Na aktuální cíle léčby PsA, která představu­ je velmi komplexní onemocnění, se zaměřila prof. Laure Gossecová, PhD., z Université Paris VI ­Pierre et Marie Curie v Paříži, Francie. Při­ pomněla, že pro hodnocení PsA mají být podle doporučení EULAR využity validované kom­ pozitní ukazatele zahrnující počty kloubů. Gui­ delines GRAPPA říkají, že hodnocení aktivity choroby v ideálním případě zvažuje parametry hlášené pacienty spolu s komplexní anamnézou a fyzikálním vyšetřením, často doplněné o vý­ sledky laboratorních a zobrazovacích vyšetře­ ní. Mezi některé kompozitní indexy specifické pro PsA patří CPDAI (hodnotí 66/68 kloubů, kožní postižení, entezitidu, daktylitidu, axiál­ ní postižení, funkční postižení a kvalitu živo­ ta), PASDAS (hodnotí 66/68 kloubů, entezitidu, daktylitidu, globální hodnocení aktivity léka­ řem a pacientem na VAS, fyzickou složku kvali­ ty života, CRP) a DAPSA (hodnotí 66/68 kloubů, bolest hodnocenou pacientem na VAS, globál­ ní hodnocení aktivity pacientem na VAS, CRP). Podle doporučených postupů EULAR 2015 i T2T 2014 by cílem terapie PsA mělo být dosažení re­ mise, nebo alternativně minimální či nízké ak­ tivity onemocnění. Remise je přitom defino­ vána jako absence klinických a laboratorních známek významného zánětu. V případě mini­ mální aktivity nemoci musí být splněno pět ze sedmi následujících kritérií: počet bolestivých kloubů ≤ 1, počet oteklých kloubů ≤ 1, počet míst s entezitidou ≤ 1, PASI ≤ 1 nebo plocha tělesného povrchu postižená PsA ≤ 3 %, glo­ bální hodnocení aktivity onemocnění pacien­ tem VAS ≤ 20, bolest hodnocená pacientem na VAS ≤ 15 a HAQ ≤ 0,5. Je nízká aktivita či remise reálným cílem?

„První studie zaměřená na dosažení nízké akti­ vity PsA pomocí konceptu ‚treat-to-target‘, na­ zvaná TICOPA, jednoznačně potvrdila, že u no­ vě diagnostikovaných pacientů vede těsná kon­ trola nemoci k lepším klinickým výsledkům než standardní péče,“ upozornila prof. Gosse­ cová. Zařazeno do ní bylo 206 nemocných s PsA

Kongresová review 43

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

Zdroj: prezentace Dr. Nashe

Doporučení GRAPPA pro léčbu psoriatické artritidy podle specifických domén Potvrzená diagnóza PsA

Periferní artritida

Iniciální léčba: NSA nebo steroidy i.a. DMARDs (metotrexát, sulfasalazin, leflunomid), inhibitory TNFα nebo inhibitor PDE4 Biologika (inhibitory TNFα, inhibitory IL-­12/23, inhibitory IL-17) nebo inhibitor PDE4 Switch na biologika (inhibitory TNFα, inhibitory IL-12/23, inhibitory IL-17)

Postižení kůže a nehtů

Axiální postižení

Iniciální léčba: topické přípravky Fototerapie, DMARDs (metotrexát, cyklosporin, acitretin, sulfasalazin, leflunomid) nebo inhibitor PDE4 Biologika (inhibitory TNFα, inhibitory ­IL-12/23, inhibitory IL-17) nebo inhibitor PDE4 Switch na biologika (inhibitory TNFα, inhibitory IL-12/23, inhibitory IL-17) nebo inhibitor PDE4

Iniciální léčba: fyzioterapie nebo NSA Biologika (inhibitory TNFα, inhibitory IL-17, inhibitory IL-12/23) Switch na biologika (inhibitory TNFα, inhibitory IL-17)

Daktylitida

Iniciální léčba: steroidy injekčně NSA DMARDs (metotrexát, sulfasalazin, leflunomid) nebo inhibitor PDE4 Biologika (inhibitory TNFα, inhibitory IL-12/23) Switch na biologika (inhibitory TNFα, inhibitory IL-12/23, inhibitory IL-17) nebo inhibitor PDE4

Entezitida

Iniciální léčba: fyzioterapie NSA Biologika (inhibitory TNFα, inhibitory IL-17, inhibitory IL-12/23) nebo inhibitor PDE4 Switch na biologika (inhibitory TNFα, inhibitory IL-17, inhibitory IL-12/23) nebo inhibitor PDE4

Posouzení klinické odpovědi a bezpečnosti Adjustace léčby Zvážení komorbidit

Pozn.: NSA = nesteroidní antirevmatika; DMARDs = léky modifikující chorobu

t­ rvající méně než 2 roky a s mediánem 5 otek­ lých kloubů (71 % mělo polyartikulární posti­ žení), kteří dosud nedostávali léky modifikují­ cí chorobu (DMARDs). Ve skupině s intenziv­ ní léčbou (hodnocení PsA každý měsíc, terapie upravována na základě dosahování nízké akti­ vity nemoci) zaznamenalo odpověď ACR20 ve 48. týdnu 62 % nemocných, zatímco ve skupině se standardní léčbou 44 % (p = 0,0194), ­PASI75 pak 59 % versus 33 % (p = 0,0015). V případě těsné kontroly PsA dostávalo 27 % pa­cientů me­ totrexát, 73 % kombinaci DMARDs a 39 % bio­ logika, při standardní léčbě to bylo 60 %, resp. 29 %, resp. 7 %. „Intenzivní terapie byla asocio­ vána s častějším výskytem závažných nežádou­ cích účinků, neobjevily se však žádné neoče­ kávané komplikace nebo úmrtí,“ komentovala prof. Gossecová. Doplnila, že nejvíce limitují­ cím faktorem pro dosažení minimální aktivi­ ty choroby bylo kritérium počtu bolestivých kloubů ≤ 1 a PASI ≤ 1. Třetina nemocných ve studii TICOPA splňovala parametry minimál­ ní aktivity PsA. „A jak jsme na tom s dosahováním cílů léčby PsA v reálné praxi?“ položila řečnickou otázku prof. Gossecová a dodala: „Víme, že v klinických registrech je minimální aktivita zaznamenána u 43–64 % pacientů léčených inhibitory TNFα a remise podle DAS28 u 24–58 %. Mezi přízni­ vé prognostické faktory patří mladý věk, níz­ ké funkční poškození a vysoká hodnota CRP.

K prediktorům radiografické závažnosti se řa­ dí aktivita onemocnění, reaktanty akutní fáze a radiografické poškození na počátku sledová­ ní, k diskusi jsou pak navíc funkční postižení, užití glukokortikoidů a daktylitida.“ Při rozhodování o terapii je však podle prof. Gossecové důležité nejen stanovit definované cí­ le, ale také přihlížet k prioritám pacienta. Z její práce publikované v roce 2014 v Annals of the Rheumatic Diseases vyplynulo, že na základě dotazníku PsAID, který hodnotí dopad nemoci, měly nejvyšší relativní důležitost bolest (95 %), únava (74 %) a kožní problémy (65 %). FUTURE 1 a 2: secukinumab v léčbě PsA

„Léčbu PsA je nutné zvažovat s ohledem na pře­ važující klinické domény – ať už jde o postižení kůže, nehtů, periferní artritidu, axiální onemoc­ nění, daktylitidu či entezitidu – včetně souvise­ jících komorbidit,“ konstatoval Dr. Peter Nash z University of Quennsland, Austrálie, a před­ stavil v této souvislosti současná komplexní do­ poručení GRAPPA pro terapii PsA (viz schéma). Upozornil mj., že inhibitory TNFα zlepšily vý­ sledky u pacientů s PsA dosud neléčených bio­ logiky – v randomizovaných, placebem kontro­ lovaných studiích dosáhlo odpovědi ACR20 ve 24. týdnu 54–61 % nemocných, PASI75 23–66 % a nízké aktivity onemocnění 28–52 %. Nicméně pokud se týká bezpečnosti antiTNFα terapie, po­ zorovány byly závažné infekce (aktivní tuberku­

lóza, reaktivace viru hepatitidy B, invazivní plís­ ňové infekce, bakteriální, virové a jiné infekce způsobené oportunními patogeny), malignity, srdeční selhání, reakce v místě vpichu a na infu­ zi, lupus-like syndrom, indukovaná psoriáza či demyelinizace. „Alternativní možnost léčby PsA představují apremilast, inhibitor PDE4, ustekinu­ mab a inhibitory IL-17A,“ konstatoval Dr. Nash. Poté se podrobněji věnoval právě inhibito­ rům I­ L-17A, především secukinumabu, který již prokázal superioritu vůči etanerceptu (stu­ die ­FIXTURE) a ustekinumabu (výše zmíněná studie CLEAR) při řešení kožních symptomů u pacientů s psoriázou. Efektivitu secukinuma­ bu u nemocných s PsA sledovaly randomizo­ vané, placebem kontrolované studie fáze III – dvouletá ­FUTURE 1 s tříletou extenzí a pětiletá FUTURE 2. Do první jmenované bylo zařazeno 606 jedinců s aktivní PsA, kteří byli dříve léčeni DMARDs nebo měli nedostatečnou odpověď na inhibitory ­TNFα či je netolerovali. Randomizo­ váni byli do tří ramen k podávání placeba, secu­ kinumabu v iniciální dávce 10 mg/kg intravenóz­ ně v týdnu 0, 2 a 4 a následně v udržovací dávce 150 mg subkutánně každé 4 týdny, nebo v udr­ žovací dávce 75 mg subkutánně každé 4 týdny. Studie FUTURE 2 zahrnula 397 pacien­ tů, kteří měli aktivní PsA i přes léčbu NSA, DMARDs nebo inhibitory TNFα. Randomizo­ váni byli do čtyř ramen k podávání placeba, se­ cukinumabu v dávce 300 mg subkutánně, nebo

44 Kongresová review

AM Review 14 2016

Zdroj: prezentace Dr. Nashe

Některé výsledky subanalýz studie FUTURE 2 se secukinumabem 24. týden

52. týden

secukinumab 300 mg

secukinumab 150 mg

placebo

secukinumab 300 mg

secukinumab 150 mg

Odpověď ACR20 – pacienti neléčení TNFi

58,2 %

63,5 %

15,9 %

78 %

84,7 %

Odpověď ACR20 – pacienti již léčení TNFi

45,5 %

29,7 %

14,3 %

62,1 %

48,3 %

Odpověď ACR20 – pacienti současně léčení MTX

54,5 %

47,7 %

20 %

60 %

71,7 %

Odpověď ACR20 – pacienti neléčení MTX

53,6 %

53,6 %

10,4 %

67,3 %

57,4 %

Pacienti bez daktylitidy

56,5 %

50 %

14,8 %

69,6 %

65,6 %

Pacienti bez entezitidy

48,2 %

42,2 %

21,5 %

53,6 %

48,4 %

Pozn.: MTX = metotrexát; TNFi = inhibitory TNFα

150 mg subkutánně, nebo 75 mg subkutánně – a to v týdnu 0, 1, 2, 3 a 4, poté každé 4 týdny. V obou klinických zhodnoceních byla pri­ márním cílem odpověď podle ACR20 ve 24. týd­ nu, pacienti v placebových skupinách mohli být v 16. nebo 24. týdnu převedeni na subku­ tánní podávání secukinumabu. „Je nutné po­ dotknout, že nemocní zařazení do studií mě­ li dlouho­trvající PsA, v průměru okolo 7–8 let, a zhruba dvě třetiny z nich nebyly předléčeny inhibitory TNFα,“ komentoval Dr. Nash. DLOUHODOBÁ ÚČINNOST A INHIBICE RTG PROGRESE

Ve FUTURE 1 bylo primárního cíle dosaženo u poloviny pacientů léčených secukinumabem (vyšší i nižší dávkou) a u 17,3 % pacientů na pla­ cebu (p < 0,001 pro obě srovnání), přičemž vý­ znamné klinické zlepšení bylo pozorováno až do 52. týdne, kdy ACR20 dosáhlo 69,5 %, resp. 66,9 % pacientů v rameni se secukinumabem. „Ukázalo se dále, že u více než 80 % nemocných s PsA léčených secukinumabem došlo k inhibi­

ci radiografické progrese po dobu delší než dva roky,“ zdůraznil Dr. Nash. Také studie FUTURE 2 potvrdila setrvalou účinnost secukinumabu – ve 24. týdnu dosáhlo ACR20 54 % pacientů v rameni s 300 mg, 51 % se 150 mg a 29,3 % se 75 mg oproti 15,3 % v pla­ cebové skupině (p < 0,0001 pro první dvě srov­ nání; p = 0,04 pro třetí), v 52. týdnu pak 64 % při podávání 300 i 150 mg secukinumabu. Sta­ tisticky signifikantně lepší výsledky pro secu­ kinumab byly pozorovány i v případě ACR50. Jak ukazuje tabulka, ze subanalýz bylo dá­ le zjištěno, že secukinumab je vysoce účinný u pacientů dosud neléčených inhibitory TNFα i u těch již předléčených, s konkomitantní te­ rapií metotrexátem i bez ní a u značné části ne­ mocných rovněž řeší daktylitidu a entezitidu. DOBRÁ SNÁŠENLIVOST A NÍZK Á IMUNOGENICITA

„Pokud se týká bezpečnosti, ve studiích ­FUTURE 1 a FUTURE 2 byl secukinumab u ne­ mocných s aktivní PsA dobře snášen – evido­

ván byl nízký výskyt nežádoucích účinků, po­ čet přerušení léčby v jejich důsledku i malý po­ tenciál imunogenicity,“ dodal Dr. Nash. Mezi nejčastější nežádoucí příhody při podávání se­ cukinumabu i placeba patřily nazofaryngitida, infekce horních cest dýchacích a bolesti hlavy. Výskyt idiopatických střevních zánětů, kvasin­ kových infekcí, neutropenie, závažných kardio­ vaskulárních příhod a malignit byl u pacien­ tů léčených secukinumabem nízký (jeden ne­ mocný s anamnézou KV onemocnění zemřel v důsledku intrakraniálního krvácení). Reak­ ce v místě vpichu hlásilo 2,7 % osob se secu­ kinumabem a 1 % s placebem. Protilátky proti secukinumabu vyžadující terapii byly deteko­ vány u jednoho nemocného, ovšem bez souvi­ sející ztráty účinnosti. „Je tedy zřejmé, že secukinumab rozšiřuje te­ rapeutické možnosti PsA a představuje pro na­ še pacienty – ať již léčené, tak dosud neléčené inhibitory TNFα – účinný a bezpečný přípra­ vek, který navíc významně zpomaluje progresi onemocnění,“ uzavřel Dr. Nash. JAT

26th Meeting of the European Society of Hypertension

|

10.–13. června 2016 Paříž, Francie

|

Sérová koncentrace kyseliny močové – slibný cíl snižování kardiovaskulárního a renálního rizika Kyselina močová je u primátů včetně člověka konečným produktem katabolismu purinových nukleotidů zajišťovaného enzymem xantinoxidázou. U nižších savců proces ještě pokračuje a kyselina močová se pomocí dalšího enzymu – urikázy – přeměňuje na allantoin, který je mj. snáze rozpustný ve vodě.

Předchůdci lidoopů ovšem tuto schopnost před 10 milióny let v období miocénu ztratili v dů­ sledku mutace, která u nich gen pro urikázu vyřadila z činnosti. „Z dnešního pohledu ví­ me, že se jednalo o evoluční výhodu,“ připo­ mněl 11. června v úvodu sympozia podpořené­

ho společností Menarini jeho předsedající prof. Claudio Borghi z Università di Bologna, Itálie. „Kyselina močová u primátů převzala antioxi­ dační aktivitu namísto askorbátového systé­ mu, o který savci přišli v důsledku jedné z ještě starších mutací. Vyšší sérová koncentrace ky­

seliny močové umožnila zkrátit reakční čas, což byla nepochybně výhoda našich prapřed­ ků v boji o přežití, a zároveň navýšila mentál­ ní výkonnost, dále podpořila vyšší senzitivitu k soli i k inzulinu, přispěla ke zvýšení krevní­ ho tlaku primátů a mj. jim také umožnila vy­

Kongresová review 45

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

tvářet si zásoby v podobě mírné obezity v ob­ dobích hladomoru či stresu.“ Co bylo ovšem pro naše předchůdce evoluční výhodou, je pro dnešního člověka v důsledku změny životního stylu spíše handicapem. Po­ kud stoupne produkce kyseliny močové, např. v důsledku vyššího příjmu potravy, nebo pokud klesne její vylučování v ledvinách, které je limi­ továno řadou faktorů od pH moči po závislost na specifických přenašečích v ledvinových ka­ nálcích, dojde k hyperurikémii. Jejím nejzná­ mějším důsledkem je pak usazování urátových krystalů v kloubech a rozvoj dny. Není to však důsledek jediný. „Sérová koncentrace kyseliny močové v obecné populaci stále stoupá – je to důsle­ dek stravování, životního stylu i stárnutí po­ pulace. Přibývá přitom důkazů o tom, že hy­ perurikémie je nezávislým rizikovým fakto­ rem kardiovaskulárních onemocnění. Již tzv. Rotterdamská studie, kterou publikovali Bos et al. v roce 2006 v časopisu Stroke, poukáza­ la – po adjustaci na věk a hodnoty krevního tla­ ku – na asociaci mezi vyššími sérovými kon­ centracemi kyseliny močové a vyšším rizikem onemocnění věnčitých tepen, infarktu myo­ kardu i cévní mozkové příhody,“ konstatoval prof. Borghi a dodal, že tento vztah prokáza­ ného rizika ovšem stále provází řada otazní­ ků. „Například zda existují dvě různé hyperu­ rikémie – ‚dnavá‘ a ‚kardiovaskulární‘, proto­ že u osob s dnou se na vyšší sérové koncentraci kyseliny močové podílí její reabsorpce v ledvi­ nách, což může naznačovat i jiné cesty patoge­ neze dny, resp. poškození renálního parenchy­ mu. Je-li tomu tak, jakým mechanismem potom vede hyperurikémie ke vzniku kardiovasku­ lárních onemocnění? Existuje práh její riziko­ vé koncentrace a má toto riziko průběh křiv­ ky tvaru písmene J, tzn. že škodlivá může být i příliš nízká koncentrace, byť ne tolik jako ta velmi vysoká? Jaká je role genetiky a hraje ro­ li časná kardiovaskulární prevence v dětství a dospívání? A konečně jsou všechny léky na snižování hyperurikémie srovnatelné?“ nasto­ lil prof. Borghi otázky pro další přednášející. Kyselina močová versus srdce a cévy

Dr. Antonio Coca z Universitat de Barcelona, Španělsko, se jako další v pořadí nejprve za­ myslel nad důsledky spojenými s hyperuriké­ mií. „Kyselina močová je endogenním scavan­ gerem, tedy ‚lapačem‘ hydroxylových radikálů a jejich přeměně na allantoin, močovinu a další netoxické produkty věnuje velkou část své anti­ oxidační kapacity. Ovšem při vyšších sérových koncentracích se efekt kyseliny močové mění z antioxidačního naopak na prooxidační, a to v závislosti na okolním mikroprostředí – mj. na jeho kyselosti, depleci dalších antioxidantů či přítomnosti oxidu dusnatého.“ Jak dále Dr. Coca zrekapituloval, data z epi­ demiologických i intervenčních studií posled­ ního desetiletí přesvědčivě identifikují souvis­ lost s rizikem kardiovaskulárních i renálních

Foto: AM Review

Evoluce, nebo de-evoluce?

onemocnění – především u osob s diabetem, metabolickým syndromem, hypertenzí či sr­ dečním selháním. Částečně to lze vysvětlit patofyziologický­ mi mechanismy, které vedle vyššího kardio­ vaskulárního rizika působí i hyperurikémii – Dr. ­Coca připomněl např. postmenopauzální ženy, u kterých s poklesem estrogenu vymizí i jeho urikosurický efekt, nebo pacienty s me­ tabolickým syndromem, u nichž inzulinová re­ zistence stimuluje reabsorpci kyseliny močové v proximálním tubulu. Přibývá však studií nebo jejich analýz, v nichž byla hyperurikémie identifikována ja­ ko nezávislý prediktor rizika, např. nově vznik­ lé hypertenze. Borghiho metaanalýza 9 studií zveřejněná loni v Journal of Hypertension uká­ zala ve všech z nich (při rozdílně definovaných populacích i hraničních hodnotách hyperuri­ kémie) 1,1–1,91násobně vyšší riziko. Metaanalýza Huanga Dana Hu et al. pub­ likovaná v r. 2014 v Atherosclerosis odhalila 1,03–1,23násobně vyšší relativní riziko cévní mozkové příhody, a to již při sérových koncen­ tracích kyseliny močové 300–360 μmol/l, při 420–480 μmol/l bylo riziko až 1,59násobně vyš­ ší. Práce Chao et al. z International Journal of Cardiology 2014 zase v průběhu 10letého sledo­ vání odhalila v souvislosti s hyperurikémií sta­ tisticky vyšší riziko CMP i u nemocných s hod­ notou skóre CHA2DS2-VASC = 0, tedy u pacientů, u kterých nebyl přítomen žádný ze standardně posuzovaných rizikových faktorů. Dr. Coca v této souvislosti připomněl, že v tom, kde a jak nastavit prahovou hodnotu, od jejíhož překročení bude sérová koncentra­ ce kyseliny močové považována za nežádoucí, nebylo dlouho jasno. Střetával se zde statistický přístup, vycházející z průměru hodnot namě­ řených u zdravé populace, s patofyziologickým, který si vzal za základ koncentraci nasyceného roztoku kyseliny močové při teplotě 37 °C, tedy 405 μmol/l. Tuto hodnotu mj. užívaly i doporu­ čené postupy pro léčbu dny. Mezinárodní panel expertů poté, co revidoval výsledky všech do­

sud provedených studií, rozhodl o tom, že pro hodnocení míry kardiovaskulárního i renální­ ho rizika bude za prahovou považována již sé­ rová koncentrace 360 μmol/l . „Mnoho studií – ovšem ne všechny – pou­ kázalo i na korelaci mezi hyperurikémií a mor­ talitou, ať už celkovou, nebo z kardiovaskulár­ ních příčin. Je tedy zřejmé, že sérová koncentra­ ce kyseliny močové je legitimním terapeutickým cílem, na který je třeba se zaměřit,“ uvedl dá­ le Dr. Coca – a svá slova demonstroval např. na ­publikaci v časopise Diabetologia z r. 2010, v níž byla kardiovaskulární mortalita diabeti­ ků 2. t­ ypu zvýšena v závislosti na rostoucí sé­ rové koncentraci kyseliny močové – v nejvyš­ ším kvartilu bylo relativní riziko až 1,79ná­ sobně vyšší. Také ve studii PIUMA (Verdechia et al., Hypertension 2000) byla kardiovaskulární morbidita i mortalita stejně jako celková úmrt­ nost vždy vyšší v závislosti na sérové koncen­ traci kyseliny močové – s tím, že nejvyšší by­ la ve 3. a 4. kvartilu, ale ve 2. byla nejnižší, tzn. nižší než v 1. kvartilu – průběh tedy odpovídal již zmíněné křivce tvaru písmene J. „Míra rizika souvisí s vyššími sérovými kon­ centracemi kyseliny močové – a míra jeho re­ dukce rovněž tak souvisí s dávkou podávané léčby na snížení hyperurikémie,“ konstatoval Dr. Coca a dodal, že inhibitory xantinoxidázy redukují kardiovaskulární riziko více než léky působící urikosurii, např. losartan, což lze při­ číst antioxidačnímu účinku. „McIsaac et al. v letošní publikaci v časopi­ se Hypertension prokázali, že při užívání allo­ purinolu, kompetitivního inhibitoru xantino­ xidázy, došlo u všech léčených ke snížení rela­ tivního rizika cévní mozkové příhody o 50 % oproti neléčeným. Avšak ti, kteří užívali vyšší dávku, profitovali více – relativní riziko kleslo oproti neléčeným o 71 % a oproti těm užívají­ cím nižší dávku allopurinolu o 42 %,“ konsta­ toval Dr. Coca. Závěrem se odkázal na metaanalýzu Borgui­ ho et al. zveřejněnou letos v European Review for Medical and Pharmacological Sciences, podle

46 Kongresová review

které febuxostat, rovněž kompetitivní inhibitor xantinoxidázy, který ale má oproti allopurinolu vyšší afinitu k enzymu, snižuje hyperurikémii ještě účinněji – průměrný rozdíl v redukci sé­ rové koncentrace kyseliny močové činí 12,97 % ve prospěch febuxostatu. Kyselina močová versus ledviny

„Epidemiologická data o chronickém onemoc­ nění ledvin jsou hrozivá. Prevalence v popu­ laci stoupá, např. v USA mají 2/3 lidí starších 80 let hodnoty odhadované glomerulární fil­ trace eGFR nižší než 60 ml/min. Chronické onemocnění ledvin se ve Spojených státech po­ dle recentní publikace v JAMA zařadilo me­ zi 10 hlavních příčin úmrtí. Mezi muži i že­ nami figuruje na deváté příčce, a nechalo tak za sebou i kolorektální karcinom,“ uvedl po­ hled nefrologa na problematiku hyperuriké­ mie Dr. Jan T. Kielstein z Medizinische Hoch­ schule Hannover, SRN. Připomněl, že spojitost mezi zvýšenými sé­ rovými koncentracemi kyseliny močové a one­ mocněním ledvin byla vypozorována již rela­ tivně dávno – a od počátku se v této souvislosti uvažovalo o potenciálně kauzální roli hyperu­ rikémie v patogenezi chronického onemocně­ ní ledvin. Tato hypotéza však byla v 70.–80. le­ tech minulého století opuštěna jako překona­ ná a hyperurikémie začala být považována jen za marker renálního postižení. Trvalo několik desítek let, než Kang et al. v r. 2002 přesvěd­ čili nefrologickou komunitu svou prací, byť jen na preklinickém modelu, že zvýšená sé­ rová koncentrace kyseliny močové může mít k onemocnění ledvin kauzální vztah a urych­ lit jeho progresi. Kangova publikace podnítila celou sérii kli­ nických studií zaměřených na výzkum vlivu sní­ žení hyperurikémie na rozvoj a průběh chronic­ kého onemocnění ledvin. Dr. Kielstein se po­ drobněji zastavil u dvou z nich. Goicoechea et al. randomizovali 113 pacien­ tů s chronickým onemocněním ledvin (průměr eGFR kolem 40 ml/min.) a sérovou koncentrací kyseliny močové v průměru kolem 450 μmol/l k léčbě allopurinolem, nebo placebem. Stejně ja­ ko v Kangově experimentu na zvířecích mode­ lech, i u reálných pacientů zpomalilo podává­ ní inhibitoru xantinoxidázy během dvouletého sledování progresi onemocnění ledvin, zatím­ co v placebovém rameni došlo za stejné období téměř k desetiprocentnímu zhoršení v podobě poklesu renálních funkcí. Jako druhou Dr. Kielstein demonstroval prospektivní, randomizovanou, dvojitě zasle­ penou, placebem kontrolovanou studii (Sircar et al.) zkoušející účinek febuxostatu na zastavení progrese chronického onemocnění ledvin. Ne­ mocní, kteří užívali febuxostat, měli průměr­ nou vstupní hodnotu eGFR 31,5 ml/min. a po 6 měsících sledování se dokonce mírně zlepšili na průměr 33,7 ml/min. Naopak ti, kteří užívali placebo, začínali na průměrné vstupní hodnotě eGFR 32,6 ml/min a po 6 měsících u nich do­ šlo k výraznému zhoršení na průměrnou hod­ notu 28,2 ml/min.

AM Review 14 2016

Výsledky obou studií byly potvrzeny i re­ trospektivní analýzou dat od téměř 17 000 pa­ cientů v databázi amerického pojistného systé­ mu Kaiser Permanente. Nemocní, kteří při léč­ bě hyperurikémie dosáhli sérové koncentrace kyseliny močové nižší než 360 μmol/l, sníži­ li o 37 % své riziko složené z ukazatelů zhor­ šení renálních funkcí o více než 30 %, pokle­ su eGFR pod 15 ml/min či potřeby zahájit he­ modialýzu. V současnosti probíhá japonská prospek­ tivní studie u cca 400 pacientů s chronickým onemocněním ledvin stadia 3 a bez přítomné dny, u kterých bude sledován vliv febuxostatu na zpomalení progrese renálního onemocnění po dobu dvou let. Dr. Kielstein závěrem ilustroval celou šíři problematiky snižování hyperurikémie a je­ jích důsledků na příkladu tzv. kohorty G ­ CKD (German chronic kidney disease). Zahrnu­ la 5085 účastníků s chronickým onemocně­ ním ledvin, mezi nimiž činila celková pre­ valence dny 24,3 %. A to od 16 % u pacien­ tů s eGFR > 60 ml/min až po 35,6 % pacientů s eGFR < 30 ml/min. Za pozornost ovšem sto­ jí, že z těch, kteří sami reportovali onemocnění dnou, nemělo předepsanou žádnou léčbu na sní­ žení hyperurikémie 30,7 %. A co víc – u 47,2 % nemocných dnou, kteří užívali léčbu na sníže­ ní hyperurikémie, stále přetrvávaly vyšší séro­ vé koncentrace kyseliny močové. Dr. Kielstein v této souvislosti prezentoval i svá vlastní dosud nepublikovaná data z analý­ zy kohorty GCKD, podle kterých i při té nejvyš­ ší podávané dávce 300 mg allopurinolu dosáhla cíle v podobě snížení koncentrace kyseliny mo­ čové pod 360 μmol/l jen polovina pacientů. Po­ dle jeho přesvědčení je tedy nutno hledat ces­ ty k rapidnímu zvýšení terapeutického účin­ ku např. cestou kombinací, protože, jak citoval z práce Chaudharyho et al. publikované v Car­ direnal Medicine v r. 2013, „kyselina močová je tou klíčovou přísadou v receptu na kardiore­ nální metabolický syndrom“. Zásada „3T“ v managementu hyperurikémie

Závěrečného shrnutí se ujal prof. Giuseppe Man­ cia z Università degli Studi di Milano-Bicocca, Itálie. Konstatoval, že snižování sérové koncen­ trace kyseliny močové by se mělo řídit zásadou „3T“, tedy třemi klíčovými slovy – Therapies, Target a Treatment duration. HYPERURIKÉMIE JAKO RIZIKOV Ý FAK TOR

Hyperurikémie zvyšuje relativní riziko celko­ vé mortality 1,24násobně a mortality z kar­ diovaskulárních příčin 1,37násobně (Zhao et al., metaanalýza dat od 142 123 pacien­ tů publikovaná v časopise Atherosclerosis v r. 2013). Hyperurikémie figuruje mezi nezávislýmí prediktivními faktory kardiovaskulárních onemocnění s podobným vlivem na celko­ vou i kardiovaskulární mortalitu jako např. kouření (tzv. Milánská studie, Bombelli et al., Journal of Hypertension 2014).

HYPERURIKÉMIE JAKO TERAPEUTICK Ý CÍL

Benefit snížení sérové koncentrace kyseliny močové v podobě zmírnění symptomů a léč­ by dny je prokázán. Nejsou dosud výsledky randomizovaných kontrolovaných studií primárně zaměřených na kardiovaskulární/renální výsledky snižo­ vání hyperurikémie. Renoprotektivní a kardioprotektivní efekt snížení sérové koncentrace kyseliny močo­ vé však dokladuje množství observačních studií. Zvýšené kardiovaskulární i renální riziko lze pozorovat již při hodnotách sérové koncen­ trace kyseliny močové ≥ 300 μmol/l. ­Ačkoli neprobíhá žádná studie zaměřená na defi­ nici konečné prahové hodnoty rizika, z do­ poručení Evropské ligy proti revmatismu EULAR byla převzata a je v současnosti uznávána jako cílová hodnota koncentra­ ce 360 μmol/l. V populační retrospektivní kohortové studii pacientů s chronickým onemocněním led­ vin bylo při snížení sérové koncentrace ky­ seliny močové pod 360 μmol/l pozorováno 37% snížení relativního rizika progrese re­ nálního onemocnění definované jako pokles eGFR o více než 40 % či eGFR < 15 ml/min. (Levy et al., Journal of Rheumatology 2014). ČÍM LÉČIT HYPERURIKÉMII A JAK DLOUHO?

Pacienti s výchozí sérovou koncentrací ky­ seliny močové ≥ 600 μmol/l dosáhli cílo­ vé hodnoty nižší než 360 μmol/l ve třech po sobě jdoucích měřeních ve 47 % s febu­ xostatem 80 mg, resp. ve 44 % s febuxosta­ tem 120 mg oproti 8 % s allopurinlem (Bec­ ker et al., NEJM 2005). Febuxostat favorizu­ jí i metaanalýzy. Léky snižující urémii neodstraňují příčinu hyperurikémie, protože „pouze“ s každým užitím snižují aktuální sérovou koncentra­ ci kyseliny močové. Kardiovaskulární a re­ nální efekt tohoto snižování přetrvává řadu let. U pacientů dosahujících sérové koncentra­ ce kyseliny močové < 360 μmol/l nárůst in­ cidence vybraných komorbidit po 7,6 roku sledování činil v případě hypertenze +17 %, diabetu +100 %, kardiovaskulárních one­ mocnění +25 %, urolitiázy +50 % a v přípa­ dě chronického onemocnění ledvin došlo do­ konce k poklesu o 10 %. Naopak u nemoc­ ných, jejichž sérová koncentrace kyseliny močové po dobu 7,6letého sledování zůstá­ vala nad cílovou hodnotou 360 μmol/l, byl nárůst incidence vybraných komorbidit ná­ sledující: +118 % pro hypertenzi, +300 % pro diabetes, +112 % pro kardiovaskulární one­ mocnění, +220 % pro urolitiázu a +50 % pro chronické onemocnění ledvin. Pro dosažení a udržení renálních/kardiovas­ kulárních výsledků bude tedy pravděpodob­ ně vyžadována dlouhodobá, možná celoži­ votní léčba hyperurikémie. JAK

Léčba s jasným cílem. Každý den.

[1,2,3,4]

e c o s vy ativní inov avek

CZ-ADE-07-2016.05.10

[5]

r p í ř p

*[6]

Redukuje dnavé záchvaty [6,7] Redukuje tofy [7,8] Účinnější než alopurinol **

®

Adenuric® je hrazen pacientům, u nichž je dokumentována kontraindikace nebo intolerance alopurinolu, nebo u nichž není maximální tolerovanou dávkou alopurinolu dosaženo urikémie 360 μmol/l. Pokud je u dvou po sobě následujících vyšetření zjištěna urikémie nad 360 μmol/l, není nadále léčba hrazena.[5] Adenuric® je registrovaná ochranná známka firmy Teijin Limited, Tokio, Japonsko Zkrácená informace o přípravku: Adenuric® 80 mg Složení: Febuxostatum 80 mg v 1 potahované tabletě. Indikace: Léčba chronické hyperurikémie u stavů, kdy již došlo k vytvoření urátových depozit (včetně anamnézy nebo přítomnosti dny s tofy a/nebo dnavé artritidy). Dávkování: 1 tableta denně nezávisle na jídle. Kontraindikace: Hypersenzitivita na složky přípravku. Upozornění: Adenuric® není doporučen u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo městnavým srdečním selháním a u pacientů, kteří jsou současně léčeni merkaptopurinem/azathioprinem. Adenuric® by neměl být užíván během těhotenství a kojení. Léčba přípravkem Adenuric® by neměla být zahájena, dokud akutní záchvat dny úplně neodezněl. *Během zahájení léčby se mohou objevit záchvaty dny v důsledku mobilizace kyseliny močové z tkáňových depozit. Při zahájení léčby přípravkem Adenuric® je doporučena profylaxe záchvatů dny nesteroidními antiflogistiky nebo kolchicinem po dobu minimálně šesti měsíců. Pokud se objeví záchvat dny během léčby přípravkem Adenuric®, neměla by být léčba přerušena. Adenuric® 80 mg se může používat u pacientů, kteří jsou současně léčeni theofylinem bez rizika zvýšení plazmatické hladiny theofylinu. Před zahájením léčby přípravkem Adenuric® a periodicky poté je podle uvážení lékaře doporučeno pravidelné provádění jaterních testů. U pacientů se změnou funkce štítné žlázy je při léčbě přípravkem Adenuric® doporučována opatrnost. Interakce: Inhibice xanthinoxidázy vyvolává zvýšení hladin merkaptopurinu nebo azathioprinu. Silné induktory UGT enzymů mohou vést ke zvýšenému metabolismu a snížené účinnosti přípravku Adenuric®. Nežádoucí účinky: Časté: záchvaty dny, bolest hlavy, průjem, nauzea, abnormality jaterních testů, vyrážka, otok. Méně časté a vzácné viz plné znění souhrnu údajů o přípravku. Balení: 28 potahovaných tablet. Držitel registrace: Menarini International Operations Luxembourg S.A., Lucembursko. Reg. číslo: EU/1/08/447/001. Datum poslední revize: 21. 12. 2015. Přípravek je vydáván pouze na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění v souladu s indikačním omezením. Před předepsáním si přečtěte celý Souhrn údajů o přípravku.

** ve snížení hladiny kyseliny močové pod 360 μmol/l u pacientů s hyperurikémií a dnou, srovnání s dávkou 300 mg alopurinolu 1. Souhrn údajů o přípravku Adenuric® 80 mg, poslední revize 21. 12. 2015. 2. Tausche AK et al. Rheumatol Int 2014;34(1):101-9. 3. Zhang E et al. Ann Rheum Dis 2006;65(10):1312-1324 (EULAR guidlines). 4. Khanna D et al. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012;64(10):1431-46 (ACR guidlines). 5. Rozhodnutí SÚKL v s. ř. SUKLS203438/2012. 6. Schumacher HR Jr et al. Rheumatology (Oxford) 2009;48(2):188-94. 7. Becker MA et al. N Engl J Med 2005;353(23):2450-61. 8. Schumacher HR Jr et al. Arthritis Rheum 2008;59(11):1540-8.

Určeno pouze odborníkům ve smyslu zákona 40/1995 Sb. Berlin-Chemie/A. Menarini Ceska republika s. r. o. Budějovická 778/3, 140 00 Praha 4 – Michle tel.: 267 199 333, fax: 267 199 336, e-mail: office@berlin-chemie.cz

48 AM REVIEW

MEDICÍNSKÁ REVIEW

VĚDA A VÝZKUM

|

„Cukerný lipid“ zřejmě brzdí Alzheimerovu nemoc Mezinárodní skupina prof. Dr. rer. nat. Martina Hofa, DSc., z Ústavu fyzikální chemie J. Heyrovského v Praze (dále Ústav Heyrovského) objasnila klíčovou roli molekul mono(sialo)gangliosidu GM1 v procesu vývoje Alzheimerovy nemoci (AN). Práce, kterou tým publikoval 13. června online na serveru Angewandte Chemie, pomáhá pochopit neuroprotektivní roli GM1 v živých organismech a podává první dokumentovaný důkaz, že fyziologické hodnoty GM1 potlačují oligomeraci peptidů do β-amyloidu (Aβ).

V oblasti patogeneze AN, jak známo, přetrvává mnoho nejasností, což ztěžuje vývoj účinné te­ rapie. Počet pacientů s tímto nadále nevyléčitel­ ným onemocněním tak stále roste. V současnos­ ti AN podle odhadů postihuje přibližně 44 mi­ liónů lidí a stala se nejběžnější formou demence. Za bezpečně prokázané se má, že vývoj AN provází vznik oligomerů Aβ v mozku. Právě na tento poznatek navázali vědci z Ústavu Heyrov­ ského. Prof. Hof upozornil, že plazmatické mem­ brány neuronů se oligomeraci peptidů přiroze­ ně brání. Jak prokázal jeho tým, zásadní význam má množství mono(sialo)gangliosidu GM1, „cu­ kerného lipidu“. Gangliosid je obecně tvořen gly­ kosfingolipidem (ceramid + oligosacharid), na jehož sacharidový řetězec je napojen jeden ne­ bo více molekulových zbytků kyseliny sialové. GM1 se v hojném množství vyskytuje v plaz­ matické membráně neuronů. S přibývajícím vě­ kem u člověka množství tohoto monogangliosi­ du klesá, což pravděpodobně zvyšuje riziko roz­ voje AN. „Když se podíváme na mozek pacienta, který zemřel na Alzheimerovu nemoc, a pacien­ ta, který zemřel na něco jiného, je vidět, že při Alzheimerově nemoci je přítomno méně procent cukerných lipidů,“ vysvětlil prof. Hof. Výzkum iniciovala Mariana Amarová, Ph.D., portugalská

vědkyně z Ústavu Heyrovského, která se agrega­ cí peptidů do oligomerů Aβ zabývá. Vědecký tým prof. Hofa se zaměřuje na vývoj nových fluorescenčních technik, a obzvláště jejich biofyzikální aplikace. Pro potřeby zamýšleného výzkumu si sám vyvinul moderní mikroskopic­ kou metodu schopnou přiblížit principy fungo­ vání zmíněných molekul. Tuto stránku výzku­ mu měli na starosti RNDr. Radek Šachl, Ph.D., český vědec zabývající se vývojem nových flu­ orescenčních technologií, a Bc. Gokcan Aydo­ gan, technik, oba z Ústavu Heyrovského. Sku­ pině pomáhali doc. RNDr. Robert Vácha, Ph.D., ze Středoevropského technologického institutu (­CEITEC) Masarykovy univerzity v Brně a Dr. Ilja Michajlov z Ústavu bioorganické chemie Šemjaki­ na a Ovčin­nikova Ruské akademie věd, Moskva. Fyziologické hodnoty GM1 – klíč k ochraně

Vědci v úvodu ke své práci upozorňují, že dosa­ vadní studie zkoumající GM1 in vitro nedodržo­ valy fyziologické podmínky, například pracova­ ly s vyšší koncentrací GM1 oproti fyziologické. „Oligomery β-amyloidu jsou neurotoxické a zapojené v procesu vzniku Alzheimerovy nemo­ ci. Plazmatické membrány neuronů mohou in vi­ vo zprostředkovat formování oligomerů Aβ. Bylo

prokázáno, že membránové komponenty sfingo­ myelin a GM1 podporují agregaci Aβ, avšak tyto studie byly prováděny za extrémních, nefyziolo­ gických podmínek. Demonstrujeme, že fyziolo­ gické hodnoty GM1, organizované v nanodomé­ nách, nevedou k oligomeraci monomerů Aβ40. Prokazujeme, že oligomeraci Aβ40 spouští sfin­ gomyelin a že GM1 působí opačně a jeho účinek slouží jako prevence oligomerace. … Preventiv­ ní úloha GM1 před oligomerací Aβ40 naznaču­ je, že klesající koncentrace GM1 v mozku, např. vzhledem ke stárnutí, by mohly snížit ochranu před oligomerací Aβ a přispět k nástupu Alzhei­ merovy nemoci,“ píší vědci v abstraktu ke své prá­ ci (viz webovou adresu onlinelibrary.wiley.com/ doi/10.1002/anie.201603178/full). Tým prof. Hofa tedy díky lépe vedenému ex­ perimentálnímu výzkumu prokázal, že fyziolo­ gické hodnoty „cukerných lipidů“ dokážou ne­ bezpečné shlukování peptidů zastavit. „Jednu cestu, která je spojena s Alzheimerovou nemocí, tak můžeme trošku zpomalit,“ tvrdí Dr. ­Mariana Amarová. Tým musí výsledky ještě prokázat na vzorcích pacientů, které poskytne Ústav experi­ mentální neurobiologie Národního ústavu du­ ševního zdraví. Naději pro dobrý výsledek má ale podle prof. Hofa velkou. ESR

FN Brno diagnostikuje houbové infekce rychleji Nový způsob identifikace invazivních mykotických infekcí zkracuje dobu vyšetření ze 48 na 3 hodiny a současně je výrazně levnější než dnes běžně používaná sekvenace DNA. Díky objevu se daří snižovat úmrtnost infikovaných pacientů, jak potvrdil prof. MUDr. Zdeněk Ráčil, Ph.D., z Interní hematologické a onkologické kliniky FN Brno, pracoviště, které společně s Masarykovou univerzitou v Brně postup vyvinulo.

Houby a kvasinky napadají pacienty s osla­ benou imunitou, zejména pak jedince s on­ kologickým onemocněním, uživatele korti­ koidů, diabetiky či osoby oslabené pobytem na JIP. Zmíněné mikroorganismy u nich mo­ hou během velice krátké doby způsobit život ohrožující infekce. Například úmrtnost pa­ cientů, kteří se léčí s akutní leukémií a na­ padne je houba či kvasinka, dosahuje až 50 %. „Pacient totiž mívá nespecifikované příznaky, jako je horečka, a dostává širokospektrá anti­ biotika,“ vysvětlil prof. Ráčil. S akutní leu­ kémií se v Česku léčí ročně několik set lidí, přičemž 5–10 % z nich dostane i houbovou ­i nfekci.

Diagnostika mykotických infekcí dosud ob­ náší sekvenaci DNA, tedy určování pořadí nuk­ leotidů v její molekule, a následné porovnávání v databázích. Druh houby lze ale určit i mno­ hem rychleji – zjištěním teploty tání molekul DNA, neboť ta se při různém pořadí nukleotidů liší. „Výrazně se tak urychluje doba, kdy může­ me pacientovi podat účinné léky, které zabírají proti konkrétní houbě,“ řekl prof. Ráčil. „Nově vyvinutá metoda je založena na detekci evolučně konzervativních, společných úseků DNA v genomu kvasinek a plísní a jejich podrobné ana­ lýze pomocí tzv. analýzy křivek tání. Jedná se o vy­ soce citlivou a rychlou metodu, kterou lze využí­ vat k záchytu jedno- i vícenukleotidových záměn,

které jsou specifické pro jednotlivé rody a druhy,“ uvedl přednosta jmenované kliniky prof. MUDr. Jiří Mayer, CSc. Jedno vyšetření sekvenací DNA stojí 1000 korun, zatímco vyšetření novou meto­ dou vychází na 50 až 100 korun. V Brně již výše popsaný postup rutinně použí­ vají dva roky a klinicky testovali přes 500 vzorků. „Metodu jsme publikovali v mezinárodním časo­ pise, takže ji mohou používat i v ostatních nemoc­ nicích. Záleží však na vybavení laboratoře,“ doplni­ la Mgr. Martina Lengerová, Ph.D., která na klini­ ce působí jako vedoucí sekce oportunních infekcí. K 15. březnu letošního roku byla novinka za­ psána jako užitný vzor na Úřadu průmyslového vlastnictví ČR. ESR, RED

Medicínská review 49

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

Student ČVUT vyvinul glukometr, který si rozumí se smartphonem Vejde se do peněženky, měří glykémii, zjištěné hodnoty ukládá do „chytrého“ mobilního telefonu i do cloudového úložiště a nepotřebuje ani baterii, protože se nabíjí z telefonu – to je nový glukometr, který vyvinul student Fakulty elektrotechnické Českého vysokého učení technického v Praze (FEL ČVUT) Marek Novák. Jako start-upový projekt X.GLU toto zařízení představil na konferenci Pioneers 2016 ve Vídni. V horizontu dvou let je již plánováno jeho uvedení na trh.

Svou velikostí kreditní karty představuje X.GLU nejmenší glukometr na světě. Funguje po celou dobu, kdy je telefon nabitý. Schopností uložit údajů nejen do telefonu, ale i „do cloudu“, tedy na místo přístupné kdykoli a kdekoli, a jejich sdí­ lení touto cestou s lékařem poskytuje možnost rychle reagovat na změnu hodnoty glykémie op­ timalizací léčby. A navíc podle sdělení mluvčí FEL ČVUT Ing. Libuše Petržílkové X.GLU vy­ žaduje poloviční výrobní náklady v porovnání s běžnými zařízeními tohoto typu. Práce s údaji je stoprocentně bezpečná. Bez­ drátové spojení mezi zařízením a smartphonem zajišťuje technologie NFC. Ta, na rozdíl od Blue­ tooth, Wi-Fi a podobných bezdrátových techno­ logií, neumožní připojení na vzdálenost menší než několik palců. X.GLU doprovodí aplikace pro smartphony, která zahrnuje instruktážní video s podrobným návodem, jak správně odebrat vzorek krve, při­ pomíná uživateli termín příštího měření, posky­

tuje potřebné informace o doporučeních lékaře z hlediska vhodných potravin a denních akti­ vit, a dále např. pomáhá pacientovi interpre­ tovat výsledky měření formou grafů. Správné kódování probíhá automaticky, čímž je účinně eliminována možnost chybného měření způso­ beného lidským faktorem. Marek Novák se medicínskými aplikacemi zabývá už od střední školy. Dvakrát za sebou uspěl ve finále prestižní mezinárodní soutěže In­ tel ISEF. Věnoval se mimo jiné vývoji technolo­ gií pro zařízení využívaná na novorozeneckých odděleních. „Nyní mě velice zaujala problema­ tika celosvětové pandemie diabetu, jehož defi­ nitivní vyléčení zatím není možné. Proto jsem vyvinul zařízení, které diabetikům usnadní měření glykémie. Diabetik u sebe obvykle má smartphone a vedle toho pouzdro s glukomet­ rem. Vizí X.GLU je pouzdro zcela vyřadit a na­ bídnout kompletní řešení ve formátu pouzdra na smartphone,“ doplnil M. Novák. ESR, RED

Studenti Univerzity Pardubice získali ceny za vědecké práce Látky, které by mohly nahradit antibiotika při léčbě gynekologických zánětů, nové možnosti syntetických postupů při výrobě léčiv nebo využití energie slunečního záření v organické chemii – nejen magisterské tituly, ale také ocenění za nejlepší vědecké práce si odnesla trojice studentů Univerzity Pardubice. Cenu společnosti Pfizer jim předal děkan Fakulty ­chemicko-technologické prof. Ing. Petr Kalenda, CSc. Slavnostní vyhlášení proběhlo v pátek 24. června v aule univerzity.

„Cílem udílení cen je nejen motivace studen­ tů k jejich další vědecko-výzkumné činnosti, ale také popularizace a propagace studia che­ mie jako oboru, bez kterého se náš každoden­ ní život neobejde,“ řekl koordinátor projektu a proděkan Fakulty chemicko-technologické prof. Ing. Petr Mošner, Dr. Univerzita Pardu­ bice a farmaceutická společnost Pfizer působí­ cí v České republice podepsali memorandum o vzájemné spolupráci v říjnu 2015. Předmě­ tem spolupráce je udělení finančního ocenění pro autory nejlepších studentských prací v ob­ lasti biotechnologií a farmakochemie. V letoš­ ním roce tak společnost rozdělí mezi úspěšné studenty celkem 30 tisíc korun. Ceny společnosti Pfizer získali Věra Pajkošo­ vá za diplomovou práci „Antimikrobiální účinek chalkonů“ ve studijním programu Speciální che­

micko-biologické obory, studijním oboru Ana­ lýza biologických materiálů, dále Jakub Valtr za diplomovou práci „Syntéza sloučenin obsahují­ cích 2-nitro-2,3-dihydro-1H-inden-1-olový ske­ let s využitím intramolekulární Henryho reak­ ce“ ve studijním programu Chemie a technologie materiálů, studijním oboru Technologie organic­ kých specialit, a jako třetí Zuzana Hloušková za diplomovou práci „Organické push-pull chromo­ fory pro fotoredox katalýzu“ ve studijním progra­ mu Chemie, studijním oboru Organická chemie. „Studenti byli oceněni na základě vynikající úrovně předložené diplomové práce, její obha­ joby, oponentských posudků a doporučení ve­ doucího. Významným kritériem pro hodnoce­ ní byla také aktuálnost studované problematiky a možnost využití získaných výsledků v praxi,“ dodal proděkan Mošner. ŠAL, RED

Studie českých výzkumníků: lenalidomid účinný u lymfomu z plášťových buněk Přednosta I. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze prof. MUDr. Marek Trněný, CSc., vedl mezinárodní multicentrickou, randomizovanou studii fáze II, která prokázala, že imunomodulační látka lenalidomid snižuje u pacientů s recidivujícím nebo refrakterním lymfomem z plášťových buněk riziko progrese či úmrtí o 39 % proti skupině nemocných léčených standardně. Výsledky povedou v Evropě k registraci léku v dané indikaci.

Závěry studie, jež probíhala ve 12 zemích (v 67 klinických či akademických cent­ rech) u skupiny 254 pacientů, publikoval tým v prestižním časopise Lancet Oncology. Zařazeni byli dospělí jedinci, u nichž došlo k relapsu v jednom až třech případech, měli ECOG PS 0–2, minimálně jednu měřitelnou lézi a kteří nemohli podstoupit intenzivní chemoterapii nebo transplantaci kmeno­ vých buněk. Randomizováni byli v pomě­ ru 2 : 1 k podávání lenalidomidu (25 mg perorálně ve dnech 1–21 každých 28 dní) až do progrese choroby či intolerance, ne­ bo k podávání monoterapie rituximabem, gemcitabinem, fludarabinem, chlorambu­ cilem či ­c ytarabinem – podle volby zkou­ šejícího lékaře. Medián věku souboru byl 68,5 roku a me­ dián doby sledování 15,9 měsíce. Ukázalo se, že lenalidomid statisticky signifikantně pro­ dloužil přežití bez progrese ve srovnání s mo­ noterapií podle zkoušejícího lékaře, konkrét­ ně 8,7 versus 5,2 měsíce (HR 0,61; p = 0,004). Mezi nejčastější nežádoucí účinky 3.–4. stup­ ně patřily v obou ramenech neutropenie bez zvýšeného rizika infekce, trombocytopenie, leukopenie a anémie. V České republice je ročně diagnostiko­ váno téměř 4000 nových případů nádorové­ ho onemocnění vycházejícího z krevních bu­ něk, nejčastějším typem jsou non-Hodgkino­ vy lymfomy. Jak připomněl prof. Trněný, ve srovnání s rokem 1980 je dané onemocně­ ní v současnosti diagnostikováno u zhruba 2,5násobně vyššího počtu nemocných. Úmrt­ nost v důsledku non-Hodgkinova lymfomu v posledních 15 letech klesá právě díky ob­ jevům nových léků. JAT Trneny M et al.: Lenalidomide versus investigator‘s choice in relapsed or refractory mantle cell lymphoma (MCL-002; SPRINT): a phase 2, randomised, multicentre trial. Lancet Oncology 2016; DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00559-8.

50 Medicínská review

Z ODBORNÉHO TISKU

AM Review 14 2016

| Rubrika Z odborného tisku byla připravena ve spolupráci s překladatelskou společností ACP Traductera, a. s.

Snížení hmotnosti při morbidní obezitě zlepšilo renální funkce Na výročním setkání Americké asociace klinic­ kých endokrinologů v Orlandu byla prezento­ vána retrospektivní studie zahrnující dospělé pacienty, kteří se dobrovolně přihlásili do léka­ řem řízeného komunitního programu kontroly hmotnosti, jenž probíhal v letech 2009 až 2014. Vědci v ní zjistili, že pokud morbidně obézní je­ dinci dokázali redukovat tělesnou hmotnost bě­ hem 12týdenního omezení příjmu kalorií, do­ cházelo u nich k významnému zlepšení funkce ledvin (eGFR) v porovnání s efektem zhubnutí v důsledku cvičebního plánu. Do programu nebyly zařazeny tyto skupi­ ny osob: těhotné ženy, drogově závislí, pacienti s prokázanými poruchami příjmu potravy ne­ bo aberantními stravovacími návyky, aktivní­ mi nádorovými onemocněními, nemocní s ter­ minálním stadiem renálního selhání a pacienti s infekcemi. Průměrný věk subjektů zařazených do studie činil 62,58 roku, 45 ze 71 pacientů by­ ly ženy a 91,6 % subjektů tvořila bělošská popu­ lace. Průměrná vstupní tělesná hmotnost účast­

níků dosahovala 289 liber (131,2 kg), průměrná vstupní hodnota BMI 52,67 kg/m2. „Pacienti konzumovali minimálně 800 kilo­ kalorií denně, jednou týdně navštěvovali beha­ viorální vzdělávací kursy a během fyzické ak­ tivity vydali přibližně 300 kilokalorií denně,“ objasnili Dr. Tiffany Schwasingerová-Schmi­ dtová, PhD., z School of Medical-Wichita při University of Kansas a její tým, autoři studie. Po 12 týdnech léčby zjistili snížení hmotnosti průměrně na 260 liber (cca 118 kg, p < 0,0001), přičemž během úbytku hmotnosti se zvyšova­ la hodnota eGFR (z průměrných 47,41 ml/min na téměř 55,17 ml/min) a tato změna byla sta­ tisticky významná (p = 0,0289). U 80 % paci­ entů bylo prokázáno zlepšení stupně renálního onemocnění, u přibližně 19 % pacientů žádná změna stupně renálního onemocnění nenastala a u jednoho procenta renální onemocnění pro­ gredovalo. „Korelace mezi úbytkem hmotnos­ ti a zlepšením renálních funkcí přetrvávala i po zohlednění léčby diabetu a hypertenze,“ prohlá­

sila Dr. Schwasingerová-Schmidtová. U 64 % pacientů došlo ke snížení počtu užívaných an­ tihypertenziv a u 83 % pacientů ke snížení po­ čtu antidiabetik. Dále byly během léčby stati­ sticky významně sníženy následující hodnoty: HbA1c: pokles o 1,03 % (p = 0,0012) Systolický krevní tlak: pokles o 8,53 mm Hg (p = 0,0002) Diastolický krevní tlak: pokles o 4 mm Hg (p = 0,0253) LDL cholesterol: snížení o 15,20 mg/dl (p = 0,0041) Vědci nezaznamenali žádné rozdíly s ohledem na cílové ukazatele u pacientů s diagnostikova­ ným diabetem oproti pacientům bez diabetu.

Schwasinger-Schmidt T et al. A retrospective analysis of the impact of weight loss on renal function. AACE 2016; Abstract 701.

V USA debatují nad screeningem KRK u seniorů Z analýzy tří amerických rozsáhlých integrova­ ných zdravotnických plánů vyplývá, že více než čtvrtina zdravých starších osob nepodstoupila aktuální screening kolorektálního karcinomu (KRK) a u jedné třetiny pacientů s pozitivním fekálním okultním krevním testem (FOBT) ne­ byla včas provedena další vyšetření. Z výsledků „vyplývá nutnost přehodnotit screeningové po­ kyny na základě věku a důsledně trvat na dokon­ čení screeningu u starších pacientů“, uvedli Car­ rie N. Klabundeová, PhD., z National Institutes of ­Health Office of Disease Prevention v Rockville a její kolegové v článku publikovaném online v American Journal of Preventive Medicine. Procento jedinců, kteří podstoupili součas­ ný screening a u kterých byla včas provedena další vyšetření, bylo výrazně nižší v podskupi­ ně 76letých a starších (p < 0,001), navíc ve věko­ vých skupinách od 65 do 89 let významně klesa­ la pravděpodobnost jejich včasného provedení s rostoucím počtem komorbidit (p < 0,001). Ta­ to zjištění vyvolala „obavy, a to zejména proto, že všichni starší pacienti zařazení do této stu­ die byli pojištěnci v rámci integrovaných sys­ témů zdravotní péče s komplexním sledová­ ním pacienta, poradenstvím a aktivním pláno­ váním kolonoskopií, a takové služby v mnoha malých praxích primární péče chybějí“, jak na­ psali C. Klabundeová a spol.

Americké klinické pokyny doporučují scree­ ning KRK u dospělých ve věku 50 až 75 let s ohle­ dem na snížení rizika mortality v souvislosti s tímto onemocněním. Navíc u starších pa­cientů v otázce screeningu KRK v USA neexistuje kon­ sensus. Americká geriatrická společnost dopo­ ručila individualizovaný přístup ke screeningu KRK, který není definován pouze na základě vě­ ku. C. Klabundeová s kolegy poznamenali, že z několika nedávných studií vyplývá přínos in­ dividualizovaného screeningu pro zdravé oso­ by starší 75 let. S cílem zkoumat vliv věku a komorbidit na provedení screeningu KRK a dalších vyšetře­ ní Klabundeová a kolegové analyzovali data 846 267 starších osob zařazených v letech 2011 a 2012 do tří integrovaných zdravotnických plá­ nů a včasné provedení dalších vyšetření v přípa­ dě abnormálního FOBT nebo FIT (kolonosko­ pie během 3 měsíců). Věková skupina 65 až 75 let tvořila 64 %, vě­ ková skupina 76 až 84 let 28 % a věková skupi­ na 85 až 89 let 8 % studijní populace. Komorbi­ dity byly definovány podle Charlesonova inde­ xu, přičemž polovina subjektů dosáhla skóre 0, 20,4 % subjektů mělo skóre 1 a přibližně u 10 % subjektů bylo zjištěno skóre ≥ 4. Celkem 72 % jedinců zařazených do studie podstoupilo aktuální screening KRK (FOBT ne­

bo fekální imunochemický test – FIT během po­ sledních 24 měsíců, sigmoideoskopii během po­ sledních 5 let nebo kolonoskopii během posled­ ních 10 let). Konkrétně se jednalo o 63,3 % osob ve věku od 65 do 69 let, 86 % osob ve věku od 70 do 75 let, 55,4 % osob ve věku od 76 do 84 let a 32 % osob ve věku od 85 do 89 let. U probandů, kteří absolvovali aktuální screening, byl v 38,1 % případů posledním vyšetřením buď FOBT, nebo FIT, v 35,9 % případů kolonoskopie, v 8,1 % pří­ padů sigmoideoskopie a v 18,0 % kombinované vyšetření. Autoři zjistili, že 8,5 % jedinců vyšet­ řovaných FOBT nebo FIT mělo pozitivní výsled­ ky – a z této skupiny 64,9 % probandů během 3 měsíců podstoupilo kontrolní kolonoskopii. Výsledky podle C. Klabundeové zdůrazňu­ jí problematiku vhodného výběru stárnoucích pacientů z hlediska screeningu a rovněž „znač­ nou potřebu informovaných diskusí mezi léka­ ři a pacienty a individualizované screeningové plány, protože relativní rizika a možné příno­ sy screeningu se mění s rostoucím věkem a po­ čtem komorbidit“.

Schwasinger-Schmidt T et al. A retrospective analysis of the impact of weight loss on renal function. AACE 2016; Abstract 701.

Medicínská review 51

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

FARMAKOTERAPIE

|

Studie RE-COVERY DVT/PE se zaměří na antikoagulační léčbu v reálné praxi Registrací prvního pacienta byla zahájena globální prospektivní studie RE-COVERY DVT/PE zaměřená na management léčby hluboké žilní trombózy (HŽT, deep vein thrombosis – DVT) a plicní embolie (PE). Důležitá je hned dvojnásobně. Jednak přispěje novými daty k dosavadním poznatkům vycházejícím z porovnání bezpečnosti a účinnosti dabigatranu etexilátu (Pradaxa, Boehringer) oproti warfarinu, především ale přinese další robustní údaje z reálné klinické praxe.

Téměř jeden ze tří pacientů s HŽT/PE zemře do 3 měsíců a u čtyř z deseti se do 10 let ob­ jeví recidiva. PE jako následek HŽT je vedou­ cí ­příčinou úmrtí, kterému v nemocnicích lze předejít. Léčba pacientů s HŽT/PE je vedena s cílem snížit riziko opětovného výskytu krevních sra­ ženin nebo zvětšování trombů již existujících. Používaná farmakoterapie proto zahrnuje per­ orální antikoagulancia nové generace (NOACs), nízkomolekulární hepariny nebo antagonisty vitaminu K (VKAs), např. warfarin. Bezpečná antikoagulace

Nejrobustnější data ze všech NOACs se vztahují k dabigatranu. Tento přímý inhibitor trombi­ nu se stal prvním široce schváleným zástup­ cem uvedené lékové skupiny. Umožnil zací­ lit na důležitou, do té doby neřešenou potře­ bu prevence a léčby akutních a chronických tromboembolických onemocnění. Na rozdíl od VKAs, které působí na různé koagulač­ ní faktory, poskytl účinnou, předvídatelnou a opětovně obnovitelnou antikoagulaci s níz­ kým potenciálem pro lékové interakce a s nu­ lovou interakcí s potravinami, bez nutnosti rutinního ­monitorování koagulace nebo po­ vinné úpravy dávek. Na trhu je dabigatran již více než 7 let a byl schválen ve více než stovce zemí. Klinické zku­ šenosti s jeho používáním již odpovídají více než 5 miliónům pacientoroků ve všech schvá­ lených indikacích na celém světě. Ty jsou v sou­ časné době následující:

Z LÉKOVÝCH AGENTUR

prevence cévní mozkové příhody a sys­ témové embolie u pacientů s nevalvulár­ ní fibrilací síní s jedním nebo více riziko­ vými faktory, jako je cévní mozková pří­ hoda nebo tranzitorní ischemická ataka v anamnéze, věk vyšší než 75 let, srdeční selhání (třída ­N YHA ≥ II), diabetes melli­ tus, ­hypertenze; primární prevence žilních tromboembolic­ kých příhod u dospělých pacientů, kteří pod­ stoupili elektivní totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu; léčba HŽT a PE a prevence jejich rekurence u dospělých pacientů.

Přestože bezpečnost a účinnost dabigatranu v porovnání s warfarinem byly zcela nezvrat­ ně prokázány, jejich sledování a studium po­ kračuje i nadále. „Rozsáhlé registrační randomizované kli­ nické studie umožnily revoluci v našich léčeb­

ných strategiích, jak zvládat HŽT a snižovat riziko jejího vzniku stejně jako v případě PE. Nicméně zůstává nejisté, jakým způsobem vý­ sledky těchto studií ovlivňují každodenní kli­ nickou praxi v reálném prostředí. Zahajujeme RE-COVERY DVT/PE, novou celosvětovou pro­ spektivní kohortní studii, abychom se dozvěděli více o léčbě pacientů s HŽT a PE a jejích výsled­ cích,“ prohlásil prof. Samuel Z. Goldhaber, pri­ mář oddělení vaskulární medicíny v Brigham and ­Women’s Hospital a předseda řídícího vý­ boru studie RE-COVERY DVT/PE. Zařazeno má být až 14 000 pacientů s HŽT/PE. Po diagnóze HŽT/PE budou roz­ děleni do skupin podle antikoagulační léč­ by, a to k užívání buď dabigatranu etexilátu v dávce 110 mg dvakrát denně, či 150 mg dva­ krát denně, nebo warfarinu. Sledování má tr­ vat jeden rok. Kromě sběru dat o charakteris­ tikách pacientů včetně jejich anamnézy a po­ užitých léčebných schémat studie vyhodnotí výskyt ­k rvácení a rekurenci symptomatické HŽT a PE. Studie RE-COVERY DVT/PE tvoří součást výzkumného programu společnosti Boehrin­ ger Ingelheim sledujícího bezpečnost a účin­ nost dabigatranu a celosvětově zahrne více než 120 000 pacientů napříč kardiovaskulárními terapeutickými oblastmi, včetně snížení rizika cévní mozkové příhody u fibrilace síní. Cílem tohoto projektu je prohloubit vědecké poznat­ ky v oblasti prevence tromboembolických pří­ hod a poskytnout každodenní podporu v ma­ nagementu léčby pacientů. RED

lých osob ve věku od 18 do 64 let, které cestu­ jí do oblastí s vyšším výskytem cholery. Jedná se o jediný přípravek, který FDA v této indi­ kaci schválil. Vaxchora je živá vakcína podávaná perorál­ ně v jediné dávce minimálně 10 dní před ces­ tou do oblasti postižené cholerou. Její účinnost demonstrovala randomizovaná, placebem kon­ trolovaná studie, jíž se zúčastnilo 197 americ­ kých dobrovolníků. Dále byly v USA a Austrá­ lii provedeny dvě placebem kontrolované stu­ die zaměřené na posouzení, jakým způsobem na vakcínu reaguje imunitní systém dospělých

osob ve věku 18 až 64 let. Přítomnost protilá­ tek zajišťujících protekci před cholerou potvr­ dily u 93 % 18- až 45letých a u 90 % 46- až 64le­ tých příjemců zkoumané vakcíny. Bezpečnost vakcíny hodnotily čtyři multicen­ trické randomizované, placebem kontrolované klinické studie, které zahrnuly dospělé subjek­ ty ve věku 18 až 64 let. Celkem 3235 probandů bylo očkováno a přípravkem Vaxchora a 562 li­ dí dostalo placebo. Nejčastější nežádoucí účinky hlášené u příjemců vakcíny představovaly úna­ va, bolest hlavy, bolest břicha, nevolnost nebo zvracení, nechutenství a průjem. RED

Dabigatran také nadále zůstává jediným zá­ stupcem NOACs, jehož antikoagulační účinek lze rychle zvrátit schválenou reverzně působí­ cí látkou. Antidotum dabigatranu – idaruci­ zumab (Praxbind, Boehringer) – lze používat v EU i USA u dospělých pacientů, kteří užívají dabigatran a vyžadují rychlé zvrácení antikoa­ gulačního účinku tohoto NOAC, tj. v případech urgentních operací nebo život ohrožujícího či nekontrolovaného krvácení. Ujasnění přenosu výsledků výzkumu do praxe

|

FDA

Vakcína proti choleře pro cestovatele Americký Úřad pro potraviny a léčiva (FDA) schválil přípravek Vaxchora (PaxVax Bermuda Ltd.), vakcínu určenou k prevenci cholery způ­ sobené gramnegativní bakterií Vibrio chole­ rae séroskupiny O1. Právě séro­skupina O1 je podle Světové zdravotnické organizace v glo­ bálním měřítku predominující příčinou toho­ to onemocnění. Podání je indikováno u dospě­

52 Medicínská review

AM Review 14 2016

ENGLISH FOR MEDICINE

|

DO VAŠÍ KNIHOVNY

No Early Harm From Multivessel PCI in STEMI

by Nicole Lou Reporter, MedPage Today/CRTonline.org

ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) patients with multiple lesions fare at least as well with multivessel percuta­ neous coronary intervention (PCI) as when tackling only the culprit lesion, a study and meta-analysis found. In the Nationwide Inpatient Sample, intervention on nonculprit lesions was associated with lower in-hospital mortality than was single-vessel PCI (1.91% versus 5.32%, P<0.001) after propensity matching, Jay Giri, MD, MPH, of the Hospital of the University of Pennsylvania in Philadelphia, and colleagues wrote online in Catheterization and Cardiovascular Interventions. A meta-analysis of 19 observational studies in the same paper showed in-hospital mortality equally likely between multivessel versus culprit artery-only revascularization (odds ratio 0.87, 95% CI 0.65-1.17). „Multivessel PCI is uncommonly performed during index hospitalization in hemodynamically stable STEMI patients, likely reflecting widespread adherence to prior guidelines. Based on observational data, there does not appear to be early harm associated with multivessel PCI on the index admission in hemodynamically stable STEMI patients,“ Giri‘s group concluded. „This contradicts conclusions from prior meta-analyses as well as prior guideline recommendations to fare to tackle culprit nationwide propensity multivessel reflecting to contradict counterpart to attempt reasonable

based largely on observational data,“ they wrote. „All prior guidelines published between 2001 and 2013 had implied early harm with multivessel PCI for STEMI. However, we were unable to find a point in time at which this was supported by the published observational data upon which the guidelines were heavily based.“ Giri‘s observational investigation included 11,454 multivessel PCI patients and 157,011 of their single-vessel PCI counterparts. Data from 2009 to 2012 were collected from the Nationwide Inpatient Sample (NIS). There were 19 observational studies with a total of 76,399 patients in the meta-analysis. „Prior analyses pointing to early harm with multivessel PCI may have suffered from treatment-selection bias, with the sickest pa­tients treated with more aggressive revascularization,“ the researchers noted. „We attempted to reduce the effect of treatment selec­tion bias within our NIS analysis through exclusion of patients in cardiogenic shock and utiliza­tion of propensity-matching among the remainder of the examined cohort.“ Giri‘s group concluded that their results support the recent guideline update that removed the designation of ‚potentially harmful‘ for the practice of early multivessel in STEMI patients. But while this strategy may be ­reasonable in some cases, it remains to be seen whether immediate or staged multivessel PCI is preferable, the authors noted.

dařit se, pochodit řešit, vyřešit, dát se do něčeho viník, pachatel, poškozený celostátní, celonárodní náchylnost, sklon, tendence více cév (postižení, výkon na) odrážející, zrcadlící, uvědomující si odporovat, být v rozporu protějšek, protipól, protistrana pokusit se rozumný, uvážlivý, opodstatněný, obstojný

Volejte - 900 260 111 Váš pacient nemluví česky? Tlumočíme po telefonu. Jednoduše. Ihned. www.myinterpreter.cz

My Interpreter.cz

Cena volání je 26 Kč vč. DPH za každou započatou minutu.

| Sociální a preventivní pediatrie v současném pojetí

Lubomír Kukla a kol. Grada 2016 456 stran ISBN: 978-80-247-3874-1

Publikace podává kvalifikovaný a komplexně zpracovaný přehled zá­ kladních a souvisejících aspektů sociální pediatrie v kontextu historic­ kého vývoje i současnosti, jakož i ucelený vhled do systému péče o dě­ ti „ve zvlášť obtížných situacích“. Přínosné je rovněž i zařazení součas­ ných sociálně pediatrických aktualit věnujících se kontroverzím a právně nejednoznačně upraveným tématům, mezi něž patří např. utajené porody, náhradní mateřství či „baby-boxy“. Kniha neponechává problematické otázky bez odpovědi a nezůstá­ vá pouze v rovině obecné teorie, ale i přes rozsáhlost zpracovávané ma­ terie se snaží o vyvození vlastních závěrů… (z recenzního posudku MUDr. Mgr. Jolany Těšinové). Glaukom 2., aktualizované a rozšířené vydání

Eva Růžičková Maxdorf 2016 101 stran ISBN: 978-80-7345-473-9

Glaukom zahrnuje skupinu chorob charakterizovaných zvýšeným ni­ troočním tlakem vedoucích k poškození optického nervu a často ke ztrátě zraku. Přes velký pokrok v léčebných možnostech jde o chorobu s prvořadou medicínskou i společenskou závažností. Druhé vydání úspěšné publikace doc. MUDr. Evy Růžičkové, CSc., přibližuje aktuální stav diagnostiky a terapie glaukomu. Jako u všech publikací edice Farmakoterapie pro praxi i v této knize je kladen dů­ raz na praktické přístupy k terapii. Kniha je určena především oftal­ mologům, užitečná bude i pro praktické lékaře.

VYŠLO V NAŠEM VYDAVATELSTVÍ

|

Florence Z obsahu: Rozhovor: Mlčení bolí, když svědci domácího násilí neudělají nic pro to, aby pomohli Odborné téma: Výživa: N. Höschlová: Asijská ­strava aneb v Thomayerově nemocnici se jí i hůl­ kami H. Michálková: Výživové faktory chrá­ nící před rakovinou Recenzované články: V. Kvasničková: Uspoko­ jování spirituálních potřeb z pohledu pacienta Praxe: Z. Piliarová: Edukácia pacienta liečeného warfarínom Zajímavost: H. Michálková: Výživa kosmonautů

Medicínská review 53

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

PRO LÉKAŘSKÉ PRAXE

|

Psychosomatika – 10. kapitola: Hnus – morální emoce AM Review pokračuje ve zveřejňování jednotlivých kapitol z chystané učebnice o psychosomatice. Autoři, zde zastoupení MUDr. Radkinem Honzákem, CSc., uvítají všechny připomínky, poznámky, námitky a diskusní příspěvky s vědomím, že jim pomohou k optimalizaci závěrečného textu.

Co může být hnusnějšího, než kousnout do jablka a najít tam červa? Kousnout do jablka a najít tam půl červa. Po dlouhých desetiletích spekulativních úvah se výzkum emocí dostal na racionální bázi s tím­ to (dnes uznávaným) závěrem: Emoce jsou tě­ lesné děje, řídící systémy se starším zázemím než „rozum“, širším, rychlejším a také inten­ zivnějším vlivem. Jejich překladem do úrov­ ně vědomí jsou pocity. Rozeznáváme šest zá­ kladních emocí, z nichž se podobně jako ze tří základních barev skládá celé široké spektrum našeho emočního světa. Základními emocemi jsou: strach, vztek, smutek, radost, překvapení a hnus. Rozlišování racionální a emoční slož­ ky je možné jen při redukující analýze, v pra­ xi tyto dvě složky psychosomatického bytí ne­ ní možné oddělovat. Dlouho opomíjená emoce hnusu/odporu se tě­ ší v posledních letech zvýšenému zájmu nikoliv pro svůj primární význam, ale s ohledem na to, jakým způsobem přispívá k našemu morálnímu cítění a jednání. Z padesáti prací s klíčovým slo­ vem disgust otištěných v prvním roce tisíciletí, se došplhal jejich počet v roce 2013 na čtyři stovky. Co v nás vzbudí tuto parasympaticky řízenou emoci? Pozor, tento systém je řídící pouze teh­ dy, jde-li o hnus fyzický. pokud se jedná o hnus morálně podmíněný, je vegetativní systém roz­ kolísaný na obě strany, protože k hlavní emoci většinou přistupuje také pohrdání narušitelem morálních pravidel1. A to přesto, že vztahy mezi morálkou a hnusem jsou především afektivní2. Podle Paula Rozina3, který mapuje severoame­ rickou společnost, podobnou však dost té naší, je to těchto devět oblastí: některá jídla, tělesné produkty, některá zvířata, sexuální oblast, smrt a mrtvá těla, narušení tělesné integrity včetně deformit, zanedbaná hygiena, nebezpečí náka­ zy a některé morální přestupky a nepravosti. Darwin popsal hnus jako emoci vyvolanou primárně odporem k něčemu, co se vztahuje k chuti buď pociťované, nebo k její živé předsta­ vě, nebo k něčemu, co vyvolává podobné pocity, ať už se jedná o stimulaci jakéhokoliv smyslové­ ho systému. Darwin také neoddělitelně přiřa­ dil k této emoci po celé Zemi univerzální zcela charakteristickou grimasu. Hnus se velmi často sdružuje se základní emo­ cí hněvu či vzteku a kombinovanou emocí po­ hrdání a pro člověka, který se ve svých pocitech orien­tuje jen povrchně, je někdy problematické tyto stavy od sebe odlišit. Podrobněji to zkou­

mal kalifornský psycholog Cendri Hutcherson se svým týmem. Když jsem však viděl jeho do­ tazník, který pochází z roku 2011, a ne z dob stře­ dověké španělské dvorské etikety, navíc s výsled­ ky4, usoudil jsem, že u nás je morální senzitivi­ ta minimálně o dvě třídy nižší. Ostatně posuďte sami: v přiloženém dotazníku máte ke každé položce přiřadit údaj (1 – žádné, 5 – nejsilnější) o tom, jak silné jsou při její živé představě ve vás následující emoce: vztek, pohrdání, hnus, smu­ tek a strach (viz tabulku). TA B .

Které emoce a v jaké intenzitě máte při představě těchto situací: dítě na pískovišti uhodí jiné dítě někdo předbíhá velmi dlouhou frontu někdo kouří v nekuřácké části malé čekárny zaměstnanec banky zpronevěří peníze někdo simuluje po autonehodě s cílem získat vyšší pojistnou částku někdo je členem Ku Klux Klanu (co by to bylo u nás – agent StB?) muž přijde domů opilý a bije manželku někdo vkládá v obchodě do jogurtové přihrádky lahvičku s kyanidem někdo ukradne kabelku nevidomé ženě uklízečka si myslí, že to nikdo nevidí, a usedá do ředitelského křesla obchodní cestující při prvním setkání tyká zákazníkovi zaměstnanec pomlouvá svého šéfa teenager u stolu začíná jíst, přestože ostatní ještě nejsou obslouženi osmiletý žák mluví se svým učitelem stejně jako se spolužáky zaměstnanec si neoprávněně stěžuje na svého šéfa někdo pálí naši státní vlajku někdo odchází svévolně o hodinu dřív z práce desetiletý chlapec používá v rozhovoru s rodiči vulgární výrazy šestnáctiletý mládenec odmítne uvolnit invalidovi sedadlo v MHD někdo nešel na pohřeb své matky úředník z ředitelsví odmítne jet na služební cestu v kupé s dělníky někdo má incestní vztah sedmdesátiletý muž má sexuální vztah se sedmnáctiletou dívkou

Zatímco Darwin nesporně viděl, když pro­ hlásil: „Nikdy jsem neviděl hnus vyjádřený pře­ svědčivěji, než na tváři jednoho ze svých dětí, když se mu v pěti měsících poprvé dostala do úst studená voda a o měsíc později kousek čer­ stvé třešně“, současní badatelé tvrdí, že do vě­ ku tří let plnou emoci hnusu dítě neprožívá5. Možná, že u Darwinova dítěte to byla jen gri­ masa, bez celkového prožitku. Komplexní emoce má ovšem komponentu behaviorální, zde v do­ slovném významu „pohybu směrem od podně­ tu“ (někteří živočichové si navíc otírají obličej), složku fyziologickou s převahou parasympati­ ku, se slabostí, závratí, točením hlavy, dušnos­ tí, pocitem dyskomfortu v břiše, zvýšeným sli­ něním a nauzeou až zvracením, část expresiv­ ní se specifickou grimasou a složku pocitovou označovanou v anglicky psané literatuře jako „qualia“ (= pocit kvality té které emoce). Na tomto místě malá odbočka směrem k ar­ teficiálně vyvolanému pocitu hnusu. Řada che­ moterapeutik působí také na vegetativní cent­ ra a vyvolává nauzeu až zvracení. Pokud se ve smyslu pavlovského podmíněného reflexu tyto stavy spojí s výrazným podmiňujícím podně­ tem (jídlo s výraznou chutí, pach dezinfekčních prostředků aj.), může expozice tomuto podně­ tu, event. i vzpomínka na něj vyvolat celou pa­ rasympatickou reakci. Zvláštním případem je Garcia efekt, kdy reflex vzniká retrográdně, te­ dy k poslednímu jídlu, které člověk snědl před arteficiálně vyvolaným zvracením6. To se mů­ že týkat i špatného jídla, které s odstupem až několika hodin vyvolá nevolnost. Hnus, v jemnějším provedení odpor a ještě delikátněji vyjádřeno nechuť patří mezi prazá­ kladní a život zachraňující emoce. Proto je spo­ jen především s chutí a s čichem jako základní­ mi smysly při hledání a hodnocení potravy. Pod­ něty, které jej vyvolávají, mají tendenci vytvářet výraznou a dlouhotrvající paměťovou stopu. So­ ciálně je velice „nakažlivý“ a představuje jak pro jedince, tak pro jeho okolí významné varová­ ní před škodlivými, nebezpečnými či jedovatý­ mi látkami. Spojení adjektiv nechutný a smrad­ lavý postihuje v běžné řeči odpor k čemukoliv. Primárně je tedy hnus nastaven proti mož­ ným zdraví a život ohrožujícím potravinám, je­ dům nebo patogenům, proto možná u omnivo­ rů, ke kterým člověk patří, je relativně dlouhá latentní perioda, v níž se mají mláďata sezná­ mit s tím, co je jako potrava přijatelné a co už není. Reakci odporu tak univerzálně vyvolává především chuť hořká připisovaná rostlinným

54 Medicínská review

toxinům a kyselá vnímaná často jako výsledek působení bakteriálních toxinů (zkaženost, viz „zkyslý“, také nedozrálost), putridní zápach a kontakt – třeba jen krátkodobý – s lidskými a jinými živočišnými výměšky a čímkoliv dal­ ším, co je považováno za nechutné. Odpor ke zvířatům až emoce hnusu souvi­ sí primárně také hlavně s nebezpečím, které re­ prezentují (hadi, štíři, pavouci) s jejich aktivitou ­(hyeny živící se mršinami), další jsou lokální, vět­ šinou odvozená už z antropomorfizovaných cha­ rakteristik přidělených zvířatům v mýtech (psi, kočky). Maso tak patří na jedné straně k nejfa­ vorizovanějším jídlům a na druhé k nejčastěji ta­ buizovaným, včetně půstů. Většina kultur zařa­ dila do svého jídelníčku jen část z možných zdro­ jů masa a ještě nazývají tyto produkty jinak než samotné zvíře (hovězí). Vezmeme-li v úvahu, že strava paleolitického člověka obsahovala převáž­ ně to, co by náš současník nevzal do úst (listí, bo­ bule, nejrůznější žoužel, mršiny), je jasné, že od­ por k těmto možným potravinám není instink­ tivní, ale kulturně podmíněný. Zajímavé je experimentální testování intenzity arachnofobie, kdy je uvažována jak emoce stra­ chu, tak emoce hnusu. Testovaná osoba dostane talíř sušenek a je vyzvána, aby co nejdřív snědla tu, přes kterou přeběhl pavouk. Intenzita fobie je udávána počtem sušenek, které je třeba sníst na­ před, dřív než se dostane na tu inkriminovanou. Hlavní část vyvolávajících momentů je spo­ jena s oralitou, jsou tu ale další silné impulsy, mezi které patří smrt a vše, co s ní souvisí. Na smrt jako na něco, co je nad naši komplexní představivost, s oblibou zapomínáme (obranný mechanismus popření), a pokud ne, instinktiv­ ně se nám oškliví. Vztah k lidským ostatkům osciluje mezi po­ svátnou úctou, strachem a hnusem. Baudelai­ rova báseň Mršina předvádí zkázu v kontras­ tu s věčností lásky („tvář a podstatu svých lá­ sek chovám v duši, i když se bědně rozpadly“): Co jsme to viděli to letní jitro boží, / vy moje lásko jediná? V zatáčce pěšiny na kame-

AM Review 14 2016

nitém loži / ležela bídná mršina, // a nohy zvedajíc jak prostopášná žena / a plna žáru potíc jed, / strkala nestoudně, nedbale rozvalena / své pařící se břicho vpřed. Na druhé straně nepochybně existuje para­ doxně přitažlivost této tématiky včetně zájmu o kadaverózní artefakty. Bez potřeby nějakého oslího můstku se dostá­ váme od konce života k jeho počátkům a k para­ doxní situaci: odporu až hnusu k sexualitě a se­ xu u vyhraněných osob, nebo spíš k ambivalen­ ci u velké části populace. Z biologických prvků je obviňována expozice sliznic, jejich sekretů, zde možnost kontaminace a také narušení tě­ lesné integrity penetrací, při prvním styku na­ víc krvavou. Mnohem více se ale na postojích k sexu podílejí nejrůznější tabu, ať už původně účelná, nebo vytvořená na základě i těch nej­ bizarnějších fantazií. Neměli bychom také za­ pomenout, že francouzština nazývá orgasmus la petite mort = malá smrt. Hnus se vyvinul kulturně ze systému, který chrání tělo před poškozením, v systém, který chrání před poškozením také duši. Paul Rozin V tomto kontextu je zajímavý tlumivý vliv se­ xuální aktivace na emoci hnusu7,8. Po promít­ nutí snímků se sexuálním obsahem referovali muži mnohem menší odpor k nejrůznějším ne­ přijatelným sexuálním aktivitám (anální koitus, násilí při sexu), sexuálně vzrušené ženy popiso­ valy méně intenzivní emoci hnusu při předvá­ dění odporných aktivit (píchání jehly do krav­ ského oka, použití znečištěného, už použitého obvazu aj.). To vzbuzuje otázku, zda averzivní podněty nejsou ve své podstatě morálku uvol­ ňující, a tím sexuálně nabuzující. Zde se také nejtěsněji dostáváme k morál­ ní úloze emoce hnusu jako strážce nejen těles­ né integrity, ale také integrity a „čistoty“ psy­ chické a sociální. Totéž platí o jídle. Lidé musejí jíst, musejí v zájmu zachování rodu žít sexuálně, stejně jako ostatní zvířata. Přitom tyto dvě ob­

lasti jsou nejvíce ze všech regulované, všechny kultury mají čistá a nečistá jídla, povolené a ta­ buizované sexuální praktiky. Mísí se zde také prvky magického myšlení typu, že to, co je ne­ známé, je také automaticky nebezpečné, tedy hnusné (geneticky modifikované obilí). Dostáváme se zde k příčinám zvýšeného záj­ mu o emoci hnusu, k morální psychologii a eti­ ce. Všimněme si, že v této oblasti se často po­ užívá pojmů z fyziologie a hygieny: něco může smrdět a může nás to znechutit, až je nám z to­ ho špatně, objeví se morální špína atd. To vede až k úvahám, že hnus je morální emoce, která má zajistit neporušenost duchovní čistoty, krá­ sy (v antickém Řecku byla krása ztotožňována se zdravím) až svatosti. Zdálo by se, že jde jen o slovní obraty, fyziologický doprovod i mimi­ ka nás ale ujišťují, že je to plně prožitá emoce, třebaže ve své mozkové projekci ne zcela iden­ tická s tou, kterou vyvolávají fyzické podněty. MUDr. Radkin Honzák, CSc.

Literatura: 1. Ottaviani C, et al.: Autonomic correlates of physical and moral disgust. Int J Psychophysiol. 2013;89(1):57–62 2. Vicario CM: Emotional Appraisal of Moral Dilemmas: What Neuroimaging Can Tell about the DisgustMorality Link. J Neurosci, 2016;13;36(2):263–264 3. Rozin P, et al: Disgust. In: Lewis M (Ed); HavilandJones JM (Ed); Barrett LF (Ed): Handbook of emotions (3rd ed.). New York, NY, US: Guilford Press, 2008, pp: 757–776 4. Hutcherson CA, Gross JJ: The Moral Emotions: A Social–Functionalist Account of Anger, Disgust, and Contempt. J Person Soc Psychol, 2011;100(4):719–737 5. Strohminger N: Disgust talked about. Philos Compass, 2014;9(7):478–493 6. Garcia J, Kimeldorf DJ, Koelling RA: Conditioned aversion to saccharin resulting from exposure to gamma radiation. Science, 1955;122(3160):157–8 7. Ariely D, Loewenstein G. The Heat of the Moment: The Effect of Sexual Arousal on Sexual Decision Making. J Behav Decision Making, 2006;19(2):87–98 8. Borg C, et al.: Feelings of Disgust and Disgust-Induced Avoidance Weaken Following Induced Sexual Arousal in Women. PloS one 7.9 (2012): e44111

Preventivní prohlídky zahrnou clearance kreatininu 0d letošního října by se měly preventivní prohlídky rozšířit o prevenci selhání ledvin – praktičtí lékaři by měli vyšetřovat clearance kreatininu jednou za čtyři roky u lidí nad 50 let, kteří se léčí s diabetem, hypertenzí a kardiovaskulárními nemocemi.

Návrh vyhlášky ministerstva zdravotnictví za­ vádějící tuto změnu je umístěn na vládním webu. Dále návrh vkládá do více než 20letého in­ tervalu mezi vyšetřeními glykémie v 18 a 40 le­ tech další vyšetřením ve 30 letech. Nově se pro děti při preventivní prohlídce v 18 měsících vě­ ku zařazuje včasný záchyt poruch autistického spektra pomocí dotazníku. Podle odhadu odborníků má desetina Čechů chronicky poškozené ledviny, polovina z nich to neví. V roce 2014 bylo nově přijato k léčbě

dialýzou 2106 pacientů, 45 % přišlo „z ulice“, tedy dosud o svém onemocnění nevěděli, ne­ bo nebyli sledování ve specializované nefro­ logické ambulanci. U pacientů „z ulice“ jsou náklady na hemodialýzu mnohem vyšší. Na­ příklad zajištění cévního přístupu jednoho ta­ kového pacienta stojí zhruba 42 000 korun, zatímco u plánované dialýzy u pacienta včas zachyceného při prevenci, tedy s již připrave­ ným cévním přístupem, 4079 korun. Celkové průměrné náklady kalkulované tímto způso­

bem činí zhruba 800 000 korun za roční dia­ lyzační léčbu, s rozptylem 820 000 korun na pacienta „z ­u lice“ a 780 000 korun na pacien­ ta plánovaného. Navržené nové vyšetření stojí 25 korun na jednoho pacienta. V současné době využívá pre­ ventivní screening pětina populace. Při omeze­ ní věkem nad 50 let a frekvenci vyšetření jed­ nou za čtyři roky by úspora prostředků veřej­ ného zdravotního pojištění odpovídala zhruba 4,5 miliónu korun. RED

PORADNA Všeobecné zdravotní pojišťovny ČR

Všeobecná zdravotní pojišťovna má zájem o maximálně korektní vztahy se smluvními partnery. Rozhodla se proto čas od času přicházet s konkrétními radami pro praxi. Podrobnější informace najdete na www.vzp.cz.

Domácí zdravotní péče o pacienta v terminálním stavu Domácí zdravotní péče je nedílnou součástí moderního systému zdravotního pojištění. Její poskytování a úhrada z prostředků veřejného zdravotního pojištění je dána platnými právními předpisy. V dnešní poradně bychom se chtěli věnovat tomu, jaká jsou základní kritéria pro poskytování domácí péče a v čem lékaři při jejím vykazování nejčastěji chybují. Pro možnost poskytovat zdravotní (palia­ tivní) péči v domácím prostředí pacien­ tovi v terminálním stavu je s účinností od 1. ledna 2010 v Seznamu zdravotních vý­ konů s bodovými hodnotami (dále jen SZV) u autorské odbornosti 925 – „sest­ ra domácí zdravotní péče“ uveden výkon 06349 „Signální kód – ošetřovatelská pé­ če o pacienta v terminálním stavu“, který nemá časovou ani bodovou hodnotu. Signalizuje ale péči o pacienta v termi­ nálním stavu a v SZV ruší omezení frekvence u uvedených výkonů sester domá­ cí zdravotní péče.

časová dotace požadované zdravotní péče však nepřesáhne 6 hod./den. • Pacient a osoby blízké, případně jiné osoby pečující o pacienta, jsou sezná­ meni s vážností zdravotního stavu, přejí si poskytování paliativní péče v domá­ cím prostředí pacienta.

Pravidla pro indikaci a úhradu

Nejčastější chyby

Indikační kritéria

• Jedná se o stav, kdy uzdravení pacien­ ta již není reálné a smrt lze očekávat v relativně blízké době (v řádu zpravi­ dla několika dnů až týdnů). Zdravotní stav nevyžaduje poskytování akutní in­ tenzivní nebo resuscitační péče. U pa­ cienta byla ukončena kurativní léčba, další péče je pouze paliativní. • Indikující lékař vydá souhlas s použitím kódu 06349 v rozsahu 30 dnů; v případě

MUDr. Emília Bartišková, ředitelka Odboru kontroly a revize zdravotní péče

požadavku na překročení tohoto časo­ vého omezení požádá o schválení pro­ dloužení revizního lékaře na Žádance o schválení (povolení) – dokladu 21. • Indikující lékař na dokladu 06 – Poukaz na vyšetření/ošetření DP stanoví počet denních návštěv u pacienta, včetně jed­ noznačné specifikace zdravotní péče, kterou požaduje u nemocného v ter­ minálním stavu poskytovat. Souhrnná

• Na dokladu 06/DP není uvedena indi­ kujícím lékařem jednoznačná specifika­ ce, jaká zdravotní péče má být nemoc­ nému poskytnuta. • Na dokladu 06/DP je indikována léka­ řem k úhradě z prostředků v.z.p. i pé­ če sociální. • Zdravotní péče se signálním kódem ter­ minálního stavu je vykazována k úhra­ dě z prostředků v.z.p. nad 30 dní po­ skytování péče bez schválení přísluš­ ným revizním lékařem. • Indikující lékař nemá ve své dokumen­ taci záznamy a doložená vyšetření, ze kterých by jednoznačně vyplývalo, že se u nemocného jedná o terminální stav. • Signální kód je vykazován i u nemoc­ ných, jejichž aktuální zdravotní stav ne­ odpovídá terminálnímu stavu. VZP ČR podporuje rozvíjení paliativní pé­ če u pacienta v jeho vlastním sociálním prostředí. Její snahou je nejen umožnit umírajícímu co nejdelší setrvání v kruhu nejbližší rodiny, ale především zajistit mu poskytování zdravotní péče v domácím prostředí na nejvyšší možné profesionál­ ní a lidské úrovni.

Komerční prezentace

Rozhodnutí, že se jedná o pacienta v ter­ minálním stavu, což vyžaduje změnu frek­ vence ošetřovatelské péče prostřednictvím domácí zdravotní péče, náleží registrují­ címu praktickému lékaři, registrujícímu praktickému lékaři pro děti a dorost, ošet­ řujícímu lékaři při hospitalizaci a ošetřují­ címu lékaři poskytujícímu ambulantní spe­ cializovanou zdravotní péči. Podmínkou pro realizaci požadavku ošetřujícího léka­ ře a úhradu z prostředků veřejného zdra­ votního pojištění (dále jen v.z.p.) je vysta­ vení dokladu 06/DP s jasnou a konkrétní specifikací požadovaných zdravotních vý­ konů, aby nedocházelo k vykazování do­ mácí péče, která je de facto péčí sociální.

Upozorňujeme, že je nutné, aby smluvní poskytovatel poskytující péči o nemocné­ ho v terminálním stavu splňoval všechny věcné, technické a personální požadavky stanovené příslušnými předpisy pro posky­ tování těchto hrazených služeb.

56 Medicínská review

AM Review 14 2016

Antonín Frič – od medicíny k paleontologii „Dne 30. července roku 1832 narozen, v chrámu Páně u Panny Marie Sněžné pokřtěn, jméno Antonína Jana jsem obdržel.“ To je prvá věta deníku, který si psal Antonín Frič – syn pražského advokáta J. F. Friče, docenta právnické fakulty a obhájce Karla Havlíčka Borovského.

Josef František Frič byl otcem dvanácti dětí. Nejznámější z nich je patrně nejstarší syn Jo­ sef Václav, literát, básník a především republi­ kánský radikál. Ten za Svatodušních bouří ro­ ku 1848 jako důstojník studentských legií pro­ jížděl na koni od staroměstské mostecké věže přes Klementinum na Staroměstské náměstí a zajal hlavu pražského gubernia hraběte Thu­ na, když přelézal barikádu na Karlově mostě, aby šel vyjednávat s povstalci. Antonín přitom pro svého bratra doma vyráběl náboje a nosil mu je do Klementina. Po potlačení povstání byl jako šestnáctiletý dokonce vyslýchán policií. V mládí na něj hluboce zapůsobily také zá­ žitky z prázdnin, které trávil u strýce na Hlubo­ ké. Tam ho lesníci učili poznávat každého ptá­ ka nejen podle vzhledu, ale i podle zpěvu. Když mu Karel Alois Vinařický, vlastenecký kněz, li­ terát a amatérský sběratel zkamenělin, ukazo­ val na Boleslavsku křídové zkameněliny, netu­ šil, že má před sebou budoucího mezinárodně uznávaného paleontologa. Podle přání otce se Antonín zapsal na právnic­ kou fakultu. Po třech letech ale zájem o přírod­ ní vědy zvítězil a on vstoupil na lékařskou fakul­ tu. Fričovi se stýkali s Purkyněm, který studenta Antonína doporučil za asistenta Národního mu­ zea. Byla to práce bezplatná, ale Friče zcela zau­ jala a brzy zde převzal povinnosti kustoda zoolo­ gických sbírek. Po promoci v roce 1862 ho vysla­ lo město Praha na světovou výstavu do Londýna, aby odtud přivezl novinky. Po návratu s Vojtě­ chem Náprstkem uspořádali na Střeleckém ost­ rově v Praze I. průmyslovou výstavu. Museum Regni Bohemiae

S čerstvým lékařským diplomem přijímá An­ tonín místo asistenta v Purkyňově fyziologic­ kém ústavu, kde však zůstává jen dva roky. Jeho věcná, střízlivá, systematickou práci vyznáva­ jící povaha se neshoduje s Purkyňovou genia­ litou, jež sice srší stále novými nápady, ty však vždy nejsou důsledně dovedeny ke konečným závěrům. Antonín dostává nabídku přednášet na technice zoologii a paleontologii a později i na filozofické fakultě, kde získává mimořád­ nou profesuru zoologie. Po devíti letech je jme­ nován profesorem řádným, později je opakova­ ně volen děkanem filozofické fakulty a v roce 1881 se stává rektorem univerzity. Jeho zájem však patří hlavně muzeu, tehdy ještě sídlícím ve starém paláci Na Příkopě. Tam našel místo i Přírodovědecký klub, jehož byl Frič ochrán­ cem a mecenášem. Ačkoliv Frič lékařskou praxi nikdy neprovo­ zoval, byl spoluzakladatelem Spolku českých lé­ kařů a svými články přispíval do Časopisu lé­ kařů českých. Podnětem k jeho vstupu na me­ dicínu byla i jeho touha cestovat a poznat svět.

Antonín Frič (30. 7. 1832 – 15. 11. 1913). Repro: archiv autora

To mu mělo umožnit místo lodního lékaře v ho­ landských službách, začal proto studovat i exo­ tické řeči. Tento plán se nakonec neuskutečni, nicméně Frič podnikal opakovaně studijní ces­ ty do Anglie, Francie, Dánska, Holandska, roz­ jel se i za oceán a své dojmy vydal jako Cesty po Evropě a Americe. Styky se zahraničními ústa­ vy mu umožnily vyměňovat nebo získávat zají­ mavé exponáty do muzejních sbírek, které neu­ stále doplňoval a rozšiřoval. Do svízelné situace ho přivedl návrh cestovatele Emila Holuba, kte­ rý mu nabídl, aby do muzea převzal jeho africké sbírky. Byl to dar velkolepý a rozsáhlý, ale Frič neměl dostačující prostory, aby je mohl umís­ tit. Navíc budoval tuto instituci především jako Museum Regni Bohemiae – tedy muzeum čes­ kého království. Frič vedl bohatou koresponden­ ci s evropskými institucemi, v dopisech do za­ hraničí se však někdy omlouval za svou ne zce­ la bezvadnou znalost gramatiky. Tou si ostatně nebyl jist ani v rodném jazyce, při přednáškách o pravěkých rybách se posluchači bavili, když četli na tabuli jím napsaná klíčová slova, kde se střídaly „ryby, ribi, riby, rybi“. Významné spisy o evropském ptactvu či fauně českého uhlí

Frič nebyl suchopárným vědcem, zcela vzdá­ leným praktického života. Jeho vědecký zájem o ichtyologii a hydrobiologii se promítl i do pra­ xe. Třicet let věnoval povznesení rybářství v Če­ chách, napsal knihu o výživě a chovu kaprů, zasazoval se o zarybnění našich vod lososem, doporučil rozšiřování umělého chovu ryb, bu­ doval stanice pro výzkum vod, zkoumal šu­ mavská jezera. Když svůj provoz v Praze zahájila plynárna, její zásobení zajišťoval zvýšený dovoz nýřanské­ ho uhlí. To pak používali i domácnosti obyva­ tel metropole. Frič si na uhlí povšiml stop bo­ haté fauny svrchního prvohorního útvaru, což bylo podnětem k sepsání Fauna der Gaskohle und der Kalksteine der Performation Böhmens. Tento jeho spis byl ceněn stejně jako Barrando­ va encyklopedie Système silurien du centre de la Bohême. Frič zmíněné dílo publikoval v něm­ čině, neboť očekával jeho mezinárodní ohlas.

Ten byl opravdu veliký a Frič získal Cuvierovu cenu Francouzské akademie v Paříži a Leyello­ vu medaili Londýnské geologické společnosti. Další významný spis, Evropské ptactvo, vy­ cházel postupně v české i německé verzi a Frič jej chtěl doplnit barevnými ilustracemi. Jako zručný kreslíř začal dílo ilustrovat vlastní rukou, poslé­ ze je však svěřil profesionálním umělcům. Ob­ rázky pocházejí téměř výhradně od malířů Petra a Karla Maixnerových, jejich kolorování se však nedařilo. Nespokojenému Fričovi přineslo neče­ kané vyřešení tohoto problému pozvání na osla­ vu křtin potomka jeho přátel. Když hosté připí­ jeli francouzským šampaňským, Friče upoutaly etikety lahví provedené dokonalým pestrým bar­ votiskem. A tak se spojil s příslušnou tiskárnou a úspěšným výsledkem bylo 61 tabulí zobrazují­ cích 708 evropských ptáků. Vydání Evropského ptactva bylo finančně nákladné a Frič ho zčásti sám sponzoroval. I pro zájemce o koupi byla ce­ na vysoká, a tak německou verzi zachránilo do­ poručení ministra školství Lva Thuna používat knihu na všech gymnáziích v celém Rakousku. Skromná paleontologická „rasovna“

Národní muzeum bylo před postavením velkole­ pé budovy, která dnes dominuje Václavskému ná­ městí, umístěno v Nostickém paláci Na Příkopě. Tam působil i Frič, a to za neuvěřitelně skrom­ ných podmínek. Jeho synovec Josef Jan Frič, kte­ rý se strýcem po jistou dobu v muzeu pracoval, popisuje místnost v koutě dvora muzea, kde měl Frič pracovnu a kde vznikaly základy české příro­ dovědecké školy: „Na prostoře tři krát čtyři metry byla stěsnána u jednoho okna přípravna s různými zbytky tvorů žijících i vymřelých, stůl s kovadlinkou, kladivem, kleštěmi, špalíky a mikroskopem. A dále už jen nízká skříň a několik polic, již byly soukromou i úřední kanceláří, spisovnou, účtárnou i bibliotékou zároveň. Vzadu začouzená kamna a v koutě druhá židle jako přijímací síň pro vzácné hosty.“ Není divu, že Fričovi spolupra­ covníci tuto místnost nazývali „rasovna“ – upra­ voval tam exponáty paleontologických sbírek ob­ lečen v dělnické haleně a se zástěrou kolem pasu. Fričovi byli zámožná rodina, proto si An­ tonín mohl dovolit vkládat do svých výzkumů i vlastní prostředky a podporovat nadané žá­ ky. Byl zvyklý vést mladé spolupracovníky, ale neuvědomoval si, že i oni rozšiřují své vzdělání a rostou jejich zkušenosti – ti pak obtížně sná­ šeli jeho autoritu, která se měnila v autokracii. Jeho synovec Josef Jan Frič vzpomíná: „Silnou strýcovu vůli jsem také sám těžce na sobě pocítil, avšak třeba jako žák s učitelem jsme se rozešli, nikdy jsem ho nepřestal milovat.“ Frič po­ sléze opustil svou tichou muzejní pracovnu ví­ ce z tlaku okolí než z vlastní vůle. Doc. MUDr. Otakar Brázda CSc.

Medicínská review 57

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

RYCHLOST A EFEKTIVITA

DIGITÁLNÍ PŘESNOST

MAXIMÁLNÍ KVALITA

CNC TECHNOLOGIE

INDIVIDUÁLNÍ ZÁRUKA

Jsme profesionální dřevovýroba vybavená špičkovou technologií. Jako samostatný koncept společnosti Hypokramed s.r.o. nabízíme komplexní nábytkové vybavení kanceláří, ordinací, laboratoří, lékáren, obchodů a jiných komerčních prostor. Komplexní řešení pro hotely a restaurace. Speciální program pro zdravotnická zařízení. Individuální zakázkovou výrobu kreativních architektonických řešení a výrobu nábytku na míru. Podrobnější profil naleznete na našich internetových stránkách.

www.hypokramed.cz

www.hypodesign.cz

58 Medicínská review

AM Review 14 2016

ZPRAVODAJSKÝ DENÍK

Fond pro kliniku čínské medicíny

Změny specifických zdravotních služeb

–Vláda schválila založení Nadač­ ního fondu tradiční čínské medicíny (TČM) pro realizaci výstavby kliniky TČM v areálu Fakultní nemocnici Hradec Králové (FN HK). Účast ministerstva zdravotnictví je pro tento projekt ze zákona nezbytná, budova kliniky bude na pozemku ve vlastnictví státu, se kte­ rým je příslušná hospodařit FN HK – stejná práva budou platit i u výsledné stavby. V sou­ vislosti s výstavbou nevznikají státu jakékoliv závazky, 100 % nákladů na stavbu – tedy 10 mi­ liónů eur – bude pokryto z daru CEFC (China Energy Company Limited), který bude aloko­ ván na účet Nadačního fondu TČM. „Ačkoliv české zdravotnictví stojí na základech západ­ ní medicíny, chceme výstavbou kliniky pod­ pořit tradiční čínskou medicínu jako jeden z možných podpůrných prostředků pro další úlevu od bolestí a obtíží. Podle doposud pro­ jevovaného obrovského zájmu si troufám před­ povědět klinice úspěch u pacientů,“ řekl mi­ nistr zdravotnictví MUDr. Svatopluk Něme­ ček, MBA.

7. ČERVENEC – Kabinet schválil novelu zákona

27. ČERVEN

Prof. Prymula odvolán 30. ČERVEN – Ministr zdravotnictví MUDr. Sva­

topluk Němeček, MBA, s okamžitou platností odvolal pro střet zájmů z funkce ředitele Fakult­ ní nemocnice v Hradci Králové prof. MUDr. Ro­ mana Prymulu, CSc., Ph.D. Mluvčí minister­ stva Ladislav Šticha jako důvod uvedl že „... v po­ zici ředitele veřejné fakultní nemocnice inkasoval R. Prymula desítky miliónů korun od společnosti Biovomed s. r. o., kterou vlast­ nila a zřejmě doposud vlastní jeho dcera“. Prof. Prymula to odmítá a hodlá se bránit právní ces­ tou. Za odvoláním je prý jeho osobní spor s mi­ nistrem Němečkem.

o specifických zdravotních službách (zák. č. 373/2011 Sb., v platném znění), která mj. mě­ ní úpravu sterilizací, kastrací a ochranného lé­ čení (OL). Změny se dotknou i asistované repro­ dukce, změny pohlaví nebo posudkové péče u pracovně-lékařských služeb. Poskytovatelé, kteří zajišťují OL, budou mít nově povinnost hlásit policii, že pacient k výkonu OL nenastou­ pil, že se z nemocnice svévolně vzdálil nebo že nedochází na kontroly. U nezletiletého pacien­ ta se ukládá povinnost oznamovat orgánu so­ ciálně-právní ochrany dětí jeho nadcházející propuštění z ústavní OL. Novela umožní provádět výkony asistova­ né reprodukce také gynekologům a porodní­ kům. U sterilizací nově platí, že pokud je pro­ váděna ze zdravotních důvodů muži s omeze­ nou svéprávností nebo nezletilému pacientovi, bude nutné ustavit ještě odbornou komisi, je­ jímiž členy jsou 3 lékaři se specializovanou způsobilostí v oboru urologie. O kastraci bu­ dou nově moci pacienti žádat už v 21 letech (dnes v 25 letech). Tento výkon bude možné provést i pacientům, kteří dosud nespácha­ li sexuálně motivovaný trestný čin, ale exis­ tují vážné důvody, proč se domnívat, že ten­ to čin v budoucnosti spáchají. Kastrace bude také možná u pacientů, kteří z důvodů zdra­ votních kontraindikací nemohou podstoupit jinou léčbu. Změna pohlaví bude umožněna i u pacienta, který je ve výkonu vazby, trestu odnětí svobody, ­zabezpečovací detence nebo v ochranném léčení. U posudkové péče a poskytování pracov­ ně-lékařských služeb dojde ke snížení admini­ strativní i ekonomické zátěže v návaznosti na zrušení povinnosti pracovně-lékařských pro­ hlídek, dohledu na pracovištích a poskytování poradenství při výkonu práce.

tu řízení nemocnic pak např. komplexní vyhod­ nocování ekonomiky a benchmarking jednot­ livých zařízení. Ve sféře správy jde především o zajištění spravedlivé úhrady akutní lůžkové péče prostřednictvím výsledků projektu DRG Restart, které budou implementovány do úhra­ dové praxe. Podobně se bude MZ věnovat i se­ znamu zdravotních výkonů. MZ bude usilovat o snížení administrativní zátěže zdravotníků – prvním krokem bude revize ošetřovatelské do­ kumentace. V roce 2017 bude rovněž zvýšeno financování zdravotních služeb ­poskytovaných ve specializovaných ­zařízeních.

Nová pravidla pro umělé oplodnění 7. ČERVENEC – V ČR by možná v budoucnu moh­

ly ženy podstoupit umělé oplodnění, aniž by k tomu jako nyní musely mít souhlas muže. Je to jeden z návrhů koncepce rodinné politiky, na které nyní podle ministryně práce a sociálních věcí Mgr. Michaely Marksové pracuje expertní komise. Jak známo, návrh, aby umělé oplodně­ ní bylo i pro samotné ženy, předložil téměř před 10 lety ministr zdravotnictví MUDr. Tomáš Ju­ línek, MBA, koaliční lidovci v tehdejší Topo­ lánkově vládě ale záměr ze zdravotnické refor­ my vytlačili. Návrh se podle M. Marksové týká i věku pro umělé oplodnění a počtu oplodňova­ cích cyklů proplácených ze zdravotního pojiš­ tění. Nyní jsou tři, a to do 39 let ženy. Poslední novela věk snížila. Podle návrhu by to mohlo být do 43 let. Ministryně míní, že by se poku­ sy neměly hradit jen u prvního potomka, ale i u dalších. Ministr zdravotnictví MUDr. Sva­ topluk Němeček, MBA, v komentáři pro ČT kon­ statoval, že by se zvyšování věku z medicínských důvodů obával. Opoziční politici návrh kritizují – vychází prý vstříc vicepremiérovi Ing. Andreji Babišo­ vi. Ten založil před několika lety fond, pod který spadají některé kliniky asistované reprodukce.

Zdravotnictví SZP chce „přístrojové“ do roku 2017 právo veta

Lékaři platili za práci (v Kyjevě)

4. ČERVENEC – Prezident Svazu zdravotních po­

7. ČERVENEC

– Vláda schválila návrhy opatře­ ní v oblasti zdravotnictví, která mají být usku­ tečněna do konce roku 2017. Opatření, jejichž realizaci či alespoň započetí zahájí ministerstvo zdravotnictví (MZ) do konce současného voleb­ ního období, zasáhnou sféru personální, oblast efektivity a oblast správy. „V personální sféře je prioritou zatraktivnit zdravotnictví pro zdra­ votníky mj. reformou postgraduálního vzdělá­ vání lékařů, reformou vzdělávání sester a dal­ ším navyšováním platů a mezd – v příštím ro­ ce opět o 10 %,“ informoval ministr MUDr. Svatopluk Němeček, MBA. Nákladovou efektivitu by mělo posílit vý­ znamné rozšíření centrálních nákupů, efektivi­ 7. ČERVENEC

jišťoven ČR (SZP) Ing. Ladislav Friedrich, CSc., oznámil, že zaměstnanecké pojišťovny hodlají získat větší vliv na rozhodování o tom, jaké ná­ kladné přístroje si nemocnice koupí – SZP chce prosadit pro pojišťovny blokační právo veta pro nákup přístroje. „Pokud se na tomto návrhu shodnou všechny pojišťovny, jsem připraven o něm jednat,“ řekl ČTK ministr MUDr. Svato­ pluk Němeček, MBA. Všeobecná zdravotní po­ jišťovna podle mluvčího Mgr. Oldřicha Tiché­ ho požadavek svazu chápe, nicméně by neměl být vznášen jako ultimátum, ale měl by být předmětem korektního projednání.

– Ukrajinská policie zatkla ná­ městka ministra zdravotnictví Romana Vasy­ lyšyna pro podezření z korupce spočívající ve vymáhání úplatků od lékařů. Podle kyjevské prokuratury Vasylyšyn zavedl „systém vydírá­ ní lékařů“, kteří museli dávat úplatky, aby moh­ li vykonávat svou lékařskou praxi. Týkalo se to zejména chirurgů v Oleksandrovské nemocni­ ci – platili, aby směli operovat. „Byli jsme šo­ kováni, při zadržení a domovních prohlídkách jsme zabavili 50 000 dolarů a 320 000 hři­ven (314 000 Kč),“ informoval na tiskové konferen­ ci šéf ukrajinské kontrarozvědky (SBU) Vasyl Hrycak.

Medicínská review 59

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

První oběť viru zika v USA – Agentura Reuters s odvoláním na Středisko pro kontrolu nemocí a prevenci (CDC) oznámila, že v USA zemřel první člověk na virus zika. Oběť se nenakazila na americkém území, ale při cestě do oblasti, kde se virus běž­ ně vyskytuje, lokalitu středisko nesdělilo. V USA již bylo nahlášeno přes 1130 případů nákazy vi­ rem zika. Šlo o lidi cestující v místech s výsky­ tem infekce, nebo nakažené pohlavním stykem s infikovanými cizinci. Přenos komárem nebyl v USA dosud zaregistrován. Odborníci ale va­ rují, že komáři přenášející virus pravděpodob­ ně dorazí v létě i na jih USA. 8. ČERVENEC

Nemocnici Krkonoše koupila Penta – Hospodářské noviny informo­ valy, že investiční skupina Penta koupila sou­ kromou Česko-německou horskou nemocnici Krkonoše ve Vrchlabí. Ředitelem nemocnice se stal Ludvík Pelikán, doposud generální ředitel společnosti Penta Hospitals. Cena transakce zveřejněna nebyla. Bývalý ředitel, před časem odvolaný MUDr Vladimír Dryml, se svou na­ bídkou na odkup nemocnice neuspěl. 8. ČERVENEC

Jak rostly příjmy lékařů – Podle časopisu Českého stati­ stického ústavu Statistika&My stouply za 5 let od protestní akce „Děkujeme, odcházíme“ pří­ jmy lékařů v nemocnicích více než ostatním za­ městnancům v ČR. Tzv. medián hrubé mzdy, 10. ČERVENEC

což je středová hodnota mzdy pracovníků v da­ ném oboru, stoupl lékařům mezi roky 2012 až 2015 o 8,5 %, zatímco celkový medián mezd v ČR jen o 7,9 %. V roce 2015 činil medián mezd lékařů 50 224 korun, zatímco u všech pracov­ níků loni ve 4. čtvrtletí 23 745 Kč. Podobně jako medián rostly i průměrné vý­ dělky. Podle ministerstva zdravotnictví na­rostl mezi lety 2011 až 2015 průměrný plat lékaře ve státních nemocnicích z 57 687 na 66 373 korun a průměrná mzda lékaře v akciových společnos­ tech z 55 514 na 58 828 korun. Nejvyšší průměr­ né mzdy dosáhli loni lékaři v Ústeckém kraji, 70 624 Kč, nejvyššího platu pak lékaři v Králo­ véhradeckém kraji, 79 385 Kč měsíčně. Odbo­ ry ale poukazují, že data zkresluje velké množ­ ství přesčasů.

SÚKL pak ve svém kladném stanovisku pro MZ vyšel z výsledků kompletní analýzy prv­ ní sklizně léčebného konopí, které měl k ­d ispozici. Dosud bylo v lékárnách ČR vydáno 875 gra­ mů konopí, celkem v 88 výdejích (u některých pacientů se opakovaly). Rámcovou smlouvu, na jejímž základě mohou lékárny objednávat české konopí, má se SÚKL s 20 lékárnami. Předepiso­ vat léčebné konopí může 13 lékařů. SÚKL má aktuálně k dispozici deset kilogramů léčebné­ ho konopí z první dodávky, které je možné po­ užívat až do ledna 2017.

SÚKL odmítl druhou dodávku konopí

12. ČERVENEC

– Státní ústav pro kontrolu lé­ čiv (SÚKL) oznámil, že nevykoupí od Elko­ plastu Slušovice druhou dodávku léčebného konopí, protože firma nepředložila certifikát dokládající jeho kvalitu. Podle jednatele Elko­ plastu Ing. Ladislava Krajči ale v ČR není la­ boratoř, která by certifikát vydala. V první do­ dávce letos v březnu poskytl Elkoplast 11,2 kg konopí, a to na základě nizozemského dokla­ du o jakosti – certifikátu, který však nezahr­ noval kompletní rozsah analýz podle platné „konopné“ vyhlášky (vyhl. č. 236/2015 Sb.). Požádal proto ministerstvo zdravotnictví (MZ) o vydání opatření podle zákona o léčivech k za­ jištění dostupnosti léčivých přípravků význam­ ných pro poskytování zdravotních služeb. Uve­ dl, že jde o mimořádnou situaci a žádost se tý­ ká pouze první sklizně léčebného konopí. 12. ČERVENEC

600. odběr v rámci ČNRDD – Michal Kolář z Pelhřimova se stal šestistým nepříbuzným dárcem krvetvor­ ných buněk v rámci Českého národního regis­ tru dárců dřeně (ČNRDD). Buňky mu odebra­ li zdravotníci hematoonkologie plzeňské fa­ kultní nemocnice, dostane je pacient v za­hraničí. Registr vznikl v Plzni v roce 1992 a ke konci června evidoval 66 175 lidí ochotných da­ rovat anonymně a bezplatně kostní dřeň. Loni získal 9759 nových dárců. Ke konci června by­ lo na celém světě přes 28 miliónů dárců. Kro­ mě ČNRDD existuje v ČR od roku 1991 ještě re­ gistr dárců krvetvorných buněk při IKEM, ­který má kolem 24 200 dárců. ­ČNRDD zprostředko­ val k 30. červnu 2016 celkem 1364 odběrů. Ze zahraničí přišla dřeň pro 767 pacientů v ČR, naopak čeští dárci darovali krev 188 lidem v za­ hraničí. Loni provedli lékaři odběr u 41 dárců evidovaných v ČNRDD, kromě ČR putovaly kr­ vetvorné buňky např. za pacienty do Francie, Litvy, Německa, Polska, USA či Velké Británie. RED, ČTK, NEW, JH

PERSONÁLNÍ INZERCE

Výběrové řízení VEDOUCÍ ODDĚLENÍ VEŘEJNÝCH ZAKÁZEK Ředitel Fakultní nemocnice Hradec Králové vypisuje výběrové řízení na místo vedoucí oddělení veřejných zakázek úsek obchodního náměstka. Zodpovídá za: vedení oddělení veřejných zakázek (tvorbu plánu, reporting, tvorba metodických pokynů) přípravu, zadávání, kontrolu a administrativní procesy při realizaci veřejných zakázek ve FN HK. Požadujeme: vysokoškolské vzdělání ekonomického či právnického směru, zdravotní způsobilost a bezúhonnost, výbornou znalost zákona č. 137/2006 Sb., v platném znění, prokazatelnou praxi v oblasti zadávání veřejných zakázek v režimu zákona o veřejných zakázkách min. 3 roky, prokazatelnou praxi v oblasti zadávání veřejných zakázek v režimu n

zákona spolufinancovaných ze státních prostředků a dotačních titulů EU, prokazatelnou praxi v oblasti zadávání veřejných zakázek v dynamickém nákupním systému, praxi ve vedoucí pozici (řízení kolektivu pracovníků) v oblasti veřejných zakázek, praxe v oblasti veřejných zakázek v resortu zdravotnictví výhodou, dobré komunikační a organizační schopnosti, samostatnost a preciznost, výbornou znalost práce na PC (MS Office, profil zadavatele, Věstník veřejných zakázek), znalost anglického jazyka výhodou, souhlas k využití osobních údajů v souladu se zákonem č. 101/2000 Sb., v platném znění, o ochraně osobních údajů, pro účely tohoto výběrového řízení, splnění předpokladu pro výkon funkce ve smyslu zákona č. 451/1991 Sb., v platném znění, o ochraně osobních údajů pro účely tohoto výběrového řízení. Nabízíme: tvůrčí a samostatnou práci ve špičkovém zdravotnickém zařízení, zaměstnanecké výhody.

K přihlášce je třeba doložit: profesní životopis, ověřené doklady o dosaženém vysokoškolském vzdělání, koncepci vedení pracoviště, ověřenou kopii osvědčení a čestné prohlášení podle zákona č. 451/1991 Sb., v platném znění, výpis z rejstříku trestů (ne starší 3 měsíců), souhlas k využití osobních údajů v souladu se zákonem č. 101/2000 Sb., v platném znění, o ochraně osobních údajů, pro účely tohoto výběrového řízení. Uzávěrka přihlášek na tuto pozici je 25. 7. 2016. Případné informace lze získat u Ing. Michala Filipa, tel.: 495 832 414, e-mail: michal.filip@fnhk.cz Písemné přihlášky včetně příloh zasílejte na adresu: Personální oddělení, Fakultní nemocnice Hradec Králové, Sokolská 581, 500 05 Hradec Králové – Nový Hradec Králové. Fakultní nemocnice Hradec Králové si vyhrazuje právo výběrové řízení zrušit, případně nevybrat žádného uchazeče.

Gut etablierte Hausarztpraxis mit solidem Patientenstamm in D-02708 Löbau, im Jahre 2017 zu günstigen Bedingungen aus Altersgründen abzugeben. Kontakt per E-Mail: stefan8623@gmx.de

60 Medicínská review

AM Review 14 2016

PERSONÁLNÍ INZERCE AKADEMIČTÍ PRACOVNÍCI/ PRACOVNICE Děkan 1. lékařské fakulty UK v Praze vypisuje výběrová řízení na obsazení pracovních míst akademických pracovníků/pracovnic s předpokládaným nástupem od 1. 10. 2016: n

odborný asistent/odborná asistentka Všeobecné požadavky: min. magisterské VŠ vzdělání příslušného směru, jazykové znalosti, praxe, vědecká a publikační činnost výhodou, předpoklady pro pedagogickou práci, morální bezúhonnost, znalost práce s PC, min. 4 roky praxe v oboru. Mzdové zařazení dle Vnitřního mzdového předpisu Univerzity Karlovy v Praze (www.cuni.cz).

dicínský výzkum a předpoklady pro další odborný růst (PGS studium). – 2 × na částečný pracovní úvazek na Ústav biochemie a experimentální onkologie 1. LF UK VŠ přírodovědného nebo lékařského směru, zájem o pedagogickou a vědeckou činnost.

n

– 2 × na částečný pracovní úvazek na Ústav teorie a praxe ošetřovatelství 1. LF UK VŠ mag. vzdělání v oboru ošetřovatelství, platná registrace a praxe v oboru, specializovaná způsobilost výhodou, vědecká hodnost nebo zahájení vědecké přípravy výhodou, publikační a vědecká činnost výhodou, znalost min. jednoho světového jazyka, předchozí pedagogická zkušenost výhodou. – 1 × na částečný pracovní úvazek na Ústav teorie a praxe ošetřovatelství 1. LF UK VŠ vzdělání se zaměřením na ošetřovatelství, vědecká hodnost, znalost min. jednoho světového jazyka, publikační a vědecká činnost, předchozí pedagogická zkušenost. – 1 × na částečný pracovní úvazek na Ústav patologie 1. LF UK a VFN – 1 × na celý pracovní úvazek na Geriatrickou kliniku 1. LF UK a VFN VŠ mag. vzdělání v oboru ošetřovatelství, min. 10 let praxe v oboru, předpoklady k vědecké práci, vědecká hodnost výhodou, pedagogická zkušenost. – 1 × na částečný pracovní úvazek na Kliniku ORL a chirurgie hlavy a krku 1. LF UK a FN Motol asistent/asistentka Všeobecné požadavky: min. magisterské VŠ vzdělání příslušného směru, jazykové znalosti, praxe, vědecká a publikační činnost výhodou, předpoklady pro pedagogickou práci, morální bezúhonnost, znalost práce s PC, mzdové zařazení dle Vnitřního mzdového předpisu Univerzity Karlovy v Praze (www.cuni.cz). n

– 2 × na částečný pracovní úvazek na Anatomický ústav 1. LF UK VŠ lékařského směru – 1 × na celý pracovní úvazek na Ústav histologie a embryologie 1. LF UK VŠ obor všeobecné lékařství, zkušenosti s výukou na VŠ, znalost AJ, zájem o biome-

– 1 × na částečný pracovní úvazek na Ústav biofyziky a informatiky 1. LF UK VŠ se zdravotnicko-technickým zaměřením, kratší pedagogická činnost v oboru biomedicíny a znalost AJ. – 2 × na částečný pracovní úvazek na Pneumologickou kliniku 1. LF UK a TN v Praze Výuka chirurgických metod v pneumologii, VŠ lékařského směru, min. 5 let praxe, speciální způsobilost v nástavbovém oboru, znalost AJ.

UČITELÉ/UČITELKY Děkan Lékařské fakulty UK v Hradci Králové vypisuje výběrová řízení na místa: n

– 2 učitele/ky Radiologické kliniky s úvazky 0,1 Požadavky: absolvent magisterského studijního programu Všeobecné lékařství, praxe v oboru radiologie, publikační a výzkumná aktivita, znalost AJ. – učitel/ka Kliniky anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny s úvazkem 0,1 Požadavky: absolvent magisterského studijního programu Všeobecné lékařství, praxe v oboru minimálně 3 roky, publikační činnost, předpoklady pro pedagogickou a výzkumnou činnost, aktivní znalost AJ. Datum nástupu dle dohody.

Uchazeč/uchazečka musí splňovat všeobecné požadavky včetně případných konkrétních požadavků uvedených u jednotlivých pracovních pozic. Písemné přihlášky s vlastnoručním podpisem, doplněné podepsaným profesním životopisem, doklady o vzdělání, kvalifikacích a praxi s přehledem vědecké a publikační činnosti, souhlasem v souvislosti se zákonem o ochraně osobních údajů, vše v českém jazyce, přijímá do pěti týdnů po zveřejnění inzerátu podatelna 1. LF UK v Praze, 121 08 Praha 2, Kateřinská 32. Informace jsou uvedeny na www.lf1.cuni.cz

K přihláškám na vypsaná místa je třeba přiložit: životopis, přehled o dosavadní praxi potvrzený zaměstnavatelem, ověřený doklad o VŠ vzdělání včetně osvědčení o státní zkoušce, vědecké a vědeckopedagogické hodnosti, přehled o odborné, vědecké a výzkumné činnosti včetně činnosti publikační, souhlas v souvislosti se zákonem o ochraně osobních údajů. Platové podmínky podle Mzdového předpisu UK v Praze. Přihlášky zasílejte do 24. 8. 2016 na sekretariát děkana Lékařské fakulty UK v Hradci Králové, Šimkova 870, poštovní přihrádka 38, 500 38 Hradec Králové 1. VRCHNÍ SESTRA KLINICKÉHO ODDĚLENÍ Ředitel Revmatologického ústavu, Praha 2, Na Slupi 4 vypisuje výběrové řízení na obsazení vedoucího pracovního místa vrchní sestra klinického oddělení a vedoucí nelékařského personálu. Jedná se o jmenovanou funkci, přímo řízenou primářem klinického oddělení. Předpoklady: vysokoškolské vzdělání příslušného směru (Bc., Mgr.) Další požadavky: zkušenosti ve vedení kolektivu (staniční sestra, vrchní sestra), organizační, komunikační a manažerské schopnosti, osobnostní a profesionální předpoklady pro řízení pracovního týmu, uživatelská znalost práce na PC, aktivní znalost jednoho světového jazyka vítána, morální, občanská bezúhonnost a zdravotní způsobilost. Zkušební doba 6 měsíců. Nabízíme: práci v moderním špičkovém zdravotnickém ústavu s celorepublikovou působností, plnou realizaci v oboru, možnost odborného rozvoje, výhodn. platové ohodnocení, závodní stravování a další zaměstnanecké benefity (příspěvek na penzijní připojištění, rekreace, zdarma kurzy angl. jazyka apod.). Požadované doklady: přihláška se strukturovaným profesním životopisem s uvedením stručné koncepce oboru, kopie dokladů o dosaženém vzdělání, aktuální n

NÁMĚSTEK PRO LÉČEBNĚ PREVENTIVNÍ PÉČI Úrazová nemocnice v Brně, Ponávka 6, 662 50 Brno, zastoupená ředitelem Ing. Zdeňkem Buštíkem, MBA vyhlašuje výběrové řízení na místo náměstka pro léčebně preventivní péči. Požadované kvalifikační předpoklady: vysoká škola, vzdělání lékařského směru, splnění specializační způsobilosti k výkonu práce lékaře dle zákona č. 95/2004 Sb. v příslušném oboru, organizační a řídící schopnosti vč. uplatňování moderních metod a znalostí v léčebné péči, min. 5 let praxe v oboru výhodou, praxe v chirurgických oborech vítána, licence ČLK pro výkon funkce vedoucího lékaře – primáře výhodou Přihláška k výběrovému řizení musí obsahovat: životopis s přehledem profesní praxe, ověřené kopie dokladů o dosaženém vzdělání, výpis z rejstříku trestů (ne starší 3 měsíců), souhlas s využitím poskytovaných osobních údajů pro účely výběrového řízení. Přihlášky vč. výše požadovaných podkladů zasílejte v obálce označené: „Výběrové řízení na funkci náměstka pro LPP“ na adresu: Úrazová nemocnice v Brně, personální oddělení, Ponávka 6, 662 50 Brno, do 29. 7. 2016. n

výpis z rejstříku trestů, čestné prohlášení, že proti uchazeči není vedeno trestní řízení, souhlas s použitím osobních údajů pro účely výběrového řízení dle zákona č. 101/2000 Sb., v platném znění. Přihlášky a požadované doklady zašlete písemně, nejdéle do 31. 7. 2016 na výše uvedenou adresu ředitelství ústavu. Obálku označte: „Výběrové řízení vrchní sestra-neotvírat.“ Termín konání VŘ bude uchazečům oznámen. Další případné informace poskytne sekretariát ředitele, tel.: 234 075 244.

Volná místa LÉKAŘ/LÉKAŘKA S INTERNÍM KMENEM Kardiologie na Bulovce s. r. o., akreditované pracoviště v oboru kardiologie, nabízí 2 místa na plný pracovní úvazek pro lékaře (lékařku) s interním kmenem, k přípravě ke kardiologické atestaci. Kontakt: e-mail: kardiologie.bulovka@ hotmail.com, tel./fax: 284 840 485 nebo 266 083 035. n

VŠEOBECNÉ SESTRY PRO I. INTERNÍ KLINIKU Všeobecná fakultní nemocnice v Praze přijme všeobecné sestry pro I. interní kliniku – kl. hematologie. Nástup ihned nebo dle dohody. Kontakt: v. s. Mgr. Hrabánková, tel.: 224 962 529, e-mail: darja.hrabankova-navratilova@vfn.cz Kompletní znění inzerátu na: www.vfn.cz /kariéra/ n

LÉKAŘI/LÉKAŘKY GynCentrum Praha soukromé zdravotnické zařízení s ambulantní i lůžkovou částí se zavedenou minimálně invazivní i klasickou operační léčbou bez porodnické složky, přijme lékaře/ lékařky do pracovního poměru na pozice: – lékař gynekolog – lékař sonografista se zaměřením na prsní diagnostiku – lékař do mammární poradny Nabízíme: výhodné platové podmínky a zajímavé pracovní prostředí. Preferujeme atestované zájemce na úvazek 1,0. V případě zájmu zašlete prosím e-mail včetně stručného CV na adresu: info@gyncentrum.cz Kontakt: GynCentrum spol. s r. o., Hloubětínská 3/13, Praha 9, tel.: 725 358 671. n

FARMACEUTICKÝ ASISTENT Všeobecná fakultní nemocnice v Praze přijme farmaceutického asistenta pro Ústav nukleární medicíny. Nástup 1. 8. 2016. Kontakt: tel.: 224 965 785, e-mail: jaromira.turkova@vfn.cz Kompletní znění inzerátu na: www.vfn.cz /kariéra/ n

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

9. ročník 2 – 2. část 2016

Medicínská review 61

Nežádoucí účinky léčiv INFORMAČNÍ ZPRAVODAJ / STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV / www.sukl.cz

Obsah

Nahlásili jste nám… Druhé číslo našeho zpravodaje bylo příliš obsáhlé, proto v AM Review vychází ve dvou pokračováních. Na webové stránce Státního ústavu pro kontrolu léčiv je zveřejněné vcelku – viz http://www.sukl.cz/sukl/informacni-zpravodaj-nezadouci-ucinky-leciv-2-2016. Ve AM Review vyšla nejdříve jedna část, která přinesla bilanci nejčastěji hlášených podezření na nežádoucí účinky (NÚ) vakcín, která jsme přijali během r. 2015. Zájem o bezpečnost vakcín v ČR poslední dobou vzrůstá mezi lékaři i mezi rodiči očkovaných dětí, v důsledku toho vzrůstá i počet hlášených podezření na NÚ. Navíc jsou vakcíny nejčastěji používanými léčivými přípravky, proto i počet hlášených podezření na NÚ je relativně vysoký ve vztahu k hlášením na jiné léčivé přípravky. Ve vztahu k počtu dávek vakcín, podaných za rok, je však celkový počet hlášení NÚ naopak relativně velmi malý. Naprostá většina hlášení za rok 2015 popisovala očekávané NÚ, které jsou již popsány v SPC a Příbalových informacích dotčených vakcín, čímž je potvrzován jejich již známý bezpečnostní profil. V článku Nežádoucí účinky vakcín za rok 2015 byly podrobně popsány častěji hlášené NÚ po nejvíce podávaných vakcínách.

Zájem o bezpečnost vakcín se projevuje také častými dotazy, které na oddělení farmakovigilance SÚKL odpovídáme. Některé dotazy se častěji opakují, mezi takové patří i obavy, zda MMR vakcína (proti spalničkám, příušnicím a zarděnkám) může způsobit vznik autismu. Proto jsme společně s bilancí hlášení podezření na NÚ vakcín uvedli i článek na toto téma. Podle všech v současné době dostupných údajů zde žádný kauzální vztah neexistuje. Do minulého čísla AM Review se už nevešla rubrika Nahlásili jste nám, do níž vybíráme zajímavé nebo nějakým způsobem poučné kazuistiky z hlášení, která jsme obdrželi. Vydáváme ji tedy nyní jako druhou část našeho zpravodaje. Domníváme se, že uvedené kazuistiky mohou být pro čtenáře zajímavé a byla by škoda je zde nezveřejnit. Upozorňujeme m.j. na velmi kuriózní NÚ, nahlášený v souvislosti s podáním esomeprazolu. Mnoho NÚ je do značné míry preventabilní. Takové nahlášené případy zveřejňujeme proto, abychom upozornili nejen na existenci daného NÚ, ale i na možnost, jak mu lze předejít.

Nahlásili jste nám … strana 1 Stroncium-ranelát – neurologické, psychiatrické a další nežádoucí účinky strana 1 Prokain penicilin – generalizované tonicko-klonické křeče u dětí strana 2 Mebendazol a závažné kožní reakce strana 2 Amiodaron v kombinaci s antivirotiky k léčbě hepatitidy C – riziko klinicky významných arytmií strana 3 Esomeprazol – nežádoucí účinky očekávané i neočekávané strana 4

Stroncium-ranelát – neurologické, psychiatrické a další nežádoucí účinky Mezi hlášeními SÚKL je případ 56leté pacientky s diagnózou postmenopauzální osteoporózy. Anamnéza uváděla tyreoidektomii, chronické vertebrogenní potíže a artrózu, bez historie psychiatrických poruch. Pacientka byla rok léčena bisfosfonáty, ale z důvodu žaludečních a dyspeptických obtíží byly bisfosfonáty vysazeny a nahrazeny stroncium-ranelátem v dávce 2 g denně. Krátce po zahájení této léčby se u pacientky objevilo krátkodobé zhoršení paměti a úzkostné stavy. Během 2 měsíců si pacientka stěžovala na bolest v krku

bez febrilit a problémy s polykáním, které zmizely po léčbě paracetamolem. Také se objevily hnisavé pupínky na dlaních a chodidlech, brnění v oblasti bederní páteře a pocit necitlivosti rukou, hučení v uších, otok předloktí až k loktům, otok pod očima, pocity na omdlení spojené s rozmazaným viděním a pocit slabosti v nohách. Stroncium-ranelát byl vysazen a byla zahájena léčba úzkosti alprazolamem. Přibližně tři týdny po vysazení stroncium-ranelátu se stav pacientky zlepšil (tzv. pozitivní dechallenge).

vydává: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48, 100 41 Praha 10 e-mail: posta@sukl.cz www.sukl.cz Šéfredaktor: MUDr. Eva Jirsová

1

Nežádoucí účinky léčiv

62 Medicínská review

Asi za měsíc byl stroncium-ranelát znovu nasazen a všechny příznaky se postupně opět objevily (tzv. pozitivní rechallenge). Během měsíce byla léčba ukončena a následně se stav znovu zlepšil (znovu pozitivní dechallenge). Ztráta paměti, parestezie, vertigo, malátnost, kožní reakce, angioedém jsou známými nežádoucími účinky stroncium-ranelátu. V rámci postmarketingového sledování přípravku byly rovněž hlášeny

AM Review 14 2016

deprese a depresivní nálady. V uvedeném případě s ohledem na pozitivní dechallenge a rechallenge je souvislost léčby stroncium ranelátem s popsanými potížemi vysoce pravděpodobná.

rizikem zlomenin, u nichž léčba jinými léčivými přípravky schválenými pro léčbu osteoporózy není možná například z důvodu kontraindikace nebo nesnášenlivosti.

Stroncium-ranelát byl předmětem celoevropského přehodnocení v r. 2014 z důvodu rizika kardiovaskulárních nežádoucích účinků. Připomínáme, že má být používán pouze k léčbě závažné osteoporózy u postmenopauzálních žen a mužů s vysokým

Literatura: SPC léčivého přípravku Protelos na http://www.sukl. cz/modules/medication/search.php http://www.sukl.cz/stroncium-ranelat-protelos-registrace-zustava-platna-s?highlightWords=Protelos

Prokain penicilin – generalizované tonicko-klonické křeče u dětí V tomto článku bychom na dvou případech dětských pacientů chtěli připomenout možnost výskytu závažných neurologických reakcí po podání prokain benzylpenicilinu a zároveň zdůraznit důležitost dodržování správného dávkování s ohledem na tělesnou hmotnost pacienta, zvláště pak dítěte. Prokain penicilin k i.m. aplikaci je registrován pro použití u dětí od věku tří let. Obvyklá dávka je 25– 50 kIU/kg hmotnosti každých 24 hodin nebo 25 kIU/kg každých 12 hodin po dobu 10 dnů. V případě 6měsíční holčičky došlo k závažné reakci po aplikaci druhé dávky prokain penicilinu. Při první aplikaci bylo podáno 1 000 kIU, druhý den 750 kIU. Krátce po aplikaci 2. dávky došlo k rozvoji tonicko-klonických křečí a dyspnoe s cyanózou. Záchvat trval 15 minut a odezněl po podání přípravků s methylprednisolonem a diazepamem. Dívka byla po záchvatu apatická a k úplné úpravě stavu došlo až další den. V hlášení nežádoucího účinku nebyla uvedena

tělesná hmotnost dítěte. Při předpokládané obvyklé hmotnosti 7,5 kg u dítěte tohoto věku by byla první den podána dávka 133 kIU/kg a druhý den dávka 100 kIU/kg, což znamená výrazné překročení doporučeného dávkování. U šestiletého chlapce byla nežádoucí reakce zaznamenána po podání třetí dávky prokain penicilinu. Do půl minuty po aplikaci u něj došlo ke generalizovaným symetrickým tonicko-klonickým křečím s poruchou vědomí a centrální cyanózou. Záchvat trvající 2 minuty odezněl po podání 5 mg diazepamu rektálně a 5 mg diazepamu i.v. Následná neurologická vyšetření byla bez patologického nálezu. Pacient epileptiformní záchvat nikdy předtím neprodělal a stejným přípravkem byl léčen bez potíží již dříve. Ani v tomto hlášení nebyla uvedena tělesná hmotnost dítěte. Pokud budeme vycházet z průměrné hmotnosti 20 kg, došlo by při dávce 75 kIU/kg k aplikaci dávky vyšší oproti dávce doporučené v SPC přípravku.

Při hmotnosti 30 kg by dávka odpovídala horní hranici doporučeného dávkování. Vzhledem k rychlosti nástupu záchvatu v obou případech pravděpodobně došlo k nechtěnému průniku části roztoku léčivého přípravku do krevního řečiště, což následně vyvolalo popsané reakce. Penicilin i prokain však za určitých okolností pronikají hematoencefalickou bariérou a mohou způsobit neurologické reakce i při aplikaci lege artis. Děti, zejména kojenci, představují jednu ze skupin pacientů se zvýšeným rizikem výskytu neurotoxických účinků. Proto je u nich nutno zvažovat možné alternativy léčby, dbát zvláštní opatrnosti při aplikaci přísně intramuskulárně a nepřekračovat doporučené dávkování. Literatura: Barrons RW, Murray KM, Richey RM: Populations at risk for penicillin-induced seizures; Ann Pharmacother. 1992 Jan; 26(1): 26–9.

Mebendazol a závažné kožní reakce Mebendazol je léčivá látka ze skupiny benzimidazolových antiparazitik, která je u lidí idikována k léčbě infekcí způsobených střevními parazity, jako například Enterobius vermicularis (roup dětský); Trichuris trichiura (tenkohlavec bičíkový); Ascaris lumbricoides (škrkavka dětská); Ancylostoma duodenale, Necator americanus (měchovci); Strongyloides stercoralis (hádě střevní) a Taenia (tasemnice).

2

V posledních letech lze sledovat zvýšený zájem o nákup a použití této léčivé látky v rámci tzv. detoxikačních kůr. K nákupu dochází často přes internet, kde jsou propagována klamná tvrzení o nerozpoznatelných parazitárních infekcích lidského těla, které nenápadně způsobují nejrůznější onemocnění, včetně například rakoviny. Tyto internetové stránky nabádají k nákupu antipara-

zitárních přípravků a jejich preventivnímu, resp. „terapeutickému“ použití, a to bez konzultace lékaře nebo jakéhokoli parazitárního vyšetření. Mebendazol má v závislosti na druhu parazitární infekce schválené dávkování 1 tbl. 1–2× denně maximálně 3 po sobě následující dny, na internetu však lze nalézt návody na „léčbu“, která toto dávkování vysoce překračuje.

9. ročník

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče INFORMAČNÍ ZPRAVODAJ

Nejčastější nežádoucí účinky mebendazolu se většinou projevují jako břišní diskomfort a trávicí obtíže, vzácně však může dojít i k velice závažným, až život ohrožujícím nežádoucím reakcím. SPC jediného léčivého přípravku s obsahem mebendazolu, který je registrovaný v České republice, obsahuje varování před možným vznikem Stevens-Johnsonova syndromu nebo toxické epidermální nekrolýzy (SJS/TEN) při současném užívání mebendazolu s metronidazolem. Stevens-Johnsonův syndrom (SJS) a toxická epidermální nekrolýza (TEN nebo také Lyellův syndrom) jsou závažné kožní poruchy. Projevují se vznikem puchýřů a olupování kůže, které se postupně rozvíjí, puchýřky se mění v buly, praskají, vznikají eroze a kůže se olupuje ve velkých cárech. Jsou postiženy i sliznice (ústní dutina, spojivky, genitálie) a další systémy – gastrointestinální systém, ledviny, játra, plíce (glomerulonefritida, hepatitida, pneumonie). Podle rozsahu zasaženého povrchu těla mluvíme o SJS (do 10 % povrchu těla), překryv SJS/TEN (10–30 %) a TEN (nad 30 % povrchu těla). Obě tyto jednotky začínají prodromálním stádiem horečky, bolesti v krku a pálením očí po dobu zhruba 1–3 dny, následovaným kožními projevy. Diagnostika se zaměřuje na tyto tři znaky: bolest kůže, Nikolského fenomén (odloučení zdánlivě normální epidermis při tření nebo tlaku prstu) a epidermolýza (odlučování zevní vrstvy epidermis s tvorbou rozsáhlých puchýřů). Mortalita při SJS je přibližně 5 %, u TEN je to 30–50 %.

Medicínská2016 review 63 2 – 2. část/

Výše zmíněné varování bylo do SPC léčivých přípravků s obsahem mebendazolu přidáno na základě zjištěných potíží filipínských dělníků, kteří byli zaměstnáni na Tchajwanu v letech 1996–7. Kvůli tamním zdravotním požadavkům na zahraniční dělníky užívali tito dělníci často kombinaci mebendazolu a metronidazolu, přičemž se u nich významně často vyskytoval SJS/TEN. Na základě tohoto zjištění byla přijata opatření ve smyslu omezení preskripce pouze na léčbu parazitologicky potvrzených případů a varování před užíváním kombinace s metronidazolem. Po zavedení těchto opatření už nebyl evidován žádný další podobný případ po užití zmíněné nebezpečné kombinace.

a dutinu ústní, pro silnou bolestivost pacient nemohl přijímat potravu ani tekutiny. V tomto stavu byl hospitalizován, byly nasazeny kortikosteroidy a ceftriaxon a stav se postupně zlepšil.

SÚKL však za minulý rok eviduje jedno hlášení podezření na vznik Stevens-Johnsonova syndromu v souvislosti s užitím samotného mebendazolu.

Závažné kožní reakce po samotném mebendazolu jsou velmi vzácné, v celé Evropské unii je od roku 2000 evidováno pouze 6 podobných případů. Neopodstatněné užívání mebendazolu kvůli „detoxikaci“ organismu je však zbytečným a nebezpečným rizikem.

Dvanáctiletému chlapci, v jehož rodině se vyskytly škrkavky, byla na doporučení lékaře podána jedna tableta mebendazolu 100 mg. Chlapec neměl v anamnéze žádné jiné alergické onemocnění ani hypersenzitivní reakci na jakoukoli jinou léčivou látku, mebendazol nikdy předtím ještě neužíval. Několik dní po požití jedné tablety se ráno u chlapce objevila subfebrilie, makulózní exantém po celém těle, drobné bílé puchýřky na sliznici dutiny ústní, prosáklé hradlo, zarudlé spojivky. Přes noc se stav zhoršil, exantém se sléval do větších celků, stouply febrilie, zhoršilo se zarudnutí a bolestivost očí a na kůži se začaly tvořit puchýře, které se postupně odlupovaly. Exantém a puchýře se rozšířily na obličej

Měsíc poté došlo k opakování reakce, chlapci se objevil výsev stěhovavého exantému bez epidermolýzy po podání ceftazidimu, který byl nasazen v souvislosti s pozitivním výsledkem hemokultivace na Pseudomonas aeruginosa. Po nasazení kortikoidní terapie došlo postupně ke zhojení kůže i sliznic bez dalších komplikací. Následně byl pacient pozitivně testován na přecitlivělost na mebendazol a slabou přecitlivělost na cefotaxim.

Literatura: SPC léčivého přípravku Vermox na http://www.sukl. cz/modules/medication/search.php Kow-Tong Chen et al.: Out break of Stevens-Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis Associated With Mebendazole and Metronidazole Use Among Filipino Laborers in Taiwan. Am J Public Health 2003; 93(3): 489–492 Letko GN, Papaliodis DN, Papliodis GN, et al.:Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a review of the literature. Ann Allergy Asthma Immunol 2005; 94: 419–436.

Amiodaron v kombinaci s antivirotiky k léčbě hepatitidy C – riziko klinicky významných arytmií Přijali jsme velmi pěkně popsané hlášení týkající se významné bradykardie ve vztahu k léčbě amiodaronem a přípravkem s obsahem sofosbuviru a ledipasviru (určeným k léčbě chronické hepatitidy C u dospělých). U 56leté pacientky s cirhózou jater při HCV infekci léčené kombinací výše zmíněných antivirotik došlo k rozvoji supraventrikulární tachykardie, pro kterou byla indikovaná aplikace nasycovací dávky amiodaronu. Po více než 24 hodinách od ukončení terapie

amiodaronem se po podání metoprololu u pacientky objevila významná bradykardie, avšak bez nutnosti kardiostimulace. Riziko klinicky významných arytmií při současném podávání léčivých přípravků s obsahem sofosbuviru (samostatně i v kombinaci s ledipasvirem a/ nebo daklatasvirem) spolu s amiodaronem bylo předmětem přehodnocování farmakovigilančním výborem PRAC začátkem roku 2015. V návaznosti na toto hodnocení byl v květnu 2015 rozesílán lékařům

Informační dopis s cílem obeznámit je o uvedeném riziku a o souvisejících změnách v SPC. Bradykardizující efekt amiodaronu přímo souvisí s jeho mechanismem účinku a je využíván při terapii těžkých poruch srdečního rytmu. Přesné důvody zvýšeného rizika klinicky závažných až život ohrožujících bradykardií v souvislosti s podáváním kombinace zmíněných antivirotik a amiodaronu nebyly dosud v dostupných farmakokinetických a farmakodynamických studiích zcela objasněny. Důležitou úlohu

3

Nežádoucí účinky léčiv

64 Medicínská review

zde pravděpodobně má dlouhý eliminační poločas amiodaronu, který je velmi individuálně variabilní (20–100 dní) vzhledem k jeho rozsáhlému distribučnímu objemu a akumulaci v tkáních. Amiodaron a jeho metabolit je vylučován téměř výhradně žlučí a tento mechanismus exkrece může být u cirhotických pacientů zpomalen. Další potenciální mechanismy možné interakce jsou nadále studovány. V hlášeních nežádoucích účinků, která byla předmětem přehodnocení výborem PRAC, byla u pacientů léčených amiodaronem pozorována bradykardie v průběhu hodin až 2 týdnů po zahájení léčby virové hepatitidy C. U pacientů léčených výše zmíněnými antivirotiky by podávání amiodaronu mělo

AM Review 14 2016

být zahájeno pouze tehdy, není-li léčba jinými antiarytmiky tolerována nebo je kontraindikována, a to za pečlivého sledování. Nutnost monitorování je také u pacientů zahajujících terapii antivirotiky, kteří amiodaron vysadili v průběhu několika posledních měsíců. U pacientky z popsaného hlášení se pravděpodobně sešlo riziko zvýšeného bradykardizujícího efektu amiodaronu v kombinaci s antivirotickou terapií s účinkem beta-blokátoru ve spojení s přetrvávajícími hladinami amiodaronu i po více než 24 hodinách od jeho vysazení. Dlouhý eliminační poločas amiodaronu, zejména u pacientů s jaterním poškozením, i jeho značná individuální variabilita by měly

být brány do úvahy při zahajování terapie léčivými přípravky s potenciálem lékových interakcí s amiodaronem. Literatura: 1. SPC amiodaronu na http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php 2. Martindale: The komplete drug reference: amiodaron 3. Informační dopis http://www.sukl.cz/leciva/informacni-dopis-harvoni-sovaldi 4. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2015/04/ news_detail_002313.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1

Esomeprazol – nežádoucí účinky očekávané i neočekávané Obdrželi jsme hlášení podezření na zvláštní nežádoucí účinek esomeprazolu. Druhý den po nasazení léčivého přípravku s obsahem této látky si pacientka stěžovala na pocit, že má v břiše počítač. Tento pocit trval 4 dny, až do dne, kdy byl lék vysazen, poté halucinace vymizela. Esomeprazol patří do skupiny inhibitorů protonové pumpy a používá se u stavů, kdy je potřeba snižovat sekreci žaludeční kyseliny. Chceme upozornit, že halucinace patří mezi méně známý, ale prokázaný nežádoucí účinek této látky. Frekvence výskytu je velmi vzácná (tedy méně než 1 pacient z 10 000 léčených). Pacientka měla i jinou souběžnou léčbu, ale v této kazuistice je zjevná časová souvislost s podáváním esomeprazolu a pozitivní dechallenge. Pokud se u pacientů léčených esomeprazolem objeví halucinace, neměly by být bagatelizovány, protože se může

4

jednat o výskyt nežádoucího účinku. V takovém případě se stav zlepší jen po vysazení léčby.

esomeprazolu a nejsou popsány v souhrnu údajů o přípravku.

Jiné hlášení podezření na nežádoucí účinek esomeprazolu jsme přijali od pacientky. Byla nejprve léčena 14 dní látkou omeprazol a po absolvování gastroenterologického vyšetření byla léčba změněna na esomeprazol (neracemickou forma omeprazolu mající rozdílné prostorové uspořádání a také odlišné vlastnosti), obě látky patří do skupiny inhibitorů protonové pumpy.

Pacientka kontaktovala svého ošetřujícího lékaře, který změnil léčbu zpět na omeprazol, poté všechny uvedené potíže vymizely.

Po 5 dnech užívání esomeprazolu se u pacientky objevily bolesti žaludku a v noci zaznamenala 3 epizody bušení srdce a bolest na hrudi. Neměla v té době žádnou souběžnou léčbu. Bolest břicha patří mezi prokázané nežádoucí účinky esomeprazolu s frekvencí výskytu častou (tj. několik pacientů ze 100 léčených). Oproti tomu bušení srdce a bolest na hrudi nebyly dosud prokázány jako nežádoucí účinky

Pozitivní dechallenge zvyšuje pravděpodobnost vztahu mezi léčivým přípravkem a pozorovanou reakcí, avšak není to spolehlivý průkaz kauzality. Dosud nepopsaný nežádoucí účinek může být spojen s určitým léčivým přípravkem teprve po komplexním zhodnocení zpravidla většího počtu podobných případů. Ojedinělá hlášení podezření na závažné dosud neočekávané nežádoucí účinky, která nedávají zatím jasný obraz možné kauzality, zůstávají uložena v databázi hlášení a v případě nárůstu dalších podobných hlášení mohou přispět k objektivnímu zhodnocení rizik daného léčivého přípravku.

Medicínská review 65

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

NIHIL

FARMAKOTERAPEUTICKÉ INFORMACE

NOCERE

Měsíčník pro lékaře a farmaceuty

7–8 2016

Obsah Biologická léčiva .......................................................................................................................................................... 1 Použití biologických léčiv v revmatologii – 1. část ........................................................................................................ 3

BIOLOGICKÁ LÉČIVA Co jsou biologická léčiva? Jaké jsou rozdíly mezi biologicky podobným léčivým přípravkem a generikem? Jaká biologická léčiva jsou registrována pro použití v České republice? Na tyto otázky se pokusíme odpovědět v následujícím textu. O biologických léčivech a biologicky podobných léčivech se v poslední době začalo mluvit v souvislosti s příchodem marketingově zajímavých biologicky podobných léčivých přípravků určených k léčbě chronických zánětlivých onemocnění. Biologická léčiva jako obecný pojem zahrnují velké množství látek určených k léčbě, diagnostice i profylaxi nejrůznějších onemocnění a jsou součástí léčebných postupů již po desetiletí. Společnou charakteristikou biologických léčiv je výroba z biologických materiálů, často pomocí biotechnologických postupů. K nárůstu počtu biologických léčiv dochází v úzké souvislosti s rozvojem technologií umožňujících jejich výrobu. Biologické přípravky zažily značný rozvoj v minulém desetiletí, nyní se postupně stávají součástí standardní léčby a začínají se objevovat také biologicky podobné přípravky (neoriginální biologické léčivé přípravky označované také jako biosimilars). Biologická léčiva jsou léčiva, která jsou vyráběna nebo získávána z biologických zdrojů (z geneticky upravených nebo neupravených mikroorganismů, z lidské plazmy, moči nebo tkání, ze zvířecí plazmy nebo tkání). Mohou mít relativně malou molekulu jako lidský inzulin nebo erytropoetiny, nebo i velkou komplexní molekulu jako mají monoklonální protilátky. Mezi biologická léčiva lze zařadit i přípravky pro moderní terapie (přípravky pro genovou nebo somatobuněčnou terapii a tkáňové inženýrství). Přípravek podobný s jiným biologickým přípravkem již zaregistrovaným pro používání v klinické praxi se nazývá biologicky podobný přípravek (biosimilar). V současnosti jsou v ČR zaregistrovány např. biologicky podobné erytropoetiny, interferon alfa, filgrastim, somatotropin či monoklonální protilátka infliximab. Biologicky podobný léčivý přípravek obsahuje verzi léčivé látky již obsažené v registrovaném léčivém přípravku (referenční léčivý přípravek). Biologické látky jsou hůře charakterizovatelné než látky chemické. Biologické léčivé látky se od chemických léčivých látek v mnoha ohledech liší. Původem chemických látek je chemická syntéza. Biologické léčivé látky vznikají na živých buněčných kulturách nebo z materiálu biologického původu. Chemické látky mají obvykle velmi dobře definovanou molekulu s malou molekulární hmotností, biologické látky jsou komplexní heterogenní molekuly s vysokou molekulovou hmotností. Chemické léčivé látky jsou obvykle stabilní, biologické jsou naopak citlivé na vnější vlivy a jsou nestabilní. Odlišná je také imunogenicita,

chemické látky jsou obvykle neimunogenní, u biologických přípravků představuje imunogenicita jeden ze základních klinických problémů. Odlišný původ, chemické vlastnosti a způsob výroby se také odráží v odlišném přístupu k regulaci chemických a biologických látek. Regulatorní koncept využívaný pro neoriginální léčivé látky (generické léčivé přípravky) není z důvodů uvedených výše možné využít pro neoriginální biologické přípravky (biologicky podobné léčivé přípravky). Standardní přístup uplatňovaný pro generické přípravky, které mají chemickou povahu, tj. prokázání bioekvivalence s referenčním přípravkem prostřednictvím odpovídající studie biologické dostupnosti, není použitelný pro prokázání podobnosti u přípravků biologické povahy. Při registraci biologicky podobného přípravku musí být v rámci komplexního srovnávacího vyhodnocení prokázáno, že přípravek je podobný s referenčním přípravkem, a že neexistují žádné významné rozdíly v kvalitativních vlastnostech, biologické aktivitě, účinnosti a bezpečnosti. Průkaz podobnosti zahrnuje porovnání fyzikálně-chemických a biologických vlastností. Na preklinická in vitro a in vivo hodnocení musí navazovat farmakokinetické a farmakodynamické studie, které rozsahem odpovídají studované problematice. Po nich následují klinická hodnocení porovnávající účinnost a bezpečnost biologicky podobného a referenčního přípravku. Všechny studie mohou být provedeny pouze za předpokladu, že jsou k dispozici dostatečně citlivé analytické metody, ale i klinické zkušenosti, které umožní definovat rozhraní pro porovnání přípravků ve smyslu dostatečně senzitivních klinických hodnocení s vhodným designem, populací, klinických cílů atd.1/. V České republice jsou v současnosti pro používání v klinické praxi zaregistrovány stovky biologických léčivých přípravků. V následujícím textu jsou uvedeny příklady registrovaných biologických léčivých látek, které jsou rozděleny do skupin podle struktury, fyziologické funkce či terapeutického využití. Základní typy biologických léčiv jsou:  Krevní faktory  Látky používané k trombolytické terapii  Hormony  Hematopoetické růstové faktory  Interferony  Enzymy  Vakcíny  Monoklonální protilátky  Fúzní proteiny

Tabulka 1. Přehled hlavních rozdílů mezi biologickými a chemickými léčivy Chemické

Biologické

Vyráběny chemickou syntézou

Vyráběné z materiálů biologické povahy

Nízká molekulová hmotnost

Vysoká molekulová hmotnost

Dobře definovaná struktura

Komplexní heterogenní molekula

Kompletně charakterizované

Nemožné plně charakterizovat na molekulární úrovni

Stabilní

Nestabilní, citlivé na vnější podmínky

Většinou neimunogenní

Imunogenní

FI • Číslo 7–8/2016

1

66 Medicínská review LÉČIVA BIOLOGICKÁ

AM Review 14 2016

Krevní faktory. Jsou obvykle vyráběny buď z krevní plazmy, nebo rekombinantní technologií, a jsou používány k náhradě chybějících krevních faktorů. V současné době jsou pro používání v České republice registrovány např. faktor VIII samotný nebo v kombinaci s von Willebrandovým faktorem (rekombinantní i získávané z lidské plazmy), samotný von Willebrandův faktor, nonakog alfa (rekombinantní koagulační faktor IX) nebo eptakog alfa (rekombinantní koagulační faktor VIIa), které jsou určené k léčbě různých typů hemofilie a von Willebrandovy choroby. Registrované jsou také katridekakog (rekombinantní faktor XIII) pro pacienty s vrozeným nedostatkem podjednotky A faktoru XIII či faktory protrombinového komplexu. Mezi biologické léčivé přípravky patří také antikoagulancia, která se vyrábějí buď z materiálu biologického původu (heparin, nízkomolekulární hepariny, antitrombin z lidské plazmy) nebo rekombinantní technologií (antitrombin alfa pro náhradu u pacientů s vrozeným deficitem). Léčivé látky určené k trombolytické terapii. Jsou také vyráběny rekombinantní technologií nebo z lidské plazmy. V České republice jsou pro používání zaregistrovány altepláza, tenektepláza, retepláza pro trombolytickou terapii či protein C jako náhrada při vrozeném deficitu proteinu C. Hormony. Mezi biologické přípravky se řadí také některé terapeuticky používané hormony vyráběné rekombinantní technologií a používané při hormonální deficienci u různých patologických stavů. Nejběžněji a také nejdéle používaným hormonem je inzulin, který byl historicky extrahován z pankreatů zvířat a stal se tak prvním biotechnologicky vyráběným léčivem. V současnosti jsou lidské inzuliny vyráběny rekombinantní technologií a na trhu jsou dostupné v různých modifikacích umožňujících efektivní terapii diabetu. Rekombinantní technologií jsou vyráběny i hormony používané při poruchách růstu či akromegalii, jako jsou somatotropin, mekasermin (lidskému inzulinu podobný růstový faktor 1) nebo pegvisomant, či ženské gonadotropiny používané v rámci metod asistované reprodukce nebo při poruchách cyklu,

jako jsou folitropin alfa, folitropin beta (rekombinantní folikuly stimulující hormon), korifolitropin alfa, lutropin alfa, choriongonadotropin alfa. Gonadotropiny mohou být také získávány z moči – např. urofolitropin, vysoce čištěný močový folikuly stimulující hormon, lidský folikuly stimulující hormon, lidský luteinizační hormon a choriový gonadotropin či menotropin, což je vysoce čištěný menopauzální gonadotropin. Hematopoetické růstové faktory. K terapii anemií různého původu jsou k dispozici erytropoetiny vyráběné rekombinantní technologií, jako je epoetin alfa, epoetin beta, epoetin theta, darbepoetin. Mezi biologické přípravky patří také kolonie stimulující faktory, jako jsou filgrastim, pegfilgrastim, lipegfilgrastim, používané ke stimulaci růstu neutrofilů u stavů provázených neutropenií. Romiplostim se používá ke stimulaci krevních destiček u pacientů s chronickou formou idiopatické trombocytopenické purpury. Interferony. Interferony se získávají z lidských leukocytů (směs interferonů alfa) nebo rekombinantní technologií. Rekombinantní technologií se vyrábí interferony i peginterferony alfa, které jsou určeny k terapii chronické hepatitidy B a C, ale jsou také indikovány k léčbě leukemií, lymfomů, mnohočetného myelomu či maligního melanomu. Interferony beta jsou určeny k terapii roztroušené sklerózy. Enzymy pro léčbu dědičně podmíněných poruch intermediárního metabolismu. Pro substituční enzymovou terapii Gausherovy choroby se používají rekombinantní glukocerebrosidázy – agluceráza, imigluceráza a velagluceráza. Pro doplnění chybějících enzymů u mukopolysacharidóz jsou k dispozici laronidáza (rekombinantní alfa L iduronidáza), idursulfáza, galsulfáza (rekombinantní N-acetylgalaktosamin-4-sulfatáza) a elosulfáza alfa (rekombinantní forma lidské N-acetylgalaktosamin-6-sulfatázy). Další onemocnění, u kterých je možné substituovat chybějící enzymy pomocí enzymů vyráběných rekombinantní technologií, je Pompeho choroba (aglukosidáza alfa), Fabryho choroba (agalsidáza – beta-rekombinantní alfa

Tabulka 2. Příklady monoklonálních protilátek, jejich indikací a cílové molekuly/mechanismu účinku Indikace

Monoklonální protilátka

Cílová molekula / mechanismus účinku

Revmatická onemocnění

Infliximab Adalimumab Golimumab Certolizumab

Inhibitor TNF-α

Idiopatická střevní onemocnění

Infliximab Adalimumab Certolizumab

Inhibitor TNF-α

Vedolizumab

Integrin α4β7

Systémový lupus erythematodes

Belimumab

Inhibice přežití B lymfocytů

Roztroušená skleróza

Natalizumab

Integrin α4β1

Onkologická onemocnění

Rituximab (non-Hodgkinský lymfom)

Působí na CD20 na B lymfocytech

Karcinom tlustého střeva/prsu/ledvin

Bevacizumab

Inhibice VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor)

Karcinom prsu

Trastuzumab Pertuzumab

HER2 receptor

Karcinom tlustého střeva

Cetuximab Panitumumab

Inhibice EGFR (receptor epidermálního růstového faktoru)

Melanom

Ipilimumab

Inhibice CTLA-4 (cytotoxický T-lymfocytární antigen 4)

Melanom/nemalobuněčný karcinom plic

Nivolumab

Receptor programované smrti (PD-1)

Akutní lymfocytární leukemie

Blinatumomab

CD19

Makulární degenerace

Ranibizumab

Inhibice VEGF-A (vaskulární endoteliální růstový faktor)

Asthma bronchiale

Omalizumab

IgE

Osteoporóza

Denosumab

RANKL (receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand)

Hypercholesterolémie

Alirokumab Evolokumab

Proprotein konvertáza subtilisin kexinu typu 9

Paroxysmální noční hemoglobinurie/ atypický hemolyticko-uremický syndrom

Ekulizumab

Inhibice komplementu

FI • Číslo 7–8/2016

2

Medicínská review 67

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče POUŽITÍ BIOLOGICKÝCH LÉČIV V REVMATOLOGII galaktosidáza A), deficit lysozomální kyselé lipázy (sebelipáza) či hypofosfatázie (asfotáza alfa).

znalostí v oblasti protinádorové imunoterapie umožňuje stále specifičtější léčbu vysoce heterogenní skupiny nádorových onemocnění5,6/.

Vakcíny. Důležitou skupinou biologických přípravků jsou vakcíny, užívané především v profylaxi infekčních onemocnění. Na trhu jsou dostupné kombinované i monovalentní vakcíny určené k očkování dětí i dospělých proti mnohým původcům infekčních onemocnění.

V tabulce 2 jsou uvedeny příklady monoklonálních protilátek obsažených v registrovaných léčivých přípravcích v České republice s indikací pro použití a cílovou molekulou, popřípadě mechanismem účinku.

Monoklonální protilátky. Největší a dynamicky se rozvíjející skupinou biologických přípravků jsou monoklonální protilátky. V současnosti je registrováno více než 30 monoklonálních protilátek. Nejširší uplatnění nacházejí v léčbě chronických zánětlivých a onkologických onemocnění. Používají se však i k prevenci rejekce po transplantaci, u makulární degenerace, při léčbě roztroušené sklerózy a nově byly zaregistrovány dva přípravky k terapii hypercholesterolémie. Protože čistě myší protilátky mají u lidí krátký biologický poločas a indukují tvorbu protilátek, obsahují v současnosti registrované léčivé přípravky monoklonální protilátky buď chimérické, tedy částečně myší a částečně lidské, nebo čistě lidské2,3,4,5/. Názvy monoklonálních protilátek nesou koncovku mAb nebo moAb a působí tak, jako by byly vypůjčeny od hrdinů z fantasy románu. Však také královna Mab byla královnou víl a říše snů. Specifické ovlivnění imunitního systému u revmatických chorob vede ke snížení aktivity a zmírnění symptomů onemocnění. V onkologické terapii umožňují monoklonální protilátky specificky zasáhnout množství jednotlivých antigenů včetně HER2, EGFR, VEGF, CD20, a tím ovlivnit progresi nádorových onemocnění. Některé monoklonální protilátky se váží na růstové faktory nebo jejich receptory, a tím ovlivňují buď neovaskularizaci nádorové tkáně (jako v případě inhibice vaskulárního endoteliálního růstového faktoru bevacizumabem), nebo inhibují proliferaci a indukují apoptózu nádorových buněk (inhibice receptoru epidermálního růstového faktoru – EGFR cetuximabem). Dalším možným mechanismem účinku je vazba mezi monoklonální protilátkou specificky se vážící na antigeny přítomné pouze v nádorové tkáni a cytotoxickou látkou (léčivé přípravky HERCEPTIN 150 MG ivn.inf.plv.csl. a HERCEPTIN 600 MG sdr.inj.sol.), nebo konjugace s radioaktivním izotopem (např. léčivý přípravek SCINTIMUN 1 MG ivn. rad.kit, který obsahuje besilesomab značený radioaktivním techneciem). Nárůst

Fúzní proteiny. Další skupinu látek vyráběných rekombinantní technologií a řazených mezi biologická léčiva představují fúzní proteiny. Patří mezi ně například etanercept, abatacept (terapie revmatických onemocnění), belatacept (profylaxe rejekce u transplantace ledviny) či aflibercept (kolorektální karcinom).

Závěr

Pod pojmem biologická léčiva se neskrývají pouze léčivé přípravky používané v léčbě revmatických onemocnění nebo léčbě chronických střevních onemocnění. Jedná se o pestrou skupinu léčivých látek používaných po léta k léčbě, profylaxi a diagnostice nejrůznějších patologických stavů. K některým originálním biologickým látkám jsou k dispozici i přípravky obsahující neoriginální biologicky podobnou molekulu. Biologických léčivých přípravků zkoumaných v klinických hodnoceních nebo nově registrovaných pro klinické použití stále přibývá a stávají se nepostradatelnými v terapii stále většího počtu onemocnění.

Literatura 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on similar biological medicinal products, 23 October 2014 CHMP/437/04 Rev 1. Strohl WR. Antibody discovery: sourcing of monoclonal antibody variable domains. Curr Drug Discov Technol. 2014 Mar; 11(1): 3–19. Liu JK. The history of monoclonal antibody development – Progress, remaining challenges and future innovations. Ann Med Surg (Lond). 2014 Sep 11; 3(4). Little M, Kipriyanov SM, Le Gall F, Moldenhauer G. Of mice and men: hybridoma and recombinant antibodies. Immunol Today. 2000; 21(8): 364–370). Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC. Goodman & Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed. The McGraw-Hill Companies; 2011. Gregory T, Wurz A, et al. Novel cancer antigens for personalized immunotherapies: latest evidence and clinical potential; Ther Adv Med Oncol. 2016 Jan; 8(1): 4–31.

POUŽITÍ BIOLOGICKÝCH LÉČIV V REVMATOLOGII 1. část Biologická léčiva (BL, biological drugs, biologics) vstoupila na trh v roce 1978 (inzulin vyrobený biotechnologickým postupem) a od té doby procházejí rychlým vývojem. BL našla uplatnění v imunologii, alergologii, gastroenterologii, neurologii, transplantační medicíně, dermatologii a revmatologii. Významné místo má cílená terapie biologiky v onkologii (targeted therapy)1,2/.

postižením (např. idiopatickými střevními záněty či uveitidou). S progresí choroby kromě bolesti a ztuhlosti páteře postupuje omezení hybnosti páteře, což má významný dopad na kvalitu života pacientů. TNFi blokádou zánětlivých procesů prokazatelně zmírňují projevy AS, avšak u pacientů s pokročilým onemocněním a strukturálním postižením osového skeletu (fúze obratlů, obraz bambusové tyče) je jejich efekt omezen6/.

Zánětlivá revmatická onemocnění

Psoriatická artritida (PsA) je onemocnění zařazované do skupiny seronegativních spondyloartritid, k jehož rozvoji může dojít až u 30 % nemocných s psoriázou. Onemocnění je zpravidla provázené kožními projevy psoriázy různého stupně závažnosti a postihuje enteze, axiální skelet a klouby. U více než poloviny nemocných je pozorován progresivní průběh s výrazným dopadem v oblasti funkčních schopností. Řada studií prokázala komplexní efekt terapie TNFi na kloubní, axiální (spondyloartritida, sakroileitida), entezitické a kožní projevy onemocnění6/.

Zánětlivá revmatická onemocnění, kde se standardně uplatňují biologické léky, zahrnují zejména revmatoidní artritidu (RA), juvenilní idiopatickou artritidu (JIA), spondyloartritidy (ankylozující spondylitidu a psoriatickou artritidu), systémový lupus erythematodes (SLE). Biologické léky zásadním způsobem změnily osud pacientů s revmatoidní artritidou (RA), což vyplývá z velmi významného efektu BL na snížení aktivity a zmírnění symptomů choroby, zpomalení vývoje onemocnění včetně zpomalení strukturální progrese a zlepšení funkčních schopností. Jako první se objevily TNF inhibitory (TNFi), tj. léky neutralizující účinek tumor nekrotizujícího faktoru alfa – TNF-α (adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliximab), následně léky vedoucí k depleci B lymfocytů (rituximab) nebo blokující kostimulační signály nutné pro aktivaci T lymfocytů (abatacept) a nověji tocilizumab blokující signalizaci cestou interleukinu 63–5/. Ankylozující spondylitida (AS) je nejčastější formou spondyloartritidy. Je charakterizována především axiálním postižením s charakteristickou zánětlivou bolestí zad, periferní artritidou a entezitidami, navíc často i s mimokloubním

FI • Číslo 7–8/2016

Kromě uvedených 3 skupin zánětlivých revmatických onemocnění je biologická léčba nově povolena i pro pacienty se systémovým lupusem (belimumab). V České republice jsou BL soustředěny pouze do center biologické léčby, která vznikají pro jednotlivé obory, jako je gastroenterologie, revmatologie, neurologie, dermatologie či onkologie. K hodnocení průběhu a výsledků BL v revmatologii je k dispozici registr ATTRA, vedený od r. 2002 pod odbornou garancí České revmatologické společnosti. Na projektu spolupracují významná česká revmatologická pracoviště7/.

3

68 Medicínská review POUŽITÍ BIOLOGICKÝCH LÉČIV V REVMATOLOGII

Základní charakteristiky biologických léků standardně používaných v revmatologii 1. TNF inhibitory

TNFi vykazují řadu společných biologických, klinických i nežádoucích účinků. Patří mezi nejčastěji používané biologické léky v terapii revmatických chorob, psoriázy a idiopatických střevních zánětů3,7/. Zahrnují:  monoklonální protilátky: chimérické (infliximab – INF), plně humánní (adalimumab – ADA, golimumab – GLM), humanizované (certolizumab pegol – CZP)  solubilní receptor: etanercept (ETN).

AM Review 14 2016

Jednotlivé preparáty se kromě struktury mohou lišit z hlediska stability molekuly, farmakokinetiky, farmakodynamiky (afinita vůči TNF-α, neutralizační kapacita) a imunogenicity. Například infliximab vzhledem k přítomnosti myší Fc části má výraznější imunogenicitu a tedy i potenciál indukovat tvorbu protilátek (anti-drug antibodies, ADA). Certolizumab pegol se skládá pouze z Fab části protilátky a neobsahuje Fc část imunoglobulinu, místo níž jsou navázány dvě molekuly polyetylenglykolu, které zvyšují biologický poločas léčiva a tudíž stabilitu molekuly (tabulka 1).

Tab. 1. Přehled a terapeutické využití biologických preparátů (podle 7) Léčivá látka

Přípravek

Mechanismus účinku/ typ látky

Indikace v ČR

Poločas eliminace

Dávkování

Infliximab

Remicade Inflectra Remsima

Inhibitor TNF-α rekombinantní chimerická monoklonální protilátka

RA, AS, PsA psoriáza Crohnova choroba ulcerózní kolitida

8–9,5 dne

RA: i.v. infuze v týdnech 0,2,6 a dále každých 8 týdnů, 3 mg/kg v kombinaci s metotrexátem AS+PsA: 5 mg/kg každých 6 týdnů

Adalimumab

Humira

Inhibitor TNF-α rekombinantní lidská monoklonální protilátka

RA, AS, PsA, JIA psoriáza Crohnova choroba ulcerózní kolitida

10–20 dní

RA, AS, PsA: 40 mg s.c. jednou za 2 týdny

Etanercept

Enbrel

Inhibitor TNF-α fúzní protein p75 podjednotky receptoru pro TNF-α a Fc fragmentu protilátky

RA, AS, PsA, JIA psoriáza

70 hodin

RA, AS, PsA: 2× týdně 25 mg nebo 1× týdně 50 mg s.c. JIA: 2× týdně 0,4 mg/kg s.c.

Golimumab

Simponi

Inhibitor TNF-α Rekombinantní humánní protilátka

RA, AS, PsA ulcerózní kolitida

7–20 dní

50 mg s.c, jednou za 4 týdny

Certolizumab pegol

Cimzia

Inhibitor TNF-α rekombinantní pegylovaný Fab‘ fragment protilátky

RA,SA,PsA

14 dní

400 mg/den s.c. v týdnech 0,2 a 4 a dále podávat udržovací dávku 200 mg s.c. každé 2 týdny nebo 400 mg každé 4 týdny

Rituximab

Mabthera

Deplece B-lymfocytů rekombinantní chimerická monoklonální protilátka

RA po selhání TNFα onkologické indikace

20,8 dne

Dvě i.v. infuze s 1 g rituximabu s odstupem 2 týdnů

Abatacept

Orencia

Inhibitor kostimulace a aktivace T-lymfocytů fúzní protein extracelulární domény receptoru CTLA-4 a fc fragmentu protilátky

RA, JIA po selhání TNFα

13,1 dne při i.v. podání

i.v.infuze v týdnech 0,2,4 a dále každé 4 týdny hmotnost <60 kg 0,5 g hmotnosti 60–100 kg 0,750 g hmotnost >100 kg – 1 g sc: 125 mg 1× týdně

Tocilizumab

RoActemra

Antagonista receptoru pro IL-6 rekombinantní humanizovaná protilátka

RA, JIA

8–18 dní

Každé 4 týdny – 8 mg/kg (event.4 mg/kg) v i.v.infuzi sc. 162 mg 1× týdně

JIA – juvenilní idiopatická artritida, RA – revmatoidní artritida, AS – ankylozující spondylitida, PsA – psoriatická artritida

Postup, jakým jsou naše články připravovány: témata navržená redakční radou jsou zpracovávána vybranými odborníky z oboru a procházejí recenzí a event. dopracováním oponenty a redakční radou. Autor má možnost vlastního kritického pohledu, ale články reprezentují i názor redakční rady. Nadále proto nebudeme autory uvádět, v posledním čísle každého ročníku však naleznete souhrnné poděkování všem, kteří pro nás články do příslušného ročníku napsali. Podobně pracují i ostatní nezávislé lékové bulletiny (např. britský DTB), sdružené v Mezinárodní společnosti lékových bulletinů (ISDB), jejímž řádným členem jsou Farmakoterapeutické informace od roku 1996. Farmakoterapeutické informace jsou vydávány Státním ústavem pro kontrolu léčiv a distribuovány jako příloha Časopisu českých lékárníků a AM Review. Materiál publikovaný ve FI nemůže být používán pro žádnou formu reklamy, prodeje nebo publicity, ani nesmí být reprodukován bez svolení. Šéfredaktor: MUDr. Marie Alušíková, CSc. Odborní redaktoři: MUDr. Jana Mladá, MUDr. Martina Kotulková Výkonný redaktor: RNDr. Blanka Pospíšilová, CSc. Redakční rada: Prof. MUDr. Š. Alušík, CSc., IPVZ; Prof. MUDr. Z. Doležel, CSc., FN Brno; Doc. MUDr. J. Fanta, DrSc., FN Bulovka; PharmDr. M. Halačová PhD., Nemocnice na Homolce, doc. MUDr. F. Málek, PhD. Nemocnice na Homolce; Doc. MUDr. B. Seifert, PhD., Ústav všeobecného lékařství 1. LF UK; MUDr. H. Skalická, CSc., soukromý kardiolog; Prof. MUDr. T. Vaněk, CSc., FNKV; Prof. MUDr. J. Živný, DrSc., VFN. Poradní sbor: Doc. MUDr. A. Hahn, CSc., FNKV; Doc. MUDr. K. Hynek, CSc., VFN; Prof. MUDr. F. Perlík, CSc., VFN; Doc. MUDr. E. Růžičková, CSc., VFN; Prof. MUDr. J. Švihovec, DrSc., 2. LF UK; Prof. MUDr. P. Vavřík, CSc., VFN; MUDr. V. Vomáčka, FTN. Náklad 12 000 výtisků ISSN 1211-0647 Korespondenci zasílejte na adresu: Redakce FI, Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10 Na internetu naleznete FI na domovské stránce SÚKL (www.sukl.cz).

FI • Číslo 7–8/2016

4

DVOJÍ ZÁSAH JEDNÍM TAHEM

komplementární mechanismus účinku – snížení inzulinové rezistence a odstranění nadbytečné glukózy2

výrazné a dlouhodobé snížení HbA1C s aditivním snížením tělesné hmotnosti a krevního tlaku2

Zkrácená informace o léčivém přípravku XIGDUO® 5 mg/850 mg nebo 5 mg/1000 mg potahované tablety Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Kvalitativní a kvantitativní složení: Dapagliflozinum 5 mg a metforminum hydrochloridum 850 mg nebo 1000 mg v potahované tabletě. Terapeutické indikace: Spolu s dietními a režimovými opatřeními ke kontrole glykémie u dospělých pacientů od 18 let s DM 2, kteří nejsou adekvátně kompenzováni maximální tolerovanou dávkou samotného metforminu anebo metforminu v kombinaci s dalšími léčivými přípravky snižujícími hladinu glukózy, včetně inzulinu, u pacientů, u kterých není glykémie adekvátně upravena metforminem samotným nebo v kombinaci s těmito léčivými přípravky a dále u pacientů, kteří jsou již léčeni kombinací dapagliflozin a metformin v jednotlivých tabletách. Dávkování a způsob podání: jedna tableta dvakrát denně. Dávka metforminu by měla být stejná nebo co nejvíce podobná, jako dávka dosud užívaná. Kontraindikace: Přípravek Xigduo je kontraindikován u pacientů s hypersenzitivitou na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku; diabetickou ketoacidózou, diabetickým předkomatózním stavem; středně závažným a závažným poškozením ledvin; akutními stavy, které mohou potenciálně zhoršit funkci ledvin; akutním nebo chronickým onemocněním, které může vyvolat tkáňovou hypoxii; poškozením jater; akutní intoxikací alkoholem, alkoholismem; v průběhu těhotenství a kojení. Podrobnější informace viz Souhrn údajů o přípravku. Zvláštní populace: Zahajování léčby u pacientů ve věku 75 let a starších se v důsledku omezených terapeutických zkušeností nedoporučuje. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Doporučuje se monitorovat funkce ledvin před zahájením podávání dapagliflozinu, obsaženém v přípravku Xigduo a dále alespoň jednou za rok (bližší informace viz SPC). Nedoporučuje se podávat dapagliflozin pacientům, kterým jsou podávána kličková diuretika nebo pacientům s objemovou deplecí. Opatrnosti je zapotřebí u pacientů, u kterých může pokles krevního tlaku vyvolaný dapagliflozinem představovat riziko. Jako preventivní opatření se nedoporučuje podávat dapagliflozin pacientům souběžně léčeným pioglitazonem. Doporučuje se věnovat zvýšenou pozornost pacientům s již zvýšeným hematokritem. Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale závažná metabolická komplikace v důsledku kumulace metforminu, složky Xigduo. V případě výskytu jakéhokoliv typu acidózy je třeba podávání přípravku Xigduo ihned přerušit a zahájit vhodná korektivní opatření. Přípravek Xigduo je třeba vysadit 48 hodin před elektivním chirurgickým zákrokem za použití celkové, subarachnoidální nebo epidurální anestezie. Přípravek Xigduo by neměl být nasazen dříve než 48 hodin po zákroku a pouze po ověření normální funkce ledvin. Xigduo se musí vysadit před nebo v době vyšetření pomocí kontrastních látek s obsahem jódu a znovu nasadit 48 hodin po vyšetření a pouze po ověření normální funkce ledvin. Doporučuje se monitorovat případné kožní poruchy. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: Dapagliflozin - může zvyšovat diuretický účinek thiazidů a kličkových diuretik a může zvyšovat riziko dehydratace a hypotenze. Pokud je dapagliflozin podáván v kombinaci s insulinem nebo insulinovými sekretagogy, je vhodné zvážit snížení dávky těchto přípravků, aby se snížilo riziko hypoglykémie. Metformin - pití alkoholu by mělo být vyloučeno. Doporučuje se pečlivé monitorování glykemické kontroly, pokud se souběžně podávají kationtové léčivé přípravky, které se eliminují renální tubulární sekrecí. Je třeba provádět častější kontroly krevní glukózy při léčbě glukokortikoidy, diuretiky a beta-2-agonisty. Těhotenství a kojení: Xigduo se nesmí podávat v průběhu těhotenství ani kojení. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Pacienti by měli být upozorněni na riziko hypoglykémie, pokud je dapagliflozin podáván souběžně s deriváty sulfonylmočoviny nebo s insulinem. Nežádoucí účinky (NÚ): S přípravkem Xigduo nebyly provedeny žádné terapeutické klinické studie, ale byla prokázána bioekvivalence přípravku Xigduo s dapagliflozinem a metforminem podávanými současně.Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byla hypoglykémie. Kombinovaná léčba se sulfonylmočovinou a přidání k insulinu vykazovala vyšší frekvenci hypoglykémie. Často hlášenými nežádoucími účinky byly dále infekce pohlavních orgánů (vulvovaginitida, balanitida) a močových cest, závrať, dysurie, polyurie, gastrointestinální poruchy, bolest zad, zvýšený hematokrit, snížená renální clearance kreatininu, dyslipidémie. U pacientů nad 65 let bylo hlášeno více nežádoucích účinků, vztahujících se k poškození ledvin nebo selhání ledvin anebo k objemové depleci, ve srovnání s placebem. Zvláštní opatření pro uchovávání: Nevyžaduje. Druh obalu a velikost balení: PVC/PCTFE/ Alu blistr.60 potahovaných tablet v neperforovaných blistrech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci: AstraZeneca AB, SE-151 85 Södertälje, Švédsko. Registrační čísla: EU/1/13/900/004, EU/1/13/900/010. Datum revize textu: 1. 12. 2014. © AstraZeneca 2015. Registrovaná ochranná známka XIGDUO je majetkem AstraZeneca plc. Referenční číslo dokumentu: 01122014API_v2 Reference: 1. www.sukl.cz. 2. Souhrn údajů o přípravku Xigduo. 3. Olšovský J. Farmakoterapie 2015; 11: 22–25. 4. Adamíková A. Remedia 2015; 25: 247–250 Přípravek Xigduo® je v ČR částečně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Přečtěte si pozorně úplnou informaci o přípravku, kterou naleznete na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA) http://ema.europa.eu nebo na adrese zástupce držitele rozhodnutí o registraci v ČR: AstraZeneca Czech Republic s. r. o., budova Aviatica http://www.aviatica.cz/cs/ Praha 5-Jinonice, 150 00, tel.: 420 222 807 111, www.astrazeneca.cz POUZE PRO ODBORNOU VEŘEJNOST.

PXIG0040CZ032016

první fixní kombinace inhibitoru SGLT2 s metforminem 1–4