ČSNN 2/2017 by Care Comm s.r.o.

ČESKÁ A SLOVENSKÁ

NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE ČASOPIS ČESKÉ NEUROLOGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, ČESKÉ NEUROCHIRURGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, SLOVENSKEJ NEUROLOGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS, SLOVENSKEJ NEUROCHIRURGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS A ČESKÉ SPOLEČNOSTI DĚTSKÉ NEUROLOGIE ČLS JEP

MINIMONOGRAFIE

Loketní nerv

E. Ehler et al

KONTROVERZE

Disekci karotid antikoagulujeme?

M. Krivošík, R. Herzig, A. Tomek

P Ř E H L E D N Ý R E F E R ÁT

Incidence cévní mozkové příhody v Evropě – systematická review

T. Bryndziar et al

PŮVODNÍ PRÁCE

Okulárna myasténia gravis v Slovenskej republike

I. Martinka et al

K R ÁT K É S D Ě L E N Í

Fingolimod v reálné klinické praxi

V. Tichá et al

KAZUISTIKA

„Awake“ resekce gliomu v poloze pacienta v polosedě – kazuistika

R. Bartoš et al

Vydává ČLS JEP. ISSN 1210-7859. ISSN pro on-line přístup 1802-4041. Indexováno/excerpováno: Thomson Reuters Web of Knowledge: Journal Citation Report, Web of Science, Index Copernicus, EMBASE/Excerpta Medica, Bibliographia Medica Čechoslovaca, Scopus, EBSCO

ročník 80 | 113 | 2017 |

CONTENTS

OBSAH

OBSAH | CONTENTS MINIMONOGRAFIE | MINIMONOGRAPHY E. Ehler, P. Ridzoň

Loketní nerv

130

Ulnar Nerve

KONTROVERZE | CONTROVERSIES Disekci karotid antikoagulujeme?

142

PŘEHLEDNÝ REFERÁT | REVIEW ARTICLE A. Můčková13, M. Janura1, J. Hálek3

Nastupující tonus u předčasně narozených dětí jako projev vývoje nervové soustavy a možnosti jeho hodnocení

146

Increased Muscle Tone in Pre-term Infants as a Sign of Neuromaturation and Options for its Assessment K. Řasová1, M. Procházková1, I. Ibrahim2, J. Hlinka3,4, J. Tintěra2

Možnosti aktivování plastických a adaptačních procesů v centrálním nervovém systému pomocí fyzioterapie u nemocných s roztroušenou sklerózou mozkomíšní

150

Options for Activation of Plastic and Adaptation Processes in the Central Nervous System using Physiotherapy in Multiple Sclerosis Patients L. Ustohal

Transkraniální magnetická stimulace ve výzkumu kortikální inhibice u depresivní poruchy a schizofrenie, efekt antipsychotik

157

Transcranial Magnetic Stimulation in the Research of Cortical Inhibition in Depressive Disorder and Schizophrenia, the Eﬀect of Antipsychotics J. Žďárová Karasová

Toxické účinky pesticidů

164

Toxic Eﬀects of Pesticides M. Svobodová1, P. Štourač1,2

Role specifické buněčné imunity v patogenezi roztroušené sklerózy se zaměřením na Th17 a Treg lymfocyty

173

The Role of the Cell-mediated Immunity in the Pathogenesis of Multiple Sclerosis with Focus on Th17 and Treg Lymfocytes T. Bryndziar1,2, P. Šedová14, R. Mikulík13

Incidence cévní mozkové příhody v Evropě – systematická review

180

Stroke Incidence in Europe – a Systematic Review

PŮVODNÍ PRÁCE | ORIGINAL PAPER I. Martinka1, F. Cibulčík1, J. Bednařík2, P. Špalek1

Okulárna myasténia gravis v Slovenskej republike

190

Ocular Myasthenia Gravis in Slovak Republic M. Světlák1,2, K. Marsová2, T. Bernátová1,2, L. Winklerová1

Emoční uvědomění u adolescentů – pilotní studie ověřující základní psychometrické vlastnosti české verze Škály úrovně emočního uvědomění pro děti LEAS-C

197

Emotional Awareness in Adolescents – a Pilot Study of Psychometric Properties of the Czech Adaptation of the Levels of Emotional Awareness Scale for Children LEAS-C

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2)

127

U roztroušené sklerózy je každé spojení rozhodující Aktivita onemocnění (klinická i subklinická) může určovat budoucí neurologické postižení a vést k trvalé invaliditě.1-3 Vysoká aktivita onemocnění se může vyskytnout v časné fázi a může přetrvávat i na terapii dostupnými chorobu-modiﬁkujícími léčivy (DMTs).1,4-6

Jak můžeme udržet spojení naživu a minimalizovat tak progresi neurologického deﬁcitu? Dosažení remise onemocnění po 2 letech léčby prokázalo příznivý a dlouhodobý vliv na zachování neurologické funkce7 VEDL K STAV REMISE ONEMOCNĚNÍ*

78,3%

POZITIVNÍ PREDIKTIVNÍ HODNOTĚ PRO

PO 2 LETECH

ŽÁDNÁ PROGRESE NEUROLOGICKÉHO DEFICITU

PO 7 LETECH

Dosažení remise onemocnění* koreluje s dlouhodobým snížením kumulace neurologického postižení.7

*Definovaná jako absence relapsů, trvalé progrese postižení (měřeno podle EDSS) a absence nových nebo zvětšujících se T2 nebo T1 gadolinium vychytávajících lézí na MRI mozku. DMT = chorobu-modifikující léčba; EDSS = Expanded Disability Status Scale; MRI = magnetická rezonance. Reference: 1. Prosperini L, Gallo V, Petsas N, Borriello G, Pozzilli C. One-year MRI scan predicts clinical response to interferon beta in multiple sclerosis. Eur J Neurol 2009;16(11):1202-9. 2. Tremlett H, Yousefi M, Devonshire V, Rieckmann P, Zhao Y; UBC Neurologists. Impact of multiple sclerosis relapses on progression diminishes with time. Neurology 2009;73(20):1616-23. 3. Deloire M, Ruet A, Hamel D, Bonnet M, Brochet B. Early cognitive impairment in multiple sclerosis predicts disability outcome several years later. Mult Scler 2010;16(5):581-7. 4. Lucchinetti CF, Popescu BF, Bunyan RF, et al. Inflammatory cortical demyelination in early multiple sclerosis. N Engl J Med 2011;365(23):2188-97. 5. Calabrese M, Agosta F, Rinaldi F, et al. Cortical lesions and atrophy associated with cognitive impairment in relapsing-remitting multiple sclerosis. Arch Neurol 2009;66(9):1144-50. 6. Calabrese M, De Stefano N, Atzori M, et al. Detection of cortical inflammatory lesions by double inversion recovery magnetic resonance imaging in patients with multiple sclerosis. Arch Neurol 2007;64(10):1416-22. 7. Rotstein DL, Healy BC, Malik MT, Chitnis T, Weiner HL. Evaluation of no evidence of disease activity in a 7-year longitudinal multiple sclerosis cohort. JAMA Neurol 2015;72(2):152-8.

Roche s.r.o., Futurama Business Park Bld F, Sokolovská 685/136f, 186 00 Praha 8, Česká republika tel.: +420 220 382 111, e-mail: prague.info@roche.com, www.roche.cz CZ/NEUR/1216/0026

CONTENTS

OBSAH

KRÁTKÉ SDĚLENÍ | SHORT COMMUNICATION D. Krahulík1, M. Nevrlý2, P. Otruba, J. Bardon, L. Hrabálek, M. Vaverka1, P. Kaňovský2

Placement Accuracy of Deep Brain Stimulation Electrodes using the NexFrame© Frameless System

208

Přesnost uložení elektrod pro hlubokou mozkovou stimulaci pomocí bezrámového systému NexFrame© V. Tichá1, L. Sobíšek2, E. Havrdová1

Fingolimod v reálné klinické praxi

213

Fingolimod in Real Clinical Practice

KAZUISTIKA | CASE REPORT R. Bartoš1, D. Bejšovec2, A. Malucelli1, J. Prokšová3, J. Lodin1, Š. Čapek4, M. Sameš1

„Awake“ resekce gliomu v poloze pacienta v polosedě – kazuistika

220

“Awake” Resection of Glioma in Semisitting – a Case Report P. Mikolášek1, Š Aulická2, L. Homola1, J. Štěrba3, J. Bednářová4, L. Krbková1

Anti-NMDAR encefalitida v dětském věku – kazuistika

224

Anti-NMDAR Encephalitis in Children – a Case Report

DOPORUČENÉ POSTUPY | GUIDELINES R. Líčeník13, K. Nešťáková1,45, T. Krchňáková1,6, J. Strojil7, J. Kilian8, V. Mihál1,4

Febrilní křeče – doporučený postup pro vyšetření dítěte s nekomplikovanými febrilními křečemi

228

Febrile Seizures – Guidelines for Examination of a Child with Simple Febrile Seizures J. Krhut1,2, O. Zapletalová3, R. Zachoval46, E. Meluzínová7, L. Zámečník8, M. Vachová9, E. Houžvičková7, G. Varga10

Doporučení pro diagnostiku a léčbu symptomů dolních močových cest u pacientů s roztroušenou sklerózou v České republice – mezioborový konsenzus expertů dle metodiky DELPHI

233

Guidelines for Diagnosis and Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms in Patients with Multiple Sclerosis in the Czech Republic – Interdisciplinary Expert Consensus Using DELPHI Methodology

Komentář k článku

237

OKÉNKO STATISTIKA | STATISTICIAN‘S WINDOW

239

PERSONALIA | PERSONAL NEWS

241

RECENZE | REVIEWS

243

DOPISY REDAKCI | LETTERS TO EDITOR

244

ZPRÁVA Z AKCE | SYMPOZIUM NEWS

245

Toto vydání České a slovenské neurologie a neurochirurgie vychází za laskavé podpory

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2)

129

MINIMONOGRAFIE

MINIMONOGRAPHY

doi: 10.14735/amcsnn2017130

Loketní nerv Ulnar Nerve Souhrn Loketní nerv spolu se středním nervem inervují volární skupinu svalů předloktí, ruku i prsty. Má větší význam pro motorickou inervaci a při jeho poruše vzniká oslabení, neobratnost prstů i ruky a v pokročilých případech atrofie svalů s rozvojem ulnární drápovité ruky. Vzhledem k délce i k exponovanému průběhu v oblasti lokte i ruky je nerv často mechanicky přetěžován i poškozován. V oblasti axily a paže se poranění nervu vyskytuje vzácně. Velmi často je loketní nerv poškozen v oblasti lokte, kde nerv probíhá v různě hlubokém loketním žlábku a pak v kubitálním tunelu. Na předloktí je chráněn vrstvou ﬂexorů. Nerv vystupuje k povrchu na zápěstí a v dlani, kde je vystaven chronické traumatizaci. Léze loketního nervu se projeví charakteristickými poruchami hybnosti a senzitivity, a to na podkladě lokalizace i tíže léze. V diagnostice poškození nervu se používají elektrodiagnostické metody i stále více zobrazovací vyšetření (zejména ultrasonografie). Chronické přetížení s poškozením n. ulnaris v oblasti lokte je druhá nejčastější profesionální mononeuropatie. Proto byla vytvořena přesná metodika stanovení léze n. ulnaris v loketním úseku profesionálního původu. Chirurgická léčba léze loketního nervu v oblasti lokte i v oblasti ruky a zápěstí má různé přístupy a bývá ve většině případů úspěšná.

Abstract Ulnar nerve, together with median nerve, innervates the volar group of forearm muscles, hand and fingers. Ulnar nerve is more important for innervation of muscles and weakness, clumsiness of fingers and hand occure in case of the nerve lesion; ulnar claw hand developes in advanced cases. According to the length of the nerve and to the exposed course in regions of elbow and hand, the nerve is frequently overstretched and damaged. The nerve traumatization occurs only rarely in the axilla and arm regions. The ulnar nerve is very often damaged in the elbow, where the nerve is located in a differently deep ulnar nerve grove and then in the cubital tunnel. The ulnar nerve is protected in the forearm course by a layer of flexor muscles. The nerve appears more superficially at the wrist and in the palm, where the ulnar nerve is exposed to chronic traumatization. An ulnar nerve lesion manifests with characteristic weakness of movements and sensitivity disturbances with respect to localization and severity of the lesion. At present, electrodiagnostic methods are the most useful in the diagnostics of the ulnar nerve lesions but neuroimaging (especially ultrasonography) is increasingly more often indicated. Chronic overburden with a damage of the ulnar nerve in the elbow is the second most frequent occupational mononeuropathy. This is why precise methodology for determination of ulnar nerve lesions in the elbow due to occupational cause was developed. Variable approaches are used for surgical treatment of ulnar nerve lesions in the elbow or in the wrist and hand and the surgery is the appropriate and effective therapy in the majority of cases.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conﬂicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

E. Ehler1, P. Ridzoň2 1

Neurologická klinika FZS UP a Pardubické krajské nemocnice, a.s. 2 Neurologické oddělení, Thomayerova nemocnice, Praha

doc. MUDr. Edvard Ehler, CSc. Neurologická klinika FZS UP a Pardubické krajské nemocnice, a.s. Kyjevská 44 530 03 Pardubice e-mail: edvard.ehler@nempk.cz Přijato k recenzi: 13. 12. 2016 Přijato do tisku: 7. 2. 2017 Recenzenti prof. MUDr. Zdeněk Kadaňka, CSc. prof. MUDr. Egon Kurča, Ph.D. MUDr. Radim Mazanec, Ph.D.

Klíčová slova loketní nerv – elektrodiagnostické metody – ultrasonograﬁe – profesionální mononeuropatie

Key words ulnar nerve – electrodiagnostic methods – ultrasonography – occupational mononeuropathy

130

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 130– 141

LOKETNÍ NERV

Anatomie Loketní nerv obsahuje vlákna kořenů C8 a Th1 a nekonstantně C7. V průběhu plexus brachialis vlákna procházejí dolním trunkem, pak mediálním fasciklem a po jeho rozdělení (mediální část n. medianus – pouze motorická vlákna a n. cutaneus antebrachii medialis) je formován loketní nerv (obr. 1). Nejprve sleduje laterální stěnu axilly a poté probíhá po mediální ploše horní části paže. V proximální části paže je v těsné blízkosti a. brachialis a středního i vřetenního nervu. Asi uprostřed horní poloviny paže nerv prostupuje skrze mediální intermuskulární septum, které odděluje ﬂexory a extenzory. Pak loketní nerv probíhá v těsné blízkosti humeru a mediální hlavy m. triceps. Za vnitřním epikondylem humeru nerv vstupuje do sulcus retrocondylaris a dále se zanořuje pod aponeurotický začátek m. ﬂexor carpi ulnaris. Tento tuhý vazivový pruh – ligamentum humeroulnare – je napnut mezi olekranem a mediálním epikondylem humeru. Většinou se nachází 1 cm distálně

od spojnice těchto bodů a tuhost ligamenta bývá velmi variabilní. Po prostupu pod ligamentem se loketní nerv nachází v kubitálním tunelu, jehož stěny jsou tvořeny m. flexor carpi ulnaris, spodinu tvoří mediální kolaterální ligamentum mezi pažní kostí a ulnou a shora je pevný kryt ligamentum humeroulnare (obr. 2). Loketní nerv dále probíhá pod m. flexor carpi ulnaris až na zápěstí. Při flexi v lokti se zvětší vzdálenost mezi olekranem a vnitřním epikondylem o 1 cm, což vede k výraznému napnutí ligamenta, které komprimuje n. ulnaris v kubitálním kanálu [1]. Přitom se napne i kolaterální mediální vaz, který začne prominovat, a tím oploští i vlastní spo-

dinu kubitálního kanálu (obr. 3). Mediální hlava m. triceps tlačí na n. ulnaris zezadu [2]. Na zápěstí prochází loketní nerv Guyonovým kanálem mezi os pisiforme a hamulus ossis hamati (obr. 4). Spodinu kanálu tvoří ligamentum carpi transversum a ligamentum pisohamatum. Kanál je shora kryt palmární fascií a zčásti m. palmaris brevis. V Guyonově kanálu probíhá kromě loketního nervu také a. ulnaris. V kanálu je tuk, ale – na rozdíl od karpálního tunelu – v něm neprocházejí žádné šlachy. Po výstupu z kanálu se n. ulnaris dělí na povrchovou větev (senzitivní, motorická vlákna pro m. palmaris brevis) a na hlubokou čistě motorickou větev [3].

Obr. 2. Průběh n. ulnaris v oblasti lokte [1]. Fig. 2. The course of the ulnar nerve at the elbow [1].

Obr. 1. N. ulnaris – průběh a místa zevní komprese : 1 – v axile, 2 – v širší oblasti lokte, 3 – na zápěstí a v dlani. Fig. 1. The ulnar nerve – course and sites of external compressions: 1 – in the axilla, 2 – in a broader elbow region, 3 – in the wrist and in the palm.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 130– 141

Obr. 3. N. ulnaris v lokti při extenzi (A) a jeho komprese při flexi v lokti (B). Fig 3. The ulnar nerve at the elbow during extension (A) and its compression during the flexion in the elbow (B).

131

LOKETNÍ NERV

superﬁciální terminální větev větev k hypo- 4 thenaru hluboká terminální větev 2 os pisiforme n. ulnaris

3 os hamatum 1 Guyonův kanál

Obr. 4. Průběh n. ulnaris v oblasti zápěstí a ruky [1]. Fig. 4. The course of the ulnar nerve in the region of the wrist and hand [1]. V průběhu loketního nervu se vyskytují anatomické anomálie, které mohou být podkladem ke vzniku léze nervu. Processus entepicondylicus je lokalizován na distální paži a může být příčinou parciální léze loketního nervu, a to buď přímo tlakem kostěného výběžku či kompresí nervu pod ligamentem, které je někdy napjato mezi vrcholem výběžku a pažní kostí (Struthersův kanál) [4]. M. anconeus epitrochlearis je abnormní sval, který vychází z tricepsu a upíná se na mediální plochu olekranu a mediální epikondyl. Přitom kříží n. ulnaris a vede k jeho kompresi v sulcus retroepicondylicus. Tento sval je přítomen asi v 10 % a je často oboustranný (studie na kadáverech). Loketní nerv má důležité spojky s okolními nervy – n. medianus, n. radialis (obr. 5) [3,5]. Martinova-Gruberova anastomóza (MGA). Anomální inervace z n. medianus do n. ulnaris byla prvně popsána Martinem v roce 1763 a později Gruberem v roce 1870. Spojky mezi oběma nervy jdoucí přes n. interosseus anterior či větvemi k m. ﬂexor digitorum profundus byly potvrzeny studiemi na kadáverech. MGA má svou důležitost v klinice, neboť při lézi n. medianus může přítomnost této spojky imitovat lézi (částečnou) i n. ulnaris. Při elektrofyziologickém vyšetření se vyskytuje větší počet abnormních parametrů, které mohou vést k diagnostice bloku vedení či chybné diagnóze syndromu karpálního tunelu. Existují tři typy MGA. U prvního typu se jedná o iner-

132

Obr. 5. Anastomózy mezi n. ulnaris a n. medianus. Fig. 5. Anastomoses between the ulnar nerve and the median nerve.

vaci m. abductor digiti minimi – svalů hypotenaru spojkou z n. medianus, u druhého typu je takto inervován m. interosseus dorsalis primus a u třetího typu m. adductor pollicis a caput profundum m. ﬂexoris pollicis brevis (svaly tenaru). Incidence všech tří typů MGA je přibližně 17 % (15–30 %). Nejvyšší výskyt má MGA-II (12,5 %), pak MGA-I (6,6 %) a nejnižší MGA-III (4,8 %). Jednotlivé typy se často u jedné osoby kombinují, avšak ne příliš hojně se vyskytují oboustranně (obr. 6–8). Marinnacciho anastomóza je spojka mezi loketním a středním nervem na předloktí. Je to vlastně obrácená MGA. Obsahuje motorická vlákna inervující tenar. Při lézi n. medianus v oblast paže až středního předloktí pak

nedochází k denervační lézi svalstva tenaru, motorická vlákna jdou ulnárním nervem. Anastomóza někdy obsahuje i senzitivní vlákna. Její prevalence kolísá od 1,3 % (Kimura) až po 16,7 % (Golovchinsky) [3]. Anastomóza Riche-Cannieu je spojka v dlani – mezi hlubokou větví loketního nervu a rekurentní (motorickou) větví n. medianus pro svalstvo tenaru. Berretiniho anastomóza je spojka mezi digitálními nervy (pro IV. a III. prst) v dlani. Je důležitá jak pro hodnocení poranění nervů ruky, tak i pro možnost iatrogenní léze při operaci v dlani [1]. Existuje ještě celá řada dalších velmi zřídka se vyskytujících anomálií. Leis et el popsali

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 130– 141

LOKETNÍ NERV

n. ulnaris

MGA

ADM

n. medianus

Obr. 6. MGA typu I – vlákna n. medianus inervují hypotenar – m. abductor digiti minimi (ADM). Fig. 6. MGA type I – fibers of the median nerve innervate hypotenar – m. abductor digiti minimi (ADM).

n. ulnaris

MGA

n. medianus

FDI

Léze loketního nervu

Obr. 7. MGA typu II – vlákna n. medianus inervují m. interosseus dorsalis primus (FDI). Fig. 7. MGA type II – fibers of the median nerve innervate m. interosseus dorsalis primus (FDI).

Léze loketního nervu v oblasti axily a paže

n. ulnaris

MGA

n. medianus ADP

Obr. 8. MGA typu III – vlákna n. medianus inervují mediální tenar (m. adductor pollicis – ADP – a caput profundum m. flexor pollicis brevis). Fig. 8. MGA type III – fibers of the median nerve innervate medial tenar (m. adductor pollicis – ADP and caput profundum m. flexor pollicis brevis).

dva případy inervace ulnární části dorza ruky z n. radialis a se současným výskytem MGA [5].

Větve loketního nervu Loketní nerv na paži nevydává žádné větve. Až v oblasti lokte je první větví r. muscularis pro m. ﬂexor carpi ulnaris. Obvykle se odděluje z kmene loketního nervu od 2 do 10 cm

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 130– 141

proximální třetiny dlaně. Ramus cutaneus dorsalis odstupuje distálně, asi 5 cm nad zápěstím, otáčí se kolem ulny a inervuje dorzální část ruky a V. a poloviny IV. a nepravidelně i baze III. prstu. Tento nerv může anomálně začínat z r. superficialis n. radialis. Loketní nerv ve dlani vydává malou větev pro inervaci m. palmaris brevis a poměrně silný r. superficialis, který inervuje distální ulnární část dlaně a volární plochu V. a polovinu IV. prstu (obr. 9). Hluboká větev proniká skrze m. opponens dig. V a dále se stáčí pod šlachy flexorů prstů. První odstupující větev r. profundus inervuje svalstvo hypotenaru. Dále v dlani pak ramus profundus vydává větev pro mm. interossei a pro III. a IV. lumbricalis. Mm. interossei palmares [4] svírají vějíř prstů a mm. interossei dorsales [3] rozvíjejí vějíř prstů. Mm. lumbricales flektují v metakarpofalangeálních kloubech, extendují prsty v interfalangeálních kloubech a uklánějí prsty radiálně. Končí až v tenaru, kde zásobuje m. adductor pollicis a hlubokou hlavu m. flexor pollicis brevis. R. profundus má pouze motorická vlákna.

pod vnitřním epikondylem, i když vzácně může vycházet i proximálně od epikondylu. Ramus muscularis pro m. ﬂexor digitorum profundus vychází až pod odstupem větví pro m. ﬂexor carpi ulnaris. Kožní větev – r. cutaneus palmaris – vystupuje z kmene nervu asi v polovině předloktí, prochází volárně na předloktí až na bazi dlaně, a to bez průchodu Guyonovým kanálem. Inervuje ulnární část

V této oblasti se léze loketního nervu vyskytují jen zřídka. Pokud se vyskytne, je často provázena současnou lézí n. medianus a případně i n. radialis. Někdy se pro tuto kombinovanou lézi všech tří nervů používá výraz triad neuropathy [2]. K poškození n. ulnaris může dojít za těchto okolností: • v hlubokém spánku či v průběhu kómatu, kdy paže visí přes ostrou hranu; • při chybném používání podpažních berlí s tvrdým okrajem (léze v oblasti axily); • při podložení paže pod hlavu spícího partnera dochází ke kompresi nervu proti humeru; • při stažení horní paže turniketem dochází (někdy je současně poškozen i n. medianus či n. radialis); • prorůstající tumory v oblasti axily a metastázy do axilárních uzlin s postižením okolních struktur; • iatrogenní postižení při exenteraci nebo radioterapii uzlin; • hematomy a traumatická aneuryzmata, která mohou způsobit kompresi plexus brachialis a větví z něj vycházejících; • compartment syndrom v oblasti proximální paže s průvodní lézí loketního nervu;

133

LOKETNÍ NERV

dorsal cutaneous sensory branch

superﬁcial terminal branch

•

palmar cutaneous sensory branch

Obr. 9. Kožní inervační oblasti n. ulnaris – r. dorsalis (světle modrá barva), r. palmaris (červená), r. superficialis (tmavě modrá). Fig. 9. Cutaneous innervation regions of the ulnar nerve – r. dorsalis (bright blue colour), r. palmaris (red), r. superficialis (dark blue).

• chybná aplikace injekce do zadní porce

• •

•

m. deltoideus může vést k iatrogenní lézi n. ulnaris; schwannomy v oblasti axily a paže; multifokální motorická neuropatie s bloky vedení (MMN) může být příčinou léze n. ulnaris v tomto segmentu; neuropatie demyelinizačního typu (chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie; Chronic Inﬂammatory Demyelinating Polyneuropathy; CIDP) či akutní plexopatie („bolestivá amyotrofie ramene“); suprakondylické fraktury humeru u dětí i dospělých (nerv může být poškozen přímo úrazem, jindy při ošetření nebo zavádění ﬁxačního materiálu); posttraumatické deformity distálního humeru mohou být příčinou pozdního vzniku léze n. ulnaris.

Léze loketního nervu v oblasti lokte Vzhledem ke komplikovanému průběhu nervu v oblasti lokte s výraznými změnami anatomických struktur při ﬂexi a extenzi je loketní oblast nejčastějším místem poškození loketního nervu. Pro tuto lokalizaci se užívá širší název (Ulnar Neuropathies at the Elbow; UNE). Naopak používání termínu „pozdní obrna n. ulnaris“ či „syndrom kubitálního tunelu“ se užívají často a nesprávně. Mohou vést k chybnému léčebnému postupu (např. operační revizi – i když se o žádný syndrom kubitálního tunelu nejedná). V oblasti lokte

134

jsou dvě nejčastější místa, ve kterých je loketní nerv poškozen. Jednak je to sulcus n. ulnaris (hluboký či úzký, anebo s možnou subluxací při mělkém žlábku a frikčním mechanizmem poškození nervu). Další místem je kubitální kanál, kde může být loketní nerv komprimován při vstupu do kanálu, v průběhu i při výstupu z něj [6]. K poškození loketního nervu v oblasti lokte dochází za těchto okolností: • staré posttraumatické deformity loketního kloubu (zvláště abrupce epikondylu, zlomeniny olecranu a ankylózy kloubu) mohou i po mnoha letech vést k rozvoji neuropatie n. ulnaris, a to distenzí nervu (přes hranu, kalus, při abnormním úhlu), vysunutím ze žlábku, zevní kompresí při povrchním průběhu nervu, nebo vazivovou strikturou – dříve nazývaná Panasova obrna [7]; • při Pagetově chorobě, osteoartritidě či revmatoidní artritidě dochází k výrazným změnám v oblasti loketního kloubu (často je žlábek loketního nervu mělký a nerv je ze žlábku vysunut a následně poškozen zevní kompresí); • nárazy do lokte mohou vést k laceraci nervu, jeho dislokaci, zejména pokud dojde k fraktuře (následkem může být ﬁbróza nervu); • mnohočetná traumata mohou vést k tvorbě jizev, které pak nerv utlačují; při zevní kompresi je zraňován především nerv, který je již vytlačen ze žlábku – např.

•

při úzkém sulcus n. ulnaris; opakované komprese vedou k trvalému poškození nervu; tyto situace přicházejí v úvahu u osob upoutaných na sedačku, u řidičů (mají flektovaný loket vysunutý z okénka), při dlouhém telefonování (s flexí v lokti), při spánku s flexí v lokti podloženém pod hlavu; v průběhu operací s celkovou anestezií (v USA je to nejčastější iatrogenní léze způsobená anesteziology); jedná se o dlouhodobou polohu se supinací v lokti, kdy dochází k otlakové lézi n. ulnaris při nedostatečném podložení lokte; prolongovaná flexe v lokti může být dalším přitěžujícím faktorem; perioperační léze n. ulnaris přetrvávají dlouho; ještě po roce má 20 % senzitivní a 65 % senzitivní i motorické příznaky [8]; protrahovaná či repetitivní flexe v lokti přichází jak po úrazech (fixace po frakturách a luxacích), tak v rámci pracovní zátěže; subluxace loketního nervu ze sulcus n. ulnaris se vyskytuje v rámci následků – deformitě – po úrazech lokte (samotná subluxace však většinou nevede k žádnému poškození nervu; nerv je však více exponován zevní kompresi; avšak opakované subluxace nervu mohou vést k traumatizaci nervu); změny měkkých tkání – ganglion, lipom, fibrolipom či epidermoidní cysta mohou vést ke kompresi loketního nervu, zejména pokud leží v sulcus n. ulnaris či v kubitálního tunelu; změny loketního kloubu – v rámci revmatoidní artritidy, synoviální cysty – vedou k poškození nervu, tumory nervu – neurofibromy, schwannomy, intraneurální ganglia – se vyskytují zřídka, ale jsou provázeny poškozením loketního nervu; komprese loketního nervu v kubitálním tunelu, zejména při vstupu pod tuhou aponeurózou začátku m. flexor carpi ulnaris je běžnou příčinou neuropatie n. ulnaris (aponeuróza může být příliš silná či fibrotická, flexe v lokti je přitěžujícím faktorem, který vede ke kompresi nervu; mechanizmus komprese v kubitálním tunelu je však chybně zvažován příliš často); u diabetiků se léze n. ulnaris v lokti vyskytuje častěji než u nediabetiků. Častěji se vyskytují motorické příznaky vč. atrofií svalů; někdy se léze n. ulnaris z oblasti lokte vyvine velmi rychle – a tehdy je možno zvažovat ischemii loketního nervu s možnosti rozvoje infarktu nervu.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 130– 141

LOKETNÍ NERV

Obr. 10. Technika vyšetření n. ulnaris. Pravoúhlá ﬂexe v lokti, stimulace 6 cm proximálně od středu spojnice mediální epikondyl – olekranon a 4 cm distálně, 8 cm proximálně od registrační elektrody umístěné uprostřed m. abductor digiti minimi. Fig. 10. The technique for the ulnar nerve examination. Rectangular ﬂexion in the elbow, stimulation 6 cm proximally from the centre of the connection line medial epikondyle-olecranon and 4 cm distally, 8 cm proximally from the registration electrode placed in the middle of m. abduktor digiti minimi.

Léze n. ulnaris v oblasti lokte nejasného původu Existuje celá řada příčin postižení n. ulnaris v lokti – trauma, zevní komprese, úzký sulcus n. ulnaris, subluxace, prolongovaná ﬂexe v lokti ve spánku, kubitální syndrom – avšak u části nemocných není příčina zřejmá. Tehdy je nutná přesná výšková lokalizace léze pomocí elektrofyziologie (proximálně od lokte či distálně v kubitálním tunelu) a pomocí zobrazovacích vyšetření (ultrasonografické vyšetření (UZ), magnetická rezonance (MR)) vyloučit strukturální příčinu (např. kompresi).

Klinický nález – léze n. ulnaris v lokti V iniciálním stadiu jsou největší potíží u nemocných s lézí n. ulnaris v oblasti lokte poruchy senzitivity – bolesti i hypestezie – v inervační oblasti n. ulnaris (všech tří oblastí – r. superﬁcialis, r. dorsalis i r. palmaris). Bývají rovněž bolesti v oblasti mediálního epikondylu a lokální palpační citlivost této oblasti. Pouze někdy lze vybavit Tinelův příznak – provokace parestezií při palpaci n. ulnaris. Test ﬂexe v lokti – po dobu 5 min s akcentací senzitivních příznaků – je vhodným podpůrným testem, i když je nezbytné prokázat jeho validitu. Rozvoj motorických příznaků přichází později. Při jejich plném rozvoji jsou atrofie interosseů, hypotenaru, mediálního te-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 130– 141

stimulace běžně na zápěstí, měření vzdálenosti cca 6 cm směrem k IV. prstu a pak lomeně k tenaru v ose phalangometacarp. kloubu a osy II. prstu (je to cca střed IDI na opačné straně tenaru)

Obr. 11. Metodika vyšetření motorických vláken – pro m. interosseus dorsalis primus. Fig. 11. The methods for motor fibers examination – for m. interosseus dorsalis primus. naru i ulnární části volární skupiny svalů předloktí. Je oslaben stisk ruky a nemocný udává typické potíže – neotevře PET láhev, neotočí klíčem v zámku, nestiskne dostatečně držadlo (zahradnické nástroje či udice). Pro testování oslabených svalů existuje celá řada klinických testů. V rámci atrofií svalů s insuﬁciencí interosseů a mm. lumbricales pro IV. a V. prst se může vyvinout až „ulnární drápovitá ruka“ (se semiflexí IV. a V. prstu) [6].

Diferenciální diagnostika Vzhledem k významu loketního nervu s jeho převážně motorickou funkcí ovládající úchop a drobné pohyby prstů je často v diferenciální diagnostice amyotroﬁcká laterální skleróza (ALS). Při podrobném vyšetření je ALS širší postižení svalů s atrofiemi, fascikulacemi a nejsou poruchy čití. Benigní (juvenilní) monomelická amyotrofie (Hirayama) je nemoc postihující přední rohy míšní. Vyskytuje se zejména u mladých, jinak zdravých mužů. V průběhu 2–3 let se rozvíjejí parézy a atrofie svalů ruky a předloktí na jedné končetině a pak se celá progrese zastaví. Nezřídka jsou atrofie lokalizovány zvláště v oblasti loketního nervu, subklinické postižení inervační oblasti dalších nervů je pak důležité pro diferenciální diagnostiku. U MMN (motorické neuropatie s kondukčními bloky) může dojít k výraznému postižení n. ulnaris. Nejsou poruchy čití. V EMG se nacházejí bloky motorického vedení, ale senzitivní neurografie je normální. Bloky vedení a postižení i dalších motorických nervů mají význam v diferenciální diagnostice proti jiným demyelinizačním polyneuropatiím.

U syringomyelie dochází k rozvoji těžkých paréz a atrofií svalů na akru HK. Pro diferenciální diagnostiku proti lézi n. ulnaris je typická porucha čití (postižena jsou vlákna vedoucí termické podněty a bolest) i distribuce paréz (vč. n. medianus). Cervikální spondylogenní myelopatie je charakterizována jak parézami a atrofiemi svalů, tak i poruchou čití. Léze periferních motoneuronů cervikální intumescence je však širší, poruchy čití mají jinou distribuci a dále se vyskytují poruchy pyramidových drah (spasticita DK) i sfinkterové poruchy. Léze plexus brachialis, zejména dolního trunku a mediálního fasciklu, je nutno zvažovat v diferenciální diagnostice. Jedná se o pravý neurogenní thoracic outlet syndrom, nádorovou infiltraci plexu, postradiační plexopatii a idiopatickou brachiální plexitidu (synonyma – bolestivá amyotrofie ramene, amyotrofická neuralgie brachiálního plexu, syndrom Parsonageův-Turnerův). Motorické postižení bývá širší než pouhé postižení svalů inervační oblasti loketního nervu. Jedná se o svaly inervované n. medianus (m. abductor pollicis brevis, mm. lumbricales I a II, m. flexor pollicis longus, radiální část m. flexor digitorum profundus) a svaly inervované n. radialis (m. extensor indicis proprius, m. extensor digitorum communis, m. extensor carpi ulnaris). Poruchy čití přesahují kožní oblast inervovanou loketním nervem. Při lézi dolního trunku se vyskytuje Hornerův syndrom (zejména při infiltraci tumorem – Pancoastův syndrom).

Pomocná vyšetření Pomocí elektrodiagnostických metod (neurografie, jehlová EMG) lze potvrdit lézi n. ulnaris a je možno stanovit její tíži a lokalizaci. Jedná se o základní vyšetření, které určí směr dalšího postupu. Při motorické neurografii se registruje elektrický signál povrchovými elektrodami z m. abductor digiti minimi či z m. interosseus dorsalis primus. Stimulace na zápěstí je 8 cm proximálně od registrační elektrody, dále 4 cm distálně od středu spojnice olekranon-mediální epikondyl a 6 cm proximálně od této spojnice, a to při 90stupňové ﬂexi v lokti. Hodnotí se distální motorická latence, rychlosti vedení (na předloktí, přes loket), amplituda a area CMAP (sumačního svalového akčního potenciálu), disperze signálu při proximální stimulaci (prodloužení CMAP o více než 30 %), bloky vedení (parciální – snížení arey CMAP nejméně o 50 %) i trvání distálního CMAP (6,7 ms je horní limit).

135

LOKETNÍ NERV

Pomocí těchto parametrů je možno stanovit přítomnost léze, její typ a stupeň (obr. 10, 11). Pokud se uvažuje o případném operačním řešení, je vhodné vyšetřit vedení motorickými vlákny přes loketní úsek tzv. krátkými segmenty - inchingem (použít segmenty dlouhé 2 cm). Pomocí inchingu se přesněji identifikuje místo léze – proximálně či distálně od středu lokte [9]. Při senzitivní neurografii snímáme SNAP (senzitivní nervový akční potenciál), a to při antidromní neurografii z V. prstu prstýnkovými elektrodami při stimulaci na zápěstí (14 cm vzdálenost katody stimulační elektrody od registrační aktivní elektrody na malíku). Hodnotíme distální senzitivní latenci, rychlost vedení senzitivními vlákny (těmi nejrychleji vedoucími), latenci začátku SNAP (onset) i vrcholu SNAP (peak), rise time, amplitudu SNAP, trvání SNAP a desynchronizaci signálu při proximální stimulaci (obr. 12). Výsledky se porovnají s normálními hodnotami. Senzitivní neurografie r. cutaneus dorsalis mívá patologický nález u lézí z oblasti lokte a paže a naopak je normální při distální lézi. Pomocí jehlové EMG můžeme prokázat denervační syndrom akutní – s výskytem fibrilací, pozitivních vln, repetitivních polyfázických potenciálů a s redukcí akčních potenciálů motorických jednotek (MUP) či chronické změny s nálezem neurogenních reinervačních MUP (delší, polyfázické, vyšší amplitudy, redukovaná četnost MUP). Jehlová EMG je velmi přínosná i pro diferenciální diagnostiku – je možno prokázat částečný denervační syndrom i ve svalech klinicky nepostižených [10].

Zobrazovací vyšetření V současnosti dochází k širokému využití UZ loketního nervu, a to zejména pro loketní segment. Při pozitivním EMG nálezu je možno pomocí UZ prokázat ztluštění nervu, edém, kompresi nervu ve žlábku, útvary v okolí. UZ vyšetření je velmi vhodné již v rámci předoperačního vyšetření a rovněž u nelepšících se lézí loketního nervu po operaci. Použití MR pro vyšetření loketního segmentu nervu je zdrojem dalších informací o průběhu nervu i útvarech v okolí. MR je však nezastupitelná pro diagnostiku lézí n. ulnaris v axile, na předloktí či v dlani.

Léčba lézí loketního nervu v oblasti lokte Stanovit léčebný postup je možno po pečlivém rozboru anamnézy, klinického nálezu

136

i pomocných vyšetření. U velké většiny nemocných je příznivý efekt konzervativního postupu. Nejprve je nutno vyloučit či ovlivnit rizikové faktory (např. kompenzaci diabetu, hypertenze) a vyvarovat se provokujících situací – práce s opřením o flektovaný loket, v chladu, s delší nevhodnou fixací lokte. V případě průkazu lokálního abnormního anatomického nálezu – Struthersův kanál, komprese nervu mediálního hlavou tricepsu, příliš hluboký a úzký sulcus n. ulnaris, těsný vstup pod ligamentum humeroulnare, abnormní céva či přemosťující vaz – pak je nutno zvažovat chirurgický přístup. U anatomických abnormit je nutno uvolnit n. ulnaris a znovuobnovit jeho mobilitu i protažitelnost. Při hypermobilitě nervu – opakované luxace n. ulnaris při flexi v lokti – je třeba zafixovat polohu nervu ventrálně od vnitřního epikondylu a tím zabránit opakovanému frikčnímu poškození nervu. Rovněž je možno provést epikondylektomii a tím zamezit traumatizaci nervu. U dvou nejběžnějších příčin – léze v oblasti sulcus n. ulnaris a při vstupu do kubitálního kanálu – se v současné době dává přednost prostému uvolnění nervu, a to bez antepozice nervu či nervově-cévního svazku. U těžkých lézí n. ulnaris s denervačním syndromem můžeme použít jak přemostění defektu štěpem, tak i Oberlinovu techniku (reinervace distální skupiny svalů ruky pomocí fasciklu z n. medianus).

Léze loketního nervu v oblasti lokte profesionálního původu Poškození loketního nervu v oblasti lokte je druhá nejčastější profesionální mononeuropatie. Vzhledem ke stanovení klinických i elektrofyziologických parametrů a rovněž ke sjednocení metodiky EMG v různých laboratořích byla tato problematika řešena v rámci grantu IGA. Klinická i elektrofyziologická kritéria středního stupně léze loketního nervu v oblasti lokte profesionálního původu byla zveřejněna ve vyhlášce „Metodické opatření č. 114/2011 Sb.“ a jsou pro Centra pracovního lékařství a spolupracující neurology a zejména EMG laboratoře závazná (obr. 13).

Typ zátěže (povolání, expozice) Léze n. ulnaris v oblasti lokte se vyskytují u pracovníků, kteří se opírají o flektovaný loket (dříve – kuliči skla), mají zátěž s extenzí flektovaného lokte (komprese svaly – např. mediální hlavou tricepsu či aponeurózou m. flexor carpi ulnaris), provádějí opakované

Obr. 12. Metodika vyšetření senzitivních vláken n. ulnaris – vzdálenost katody stimulační elektrody na zápěstí a registrační prstýnkové elektrody (proximální) na malíku je 14 cm. Fig. 12. The methods used for the ulnar nerve sensory fibers examination – the distance between the cathode of the stimulation electrode at the wrist and the registration ring electrode (proximal) on the little finger is 14 cm.

ﬂexe/extenze v lokti (často s pronací nebo supinací), jsou vystaveni chladu. Podílejí se i vibrace přenášené na horní končetinu.

Klinická kritéria V počátečních stadiích léze loketního nervu v lokti to bývají bolesti v lokti, zejména mediálního epikondylu, pak nastupuje brnění a poruchy čití s maximem pro malík a hypotenar. U středního stupně poškození nervu již obvykle bývají oslabeny dukce prstů i ﬂexe malíku. U těžkých profesionálních lézí se vyskytují atrofie interosseálních svalů, hypotenaru, oslabení stisku ruky, výjimečně i semiflekční postavení IV. a V. prstu.

EMG kritéria Pro hodnocení EMG nálezu pro účely pracovního lékařství (tedy posudkové účely) je nezbytné pečlivě dodržovat metodiku vyšetření. Loketní nerv se stimuluje 8 cm proximálně od snímací elektrody na m. abduktor digiti minimi, loket je v pravém úhlu, stimulace pod loktem 4 cm od středu spojnice mediální epikondyl a olekranon a 6 cm proximální od tohoto bodu. Senzitivní neurografie má podstatně menší posudkový význam – je doporučena antidromní metoda se snímáním SNAP pomocí prstýnkových elektrod z malíku a vzdálenost katody stimulační elektrody je 13 cm od registrační prstýnkové elektrody. V případě klinicky přítomného oslabení svalů či atrofie svalů v inervační oblasti loketního nervu a při sní-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 130– 141

LOKETNÍ NERV

Protokol EMG vyšetření provedeného v rámci posouzení poškození loketního nervu v lokti, u kterého vzniklo podezření, že se jedná o nemoc z povolání Jméno a příjmení pacienta:

Rodné číslo:

Odesílající oddělení pracovního lékařství: Jméno lékaře: EMG laboratoř:

Vyšetřující lékař:

Datum vyšetření: Předběžné klinické podmínky

PHK

LHK

PHK

LHK

PHK

LHK

Je přítomen klinický obraz odpovídající poškození ulnárního nervu v lokti? Byla vyloučena polyneuropatie? Byla vyloučena kořená léze C8? Byl vyloučen syndrom Guyonova kanálu? Hodnoty parametrů relevantních pro stanovení stupně závažnosti poškození ulnárního nervu v lokti zjištěné EMG vyšetřením, které bylo provedeno podle metodiky doporučené pro tento účel Metodickým opatřením MZ č. 11/2012 Kožní teplota (°C) MNCV loketního nervu přes loket (m/s) MNCV loketního nervu na předloktí (m/s) Amplituda CMAP ADM (mV) V případě potřeby doplnění jehlové EMG – byla vyloučena kořenová léze C8? Závěr Jsou splněna kritéria středního stupně závažnosti? Datum

Razítko

Podpis

Obr. 13. Protokol EMG vyšetření. Metodické opatření ke stanovení středního stupně závažnosti poškození loketního nervu v oblasti lokte za pomocí elektrofyziologických kritérií. Dle Věstníku MZ ČR částka 11, ze dne 29. prosince 2011. Fig. 13. The protocol for EMG investigation. The guidelines for determination of the moderate degree of damage of the ulnar nerve at the elbow based on electrophysiological criteria. According to the Bulletin of the Ministry of Health of the Czech Republic, part 11 of 29 th December 2011.

žení CMAP pod dolní hranici normy je indikováno vyšetření svalu jehlovou elektrodou. Hodnocena je jak přítomnost spontánní aktivity (ﬁbrilace, pozitivní vlny, repetitivně polyfázické výboje), tak případné reinervační změny MUP s redukcí četnosti i změnou náboru MUP.

Kritéria léze loketního nervu středního stupně Snížení rychlosti motorického vedení (MCV) přes loket pod 39 m/s, snížení MCV přes loket o více než 30 % při srovnání s MCV na předloktí, snížení amplitudy CMAP (distální sti-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 130– 141

mulace – na zápěstí) pod 4,8 mV či o více než 50 % při srovnání se zdravou stranou (Vyhláška – obr. 14) [8,10]. Situace v České republice Po zavedení závazných norem metodiky EMG vyšetření i norem pro uznání lézí loketního nervu v oblasti lokte středního stupně nedošlo k podstatnějšímu nárůstu počtu této nemoci z povolání. V letech 2006–2011 byly uznány tyto počty případů: 22, 14, 31, 16, 19, 21. Po zavedení vyhlášky pak v roce 2012 bylo přiznáno 25 a v roce 2013 18 nových případů.

Léze loketního nervu na předloktí Poškození loketního nervu na předloktí není časté a představuje asi 1 % všech ulnárních neuropatií, zatímco léze v oblasti lokte tvoří 87 % a na zápěstí a v dlani 12 % [7]. Klinicky se léze loketního nervu téměř neliší od lézí v oblasti lokte. Je sice ušetřen m. ﬂexor carpi ulnaris a m. ﬂexor digitorum profundus pro IV. a V. prst, ale tyto svaly bývají často ušetřeny také při lézích v oblasti lokte, protože rami musculares odstupují až distálně od typických míst kompresí v oblasti lokte – od sulcus n. ulnaris i od vstupu do kubitál-

137

LOKETNÍ NERV

ního kanálu. Proto je odlišení klinického nálezu svízelné. U léze v oblasti lokte bývá však často místní bolestivost či příznaky iritace loketního nervu (Tinel), což je diferenciálně diagnostickým příznakem proti lézi v oblasti předloktí.

Příčiny léze loketního nervu na předloktí Komprese nervu může nastat vazivovým pruhem vycházejícím z m. flexor carpi ulnaris či fibrovaskulárním vazem, tlakem při fraktuře ulny, při kompartment syndromu na předloktí, krvácením při hemofilii. Obě senzitivní větve mohou být poškozeny kompresí při průchodu tuhou fascií na předloktí. Léze r. palmaris je opakovaně popisována při dlouhodobé iritaci při práci s myší počítače. Poškození r. dorsalis bylo popsáno při práci s opakovanou flexí a extenzí ruky – komprese senzitivního nervu při průchodu fascií. Senzitivní větve loketního nervu mohou být poškozeny při zevní kompresí – např. těsnými pouty. I když právě při „handcuffs compression“ je častěji a výrazněji poškozen r. superficialis n. radialis (proti tuhému processus styloides radii) [4].

Léze loketního nervu na zápěstí a v dlani Na zápěstí a v dlani se popisuje pět míst poškození nervu, a to v různých anatomických lokalizacích [6]: 1. Komprese kmene nervu v Guyonově kanálu. Jsou poškozena vlákna pro povrchní i hlubokou větev a léze se projeví jak poruchou čití na palmární ploše V. a ulnární poloviny IV. prstu, tak i parézou a atrofií hypotenaru (vč. m. palmaris brevis – chybí zřasení kůže hypotenaru při abdukci malíku), parézou a atrofiemi interosseů, mediální poloviny tenaru, mm. lumbricales pro IV. a V. prst. Jsou tedy atrofie svalů, vč. interosseálních prostor (při lehčí lézi jsou jen nápadně prominující šlachy extenzorů na dorzu ruky), nejsou možné dukce prstů, addukce palce, IV. a V. prstu jsou v semiﬂekčním („drápovitém“) postavení. 2. Léze pouze hluboké větve, a to nejčastěji na úrovni os pisiforme, ale může se jednat o lokalizaci léze od distálního ohraničení Guyonova kanálu až do místa, kde se hluboká větev otáčí kolem hamulus ossis hamati a směřuje transverzálně do dlaně. V tomto úseku hluboká větev vysílá motorické větve k hypotenaru. Léze tohoto úseku n. ulnaris se projeví pouze motorickou poruchou – s parézou a atrofií hypote-

138

Jsou splněny předběžné klinické podmínky uvedené v čl. 2 Metodického opatření?

Postup podle Metodického opatření nelze použít

ano ano

MNCV přes loket < 39,0 m/s? ne

ano

MNCV přes loket o > 30 % pomalejší než na předloktí? ne ano amplituda CMAP ADM < 4,8 mV? ne amplituda CMAP ADM o > 50 % nižší než na druhé HK?

ano

vyloučená léze C8 a syndrom Guyoni?

ano

ne Nejedná se o středně těžké poškození

Jedná se o středně těžké poškození

Obr. 14. Diagram postupu dle Metodického opatření ke stanovení středního stupně postižení loketního nervu v oblasti lokte. Fig. 14. Procedure diagram according to the Guidelines for determination of the moderate degree of damage of the ulnar nerve at the elbow.

naru, interosseů, mediálního tenaru. Není postižen pouze m. palmaris brevis (zřasení kůže na bazi hypotenaru při pokusu o abdukci malíku) a není porucha čití. Léze této časti r. profundus se nazývá Ramsayův-Huntův syndrom. 3. Léze hluboké větve v oblasti hamulus ossis hamati a distálně, již za odstupem motorických větví pro hypotenar, se projevuje parézou a atrofií interosseů, lumbrikálních svalů pro IV. a V. prst, mediálního tenaru. Markantní je rozdíl mezi intaktní inervací svalů hypotenaru a nemožností dukcí prstů, addukce palce i semiﬂekčního drápovitého postavení IV. a V. prstu. 4. Léze povrchové větve n. ulnaris se projeví poruchou čití na volární ploše V. a ulnární polovině volární plochy IV. prstu. Dále je přítomna léze m. palmaris brevis. 5. Léze konečné části hluboké větve s postižením zásobení m. adductor pollicis a caput profundum m. flexoris pollicis brevis s atrofií mediálního tenaru a omezení addukce palce. Někdy je postižen i m. interosseus dorsalis I s výraznou atrofií prvého interosseálního prostoru a nemožností laterální dukce ukazováku. Další

interosseální svaly i mm. lumbricales mají normální funkci (tab. 1). Z pomocných vyšetření se k diagnostice distálních lézí loketního nervu stále častěji využívají jak elektrofyziologické metody, tak i metody zobrazovací (tab. 2). Léze distální části n. ulnaris s periferní parézou svalů se v motorické neurograﬁi projeví nízkou amplitudou (plochou) CMAP či nevýbavností CMAP a dále prodloužením distální motorické latence (DML) i CMAP. Při stimulaci n. ulnaris ve dvou bodech (na zápěstí a distálně od ligamentum pisomatum) při registraci z m. interosseus dorsalis primus se často vyskytuje kondukční blok. Dle Serora je blok vedení 2,5× častější než v oblasti lokte [11]. Senzitivní neurografie má nízkou amplitudu SNAP či SNAP je nevýbavný při lézi senzitivních vláken a naopak bude normální senzitivní neurogram při lézi hluboké (čistě motorické) větve. Pro lehčí lézi hluboké větve je charakteristické prodloužení DML o více než 1 ms (srovnání při snímání CMAP z hypotenaru či z m. interosseus dorsalis I). Pomocí jehlové EMG je možno diagnostikovat denervační syndrom – prokázat ﬁbrilace, pozitivní

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 130– 141

LOKETNÍ NERV

Diferenciální diagnostika Tab. 1. Příčiny léze loketního nervu na zápěstí a ve dlani. profesionálního původu (kleště, nůžky, páky, šroubovák) Zevní komprese

cyklisté (tlak řídítek do baze dlaně) chůze s holemi, berlemipouta penetrující poranění ruky

Akutní poranění

luxace fraktury (hamulus, V. metakarp)

Následky poranění Hereditární neuropatie

deformity (např. po Collesově fraktuře) aneuryzma a. ulnaris hereditární neuropatie s tendencí k tlakovým obrnám anomální průběh loketního nervu duplikace šlachy m. ﬂexor carpi ulnaris (rozdělí nerv)

Kongenitální anomálie

akcessorní svaly (m. palmaris longus, m. abductor dig. min) ztluštělé a tuhé lig. pisohamatum točitý průběh a. ulnaris ganglion

Získané léze na zápěstí či ve dlani

benigní chondroblastom hamulu pyrofosfátová artropatie lipom ﬂegmóna dlaně

Infekce

tuberkulom lepra

ostré vlny nebo fascikulace, myokymie, či rozvoj reinervačních změn MUP [3,11]. Loketní nerv na zápěstí a ve dlani je dobře přístupný UZ vyšetření. Diagnostika cyst, ganglií, benigních tumorů, přemosťujících tuhých ligament (např. ligamentum pisoha-

matum), abnormních svalů, točitých cév je tedy rychlá a poměrně spolehlivá. Vyšetření MR neurografií je sice dostupné, ale vzhledem ke značné přesnosti UZ vyšetření se indikuje jen zřídka, a to snad jen před plánovaným operačním zákrokem.

Vzhledem k čistě motorické lézi distální části n. ulnaris s parézami a atrofiemi drobných svalů přichází do diferenciálně diagnostických úvah ALS (Motor Neurone Disease; MND), zvláště její monomelické varianty. Většinou se léze distální části loketního nervu liší již anamnézou (tlak nástroje do dlaně, bolesti v dlani), zatímco MND se manifestuje plíživě a průběhem bez remisí. MND však nemá postižení omezena na loketní nerv, ale naopak postihuje i tenar (oblast n. medianus). Poměrně často se vyskytuje výraznější postižení svalů na laterální polovině ruky s relativním ušetřením mediální poloviny – split hand. M. interosseus dorsalis primus je podstatně více postižen než m. abductor digiti minimi. U syringomyelie nebývají jen atrofie drobných svalů ruky, ale také disociované poruchy čití (pro bolest, teplo, chlad). Při rozvoji paréz a atrofií svalů ruky již bývá přítomna areﬂexie a často rovněž poruchy pyramidových drah. Podobný nález mají také tumory v páteřním kanále v cervikální úrovni či cervikální spondylogenní myelopatie (vč. radikulární poruchy čití, centrální spastické parézy DK i sﬁnkterových poruch). Léze dolní části brachiální plexu (Th1, C8) např. při kompresi krčním žebrem či abnormním vazem, tumorem (Pancoast) je vždy spojena s poruchami čití, které jsou v podstatně širší oblasti, než je kožní inervační zona n. ulnaris – tedy na vnitřní ploše celého předloktí a často i části paže. Jsou však postiženy drobné svaly ruky, ale kromě svalů intervovaných loketním nervem jsou postiženy

Tab. 2. Nálezy v závislosti na lokalizaci léze nervus ulnaris. Symptomatologie postižení n. ulnaris v závislosti na lokalizaci léze Lokalizace léze RD

Deficit čití RP

FCU

Motorický deficit FDP(IV.V.) HT

IO-LU-ADP

proximálně od lokte

v oblasti lokte

typ 1 (léze nervu oblasti Guyonova kanálu)

–

typ 2 (léze hluboké větve v úrovni – od Guyonova kanálu po os pisiforme)

–

typ 3 (léze hluboké větve za odstupem větví pro hypotenar)

–

typ 4 (léze r. superﬁcialis)

–

typ 5 (léze distální části ramus profundus)

–

+ znamená postižení, – znamená zachovalou funkci, ± znamená nekonstantní postižení. RD – ramus dorsalis, RP – ramus palmaris, RS – ramus superficialis, FCU – m. flexor carpi ulnaris, FDP(IV.V.) – m. flexor digitorum profundus část pro IV. a V. prst, HT – svaly hypotenaru, IO-LU-ADP – svaly interosseální, lumbricales pro IV a V. prst a m. adductor pollicis.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 130– 141

139

LOKETNÍ NERV

i další svaly – např. m. abductor pollicis brevis (n. medianus) či m. extensor indicis proprius (n. radialis). Při elektrofyziologickém vyšetření – zejména jehlové EMG – se prokáže periferní neurogenní postižení i v těchto svalech. Cervikální radikulopatie C8 či Th1 může napodobovat parciální lézi n. ulnaris. Rozsah poruchy čití je však větší a parézy a atrofie postihují také svaly, které nejsou intervovány loketním nervem. Jehlová EMG je v těchto případech rozhodujícím vyšetřením (vč. vyšetření paraspinální svalů). Průkaz komprese kořene či n. spinalis je dobře hodnotitelný na MR krční páteře [6].

Terapie léze loketního nervu na zápěstí a ve dlani Vzhledem k anatomickým změnám, které jsou nejčastější příčinou lézí (ganglia, cysty,

benigní tumory, abnormní struktura, zevní tlak – nástroje), se řídí léčba podle diagnostikované příčiny – punkce, obstřik, změna práce – vyřazení již tlačícího nástroje. Některé struktury však je nutno odstranit chirurgicky – cysty, ganglia, tumory. Při lézi hluboké a povrchové větve v oblasti Guyonova kanálu se doporučuje dekomprese nervu v tomto úseku, i když se na zobrazovacím vyšetření neprokázala žádná organická příčina.

Literatura 1. Ambler Z. Poruchy periferních nervů. Praha: Triton 2013. 2. Stewart JD. Focal peripheral neuropathies. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2000. 3. Unver Dogan N, Uysal II, Seker M. The communication between ulnar and median nerves in upper limb. Neuroanatomy 2009;8:15–9.

4. Staal A, van Gijn J, Spaans F. Mononeuropathies: examination, diagnosis and treatment. London: W.B. Saunders 1999. 5. Leis AA, Štětkářová I, Wells KJ. Martin-Gruber anastomosis with anomalous superficial radial innervation to ulnar dorsum hand: a pitfall when common variants coexist. Muscle Nerve 2010;41(3):313–7. doi: 10.1002/mus.21510. 6. Ehler E, Ambler Z. Mononeuropatie. Praha: Galén 2002:82– 4. 7. Mumenthaler M, Stöhr M, Müller-Vahl H. Läsionen peripherer Nerven und radikuläre Syndrome. 9. Auﬂage. Stuttgart: Georg Thieme Verlag 2007. 8. Ridzoň P. Útlakové léze loketního nervu profesionálního původu. Neurol Praxi 2014;15(4):260– 2. 9. Ehler E, Ridzoň P, Urban P, et al. Ulnar nerve at the elbow – normative nerve conduction study. J Brachial Plex Peripher Nerve Inj 2013;8(1):2– 7. doi: 10.1186/ 1749-7221-8-2. 10. Ehler E, Ridzoň P, Nakládalová M, et al. Neurofyziologická diagnostika poškození loketního nervu v oblasti lokte. Cesk Slov Neurol N 2014;77/ 110(2):210– 5. 11. Seror P. Electrophysiological pattern of 53 cases of ulnar nerve lesion at the wrist. Clin Neurophys 2013;43(2):95– 103. doi: 10.1016/ j.neucli.2012.11.037.

doc. MUDr. Edvard Ehler, CSc. Edvard Ehler promoval na Lékařské fakultě Univerzity Jana Evangelisty Purkyně v Brně v roce 1972. Poté nastoupil na Neurologické oddělení Městské nemocnice v Ostravě. V roce 1975 přešel na Neurologické oddělení do Pardubic a tam pracoval jako sekundární lékař, pak zástupce primáře, od roku 1990 jako primář neurologického oddělení. V období 2008–2016 vedl nově ustavenou Neurologickou kliniku v Pardubické krajské nemocnici a nyní je zástupcem pro vědu, výzkum a pedagogiku. V roce 1988 obhájil kandidátskou práci na téma „Proximální diabetická neuropatie“ a v roce 2002 habilitační práci „Mononeuropatie“ a byl jmenován docentem pro obor neurologie. Absolvoval celou řadu kratších stáží a kurzů (Rostock, Uppsala, Bochum), publikoval přes 240 prací, je autorem tří monograﬁí a podílel se na dalších osmi knižních publikacích. Věnuje se zejména neuromuskulární problematice a neurofyziologickým metodám. Podílí se na výuce studentů medicíny v rámci LF UK Hradec Králové, studentů Fakulty zdravotnických studií Univerzity Pardubice, je vedoucím Katedry neurologie IPVZ Praha. Přednáší na kongresech a konferencích doma i v zahraničí. Je dlouholetým členem výboru České neurologické společnosti. S tím je spojena jak funkce národního delegáta EAN (Evropské neurologické akademie), tak i práce zástupce šéfredaktora časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie.

140

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 130– 141

LOKETNÍ NERV

Vědomostní test 1. Loketní nerv obsahuje vlákna kořenů: a) C6–C8 b) C7–C8–Th1 c) C8–Th1–Th2 d) C7–C8–Th1–Th2 2. V proximální části paže loketní nerv probíhá v blízkosti: a) n. medianus b) n. radialis c) a. brachialis d) vše je správně 3. V Guyonově kanálu není: a) a. ulnaris b) n. ulnaris c) šlacha hlubokého flexoru malíku d) tuk 4. Přes Martinovu-Gruberovu anastomózou procházejí: a) motorická vlákna z n. ulnaris inervující laterální tenar b) motorická vlákna z n. medianus inervující laterální tenar c) motorická vlákna z n. medianus inervující hypotenar d) motorická i senzitivní vlákna inervující hypotenar a kožní zónu na IV. a V. prstu 5. Marinnacciho anastomóza je spojka mezi n. ulnaris a n. medianus a obsahuje: a) senzitivní vlákna pro III. a IV. prst b) spojka v dlani mezi r. profundus n. ulnaris a r. recurrens n. medianus pro tenar c) spojka pro senzitivní vlákna pro I.–IV. prst a svalstvo tenaru d) pouze motorická vlákna inervující tenar 6. Anastomóza Riche-Cannineu mezi n. ulnaris a n. medianus obsahuje: a) senzitivní vlákna pro I.–IV. prst b) senzitivní vlákna pro I.–IV. prst a svalstvo tenaru c) pouze motorická vlákna pro interoseální a lumbrikální svaly d) pouze motorická vlákna pro laterální tenar 7. Kubitální tunel je tvořen: a) aponeurotickým začátkem m. flexor carpi radialis b) spodinou kanálu je sulcus n. ulnaris c) strop tunelu je tvořen m. flexor carpi ulnaris d) hlubokým flexorem prstů a m. pronator teres 8. Deformity po traumatu loketního kloubu mohou vést k: a) Panasově obrně b) Pagetově obrně

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 130– 141

c) kompartment syndromu s lézí n. ulnaris d) habituální luxaci loketního nervu 9. Ulnární drápovitá ruka vzniká na podkladě: a) kontraktur šlach hlubokých flexorů IV. a V. prstu b) kontraktur šlach povrchních i hlubokých flexorů IV. a V. prstu c) parézy a atrofií svalstva hypotenaru d) parézy lumbrikálních svalů pro IV. a V. prst a interosseálních svalů 10. Při lézi loketního nervu v oblasti lokte nevzniká: a) porucha čití na hypotenaru a malíku b) porucha kožní citlivosti na mediální ploše horního předloktí c) porucha čití malíku a ulnární poloviny prsteníku d) porucha čití na ulnární části dorzální plochy distálního předloktí a V. a poloviny IV. prstu 11. Nejčastějším operačním postupem při lézi n. ulnaris v oblasti lokte je: a) prosté uvolnění nervu b) uvolnění nervu a transpozice nervu ventrálně od mediálního epikondylu c) uvolnění nervu a transpozice nervu i cévního zásobení ventrálně od epikondylu d) využití nervových štěpů při rekonstrukci nervu 12. Poškození loketního nervu při operaci je v důsledku: a) nedostatečného podložení lokte v průběhu operace b) dlouhotrvající supinace s tlakem na exponovaný loketní nerv c) dlouhodobé flexe či extenze jako přitěžujícího faktoru d) všechny možnosti jsou správné 13. Při lézi hluboké větve n. ulnaris v oblasti hamulus ossis hamati nedochází k: a) paréze a atrofii mediálního tenaru b) paréze a atrofii hypotenaru c) paréze a atrofii interosseálních svalů d) semiflekční deformitě IV. a V. prstu 14. Profesionální léze loketního nervu v lokti se typicky vyskytuje u: a) řidičů nákladních vozů b) pracovníků exponovaných vibracím s přenosem na horní končetinu c) při práci na počítači s opakovanou flexí/extenzí ruky d) u sklářů – kuličů skla

15. Split hand syndrom se vyznačuje: a) parézou a atrofií svalů mediální či laterální poloviny ruky nezávisle na inervaci n. medianus nebo n. ulnaris b) parézou a atrofií svalů pouze pro n. ulnaris či pouze pro n. medianus c) semiflekčním postavením pouze II.–III. či pouze IV.–V. prstu d) flekční kontrakturou prstů s výjimkou palce 16. Ze všech lézí loketního nervu představují léze v oblasti lokte: a) 52 % b) 64 % c) 78 % d) 87 % 17. K zevní kompresi loketního nervu ve dlani nedochází u: a) cyklistů b) při práci se šroubovákem či kleštěmi c) při déletrvající práci s flexí v zápěstí d) při práci s opakovanou a rychlou flexí/extenzí v lokti 18. U syringomyelie nedochází k rozvoji: a) atrofie interosseálních svalů b) poruchy hlubokého čití na prstech rukou a na dlani c) poruchy vláken vedoucích bolest d) poruch autonomních vláken s hypohidrózou 19. Při EMG vyšetření jehlou se myokymie často vyskytují u: a) léze loketního nervu v dlani na úrovni ligamentum pisohamatum b) léze plexus brachialis v rámci bolestivé amyotrofie ramene c) léze plexus brachialis po ozáření plexu d) léze plexus brachialis úžinového typu – thoracic outlet syndrome 20. Inching je: a) vyšetření motorických nervů při stimulaci ze dvou bodů b) stimulace motorických nervů v oblasti úžiny – po 2cm vzdálenostech c) stimulace motorických nervů v oblasti úžiny po 1cm vzdálenostech d) stimulace senzitivních nervů ve vzdálenostech 3 cm

Správně je jedna odpověď Test můžete vyplnit na:

WWW.CSNN.EU

141

KONTROVERZE

CONTROVERSIES

ANO

Antitrombotická terapia u pacientov so spontánnou krčnou disekciou Anti trom botická terapia u pa cientov so spontánnou krčnou disekciou (CAD) bola ešte donedávna založená skôr na empirických dátach. Konsenzus nutnosti antitrombotickej liečby bol akceptovaný u všetkých pacientov s CAD, u ktorých nie je antitrombotická liečba kontraindikovaná (napr. subarachnoidálna hemorágia vo vzťahu k CAD), ale absentoval vysoký stupeň dôkazu, pokiaľ ide o výber antiagregačnej alebo antikoagulačnej liečby. Na otázku, či pacient s CAD má byť liečený antikoagulačnou alebo antiagregačnou liečbou, sa snažila dať odpoveď prvá randomizovaná kontrolovaná štúdia prezentovaná vo februári 2015, štúdia CADISS (Cervical Artery Dissection in Stroke Study) [1]. CADISS demonštrovala, že výber antiagregačnej alebo antikoagulačnej liečby nevedie k štatisticky signiﬁkantnému rozdielu v outcome pacientov. Cievna mozgová príhoda, smrť alebo veľké krvácanie sa vyskytovalo u 4 % pacientov liečených antiagregačnou liečbou (kyselina acetylsalicylová, dipyridamol, klopidogrel) v porovnaní s 3,2 % pacientov liečených antikoagulančnou liečbou (iniciálne s LMWH s následným prechodom na warfarín) (p = 1,0). Aktuálne sa dokončuje druhá randomizovaná kontrolovaná štúdia TREAT-CAD (Biomarkers and Antitrombotic Treatment in Cervical Artery Dissection), ktorá porovnáva kyselinu acetylsalicylovú v dávke 300 mg per os alebo 250 mg intravenózne s antagonistami vitamínu K (cieľové INR 2-3). Obdobne ako štúdia CADISS ani metaanalýzy observačných štúdii nám doteraz nedali jednoznačnú odpoveď pri výbere antikoagulačnej liečby u pacientov s CAD (tab. 1) [2–5].

Aké sú teda argumenty favorizujúce antikoagulačnú liečbu u pacientov s CAD? Analýza infarktového ložiska v DWI a T2 sekvencii MR u pacientov s CAD preukázala dominanciu kortikálnych, veľkých subkortikálnych alebo zmiešaných kortiko-subkortikálnych lézií, s častým postihnutím viacerých povodí. Len u približne 3–16 % pacientov bola prítomná lézia v border zóne. Tieto pozorovania podporujú patofyziologický mechanizmus arterio-arteriálnej embolizácie pri vzniku ischemickej lézie u pacientov s CAD [6]. HITS (High Intensity Transient Signals) napriek spornému významu skutočne signiﬁkantnej známky mikroembolizácie je u pacientov s cervikálnou disekciou popisovaný ich výskyt v rozmedzí 25–60 %, častejšie u pacientov s ischemickou manifestáciou disekcie. Machet et al vo svojom súbore preukázali taktiež absenciu vplyvu antitrombotickej liečby na evolúciu intramurálneho hematómu, čo je používaný ako častý argument odporcov antikoagulačnej liečby [7]. V posledných rokoch boli publikované malé súbory pacientov s CAD liečených NOAK (non-vitamín K dependentné antikoagulancia) s pozitívnymi výsledkami malého percenta recidív ischemického iktu a výskytu hemoragickej udalosti [8,9]. Ak je antikoagulans vybrané ako liek voľby, má byť ponechané minimálne na obdobie 3–6 mesiacov, s následným možným prechodom na kyselinu acetylsalicylovú na obdobie následných 6–9 mesiacov. Pri rozhodovaní o výbere treba zohľadniť vaskulárny rizikový proﬁl pacienta, komorbidity a prognózu.

MUDr. Marek Krivošík II. neurologická klinika LF UK a UN Bratislava

Literatúra 1. CADISS trial investigators. Markus HS, Hayter E, Levi C, et al. Antiplatelet treatment compared with anticoagulation treatment for cervical artery dissection (CADISS): a randomized trial. Lancet Neurol 2015;14(4):361–7. doi: 10.1016/S1474-4422(15)70018-9. 2. Menon R, Kerry S, Norris JW, et al. Treatment of cervical artery dissection: a systematic review and meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79(10):1122–7. 3. Lyrer P, Engelter S. Antithrombotic drugs for carotid artery dissection. Cochrane Database Syst Rev 2010;10:CD000255. doi: 10.1002/14651858.CD000255. pub2. 4. Kennedy R, Lanfranconi S, Hicks S, et al. Antiplatelets vs anticoagulation for dissection: CADISS nonrandomized arm and meta-analysis. Neurology 2012;79(7):686–9. doi: 10.1212/WNL.0b013e318264e36b. 5. Sarikaya H, da Costa BR, Baumgartner RW, et al. Antiplatelets versus Anticoagulants for the Treatment of Cervical Artery Dissection: Bayesian Meta-Analysis. PLoS One 2013;8(9):e72697. doi: 10.1371/journal.pone.0072697. 6. Morel A, Naggara O, Touzé E, et al. Mechanism of ischemic infarct in spontaneous cervical artery dissection. Stroke 2012;43:1354–61. doi: 10.1161/STROKEAHA.111.643338. 7. Machet A, Fonseca AC, Oppenheim C, et al. Does anticoagulation promote mural hematoma growth or delayed occlusion in spontaneous cervical artery dis sections? Cerebrovasc Dis 2013;35(2):175–81. doi: 10.1159/000346592. 8. Caprio FZ, Bernstein RA, Alberts MJ, et al. Eﬃcacy and safety of novel oral anticoagulants in patients with cervical artery dissections. Cerebrovasc Dis 2014;38(4):247–53. doi: 10.1159/000366265. 9. Mustanoja S, Metso TM, Putaala J, et al. Helsinki experience on nonvitamin K oral anticoagulants for treating cervical artery dissection. Brain Behav 2015;5(8):e00349. doi: 10.1002/brb3.349.

Tab. 1. Metaanalýzy observačných štúdii [2–5]. Autor, rok

Disekcia

Metodológia

Počet pacientov

Hlavné výsledky

ICA, VA

metaanalýza

762

nesigniﬁkantný rozdiel v riziku smrti a iktu

ICA

Cochrane system, review

1 285

nesigniﬁkantný rozdiel v riziku iktu; trend v preferencii AC pri predchádzani smrti (OR 1,77)

Kennedy et al 2012

ICA, VA

metaanalýza

1 636

nesigniﬁkantný rozdiel v riziku smrti a iktu

Sarikaya et al 2013

ICA, VA

Bayesian metanalýza

1 991

AP signiﬁkantne redukujú riziko ischemického iktu, ICH a smrti (3 mesiace)

Menon et al 2008 Lyrer & Engelter 2010

AC – antikoagulans, AP – antiagregans, ICA – internal carotid artery, ICH – intracerebrálna hemorágia, VA – vertebral artery.

142

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 142–144

CONTROVERSIES

KONTROVERZE

Disekce karotid neantikoagulujeme Při přirozeném průběhu dojde u většiny pacientů s karotickou disekcí k její spontánní úzdravě, a to průměrně za 3 měsíce. Proto je primárním cílem léčby v akutní fázi prevence dalších ischemických cévních mozkových příhod (iCMP)/tranzitorních ischemických atak (TIA). Recidiva disekce je vzácná, většinou k ní dojde na dříve nepostižené tepně, a to zpravidla během několika měsíců od první příhody. Riziko recidivy iCMP/TIA je 1,4–16,7 % během prvních 3–6 měsíců od rozvoje disekce (prezentující se většinou iCMP) [1,2]. U pacientů s iCMP/TIA a disekcí extrakraniální části karotidy nebo vertebrální tepny je opodstatněná antitrombotická (antiagregační nebo antikoagulační) terapie po dobu alespoň 3–6 měsíců a není přitom známa její relativní účinnost při vzájemném srovnání. U pacientů s iCMP/TIA s jasnými opakovanými ischemickými příhodami navzdory medikamentózní terapii může být zvážena endovaskulární terapie (EVT – stenting) a u těch, kteří současně nejsou kandidáty EVT, může být zvážena léčba chirurgická [3,4]. Na základě provedené metaanalýzy byla v roce 2007 doporučena preference antiagregační terapie u pa cientů těžkým iktem (National Institutes of Health Stroke Scale ≥ 15 bodů), bez provedeného zobrazení mozku, s doprovodnou intrakraniální disekcí, se syndromem lokální komprese bez iCMP/TIA, s konkomitantním onemocněním s vyšším rizikem (extra-/intrakraniálního) krvácení a s nedostatečnými intrakraniálními kolaterálami. Preference antikoagulační terapie pak u pacientů se záchytem „high intensity transient signals“ na transkraniální dopplerovské sonograﬁi i při duální antiagregaci, s okluzí/pseudookluzí tepny, s pří-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 142–144

tomností vícečetných ischemických ložisek ve stejném povodí nebo s volně plovoucím trombem. V tříměsíční observační studii s 298 pacienty s disekcí krčního segmentu arteria carotis interna (ACI) byl zaznamenán výskyt iCMP 0,3 %, TIA 3,4 % a retinální ischemie 1 %. Rozdíl ve výskytu těchto příhod u pacientů léčených antikoagulací (5,9 %) vs. antiagregací (2,1 %) nebyl statisticky signiﬁkantní [5]. V další observační studii, zahrnující 250 pacientů s akutní iCMP/TIA v důsledku disekce krční tepny, byla zaznamenána recidiva iktu během akutní hospitalizace 5,2 %, v prvním roce 10,7 % a v prvních 3 letech 14,0 %. Do 6 měsíců po propuštění to bylo signiﬁkantně méně (p = 0,02) u pacientů léčených antikoagulací (2,0 %) vs. antiagregací (16,7 %) [6]. Této problematice se věnovala multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná studie Cervical Artery Dissection in Stroke Study (CADISS), porovnávající účinnost terapie antiagregační (acetylsalicylová kyselina, dipyridamol, klopidogrel) vs. antikoagulační (heparin, následně warfarin) po dobu min. 3 měsíců u pacientů s akutní (≤ 7 dnů od rozvoje) disekcí extrakraniální krční tepny, sledovaných po dobu 12 měsíců. Vyloučeni byli pacienti s disekcí intrakraniální tepny, pacienti již užívající antiagregační nebo antikoagulační terapii nebo s její kontraindikací a těhotné ženy. Zařazeno bylo 118 pacientů s disekcí ACI a 132 s disekcí vertebrální tepny, která se prezentovala buď iCMP/TIA nebo lokálními symptomy (cefalea, bolest na krku, Hornerův syndrom). Nebyl zjištěn rozdíl v účinnosti antiagregační vs. antikoagulační terapie v prevenci iktu (u 3 vs. 1 pacienta) a úmrtí do 3 měsíců (0 pacientů) [1]. Závěrem tedy lze konstatovat, že anti agregační terapie je v prevenci iktu a úmrtí

prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., FESO, FEAN Komplexní cerebrovaskulární centrum, Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové u pacientů s disekcí krční tepny obdobně účinná jako terapie antikoagulační, a vzhledem ke své bezpečnosti by měla být u většiny těchto pacientů upřednostněna. V této indikaci mají nepochybně své nezastupitelné místo i EVT a chirurgická terapie [2], které však nebyly předmětem této kontroverze.

Literatura 1. CADISS trial investigators. Markus HS, Hayter E, Levi C, et al. Antiplatelet treatment compared with anticoagulation treatment for cervical artery dissection (CADISS): a randomized trial. Lancet Neurol 2015;14(4):361–7. doi: 10.1016/S1474-4422(15)70018-9. 2. Robertson JJ, Koyfman A. Cervical artery dissections: a review. J Emerg Med 2016;51(5):508–18. doi: 10.1016/j. jemermed.2015.10.044. 3. Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR, et al; American Heart Association Stroke Council, Council on Cardiovascular and Stroke Nursing, Council on Clinical Cardiology, and Council on Peripheral Vascular Disease. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2014;45(7):2160–236. doi: 10.1161/STR.0000000000000024. 4. Škoda O, Herzig R, Mikulík R, et al. Klinický standard pro diagnostiku a léčbu pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou a s tranzitorní ischemickou atakou – verze 2016. Cesk Slov Neurol N 2016;79/112(3):351–63. doi: 10.14735/amcsnn2016351. 5. Engelter ST, Brandt T, Debette S, et al; Cervical Artery Dissection in Ischemic Stroke Patients (CADISP) Study Group. Antiplatelets versus anticoagulation in cervical artery dissection. Stroke 2007;38(9):2605–11. 6. Weimar C, Kraywinkel K, Hagemeister C, et al; German Stroke Study Collaboration. Recurrent stroke after cervical artery dissection. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81(8):869–73. doi: 10.1136/jnnp.2009.192153.

143

KONTROVERZE

CONTROVERSIES

Komentář ke kontroverzím

Kontroverze volby antikoagulační léčby u disekce karotid? V úvodu je nutné poděkovat autorům obou názorů za detailní a přehlednou argumentaci. Otázka, zda léčit antikoagulační nebo antiagregační léčbou pacienta s disekcí karotidy, je opravdovou kontroverzí. Dobrou zprávou pro nás lékaře, a hlavně pro pacienty z první a dosud jediné publikované randomizované studie porovnávající antiagergaci a antikoagulaci, ze studie CADISS je to, že výskyt recidivy cévní mozkové příhody (CMP) nebo tranzientní ischemické ataky (TIA) je velmi vzácný [1]. Horší zprávou je, že se pravděpodobně v dohledné době nepodaří provést studii, která by měla dostatečnou statistickou sílu rozhodnout mezi antiagregací a antikoagulací. Vezmeme-li data ze studie CADISS, tak by bylo potřeba randomizovat asi 10 000 pacientů, abychom získali deﬁnitivní odpověď. Další otázkou pro budoucí studie zůstává porovnání dalších modalit antitrombotické léčby. Svoje určitě mohou říct nová antikoagulancia, která jsou v praxi čím dál tím více oﬀ-label používána. V současnosti dostupné výsledky ukazují, že jsou nejspíše obdobně efektivní a možná i bezpečnější než antagonisté vitaminu K [2,3]. Duální antiagregační léčba samostatně také nebyla hodnocena, i když 44 % pacientů v antiagregační větvi

144

studie CADISS ji užívalo – jejich výsledky samostatně nebyly publikovány. Poslední otázkou zůstává volba cíle dosud provedených studií. Dosud se drtivá většina studií primárně soustředila na výskyt ischemických a krvácivých komplikací v určité přechodné době po disekci. Ve studii CADISS bylo sledování poměrně krátké, jen 3 měsíce. Klíčovou otázkou pro pacienta po prodělané disekci je ale i následná průchodnost disekované tepny ve zbytku života. Ošetření postdisekční stenózy je možné, ale je zde ještě méně dat než pro akutní léčbu. Jako zásadní problém, ale vidím pacienty, kteří mají díky disekci chronickou okluzi karotidy. Tito pacienti jsou určitě ohroženi řadou negativních efektů. Mimo rizika selhání kolaterálního zásobení v krizových situacích (celková anestezie, dehydratace), jde o možnou chronickou hypoperfuzi okludovaného povodí, která může vést ke zhoršení celkové kognitivní výkonnosti pacienta. Ojedinělá data porovnávající stav rekanalizace karotid po léčbě naznačují možný větší efekt antikoagulace [4]. V našich neurologických kruzích je většinou zažitý tradiční názor, že disekce je indikací k přechodné antikoagulaci. Důkazy, které vedly k této volbě, jsou však vědecky velmi slabé a otázka není dosud deﬁnitivně

MUDr. Tomek Aleš, Ph.D., FESO Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

odpovězena. Antikoagulační léčba je možná více efektivní v prevenci ischemických CMP a možná i v procentu rekanalizovaných tepen, ale nejspíše za cenu vyššího výskytu krvácivých komplikací. Z pozice komentátora musím shrnout, že oba léčebné postupy – antiagregace i antikoagulace – jsou validní a volba pro jednotlivé pacienty zůstává na ošetřujícím lékaři.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 142–144

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

REVIEW ARTICLE

doi: 10.14735/amcsnn2017146

Nastupující tonus u předčasně narozených dětí jako projev vývoje nervové soustavy a možnosti jeho hodnocení Increased Muscle Tone in Pre-term Infants as a Sign of Neuromaturation and Options for its Assessment

Souhrn Se zvyšující se incidencí předčasných porodů vzrůstá potřeba hodnotit fyziologický vývoj nervové soustavy předčasně narozených dětí, který se odráží v jejich psychomotorickém projevu. O vývoji nervové soustavy u těchto dětí nás informuje změna svalového tonu. Položky hodnotící pasivní a aktivní tonus jsou zahrnuty v mnoha neurovývojových škálách a informují lékaře a fyzioterapeuty o postupujícím vývoji nižších motorických center. Dosažení novorozenecké kvality ﬂekčního tonu končetin je cílem neonatologické fyzioterapie, na kterou navazuje dětská fyzioterapie, která již pracuje se zapojováním vyšších motorických center.

A. Můčková1–3, M. Janura1, J. Hálek3

Abstract

Mgr. Anita Můčková Ústav fyzioterapie FZV UP v Olomouci Hněvotínská 3 779 00 Olomouc e-mail: anita.muckova@upol.cz

Rising incidence of premature births increases the need for evaluation of neuromaturation and neurobehavioral development in pre-term infants. Fluctuating muscle tone in these children informs us of the neuromaturation of the central nervous system. Questions evaluating passive and active tone are included in many neurobehavioral scales and inform medical doctors and physiotherapists of the advancing developments of the lower motor centres. Achieving neonatal quality of limb flexion tone is the goal of neonatal physiotherapy, followed by paediatric physiotherapy that aims to involve higher motor centres.

Katedra přírodních věd v kinantropologii, FTK UP v Olomouci 2 Ústav fyzioterapie, FZV UP v Olomouci 3 Oddělení neonatologie, FN Olomouc

Přijato k recenzi: 17. 3. 2016 Přijato do tisku: 22. 9. 2016

Klíčová slova předčasně narozené dítě – psychomotorický vývoj – pasivní tonus – aktivní tonus

Key words pre-term infant – neuromaturation – passive tone – active tone

Podpořeno grantem IGA FZV_2013_005.

Úvod V České republice se každoročně narodí 8–9 tisíc dětí před termínem porodu, to je 8,3 % ze všech porodů [1]. Předčasné porody představují celosvětově asi 75 % perinatální mortality a více než 50 % pozdní morbidity [2]. Takto narozené děti jsou „globálním

146

problémem“ neonatologie, pediatrie, dětské neurologie, fyzioterapie, ošetřovatelské péče, psychosociálních a pedagogických oborů. Vzhledem k narůstajícímu počtu předčasně narozených dětí se zvyšuje úsilí o zlepšení kvality jejich dalšího života a snížení pozdní chronické morbidity, která předsta-

vuje poruchy psychomotorického vývoje dítěte (dětská mozková obrna), smyslové poruchy (poruchy zraku – retinopatie, poruchy sluchu), kognitivní deﬁcit (poruchy chování, učení) [3] a vyšší výskyt úzkosti a deprese v pozdějším věku [4]. Morbidita, která se u těchto dětí vyskytuje, je výsledkem ne-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 146– 149

NASTUPUJÍCÍ TONUS U PŘEDČASNĚ NAROZENÝCH DĚTÍ JAKO PROJEV VÝVOJE NERVOVÉ SOUSTAVY

Obr. 1. Pasivní tonus v jednotlivých stadiích gestačního věku, vytvořeno a upraveno dle [16]. Fig. 1. Passive tone in various stages of gestational age, developed and modified according to [16].

fyziologického rozvoje centrálního nervového systému (CNS) v časných stadiích jeho vývoje [5]. Odborníci si proto často kladou otázky: Jak lze minimalizovat vzniklý deﬁcit? Jak můžeme vyšetřit a časně diagnostikovat abnormní vývoj nervové soustavy?

Vývoj plodu a předčasně narozeného dítěte Antropometrické údaje, fyzikální znaky, motorické a psychomotorické projevy plodu a předčasně narozeného dítěte jsou úzce vztaženy k fyziologickému vývoji, který má charakteristické rysy pro jednotlivá gestační období [6]. Proto je nutné tyto údaje průběžně sledovat a vyšetřovat. Dle normativních dat, která vznikla při vyšetřování předčasně narozených dětí v jednotlivých gestačních týdnech, můžeme sledovat, zda vývoj probíhá „typicky“pro dané gestační období, nebo s výraznou variabilitou či abnormalitou [7].

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 146– 149

Vývoj nervové soustavy u plodu a předčasně narozeného dítěte Vývoj nervové soustavy je přirozený a dynamický děj, kdy dochází k funkčnímu rozvoji CNS, který se odráží v psychomotorickém projevu předčasně narozeného dítěte. Je závislý na vzájemném působení genetických předpokladů, na intrauterinním a následně na extrauterinním prostředí [6]. Mozek předčasně narozeného dítěte je vulnerabilní, s výrazným rizikem zranění v průběhu dozrávání bílé hmoty mozkové, mozkového kortexu, subkortikálních jader (bazální ganglia, thalamus) a mozečku. Jejich optimální rozvoj a vzájemné funkční propojení jsou předpokladem kvalitního psychomotorického vývoje [8]. Reﬂexní míšní oblouk je uzavřen a funkční na konci prvního trimestru. Formování funkčního míšního reﬂexního oblouku je podmínkou pro neporušený vývoj motorických a senzitivních funkcí druhého a třetího trimestru. Již

ve druhém a třetím trimestru se mícha stává cílem extero-, intero- a proprioceptivních stimulů [9]. Velice důležité je klinické rozdělení vyšších a nižších motorických kontrolních center: nižší centra zahrnují mozkový kmen a mozeček, vyšší centra obsahují mozkové hemisféry a bazální ganglia [10]. Toto rozdělení potvrzuje, že plod je z motorického hlediska především spinální a kmenový organizmus [9]. Nižší centra mají výrazný vliv na udržení postury v gravitačním poli a udržení ﬂexorového tonu na končetinách. Jejich vývoj probíhá od 24. gestačního týdne (g. t.). Vyšší centra zabezpečují řízení center nižších, posturální reaktivitu, vzpřimovací reakce, chůzi a jemnou motoriku. Jejich vývoj začíná od 32. g. t. a pokračuje v průběhu prvních 2 let života [10].

Neurovývojové vyšetření Kvalitní neurovývojové vyšetření rizikových novorozenců je důležité pro stanovení ak-

147

NASTUPUJÍCÍ TONUS U PŘEDČASNĚ NAROZENÝCH DĚTÍ JAKO PROJEV VÝVOJE NERVOVÉ SOUSTAVY

Obr. 2. Aktivní tonus v jednotlivých stadiích gestačního věku, vytvořeno a upraveno dle [16]. Fig. 2. Active tone in various stages of gestational age, developed and modified according to [16]. tuálního funkčního stavu CNS, s možností predikce neurovývojových deficitů různého stupně [10]. Neurovývojové vyšetření u předčasně narozených dětí vychází ze dvou škol: klasického neurologického vyšetření a behaviorálního psychologického přístupu zahrnujícího zkoumání specifických lidských funkcí. V poslední době dochází ke spojení obou přístupů, jehož výsledkem je komplexní posouzení dítěte [11]. Důležitým kritériem neurovývojového dětského vyšetření je pozorování nástupu projevů, které jsou závislé na rozvoji vyšších motorických center. Toto vyšetření, které je vztaženo k donošeným novorozencům narozeným v 38.–40. g. t., je pro potřeby neonatologie nedostatečné. V České republice se využívá převážně neurovývojové vyšetření dle Vojty a Vlacha. Hodnocenými kritérii v tomto vyšetření jsou posturální aktivita, posturální reaktivita (polohové testy) a primitivní reflexologie [12,13]. Neonatologické neurovývojové vyšetření se zaměřuje na nástup projevů nižších motorických center [10]. Neonatologové využívají tato vyšetření k postnatálnímu hodnocení zralosti a určení gestačního stáří dítěte. Do de-

148

tailu propracované hodnocení gestace a kvality vývoje předčasně narozeného dítěte je hodnocení dle Dubowitz a Dubowitz. To obsahuje vyšetření pasivního tonu, aktivního tonu, postury, kvality spontánních pohybů, primitivních reﬂexů, vyšetření abnormálních znaků (tremor, spontánní úlekové reakce, abnormální postura) a zhodnocení chování a orientace [14]. Zjednodušené hodnocení je použito v „novém skóre dle Ballárdové“, které využívá hodnocení fyzikální zralosti, hodnocení pasivního, aktivního tonu a postury dítěte [15]. Neurobehavioral Assessment of the Preterm Infant (NAPI) je nástroj pro měření zralosti od 32. do 42. g. t. Hodnotí pasivní tonus, kvalitu spontánní hybnosti, bdělost a orientaci, kvalitu pláče a spánku [16]. Neonatal Neurobehavioral Examination (NNE) slouží ke zhodnocení postupujícího vývoje nervové soustavy u předčasně narozených dětí. Vyšetřované položky jsou tonus, postura a spontánní motorika, primitivní reﬂexy a chování dítěte [17]. Součástí všech výše popsaných systémů hodnocení je vyšetřování nastupujícího tonu, který odráží vývoj nervové soustavy u předčasně narozeného dítěte. Fyzioterapeut pracující v neonatologii by měl znát a umět hodnotit tonus v jednotlivých vývojových stadiích, od 24. až

po 40. g. t. Cílem článku je vytvořit přehled položek hodnotících nastupující tonus u předčasně narozených dětí, jehož kvalita, která je prediktorem k dalšímu motorickému vývoji, umožňuje získat základní informace o postupujícím vývoji a funkčním propojování CNS s výkonnými orgány.

Vyšetření tonu André-Thomas et al řešili v 60. letech minulého století, jak popsat postupně se měnící tonus dítěte, který rozdělili na pasivní tonus (extenzibilita svalů) a aktivní tonus (tonus vzniklý v závislosti na manipulaci s dítětem) [18]. Kardiorespiračně stabilní dítě se vyšetřuje za standardních podmínek v teplé, klidné místnosti, bez zřetelných očních stimulů, na vyšetřovací podložce nebo v postýlce. Nemělo by být vyšetřováno, pokud se aktivně pohybuje, protahuje nebo křičí [14,16]. Během vyšetřování je důležité udržet hlavičku dítěte ve středním postavení, aby nedocházelo k vybavování asymetrického tonického reﬂexu [19].

Vyšetření pasivního tonu Nejznámější položky, které jsou vyšetřovány při hodnocení pasivního tonu, jsou příznak

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 146– 149

NASTUPUJÍCÍ TONUS U PŘEDČASNĚ NAROZENÝCH DĚTÍ JAKO PROJEV VÝVOJE NERVOVÉ SOUSTAVY

šály, návrat extendovaných loktů, trakce ramen, měření popliteálního úhlu, návrat extendovaných dolních končetin, trakce nohy a manévr pata–ucho. Dle jednotlivých autorů jsou tyto položky zařazeny do různých hodnotících škál využívaných u předčasně narozených dětí. Kvalitu pasivního tonu v jednotlivých g. t. popsali Dubowitz et al (obr. 1) [14].

Vyšetření aktivního tonu André-Thomas et al charakterizovali aktivní tonus jako aktivní pohyb dítěte v závislosti na manipulaci vyšetřujícího s dítětem [18]. Dubowitz et al popsali kvalitu aktivního tonu v jednotlivých g. t. (obr. 2) [14]. V průběhu let byly ve vyšetření aktivního tonu preferovány následující položky: kontrola hlavy (head control) s hodnocením ﬂekčního a extenčního tonu krku, ventrální závěs (ventral suspension) a trakční test (head lag).

Diskuze Hodnocení nastupujícího pasivního a aktivního tonu u předčasně narozených dětí informuje fyzioterapeuty o rozvoji nižších motorických center, jejichž kvalitní vývoj je nezbytnou podmínkou pro následný rozvoj vyšších motorických center. Pasivní tonus se vyvíjí v přesně daném kaudokefalickém zapojování, primárně nastupuje tonus na dolních končetinách. První detekce odporu při vyšetření byla zaznamenána již ve 29. g. t. a plně je vyjádřena mezi 33. a 35. g. t. Sekundárně dochází k nástupu pasivního tonu na horních končetinách mezi 35. a 37. g. t. Tonus trupu se zvyšuje až od 36. do 40. g. t. [19]. Allen et al potvrdili dostředivé nastupování pasivního tonu od periferie ke klíčovým kloubům (distoproximálně) [19]. Kvalitní psychomotorický vývoj v kojeneckém a dětském věku je podmíněn primární neustálou proprioceptivní informací, kterou zajišťuje děloha matky („posilovna pro dítě“). U předčasně narozených dětí tato proprio-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 146– 149

ceptivní informace z dělohy chybí a je nutno ji nahradit vhodným polohováním a terapeutickou intervencí, která podporuje kvalitní rozvoj pasivního a aktivního tonu. Dle studií Mercuri et al [20] a Ricci et al [21] kvalita pasivního tonu u předčasně narozených dětí, které dosáhly termínu porodu, byla nižší ve srovnání s dětmi narozenými v termínu. Možné vysvětlení je, že předčasně narozené dítě leží v relativně extendované poloze po několik týdnů, ve srovnání s ﬂekční posturou donošeného dítěte, na které má vliv intrauterinní prostředí. Tělo plodu je v děloze vystaveno zátěži hladké svaloviny děložní stěny a zátěži amniové tekutiny [9]. Z klinických zkušeností můžeme potvrdit, že s nástupem ﬂekčního tonu končetin dochází ke zlepšení respiračních a sacích funkcí u předčasně narozených dětí.

Závěr V psychomotorickém projevu předčasně narozených dětí má dominantní roli pasivní a aktivní tonus dítěte. Proto je nutné, aby fyzioterapeut specializující se na neonatologii byl seznámen s psychomotorickým projevem dítěte, který je odrazem vývoje nervové soustavy, ještě před termínem porodu.

Literatura 1. Vích M, Chmelíková B. Multioborová analýza současného stavu péče o předčasně narozené děti v ČR 2014. [assesed 21 Feb 2017]. Dostupné z URL: http:/ / docplayer.cz/ 1564118-Multioborova-analyza-soucasneho-stavu-pece-o-predcasne-narozene-deti-v-cr-praha-2014-koordinator-analyzy-ceske-zdravotnicke-forum-op-s.html. 2. Goldenberg RL, Culhane JF, Iams JD, et al. Epidemiology and causes of preterm birth. Lancet 2008;371(9606):75– 84. doi: 10.1016/ S0140-6736(08)60074-4. 3. Sharma PK, Sankar JM, Sapra S, et al. Growth and neurosensory outcomes of preterm very low birth weight infants at 18 months of cor rected age. Indian J Pediatr 2011;78(12):1485– 90. doi: 10.1007/ s12098-011-04 42-9. 4. Botting N, Powls A, Cooke RW, et al. Cognitive and educational outcome of very-low-birthweight children in early adolescence. Dev Med Child Neurol 1998;40(10):652– 60. doi: 10.1111/ j.1469-8749.1998.tb12324.x.

5. Nikolic SJ, Ilic-Stosovic DD. Detection and prevalence of motor skill disorders. Res Dev Disabil 2009;30(6):1281– 7. doi: 10.1016/ j.ridd.2009.05.003. 6. Butler S, Als H. Individualized developmental care improves the lives of infants born preterm. Acta Pediatr 2008;97(9):1173– 5. doi: 10.1111/ j.1651-2227.2008.00 916.x. 7. Allen MC, Aucott S, Cristofalo EA et al. Extrauterine neuromaturation of low risk preterm infants. Pediatr Res 2009;65(5):542– 7. doi: 10.1203/ PDR.0b013e318 1998b86. 8. Duerden EG, Taylor MJ, Miller SP. Brain development in infants born preterm: look ing beyond injury. Semin Pediatr Neurol 2013;20(2):65– 74. doi: 10.1016/ j. spen.2013.06.007. 9. Dylevský I. Dětský pohybový systém. Olomouc: Poznání 2012. 10. Gosselin J, Gahagan S, Amiel-Tison C. The Amiel-Tison neurological assessment at term: conceptual and methodological continuity in the course of follow-up. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2005;11(1):34– 51. doi: 10.1002/ mrdd20049. 11. Als H, Butler S, Kosta S, et al. The As ses sment of Preterm Infants‘ Behavior (APIB): further ing the understanding and measurement of neurodevelopmental competence in preterm and full-term infants. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2005;11(1):94– 102. doi: 10.1002/ mrdd.20053. 12. Vojta V, Peters A. Vojtův princip. Praha: Grada Publishing 2010. 13. Vlach V. Novorozenec. In: Lesný I, ed. Obecná vývojová neurologie. Praha: Avicenum 1987. 14. Dubowitz L, Dubowitz V, Mercuri E. The neurological assessment of the preterm a full-term newborn infant. 2nd ed. London: Mac Keith Press 1999. 15. Ballard J, Khoury C, Wedig K, et al. New Ballard Score, expanded to include extremely premature infants. J Pediatr 1991;119(3):417– 23. 16. Korner A, Brown J, Thom V, et al. The neurobehavioral assessment of the preterm infant. USA: San Antonio: Child Development Media 2000. 17. Morgan AM, Koch V, Lee V, et al. Neonatal neurobehavioral examination a new instrument for quantitative analysis of neonatal neurological status. Phys Ther 1988;68(9):1352– 8. 18. André-Thomas, Chesni Y, Saint-Anne D. The neurological examination of the infant. Little Club Clinics in Developmental Medicine. London: Heinemann 1960. 19. Allen MC, Capute AJ. Tone and reﬂex development before term. Pediatrics 1990;85:393– 9. 20. Mercuri E, Guzzetta A, Laroche S, et al. Neurologic examination of preterm infants at term age: comparison with term infants. J Pediatr 2003;142(6): 647– 55. 21. Ricci D, Romeo DM, Haataja L, et al. Neurological examination of preterm infants at term equivalent age. Early Hum Dev 2008;84(11):751– 61. doi: 10.1016/ j. earlhumdev.2008.05.007.

149

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

REVIEW ARTICLE

doi: 10.14735/amcsnn2017150

Možnosti aktivování plastických a adaptačních procesů v centrálním nervovém systému pomocí fyzioterapie u nemocných s roztroušenou sklerózou mozkomíšní Options for Activation of Plastic and Adaptation Processes in the Central Nervous System using Physiotherapy in Multiple Sclerosis Patients Souhrn Incidence roztroušené sklerózy mozkomíšní ve světě a v České republice stále stoupá. Je jedním z nejčastějších onemocnění, které invalidizuje mladé lidi a vyčleňuje je jak z pracovního, tak sociálního života. Farmakoterapie tohoto onemocnění není pro potlačení progrese dostačující. Ke snížení následků tohoto onemocnění je potřeba komplexní přístup, jehož součástí je i fyzioterapie. Současný výzkum se zabývá možnostmi co nejefektivnějšího využití potenciálu fyzioterapie v léčbě roztroušené sklerózy mozkomíšní a hledá možnosti, jak aktivně a cíleně ovlivňovat plastické a adaptační procesy centrálního nervového systému. V této rešeršní práci shrnujeme problematiku neuroplasticity obecně a speciﬁcky u roztroušené sklerózy mozkomíšní. Věnujeme se možnostem zobrazování plastických a adaptačních procesů. Popisujeme současný fyzioterapeutický přístup k nemocným s roztroušenou sklerózou mozkomíšní. Věnujeme se možnostem, kterými fyzioterapie může ovlivnit neuroplasticitu. Shrnujeme výsledky vlastního výzkumu, v němž pomocí různých zobrazovacích metod hodnotíme efekt nového facilitačního fyzioterapeutického přístupu Motorické programy aktivující terapie.

Abstract The incidence of multiple sclerosis world-wide and in the Czech Republic continues to rise. It is one of the most common diseases that disables young people and excludes them from work as well as social life. Pharmacotherapy of this disease is insufficient to suppress progression. A comprehensive approach including physiotherapy is needed to reduce the symptoms of this disease. Current research aims to identify options for the most effective use of physiotherapy in the treatment of multiple sclerosis and is exploring the ways to actively and purposefully influence plastic and adaptive processes of the central nervous system. We discuss this theme in the present review article. We summarize the issue of neuroplasticity in general (and specifically in multiple sclerosis) and discuss the options for displaying plastic and adaptation processes (using functional magnetic resonance imaging in particular). Furthermore, we mention current physiotherapy approaches for multiple sclerosis and their potential impact on neuroplasticity. We summarize the results of our own research that monitors (via various imaging methods) the effect of the Motor Programs Activating Therapy, a new facilitation physiotherapy approach.

Podporováno projektem PRVOUK P34, 260277/SVV/2016, IKEM IN 00023001, GA13-23940.

150

K. Řasová1, M. Procházková1, I. Ibrahim2, J. Hlinka3,4, J. Tintěra2 1

Klinika rehabilitačního lékařství 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha 2 Pracoviště radiodiagnostiky a intervenční radiologie, IKEM, Praha 3 Národní ústav duševního zdraví, Klecany 4 Ústav informatiky, AV ČR, v.v.i., Praha

doc. PhDr. Kamila Řasová, Ph.D. Klinika rehabilitačního lékařství 3. LF UK a FN Královské Vinohrady Ruská 87 100 00 Praha e-mail: kamila.rasova@gmail.com Přijato k recenzi: 9. 3. 2015 Přijato do tisku: 11. 10. 2016

Klíčová slova fyzioterapeutické techniky – centrální nervový systém – neuroplasticita – funkční magnetická rezonance – zobrazení difuzního tenzoru – roztroušená skleróza mozkomíšní – Motorické programy aktivující terapie

Key words physiotherapy techniques – central nervous system – neuroplasticity – functional magnetic resonance imaging – diﬀusion tensor imaging – multiple sclerosis – Motor programs activating therapy

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 150– 156

MOŽNOSTI AKTIVOVÁNÍ PLASTICKÝCH A ADAPTAČNÍCH PROCESŮ V CENTRÁLNÍM NERVOVÉM SYSTÉMU

Úvod Rehabilitace se u nemocných s roztroušenou sklerózou mozkomíšní (RS) zaměřuje na zlepšení samostatnosti a kvality života. Kvůli široké variaci symptomů tohoto onemocnění jde o proces, na kterém by se měl podílet multidisciplinární tým (fyzioterapeut, ergoterapeut, logoped, psycholog a další odborníci) [1]. V posledních letech narůstá počet studií, které prokázaly, že fyzioterapie a pohybová aktivita mají pozitivní vliv na klinické projevy RS, na postoj pacienta k nemoci a jeho subjektivní pocity [2,3]. Průkaz účinků fyzioterapie je většinou založen na klinických projevech. Do značné míry je nepředvídatelně ovlivňován faktory (lokalizace, rozsah a tíže demyelinizace), které přispívají k individuálním rozdílům ve výsledcích klinických výstupů (testů). Také proto je v současném výzkumu důležité: 1. porozumění neurálním procesům, které jsou základem funkční obnovy, a 2. vývoj nových terapeutických přístupů zvyšujících potenciál k obnovení motorických funkcí [4].

Neuroplasticita Ve struktuře a funkci nervového systému probíhají i v průběhu života procesy známé z embryonálního vývoje mozku. Jde o adaptivní a vývojové změny, tzv. neuroplasticitu [5]. Ta se může projevovat takovými jevy, jako jsou rozšíření lokálních mozkových oblastí pro danou funkci, nábor jiných přídatných mozkových oblastí či místní změny centra aktivity. Elektrofyziologické studie ukazují, že v plasticitě se uplatňují nejen místní procesy, ale i funkční změny vzdálené od ohniska léze (např. v hemisféře, která nebyla postižena). Mozková reorganizace po lézi ovšem více závisí na rozsahu modiﬁkace již existujících drah než na výhradním vzniku nových obvodů a spojů [6]. Procesy mozkové plasticity mohou probíhat v různých strukturách a úrovních nervového systému: • axony (např. zvýšené množství sodíkových kanálů, myelinizace), • neurony (např. dendritické pučení na zachovaných neuronech), • gliové buňky (zmnožení), • synapse (např. změny v synaptické hustotě), • cévy (angiogeneze), • systémová organizace (nábor ipsilaterálních, paralelních motorických drah) [5,7,8].

Neuroplasticita u RS RS je chápána jako orgánové či antigen specifické onemocnění způsobené imu-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 150– 156

nitně řízeným poškozením myelinu, buněk v centrálním nervovém systému (CNS), oligodendrocytů a souvisejících (přilehlých) axonů. Neuron po iniciální zánětlivé fázi prochází procesem destrukce myelinu, axonální degenerace a potenciální remyelinizace. Mechanizmus odpovědný za axonální poškození nebyl dosud plně objasněn, pravděpodobně zvýšený influx kalcia a aktivace kalcium-dependentních proteáz vede k desintegraci cytoskeletonu a nakonec k axonální transsekci [9]. Zmiňované patologické procesy RS ovlivňují synaptickou plasticitu a následně vedou k destabilizaci neuronových sítí a omezení plastického a adaptačního potenciálu CNS [10]. Zároveň však dochází ke kompenzaci postižení CNS pomocí fyziologických adaptačních procesů popsaných výše [11]. V počátku nemoci mozková plasticita přispívá k zachování normálních motorických funkcí, přestože je přítomna tkáňová léze. U nemocných s RS se při provádění motorické úlohy aktivují stejné motorické oblasti jako u zdravé populace, ale i multimodální kortikální oblasti, které se běžně při motorické úloze neaktivují. Z toho lze usuzovat, že mechanizmy odpovědné za funkční reorganizaci zahrnují nejen nábor motorických drah, ale i další komplexní procesy kompenzující deﬁcit motorických funkcí [12]. Spontánní úprava aktivního zánětu po relapsu RS je provázena změnami v aktivačních vzorcích i zlepšením motorických funkcí [13–15]. Tyto procesy je možné podpořit terapeuticky [16], především u nemocných s vyšším stupněm disability [17]. Bylo prokázáno, že fyzioterapeutické intervence vedly ke změnám v mozkové struktuře [18–21], pravděpodobně díky remyelinizaci závislé na aktivitě [4,19]. Jak se bude RS vyvíjet závisí na dynamické rovnováze patologických a reparačních procesů [22], které můžeme vhodnou intervencí ovlivňovat.

Magnetická rezonance jako možnost objektivizace účinnosti fyzioterapie Magnetická rezonance (MR) má potenciál nejenom na poli diagnostickém, ale také jako prostředek pro prokázání neuroplastických změn. U nemocných s RS se stále více používá pro porozumění patofyziologickým procesům, motorickému a neuropsychologickému deﬁcitu [23]. Klasické MR zobrazení poskytuje zásadní informace pro diagnostiku

RS, ale ukazuje se, že nedostačuje k popisu různorodých patofyziologických mechanizmů RS. To umožňují metody vycházející z MR, např. zobrazení difuzního tenzoru (Diffusion Tensor Imaging; DTI) a funkční magnetická rezonance (fMR) [24,25].

Funkční magnetická rezonance Tato neinvazivní MR technika umožňuje zobrazit metabolický korelát neurální mozkové aktivity prostřednictvím tzv. BOLD (Blood Oxygenation Level Dependent) signálu, který je úměrný množství oxyhemoglobinu (diamagnetické vlastnosti) a deoxyhemoglobinu (paramagnetické vlastnosti) v krvi [25]. Pro cílenou aktivaci neurální tkáně se přitom používají různá senzorická, motorická či kognitivní paradigmata. Funkční mapování založené např. na jedné aktivní motorické úloze je samozřejmě pouhou „sondou“ do funkce vyšetřovaného systému, která nemůže reprezentativně reﬂektovat celkové řízení motoriky. Nicméně právě touto metodou máme možnost doložit jednu z forem neuroplasticity – změnu rozsahu aktivních oblastí. Významné změny v mozkové organizaci u RS zobrazuje fMR, a to již ve velmi raném stadiu nemoci (jak v oblasti motoriky, tak kognice). První reakcí na demyelinizaci při projevené paréze je kompenzační zvýšení aktivity senzomotorického systému [26,27]. Jednoduché pohyby u nemocných s RS tak vyvolávají podobné mozkové aktivace jako u zdravých jedinců provádění pohybů složitých. Podobně se zvyšuje aktivita systému zajišťující paměť a pozornost [28,29]. Nástup únavy (typický příznak RS) je pak provázen vyčerpáním kapacity pro nábor dalších přídatných oblastí senzomotorického systému [30,31].

Diffusion Tensor Imaging, měření difuzního tenzoru Metoda DTI umožňuje zkoumat strukturu/mikroarchitekturu tkáně pomocí převažujícího směru difuze molekul vody podél neuronálních traktů bílé hmoty. Na základě určení preferenčního směru této difuze v mozku lze pak zobrazit hlavní svazky bílé hmoty a kvantitativně posoudit jejich integritu. Frakční anizotropie (FA) je index, který vyjadřuje pravděpodobnost difuze v preferenčním směru oproti kolmým směrům. Je používán k hodnocení uspořádání a integrity vyšetřované tkáně – vypovídá tedy o hustotě axonů, směrové soudržnosti/integritě svazků bílé hmoty a stupni myelini-

151

MOŽNOSTI AKTIVOVÁNÍ PLASTICKÝCH A ADAPTAČNÍCH PROCESŮ V CENTRÁLNÍM NERVOVÉM SYSTÉMU

zace axonů. Další často používanou skalární veličinou je průměrná difuzivita (MD), která udává celkovou lokální difuzivitu bez ohledu na směr difuze [25]. Z několika prací vyplývá, že DTI by mohla být vhodná metoda k hodnocení plastických změn CNS v souvislosti s rehabilitací [32–34]. I přes rozvoj zobrazovacích metod je však stále velmi obtížné hodnotit vliv fyzioterapie na neuroplasticitu, protože nebyl prokázán jednoznačný vztah mezi klinickými projevy onemocnění a mírou poškození CNS měřenou pomocí MR, a řada léčebných (ale i patologických) procesů probíhá subklinicky [35].

Potenciál fyzioterapie při ovlivnění neuroplasticity Fyzioterapie má potenciál ovlivnit neuroplasticitu, protože je založena na principech učení. Opakování motorické dovednosti v různých podmínkách vede k zesílení spojení mezi engramy (skupinou neuronů, které mají tendenci během pohybu pálit v určitém vzorci, tzv. timingu), což vede k dlouhodobé reorganizaci neuronálních struktur [36,37]. Při krátko- a střednědobém opakování podnětů je paměťová stopa utvářena synaptickou plasticitou (dlouhodobá potenciace a presynaptická facilitace vedou k funkčním změnám přenosu informace) a synaptickými změnami (zvětšení množství dendritických trnů nebo vydávaného transmiteru, zvětšení citlivosti receptorů postsynaptické membrány, zvětšení velikosti efektivní plochy synapse, zvětšení počtu synapsí nebo počtu účinných synapsí na úkor synapsí nevyužitých). Při dlouhodobém opakování podnětů je paměťová stopa upevňována molekulárními mechanizmy, které vedou ke změnám v charakteristikách genetické informace [38–41]. U nemocných s neurologickým onemocněním se ve fyzioterapii užívá několika přístupů. Můžeme je rozdělit do tří základních skupin: na přístup zaměřený na svalovou re-edukaci, na přístup zaměřený na úkol a přístup facilitační. Všechny tyto odlišné přístupy určitým způsobem ovlivňují CNS. Přístup zaměřený na svalovou re-edukaci (např. posilování, protahování, aerobní trénink) udržuje správnou funkci svalů, vazů, kloubů, kardiorespirační zdatnost, ale také zpomaluje atrofii mozku a zlepšuje jeho funkci [42–44]. Prakash et al u nemocných s RS prokázali souvislost mezi lepší fyzickou zdatností, lepším vykonáváním kognitivních funkcí a zvýšením mozkové aktivace v oblasti gyrus frontalis inferior a gyrus frontalis medius u nemocných s RS [45].

152

Na úkol zaměřený přístup (task-oriented) se zabývá specifickou problematikou nemocného, využívá především behaviorálních podnětů. Nemocný opakuje danou konkrétní a cílenou funkci v různých podmínkách a prostředí. Řadí se sem např. Bobath koncept, Positive Interfer ing Dual Tasking [46]. Trénink jedné motorické dovednosti, tj. jednoho konkrétního úkolu (na úkol zaměřený přístup), vede k přestavbě neurální sítě [47,48], což můžeme sledovat podle změn mozkové aktivity [49–51]. Facilitační přístup se podle původního pojetí zaměřuje na usnadnění normálních pohybových vzorců využitím aferentních vstupů, čímž modifikuje neuronální spojení a umožňuje kontrakci svalu i v případě poruchy jeho řízení. Mezi facilitační přístupy patří např. Vojtova reflexní lokomoce [52], Dynamická neuromuskulární stabilizace [53], Bazální programy a podprogramy [54], Motorické programy aktivující terapie [19]. Tyto terapie kladou důraz na manuální aplikaci podnětů v přesně definovaných výchozích polohách za přísné kontroly kvality provedení s cílem zlepšit určitou pohybovou funkci/ motorický vzor/motorický program [55–59]. Vliv facilitačního přístupu na neuroplasticitu byl sledován v několika našich studiích (viz níže) [18,19,60,61]. V dnešní době již terapeuti nevyužívají striktně jen jednu metodu, ale pracují eklekticky a metody či různé principy kombinují dle potřeb nemocného. Metody svalové re-edukace mohou vhodně připravit svalovou tkáň pro efektivní facilitaci kvalitativně správného pohybu – ty je pak potřeba opakovat v různých situacích a v různém prostředí (na úkol zaměřený přístup). Tento přístup kombinace více metodik je, dle našeho názoru, ideální. V terapii se ovšem odráží celá řada faktorů, jako je závažnost onemocnění, patologie vedoucí k současnému zdravotnímu stavu, kondice rehabilitovaného, jeho schopnost vytvářet nové paměťové stopy (učení), jeho motivace a schopnost spolupráce atd. [59].

Shrnutí vlastního výzkumu Vliv facilitačního přístupu Motorické programy aktivující terapie (MPAT), vyvinutého na našem pracovišti, na funkci a strukturu mozku jsme sledovali v několika našich studiích [18,19,60] pomocí různých metod – pomocí fMR (vzorec mozkové aktivace, interhemisferální spolupráce, efektivní konektivita) a DTI.

Vzorec mozkové aktivace Vzorec mozkové aktivace je definován jako typická distribuce a velikost aktivovaných oblastí při určitém typu stimulace. Jedná se o distribuci mozkových oblastí, které při statistické analýze vycházejí jako nadprahové. Hodnotí se distribuce a objem v rámci celé statistické mapy. Hodnocení neurálního podkladu změn motorického vzorce u pacientů oproti zdravým kontrolám je možné zefektivnit provedením multivariátní regrese s kovariáty, které kvantitativně hodnotí stav pacienta, jako je např. motorické skóre [62]. Vzorec mozkové aktivace se u nemocných s RS po krátkodobém tréninku (30 min, flexe a extenze palce) mění. Podle práce Morgena et al u nemocných s RS oproti zdravým kontrolám dochází k nižšímu poklesu motorické aktivity v kontralaterální primární motorické oblasti, somatosenzorické oblasti a v lobulus parietalis inferior [51]. Změny po dlouhodobějším ovlivňování motorických funkcí (2 měsíce, 2× týdně 1 hod) byly sledovány ve dvou našich studiích [60,61]. Ukázalo se, že v některých oblastech dochází ke zvýšení a v některých ke snížení mozkové aktivace. Vzorce změn se u jednotlivých pacientů liší. Skupinová průměrná data po terapii naznačují trend ve smyslu rozšíření mozkové aktivity. Tyto změny však nebyly statisticky signifikantní. Navíc neexistuje shoda o tom, co tyto změny znamenají, ani zda je možné je vyvolat cíleně. Patrně záleží na fázi motorického učení (časná kognitivní, střední, pozdní autonomní), a zda šlo při tréninku o opakování stále stejné či různé motorické dovednosti [63]. Morgen et al zvolili ve studii stejnou motorickou úlohu při vyšetření fMR i při tréninku motorické funkce (jednoduchá motorická funkce) [51], zatímco v našich studiích se motorická úloha při vyšetřování fMR (flexe a extenze prstů) lišila od rehabilitačního programu (facilitační fyzioterapie MPAT) [19,60,61]. Longitudinální studie k průkazu funkčních změn CNS u neurologických onemocnění mají svá specifika. Jako příklad můžeme uvést způsob provádění (stejné) úlohy, který se mohl při kontrolních vyšetřeních změnit, ať už v důsledku motorického učení (automatizace, snížení potřeby kortikálního řízení) nebo při změně motorického deficitu (vedoucího ke změně rozsahu, časování nebo charakteru prováděného pohybu). Tyto faktory lze vhodnou metodikou minimalizovat, zatímco jejich nerespektování znemožňuje

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 150– 156

MOŽNOSTI AKTIVOVÁNÍ PLASTICKÝCH A ADAPTAČNÍCH PROCESŮ V CENTRÁLNÍM NERVOVÉM SYSTÉMU

jednoznačnou interpretaci pozorovaných změn [64].

Interhemisferální spolupráce Spolupráce mozkových hemisfér hraje důležitou roli při vykonávání celé řady motorických funkcí, např. při koordinovaném pohybu obou horních končetin, taktilně-motorickém učení, zrakově-prostorových a zrakově-percepčních dovednostech či při chování zaměřeném na dosažení cíle [65]. O dobré interhemisferální spolupráci u zdravé populace může svědčit ipsilaterální koaktivace primární motorické oblasti při různých motorických úkonech, např. při sekvenčním, ale i harmonickém pohybu prstů, u náročných pohybů jednou rukou, u jednoduchého pohybu nedominantní rukou, při provádění složitějšího motorického úkonu dominantní rukou, u bimanuálních pohybů, ale i u současného pohybu končetin, více u střídavého než stejného pohybu [65]. Dysfunkce interhemisferální spolupráce byla popsána u mnoha onemocnění, mimo jiné i u RS, kde může být způsobena poruchou modulační funkce corpus callosum [66,67] nebo poškozením bílé hmoty mozkové [68,69]. V naší studii jsme sledovali konektivitu (vyjádřenou časovou korelací) mezi pravou a levou hemisférou při bimanuální sekvenční úloze pomocí fMR [61]. Ta je v některých mozkových oblastech (primární motorické oblasti, suplementární motorické oblasti a putamen) signiﬁkantně větší u zdravých jedinců než u RS [61], což je pravděpodobně způsobeno dysfunkcí interhemisférické spolupráce u nemocných s RS [66,69,70]. Facilitační fyzioterapie MPAT vedla ke zvýšení korelace/konektivity časového průběhu signálu v pravé a levé hemisféře (rpřed = 0,434; rpo = 0,714). Síla konektivity se u nemocných s RS přiblížila zdravé populaci (r = 0,904). Při pohybu jednou rukou docházelo u zdravých subjektů k ipsilaterální koaktivaci v primární motorické oblasti (M1). Při bimanuálním sekvenčním pohybu u zdravých subjektů pak ke zvýšené aktivaci M1 kontralaterální hemisféry u tandemové ruky oproti navigační ruce [61]. Jde pravděpodobně o superpozici aktivace v kontralaterální hemisféře pro tandemovou ruku z ipsilaterální koaktivace z navigační ruky (sumací dvou časově opožděných jednoduchých pohybů končetin). Kromě dobré interhemisferální spolupráce [61] lze zvýšenou aktivitu M1 pro tandemovou ruku také vysvětlit tím, že mozek programuje pohyb jako celek, tj. připravuje pohyb jako bimanuální sek-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 150– 156

venční. I v tomto případě předpokládáme, že je využívána interhemisferální komunikace (informace o ukončení pohybu jedné ruky vede k nastartování pohybu druhé ruky). Další možnost, která může zvýšenou aktivitu M1 způsobovat, je nelinearita na úrovni neurální, případně hemodynamické. V souvislosti s terapeutickým programem jsme na základě našeho pilotního projektu [61] a výsledků studií Cader et al [70] a Erickson et al [71,72] předpokládali, že dojde ke zlepšení interhemisferální spolupráce, tj. že se během bimanuální sekvenční motorické úlohy bude zvyšovat ipsilaterální aktivace. To se v práci Řasová et al projevilo v rozdílu rozsahu aktivace mezi navigační a tandemovou rukou, tj. došlo ke zvýšené aktivaci v M1 kontralaterální hemisféry u tandemové ruky oproti navigační ruce (přiblížení k normě) [60]. Diskutabilní je, proč jsou tyto nálezy u zdravých i nemocných subjektů výraznější během bimanuální sekvenční motorické úlohy pro sekvenci levá–pravá pro pravou ruku než pro sekvenci pravá–levá pro levou ruku. Je možné, že v tom hraje roli dominance končetin [73] nebo rozdílná funkce hemisfér (analytické funkce levé a syntetické pravé) [65]. U řady pacientů byly po neurorehabilitaci pozorovány změny v aktivacích ve smyslu přiblížení aktivací k úrovni pozorované u zdravých kontrol. Tento trend v obrazech však nebyl v naší práci [60] při testování rozdílu ve statistických mapách prokázán. Výpočet funkční konektivity mezi oblastmi mozku, tj. statistické souvislosti mezi jejich aktivitou, lze aplikovat nejen na data měřená během doby, kdy subjekt řeší speciﬁcký úkol, ale i na tzv. klidová data („resting state“), měřená bez jakékoliv externí stimulace. Tuto alternativní metodu charakterizace propojení mozkových korových oblastí využíváme v současné studii, která zatím nebyla publikována. Při analýze „resting state” dat lze sledovat spontánní konektivitu mezi všemi oblastmi mozku [74] nebo se zaměřit na proﬁl konektivity vybrané oblasti zájmu oproti všem ostatním.

Efektivní konektivita Protože samotná mozková aktivace nevypovídá o kauzálním funkčním propojení a spolupráci jednotlivých mozkových oblastí, zaměřili jsme se v další práci na sledování změny jejich kauzálního funkčního propojení. Použili jsme analýzy efektivní konektivity, která je založena na využití statistického modelu s anatomicky motivovanými před-

poklady. Takové modely se omezují na určitý, předem vybraný počet oblastí, a analýza je tedy založena na testování hypotézy konektivity těchto oblastí (tzv. hypothesis-driven analýza na rozdíl od data-driven analýzy) [75]. Využili jsme dynamický kauzální model (Dynamic Causal Modeling), který vychází z fyziologické představy, že neurální aktivita v jedné oblasti způsobí neurální aktivitu v jiné oblasti cestou konektivity (spojení), ale také vlastní aktivitu (self-connections) [76]. Změny efektivních konektivit po dvouměsíční ambulantní facilitační fyzioterapii nebyly signiﬁkantní, nicméně z výsledků lze vypozorovat pokles všech hodnot mediánů po terapii. Dále byly vypočítány hodnoty tzv. self-couplingu, tj. jak dané oblasti „tlumí“ či „aktivují“ sebe sama. Díky němu můžeme pokles všech hodnot mediánů síly vazby efektivní konektivity vysvětlit zapojením nižšího množství řídících center (přiblížení se zdravým kontrolám) a efektivnějším využitím získaného motorického vzorce během rehabilitačního programu (alias motorické učení). Nemocní po terapii již nepotřebují tak silnou konektivitu oblastí pro provedení daného motorického úkolu [19,77]. Posun k vyšším hodnotám efektivní konektivity u nemocných s RS prokázali Leavitt et al [78] i Finke et al [79] Snížení síly efektivní konektivity lze v tomto smyslu interpretovat jako zlepšení stavu.

Zobrazení difuzního tenzoru Patologické procesy RS vedou k difuzním změnám v mozkové tkáni a ovlivňují integritu nervových svazků bílé hmoty. Velmi často bývá u nemocných s RS postižen jeden z největších komisurálních svazků bílé hmoty – corpus callosum [80–82], proto jsme v naší práci sledovali změny FA a MD v corpus callosum v souvislosti s dvouměsíčním fyzioterapeutickým ambulantním programem [18,19]. Jedenáct pacientů s RS (průměrný věk 43,2 ± 9,1 let) bylo vyšetřeno čtyřikrát. Tito účastníci byli požádáni, aby zásadně neměnili svůj životní styl a zvyklosti. Podobně jako autoři v jiných studiích [83,84] jsme u nemocných s RS potvrdili poklesy v FA a nárůst v MD hodnotách v corpus callosum oproti zdravým kontrolám. Tyto hodnoty se mezi dvěma vyšetřeními s odstupem 2 měsíců bez terapie nezměnily. Poté pacienti absolvovali dvouměsíční ambulantní fyzioterapeutický program MPAT a byli znovu vyšetřeni – došlo k signiﬁkantnímu nárůstu hodnot FA (medián změny +0,04, mezikvar-

153

MOŽNOSTI AKTIVOVÁNÍ PLASTICKÝCH A ADAPTAČNÍCH PROCESŮ V CENTRÁLNÍM NERVOVÉM SYSTÉMU

Tab. 1. Změny klinických funkcí a DTI parametrů v průběhu čtyř měření, převzato z [12]. VM2–VM1 (bez terapie) medián (IQR) padjA

VM3–VM2 (okamžitý vliv terapie) medián (IQR) padjB

VM4–VM2 (přetrvávající změny po terapii) medián (IQR) padjB

L-CLA

3,5

> 0,99

0,75

0,417

0,542

–7

> 0,99

25,75

0,091

40,25

0,505

MAS

–5

6,5

0,554

–8,5

7,13

0,013*

–10

5,38

0,012*

BBS

–0,75

4,13

> 0,99

1,13

4,25

0,136

1,25

4,56

0,091

–1,25

2,25

> 0,99

–2,75

2,75

0,027*

–3,25

3,38

0,012*

–0,5

1,94

> 0,99

–1,75

2,25

0,034*

–1,5

1,63

0,028*

0,25

0,88

> 0,99

–1

1,75

0,034*

–0,5

1,5

0,028*

REP

1,63

> 0,99

3,13

3,25

0,025*

3,75

6,19

0,028*

NHPT

–0,69

0,64

0,912

–1,15

0,85

0,041*

–1,73

1,59

0,006*

TFW

–0,3

0,68

> 0,99

–0,5

0,58

0,012*

–0,33

0,65

0,024*

PASAT 3

5,5

4,75

0,414

8,5

0,136

11,5

0,125

–0,01

0,02

> 0,99

0,04

0,02

0,006*

0,08

0,02

0,006*

–0,03

0,1

> 0,99

–0,06

0,09

0,081

–0,13

0,06

0,006*

Fisher test, B Mannův-Whitneyův U test, * statisticky významné změny, padj – adjustovaná p hodnota, VM – vyšetření. L-CLA – Low-Contrast Letter Acuity testing, MI – Motoricity Index, MAS – Modiﬁed Ashworth Scale, BBS – Berg Balance Scale, REP – vzpřimovací a posturání reakce, T – třes, DD – dysdiadochokineza, DM – dysmetrie, PASAT 3 – Paced Auditory Serial Addition Test 3, NHPT – Nine Hole Peg Test (s), TFW – Timed 25 – Foot Walk (s), FA – frakční anizotropie, ADC – aparentní difuzní koeﬁcient (ADC) (×10 –3mm2/s).

tilová odchylka 0,02; p = 0,006) a poklesu hodnot MD, byť statisticky nevýznamnému (medián změny –0,06, mezikvartilová odchylka 0,09; p = 0,08). Měsíc po ukončení terapeutického programu byli pacienti znovu vyšetřeni – změny se ještě prohloubily. U FA došlo oproti měření před terapií k signiﬁkantnímu zvýšení (medián změny +0,08, mezikvartilová odchylka 0,02; p = 0,006). MD oproti měření před terapií signiﬁkantně pokleslo (medián změny –0,13, mezikvartilová odchylka 0,06; p = 0,006). Změny DTI parametrů jsou v souladu s klinickým zlepšením (tab. 1). Nárůst hodnot FA po terapii pravděpodobně vypovídá o remyelinizaci axonů [85,86]. A jeho nárůst spolu se zlepšením klinických funkcí ještě měsíc po ukončení terapie je možné interpretovat tím, že plastické procesy nastartované v průběhu terapie ještě doznívají. Navíc věříme, že se pacienti v průběhu terapie naučili aktivovat kvalitativně správné svalové souhry celého těla při vykonávání běžných denních aktivit, takže se zlepšují tím, že nadále pokračují ve vhodné autoterapii. Detailnější metodologická studie by mohla napomoci k zodpovězení otázky po roli efektu snížení neuvědomovaných pohybů hlavy během měření při opakovaných měření na pozorovaných změnách ve vyhodnocovaných indexech

154

(konektivita, kvalita bílé hmoty) v průběhu času [87,88].

Závěr Článek zpracovává výsledky současného výzkumu, vč. vlastního, který se zabývá možnostmi co nejefektivnějšího využití potenciálu fyzioterapie v léčbě RS. Fyzioterapie zlepšuje klinické projevy onemocnění a pozitivně ovlivňuje kvalitu života nemocných. Zobrazovací metody navíc umožňují sledovat neurální procesy související s terapií. Ukazuje se, že nejen cvičení, ale i speciﬁcké fyzioterapeutické techniky ovlivňují funkci i mikrostrukturu mozku, a mohou tak být účinnou metodou ke zpomalení progrese roztroušené sklerózy mozkomíšní. Otevřenou otázkou zůstává možnost ovlivňovat neurální procesy pomocí fyzioterapie cíleněji.

Literatura 1. Flachenecker P. Autoimmune diseases and rehabilitation. Autoimmun Rev 2012;11(3):219– 25. doi: 10.1016/ j.autrev.2011.05.016. 2. Dalgas U, Ingemann-Hansen T, Stenager E. Physical Exercise and MS Recommendations. Int MS J 2009; 16(1):5– 11. 3. Khan F, Pallant JF, Zhang N, et al. Clinical practice improvement approach in multiple sclerosis rehabilitation: a pilot study. Int J Rehabil Res 2010;33(3):238– 47. doi: 10.1097/ MRR.0b013e328338b05f.

4. Lipp I, Tomassini V. Neuroplasticity and motor rehabilitation in multiple sclerosis. Front Neurol 2015;18(6):59. doi: 10.3389/ fneur.2015.00059. 5. Griesbach GS, Hovda DA. Cellular and molecular neuronal plasticity. Handb Clin Neurol 2015;128:681– 90. doi: 10.1016/ B978-0-444-63521-1.00042-X. 6. Waxman SG. Multiple sclerosis as a neuronal disease. Amsterdam: Elsevier 2005. 7. Cifelli A, Matthews PM. Cerebral plasticity in multiple sclerosis: insights from fMRI. Mult Scler 2002;8(3):193– 9. 8. Rakús A. Neuroplasticita. Neurol Praxi 2009;10(2):83– 5. 9. Taláb R. Demyelinizační onemocnění CNS se zaměřením na roztroušenou sklerózu – mezioborový pohled. Postgrad Med 2012;14(9):939– 49. 10. Hem mer B, Archelos JJ, Hartung HP. New concepts in the immunopathogenesis of multiple sclerosis. Nat Rev Neurosci 2002;3(4):291– 301. 11. Řasová K, Havrdová E. Rehabilitace u roztroušené sklerózy mozkomíšní. Neurol Praxi 2005;6(6):306– 9. 12. Pel letier J, Audoin B, Reuter F, et al. Plasticity in MS: from functional imag ing to rehabilitation. Int MS J 2009;16(1):26– 31. 13. Reddy H, Narayanan S, Matthews PM, et al. Relating axonal injury to functional recovery in MS. Neurology 2000;54(1):236– 9. 14. Pantano P, Mainero C, Lenzi D, et al. A longitudinal fMRI study on motor activity in patients with multiple sclerosis. Brain 2005;128(9):2146– 53. 15. Mezzapesa DM, Rocca MA, Rodegher M, et al. Functional cortical changes of the sensorimotor network are associated with clinical recovery in multiple sclerosis. Hum Brain Mapp 2008;29(5):562– 73. 16. Tomassini V, Johansen-Berg H, Jbabdi S, et al. Relating brain damage to brain plasticity in patients with multiple sclerosis. Neurorehabil Neural Repair 2012;26(6):581– 93. doi: 10.1177/ 1545968311433208. 17. Tomassini V, Johansen-Berg H, Leonardi L, et al. Preservation of motor skill learning in patients with multi-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 150– 156

MOŽNOSTI AKTIVOVÁNÍ PLASTICKÝCH A ADAPTAČNÍCH PROCESŮ V CENTRÁLNÍM NERVOVÉM SYSTÉMU

ple sclerosis. Mult Scler 2011;17(1):103– 15. doi: 10.1177/ 1352458510381257. 18. Ibrahim I, Tintera J, Skoch A, et al. Fractional anisotropy and mean diffusivity in the corpus callosum of patients with multiple sclerosis: the effect of physiotherapy. Neuroradiology 2011;53(11):917– 26. doi: 10.1007/ s00234011-0879-6. 19. Rasova K, Prochazkova M, Tintera J, et al. Motor program me activat ing therapy influences adaptive brain functions in multiple sclerosis: clinical and MRI study. Int J Rehabil Res 2015;38(1):49– 54. doi: 10.1097/ MRR.0000000000000090. 20. Bonzano L, Tacchino A, Brichetto G, et al. Upper limb motor rehabilitation impacts white matter microstructure in multiple sclerosis. Neuroimage 2014;90:107– 16. doi: 10.1016/ j.neuroimage.2013.12. 025. 21. Prosperini L, Fanelli F, Petsas N, et al. Multiple sclerosis: changes in microarchitecture of white matter tracts after training with a video game balance board. Radiology 2014;273(2):529– 38. doi: 10.1148/ radiol.14140 168. 22. Schoonheim MM, Geurts JJ, Barkhof F. The limits of functional reorganization in multiple sclerosis. Neurology 2010;74(16):1246– 7. doi: 10.1212/ WNL.0b013e3181db9957. 23. Mesaros S, Rocca MA, Kacar K, et al. Diffusion tensor MRI tractography and cognitive impairment in multiple sclerosis. Neurology 2012;78(13):969– 75. doi: 10.1212/ WNL.0b013e31824d5859. 24. Filippi M, Charil A, Rovaris M, et al. Insights from magnetic resonance imaging. Handb Clin Neurol 2014;122:115– 49. doi: 10.1016/ B978-0-444-52001-2.00 006-6. 25. Ibrahim I, Tintěra J. Teoretické základy pokročilých metod magnetické rezonance na poli neurověd. Ces Radiol 2013;67(1):9– 19. 26. Hluštík P, Horák D, Herzig R, et al. Funkční zobrazování mozku pomocí magnetické rezonance v neurologii. Neurol Praxi 2008;9(2):83– 6. 27. Penner IK, Opwis K, Kappos L. Relation between functional brain imaging, cognitive impairment and cognitive rehabilitation in patients with multiple sclerosis. J Neurol 2007;254 (Suppl 2):Ii53– 7. 28. Pantano P, Iannetti GD, Caramia F, et al. Cortical motor reorganization after a single clinical attack of multiple sclerosis. Brain 2002;125(7):1607– 15. 29. Saini S, DeStefano N, Smith S, et al. Altered cerebellar functional connectivity mediates potential adaptive plasticity in patients with multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75(6):840– 6. 30. Weiller C, May A, Sach M, et al. Role of functional imaging in neurological disorders. J Magn Reson Imaging 2006;23(6):840– 50. 31. Rybníčková M. Porovnání efektu terapií u nemocných s roztroušenou sklerózou mozkomíšní pomocí funkční magnetické rezonance. Praha, 2012. Diplomová práce. FTVS UK. Vedoucí práce Kamila Řasová. 32. Sidaros A, Engberg AW, Sidaros K, et al. Diffusion tensor imaging during recovery from severe traumatic brain injury and relation to clinical outcome: a longitudinal study. Brain 2008;131(2):559– 72. 33. Eliassen JC, Boespflug EL, Lamy M, et al. Brain-mapping techniques for evaluating poststroke recovery and rehabilitation: a review. Top Stroke Rehabil 2008;15(5):427– 50. doi: 10.1310/ tsr1505-427. 34. Luccichenti G, Sabatini U. Colour ing rehabilitation with functional neuroimaging. Funct Neurol 2009;24(4):189– 93. 35. Barkhof F. The clinico-radiological paradox in multiple sclerosis revisited. Curr Opin Neurol 2002;15(3):239– 45. 36. Dobkin BH. Neurobiology of rehabilitation. Ann N Y Acad Sci 2004;1038:148– 70.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 150– 156

37. Matthews PM, Johansen-Berg H, Reddy H. Non-invasive mapping of brain functions and brain recovery: apply ing lessons from cognitive neuroscience to neurorehabilitation. Restor Neurol Neurosci 2004;22(3– 5):245– 60. 38. Merzenich MM, Sameshima K. Cortical plasticity and memory. Curr Opin Neurobiol 1993;3(2):187– 96. 39. Di Filippo M, Picconi B, Tantucci M, et al. Short-term and long-term plasticity at corticostriatal synapses: implications for learning and memory. Behav Brain Res 2009;199(1):108– 18. doi: 10.1016/ j.bbr.2008.09. 025. 40. Daoudal G, Debanne D. Long-term plasticity of intrinsic excitability: learning rules and mechanisms. Learn Mem 2003;10(6):456– 65. 41. Niemann J, Winker T, Gerling J, et al. Changes of slow cortical negative DC-potentials during the acquisition of a complex finger motor task. Exp Brain Res 1991;85(2):417– 22. 42. Colcombe SJ, Erickson KI, Scalf PE, et al. Aerobic exercise training increases brain volume in aging humans. J Gerontol A Biol Scie Med Sci 2006;61(11):1166– 70. 43. Colcombe SJ, Erickson KI, Raz N, et al. Aerobic fitness reduces brain tissue loss in aging humans. J Gerontol A Biol Scie Med Sci 2003;58(2):176– 80. 44. Gondoh Y, Sensui H, Kinomura S, et al. Effects of aerobic exercise training on brain structure and psychological well-being in young adults. J Sports Med Phys Fitness 2009;49(2):129– 35. 45. Prakash RS, Snook EM, Erickson KI, et al. Cardiorespiratory fitness: a predictor of cortical plasticity in multiple sclerosis. Neuroimage 2007;34(3):1238– 44. 46. Rensink M, Schuurmans M, Lindeman E, et al. Task-oriented training in rehabilitation after stroke: systematic review. J Adv Nurs 2009;65(4):737– 54. doi: 10.1111/ j.1365-2648.2008.04925.x. 47. Edgerton VR, Courtine G, Gerasimenko YP, et al. Training locomotor networks. Brain Res Rev 2008;57(1): 241– 54. 48. Edgerton VR, Roy RR. Activity-dependent plasticity of spinal locomotion: implications for sensory processing. Exerc Sport Sci Rev 2009;37(4):171– 8. doi: 10.1097/ JES.0b013e3181b7b932. 49. Liepert J, Bauder H, Wolfgang HR, et al. Treatment-induced cortical reorganization after stroke in humans. Stroke 2000;31(6):1210– 6. 50. Yen CL, Wang RY, Liao KK, et al. Gait training induced change in corticomotor excitability in patients with chronic stroke. Neurorehabil Neural Repair 2008;22(1): 22– 30. 51. Morgen K, Kadom N, Sawaki L, et al. Training-dependent plasticity in patients with multiple sclerosis. Brain 2004;127(11):2506– 17. 52. Vojta V, Annegret P. Vojtův princip. Praha: Grada 2010. 53. Frank C, Kobesova A, Kolar P. Dynamic neuromuscular stabilization & sports rehabilitation. Int J Sports Phys Ther 2013;8(1):62– 73. 54. Čápová J. Terapeutický koncept „Bazální programy a podprogramy“. Ostrava: Repronis 2008. 55. Faissner A, Kettenmann H, Trotter J. A critical review of contemporary therapies. Comprehensive Human Physiology In: Greger R, Windhorst U, eds. Comprehensive Human Physiology. Berlin: Springer-Verlag 1996: 96– 108. 56. Kolar P, Sulc J, Kyncl M, et al. Stabilizing function of the diaphragm: dynamic MRI and synchronized spirometric assessment. J Appl Physiol 2010;109(4):1064– 71. doi: 10.1152/ japplphysiol.01216.2009. 57. Vele F, Cumpelik J. Yoga-based training for spinal stability. In: Liebenson C, ed. Rehabilitation of the spine: a practitioner’s manual. 2nd ed. London: Lippincott Williams & Wilkins 2007:566– 84. 58. Véle F. Kineziologie pro klinickou praxi. Praha: Grada 1997.

59. Řasová K, Hogenová A. Kulturní a filozofické rozdíly v Evropě se odrážejí v rehabilitační léčbě (fyzioterapii) neurologicky nemocných II. Rehabil Fyz Lek 2013;20(3):168– 72. 60. Rasova K, Brandejsky P, Tintera J, et al. Bimanuální sekvenční motorická úloha u roztroušené sklerózy mozkomíšní v obraze funkční magnetické rezonance: vliv fyzioterapeutických technik – pilotní studie. Cesk Slov Neurol N 2009;72(4):350– 8. 61. Rasova K, Krasensky J, Havrdova E, et al. Is it possible to actively and purposely make use of plasticity and adaptability in the neurorehabilitation treatment of multiple sclerosis patients? A pilot project. Clin Rehabil 2005;19(2):170– 81. 62. Small SL, Noll DC, Genovese C, et al. Cerebellar hemispheric activation ipsilateral to the paretic hand correlates with functional recovery after stroke. Brain 2002;125(7):1544– 57. 63. Leonard C. The neuroscience of motor learning. In: Leonard C, ed. The neuroscience of human movement. St. Louis: Mosby 1998:203– 29. 64. Baron JC, Cohen LG, Cramer SC, et al. Neuroimaging in stroke recovery: a position paper from the First International Workshop on Neuroimaging and Stroke Recovery. Cerebrovasc Dis 2004;18(3):260– 7. 65. Lassonde M, Sauerwein HC, Lepore F. Extent and limits of callosal plasticity: presence of disconnection symp toms in cal losal agenesis. Neuropsychologia 1995;33(8):989– 1007. 66. Manson SC, Palace J, Frank JA, et al. Loss of interhemispheric inhibition in patients with multiple sclerosis is related to corpus callosum atrophy. Exp Brain Res 2006;174(4):728– 33. 67. Cader S, Cifelli A, Abu-Omar Y, et al. Reduced brain functional reserve and altered functional connectivity in patients with multiple sclerosis. Brain 2006;129(2): 527– 37. 68. Pelletier J, Habib M, Lyon-Caen O, et al. Functional and magnetic resonance imaging correlates of callosal involvement in multiple sclerosis. Arch Neurol 1993;50(10):1077– 82. 69. Pelletier J, Suchet L, Witjas T, et al. A longitudinal study of callosal atrophy and interhemispheric dysfunction in relapsing-remitting multiple sclerosis. Arch Neurol 2001;58(1):105– 11. 70. Cader S, Palace J, Matthews PM. Cholinergic agonism alters cognitive processing and enhances brain functional connectivity in patients with multiple sclerosis. J Psychopharmacol 2009;23(6):686– 96. 71. Erickson KI, Colcombe SJ, Wadhwa R, et al. Training-induced plasticity in older adults: effects of training on hemispheric asym metry. Neurobio l Ag ing 2007;28(2):272– 83. 72. Erickson KI, Colcombe SJ, Wadhwa R, et al. Training-induced functional activation changes in dual-task proces sing: an FMRI study. Cereb Cortex 2007;17(1):192– 204. 73. Aramaki Y, Honda M, Sadato N. Suppression of the non-dominant motor cortex dur ing bimanual symmetric finger movement: a functional magnetic resonance imag ing study. Neuroscience 2006;141(4): 2147– 53. 74. Rosazza C, Minati L. Resting-state brain networks: literature review and clinical applications. Neurol Sci 2011;32(5):773– 85. doi: 10.1007/ s10072-011-0636-y. 75. Ramnani N, Behrens TE, Penny W, et al. New approaches for explor ing anatomical and functional connectivity in the human brain. Biol Psychiatry 2004;56(9):613– 9. 76. Friston KJ, Har rison L, Penny W. Dynamic causal modelling. Neuroimage 2003;19(4):1273– 302. 77. Rybníčková M. Porovnání efektu terapií u nemocných s roztroušenou sklerozou mozkomíšní pomocí funkční magnetické rezonance. Praha, 2015. Autore-

155

MOŽNOSTI AKTIVOVÁNÍ PLASTICKÝCH A ADAPTAČNÍCH PROCESŮ V CENTRÁLNÍM NERVOVÉM SYSTÉMU

ferát dizertační práce. 3. LF UK. Vedoucí práce Kamila Řasová. 78. Leavitt VM, Wylie G, Genova HM, et al. Altered effective connectivity during performance of an information processing speed task in multiple sclerosis. Mult Scler 2012;18(4):409– 17. doi: 10.1177/ 1352458511423 651. 79. Finke C, Schlichting J, Papazoglou S, et al. Altered basal ganglia functional connectivity in multiple sclerosis patients with fatigue. Mult Scler 2014;21(7):925– 34. doi: 10.1177/ 1352458514555784. 80. Lenzi D, Conte A, Mainero C, et al. Eﬀect of corpus callosum damage on ipsilateral motor activation in patients with multiple sclerosis: a functional and anatomical study. Hum Brain Mapp 2007;28(7):636– 44.

81. Evangelou N, Konz D, Esiri MM, et al. Regional axonal loss in the corpus callosum correlates with cerebral white matter lesion volume and distribution in multiple sclerosis. Brain 2000;123(9):1845– 9. 82. Ge Y, Law M, Grossman RI. Applications of diffusion tensor MR imaging in multiple sclerosis. Ann N Y Acad Sci 2005;1064:202– 19. 83. Roosendaal SD, Geurts JJ, Vrenken H, et al. Regional DTI differences in multiple sclerosis patients. Neuroimage 2009;44(4):1397– 403. doi: 10.1016/ j.neuroimage.2008.10.026. 84. Cassol E, Ranjeva JP, Ibarrola D, et al. Diffusion tensor imaging in multiple sclerosis: a tool for monitoring changes in normal-appearing white matter. Mult Scler 2004;10(2):188– 96.

85. Song SK, Yoshino J, Le TQ, et al. Demyelination increases radial diﬀ usivity in corpus callosum of mouse brain. Neuroimage 2005;26(1):132– 40. 86. Song SK, Sun SW, Ramsbottom MJ, et al. Dysmyelination revealed through MRI as increased radial (but unchanged axial) diﬀusion of water. Neuroimage 2002;17(3):1429– 36. 87. Hlinka J, Alexakis C, Hardman JG, et al. Is sedation-induced BOLD fMRI low-frequency fluctuation increase mediated by increased motion? MAGMA 2010;23: 367– 74. 88. Ling J, Merideth F, Caprihan A, et al. Head injury or head motion? As ses sment and quantification of motion artifacts in dif fusion tensor imaging studies. Hum Brain Mapp 2012;33(1):50– 62.

Slovenská neurologická spoločnosť, Česká neurologická spoločnosť, Slovenská neuropsychiatrická spoločnosť, Neurologické oddelenie NsP Spišská Nová Ves, a. s., SVET ZDRAVIA Vás pozývajú na

IX. pracovné dni neuropsychiatrie v Levoči 21. – 22. 9. 2017 Mestské divadlo, Levoča Odborný garant: MUDr. Miloslav Dvorák, PhD. Viac informácií nájdete na: www.solen.sk v sekcii Kongresy a semináre Organizátor: SOLEN, s. r. o., Ambrova 5, 831 01 Bratislava, tel.: 02/5413 1365 Registrácia a ubytovanie: kongres@solen.sk

Levoca_2017_A5s.indd 1

156

14.3.2017 15:47:36

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 150– 156

REVIEW ARTICLE

PŘEHLEDNÝ REFERÁT doi: 10.14735/amcsnn2017157

Transkraniální magnetická stimulace ve výzkumu kortikální inhibice u depresivní poruchy a schizofrenie, efekt antipsychotik Transcranial Magnetic Stimulation in the Research of Cortical Inhibition in Depressive Disorder and Schizophrenia, the Eﬀect of Antipsychotics

L. Ustohal

Souhrn Transkraniální magnetická stimulace umožňuje zkoumat kortikální inhibici u různých neuropsychiatrických poruch, vč. depresivní poruchy a schizofrenie. Kortikální inhibici lze deﬁnovat jako neurofyziologický mechanizmus (nikoli patologický), jímž GABAergní interneurony ovlivňují činnost ostatních neuronů. Nejčastěji zkoumanými paradigmaty kortikální inhibice jsou kortikální tichá perioda, kortikální inhibice s krátkým intervalem, kortikální inhibice s dlouhým intervalem, amplituda motorického evokovaného potenciálu, klidový motorický práh a intrakortikální facilitace. Průřezové studie ukazují, že u obou výše zmíněných poruch je kortikální inhibice narušena. Jistou inkonzistenci těchto průřezových studií lze vysvětlit jejich designem a také příliš heterogenními soubory, takže je někdy obtížné rozlišit vlastní efekt nemoci a její léčby. K tomu slouží recentní prospektivní longitudinální studie zaměřené na vliv antipsychotik na kortikální inhibici u pacientů se schizofrenií. Ty konzistentně ukazují nejen na její narušení u tohoto onemocnění, ale i na schopnost antipsychotik kortikální inhibici měnit, což je některými považováno za nově zjištěný mechanizmus účinku těchto léků. Dle některých názorů poznatky získané pomocí transkraniální magnetické stimulace o patofyziologii (nejen) depresivní poruchy a schizofrenie a mechanizmech účinku používané léčby pomohou postavit psychiatrii (alespoň částečně) na nových základech, kterou pak někteří navrhují nazývat psychiatrií založenou na (neuronálních) okruzích.

Abstract Transcranial magnetic stimulation enables exploration of cortical inhibition in various neuropsychiatric disorders, including depressive disorder and schizophrenia. Cortical inhibition can be defined as a neurophysiological mechanism (not pathological) through which GABAergic interneurons influence the activity of other neurons. The most frequently studied cortical inhibition parameters include cortical silent period, short-interval cortical inhibition, long-interval cortical inhibition, amplitude of motor-evoked potential, resting motor threshold, and intracortical facilitation. Published cross-sectional studies suggest impairment of cortical inhibition in both above mentioned mental disorders. Some inconsistent results in these cross-sectional studies can be explained by their design and by heterogeneous samples of patients. It might be difficult to differentiate the effect of the disorder and the effect of the treatment. This problem can be resolved with recent prospective longitudinal studies aimed at the effect of selected antipsychotics on cortical inhibition in schizophrenia. They confirmed impairment of cortical inhibition and they identified the potential antipsychotics have to change this impairment. Some researchers believe that this potential is a newly discovered mechanism of action. Some researchers also suppose that the new data on pathophysiology and treatment of (not only) depressive disorder and schizophrenia discovered using the transcranial magnetic stimulation help (partially) to rebuild psychiatry on new grounds, sometimes called Circuit-based Psychiatry.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 157–162

Psychiatrická klinika LF MU a FN Brno CEITEC – Středoevropský technologický institut, MU, Brno

MUDr. Bc. Libor Ustohal, Ph.D. Psychiatrická klinika LF MU a FN Brno Jihlavská 20 625 00 Brno e-mail: Ustohal.Libor@fnbrno.cz Přijato k recenzi: 20. 9. 2016 Přijato do tisku: 1. 11. 2016

Klíčová slova kortikální inhibice – transkraniální magnetická stimulace – depresivní porucha – schizofrenie – antipsychotika

Key words cortical inhibition – transcranial magnetic stimulation – depressive disorder – schizophrenia – antipsychotics

Tato práce byla ﬁnančně podpořena projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 65269705 (FN Brno).

157

TRANSKRANIÁLNÍ MAGNETICKÁ STIMULACE VE VÝZKUMU KORTIKÁLNÍ INHIBICE

Úvod Transkraniální magnetická stimulace (TMS) je neinvazivní neuromodulační technika, která využívá proměnného magnetického pole aplikovaného skrze měkké tkáně hlavy a lebku k vyvolání elektrických proudů v mozku. Jedná se o bezpečnou a v neurovědách častou metodu, která má vedle použití v preklinickém výzkumu i široké uplatnění v klinice – a to jak v diagnostice, tak i v terapii. V diagnostice se používá ve spojení s elektromyografií (EMG) k hodnocení patologických stavů motorického systému a nově ve spojení s neuronavigací též k mapování kortexu před neurochirurgickými výkony [1]. V terapii se osvědčila zejména v léčbě depresivní poruchy [2,3]. TMS od svého představení v roce 1985 umožňuje zkoumat fenomény jako kortikální excitabilita, inhibiční a excitační mechanizmy, rychlost neuronálního vedení, konektivita a neuroplasticita. Tím zvláště ve spojení se zobrazovacími metodami, jako je elektroencefalografie, magnetická rezonance a pozitronová emisní tomografie, umožňuje studovat afektivní, behaviorální a kognitivní neuronální okruhy, čímž (alespoň částečně) pomáhá budovat psychiatrii na nových základech, kterou proto Camprodon a Pascual-Leone nazývají psychiatrií založenou na (neuronálních) okruzích (Circuit-based Psychiatry) [1].

Kortikální inhibice a způsoby jejího měření Kyselina gama-aminomáselná (GABA) je hlavní inhibiční neurotransmiter v mozku, který je spolu s glutamátem zásadně důležitý pro modulaci kortikální excitability a neuroplasticity [4–6]. Samotnou kortikální inhibici (Cortical Inhibition; CI) lze definovat jako neurofyziologický mechanizmus (nikoli patologický), kterým GABAergní interneurony ovlivňují činnost ostatních neuronů, resp. kterým regulují působení kortexu na ostatní části mozku a nervové soustavy [6–8]. K měření CI a jejího narušení se používá právě TMS, a to konkrétně jednopulzová (single-pulse) nebo párová (paired-pulse) stimulace (repetitivní TMS; rTMS – slouží zejména k výše uvedeným terapeutickým účelům, především tedy k léčbě depresivní poruchy). Existuje řada paradigmat využívaných k měření CI, která lze dělit na inhibiční nebo excitační či dle použité stimulace na paradigmata měřená jednopulzovou TMS nebo párovou TMS [6,9].

158

Mezi inhibiční paradigmata měřená jednopulzovou stimulací patří kortikální tichá perioda (Cortical Silent Period; CSP), k inhibičním paradigmatům měřeným párovou stimulací náleží kortikální inhibice s krátkým intervalem (Short-Interval Cortical Inhibition; SICI) a s dlouhým intervalem (Long-Interval Cortical Inhibition; LICI) [6,9]. K excitačním paradigmatům měřeným jednopulzovou stimulací patří amplituda motorického evokovaného potenciálu (MEP) a klidový motorický práh (Resting Motor Threshold; RMT), k excitačním paradigmatům zjišťovaným párovou stimulací pak intrakortikální facilitace (Intracortical Facilitation; ICF) [6,9]. Měření CSP je prováděno aplikací nadprahového TMS pulzu nad oblastí motorického kortexu za současné volní svalové aktivity, kterou měřený subjekt vykonává. To způsobuje potlačení tonické svalové aktivity. Délka tohoto potlačení svalové aktivity, měřená od začátku MEP do návratu bazální EMG aktivity, je mírou CI. Řádově trvá asi do 300 ms. Předpokládá se, že CSP je vyjádřením inhibiční aktivity mediované GABAB receptory [6,8–16]. Měření SICI je prováděno aplikací podprahového podmiňovacího (conditioning) TMS pulzu předcházejícího o několik milisekund (1–5 ms) nadprahový testovací pulz. Poté je měřena amplituda vyvolaného MEP, která by měla být redukována o 50–90 %. Předpokládá se, že SICI měří inhibiční aktivitu mediovanou GABAA receptory [6,8–17]. Měření LICI je obdobné jako v případě SICI, pouze místo podprahového podmiňovacího pulzu se používá nadprahový, následovaný rovněž nadprahovým testovacím stimulem v delším časovém intervalu (např. 100 ms), což způsobuje snížení amplitudy MEP. Podobně jako v případě CSP se předpokládá, že LICI je vyjádřením inhibiční aktivity mediované GABAB receptory [6,18–21]. MEP je definován jako celková reakce periferního svalu vyvolaná pomocí TMS pulzu nad oblastí kontralaterálního motorického kortexu měřená pomocí EMG [9,22]. RMT je definován jako minimální intenzita TMS, která je potřebná k indukci MEP o amplitudě vyšší než 50 μV v pěti z 10 pokusů. RMT reflektuje aktivitu neuronálních membrán a excitabilitu kortikokortikálních axonů, synapsí a sodíkových kanálů, zatímco NMDA-asociovaná neurotransmise a GABAergní mechanizmy se zdají být méně zapojeny [6,9,23,24]. Měření ICF je prováděno podobně jako v případě SICI čili podprahový podmiňovací

pulz je následován nadprahovým testovacím pulzem, ovšem v delším časovém intervalu 10–15 ms, popřípadě ještě delším. To na rozdíl od SICI rezultuje ve zvýšení excitability projevující se vyšší amplitudou MEP. Předpokládá se, že ICF je způsobena především glutamátergní neurotransmisí [6,9,24,25].

Kortikální inhibice u depresivní poruchy a schizofrenie Kortikální inhibice a její narušení je v poslední době intenzivně studováno (nejen) u depresivní poruchy a schizofrenie. Předpokládá se totiž, že hraje významnou roli v patofyziologii těchto onemocnění, a tak by nám lepší znalosti o ní mohly pomoci k přesnější diagnostice a také účinnější terapii těchto poruch.

Kortikální inhibice u depresivní poruchy Radhuová et al zjistili ve své metaanalýze z roku 2013, že v případě depresivní poruchy je signifikantně zkrácena CSP (na základě analýzy čtyř studií zahrnujících celkem 131 pacientů ve srovnání se 149 zdravými kontrolami) (tab. 1) [6,26–29]. Signifikantně snížena je dle jejich zjištění u této skupiny pacientů i SICI (na základě analýzy tří studií zahrnujících celkem 115 depresivních pacientů ve srovnání se 130 zdravými kontrolami) [6,26–28]. Naproti tomu Radhuová et al zjistili, že u pacientů s depresivní poruchou není signifikantně změněna amplituda MEP (na základě analýzy tří studií zahrnujících celkem 34 nemocných a 37 zdravých kontrol) [6,30–32]. Rovněž ani RMT není dle jejich metaanalýzy signifikantně odlišný (na základě analýzy osmi studií zahrnujících celkem 176 depresivních pacientů ve srovnání se 188 zdravými kontrolami) [6,26–28,30,31,33–35]. Stejně jako v případě amplitudy MEP a RMT nebyla v jejich metaanalýze zjištěna signifikantní změna ani u ICF (na základě analýzy tří studií zahrnujících celkem 115 pacientů s depresivní poruchou ve srovnání se 130 zdravými kontrolami) [6,26–28]. Z obdobných studií vycházel i přehled Bunseho et al z roku 2014. Bunse se spolupracovníky upozorňují na určitou inkonzistenci studií danou heterogenitou zkoumaných souborů, kdy první studie s medikovanými depresivními pacienty ukázala prodlouženou CSP [9,29]. Naproti tomu pozdější studie ukázala u nemedikovaných pacientů s depresivní poruchou zkrácenou CSP i SICI jako důkaz kortikální dez-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 157–162

TRANSKRANIÁLNÍ MAGNETICKÁ STIMULACE VE VÝZKUMU KORTIKÁLNÍ INHIBICE

Tab. 1. Přehled změny nejvýznamnějších parametrů kortikální inhibice u depresivní poruchy a schizofrenie. CSP

SICI

MEP

RMT

ICF • v průřezových studiích signiﬁkantně nezměněna [6] • levostranné narušení [9,27] • dočasné snížení po aplikaci AD [76,77]

• v průřezových studiích signiﬁkantně nezměněna [6] • po podání AP se nemění [12,69]

Depresivní porucha

• v průřezových studiích zkrácena [6] • levostranné narušení [9,27] • u rezistentních pacientů na kombinaci AD + AP prodloužena [75] • po aplikaci AD nezměněna [76]

• v průřezových studiích snížena [6] • snížena u rezistentních pacientů [9,28] • levostranné narušení [9,27]

• v průřezových studiích signiﬁkantně nezměněn [6] • po aplikaci AD nezměněn [76,77]

• v průřezových studiích signiﬁkantně nezměněn [6] • zvýšen u rezistentních pacientů [9,28] • vyšší u depresivních pacientů v levé hemisféře [9,35] • dočasné zvýšení po aplikaci AD [76,77]

Schizofrenie

• v průřezových studiích signiﬁkantně nezměněna [6] • v longitudinálních studiích dochází po podání AP k prodloužení, nejvýrazněji po klozapinu [12,16,68,69]

• v průřezových studiích snížena [6] • po podání AP se nemění [12,69]

• v průřezových studiích signiﬁkantně nezměněn [6] • po podání AP se nemění [12]

• v průřezových studiích signiﬁkantně nezměněn [6] • po podání AP se nemění [12,16,68,69]

AD – antidepresiva, AP – antipsychotika, CSP – kortikální tichá perioda, ICF – intrakortikální facilitace, MEP – motorický evokovaný potenciál, RMT – klidový motorický práh, SICI – kortikální inhibice s krátkým intervalem.

inhibice [9,26]. Studie Levinsona et al z roku 2010 zařazená do metaanalýzy Radhuové i Bunseho přehledu srovnávala zdravé kontroly, euthymní (bezpříznakové) medikované pacienty s prodělanou depresivní epizodou/epizodami, nemedikované pacienty s depresivní poruchou a na léčbu rezistentní pacienty s depresivní poruchou. Všechny tyto podskupiny pacientů měly ve srovnání se zdravými kontrolami zkrácenou CSP. Pouze na léčbu rezistentní pacienti měli ve srovnání se zdravými kontrolami sníženou SICI a zvýšený RMT. Navíc rezistentní pacienti měli zvýšený RMT i ve srovnání s ostatními podskupinami pacientů, což dle autorů ukazuje na sníženou excitabilitu frontálního kortexu [9,28]. Ve studii Maedy et al byl zjištěn rozdíl v RMT mezi mozkovými hemisférami u pacientů s depresivní poruchou (vyšší RMT byl zjištěn pro levou hemisféru), pomocí párové stimulace byla shledána nižší excitabilita levé hemisféry (u zdravých kontrol rozdíly mezi hemisférami nebyly) [9,35]. Rozdíl mezi hemisférami u pacientů s depresivní poruchou byl zjištěn i ve studii Lefaucheura et al, kteří zaznamenali narušení inhibičních (CSP, SICI) i excitačních (RMT, ICF) procesů v levé hemisféře ve srovnání s pravou hemisférou i ve srovnání se zdravými kontrolami [9,27]. Kromě toho vyšlo najevo, že změny CI mohou následovat u depresivních pacientů i po aplikaci neinvazivních neuro-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 157–162

modulačních technik. Aplikace elektrokonvulzivní terapie spojená s rTMS o frekvenci 3 Hz nebo rTMS o frekvenci 10 Hz cílená na levý prefrontální kortex vedla u pacientů s depresivní poruchou ke klinickému zlepšení a také k posílení excitability v levém motorickém kortexu, což indikovalo zvýšení poměru MEP k M vlně, snížený motorický práh, zkrácená CSP a redukovaná SICI [9,36,37].

Kortikální inhibice u schizofrenie U schizofrenie Radhuová et al nezjistili ve zmiňované metaanalýze (na rozdíl od depresivní poruchy) signiﬁkantní rozdíl mezi CSP u pacientů a zdravých kontrol (na základě analýzy 11 studií zahrnujících celkem 334 nemocných a 457 zdravých kontrol) (tab. 1) [6,8,10,38–46]. Naopak SICI byla dle jejich zjištění snížená (podobně jako v případě depresivní poruchy; zjištěno na základě analýzy 12 studií zahrnujících 335 pacientů ve srovnání se 440 zdravými kontrolami) [6,8,10,39– 43,46– 50]. Amplituda MEP u pacientů se schizofrenií nebyla dle metaanalýzy Radhuové et al signifikantně odlišná od zdravých kontrol (opět podobně jako u depresivní poruchy; zjištěno na základě analýzy čtyř studií zahrnujících 91 pacientů a 93 zdravých kontrol) [6,30,31,45,51]. Totéž co pro MEP platilo i pro RMT – ani ten nebyl obdobně jako v případě depresivní poruchy signiﬁkantně

odlišný u pacientů se schizofrenií a zdravých kontrol (na základě analýzy 21 studií zahrnujících celkem 500 pacientů a 617 zdravých kontrol [6,8,10,30,31,33,38–42,44–50,52–55]. Konečně ani u ICF nebyl zjištěn v metaanalýze Radhuové et al signifikantní rozdíl mezi pa cienty se schizofrenií a zdravými kontrolami (na základě analýzy 11 studií s 323 pacienty a 428 zdravými kontrolami) [6,8,10,39–43,46,47,49,50]. Také v případě schizofrenie upozorňují Bunse et al na určitou inkonzistenci ve výsledcích jednotlivých studií, které jsou v případě tohoto onemocnění ještě výraznější než u depresivní poruchy. Vcelku jednoznačným výsledkem je signiﬁkantní snížení SICI, které potvrzuje teorii o narušené GABAergní transmisi u schizofrenie, kdy v neuropatologických studiích je nalézáno narušení GABAergních interneuronů; v postmortem studiích bylo zjištěno narušení dekarboxylázy kyseliny glutamové 67 (GAD67) čili enzymu syntetizujícího GABA a také snížení počtu GABAergních interneuronů v různých částech kortexu vč. motorického [9,56–63]. V případě rozdílných výsledků při měření CSP upozorňují Bunse et al na značnou heterogennost studovaných souborů, co se týče fáze nemoci (pacienti s prvními epizodami vs. pacienti chronicky nemocní) a také co se týče léčby (pacienti tzv. drug-naive čili dosud nikdy neužívající psychofar-

159

TRANSKRANIÁLNÍ MAGNETICKÁ STIMULACE VE VÝZKUMU KORTIKÁLNÍ INHIBICE

maka, nemedikovaní pacienti a pacienti medikovaní různými antipsychotiky) [9]. To do značné míry platí i pro největší průřezovou studii Strubeho et al, která už v metaanalýze Radhuové et al ani v přehledu Bunseho et al být nemohla a která měří různé parametry CI u pacientů s krátkým trváním schizofrenie (do 2 let, nikoli tedy vyloženě u pacientů s prvními epizodami), chronickým průběhem schizofrenie a zdravých dobrovolníků. Autoři zjistili rozdíl v délce CSP, která byla prodloužena u pacientů s krátkým trváním onemocnění ve srovnání se zdravými kontrolami i nemocnými s chronickým průběhem schizofrenie. Pokud byli srovnáni všichni pacienti se zdravými kontrolami, bylo u nich zjištěno snížení SICI, a naopak prodloužení CSP [64]. Podobně jako v případě depresivní poruchy mohou i u schizofrenie vyvolat změny CI nejen psychofarmaka, ale i neinvazivní neuromodulační techniky, jako je elektrokonvulzivní terapie, soudě podle pilotní studie Přikryla et al z roku 2011 [65].

Efekt antipsychotik na kortikální inhibici Již bylo konstatováno, že jisté inkonzistence ve výsledcích studií zkoumajících CI a její narušení u depresivní poruchy, a ještě výrazněji u schizofrenie, mohou způsobovat různé fáze onemocnění a mnohem více medikace psychofarmaky, mezi nimiž zaujímají zásadní místo antipsychotika (AP). Jedná se zejména o ta novější, označovaná jako atypická nebo také AP II. generace. Nepoužívají se jen v léčbě schizofrenie, ale čím dál častěji i u afektivních poruch, jako jsou bipolární afektivní porucha a depresivní porucha, a dokonce i u poruch tradičně řazených mezi neurotické, např. obsedantně-kompulzivní porucha nebo úzkostné poruchy; zapomenout nelze ani na jejich používání u organických duševních poruch, kde jsou předepisována nejen psychiatry. Toto široké užívání bylo jedním ze zásadních důvodů, proč v posledních letech čelní představitelé neuropsychofarmakologických společností přišli s novou nomenklaturou psychofarmak opouštějící tradiční rozdělení těchto léčiv dle indikací, tedy na antipsychotika, antidepresiva, anxiolytika, hypnotika atd. Nová nomenklatura je prezentována pod označením nomenklatura založená na neurovědách (Neuroscience-based Nomenclature; NbN; více o ní viz [66]; v češtině pak viz [67]). Nejvíce prací zkoumajících efekt AP na CI bylo zaměřeno na výzkum CSP u schizofrenie, což bylo dáno nejspíše tím, že první

160

průřezové studie ukazovaly nejméně konzistentní výsledky. V jedné z těchto průřezových studií zahrnujících 78 pacientů a 38 zdravých kontrol však Liu et al zjistili, že nemedikovaní pacienti měli nejkratší CSP. Naopak pacienti užívající klozapin (atypické AP považované za nejúčinnější, vyhrazené pro rezistentní případy jako AP třetí volby) měli CSP nejdelší – ve srovnání s pacienty užívajícími jiná AP i zdravými kontrolami. Kromě toho byla také zjištěna negativní korelace mezi délkou CSP a tzv. negativními příznaky schizofrenie (k nimž patří emoční oploštělost, ochuzení řeči a myšlení, sociální stažení, anhedonie a další) [8]. Určitou nevýhodou všech výše zmíněných studií zahrnutých do metaanalýzy Radhuové et al i přehledu Bunseho et al a také studie Strubeho et al z roku 2014 bylo, že se jednalo o studie průřezové, takže nebyly ideální k určení podílu vlastní nemoci a též její léčby na změnách CI. K tomu mohou lépe posloužit prospektivní longitudinální studie, do nichž budou zařazeni pacienti s první epizodou schizofrenie, kteří dosud neužívali psychofarmaka a kterým budou parametry CI změřeny před zahájením vybrané farmakologické léčby. V takto designované pilotní práci z roku 2009 zjistili Přikryl et al, že byl-li léčen pacient s první epizodou schizofrenie dosud neužívající psychofarmaka paliperidonem, atypickým AP z podskupiny antagonistů serotoninových a dopaminových receptorů (SDA), došlo k významnému prodloužení CSP doprovázenému také zlepšením jeho klinického stavu; RMT se významně nezměnil [68]. První rozsáhlejší studie byla publikována o 5 let později Frankem et al, kteří do ní zařadili celkem 24 psychofarmaky dosud neléčených pacientů s první epizodou psychotické poruchy (byla předpokládána schizofrenie). Před zahájením antipsychotické léčby a po 3 týdnech jejího podávání změřili parametry CI. K léčbě vybrali atypické AP quetiapin náležející mezi tzv. multireceptorové antagonisty (MARTA). Zjistili, že po léčbě quetiapinem došlo k signiﬁkantnímu prodloužení CSP, ostatní parametry CI zůstaly nezměněny. V důsledku léčby došlo i k signiﬁkantnímu zmírnění závažnosti psychotických příznaků, avšak jejich změna nekorelovala se změnou CSP. Autoři práci uzavírají s tím, že je třeba dalších studií s dalšími AP, aby se potvrdilo, že změna CI je vlastní i působení dalších AP [69]. Druhá studie s velmi podobným designem, avšak jiným AP, byla publikována re-

centně Ustohalem et al [16]. Autoři do ní zařadili celkem 13 drug-naive pacientů s první epizodou schizofrenie, u kterých před léčbou a po 4 týdnech antipsychotické terapie změřili parametry CI (po 4 týdnech byly získány výsledky od 12 z nich), konkrétně CSP a RMT. K léčbě zvolili atypické AP risperidon náležející do podskupiny SDA. Podobně jako Frank zjistili, že po léčbě došlo k signifikantnímu prodloužení CSP, kdežto RMT se nezměnila. V důsledku podávání risperidonu došlo rovněž k signifikantnímu snížení závažnosti psychopatologie, korelace mezi změnou CSP a psychopatologie však také nebyla nalezena [16]. Třetí podobnou longitudinální studii publikovali Kaster et al v roce 2015. Nezkoumali v ní psychofarmaky dosud neléčené pacienty s první epizodou schizofrenie, ale pacienty se schizofrenií, kteří měli být převáděni z nějakého důvodu (především pro neúčinnost dosavadní léčby) na klozapin. Zařazeno bylo celkem 16 pacientů, z nichž všichni až na jednoho užívali nějaké psychofarmakum (14 z nich AP, zbývající pacient z psychofarmak užíval jen tymostabilizéry valproát a lithium). Před zahájením převodu na klozapin jim byly změřeny parametry CI a pak po 6 týdnech jeho užívání (výsledky byly získány od 11 pacientů) a opět ještě po 6 měsících jeho užívání (výsledky byly získány od šesti pacientů). Po 6 týdnech léčby klozapinem bylo zjištěno signifikantní prodloužení délky CSP. V rozmezí 6 týdnů a 6 měsíců léčby klozapinem se už délka CSP nezměnila. Autoři studii uzavřeli s tím, že jejich prospektivní longitudinální studie ukázala souvislost mezi léčbou klozapinem a GABAB mediovanou inhibiční neurotransmisí. Navrhují dokonce, že potenciace této GABAB mediované neurotransmise může být nově zjištěným neurotransmiterovým mechanizmem, který je součástí patofyziologie a také léčby schizofrenie AP [12]. A dosavadní výzkumy jim alespoň prozatím dávají za pravdu. Navíc by se takto případně dala vysvětlit i superiorita účinnosti klozapinu oproti jiným AP, kterou zatím jednoznačně vysvětlit nedokážeme – v léčbě účinná AP (minimálně quetiapin a risperidon) prodlužují délku CSP, a tudíž ovlivňují GABAB mediovanou inhibiční neurotransmisi, avšak klozapin takto působí výrazněji než ostatní. Přesný farmakologický mechanizmus, jakým AP působí změny CI, však prozatím není znám. Možné vysvětlení lze hledat v genetických, a zvláště epigenetických

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 157–162

TRANSKRANIÁLNÍ MAGNETICKÁ STIMULACE VE VÝZKUMU KORTIKÁLNÍ INHIBICE

studiích, to však musí být ještě předmětem dalšího výzkumu [70–74]. Podobné prospektivní longitudinální studie, které by zkoumaly efekt AP u pacientů s depresivní poruchou, nejsou k dispozici. Na vliv AP u depresivní poruchy je možné tedy usuzovat jen nepřímo. Například ve studii z roku 2013 srovnávající pacienty s rezistentní depresivní poruchou, vaskulární depresí a zdravými kontrolami bylo zjištěno, že pacienti s rezistentní depresivní poruchou měli oproti dvěma zbývajícím skupinám prolongovanou CSP, což je v kontrastu s nálezy jiných studií u depresivních nemocných, kteří měli oproti zdravým kontrolám CSP zkrácenou (viz výše). Všichni tito pacienti ale užívali dvojkombinaci antidepresiv (AD) a AP (quetiapin nebo olanzapin). Pacienti s vaskulární depresí byli bez medikace psychofarmaky a zdravé kontroly samozřejmě také [75]. Studie rovněž ukazují, že i AD mohou ovlivnit CI, avšak patrně jiným způsobem než AP. Například po intravenózním podání klomipraminu bylo zjištěno dočasné zvýšení motorického prahu a intrakortikální inhibice a snížení ICF, kdežto amplituda MEP a CSP se nezměnily [76]. Stejného výsledku bylo dosaženo i v další studii s klomipraminem a citalopramem pro obě tato AD [77].

Závěr Studium CI a jejího narušení pomocí TMS prováděné u depresivní poruchy a schizofrenie přináší nové poznatky k patofyziologii těchto závažných duševních onemocnění a také lépe umožňuje pochopit jejich ovlivnění psychofarmaky. Tím pomáhá poskytnout základy moderního pojetí psychiatrie jako aplikované neurovědní disciplíny, již zmíněné psychiatrie založené na (neuronálních) okruzích a rovněž potřebné poznatky pro novou nomenklaturu psychofarmak známou jako nomenklatura založená na neurovědách. Do budoucna lze při studiu CI a dalších neuronálních fenoménů očekávat větší zapojení zobrazovacích metod, jak už ukazují pilotní práce Suna et al v případě depresivní poruchy a Radhuové et al v případě schizofrenie, v nichž se zaměřili na speciﬁcké narušení funkce prefrontálního kortexu u zmíněných duševních poruch [14,78]. Měření CI může mít i praktické důsledky pro diagnostiku, jak ukazuje recentní práce popisující různé narušení CI u pacientů s atypickou, melancholickou a nediferencovanou depresivní poruchou. V této studii měli všichni depresivní pacienti zkrácenou CSP oproti zdravým kontrolám; pacienti s atypic-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 157–162

kou depresí ale měli ve srovnání s ostatními depresivními nemocnými zkrácenou i SICI a prodlouženou ICF [79]. Navíc měření CI by mohlo být využitelné i jako nástroj predikce response na léčbu, jak ukazuje studie, v níž bylo zjištěno, že nonrespondéři na terapii ﬂuoxetinem měli před léčbou výraznější deﬁcit LICI než budoucí respondéři [80]. Podobně dokázalo měření CI pomocí TMS odhalit pacienty s rezistentní depresivní poruchou, u nichž dojde k remisi suicidálních ideací po magnetické konvulzivní terapii [78].

Literatura 1. Camprodon JA, Pascual-Leone A. Multimodal applications of transcranial magnetic stimulation for circuit-based psychiatry. JAMA Psychiatry 2016;73(4):407– 8. 2. Lefaucheur J-P, André-Obadia N, Antal A, et al. Evidence-based guidelines on the therapeutic use of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS). Clin Neurophysiol 2014;125(11):2150– 206. 3. Ustohal L, Přikrylová Kučerová H, Přikryl R, et al. Repetitivní transkraniální magnetická stimulace v léčbě depresivní poruchy – randomizovaná, jednoduše slepá, antidepresivy kontrolovaná studie. Cesk Slov Neurol N 2014;77/ 110(5):602– 7. 4. DeFelipe J, Conley M, Jones EG. Long-range focal collateralization of axons arising from corticocortical cells in monkey sensory-motor cortex. J Neurosci 1986;6(12):3749– 66. 5. Schieber MH, Hibbard LS. How somatotopic is the motor cortex hand area? Science 1993;261(5120):489– 92. 6. Radhu N, de Jesus DR, Ravindran LN, et al. A meta-analysis of cortical inhibition and excitability using transcranial magnetic stimulation in psychiatric disorders. Clin Neurophysiol 2013;124(7):1309– 20. 7. Daskalakis ZJ, Fitzgerald PB, Christensen BK. The role of cortical inhibition in the pathophysiology and treatment of schizophrenia. Brain Res Rev 2007;56(2):427– 42. 8. Liu SK, Fitzgerald PB, Daigle M, et al. The relationship between cortical inhibition, antipsychotic treatment, and the symptoms of schizophrenia. Biol Psychiatry 2009;65(6):503– 9. 9. Bunse T, Wobrock T, Strube W, et al. Motor cortex excitability assessed by transcranial magnetic stimulation in psychiatric disorders: a systematic review. Brain Stimul 2014;7(2):158– 69. doi: 10.1016/ j.brs.2013.08.009. 10. Daskalakis ZJ, Christensen BK, Fitzgerald PB, et al. Increased cortical inhibition in persons with schizophrenia treated with clozapine. J Psychopharmacol 2008;22(2):203– 9. doi: 10.1177/ 0269881107084002. 11. Fuhr P, Agostino R, Hallett M. Spinal motor neuron excitability during the silent period after cortical stimulation. Electroencephalograf Clin Neurophysiol 1991;81(4):257– 62. 12. Kaster TS, de Jesus D, Radhu N, et al. Clozapine potentiation of GABA mediated cortical inhibition in treatment resistant schizophrenia. Schizophr Res 2015;165(2– 3):157– 62. doi: 10.1016/ j.schres.2015.04.015. 13. Kujirai T, Caramia MD, Rothwell JC, et al. Corticocortical inhibition in human motor cortex. J Physiol 1993;471:501– 19. 14. Radhu N, Garcia Dominguez L, Farzan F, et al. Evidence for inhibitory deﬁcits in the prefrontal cortex in schizophrenia. Brain 2015;138(2):483– 97. doi: 10.1093/ brain/ awu 360. 15. Rogasch NC, Daskalakis ZJ, Fitzgerald PB. Cortical inhibition, excitation, and connectivity in schizophrenia: a review of insights from transcranial magnetic stimulation. Schizophr Bull 2014;40(3):685– 96.

16. Ustohal L, Mayerova M, Hublova V, et al. Risperidone increases the cortical silent period in drug-naive patients with first-episode schizophrenia: a transcranial magnetic stimulation study. J Psychopharmacol 2016 Aug 15 pii: 0269881116662650. [Epub ahead of print]. 17. Cantello R, Gianelli M, Civardi C, et al. Magnetic brain stimulation: the silent period after the motor evoked potential. Neurology 1992;42(10):1951– 9. 18. McCormick DA. GABA as an inhibitory neurotransmitter in human cerebral cortex. J Neurophysiol 1989;62(5):1018– 27. 19. Siebner HR, Dres snandt J, Auer C, et al. Continuous intrathecal baclofen infusions induced a marked increase of the transcranially evoked silent period in a patient with generalized dystonia. Muscle Nerve 1998;21(9):1209– 12. 20. Valls-Sole J, Pascual-Leone A, Wassermann EM, et al. Human motor evoked responses to paired transcranial magnetic stimuli. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1992;85(6):355– 64. 21. Werhahn KJ, Kunesch E, Noachtar S, et al. Differential effects on motorcortical inhibition induced by blockade of GABA uptake in humans. J Physiol 1999;517(2):591– 7. 22. Rothwell JC, Hallett M, Berardelli A, et al. Magnetic stimulation: motor evoked potentials. The International Federation of Clinical Neurophysiology. Electroencephalogr Clin Neurophysiol Suppl 1999;52:97– 103. 23. Rossini PM, Barker AT, Berardelli A, et al. Non-invasive electrical and magnetic stimulation of the brain, spinal cord and roots: basic principles and procedures for routine clinical application. Report of an IFCN committee. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1994;91(2):79– 92. 24. Ziemann U. TMS and drugs. Clin Neurophysiol 2004;115(8):1717– 29. 25. Nakamura H, Kitagawa H, Kawaguchi Y, et al. Intracortical facilitation and inhibition after transcranial magnetic stimulation in conscious humans. J Physiol 1997;498(3):817– 23. 26. Bajbouj M, Lisanby SH, Lang UE, et al. Evidence for impaired cortical inhibition in patients with unipolar major depression. Biol Psychiatry 2006;59(5):395– 400. 27. Lefaucheur JP, Lucas B, Andraud F, et al. Inter-hemispheric asymmetry of motor corticospinal excitability in major depression studied by transcranial magnetic stimulation. J Psychiatr Res 2008;42(5):389– 98. 28. Levinson AJ, Fitzgerald PB, Favalli G, et al. Evidence of cortical inhibitory deficits in major depressive disorder. Biol Psychiatry 2010;67(5):458– 64. doi: 10.1016/ j.biopsych.2009.09.025. 29. Steele JD, Glabus MF, Shajahan PM, et al. Increased cortical inhibition in depression: a prolonged silent period with transcranial magnetic stimulation (TMS). Psychol Med 2000;30(3):565– 70. 30. Chroni E, Lekka NP, Tsoussis I, et al. Effect of exercise on motor evoked potentials elicited by transcranial magnetic stimulation in psychiatric patients. J Clin Neurophysiol 2002;19(3):240– 4. 31. Reid PD, Daniels B, Rybak M, et al. Cortical excitability of psychiatric disorders: reduced post-exercise facilitation in depression compared to schizophrenia and controls. Aust N Z J Psychiatry 2002;36(5):669– 73. 32. Shajahan PM, Glabus MF, Gooding PA, et al. Reduced cortical excitability in depression. Impaired post-exercise motor facilitation with transcranial magnetic stimulation. Br J Psychiatry 1999;174:449– 54. 33. Abarbanel JM, Lemberg T, Yaroslavski U, et al. Electrophysiological response to transcranial magnetic stimulation in depression and schizophrenia. Biol Psychiatry 1996;40(2):148– 50. 34. Grunhaus L, Polak D, Amiaz R, et al. Motor-evoked potential amplitudes elicited by transcranial magnetic stimulation do not differentiate between patients and normal controls. Int J Neuropsychopharmacol 2003;6(4):371– 8.

161

TRANSKRANIÁLNÍ MAGNETICKÁ STIMULACE VE VÝZKUMU KORTIKÁLNÍ INHIBICE

35. Maeda F, Keenan JP, Pascual-Leone A. Interhemispheric asymmetry of motor cortical excitability in major depression as measured by transcranial magnetic stimulation. Br J Psychiatry 2000;177:169– 73. 36. Chistyakov AV, Kaplan B, Rubichek O, et al. Effect of electroconvulsive therapy on cortical excitability in patients with major depression: a transcranial magnetic stimulation study. Clin Neurophysiol 2005;116(2):386– 92. 37. Chistyakov AV, Kaplan B, Rubichek O, et al. Antidepressant effects of different schedules of repetitive transcranial magnetic stimulation vs. clomipramine in patients with major depression: a relationship to changes in cortical excitability. Int J Neuropsychopharmacol 2005;8(2):223– 33. 38. Bajbouj M, Gallinat J, Niehaus L, et al. Abnormalities of inhibitory neuronal mechanisms in the motor cortex of patients with schizophrenia. Pharmacopsychiatry 2004;37(2):74– 80. 39. Daskalakis ZJ, Christensen BK, Chen R, et al. Evidence for impaired cortical inhibition in schizophrenia using transcranial magnetic stimulation. Arch Gen Psychiatry 2002;59(4):347– 54. 40. Fitzgerald PB, Brown TL, Daskalakis ZJ, et al. A transcranial magnetic stimulation study of inhibitory deficits in the motor cortex in patients with schizophrenia. Psychiatry Res 2002;114(1):11– 22. 41. Fitzgerald PB, Brown TL, Daskalakis ZJ, et al. A transcranial magnetic stimulation study of the effects of olanzapine and risperidone on motor cortical excitability in patients with schizophrenia. Psychopharmacology (Berl) 2002;162(1):74– 81. 42. Fitzgerald PB, Brown TL, Marston NA, et al. Reduced plastic brain responses in schizophrenia: a transcranial magnetic stimulation study. Schizophr Res 2004;71(1):17– 26. 43. Hasan A, Wobrock T, Grefkes C, et al. Deficient inhibitory cortical networks in antipsychotic-naive subjects at risk of developing first-episode psychosis and first-episode schizophrenia patients: a cross-sectional study. Biol Psychiatry 2012;72(9):744– 51. doi: 10.1016/ j. biopsych.2012.03.005. 44. Herbsman T, Forster L, Molnar C, et al. Motor threshold in transcranial magnetic stimulation: the impact of white matter fiber orientation and skull-to-cortex distance. Hum Brain Mapp 2009;30(7):2044– 55. doi: 10.1002/ hbm.20649. 45. Soubasi E, Chroni E, Gourzis P, et al. Cortical motor neurophysiology of patients with schizophrenia: a study using transcranial magnetic stimulation. Psychiatry Res 2010;176(2– 3):132– 6. doi: 10.1016/ j.psychres.2009.04.003. 46. Wobrock T, Schneider-Axmann T, Retz W, et al. Motor circuit abnormalities in first-episode schizophrenia assessed with transcranial magnetic stimulation. Pharmacopsychiatry 2009;42(5):194– 201. doi: 10.1055/ s-00291224137. 47. Eichhammer P, Wiegand R, Kharraz A, et al. Cortical excitability in neuroleptic-naive first-episode schizophrenic patients. Schizophr Res 2004;67(2– 3):253– 9. 48. Oxley T, Fitzgerald PB, Brown TL, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation reveals abnormal plastic response to premotor cortex stimulation in schizophrenia. Biol Psychiatry 2004;56(9):628– 33. 49. Wobrock T, Schneider M, Kadovic D, et al. Reduced cortical inhibition in first-episode schizophre-

162

nia. Schizophr Res 2008;105(1– 3):252– 61. doi: 10.1016/ j. schres.2008.06.001. 50. Pascual-Leone A, Manoach DS, Birnbaum R, et al. Motor cortical excitability in schizophrenia. Biol Psychiatry 2002;52(1):24– 31. 51. Enticott PG, Hoy KE, Her r ing SE, et al. Reduced motor facilitation dur ing action observation in schizophrenia: a mir ror neuron deficit? Schizophr Res 2008;102(1– 3):116– 21. doi: 10.1016/ j.schres.2008.04.001. 52. Boroojerdi B, Topper R, Foltys H, et al. Transcallosal inhibition and motor conduction studies in patients with schizophrenia using transcranial magnetic stimulation. Br J Psychiatry 1999;175:375– 9. 53. Fitzgerald PB, Brown TL, Daskalakis ZJ, et al. A study of transcallosal inhibition in schizophrenia using transcranial magnetic stimulation. Schizophr Res 2002;56(3):199– 209. 54. Fitzgerald PB, Brown TL, Marston NA, et al. A transcranial magnetic stimulation study of abnormal cortical inhibition in schizophrenia. Psychiatry Res 2003;118(3):197– 207. 55. Hoy KE, Georgiou-Karistianis N, Laycock R, et al. Using transcranial magnetic stimulation to investigate the cortical origins of motor overflow: a study in schizophrenia and healthy controls. Psychol Med 2007;37(4):583– 94. 56. Lewis DA, Hashimoto T, Volk DW. Cortical inhibitory neurons and schizophrenia. Nat Rev Neurosci 2005;6(4):312– 24. 57. Hashimoto T, Bazmi HH, Mirnics K, et al. Conserved regional patterns of GABA-related transcript expression in the neocortex of subjects with schizophrenia. Am J Psychiatry 2008;165(4):479– 89. 58. Benes FM, Lim B, Matzilevich D, et al. Regulation of the GABA cell phenotype in hippocampus of schizophrenics and bipolars. Proc Natl Acad Sci U S A 2007; 104(24):10164– 9. 59. Benes FM. Model generation and testing to probe neural circuitry in the cingulate cortex of postmortem schizophrenic brain. Schizophr Bull 1998;24(2):219– 30. 60. Benes FM. Regulation of cell cycle and DNA repair in post-mitotic GABA neurons in psychotic disorders. Neuropharmacology 2011;60(7– 8):1232– 42. doi: 10.1016/ j. neuropharm.2010.12.011. 61. Benes FM, McSparren J, Bird ED, et al. Deficits in small interneurons in prefrontal and cingulate cortices of schizophrenic and schizoaffective patients. Arch Gen Psychiatry 1991;48(11):996– 1001. 62. Cohen SM, Tsien RW, Goff DC, et al. The impact of NMDA receptor hypofunction on GABAergic neurons in the pathophysiology of schizophrenia. Schizophr Res 2015;167(1– 3):98– 107. doi: 10.1016/ j.schres.2014.12.026. 63. Taylor SF, Tso IF. GABA abnormalities in schizophrenia: a methodological review of in vivo studies. Schizophr Res 2015;167(1– 3):84– 90. doi: 10.1016/ j.schres.2014.10.011. 64. Strube W, Wobrock T, Bunse T, et al. Impairments in motor-cortical inhibitory network across recent-onset and chronic schizophrenia: a cross-sectional TMS study. Behav Brain Res 2014;264:17– 25. doi: 10.1016/ j. bbr.2014.01.041. 65. Přikryl R, Ustohal L, Kucerová HP, et al. Ef fect of electroconvulsive therapy on cortical excitability in a patient with long-term remis sion of schizophrenia: a transcranial magnetic stimulation study. J ECT 2011;27(1):e9– 11. doi: 10.1097/ YCT.0b013e3181dbf785.

66. Zohar J, Stahl S, Moller HJ, et al. A review of the current nomenclature for psychotropic agents and an introduction to the Neuroscience-based Nomenclature. Eur Neuropsychopharmacol 2015;25(12):2318– 25. doi: 10.1016/ j.euroneuro.2015.08.019. 67. Ustohal L. Nová nomenklatura psychofarmak. Psychiatr Praxi 2016;17(3):98– 102. 68. Prikryl R, Ustohal L, Kucerova HP, et al. Paliperidon mediated modification of cortical inhibition. Neuroendocrinol Lett 2009;30(3):396– 9. 69. Frank E, Landgrebe M, Poeppl TB, et al. Antipsychotic treatment with quetiapine increases the cortical silent period. Schizophr Res 2014;156(1):128– 32. doi: 10.1016/ j. schres.2014.03.028. 70. Cha DS, Kudlow PA, Baskaran A, et al. Implications of epigenetic modulation for novel treatment approaches in patients with schizophrenia. Neuropharmacology 2014;77:481– 6. doi: 10.1016/ j.neuropharm.2013.08.038. 71. Hasan A, Mitchell A, Schneider A, et al. Epigenetic dysregulation in schizophrenia: molecular and clinical aspects of histone deacetylase inhibitors. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 2013;263(4):273– 84. doi: 10.1007/ s00406-013-0395-2. 72. Ota VK, Noto C, Gadelha A, et al. Evaluation of neurotransmitter receptor gene expression identifies GABA receptor changes: a follow-up study in antipsychotic-naive patients with first-episode psychosis. J Psychiatr Res 2014;56:130– 6. doi: 10.1016/ j.jpsychires.2014.05.012. 73. Ota VK, Noto C, Gadelha A, et al. Changes in gene expression and methylation in the blood of patients with first-episode psychosis. Schizophr Res 2014;159(2– 3): 358– 64. doi: 10.1016/ j.schres.2014.09.008. 74. Hosák L, Kovařík A, Ustohal L, et al. Duševní poruchy – epigenetické mechanizmy jejich vzniku a farmakologické léčby. Psychiatr Praxi 2015;16(2):45– 8. 75. Concerto C, Lanza G, Cantone M, et al. Different patterns of cortical excitability in major depression and vascular depression: a transcranial magnetic stimulation study. BMC Psychiatry 2013;13:300. doi: 10.1186/ 1471244X-13-300. 76. Manganotti P, Bortolomasi M, Zanette G, et al. Intravenous clomipramine decreases excitability of human cortex. A study with paired magnetic stimulation. J Neurol Sci 2001;184(1):27– 32. 77. Minelli A, Bortolomasi M, Scassellati C, et al. Effects of intravenous antidepressant drugs on the excitability of human motor cortex: a study with paired magnetic stimulation on depres sed patients. Brain Stimul 2010;3(1):15– 21. doi: 10.1016/ j.brs.2009.04. 003. 78. Sun Y, Farzan F, Mulsant BH, et al. Indicators for remission of suicidal ideation follow ing magnetic seizure therapy in patients with treatment-resistant depression. JAMA Psychiatry 2016;73(4):337– 45. doi: 10.1001/ jamapsychiatry.2015.3097. 79. Veronezi BP, Moffa AH, Carvalho AF, et al. Evidence for increased motor cortical facilitation and decreased inhibition in atypical depression. Acta Psychiatr Scand 2016;134(2):172– 8. doi: 10.1111/ acps.12565. 80. Croarkin PE, Nakonezny PA, Husain MM, et al. Evidence for pretreatment LICI deficits among depressed children and adolescents with nonresponse to fluoxetine. Brain Stimul 2014;7(2):243– 51. doi: 10.1016/ j. brs.2013.11.006.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 157–162

Zajímavá příležitost pro studenty medicíny

Hledáme externí autory do redakce AM Review

Novinářská akreditace na mezinárodní a české kongresy zdarma Úhrada cestovních nákladů včetně ubytování Odpovídající honorář

Svůj životopis a motivační dopis zasílejte na marcela.alfoldi@ambitmedia.cz.

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

REVIEW ARTICLE

doi: 10.14735/amcsnn2017164

Toxické účinky pesticidů Toxic Eﬀects of Pesticides Souhrn I přesto, že v České republice jsou intoxikace organofosforovými inhibitory acetylcholinesterázy zaznamenány jen ojediněle, dle World Health Organization roční odhad celosvětově odpovídá 2 milionům. Přibližně 30 % z celkového počtu těchto otrav má vážný průběh, odhadováno je přibližně 300 tisíc úmrtí, zejména v rozvojových zemích. Vzhledem k fyzikálně-chemickým vlastnostem většiny inhibitorů acetylcholinesterázy je za jedno z nejdůležitějších cílových míst jejich toxického působení považován centrální nervový systém. V posledních desetiletích byl vliv organofosforových inhibitorů acetylcholinesterázy na tento systém intenzivně studován. Bylo potvrzeno, že poškození mozku v případě otrav organofosforovými inhibitory bývá progresivního charakteru. Na úrovni centrálního nervového systému je to zejména zánik neuronů, poškození cholinergních i necholinergních drah a degenerace axonů. Pokud dojde k inicializaci změn v mozkové tkáni, rozvíjí se kaskáda patologických dějů, které probíhají i ve velmi vzdálených časových obdobích, tedy řádově po dobu měsíců.

Abstract Although intoxication with organophosphates have occurred rather sporadically in the Czech Republic, self-poisoning with organophosphates may represent a serious clinical issue in rural regions of the developing world. According to an estimation from the World Health Organization, up to two million people are poisoned every year. Medical management is usually difficult, associated with the mortality rate of above 15%. Based on chemical-physical properties, the central nervous system is one of the most important targets for organophosphates. Brain damage is defined as a progressive damage resulting from cholinergic neuronal excitotoxicity and dysfunction of the brain cholinergic regions. Loss of neurons, damage to cholinergic and non-cholinergic pathways and degeneration of axons is usually observed in the central nervous system. This delayed secondary neuronal damage might be largely responsible for persistent neuropsychiatric and neurological impairments, such as cognitive, motor and sensory deficits.

J. Žďárová Karasová Katedra toxikologie a vojenské farmacie, Fakulta vojenského zdravotnictví v Hradci Králové, Univerzita obrany, Brno Centrum biomedicínského výzkumu, FN v Hradci Králové

doc. PharmDr. Jana Žďárová Karasová, Ph.D. Katedra toxikologie a vojenské farmacie Fakulta vojenského zdravotnictví Univerzita obrany Třebešská 1575 500 01 Hradec Kralové e-mail: zdarova.jana@gmail.com Přijato k recenzi: 10. 10. 2016 Přijato do tisku: 7. 11. 2016

Klíčová slova acetylcholinesteráza – pesticidy – centrální nervový systém – degenerace neuronů – NMDA receptor – cholinergní systém

Key words Práce vznikla za podpory Projektu rozvoje organizace 1011 – DZRO ZHN (Ministerstvo obrany, Česká republika) a RVO – FNHK 00179906 (Ministerstvo zdravotnictví, Česká republika).

164

acetylcholinesterase – pesticides – central nervous system – neuron degeneration – NMDA receptor – cholinergic system

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 164–171

TOXICKÉ ÚČINKY PESTICIDŮ

Úvod Inhibitory cholinesteráz, konkrétně skupina ovlivňující funkci acetylcholinesterázy (AChE; EC 3.1.1.7), je vzhledem k jasně deﬁnované a důležité funkci tohoto enzymu v organizmu předmětem intenzivního vědeckého výzkumu. Z hlediska struktury jde o širokou skupinu látek zahrnující přírodní toxiny, látky s léčebným účinkem, pesticidy a také bojové chemické látky. Charakteristické období pro syntézu a vývoj této skupiny toxických látek je datováno v období mezi dvěma světovými válkami, tedy do let 30. a první poloviny 40. let 20. století. Německý chemik Gerhard Schräder, který se specializoval na vývoj nových insekticidů, deﬁnoval základní chemickou strukturu látek s vysokým toxickým účinkem vůči hmyzu. Na základě těchto zjištění byl připraven první komerčně užívaný organofosforový pesticid. Následovaly studie zabývající se thiostrukturami; paraoxon a jeho thioanalog parathion byly připraveny v roce 1944 a jsou i v dnešní době považovány za jedny z nejvýznamnějších pesticidů [1]. Pesticidy jsou celosvětově široce využívány. Zejména v rozvojových zemích jsou zaznamenávány časté otravy těmito látkami, dle World Health Organization se celkový roční odhad blíží 2 milionům. Část těchto otrav má těžký průběh a přibližně 15 % končí úmrtím intoxikovaného jedince [2]. V České republice, stejně jako v jiných rozvinutých zemích, dochází k otravám ojediněle. Jsou popsány otravy dětí při neúmyslném požití roztoků obsahujících pesticidy, popřípadě suicidální pokusy. Není možné v současné době pominout ani určité riziko vojenského zneužití a narůstající nebezpečí teroristických útoků [3]. Všechny tyto skutečnosti jsou důvodem k podrobnějšímu studiu jejich biologických vlastností, zejména na úrovni centrálního nervového systému (CNS), kde se jedná o poškození progresivního charakteru. Inhibitory AChE mohou být využity i v léčbě, vzhledem k jejich působení na centrální nebo periferní cholinergní systém. V poslední době jsou v centru lékařského zájmu především v souvislosti s Alzheimerovou chorobou a myastenia gravis. Cholinergní nervový systém zastává významnou úlohu v procesech učení a paměti. Cholinergní hypofunkce definovaná nedostatkem neurotransmiteru acetylcholinu (ACh) na neuronálních spojích v CNS zhoršuje kognitivní funkce, a představuje tak jeden z hlavních patologických podkladů vzniku demence [4]. Myastenia gravis je pak spojo-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 164–171

vána s cholinergní hypofunkcí na nervosvalové ploténce [5].

Periferní cholinergní příznaky intoxikace inhibitory AChE Příznaky intoxikace inhibitory AChE lze deﬁnovat na základě ovlivnění (hyperstimulace) příslušných cholinergních receptorů, které vznikne následkem nedostatečného odbourávání ACh v synaptické štěrbině. Cholinergní receptory se rozdělují na dvě základní skupiny, na receptory muskarinového a nikotinového typu, event. na jejich subtypy [6]. Klinické projevy akumulace ACh v parasympatických synapsích inervujících duhovku, bronchiální kmen, močový měchýř, cévy, sekreční žlázy v dýchacím a gastrointestinálním systému a také v sympatických zakončeních inervujících potní žlázy jsou obecně označovány za příznaky muskarinového typu, zatímco nahromadění Ach na zakončeních motorických nervů příčně pruhovaného svalstva a ve vegetativních gangliích za příznaky nikotinového typu. Akumulace ACh v jednotlivých strukturách mozku a míchy je příčinou centrálních příznaků otravy [7]. Periferní muskarinové příznaky intoxikace se projevují zvýšenou sekrecí exokrinních žláz – zvýšená sekrece z nosu a v bronších, pocení, slzení a slinění. Zvýšená hladina ACh v hladkém svalstvu způsobuje miózu, poruchy akomodace, gastrointestinální obtíže se manifestují jako abdominální křeče či průjem, typické je také častější močení a bradykardie [8]. Mezi periferní nikotinové příznaky patří bledost, tachykardie a hypertenze zprostředkovaná hyperstimulací receptorů v autonomních gangliích. S tíží intoxikace výrazně souvisí míra ovlivnění příčně pruhovaného svalstva, které se při mírnějších formách intoxikace manifestuje fascikulacemi, při těžších otravách tonicko-klonickými křečemi přecházejícími v postupnou paralýzu [9]. Rozhodující je paralýza svalů podílejících se na dýchání (mezižeberní svaly a bránice).

Centrální cholinergní a necholinergní příznaky intoxikace organofosforových inhibitorů AChE Vzhledem k fyzikálně-chemickým vlastnostem většiny inhibitorů AChE je za jedno z nejdůležitějších cílových míst jejich toxického působení považována CNS, která je chráněna hematoencefalickou bariérou (HEB).

HEB zároveň omezuje prostup léčiv/antidot do centrálního kompartmentu. Z tohoto důvodu je v posledním desetiletí zaměřena pozornost na studium prostupu léčiv přes tuto bariéru a možné ovlivnění tohoto procesu. Ačkoli cholinergní systém zahrnuje malé procento neuronů, má velký funkční význam (obr. 1). Těla buněk, která jsou hlavním zdrojem cholinergní inervace pro oblast kůry mozkové, hipokampu a limbických struktur, jsou lokalizována v bazální části předního mozku (vč. nucleus basalis, diagonálních oblastí a septa) a v mozkovém kmeni [10]. Propojení mezi cholinergními jádry v bazální části předního mozku a mozkovém kmeni ovlivňují přímo i nepřímo aktivitu těchto vyšších center [11]. Striatum také obsahuje lokální okruh cholinergních interneuronů. Největší hustota cholinergní inervace je v komplexu nucleus caudatus-putamen [12]. Postsynaptické účinky ACh v předním mozku jsou zřejmě zprostředkovány hlavně muskarinovými receptory [12]. V mozkové kůře a limbické oblasti mají cholinergní spojení základní úlohu v učení, paměti a intelektuální aktivitě; v corpus striatum způsobuje příliš velká aktivace cholinergních interneuronů nebo nerovnováha mezi těmito neurony a dopaminergním systémem neurologické symptomy (tremor, katalepsie, stereotypní pohyby); poruchy cholinergních prvků v limbickém systému mají úlohu např. v agresivním chování apod. [11]. Expozice organofosforovými inhibitory AChE indukuje akumulaci ACh v synapsích. Ta přispívá k relativně rychlému rozvoji excitotoxicity a dysfunkci cholinergních neuronů z důvodu vysoké stimulace muskarinových receptorů. Tato hyperstimulace souvisí s narušením rovnováhy jiných neurotransmiterových systémů – glutamatergního a GABAergního – a následným rozvojem neuronálních excitotoxických lézí [13]. Dysfunkce cholinergních neuronů snižuje funkčnost specifických cholinergních drah v mozku s různorodými negativními důsledky: charakteristická je ztráta neuronů v cholinergních regionech, jejichž poškození se promítá do jimi inervovaných částí mozku, jako jsou bazální ganglia (piriformní kůra a entorhinální kůra) a limbický systém (hipokampus, amygdala a thalamus) [12]. Mezi akutní centrální příznaky intoxikace jsou řazeny křeče a deprese dýchání. Vznik křečí je vysvětlován hyperstimulací muskarinových receptorů. Poté je vyvolána výrazná aktivace NMDA receptorů s následným nadměrným uvolňováním glutamátu

165

TOXICKÉ ÚČINKY PESTICIDŮ

Obr. 1. Cholinergní dráhy v CNS člověka. Fig. 1. Cholinergic pathways in the human CNS. z glutamaergních neuronů vyvolávající intenzivní uvolňování vápníku v postsynaptických neuronech. Je obecně uznáváno, že křeče, které vznikají na základě dysbalance cholinergního systému, mají synergický vliv na následný rozvoj nevratných změn v mozkové tkáni s neurologickými a behaviorálními poruchami [11]. V některých studiích však bylo prokázáno, že k nevratnému poškození mozku dochází i v případech, kdy křeče nebyly zaznamenány, tedy i při velmi nízkých dávkách těchto látek, jež nevyvolávají typické příznaky otravy [14]. Tyto změny mohou být vysvětleny necholinergními účinky organofosforových inhibitorů na mozkovou tkáň. Deprese dýchání bývá nejčastější příčinou úmrtí intoxikovaného jedince v akutní fázi otravy. Dechové centrum je uloženo v prodloužené míše. Útlum dýchání bývá potencován periferními příznaky otravy, a to zvláště paralýzou dýchacích svalů a sekrecí bronchiálních žláz [8].

166

Poškození mozku v případě otrav organofosforovými inhibitory bývá progresivního charakteru. Typický je zánik neuronů, poškození cholinergních i necholinergních drah a degenerace axonů [15]. Pokud jsou inicializovány změny v mozkové tkáni, rozvíjí se kaskáda patologických dějů, které probíhají i ve velmi vzdálených časových obdobích, tedy řádově po dobu měsíců [16]. Mezi sekundární procesy, nastávající řádově v hodinách po expozici organofosforovými inhibitory, které mohou indukovat rozvoj patologických změn mozkové tkáně, jsou řazeny zejména: edém mozku [17], zvýšení propustnosti HEB [18], mozkové mikrohemoragie [19], zvýšení množství intracelulárního vápníku [20], oxidativní stres [21] a zánět, popřípadě stresová odpověď [22].

Edém mozku Edém mozku je sekundární poškození mozku, které vzniká na základě rozvoje kaskády biochemických a patologických pro-

cesů typických pro intoxikaci organofosforovými inhibitory AChE. Jeho výskyt ve speciﬁckých částech mozku (amygdala, piriformní část mozkové kůry, hipokampus a thalamus) velmi úzce souvisí s rozvojem dalších patologických změn a je považován za první signál, že je indukován rozvoj následného progresivního poškození mozkové tkáně a ztráta neuronů v daných oblastech CNS [23].

Zánět a změny propustnosti HEB HEB je nutno chápat jako komplexní strukturu tvořenou několika typy buněk (obr. 2), která je charakterizována odlišnou biologickou stavbou, transportními systémy a také přítomností speciﬁckých adhezních proteinů. Kombinace všech těchto parametrů výrazně snižuje mimobuněčný (mezibuněčný) transport a výrazně zvyšuje důležitost aktivního buněčného transportu [24]. HEB se začíná tvořit v průběhu embryonálního vývoje jako důsledek prostorového

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 164–171

TOXICKÉ ÚČINKY PESTICIDŮ

Obr. 2. HEB – Základní anatomická struktura HEB. Fig. 2. Blood-brain barrier (BBB) – basic anatomy of BBB. vztahu mezi krevními cévami a neuroektodermálními buňkami. Tato neurovaskulární jednotka může být považována za základní funkční jednotku HEB; je deﬁnována třemi základními buněčnými subtypy: vaskulární (endotelové buňky, pericyty, buňky hladké svaloviny cév); gliální (astrocyty, mikroglie a oligodendroglie) a neuronální [25]. Zánět je přirozenou reakcí imunitního systému na poškození, typicky na zranění nebo infekci. Zánětlivá odpověď je zprostředkována aktivací makrofágů na periferii, v CNS jsou aktivovány mikroglie a/nebo astrocyty, které se podílejí na stavbě HEB jakožto multicelulární bariéry [26,27]. Perivaskulární mikroglie jsou imunitní buňky CNS s velmi rychlou schopností odpovědi na poškození mozkové tkáně. Uvolňují působky, které se zapojují do kaskády dalších patologických změn v mozkové tkáni, např. do tvorby amyloidních plaků [28]. Cytokiny uvolňované mikrogliemi aktivují astrocyty, uvolňují se další prozánětlivé me-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 164–171

diátory a tato reakce se šíří mozkovou tkání. Cytokiny také výrazně ovlivňují propustnost HEB, vyvolávají dilataci cév a zvýšení adheze leukocytů (neutrofilů) k cerebrálnímu endotelu a jejich migrace do místa poškození. Tím je indukována následná funkční porucha HEB [27]. Současně se lokálně zvyšuje produkce proteáz, které mohou poškozovat proteinové složky myelinu. Neutroﬁly indukují apoptózu buněk uvolňováním oxidu dusnatého a reaktivních kyslíkových radikálů (ROS) [26]. Po intoxikaci organofosforovými inhibitory AChE se v mozkové tkáni rozvíjí zánět. Tento proces je možné sledovat na základě změny hladin gliálního fibrilárního kyselého proteinu (GFAP), který je produkován aktivovanými astrocyty. Zvýšení jeho hladin bylo zaznamenáno v mnoha částech mozku, mimo jiné i v hipokampu, amygdale, kůře mozkové, mozečku, prodloužené míše, piriformní a entorhinální části mozkové kůry [29,30].

V případě akutní intoxikace bylo prokázáno, že úroveň zánětlivé odpovědi koreluje nejen s hladinou exprese markerů zánětu, ale také s mírou inhibice AChE v CNS a délkou trvání centrálně vyvolaných křečí [31]. V případě chronické expozice byly prokázány zánětlivé změny mozkové tkáně i v případech, kdy nebyly zaznamenány křeče a inhibice AChE, tedy typické příznaky intoxikace. Vysvětlení této aktivace je různé, jedná se o vysoce komplexní proces. Bylo např. prokázáno zvýšené uvolňování ROS a katepsinu D u makrofágů [32], zvýšení fagocytózy u makrofágů [33] nebo zvýšené uvolňování histaminu z bazoﬁlů a žírných buněk [34]. Dále bylo prokázáno, že cholinergní systém zasahuje do regulace zánětlivé odpovědi člověka, která může být tlumena prostřednictvím stimulace bloudivého nervu (nervus vagus) a uvolňování ACh [35]. Diagram tohoto děje je zaznamenán ve schématu 1.

167

TOXICKÉ ÚČINKY PESTICIDŮ

V případě akutních intoxikací bylo zaznamenáno také zvýšení produkce prostaglandinů a izoprostanoidů v CNS. Prostaglandiny jsou syntetizovány cyoklooxygenázami (COX) z kyseliny arachidonové uvolněné z membrán fosfolipázami [36]. Prostaglandin E2 (PGE-2) je spojován nejen se zánětem, ale i se změnami propustnosti cévních stěn, regulací krevního toku a vyvoláním hyperalgezie [36]. Izoprostanoidy, jako jsou F2 izoprostanoid a neuronálně specifický F4 neuroprostanoid, jsou odvozeny od prostaglandinů a jsou chápány jako biomarkery oxidačního stresu [37]. Izoprostanoidy usnadňují adhezi neutroﬁlů k buňkám endotelu, aktivované neutroﬁly potencují zánětlivou odpověď. V případě akutní intoxikace organofosforovými inhibitory AChE bylo zaznamenáno zvýšení produkce PGE-2 v kůře mozkové a hipokampu [31]. Opětovné zvýšení hladin PGE-2 bylo zaznamenáno v období 1–6 měsíců po akutní intoxikaci, kdy byla zvýšena aktivita COX-2 v neuronech hipokampu, piriformní části mozkové kůry a amygdaly [30].

Zvýšení hladiny intracelulárního vápníku Extrémní inﬂux vápníku vyvolaný hyperstimulací muskarinových a NMDA receptorů v mozku je považován za jeden z nejdůležitějších faktorů iniciujících odumírání neuronů. Zvýšení hladin intracelulárního vápníku bylo zaznamenáno v synaptozomech izolovaných z mozkové kůry po expozici somanem [38]. Při nadbytku iontů vápníku jsou v buňce aktivovány lipázy, proteázy, kinázy, fosfatázy a endonukleázy v metabolické kaskádě, vedoucí ke snížení syntézy proteinů buňky a deprivaci enzymových systémů důležitých k jejímu přežití [39]. Tento proces je také často výsledkem poškození volnými radikály, vlivem nadměrného oxidačního stresu nebo zánětlivé odpovědi na poškození mozkové tkáně.

Apoptóza, zánik neuronů a nervových spojů a degenerace axonů Apoptóza je programovaný proces buněčné smrti, který velmi úzce souvisí s imunitní odpovědí organizmu na poškození tkáně. Apoptóza buněk některých oblastí mozkové tkáně je typický patologický nález progredující v časovém období odpovídajícím dvěma a více měsícům po intoxikaci organofosforovými inhibitory AChE. Charakterizována je zpravidla fragmentací jaderné DNA, buněč-

168

aktivace centrálních mACh receptorů

redukce TNFα v séru

stimulace bloudivého nervu

intoxikace inhibitory AChE

uvolnění ACh

inhibice AChE

akumulace ACh

aktivace α7– nACh receptorů (makrofágy)

snížení NF-κB transkripce

aktivace Jak2/STAT3 signální cesty

redukce uvolňování cytokinů

Schéma 1. Schematický diagram regulace zánětlivé odpovědi cholinergním systémem, diagram zpracován na základě článku [35]. ným scvrkáváním, tvorbou bublin na površích buněk, degradací DNA a proteinového chromatinu v jádře buňky a poškozením mitochondrií [40]. Apoptický program buňky může být aktivován také působením kyslíkových radikálů, aktivací TNF nebo Fas receptorů, poškozením DNA, popřípadě aktivací lysozomálních proteáz. Cholinergním mechanizmem vyvolaná excitotoxicita hraje důležitou roli nejen v nastartování apoptického programu buněk, ale i v případě zániku neuronů, ztrátě nervových spojů a degeneraci axonů. Souhrnně jsou tyto patologické změny v CNS označovány jako sekundární neuronální poškození a mohou se vyskytovat 4 hod až 3 měsíce po intoxikaci v určitých částech mozku. Hipokampus a dorzolaterální jádra thalamu bývají zpravidla zasaženy 4 hod po intoxikaci, 24 hod po intoxikaci pak neuronální degenerace a edém postupuje do piriformní části mozkové kůry, 1 týden po intoxikaci jsou zaznamenávány významné ztráty neuronů v oblasti piriformního části mozkové kůry a zasažena jsou i jádra amygdaly. Přibližně 1 měsíc po intoxikaci bývá pozorována neuronální kalcifikace v oblasti thalamu a zároveň i piriformní části mozkové kůry. Hyalinní plaky, které jsou tvořeny atrofovanými zbytky buněk a jsou považovány za příznaky těžkého neuronálního poškození, jsou typicky distribuovány v oblasti hypothalamu [41,42]. Na základě rozvoje tohoto patologického stavu částí CNS lze charakterizovat následné, pozdní neurologické a neuropsychiatrické

obtíže organofosfáty otrávených pacientů, které bývají často nevratné. Zdá se, že velká část těchto patologických změn může být vyvolána i subakutní intoxikací, a riziko je výrazně zvýšeno v případě opakovaných subakutních/chronických otrav [43]. Pozdní centrální příznaky nejsou specifické a jsou popisovány jako závratě, úzkost, neklid, bolest hlavy, třes, zmatenost, ztráta koncentrace, kóma, křeče a útlum dýchání [7]. Pokud je překonána akutní fáze intoxikace, byly u některých jedinců zaznamenány změny povahy, střídání nálad, agresivní chování a psychotické epizody zahrnující schizoidní reakce, paranoiu, popřípadě se rozvíjejí dosud skryté psychiatrické problémy. Může se také zhoršit kvalita spánku, který je doprovázen nočními můrami a halucinacemi, popřípadě je rovněž zhoršena paměť a schopnost udržet pozornost [44,45]. Mezi další typické změny patří také zhoršení schopnosti propojovat informace, snížená schopnost orientace v prostoru a rozpoznávání, popřípadě snížení schopnosti dlouhodobého soustředění [46]. Celkový přehled progrese poškození CNS v případě intoxikace organofosforovými inhibitory je pro zlepšení přehlednosti shrnut ve schématu 2.

Potencionální necholinergní cílová místa účinku organofosforových inhibitorů AChE Inhibitory AChE zasahují kromě výše popsaného do mnoha dalších biologických dějů, v současnosti se diskutuje o dalších změ-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 164–171

TOXICKÉ ÚČINKY PESTICIDŮ

inhibice AChE v částech mozku s cholinergní inervací

prostup inhibitoru AChE přes HEB

neznámý proces přímé aktivace

n ACh

aktivace mACh receptorů

aktivace glutamátových (NMDA) receptorů

akutní cholinergní krize (min–hod)

excitotoxicita a dysfunkce cholinergních neuronů

cerebrální edém, rozvoj cytotoxicity, imbalance iontů vápníku, zánět sekundární poškození mozku (hod–měsíce) apoptóza, zánik neuronů a nervových spojů, degenerace axonů

pozdní centrální příznaky neurologické a neuropsychiatrické (měsíce–roky) poškození paměti a kognitivních funkcí (učení, paměť, soustředění)

potenciální poškození mozku (posttraumatický stres, rakovina mozku)

neuropsychiatrické problémy (úzkosti, narušení psychomotorických funkcí, emoce)

Schéma 2. Progrese poškození CNS v případě intoxikace organofosforovými inhibitory AChE. Tab. 1. Necholinergní/nespecifická místa účinků organofosforových inhibitorů AChE (hodnoceno v koncentracích fyziologicky dosažitelných u teplokrevných organizmů). Cíl

Popis/funkce

tubulin

globulární protein v mikrotubulech (polymery dimerizovaného tubulinu, které plní strukturální roli v cytoskeletu zajišťujícím intracelulární transport, mitózu apod.)

[54]

ATP syntáza

mitochondriální enzym zodpovědný za syntézu ATP z ADP a anorganického fosfátu

[55]

kinezin

motorický protein zodpovědný za transport v axonech neuronů a také za další funkce buňky, jako jsou mitóza apod.

[55]

albumin

transportní protein plazmy, regulátor koloidního osmotického tlaku krve

[56]

transferin

glykoprotein, který váže a transportuje ionty železa v plazmě

[55]

M2 muskarinový receptor

cholinergní receptor spřažený s G proteinem

[57]

kanabinoidní CB1 receptor

receptor spřažený s G proteinem pro endokanabinoidy, jeho funkce není doposud zcela objasněna, může hrát roli v uvolňování neurotransmiterů, plasticitě synapsí, pocitech blaženosti, chuti k jídlu, paměti/ /schopnosti koncentrace, vnímání času nebo schopnosti tolerovat bolest, apod.

[58]

papain

cysteinová proteáza v lysozomech

[59]

amidická hydroláza mastných kyselin

serinová hydroláza, která katabolizuje skupinu bioaktivních lipidů zahrnujících také endokanabinoidy (např. anandamid)

[58]

acylpeptid hydroláza

serinová proteáza, která katalyzuje odštípávání N konců aminokyselin z acetylovaných peptidů, její hlavní role je koordinování degradace proteinů

[60]

adenylyl cykláza

enzym, který katalyzuje konverzi ATP na cyklický AMP, který je důležitý v G-proteinové signalizační kaskádě

[61]

neuropatická esteráza

enzym, který je důležitý v metabolizaci fosfolipidů, růstu neuritů a procesu elongace v průběhu diferenciace neuronů

[62]

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 164–171

Literatura

169

TOXICKÉ ÚČINKY PESTICIDŮ

nách. Nejčastěji jde o ovlivnění dalších neurotransmiterových systémů, jako jsou např. serotonin, dopamin, gama aminomáselná kyselina [47]. Dochází také i k imunopatologickým změnám, anafylaktickým reakcím a změnám energetického metabolizmu mozku [46]. Některé z dalších relativně dobře dokumentovaných cílových míst, vč. jejich známých nebo teoretických funkcí, jsou shrnuty v tab. 1.

Závěr Strategie léčby otrav způsobených inhibitory AChE, která je v současnosti doporučována, zahrnuje podání kombinace anticholinergně působící látky (atropin), antikonvulziva (diazepam) a oximu [48–52]. Tato kombinace léčiv/antidot je doporučována na základě znalostí hlavního mechanizmu účinku inhibitorů AChE v CNS [53]. S rozšiřováním znalostí o následných patologických procesech v CNS je možné diskutovat o možném doplnění doporučené léčebné strategie za účelem zmírnění pozdních následků intoxikace.

Literatura 1. Balali-Mood M, Balali-Mood K. Neurotoxic disorders of organophosphorus compounds and their managements. Arch Iran Med 2008;11(1):65–89. 2. Eddleston M, Buckley NA, Eyer P, et al. Management of acute organophosphorus pesticide poisoning. Lancet 2008;371(9612):597–607. 3. Vlček V, Pohanka M. Enviromentální aspekty užití organofosforových pesticidů schválených k užití v ČR. Chem Listy 2011;105:908–12. 4. Mzik M, Korabecny J, Nepovimova E, et al. An HPLC-MS method for the quantification of new acetylcholinesterase inhibitor PC 48 (7-MEOTA-donepezil like compound) in rat plasma: application to a pharmacokinetic study. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2016;1020:85–9. doi: 10.1016/j.jchromb. 2016.02.038. 5. Karasova JZ, Hroch M, Musilek K, et al. Small quaternary inhibitors K298 and K524: Cholinesterases inhibition, absorption, brain distribution, and toxicity. Neurotox Res 2016;29(2):267–74. doi: 10.1007/s12640-015-9582-4. 6. Sepsova V, Karasova JZ, Tobin G, et al. Cholinergic properties of new 7-methoxytacrine-donepezil derivatives. Gen Physiol Biophys 2015;34(2):189–200. doi: 10.4149/gpb_2014036. 7. Bajgar J. Organophosphates/nerve agent poisoning: mechanism of action, diagnosis, prophylaxis, and treatment. Adv Clin Chem 2004;38:151–216. 8. Mar rs TC. Organophosphate poisoning. Pharmacol Ther 1993;58(1):51–66. 9. Jokanovic M. Medical treatment of acute poisoning with organophosphorus and carbamate pesticides. Toxicol Lett 2009;190(2):107–15. doi: 10.1016/j.toxlet.2009.07.025. 10. He YF, Zhu JH, Huang F, et al. Age-dependent loss of cholinergic neurons in learning and memory-related brain regions and impaired learning in SAMP8 mice with trigeminal nerve damage. Neural Regen Res 2014;9(22):1985–94. doi: 10.4103/1673-5374.145380.

170

11. Aigner TG. Pharmacology of memory: cholinergic.glutamatergic interaction. Curr Opin Neurobio l 1995;5(2):155–60. 12. Beierlein M. Synaptic mechanisms underlying cholinergic control of thalamic reticular nucleus neurons. J Physiol-London 2014;592(19):4137– 45. doi: 10.1113/jphysiol.2014.277376. 13. Santos MD, Pereira EF, Aracava Y, et al. Low concentrations of Pyridostigmine prevent soman-induced inhibition of GABA-ergic transmission in the central nervous system: involvement of muscarinic receptors. J Pharmacol Exp Ther 2003;304(1):254–65. 14. Jett DA. Neurological aspect of chemical terorism. Ann Neurol 2007;61(1):9–13. 15. Petras JM. Neurology and neuropathology of Soman-induced brain injury: an overiew. J Exp Anal Behav 1994;61(2):319–29. 16. Granacher RP. Traumatic brain injury: methods for clinical and forensic neuropsychiatric assessment. 2nd ed. Boca Raton: CRC Press 2007:26–32. 17. Job A, Baille V, Dorandeu F, et al. Distortion product otoacoustic emmission as non-invasive biomarkers as predictors of soman-induced central neurotoxicity: a preliminary study. Toxicology 2007;238(2–3):119–29. 18. Carpentier P, Delamanche IS, Le Bert M, et al. Seisure-related opening of the blood-brain barrier induced by soman: possible correlation with the acute neuropathology observed in poisoned rats. Neurotoxicology 1990;11(3):493–508. 19. Gokel Y. Subarachnoid hemor rhage and rhabdomyolysis induced acute renal failure complication organophosphate intoxication. Ren Fail 2002;24(6):867–71. 20. Hu CY, Hsu CH, Robinson CP. Effects of soman on calcium uptake in microsomes and mitochondria from rabit aorta. J Appl Toxicol 1991;11(4):293–6. 21. Pazdernik TL, Emerson MR, Cross R, et al. Soman-induces seisures: limbic activity, oxidative stress and neuroprotective proteins. J Appl Toxicol 2001;21(Suppl 1): S87–94. 22. Dhote F, Peinnequin A, Carpentier P, et al. Prolonged inflammatory gene response following soman-induced seisures in mice. Toxicology 2007;238(2–3):166–76. 23. Newey CR, Sarwal A, Hantus S. Continuous electroencephalography (cEEG) changes precede clinical changes in a case of progressive cerebral edema. Neurocrit Care 2013;18(2):261–5. doi: 10.1007/s12028-011-9650-4. 24. Bell RD, Zlokovic BV. Neurovascular mechanisms and blood-brain bar rier disorder in Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol 2009;118(1):103– 13. doi: 10.1007/s00401-009-0522-3. 25. Abbott NJ, Patabendige AAK, Dolman DEM, et al. Structure and function of the blood–brain barrier. Neurobiol Dis 2010;37(1):13–25. doi: 10.1016/j.nbd.2009.07.030. 26. Abbott NJ, Hansson E. Astrocyte – endothelial interactions at the blood-brain barrier. Nat Rev Neurosci 2006;7(1):41–53. 27. Abbott NJ, Ron nback L, Hans son E. Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain bar rier. Nat Rev Neurosci 2006;7(1):41–53. 28. Zolezzi JM, Inestrosa NC. Peroxisome proliferator-activated receptor and Alzheimer disease: Hitting the blood-brain bar rier. Mol Neurobio l 2013;48(3):438–51. doi: 10.1007/s12035-013-8435-5. 29. Damodaran TV, Bilska MA, Rahman AA, et al. Sarin cause early differential alteration and persistent overexpression in mRNAs coding for glialfibrillary acidic protein (GFAP) and vimentin genes in the central nervous system of rats. Neurochem Res 2002;27(5): 407–15. 30. Angoa-Perez M, Kreipke CW, Thomas DM, et al. Soman increases neuronal COX-2 levels: possible link between seisures and protracted neuronal damage. Neurotoxicology 2010;31(6):738– 46. doi: 10.1016/ j. neuro.2010.06.007.

31. Chapman S, Kadar T, Gilat E. Seisure duration following sarin exposure affects neuroinflamatory markers in the rat brain. Neurotoxicology 2006;27(2):277–83. 32. Rodgers KE, Ellefson DD. Mechanism of the modulation of murine peritoneal cell function and mast cell degranulation by low doses of malathion. Agents Actions 1992;35(1–2):57–63. 33. Flipo D, Bernier J, Girard D, et al. Combined effect of selected insecticides on humoral immune response in mice. Int J Immunopharmacol 1992;14(5):747–52. 34. Rodgers K, Xiong S. Effect of administration of malathion for 14 days on macrophage function and mast cell degranulation. Fundam Appl Toxicol 1997;37(1): 95–9. 35. Banks ChN, Lein PJ. A review of experimental evidence linking neurotoxic organophosphorus compounds and inflammation. Neurotoxicology 2012;33(3):575–84. doi: 10.1016/j.neuro.2012.02.002. 36. Ricciotti E, Fitzgerald GA. Prostaglandins and inflammation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2011;31(5): 986–1000. doi: 10.1161/ATVBAHA.110.207449. 37. Milatovic D, Gupta RC, Aschner M. Anticholinesterase toxicity and oxidative stres s. Scientific World J 2006;6:295–310. 38. Hamilton MG, Posavad C. Alteration of calcium influx in rat cortical synaptosomes by soman. Neuroreport 1991;2(5):273–6. 39. Siesjo BK, Siesjo P. Mechanisms of secondary brain injury. Eur J Anesthesiol 1996;13(3):247–68. 40. Mattson MP. Apoptosis in neurodegenerative disorders. Nat Rev Mol Cell Biol 2000;1(2):120–9. 41. Kadar T, Cohen G, Sahar R, et al. Long-term study of brain lesions following soman, in comparison to DFP and metrazol poisoning. Hum Exp Toxicol 1992;11(6):517–23. 42. Kadar T, Shapira S, Cohen G, et al. Sarin-induced neuropathology in rats. Hum Exp Toxicol 1995;14(3): 252–9. 43. Loh Y, Swanberg MM, Ingram MV, et al. Case report: long-term cognitive sequelae of sarin exposure. Neurotoxicology 2010;31(2):244–6. doi: 10.1016/j. neuro.2009.12.004. 44. Karchmar AG. Anticholinesterases and war gases. In: Karchmar, ed. Exploring the vertebrate central cholinergic nervous system. New York: Springer 2007:237–310. 45. Marrs, TC, Vale JA. Management of organophosphorus pesticide poisoning. In: Gupta RC, ed. Toxicology of Organophosphorus and Carbamate Compounds. Amsterdam: Elsevier Academic Press 2006:715–33. 46. Terry AV jr. Functional consequence of repeated organophosphate exposure: potential non-cholinergic mechanisms. Pharmacol Therapeut 2012;134(3):355–65. doi: 10.1016/j.pharmthera.2012.03.001. 47. Shih TM, Scremin OU, Roch M, et al. Cerebral acetylcholine and choline contents and turnover following low-dose acetylcholinesterase inhibitors treatment in rats. Arch Toxicol 2006;80(11):761–7. 48. Karasova JZ, Novotny L, Antos K, et al. Time-depending changes in concentration of two clinically used acetylcholinesterase reactivators (HI-6 and obidoxime) after administration in vivo by using HPLC techniques. Anal Sci 2010;26(1):63–7. 49. Karasova JZ, Kassa J, Jung YS, et al. Effect of several new and cur rently available oxime cholinesterase reactivators on tabun-intoxicated rats. Int J Mol Sci 2008;9(11):2243–52. doi: 10.3390/ijms9112243. 50. Karasova JZ, Zemek F, Musilek K, et al. Time-dependent changes of oxime K027 concentrations in different parts of rat central nervous system. Neurotox Res 2013;23(1):63–8. doi: 10.1007/s12640-012-9329-4. 51. Karasova JZ, Pavlik M, Chladek J, et al. Hyaluronidase: its effects on HI-6 dichloride and dimethanesulphonate pharmacokinetic profile in pigs. Toxicol Lett 2013;220(2):167–71. doi: 10.1016/j.toxlet.2013.04.013.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 164–171

TOXICKÉ ÚČINKY PESTICIDŮ

52. Karasova JZ, Zemek F, Kas sa J, et al. Entry of oxime K027 into the diﬀerent parts of rat brain: comparison with obidoxime and oxime HI-6. J Appl Biomed 2014;12:25–9. 53. Karasova JZ, Bajgar J, Jun D, et al. Time-course changes of acetylcholinesterase activity in blood and some tissues in rats after intoxication by Russian VX. Neurotox Res 2009;16(4):356–60. doi: 10.1007/s12640-0099102-5. 54. Jiang W, Duysen EG, Hansen H, et al. 2010 Mice treated with chlorpyrifos or chlorpyrifos oxon have organophosphorylated tubulin in the brain and disrupted microtubule structures, suggesting a role for tubulin in neurotoxicity associated with exposure to organophosphorus agents. Toxicol Sci 2010;115(1):183–93. doi: 10.1093/toxsci/kfq032.

55. Grigoryan H, Lockridge O. Nanoimages show disruption of tubulin polymerization by chlorpyrifos oxon: implications for neurotoxicity. Toxicol Appl Pharmacol 2009;240(2):143–8. doi: 10.1016/j.taap.2009.07. 015. 56. Peeples ES, Schopfer LM, Duysen EG, et al. Albumin, a newbiomarker of organophosphorus toxicant exposure, identified by mass spectrometry. Toxicol Sci 2005;83(2):303–12. 57. Bomser JA, Casida JE. Diethylphosphorylation of rat cardiac M2 muscarinic receptor by chlorpyrifos oxon in vitro. Toxicol Lett 2001;119(1):21–6. 58. Quistad GB, Sparks SE, Casida JE. Fatty acid amide hydrolase inhibition by neurotoxic organophosphorus pesticides. Toxicol Appl Pharmacol 2003;173(1): 48–55.

59. Chaiken IM, Smith EL. Reaction of a specific tyrosine residue of papain with diisopropylfluorophosphate. J Biol Chem 1969;244(15):4247–50. 60. Richards PG, Johnson MK, Ray DE. Identification of acylpeptide hydrolase as a sensitive site for reaction with organophosphorus compounds and a potential target for cognitive enhancing drugs. Mol Pharmacol 2000;58(3):577–83. 61. Auman JT, Seidler FJ, Slotkin TA. Neonatal chlorpyrifos exposure targets multiple proteins governing the hepatic adenylyl cyclase signaling cascade: implications for neurotoxicity. Brain Res Dev Brain Res 2000;121(1):19–27. 62. Lush MJ, Li Y, Read DJ, et al. Neuropathy target esterase and a homologous Drosophila neurodegeneration-associated mutant protein contain a novel domain conserved from bacteria to man. Biochem J 1998;332(1):1–4.

Poděkování partnerům České neurologické společnosti

platinový partner

zlatí partneři

stříbrní partneři

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 164–171

171

REBIF 1-8 …STÁLE V POHYBU. Více než 20 let zkušeností z klinických studií a každodenní praxe udržují Rebif stále v kurzu.1-4

Zkrácená informace o přípravku Rebif® (interferonum beta-1a) Název přípravku a složení: Rebif injekční roztok v předplněné injekční stříkačce obsahuje 22 μg (6 MIU) nebo 44 μg (12 MIU) interferonu beta 1a v jedné injekční stříkačce, Rebif 8,8 μg + Rebif 22 μg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce, balení k zahájení léčby, obsahuje 8,8 μg (2,6 MIU) či 22 μg (6 MIU) v předplněné injekční stříkačce, Rebif 22 μg/0,5 ml injekční roztok v zásobní vložce obsahuje 66 μg (18 MIU) interferonum beta-1a v 1,5 ml roztoku, Rebif 44 μg/0,5 ml injekční roztok v zásobní vložce obsahuje 132 μg (36 MIU) interferonum beta-1a v 1,5 ml roztoku. Indikace: Rebif je určen k léčbě pacientů s relabující roztroušenou sklerózou (RS). V klinických studiích byl tento stav charakterizován dvěma či více relapsy během uplynulých dvou let. Účinnost dosud nebyla prokázána u pacientů trpících sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou probíhající bez relapsů. Rebif o síle 44 μg je také indikován k léčbě pacientů s jednou demyelinizační příhodou s aktivním zánětlivým procesem, pokud byly vyloučeny jiné diagnózy, a jestliže u nich hrozí vysoké riziko vzniku klinicky deﬁnitivní roztroušené sklerózy. Nežádoucí účinky: Velmi časté: neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombocytopenie, anemie, bolest hlavy, chřipkový syndrom, reakce v místě vpichu, asymptomatické zvýšení transamináz. Ostatní nežádoucí účinky byly hlášeny v nižších frekvencích. Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka přípravku Rebif je 44 μg třikrát týdně. Nižší dávka 22 μg třikrát týdně se doporučuje u pacientů, kteří by dle názoru ošetřujícího lékaře nesnášeli vyšší dávku. Zahajovací balení přípravku Rebif odpovídá potřebám pacienta na první měsíc léčby. Podání je subkutánní. Kontraindikace: Zahájení léčby v době těhotenství, přecitlivělost na přirozený nebo rekombinantní interferon beta nebo na jakoukoli další složku přípravku, těžké depresivní poruchy a/nebo sebevražedné tendence. Těhotenství a kojení: Pacientky plánující těhotenství a pacientky, které otěhotní během léčby přípravkem Rebif, by měly být upozorněny na potenciální riziko a mělo by být zváženo ukončení léčby. Kvůli potenciálním vážným nežádoucím účinkům u kojenců by mělo být rozhodnuto, zda ukončit kojení nebo léčbu přípravkem Rebif. Uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 ºC). Chraňte před mrazem. Pro používání doma můžete vyjmout Rebif z chladničky a uchovávat při teplotě do 25 °C jednorázově po dobu až 14 dní. Rebif musí být poté vrácen do chladničky. Velikost balení: Na českém trhu je dostupný Rebif v balení po 12 předplněných stříkačkách, balení k zahájení léčby po 6 a 6 předplněných stříkačkách a Rebif v balení po 4 zásobních vložkách. Registrační čísla: EU/1/98/063/003, 006, 007, 008, 009. Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Serono Europe Ltd., London, Velká Británie. Datum poslední revize textu: 07/2015. Lék je vydáván pouze na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného pojištění. Před předepsáním léku si, prosím, přečtěte úplnou informaci o přípravku, kterou poskytneme na adrese společnosti Merck spol. s r.o., Na Hřebenech II 1718/10, 140 00 Praha 4, tel: +420 272 084 211, www.merck.cz

ROZHODUJÍ ZKUŠENOSTI

CZ/REB/0916/001

Ref renc Refe n e e:: 1. PR RISMS IS S Stu ISMS Study Group Group. roup oup. La L ncet nce ce e . 19 1998;3 98;352(9 98;3 52(9139) 52(9 139 139) 39):149 :149 149 498-15 8-15 504 04. 0 4 2. PRISM RIISMS RIS SMS St Study udy dyy G Grou rou oup o p. Neuro eu uro u ro ology logy log ogy gyy. 20 2001; 2001;5 01;5 1;5 1; ; 6(12 6(12 2):16 )):1 :1628-1 8- 636. 8-1 636 36 3. 36 3. Kap Kapp a ap appos oss L, L, et e al. all Neu Neurolo rology. rolo gy. 20 gy 200 2006 2 00 ;;67( 0 ;67 67(6): 6 67( 6)):9 6):9 6) ): 44-9 4-9 4 95 53 53. 3 4 app 4. K appo pp s L L, ett al. a J Ne Neurol uro Neu urol eurosu rrosu su urg gP Psych sychiatr sych iatrry. 2015; 0 0:1 01 0:1– :1 6. 5. S Schw hwi hwid w S, S, et al. al. l Clin in Ther The herr. 2 20 007;2 07 9 07; 07;2 9(9 9(9) (9) 9):2 9) 9):203 :203 :20 203 031-20 31-20 -20 048. 4 6. Reb 48 ebif iff®. EU U ssum um u mmary aryy off p a prod rod od du uct ct chara char har h aracte accterist ac rissttics. iccs. Jul ics Ju u y 20 016 16. 6 7. 7. S SPECT PECT CTRIM RIMS R IM M Study Group. Stud G oup. Gr oup Neu Neurolo rolo o ogy olo gy. y 2001 200 0 ;56: 56::1496 5 1496 1496 49 –150 5 4. 8. 8. Ve Veugel u ers ugel e P er P, et all. M Multt Scler lerr. 2009;1 2009;1 20 09; 9;;;15(11 9;1 5(1 11);12 ); 86-1 );12 86 6 1294. 1294 294. 9 94

REVIEW ARTICLE

PŘEHLEDNÝ REFERÁT doi: 10.14735/amcsnn2017173

Role speciﬁcké buněčné imunity v patogenezi roztroušené sklerózy se zaměřením na Th17 a Treg lymfocyty The Role of the Cell-mediated Immunity in the Pathogenesis of Multiple Sclerosis with Focus on Th17 and Treg Lymfocytes

Souhrn Roztroušená skleróza je závažné autoimunitní onemocnění centrální nervové soustavy. Vyskytuje se s relativně vysokou prevalencí, a to především u mladých lidí. K vývoji nových léčiv je zásadní pochopení patogeneze tohoto onemocnění. Té se účastní všechny složky imunity. Zkoumány jsou především lymfocytární populace. Dříve se za hlavní příčinu roztroušené sklerózy považovala nerovnováha mezi subtypy helperských lymfocytů Th1 a Th2. V posledních letech byl ale prokázán vliv dalších buněčných elementů, jako jsou B lymfocyty, cytotoxické T lymfocyty, a byly objeveny i nové buněčné typy, regulační T lymfocyty a helperské Th17. Tento článek má za cíl přiblížit základní role jednotlivých lymfocytárních podtypů v rozvoji roztroušené sklerózy, a to se zaměřením především na regulační T lymfocyty a pomocné Th17.

Abstract Multiple sclerosis is a serious autoimmune disease of the central nervous system. It occurs with relatively high prevalence, especially in young people. It is essential to understand the pathogenesis of this disease in order to develop new treatments. All components of immunity are involved in this process but current research mainly focuses on lymphocyte populations. Previously, imbalance between subtypes of helper lymphocytes Th1 and Th2 was considered as the main cause of multiple sclerosis. Recently, the inﬂuence of other cell elements, such as B lymphocytes, cytotoxic T lymphocytes, was shown. Moreover, new cell types, regulatory T lymphocytes and helper Th17 lymphocytes, have been discovered. The aim of this article is to describe the main roles of individual lymphocyte subtypes in multiple sclerosis pathogenesis, focusing ﬁrst on regulatory T lymphocytes and helper Th17 lymphocytes.

M. Svobodová1, P. Štourač1,2 1 2

Neurologická klinika LF MU a FN Brno CEITEC – Středoevropský technologický institut, MU, Brno

MUDr. Monika Svobodová Neurologická klinika LF MU a FN Brno Jihlavská 20 625 00 Brno email: svobodova.monika@fnbrno.cz Přijato k recenzi: 22. 9. 2016 Přijato do tisku: 5. 1. 2017

Klíčová slova roztroušená skleróza – B lymfocyty – T lymfocyty – regulační T lymfocyty – Th17 lymfocyty

Key words Podpořeno grantem MZ ČR – RVO (FNBr, 65269705) a projektem specifického výzkumu č. MUNI/A/1072/2015 z programu podpory studentských projektů na Masarykově univerzitě.

Úvod Roztroušená skleróza (RS) je autoimunitní onemocnění postihující centrální nervovou soustavu (CNS). Jde o onemocnění s častým výskytem, v České republice s prevalencí 100–150/100 000 [1]. Objev nových lé-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 173– 179

čebných možností zpomalujících progresi nemoci závisí především na pochopení patogeneze. Na vývoji RS se podílejí všechny složky imunitního systému (imunita nespecifická i specifická, humorální i buněčná). K současnému poznání významně přispěly

multiple sclerosis – B lymphocytes – T lymphocytes – regulatory T lymphocytes – Th17 lymphocytes

studie na animálních modelech pomocí tzv. experimentální autoimunitní encefalomyelitidy (EAE) [2]. U pacientů s RS jsou v CNS přítomna mnohočetná perivaskulární zánětlivá ložiska (plaky). V nich nacházíme CD4+ a CD8+

173

ROLE SPECIFICKÉ BUNĚČNÉ IMUNITY V PATOGENEZI ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY SE ZAMĚŘENÍM NA TH17 A TREG LYMFOCYTY

ale i interakce s T lymfocyty, produkce cytokinů a také jejich regulační aktivita.

Specifická imunita buněčná

Obr. 1. Na povrchu B lymfocytů jsou exprimovány molekuly, jež jsou přímým cílem některých protilátek. Například CD20 (cíl rituximabu a ofatumumabu), CD22 (cíl epratuzumabu), CD 52 (cíl alemtuzumabu). Dále tyto léky mohou inhibovat cytokiny důležité pro diferenciaci a udržení populací B buněk, jako např. BAFF a APRIL. BCMA, TACI, BAFF-R – receptory pro BAFF a APRIL, IL-6-R – receptor pro IL-6. Fig. 1. Direct targets of anti-B cell therapy comprise surface molecules expressed by B cells. For example CD20 (target of rituximab and ofatumumab), CD22 (target of epratuzumab), CD52 (targeted by alemtuzumab). Moreover these drugs might be inhibitors of cytokines important for diﬀerentiation and maintenance of B cell populations, including BAFF and APRIL molecules, or blocker of IL-6 receptor.

T lymfocyty, aktivované makrofágy, mikroglie a B lymfocyty. Ve většině inﬁltrátů také protilátky a složky komplementu [3]. Dlouho byla za základní imunopatogenetickou podstatu RS považována především porušená rovnováha mezi Th1 a Th2. Th1 jsou považovány za „induktory“ zánětu, naopak Th2 za protizánětlivé. Při poruše rovnováhy diferenciace Th1/Th2 dochází k patologiím. Při převaze Th1 jsou to zánětlivá a autoimunitní onemocnění, při převaze Th2 atopické a nádorové stavy [4]. Směr diferenciace prekurzorové CD4 + buňky v Th1/Th2 je dán poměrem koncentrací cytokinů IL-12 a IL-4. IL-12 je produkován makrofágy a dendritickými buňkami a stimuluje vznik Th1. IL-4 je produkován

174

hlavně bazoﬁly a mastocyty, stimuluje vznik Th2 [5,6]. Ukázalo se ale, že tato představa byla velmi zjednodušená. V roce 1995 Sakaguchi et al objevili nový podtyp T lymfocytů, regulační (Treg). Když k tomu v roce 2005 přibyl objev nových helperských T buněk, Th17, bylo jasné, že situace je mnohem složitější. Stejně jako Th1 mají i Th17 prozánětlivou roli. Fyziologicky proti jejich funkci působí Treg, které zabraňují poškození tkání jejich nadměrnou aktivitou. Při vzniku autoreaktivních klonů Th17 může dojít ke vzniku autoimunitního onemocnění. To se vyvíjí pravděpodobně při početní nebo funkční nedostatečnosti Treg [7,8]. Do patogeneze RS zasahují také B lymfocyty. Roli hraje jejich protilátková produkce,

Tyto buňky patří do lymfoidní linie. Téměř celý vývoj B lymfocytů probíhá v kostní dřeni a dokončuje se v sekundárních lymfoidních orgánech po setkání s antigenem. Diferencují se v plazmatické buňky produkující protilátky. Naopak hlavní část vývoje T lymfocytů probíhá v thymu. Vznikají dvě hlavní, fenotypicky odlišné populace: prekurzory cytotoxických T (Tc) a pomocných T buněk (Th). B a T buňky se po setkání s antigenem diferencují na efektorové buňky. Část z nich se mění na buňky paměťové, zásadní pro sekundární, anamnestickou odpověď (rychlejší a efektivnější) [9]. Pro výstup buněk z lymfatických uzlin jsou důležité chemokiny a sfingosin. Zablokování receptoru pro sﬁngosin fosfát (S1PR) zabrání výstupu paměťových T lymfocytů ze sekundárních lymfatických tkání, a tak i jejich vstupu do CNS. Na tomto principu funguje fingolimod (blokuje S1PR), který redukuje počet periferních lymfocytů (vč. potenciálně autoreaktivních T a B buněk) [10,11]. Součástí migrace do místa zánětu (CNS) je přechod přes hematoencefalickou bariéru (HEB). Fyziologicky je prostupná minimálně, ale zvyšuje se za přítomnosti prozánětlivých cytokinů. Při přechodu přes HEB dochází k adhezi buněk na endotel (především pomocí molekul LFA1/ICAM1 a VLA4/VCAM1). Natalizumab (monoklonální protilátka reagující s VLA4) tento proces blokuje. Následuje překonání bazální membrány a vrstvy výběžků astrocytů pomocí proteolytických enzymů, které tyto migrující buňky produkují (především matrixové metaloproteinázy) [12]. Překvapivým poznatkem je, že podle Cao et al mají pacienti s RS podobný počet cirkulujících myelin-speciﬁckých T buněk. Jejich význam v patogenezi onemocnění mají zřejmě funkční rozdíly těchto lymfocytů, které produkují více prozánětlivých (IL-17) než protizánětlivých (IL-10) cytokinů (na rozdíl od zdravých kontrol, kde je tento poměr opačný). Zajímavé je, že ani u zdravých lidí nejsou tyto buňky naivní, naopak byly již aktivovány a tato aktivace u nich vedla k sekreci inhibičních působků (IL-10) [13].

B lymfocyty B lymfocyty tvoří malou část zánětlivých buněk v lézích pacientů s RS. Proto byl jejich význam dlouho podceňován. Prvním vodít-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 173– 179

ROLE SPECIFICKÉ BUNĚČNÉ IMUNITY V PATOGENEZI ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY SE ZAMĚŘENÍM NA TH17 A TREG LYMFOCYTY

kem byl již objev oligoklonálních imunoglobulinů v likvoru, důkaz intratékální syntézy speciﬁckých protilátek. Jejich antigeny, zatím neznámé, by mohly najít využití v diagnostice a monitoraci aktivity onemocnění [14]. Existuje několik mechanizmů účinku B lymfocytů v patogenezi RS. Protilátky působí protilátkovou cytotoxicitou a aktivací komplementu. Dalšími mechanizmy jsou transport a prezentace (auto)antigenu T lymfocytům, poskytnutí kostimulačních signálů přímou B–T interakcí a produkce cytokinů (IL-6). B lymfocyty, které působí protizánětlivě (např. produkcí IL-10 a IL-35), se nazývají regulační, Breg, neboli B10. Usměrňují funkci makrofágů a dendritických buněk, snižují proliferaci CD4+ buněk a zvyšují expresi Treg [15,16]. Při vývoji B lymfocytů je žádoucí velká diverzita B buněčných receptorů. Rizikem je ale vznik autoagresivních klonů. Důležitou roli hraje eliminace těchto klonů na dvou úrovních: centrální tolerance (v kostní dřeni) a periferní tolerance (po jejím opuštění). Některé studie prokázaly ztrátu této B buněčné autotolerance u pacientů s RS [17]. Aktivované B lymfocyty mají znak CD20. Po selektivní depleci B lymfocytů pomocí monoklonální protilátky proti CD20 (rituximab) došlo k redukci relapsů u pacientů s RS. Stejně tak při plazmaferéze nebo imunoadsorpci [18]. Potenciál terapie zaměřené na B lymfocyty spočívá v několika cestách: 1. deplece B lymfocytů pomocí monoklonální protilátky proti CD20 (rixutimab, ofatumumab, ocrelizumab), nebo proti CD52 (alemtuzumab); 2. deplece plazmatických buněk (alemtuzumab, anti-IL6/IL-6R, atacicept, bortezomib); 3. neutralizace BAFF (B-cell Activating Factor) a APRIL (A Proliferation-Inducing Ligand), cytokinů důležitých pro maturaci a přežití B lymfocytů vč. autoreaktivních klonů (atacicept, tabalumab, belimumab); 4. omezení transportu antigenu vychytávaného z cirkulace (ﬁngolimod) [15,19]. Některé z těchto možností jsou zobrazeny na obr. 1 [20].

T lymfocyty Vývoj a struktura T lymfocytů T lymfocyty se vyvíjí převážně v thymu z prothymocytů, které tam vycestovaly z kostní dřeně během prenatálního vývoje. Dochází k jejich selekci a buňky, které přežijí (cca 5 %), vstupují do krevního oběhu a dále do periferních lymfatických orgánů [21].

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 173– 179

Obr. 2. Různé podtypy CD4+ pomocných T lymfocytů. Tbet, GATA3, RORγt – transkripční faktory jednotlivých buněčných podtypů. Fig. 2. Diversity of CD4+ T helper cell subsets. V kortexu thymu probíhá tzv. pozitivní selekce, přežívají pouze buňky schopné vázat MHC molekuly vlastní danému jedinci (asi 10–30 %). Dále navazuje v části kortikomedulární tzv. negativní selekce, kdy jsou eliminovány potenciálně autoreaktivní buňky, které váží MHC molekuly s vlastními peptidy vysokou aﬁnitou [22]. Po migraci do periferních lymfatických orgánů se T lymfocyty setkávají s antigeny, jsou aktivovány a jejich úkolem je eliminace potenciálních patologických agens (bakterií, virů, nádorových buněk). Na povrchu T lymfocytů nacházíme znak CD3 a další podle jednotlivých subtypů, CD8 cytotoxické, CD4 pomocné, CD25 regulační. V RS plakách se CD4+ buňky vyskytují především v perivaskulárních prostorech a meningách, zatímco CD8+ v parenchymu [23]. Některé z možných cest vývoje naivního T lymfocytu jsou ilustrovány na obr. 2 [24].

Jednotlivé typy T lymfocytů Cytotoxické T lymfocyty Tc ochraňují CNS před infekčními agens a poškozenými vlastními buňkami (vč. neoplasticky změněných). Na povrchu nesou molekuly CD8, pomocí kterých rozeznávají komplexy MHC glykoproteinů s antigeny na povrchu APC (Antigen-Presenting Cell). Tc navozují apoptotickou smrt nakažené buňky (např. pomocí perforinů a granzymů, přes povrchový receptor Fas, CD95, nebo produkcí TNF-β) [25]. Tc se významně podílí i na patogenezi RS. Během probíhajícího zánětu a těsně po

akutní demyelinizaci jsou axony vulnerabilní, dochází ke ztrátě schopnosti vedení elektrického impulzu, následuje přechodná exprese molekul MHC I, a vlákno se tak stává terčem útoku Tc a makrofágů [3]. Mikromanipulace a jednobuněčné PCR studie prokázaly, že Tc jsou dominující složkou T buněčného infiltrátu aktivních lézí CNS, ale i převažujícím lymfocytárním typem ve všech stadiích RS [25,26]. Některé typy Tc pravděpodobně hrají v demyelinizačních lézích roli regulační, tedy potlačující zánět [27]. Lékem inhibujícím aktivitu Tc je takrolimus (FK 506), neselektivní imunosupresivum [28]. Pomocné T lymfocyty Th na svém povrchu exprimují CD4 glykoprotein. Tento subtyp je aktivován vazbou molekuly MHC II. Naivní CD4+ lymfocyty se mohou diferencovat v pomocné (Th1, Th2, Th9, Th17) nebo regulační lymfocyty (Treg). Th1 a Th17 hrají roli v imunitní odpovědi proti intra- a extracelulárním patogenům. Jejich přílišná aktivita může způsobit autoimunitní nebo zánětlivé onemocnění. Treg navozují imunitní toleranci a potlačující zvýšenou aktivitu Th [29]. Jednotlivé typy Th lze rozlišit podle účinku a převažujících cytokinů, které produkují, na Th1, jež mají v jádře transkripční faktor T-bet a produkují zejména IL-1 a IFNγ. Th2 mající v jádře transkripční faktor GATA-3 a produkující hlavně IL-4, IL-5, IL-6 a IL-10. Tzv. Th0 klony produkují směs cytokinů typu 1 a 2, Th3 pro-

175

ROLE SPECIFICKÉ BUNĚČNÉ IMUNITY V PATOGENEZI ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY SE ZAMĚŘENÍM NA TH17 A TREG LYMFOCYTY

dukují TGFβ, Tr1 produkují IL-10 a Th17 produkují IL-17, který má výrazně prozánětlivé vlastnosti. Tyto buňky se diferencují z Th0 pod vlivem IL-23 (produkovány buňkami nespeciﬁcké imunity) a produkují i IL-21, který aktivuje NK buňky [29,30]. V patogenezi RS hrají roli i tzv. mikroRNA, což jsou malé nekódující molekuly RNA. Dle autorů Zhang et al je několik typů mikroRNA podílejících se na regulaci vývoje imunitních buněk a jejich odpovědí. Z nich má největší význam MiR-155, která ovlivňuje funkci patologických buněk, jako např. T a B buněk a dentritických buněk. Zvýšením jeho exprese dochází ke zvýšení počtu Th1 a Th17 lymfocytů, a tím zhoršení průběhu EAE a naopak. Jde tedy o potenciální diagnostický a prognostický marker a zároveň možný terapeutický cíl [31]. Th1 Th1 působí prostřednictvím aktivace Tc, NK buněk a aktivace makrofágů prostřednictvím produkce IFNγ a IL-2, IL-12, IL-18. IFNγ aktivuje mozkový endotel a zvyšuje expresi speciﬁckých adhezních molekul na povrchu endotelových buněk HEB [30,32]. Makrofágy a dendritické buňky produkují IL-12, který je diferenciačním faktorem pro Th1 (přes transkripční faktor STAT4, signal transducer and activator of transcription). Účinek Il-12 posilují IL-18 a TNFα. Zároveň působí negativně na diferenciaci směrem ke klonům Th2 (obdobně působí i cytokiny pro diferenciaci Th2). Význam má i IL-2, který jako autokrinní růstový faktor podporuje proliferaci Th1 [4,33]. Za patologických podmínek zesílená aktivita subsetu Th1 vede ke vzniku imununopatologické reakce IV. typu, charakterizované akumulací Th1 a aktivovaných makrofágů vytvářejících tzv. granulom. Tento typ reakce je prokazován v lézích CNS nemocných s RS. Dříve byly Th1 považovány za hlavní patogenetický činitel při rozvoji RS, proto je řada léků zaměřena na potlačení jejich aktivity [12,25]. Th2 Základními produkty Th2, mířících proti extracelulárním patogenům, jsou především IL-4, IL-5, IL-6, IL-9 a IL-10. K diferenciaci je nutné setkání prekurzorové buňky s antigenem (komplexem MHC gp II a antigenního peptidu) na povrchu APC za přítomnosti IL-4 (produkován bazofily a mastocyty, působí přes signální protein STAT 6) [34].

176

Th2 jsou protizánětlivé. Mechanizmem je stimulace B lymfocytů (již antigenně stimulovaných) k produkci protilátek [4,35]. Tohoto účinku využívá glatiramer acetát (GA), který aktivuje vznik specifických GA reaktivních Th2 buněk. Ty putují přes HEB do CNS, kde potlačují prozánětlivou aktivitu Th1. Tyto specifické Th2 také secernují neurotrofiny důležité pro přežití axonů a ochranu axonů. GA má pozitivní vliv na oligodendrocyty, jež mohou přispívat k reparaci myelinu [36,37]. Th17 Th17 jsou novým typem lymfocytů, objeveným v roce 2005. Jsou charakterizovány produkcí cytokinu IL-17, ale i TNFα a IL-22. Pro jejich diferenciaci jsou nezbytné TGFβ a IL-6. TGFβ je důležitý pro udržení imunologické tolerance. V nízkých koncentracích indukuje expresi Th17, ve vysokých naopak expresi Treg. Tyto cytokiny působí přes transkripční faktory STAT3 a RORγ a RORα a další (např. NF-kB, IkBf, BATF). Na vývoji Th17 se podílí i IL-23, důležitý pro expanzi a stabilitu fenotypu Th17 a IL-21 pro amplifikaci odpovědí Th17 [38–40]. Cytokiny IFNγ a IL-4 inhibují jejich diferenciaci. Th17 mohou pravděpodobně vznikat i z efektorových paměťových Th. Podle některých studií je možné rozdělit Th17 podle typu diferenciace na: 1. TGF-nezávislé vzniklé Th17, „nepatogenní“ a na 2. TGF-závislé Th17, „patogenní“. IL-6 je pleiotropní cytokin secernovaný buňkami vrozeného imunitního systému, B a T buňkami, nádorovými buňkami, fibroblasty, endotelovými buňkami a keratinocyty. Má roli v regulaci rovnováhy Th17 a Treg. Indukuje diferenciaci Th17, zatímco inhibuje vznik Treg [41]. Th17 jsou vysoce prozánětlivé a prostřednictvím produkce IL-17A a IL-17F vedou k náboru a migraci neutrofilů a makrofágů do místa zánětu a k expanzi myeloidních, dentritických i T buněk. Dále indukují produkci prozánětlivých cytokinů, chemokinů, antimikrobiálních peptidů a matrix metaloproteináz [41]. Pozitivní zpětnou vazbou také zvyšují zapojení dalších Th17 do zánětlivého procesu. Napomáhají transmigraci CD4 + lymfocytů přes HEB pomocí narušování mezibuněčných spojů typu tight junctions (IL-17) a působí synergicky s INFγ v indukci exprese ICAM1 na endotelu [22]. Spolu s Th1 jsou hlavními prozánětlivými T buňkami. Th17 se pravděpodobně uplatňují v počátečních fázích onemocnění, naproti tomu Th1 až v poz-

dějších. Hrají tak významnou roli v obraně proti extracelulárním a mykotickým patogenům. Jsou také součástí slizniční bariéry. Při jejich depleci dochází k chronickým slizničním zánětům. Jako jejich další produkty byly identifikovány IL-21 a IL-22. IL-21 působí autokrinně, jeho exprese je závislá na přítomnosti IL-6 a působí synergicky s TGFβ, podporuje diferenciaci Th17. Naopak IL-22 se váže na receptory cílových buněk a indukuje expresi antimikrobiálních peptidů (β-defensin-2, β-defensin-3) [28]. Babaloo et al svou studií potvrdili pozitivní korelaci mezi sérovou hladinou IL-17 a počtem relapsů. Naopak nebyl nalezen vztah mezi tímto cytokinem a mírou disability (EDSS) ani progresí onemocnění [42]. Byly popsány i buňky produkující zároveň IFNγ i IL-17. Zvažuje se, zda jde o nový typ T buněk, nebo přechodovou formu mezi nestabilními Th17 a Th1. O diferenciaci v Th17 nebo Th1 rozhoduje přítomnost TGFβ [29]. Všechny prozánětlivé aktivity Th17 jsou regulovány jiným imunoregulačním subsetem lymfocytů, Treg lymfocyty [11]. Klony Th17 specificky namířené proti autoantigenům jsou spojovány s autoimunitními onemocněními. Společnou charakteristikou těchto onemocnění je chronický nebo rekurentní průběh. Souvislost s RS je zjevná, při ní dentritické buňky produkují více IL23, ale normální množství IL-12 ve srovnání se zdravými jedinci. Microarray analýza plak získaných autopsií prokázala zvýšení IL-17 mRNA ve srovnání se vzorky pacientů bez patologie CNS. Ukázalo se, že Th17 lymfocyty efektivněji přestupují HEB než Th1. IL-17 deficientní zvířecí modely vyvinou EAE opožděně a onemocnění probíhá méně závažně. Při pokusech s protilátkou namířenou proti IL-12 a IL-23 provedených na hlodavcích a primátech došlo k zabránění vzniku EAE. Použití této neutralizační protilátky (ustekinumab) nebylo u pacientů s RR (relabující-remitentní) RS úspěšné [38–40]. Byl proveden rozbor krve a mozkomíšního moku pacientů s RR RS, CIS (klinicky izolovaný syndrom; obojí během relapsu a remise), zdravých kontrol a pacientů s jiným zánětlivým onemocněním CNS. V periferní krvi byl počet Th17 nízký, bez signifikantního rozdílu mezi skupinami. Naopak v mozkomíšním moku byl počet Th17 vyšší u pacientů s jiným zánětlivým onemocněním CNS a RRRS při relapsu. Počet Th17 při relapsu byl významně vyšší než v remisi. Počet Th17 byl v likvoru asi dvojnásobný oproti periferní krvi v ob-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 173– 179

ROLE SPECIFICKÉ BUNĚČNÉ IMUNITY V PATOGENEZI ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY SE ZAMĚŘENÍM NA TH17 A TREG LYMFOCYTY

dobí relapsu i remise. Vztah mezi počtem Th17 a disabilitou nebo trváním onemocnění nebyl ani v této studii zaznamenán. V absolutním počtu v krvi i v likvoru převažovaly Th1 (50 %) nad Th17 (2–6 %), avšak pouze zvýšení hladiny Th17 odráželo probíhající relaps [23]. Li et al zkoumali vliv vysokých dávek intravenózních glukokortikoidů podaných během relapsu (u pacientů s RS a neuromyelitis optica) na počet Th17 a hladiny cytokinů. Po přeléčení 3 g metylprednizolonu došlo k signiﬁkantnímu snížení počtu Th17 i snížení hladiny IL-17 a IL-23. Přitom Th17 a sérová hladina IL-17 korelovala s EDSS skóre a hladina IL-23 byla nepřímo úměrná trvání onemocnění [43]. Dalším proteinem nezbytným pro diferenciaci a funkčnost Th17 a také pro produkci IL-17 je protein p38 MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase). U pacientů s RR RS vykazují tyto buňky pozměněnou odpovídavost v průběhu p38 signální dráhy, která vede ke zvýšené fosforylaci proteinu p38. Ten je aktivován stresem, zánětlivými signály (např. TNFα aj.) a alternativní cestou pomocí TCR (T-Cell Receptor). Farmakologická inhibice p38 u myší vedla ke zmírnění průběhu EAE. Novou perspektivou léčby je užití inhibitorů p38, které mají potenciál ovlivnit jak hladinu Th17, tak i produkci IL-17 z již diferencovaných Th17. Nevýhodou je jejich potenciální neuroa hepatotoxicita [44].

Obr. 3. Přirozené Treg (nTreg) se vyvíjí v thymu a migrují do periferních tkání. Indukované Treg (iTreg) se diferencují v sekundárních lymfoidních orgánech. Periferní populace Foxp3+ Treg buněk zahrnuje nTreg i iTreg subtypy. Fig. 3. Natural Treg (nTreg) cells differentiate in the thymus and migrate to peripheral tissues. Adaptive Foxp3+ Treg (iTreg) cells diﬀerentiate in secondary lymphoid organs and tissues. The peripheral population of Foxp3+ Treg cells comprises both nTreg and iTreg cells.

Regulační T lymfocyty Pomáhají udržovat imunologickou toleranci. Potlačují imunitní reakce, omezují aktivaci, proliferaci, přežívání a prozánětlivé účinky různých imunitních buněk vč. Th. Tvoří 5–10 % CD4+ T lymfocytů. Při jejich depleci u jinak normálních myší dochází ke vzniku autoimunitních onemocnění [33,38]. Treg utlumují T buněčnou imunitní reakci a potlačují autoreaktivní T lymfocyty, které prošly negativní selekcí v thymu. Jsou charakteristické expresí znaku CD25, který ale není speciﬁcký. Mohou být identiﬁkovány pomocí jaderného transkripčního faktoru Foxp3 (Forkhead box protein 3). Mutace genu pro Foxp3 způsobuje IPEX (Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked) fatální lymfoproliferativní poruchu vedoucí k multiorgánovému selhání [29]. Podle jejich vzniku, fenotypu a způsobu účinku můžeme rozlišit několik subtypů Treg. Foxp3 je hlavním transkripčním fakto-

rem většiny z nich. Rozeznáváme 1. nTreg (natural), Foxp3+, vyvíjející se v thymu, 2. iTreg (inducible), Foxp3+, vyvíjí se v periferních tkáních, 3. Tr1, Foxp3–, secernující IL10, 4. Th3 produkující TGF-β (obr. 3) [45]. Oba hlavní typy (nTreg a iTreg) exprimují podobné molekuly, např. CD25, CD122, CTLA-4, GITR, CCR4, CD62L, PD1 a Foxp3 a CD45R0 [29]. Od roku 1994, kdy Tonegawa et al popsali možný protektivní efekt Treg, proběhlo několik studií na animálních modelech, všechny s podobným výsledkem prokazujícím pozitivní účinky Treg při rozvoji EAE [46]. nTreg se vyvíjejí v thymu pomocí rozpoznání vlastních antigenů, při jejich vývoji je nutná interakce MHC molekuly a TCR. Zároveň je nutná kostimulace pomocí CD28. IL-2 a TGFβ nejsou nezbytné [47]. nTreg tvoří 5–10 % všech CD4+ thymocytů a 10 % CD4+ periferních buněk [16].

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 173– 179

Naopak vývoj iTreg je závislý na přítomnosti TGFβ, funkčnosti jeho receptoru a na IL-2. Není potřeba CD28, mohou být Foxp3– [38]. iTreg se vyvíjí především na sliznicích [16]. Dlouhou dobu bylo velmi složité od sebe nTreg a iTreg odlišit. Dnes se tak děje pomocí produkovaného neuropilinu (iTreg jej produkují v daleko menším množství). I funkce obou subtypů je odlišná. nTreg snižují aktivitu autoreaktivních T buněk (těch, které unikly destrukci v thymu), naproti tomu iTreg zabraňují aktivitě efektorových T buněk (indukované během imunitní odpovědi na antigen). Jejich význam proto není zaměnitelný, jsou navzájem komplementární [16]. Podle mnohých studií se ukazuje, že počty aktivovaných lymfocytů a Treg jsou snížené u autoimunitních nemocí. Závažnost a aktivita onemocnění úměrně odpovídá stupni jejich deﬁcitu. Jiné studie však toto vyvrací.

177

ROLE SPECIFICKÉ BUNĚČNÉ IMUNITY V PATOGENEZI ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY SE ZAMĚŘENÍM NA TH17 A TREG LYMFOCYTY

Pravděpodobně nemusí jít pouze o snížený počet těchto buněk, ale i poruchu jejich funkce. Zde spočívá potenciál zaměření budoucí léčby [48]. Deplece Treg usnadňuje vznik Th17, a tím i náchylnost myší k EAE. Podle Stephense et al zvyšují práh pro vznik autoreaktivních odpovědí a takto i snižují riziko vzniku autoimunitního onemocnění. Dochází k tomu prostřednictvím IL-10, jak bylo ukázáno na animálních modelech (kdy u IL-10 depletních myší nedošlo k potlačení EAE). Většina Treg se v CNS nachází během zotavovací fáze, kdy tvoří až jednu třetinu CD4+ buněk. Jejich deplece zabraňuje zotavení. Liu et al uvádí, že neurony mohou indukovat konverzi myelin-specifických autoagresivních efektorových T buněk v Treg s jejich supresivní aktivitou [29,38]. O významu Treg v patogenezi RS se uvažuje od chvíle, kdy byly tyto buňky se sníženou supresivní aktivitou nalezeny u pacientů s RS. Zajímavé je, že u pokročilejších fází onemocnění sekundárně progresivní formy RS měly Treg normální supresivní funkci. Tento funkční defekt může být korigován terapií IFNβ a copolymerem-I [32].

Závěr Na vzniku a rozvoji RS se podílí všechny složky imunity. Zásadní roli hrají buňky imunity speciﬁcké. Z nich jsou v centru pozornosti především Th1 a Th2 a v posledním desetiletí nově také Th17 a Treg. Procesu se účastní i B lymfocyty, buňky vrozené imunity (makrofágy, dendritické buňky aj.) a své místo má samozřejmě i humorální imunita (cytokiny, chemokiny, protilátky aj.). Velmi pravděpodobný je také budoucí objev dalších subpopulací B a T lymfocytů a jiných buněk imunitního systému. Poznání všech těchto a mnohých dalších patogenetických procesů účastnících se vzniku a vývoje RS povede k lepším terapeutickým možnostem a cílené terapii s méně nežádoucími účinky.

Literatura 1. Havrdová E. Neuroimunologie. 1. vyd. Praha: Maxdorf 2001. 2. Constantinescu CS, Farooqi N, O’Brien K, et al. Experimental autoim mune encephalomyelitis (EAE) as a model for multiple sclerosis (MS). Br J Pharmacol 2011;164(4):1079– 106. doi: 10.1111/ j.1476-5381.2011. 01302.x. 3. Kuhlmann T, Lassmann H, Brück W. Diagnosis of inﬂammatory demyelination in biopsy specimens: a practical approach. Acta Neuropathol 2008;115(3)275– 87. doi: 10.1007/ s00401-007-0320-8.

178

4. Lauerová L, Kocák I. Regulace protinádorové imunity pomocnými CD4+ TH1/ TH2 lymfocyty. Klin Onkol 2001;14(5):154– 6. 5. Noble A, Thomas MJ, Kemeny DM. Early Th1/ Th2 cell polarization in the absence of IL-4 and IL-12: T cell receptor signal ing regulates the response to cytokines in CD4 and CD8 T cells. Eur J Immunol 2001;31(7): 2227– 35. 6. Sallusto F, Geginat J, Lanzavecchia A. Central memory and effector memory T cell subsets: function, generation, and maintenance. Annu Rev Immunol 2004;22:745– 63. doi: 10.1146/ annurev.immunol.22.012703.104702. 7. Sakaguchi S, Yamaguchi T, Nomura T, et al. Regulatory T cells and immune tolerance. Cell 2008;133(5):775– 87. doi: 10.1016/ j.cell.2008.05.009. 8. Acosta-Rodriguez EV, Rivino L, Geginat J, et al. Surface phenotype and antigenic specificity of human interleukin 17 producing T helper memory cells. Nat Immunol 2007;8(6):639– 46. doi: 10.1038/ ni1467. 9. Horejší V, Bartůňková J. Základy imunologie. 4. vyd. Praha: Triton 2009. 10. Chiba K, Adachi K. Discovery of fingolimod, the sphingosine 1 phosphate receptor modulator and its application for the therapy of multiple sclerosis. Future Med Chem 2012;4(6):771– 81. doi: 10.4155/ fmc. 12.25. 11. Sato DK, Nakashima I, Bar-Or A, et al. Changes in Th17 and regulatory T cells after fingolimod initiation to treat multiple sclerosis. J Neuroim munol 2014;268(1– 2):95– 8. doi: 10.1016/ j.jneuroim.2014.01. 008. 12. Yusuf-Makagiansar H, Anderson ME, Yakovleva TV, et al. Inhibition of LFA-1/ ICAM-1 and VLA-4/ VCAM-1 as a therapeutic approach to inflammation and autoimmune diseases. Med Res Rev 2002;22(2):146– 67. 13. Mehl ing M, Johnson TA, Antel J, et al. Clinical immunology of the sphingosine 1 phosphate receptor modulator fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis. Neurology 2011;76(Suppl 3):S20– 7. doi: 10.1212/ WNL.0b013e31820db341. 14. Cao Y, Goods BA, Raddassi K, et al. Functional inflammatory profiles distinguish myelin-reactive T cells from patients with multiple sclerosis. Sci Transl Med 2015;7(287):287ra74. doi: 10.1126/ scitranslmed.aaa 8038. 15. Villar LM, Masterman T, Casanova B, et al. CSF oligoclonal band patterns reveal disease heterogeneity in multiple sclerosis. J Neuroimmunol 2009;211(1– 2):101– 4. doi: 10.1016/ j.jneuroim.2009.03.003. 16. Ireland S, Monson N. Potential impact of B cells on T cell function in multiple sclerosis. Mult Scler Int 2011;2011:423971. doi: 10.1155/ 2011/ 423971. 17. Buc M. Role of regulatory T cells in pathogenesis and biological therapy of multiple sclerosis. Mediators Inflamm 2013;2013:963748. doi: 10.1155/ 2013/ 963748. 18. Tobón GJ, Izquierdo JH, Cañas CA. B lymphocytes: development, tolerance, and their role in autoimmunity-focus on systemic lupus erythematosus. Autoimmune Dis 2013;2013:827254. doi: 10.1155/ 2013/ 827254. 19. Cross AH, Klein RS, Piccio L. Rituximab combination therapy in relapsing multiple sclerosis. Ther Adv Neurol Disord 2012;5(6):311– 9. doi: 10.1177/ 1756285612461 165. 20. Krumbholz M, Meinl E. B cells in MS and NMO: pathogenesis and therapy. Semin Im munopathol 2014;36(3):339– 50. doi: 10.1007/ s00281-014-0424-x. 21. Scollay R, Smith J, Stauffer V. Dynamics of early T cells: prothymocyte migration and proliferation in the adult mouse thymus. Immunol Rev 1986;91:129– 57. 22. Starr TK, Jameson SC, Hogquist KA. Positive and negative selection of T cells. Annu Rev Immunol 2003; 21:139– 76. doi: 10.1146/ annurev.immunol.21.120601.141 107.

23. Brucklacher-Waldert V, Stuerner K, Kolster M, et al. Phenotypical and functional characterization of T helper 17 cells in multiple sclerosis. Brain 2009;132(12):3329– 41. doi: 10.1093/ brain/ awp289. 24. Neumann H, Medana IM, Bauer J, et al. Cytotoxic T lymphocytes in autoim mune and degenerative CNS diseases. Trends Neurosci 2002;25(6):313– 9. 25. Lassmann H, Ransohoff RM. The CD4-Th1 model for multiple sclerosis: a critical [cor rection of crucial] re-appraisal. Trends Im munol 2004;25(3):132– 7. doi: 10.1016/ j.it.2004.01.007. 26. Denic A, Wootla B, Rodriguez M. CD8+ T Cells in Multiple Sclerosis. Expert Opin Ther Targets 2013;17(9):1053– 66. doi: 10.1517/ 14728222.2013.815726. 27. Lake DB, Poole TR. Tacrolimus. Br J Ophthalmol 2003;87(1):121– 2. 28. Zheng SG. Regulatory T cells vs Th17: differentiation of Th17 versus Treg, are the mutual ly exclusive? Am J Clin Exp Immunol 2013;2(1):94– 106. 29. Lovett-Racke AE, Yang Y, Racke MK. Th1 versus Th17: are T cell cytokines relevant in multiple sclerosis? Biochim Biophys Acta 2011;1812(2):246– 51. doi: 10.1016/ j. bbadis.2010.05.012. 30. Zhang J, Cheng Y, Cui W, et al. MicroRNA-155 modulates Th1 and Th17 cell differentiation and is associated with multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis. J Neuroimmunol 2014;266(1– 2):56– 63. doi: 10.1016/ j.jneuroim.2013.09.019. 31. Kebir H, Ifergan I, Alvarez JI, et al. Preferential recruitment of interferon-gamma-expressing TH17 cells in multiple sclerosis. Ann Neurol 2009;66(3):390– 402. doi: 10.1002/ ana.21748. 32. Rostami A, Ciric B. Role of Th17 cells in the pathogenesis of CNS inflammatory demyelination. J Neurol Sci 2013;333(1– 2):76– 87. doi: 10.1016/ j.jns.2013.03. 002. 33. Krejsek J, Holmannová D. Imunopatogeneze roztroušené sklerózy mozkomíšní. Postgrad Med 2012;14:933– 8. 34. Maier E, Duschl A, Horejs-Hoeck J. STAT6-dependent and -independent mechanisms in Th2 polarization. Eur J Im munol 2012;42(11):2827– 33. doi: 10.1002/ eji.201242433. 35. Krejsek J, Kopecký O. Klinická imunologie. 1. vyd. Hradec Králové: NUCLEUS HK 2004. 36. Liblau R. Glatiramer acetate for the treatment of multiple sclerosis: evidence for a dual anti-inflammatory and neuroprotective role. J Neurol Sci 2009;287(Suppl 1): S17– 23. doi: 10.1016/ S0022-510X(09)71296-1. 37. Schrempf W, Ziemssen T. Glatiramer acetate: mechanisms of action in multiple sclerosis. Autoimmun Rev 2007;6(7):469– 75. doi: 10.1016/ j.autrev.2007.02.003. 38. Bettelli E, Korn T, Kuchroo VK. Th17: the third member of the effector T cell trilogy. Curr Opin Immunol 2007;19(6):652– 7. doi: 10.1016/ j.coi.2007.07.020. 39. Miossec P. IL-17 and Th17 cells in human inflammatory diseases. Microbes Infect 2009;11(5):625– 30. doi: 10.1016/ j.micinf.2009.04.003. 40. Lee YK, Mukasa R, Hatton RD, et al. Developmental plasticity of Th17 and Treg cells. Curr Opin Immunol 2009;21(3):274– 80. doi: 10.1016/ j.coi.2009.05. 021. 41. Zambrano-Zaragoza JF, Romo-Martínez EJ, Durán-Avelar MJ, et al. Th17 cells in autoimmune and infectious diseases. Int J Inflamm 2014;2014:651503. doi: 10.1155/ 2014/ 651503. 42. Babaloo Z, Aliparasti MR, Babaiea F, et al. The role of Th17 cells in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: interleukin-17A and interleukin-17F serum levels. Immunol Lett 2015;164(2):76– 80. doi: 10.1016/ j. imlet.2015.01.001. 43. Li Y, Wang H, Long Y, et al. Increased memory Th17 cells in patients with neuromyelitis optica and multiple sclerosis. J Neuroimmunol 2011;234(1– 2):155– 60. doi: 10.1016/ j.jneuroim.2011.03.009.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 173– 179

ROLE SPECIFICKÉ BUNĚČNÉ IMUNITY V PATOGENEZI ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY SE ZAMĚŘENÍM NA TH17 A TREG LYMFOCYTY

44. Di Mitri D, Sambucci M, Loiarro M, et al. The p38 mitogen-activated protein kinase cascade modulates T helper type 17 diﬀerentiation and functionality in multiple sclerosis. Immunology 2015;146(2):251–63. doi: 10.1111/imm.12497. 45. Jamshidian A, Shaygannejad V, Pourazar A, et al. Biased Treg/ Th17 balance away from regulatory to-

ward inflammatory phenotype in relapsed multiple sclerosis and its correlation with severity of symptoms. J Neuroimmunol 2013;262(1– 2):106– 12. doi: 10.1016/ j. jneuroim.2013.06.007. 46. Poojary KV, Kong YM, Farrar MA. Control of Th2-mediated inﬂammation by regulatory T cells. Am J Pathol

2010;177(2):525– 31. doi: 10.2353/ ajpath.2010.090 936. 47. Dejaco C, Duftner C, Grubeck-Loebenstein B, et al. Imbalance of regulatory T cells in human autoimmune diseases. Immunology 2006;117(3):289– 300. doi: 10.1111/ j.1365-2567.2005.02317.x.

DOPIS REDAKCI

Vážená redakce, při pročítání posledního čísla České a slovenské neurologie a neurochirurgie (č. 1/2017) jsem narazil na článek olomouckých kolegů (Mikulicová et al, 2017) [1] s názvem Genetika atypického parkinsonizmu. Vzhledem k tomu, že se problematice genetiky u parkinsonizmu již delší dobu věnuji, uvítal jsem tento přehledný referát a se zájmem si ho prostudoval. Během čtení článku jsem narazil na několik pasáží, které se mi zdály povědomé. V souvislosti s tím jsem si vzpomněl na svoje review Genetika Parkinsonovy nemoci [2], které jsem v roce 2009 publikoval rovněž v České a slovenské neurologii a neurochirurgii. Při porovnání obou textů jsem zjistil, že některé odstavce z mé předchozí práce olomoučtí kolegové téměř doslovně převzali. Níže si dovolím uvést několik příkladů:

Fiala et al, 2009 PARK5 – UCH-L1 Genotyp a fenotyp Mutace I93M v genu kódujícím UCH-L1 (Ubiquitin Carboxy-terminal Hydrolase L1) byla identiﬁkována v roce 1998 u sourozenců s AD PN, fenotypově blízko u sporadické late-onset formě [61]. (…) Protein Neuron-speciﬁcký enzym UCH- L1 představuje 1– 2 % všech bílkovin mozkové tkáně a byl detekován také v Lewyho tělíscích) [63]. UCH- L1 se podílí na degradaci proteinů skrze UPS (rámeček 1). (…)

zuje regulační faktor transkripce antioxidantů Nrf2 (Nuclear factor erythroid 2-related factor) [81] a zvyšuje buněčnou koncentraci glutationu [82]. (…)

Mikulicová et al, 2017 PARK5 – UCH-L1 (PD) Mutace genu kódující UCH-L1 (ubiquitin carboxyterminal hydrolase L1) byla identiﬁkována v roce 1998 u sourozenců s autozomálně dominantní PD, fenotypově blízkou sporadické formě s pozdním začátkem. Neuronspeciﬁcký enzym UCH-L1 tvoří 1– 2 % všech bílkovin mozkové tkáně a byl detekován také v Lewyho tělíscích, nepochybně se podílí na degradaci proteinů [19].

Fiala et al, 2009 PARK1/ 4 – SNCA Genotyp a fenotyp V roce 1996 byl objeven první lokus pro PN – PARK1 [19]. V tomto lokusu byla u rodiny s AD PN nalezena bodová mutace A53T genu SNCA, kódující alfa-synuklein [20] (…) Projevy onemocnění se blíží late-onset fenotypu, mají ale časnější začátek (40–50 let), rychlejší progresi, častá je také přítomnost demence. (…)

Fiala et al, 2009 PARK7 – DJ-1 Genotyp a fenotyp V roce 2001 byl v rodině s AR dědičnou PN a early-onset fenotypem popsán lokus PARK7 [75] a později byla v tomto lokusu identiﬁkována bodová mutace L166P genu DJ- 1 [76]. (…) Protein (…) Tato homodimerní bílkovina má funkci mitochondriálního antioxidantu, (…) stabili-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 173– 179

Mikulicová et al, 2017 PARK7 – DJ-1 (PD) V roce 2001 byl popsán lokus PARK7 a později byla v tomto lokusu identifiována bodová mutace genu DJ-1 (Daisuke-Junko-1). DJ-1 protein má funkci mitochondriálního antioxidantu, stabilizuje regulační faktor transkripce antioxidantů a zvyšuje buněčnou koncentraci glutationu. (…)

Mikulicová et al, 2017 PARK1/ 4 – SNCA (PDD, MSA) V roce 1996 byl objeven první lokus pro PD – PARK1. V tomto lokusu byla u rodin italského a řeckého původu nalezena bodová mutace p.A53T genu SNCA kódující alfa-synuklein [10]. Klinické příznaky onemocnění se blíží fenotypu sporadické PD s pozdním začátkem, objevují se ovšem podstatně dřív, ve věku 40– 50 let.

Pro onemocnění je charakteristická rychlá progrese, častá je přítomnost demence. Osobně bych proti použití částí mého textu z roku 2009 nic nenamítal, pokud by ovšem autoři řádně citovali zdroj, event. se mě na možnost převzetí textu dopředu zeptali. Nic takového se ale bohužel nestalo. Rád bych proto autory dotčené práce upozornil, že plagiátorství a nedodržení citační etiky, byť by se jednalo o neúmyslné opomenutí, je poměrně závažným akademickým prohřeškem, který vždy vnáší stín pochybnosti nad věrohodností, originalitou a korektností autory publikovaných prací. Zároveň bych si dovolil vznést podnět k redakční radě České a slovenské neurologie a neurochirurgie, aby zvážila zavedení opatření, které by opisování předcházelo, např. pomocí některého softwarového nástroje na odhalování plagiátorství.

Literatura 1. Mikulicová L, Menšíková K, Bartoníková T, et al. Genetika atypického parkinsonizmu. Cesk Slov Neurol N 2017;80/113(1):34–42. 2. Fiala O, Růžička E. Genetika Parkinsonovy nemoci. Cesk Slov Ne urol N 2009;72/105(5):419–28.

MUDr. Ondřej Fiala, Ph.D. Institut neuropsychiatrické péče, Praha Korespondenční autorka zmíněného článku se do doby tiskové uzávěrky čísla 2/2017 nevyjádřila a její komentář bude (spolu s komentářem redakce) otištěn v jednom z příštích čísel.

179

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

REVIEW ARTICLE

doi: 10.14735/amcsnn2017180

Incidence cévní mozkové příhody v Evropě – systematická review Stroke Incidence in Europe – a Systematic Review Souhrn Úvod: Spolehlivá data o výskytu cévní mozkové příhody v mnoha zemích chybějí a jsou dostupné pouze odhady se spornou přesností. Cílem tohoto článku je přehledně prezentovat data z populačních epidemiologických studií o incidenci cévní mozkové příhody v evropských zemích. Metodologie: V databázích PubMed, Scopus a Web of Science jsme vyhledali články, které studovaly incidenci cévní mozkové příhody v evropských zemích publikované do ledna 2016 v angličtině. Výsledky studií, které splňovaly kritéria stanovená Sudlowovou a Warlowem, prezentujeme v přehledu tabulkovou formou. Výsledky: Po odstranění duplicit a aplikaci výběrových kritérií bylo do přehledu zařazeno celkem 48 studií – 20 ze západní Evropy, 16 z jižní Evropy, 6 ze severní Evropy a 6 z východní Evropy. Nejnižší incidenci jsme našli ve studiích z Itálie – 104/100 000 (celková incidence), 101/100 000 (muži) a 63/100 000 (ženy). Nejvyšší celková incidence byla ve studii z Ukrajiny – 341/100 000, u mužů ve studii z Chorvatska – 282/100 000 a u žen ve studii z Portugalska – 184/100 000. Závěr: Údaje o incidenci cévní mozkové příhody v Evropě jsou velmi rozdílné a jsou založeny na datech s odlišnou kvalitou a stářím. Jsou nezbytné nové populační studie incidence cévní mozkové příhody ve střední a východní Evropě, které budou splňovat standardní kritéria srovnatelnosti.

Abstract Introduction: Stroke is the third most common cause of death worldwide and accounts for a significant proportion of disability in adults. According to the available data, its incidence varies substantially across different countries. However, data from many countries, including the Czech Republic, are missing, and only estimates of dubious validity are available. The aim of this project was to provide a review of available data from population studies of stroke incidence in the European countries. Methodology: A literature search was performed in the PubMed, Scopus, and Web of Science databases for all articles published in English until January 2016 that studied the incidence of stroke. We selected the studies that measured stroke incidence in the European countries and met the Sudlow and Warlow criteria. The findings of these studies are presented in a tabular form. Results: The database search yielded 825 articles. After removal of duplicities and application of the selection criteria, 48 studies in total were included in the review – 20 from the Western Europe, 16 from the Southern Europe, six from the Northern Europe, and six from the Eastern Europe. The lowest incidence was found in the studies from Italy – 104/100,000 (total incidence), 101/100,000 (incidence in men), and 63/100,000 (incidence in women). The highest total incidence was in a study from Ukraine – 341/100,000, the highest incidence in men was in a study from Croatia – 282/100,000, and the highest incidence in women was in a study from Portugal – 184/100,000. Conclusion: The data about stroke incidence in Europe differ substantially and come from studies of various quality and age. New population-based studies of stroke incidence that will adhere to the standard criteria of quality and comparability and that will measure the incidence in the entire population are required in the Central and Eastern Europe.

T. Bryndziar1,2, P. Šedová2–4, R. Mikulík2,3 1

LF MU, Brno ICRC – Mezinárodní centrum klinického výzkumu, FN u sv. Anny v Brně 3 I. neurologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně 4 Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno 2

doc. MUDr. Robert Mikulík, Ph.D. I. neurologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně Pekařská 53 656 91 Brno e-mail: mikulik@hotmail.com Přijato k recenzi: 2. 11. 2015 Přijato do tisku: 9. 5. 2016

Klíčová slova cévní mozková příhoda – intracerebrální krvácení – subarachnoidální krvácení – incidence – epidemiologie

Key words Děkujeme Mgr. Jiřímu Kratochvílovi, Ph.D., za pomoc při tvorbě rešeršního dotazu pro vyhledávání článků v databázích. Děkujeme Ing. MgA. Veronice Svobodové za jazykovou úpravu textu.

stroke – intracerebral hemorrhage – subarachnoid hemorrhage – incidence – epidemiology

Podpořeno projektem č. LQ1605 z Národního programu udržitelnosti II.

180

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 180– 189

INCIDENCE CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODY V EVROPĚ  SYSTEMATICKÁ REVIEW

Úvod Cévní mozková příhoda (CMP) představuje celosvětově třetí nejčastější příčinu smrti a je odpovědná za 3 % invalidity u dospělých [1,2]. Vzhledem ke stárnutí populace a zvyšujícímu se výskytu ostatních rizikových faktorů lze v budoucnosti očekávat nárůst incidence CMP [1]. CMP představuje díky své potenciálně rostoucí incidenci problém 21. století, jehož zvládnutí předpokládá důkladnou epidemiologickou analýzu a stanovení trendů ve vysoce rizikových populacích [3,4]. Spolehlivá epidemiologická data jsou taktéž potřebná z hlediska hodnocení efektivity stávajících a zavádění nových preventivních opatření. Důkladný epidemiologický popis populace může přispět k zavedení opatření na míru pro danou populaci, protože se geograficky odlišné populace podle dostupných dat o epidemiologii CMP významně liší [5–10]. Česká republika patří k zemím s nejvyšší odhadovanou incidencí, prevalencí a mortalitou CMP v Evropě a ve světě, ale správnost těchto odhadů pro současný stav je nejistá [8,11]. Dostupná data o epidemiologii CMP v České republice jsou značně limitována – odhady incidence CMP u nás jsou založeny buď na datech o úmrtnosti [8] nebo na datech o hospitalizacích pacientů s CMP [12]. Ani jedna z těchto metod však neposkytuje spolehlivý odhad skutečné incidence CMP [13]. Česká republika ovšem není jedinou zemí, v níž chybí spolehlivá epidemiologická data o incidenci CMP – většina publikovaných studií splňujících požadavky kvality a srovnatelnosti pro incidenční studii,

tak jak je stanovili Sudlowová a Warlow [13], pochází ze zemí mimo střední Evropu [7–9]. Cílem tohoto článku je systematickou formou podat přehled epidemiologických studií incidence CMP, které byly provedeny v různých evropských populacích a současně splňují kritéria srovnatelnosti, jak je stanovili Sudlowová a Warlow [13]. Tento dokument je součástí komplexního snažení o vytvoření neuro-epidemiologického programu v České republice, který by měl nejprve retrospektivně a v budoucnu prospektivně poskytnout epidemiologická data a případně intervenovat s cílem dosáhnout snížení incidence CMP [14].

Metodologie V databázích PubMed, Scopus a Web of Science jsme vyhledali všechny časopisecké články publikované do ledna 2016 v angličtině s následujícími hesly v názvech: „stroke“, „h(a)emorrhage“, „intracerebral“, „intraparenchymal“, „subarachnoid“, „incidence“, „rate“, „epidemiology“, „population“, „community“. Dalším zdrojem článků byly reference ve vyhledaných článcích zařazených do review. Reference článků byly uloženy v EndNote Web a pomocí jeho funkcí byly odstraněny duplicitní články. Následně byly na základě

kontroly názvů, případně abstrakt článků, vyloučeny studie, které byly provedeny na mimoevropských populacích nebo nebyly v angličtině, dále studie, které byly publikovány jenom jako abstrakta, a taktéž studie zjevně nevhodné pro zařazení do review (např. takové, které se vůbec nevěnovaly epidemiologii CMP) a také duplicity nezachycené pomocí funkcí EndNote Web. V dalším kroku byla zkontrolována abstrakta, případně plné texty zbývajících článků, přičemž byly vyloučeny články, které při studiu abstrakt nesplňovaly kritéria pro zařazení do review. Tato kritéria uvedená v tab. 1 jsou založena na kritériích pro „ideální“ studie dle Sudlowové a Warlova [13], které užívají standardní deﬁnici CMP podle Světové zdravotnické organizace (WHO) [15], a která byla použita v některých nedávno publikovaných systematických reviews [7,9]. Články, které po kontrole abstrakt nebo textů splňovaly kritéria pro zařazení, byly důkladně přečteny a znovu ohodnoceny z hlediska splňování kritérií a vhodnosti pro zařazení do review. Pouze data z těchto článků byla použita. Z vybraných článků byla extrahována následující data: počet let sběru epidemiologických dat, velikost studované populace, studované typy CMP, celkový počet inci-

825 článků vyhledaných pomocí databází (PubMed – 279; Scopus – 261; Web of Science – 285) 176 duplicit odstraněných pomocí EndNote Web 649 skrínovaných názvů/abstraktů článků 538 vyloučených článků (duplicity, abstrakty, neevropské studie, nerelevantní články, jazyk)

Tab. 1. Kritéria pro zařazení do review [7,9,13]. kompletní pokrytí studované populace vycházející z několika překrývajících se zdrojů informací

111 abstraktů/textů článků skrínovaných pro splňování kritérií pro zařazení do review (tab. 1) 66 vyloučených článků

standardní deﬁnice CMP podle WHO [15] zařazení pouze prvních (incidentních) případů CMP

45 článků pro zařazení do review

sběr dat v průběhu celých let žádná horní věková hranice pro studovanou populaci prospektivní design studie

44 článků pro extrakci dat

CMP – cévní mozková příhoda, WHO – Světová zdravotnická organizace.

2 články vyloučeny (byly k dispozici aktuálnější výsledky z těch samých studií) 2 články nedohledány 3 články přidány na základě dodatečného vyhledávání (z toho jedna multicentrická studie)

Schéma 1. Flow diagram.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 180– 189

181

INCIDENCE CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODY V EVROPĚ  SYSTEMATICKÁ REVIEW

dentních CMP a počet incidentních CMP u mužů a žen, celková roční incidence CMP na 100 000 obyvatel a roční incidence CMP u mužů a žen na 100 000 obyvatel. V případě, že některá z numerických dat nebyla v článku explicitně uvedena, dopočítali jsme je v případě, že to bylo možné na základě dat v článku uvedených. Při identiﬁkaci více studií na jedné populaci byla pro potřeby review použita ta, která poskytovala co nejaktuálnější a nejúplnější data.

Výsledky Vývojový diagram ve schéma 1 ukazuje proces získání požadovaných publikací: vyhledáváním v databázích bylo identiﬁkováno 825 potenciálně použitelných studií (PubMed – 279; Scopus – 261; Web of Science – 285). Po odstranění duplicit pomocí funkcí EndNote Web (176 článků) byly zkontrolovány názvy nebo abstrakta zbývajících 649 studií a byly vyloučeny studie, které nebyly publikovány v angličtině nebo byly publikovány jenom jako abstrakta, dále studie provedené na neevropských populacích a studie, které nebyly relevantní pro cíle review, a také duplicity nezachycené pomocí EndNote Web (dohromady 538 článků). Abstrakta anebo texty zbývajících 111 studií byly přečteny a byly vyloučeny studie, které nesplňovaly kritéria pro zařazení do review (66 článků) [13]. Dva jinak zařaditelné články [16,17] byly vyloučeny, protože poskytovaly předčasné výsledky studií, ke kterým byly k dispozici úplnější a aktuálnější výsledky [18–20]. K plným textům dvou studií (po jedné ze Spojeného království a z Ruska) se nám nepodařilo získat přístup přes dostupné databáze [21,22]. Ze zařazení do výsledků jsme vyřadili jeden článek z Polska, protože nesplňoval požadavek publikace v anglickém jazyce – k dispozici byl jen její abstrakt v angličtině [23]. Dodatečným vyhledáváním se nám však podařilo nalézt zdrojové články k oběma studiím, jejichž výsledky byly publikovány společně ve vyřazeném článku a které obě splňovaly naše kritéria pro zařazení [24,25]. Jeden z těchto článků představoval výsledky multicentrické evropské studie, kterou jsme dodatečně také zařadili vzhledem k tomu, že splňovala naše kritéria [25]. Pro přehled postupu viz schéma 1. V tab. 2 prezentujeme výsledky 43 studií, které splnily všechna vyhledávací kritéria a bylo možné vyhledat jejich plné texty v databázích [18–20,24–64]. Celkově jsme identiﬁkovali 12 studií z Itálie, šest z Francie, sedm ze Spojeného království, čtyři z Německa, tři

182

z Finska, dvě z Polska a Španělska, a po jedné z Bulharska, Dánska, Nizozemí, Chorvatska, Irska, Islandu, Litvy, Portugalska, Ruska, Řecka, Švýcarska a Ukrajiny. Většina studií zkoumala incidenci ischemických a hemoragických CMP [18–20,25,27,28,30–33,36–42,44,45,47– 50,52,53,57–60,63,64]. Některé studie se věnovaly studiu incidence jen jistých podtypů CMP – ischemické CMP [24,26,34,35,43,46], lakunární ischemické CMP [29,54], kryptogenní ischemické CMP [61], intracerebrálního krvácení [24,51,55,62], subarachnoidálního krvácení [56]. Tři studie porovnávaly incidenci CMP v městských a vesnických populacích – jedna z Bulharska [53], jedna z Francie [45] a jedna z Portugalska [30]. Jedna studie z Francie se soustředila na zkoumání incidence CMP ve starší populaci (> 80 let) [28]. Pouze 14 článků, které studovaly ischemické i hemoragické CMP, uvádělo hodnoty incidence standardizované na evropskou populaci a je možné je navzájem srovnat [18,25,27,30,31,33,40,42,44,49,52,59,63,64]. Rozsahy hodnot incidence (na 100 000 obyvatel) standardizované na evropskou populaci byly v těchto studiích následující: a) celková incidence: 104 (Itálie) [40] – 341 (Ukrajina) [49] b) incidence u mužů: 101 (Itálie) [25] – 282 (Chorvatsko) [52] c) incidence u žen: 63 (Itálie) [25] – 184 (Portugalsko) [30]. Pro detailní data viz tab. 2.

Diskuze Systematickým vyhledáváním v databázích se nám podařilo identiﬁkovat 43 epidemiologických studií (z toho jednu multicentrickou, která zahrnovala šest studií) incidence CMP v různých evropských zemích, jež byly provedeny v souladu s požadavky dle Sudlowové a Warlowa na vzájemnou srovnatelnost výsledků a důkladné pokrytí studovaných populací [13]. Z výsledků je patrné, že většina studií pocházela ze zemí západní, jižní, a severní Evropy, což potvrzuje výsledky dříve publikovaných systematických reviews [7–9]. Naše výsledky ukazují, že v některých zemích východní Evropy je standardizovaná incidence CMP relativně vysoká – ve studii z Chorvatska [52] byla celková incidence standardizována na evropskou populaci 224/100 000, u mužů 282/100 000 a ve studii z Ukrajiny [49] byla celková incidence standardizována na evropskou populaci až 341/100 000. V některých zemích východní Evropy byla však standardizovaná incidence srovnatelná s tou v zemích západní a jižní Evropy. Například v Polsku [25] byla standardizovaná incidence u mužů a žen

147/100 000 a 126/100 000, což jsou hodnoty podobné incidenci zemí západní a jižní Evropy. Nejnižší incidenci ze všech zemí jsme na základě vyhledaných studií našli v Itálii, která má podle našich výsledků nejnižší incidenci celkovou (104/100 000) [40], incidenci u mužů (101/100 000) a také incidenci u žen (63/100 000) [25]. Ne všechny země západní a jižní Evropy mají však podle našich výsledků nízký výskyt CMP. Například jedna studie z Portugalska [30] ukázala nejvyšší standardizovanou incidenci CMP u žen (184/100 000) ze všech zařazených studií. Rozdíly v incidenci CMP mezi zeměmi západní a východní Evropy se podle našich výsledku nezdají tak velké jako ty, které ukázala např. WHO MONICA [5,65], což je konzistentní s výsledky podobné systematické review z roku 2003 [7]. Například jedna z ruských kohort WHO MONICA vykazovala incidenci 449/100 000 (muži) a 391/ 100 000 (ženy), zatímco kohorta z Itálie měla incidenci 121/100 000 (muži) a 59/100 000 (ženy) [65]. Tři studie srovnávající incidenci CMP v městské a venkovské oblasti našly vyšší incidenci ve venkovských oblastech i přesto, že byly provedeny v geograficky odlišných oblastech – v Bulharsku [53], ve Francii [45] a v Portugalsku [30]. Například studie z Francie, která srovnávala incidenci CMP mezi městem Dijon a venkovskou oblastí Avallon, ukázala, že celková incidence CMP na venkově (306/100 000) byla více než dvojnásobná oproti městu (140/100 000) [45]. Incidence u mužů a žen byla v této studii na venkově také více než dvojnásobná ve srovnání s městem. Podobně výrazné rozdíly ukázala studie z Bulharska [53]. Ve studii z Portugalska byly rozdíly nejmenší (pro konkrétní hodnoty viz tab. 2) [30]. Tyto rozdíly souvisí pravděpodobně s demografickými, socioekonomickými, environmentálními a zdravotními faktory, kterými se městské a venkovské populace liší bez ohledu na geografickou oblast. Spolehlivé srovnání incidence mezi jednotlivými zeměmi je i přes výběr studií na základě relativně striktních kritérií srovnatelnosti náročné vzhledem k tomu, že jednotlivé studie byly provedeny v odlišných časových obdobích a také vzhledem k heterogenitě složení populací v jednotlivých zemích a studiích. Pro statistické srovnání incidence je totiž třeba, aby hodnoty incidence byly shodně standardizované. Mnohé články uváděly nestandardizované hodnoty incidence a ty články, které uváděly hod-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 180– 189

INCIDENCE CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODY V EVROPĚ  SYSTEMATICKÁ REVIEW

Tab. 2. Přehled studií incidence CMP.

Země

Celková Roční Roční Počet Celkový Počet Velikost roční incidence incidence Studované počet prvních prvních Období Počet studované incidence na 100 000 na 100 000 sběru dat let typy CMP prvních CMP – CMP – na 100 000 obyvatel – obyvatel – populace CMP – muži – ženy obyvatel muži ženy

1. 5. 2000– –30. 4. 2001

56 447 (37 791 (m); 18 656 (v))

Dánsko 1. 1. 1982– [58] –31. 12. 1991

210 000

ischemické i hemoragické CMP

113 100

ischemické i hemoragické CMP

136 850

ischemické i hemoragické CMP

134 804

ischemické i hemoragické CMP

Bulharsko [53]

Finsko [50]

1. 1. 1972– –31. 12. 1973

Finsko [50]

1. 4. 1978– –31. 3. 1980

Finsko [50]

15. 8. 1989– –14. 8. 1991

Francie 1. 1. 1985– [27] –31. 12. 2004

Francie 1. 1. 1985– [28] –31. 12. 2006

Francie [29]

1989–2006

ischemické 184 (m); 109 (m); i hemora167 (v) 85 (v) gické CMP

75 (m); 82 (v)

487* (m); 895* (v)

597 (m); 909 (v)

2 016

202*

217

184

–

127

108 (241)

108 (219)

107 (261)

Čísla v závorkách adjustovaná podle pohlaví a věku na ﬁnskou populaci k 1990.

4 243

244

255

594

2 227

117

120

272

135

93 (174)

91 (147)

95 (201)

Čísla v závorkách adjustovaná podle pohlaví a věku na ﬁnskou populaci k 1990.

322

220 (192)

201 (171)

240 (192)

Čísla v závorkách adjustovaná podle pohlaví a věku na ﬁnskou populaci k 1990.

131 73 (1985– (1985– –1989); 135 –1989); 80 Hodnoty incidence (1990– (1990– standardizované –1994); 110 –1994); 68 vzhledem k evropské (1995– (1995– populaci. –1999); 124 –1999); 80 (2000– (2000– –2004) –2004)

145 325 (1985); 150 138 (2004)

ischemické i hemoragické CMP

146 723 (1990); 150 138 (1999)

3 540 465 945 68 ischemické (1 410 (≥ 80 let); (≥ 80 let); (< 80 let); i hemora- (≥ 80 let); 1 193 937 997 2 130 gické CMP (< 80 let) (< 80 let) (≥ 80 let) (< 80 let))

Studie se věnovala výskytu CMP ve starší populaci.

146 723 (1990); 150 138 (1999)

ischemické lakunární CMP

Francie 1. 1. 1985– [46] –31. 12. 1994

1. 7. 2007– –30. 6. 2009

Studie porovnávala výskyt CMP v měst322 (m); ské (m) a venkovské (v) 667 (v) oblasti; uvedená data jsou pro věkovou skupinu 45–84 let.

Francie 1. 1. 1989– [45] –31. 12. 1993

Chorvatsko [52]

Poznámky

140 000 ischemické (D); 8 617 i hemora(A) (1990) gické CMP 148 277 (1990)

ischemické CMP

184 115

ischemické i hemoragické CMP

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 180– 189

3 691

715

354

361

Incidence standardizovaná vzhledem ke světové populaci.

979 (D); 132 (A)

502 (D); 71 (A)

477 (D); 132 (A)

140* (D); 306* (A)

158 (D); 339 (A)

131 (D); 275 (A)

Studie porovnávala výskyt CMP ve městě Dijon (D) a venkovské oblasti Avallon (A).

1 479

739

740

1017

474

543

90 69 (1985); 126 (1985); 117 (1994) (1994)

276 265 (282; 224) (356; 282)

–

Čísla v závorkách stan287 dardizovaná na chor(230; 181) vatskou a evropskou populaci.

183

INCIDENCE CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODY V EVROPĚ  SYSTEMATICKÁ REVIEW

Tab. 2 – pokračování. Přehled studií incidence CMP.

Země

Celkový Velikost Období Počet Studované počet studované sběru dat let typy CMP prvních populace CMP

Počet prvních CMP – – muži

Celková Roční Roční Počet roční incidence incidence prvních incidence na 100 000 na 100 000 CMP – na 100 000 obyvatel – obyvatel – – ženy obyvatel muži ženy

Poznámky

Irsko [41]

1. 12. 2005– –30. 11. 2006 (+ 3 měsíce)

294 529 (2006)

ischemické i hemoragické CMP

485

241

244

165

166

163

–

Island [38]

1. 10. 2007– –30. 9. 2008

238 984

ischemické i hemoragické CMP

343

169

174

144

138

149

–

Itálie [18]

1. 9. 1986– –31. 8. 1989

192

254 (181; 155)

255

253

Čísla v závorkách standardizovaná na italskou a evropskou populaci.

Itálie [31]

224 (122, 159)

49 218 ischemické (průměr i hemoraz 1986, gické CMP 1987, 1988)

1. 1. 2004– –31. 12. 2005

123 748 (1. 1. 2005)

ischemické i hemoragické CMP

865

401

464

223 (97; 126)

Itálie [32]

1. 1. 1988– –31. 12. 1988

114 325 (1. 1. 1988)

ischemické i hemoragické CMP

254

112

142

223 (215)

198 (248)

246 (199)

Čísla v závorkách standardizovaná na italskou populaci.

Itálie [33]

1. 1. 1996– –31. 12. 1996

179 186

ischemické i hemoragické CMP

321

164

157

179 (199; 136)

185 (203; 165)

174 (193; 115)

Čísla v závorkách standardizovaná na italskou populaci a Segi evropskou populaci.

Itálie [39]

1. 1. 1993– –31. 12. 1995

41 269

ischemické i hemoragické CMP

202

100

102

163 (207)

163 (205)

164 (216)

Čísla v závorkách standardizovaná na italskou populaci.

Itálie [40]

1. 4. 2007– –31. 3. 2009

153 312 (2007)

ischemické i hemoragické CMP

640

295

345

209 (181; 104)

202 (184; 129)

215 (180; 85)

Čísla v závorkách standardizovaná na italskou populaci a evropskou populaci.

Itálie [44]

1. 6. 1992– –31. 5. 1993

211 389

ischemické i hemoragické CMP

474

203

271

224 (170)

201

245

Celková incidence standardizována na evropskou populaci.

Itálie [47,48]

1 1. 2001– –31. 12. 2002

38 735 (2001)

ischemické i hemoragické CMP

127

160

200

130

–

Itálie [54]

1. 1. 1994– –31. 12. 1998

297 838 (1991)

lakunární CMP

491

252

239

33 (26)

Celková incidence standardizována na evropskou populaci.

ICH

549

247

302

37 (33; 16)

34 (30; 19)

39 (35; 12)

Čísla v závorkách standardizovaná na evropskou a světovou populaci.

118

8 (8; 5)

8 (8; 6)

8 (8; 5)

Čísla v závorkách standardizovaná na evropskou a světovou populaci.

209

174 (182; 134)

147 (200; 148)

Itálie [55]

1. 1. 1994– –31. 12. 1998

297 645 (odhad na základě sčítaní lidu v 1991 a 2001)

Itálie [56]

1. 1. 1994– –31. 12. 1998

297 645

SAH

101 450 (1994)

ischemické i hemoragické CMP

Německo 1. 4. 1994– [42] –31. 3. 1996

184

375

354

183

145

Čísla v závorkách stan223 dardizovaná na novou (77; 100) WHO světovou a evropskou populaci.

Čísla v závorkách stan201 dardizovaná na ně(170; 125) meckou a Segi evropskou populaci.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 180– 189

INCIDENCE CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODY V EVROPĚ  SYSTEMATICKÁ REVIEW

Tab. 2 – pokračování. Přehled studií incidence CMP.

Země

Celkový Velikost Období Počet Studované počet studované sběru dat let typy CMP prvních populace CMP

Počet prvních CMP – – muži

Celková Roční Roční Počet roční incidence incidence prvních incidence na 100 000 na 100 000 CMP – na 100 000 obyvatel – obyvatel – – ženy obyvatel muži ženy

Poznámky

Německo 1. 4. 1994– [43] –31. 3. 1998

100 330 (1997)

ischemické CMP

583

252

331

132 (113)

119 (130)

145 (101)

Čísla v závorkách standardizovaná na evropskou populaci.

Německo 1. 1. 2006– [51] –31. 12. 2010

167 657 (2008)

ICH

152

19 (12)

Celková incidence standardizována na věk.

Německo 1. 1. 2006– [64] –31. 12. 2007

167 906 (31. 12. 2006)

ischemické i hemoragické CMP

725

350

375

216 (146)

211 (163)

221 (129)

Čísla v závorkách standardizovaná na evropskou populaci.

Nizozemí 1. 10. 1978– [36,37] –30. 9. 1980

151 356

ischemické i hemoragické CMP

438

200

238

145

157

135

–

Polsko [24]

182 285

ischemické CMP + ICH

462

223

239

127

130

124

–

Portugalsko [30]

1. 1. 1991– –31. 12. 1992

1. 10. 1998– –30. 9. 2000

123 112 (86 023 ischemické (m); 37 089 i hemora(v)) (31. 9. gické CMP 1999)

462 (m); 226 (v)

175 (m); 109 (v)

287 (m); 117 (v)

Studie porovnávala 269 235 294 výskyt CMP v měst(218; 173) (223; 179) (213; 167) ské (m) a venkovské (v) (m); 305 (m); 304 (m); 305 oblasti; čísla v závor(274; 202) (299; 222) (253; 184) kách standardizovaná (v) (v) (v) na portugalskou a evropskou populaci.

194 (86)

Celková incidence standardizována na evropskou, WHO, a Segi populaci. Incidence u mužů a žen standardizována na evropskou populaci.

203 (268)

255 (208)

Celková incidence standardizována na věk a pohlaví; incidence u mužů a žen standardizována na věk.

160

150

171

–

591

101

–

322

280 (110; 228; 237)

Celková incidence standardizována na světovou, skotskou a britskou populaci.

647

133 (83; 128)

133

Celková incidence standardizována na světovou a evropskou populaci.

86 436

ischemické i hemoragické CMP

158 234 (1992)

ischemické i hemoragické CMP

366

145

221

231 (224; 232)

Spojené 1. 11. 1981– krá–31. 10. 1984 1. 11. 1985– lovství –31. 10. 1986. [19,20]

105 476 (průměr z let 1981 a 1986)

ichemické i hemoragické CMP

675

318

357

Spojené království [35]

271 871

ischemické CMP

1 169

578

106 352

ischemické i hemoragické CMP

234 533

ischemické i hemoragické CMP

Řecko [63]

Rusko [60]

1. 6. 2010– –31. 5. 2011

1. 1 1992– –31. 12. 1992

1. 9. 1999– –31. 8. 2005

Spojené krá1. 10. 1998– lovství –30. 9. 2000 (Skotsko) [57] Spojené 1. 1. 1995– králov–31. 12. 1998 ství [59]

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 180– 189

197

596

1 254

112

274

607

228 (117; 86; 74)

263 (148)

135

185

INCIDENCE CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODY V EVROPĚ  SYSTEMATICKÁ REVIEW

Tab. 2 – pokračování. Přehled studií incidence CMP.

Země

Celkový Velikost Období Počet Studované počet studované sběru dat let typy CMP prvních populace CMP

Spojené království [61]

1. 4. 2002– –31. 3. 2014

Spojené království (Skotsko) [62]

1. 6. 2010– –31. 5. 2011

695 335

ICH

128

Španělsko [26]

1. 1. 2003– –31. 12. 2003

116 220 (31. 12. 2003)

ischemické CMP

Švýcarsko [34]

1. 6. 2002– –31. 5. 2003

180 015 (2002)

Ukrajina [49]

1. 10. 1999– –30. 9. 2000

Polsko [25] (EROS)

1. 1. 2005– –31. 12. 2005

Francie [25] (EROS)

Počet prvních CMP – – muži

Roční Celková Roční Počet roční incidence incidence prvních incidence na 100 000 na 100 000 CMP – na 100 000 obyvatel – obyvatel – – ženy ženy muži obyvatel

Poznámky

Celková incidence standardizována na populaci Anglie a Walesu.

Celková incidence standardizována na populaci Spojeného království.

137

141

133

–

155

143 (76)

128 (89)

156 (65)

Čísla v závorkách standardizované na evropskou populaci.

188

164

280 (341; 69)

320

246

Celková incidence standardizována na evropskou a světovou populaci.

135

112*

147

126

Incidence u mužů a žen standardizována na evropskou populaci.

ischemické i hemoragické CMP

386

189

197

127*

123

Incidence u mužů a žen standardizována na evropskou populaci.

47 236

ischemické i hemoragické CMP

161

170*

101

Incidence u mužů a žen standardizována na evropskou populaci.

365 191

ischemické i hemoragické CMP

816

355

461

223*

239

159

Incidence u mužů a žen standardizována na evropskou populaci.

Spojené králov1. 5. 2004– ství [25] –30. 4. 2006 (EROS)

326 885

ischemické i hemoragické CMP

460

253

207

70*

121

Incidence u mužů a žen standardizována na evropskou populaci.

Španělsko [25] (EROS)

75 135

ischemické i hemoragické CMP

171

114*

116

Incidence u mužů a žen standardizována na evropskou populaci.

kryptogenní ischemické CMP

176

34 (36)

18 (21)

159

ischemické CMP

269

114

125 482

ischemické i hemoragické CMP

352

120 186

ischemické i hemoragické CMP

1. 5. 2005– –30. 4. 2005

152 415

Itálie [25] (EROS)

1. 6. 2004– –31. 5. 2006

Litva [25] (EROS)

1. 6. 2004– –31. 5. 2005

1. 5. 2004– –30. 4. 2006

92 728

373

197

*označuje hodnoty vypočtené z dat v článku; Ø označuje hodnoty, které nebyly k dispozici v článcích a nebylo možné je vypočítat. CMP – cévní mozková příhoda, EROS – The European Registers of Stroke, ICH – intracerebrální krvácení, SAH – subarachnoidální krvácení.

noty standardizované, používaly jako referenční různé populace v různých časových obdobích. V zemích západní a severní Evropy existují dlouhodobě fungující populační regis-

186

try a mnoho z těchto registrů bylo součástí různých multicentrických studií [25,66,67]. Ve středoevropském regionu jsou takové registry vzácnější, a to i přesto, že země jako Česká republika, Maďarsko a Polsko byly také

součástí předchozích multicentrických studií [25,66]. Tyto rozdíly v rozvinutosti výzkumné infrastruktury mohou být příčinou výrazných rozdílů v počtu identiﬁkovaných studií v zemích ze západní a jižní Evropy

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 180– 189

INCIDENCE CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODY V EVROPĚ  SYSTEMATICKÁ REVIEW

v porovnání se zeměmi východní Evropy. Jednou z výše zmíněných multicentrických studií byla WHO MONICA, na které participovala i Česká republika, avšak tato participace byla limitována na studium epidemiologie srdečně-cévních onemocnění [66]. Navíc studie, které byly součástí WHO MONICA, byly ve většině případů limitovány horní věkovou hranicí 64 let, což takové studie vyloučilo ze vstupních kritérií naší review, i když byly jinak zařaditelné [68–70]. Nastavení horní věkové hranice na 64 let výrazně limituje přínos takto získaných dat, protože CMP jsou onemocněním vyššího věku, a nastavení takové věkové hranice vede k podhodnocení incidence CMP v dané populaci. Výjimkou je studie z Dánska, která i přesto, že byla součástí WHO MONICA, studovala incidenci CMP i u osob starších 64 let [58]. Do review jsme také zařadili studii z Bulharska, která sice sbírala data o případech CMP bez horní věkové hranice, ale v samotném článku autoři uváděli pouze data o pacientech do 84 let [53]. Kompletní pokrytí studované populace několika překrývajícími se zdroji dat je základní podmínkou pro spolehlivý odhad incidence CMP. Ve vyhledaných studiích byla jako zdroje dat použita data z nemocničních registrů doplněná daty od praktických lékařů, daty z domovů důchodců a také daty z úmrtních listů. Jen takový postup zajišťuje, že budou zachyceny všechny incidentní CMP, jelikož procento případů CMP, které jsou řešeny mimo nemocnici, je až do 40 % [13]. Získání informací o mimohospitalizačních CMP je poměrně náročné z hlediska designu a zdrojů a tento fakt je možnou příčinou chybějících dat ve střední a východní Evropě. Definice CMP podle WHO [15], která byla a stále je široce používána v epidemiologických studiích a v systematických přehledech, je podle současných názorů v důsledku pokročilé diagnostiky, léčby a prevence CMP zastaralá [71]. Je však jedinou standardní a široce používanou definicí ve studiích, a proto bude možné používat případné nové a přesnější definice, až když se začnou využívat v praxi, k čemuž ještě v rámci epidemiologického výzkumu nedošlo. Navíc v případě, že se v rámci epidemiologických studií začne používat definice CMP výrazně odlišná od definice podle WHO, budou výsledky těchto nových studií jen těžko srovnatelné s výsledky předešlých studií. Jednu studii z Ruska [60] jsme do výsledků zařadili i přesto, že nepoužívala standardní definici

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 180– 189

CMP podle WHO, a to proto, že definice CMP, kterou používala, byla z praktického hlediska totožná s WHO definicí CMP. Jazyk publikace by se mohl zdát jako významný faktor. V našem hledání bylo však toto kritérium použito k vyloučení studie pouze v jednom případě [23] a i přesto se nám podařilo dodatečně dohledat výsledky vyloučené publikace v jiných článcích v angličtině [24,25]. Faktor jazyka publikace však pravděpodobně ovlivňuje všechny země nemluvící anglicky stejně, takže tento faktor sám o sobě pravděpodobně nezpůsobuje tak výraznou nerovnováhu kvalitních studií (ve smyslu kritérií pro „ideální studie“) ve prospěch zemí západní, severní a jižní Evropy. Region střední Evropy má podle odhadů relativně vysoký výskyt CMP [8,11], i když tyto odhady jsou založeny pouze na omezených datech a validita těchto odhadů je sporná. Bez ohledu na možné příčiny nedostatečného počtu identifikovaných kvalitních studií z tohoto regionu, a konkrétně z České republiky, bude nutné, aby byla tato data v budoucnu získána a analyzována. To může vést ke zlepšení prevence a terapie CMP a k lepšímu vyhodnocování opatření, která k tomuto zlepšení povedou. Dostupné zdroje (nemocniční registry a úmrtní listy), které byly a jsou používány na vyhodnocování epidemiologické situace CMP [12,14,72] a kvality péče o pacienty s CMP v ČR [73], mají jen limitované použití pro studium incidence CMP, pro které bude nutné sbírat prospektivní data na populační úrovni [13]. Na sběr těchto dat bude třeba založit populační registry, které budou shromažďovat informace o nových CMP z více zdrojů (viz diskuze výše). Založení takových registrů je z hlediska zdrojů náročnější, ale představuje jediný způsob, jak získat spolehlivá data o skutečné incidenci CMP. Limitací naší studie je, že jsme nepoužili na vyhledávání studií dostupné neanglické zdroje (např. databázi Medvik), což mohlo teoreticky vést k vynechání incidenčních studií provedených na české populaci, které byly publikovány v češtině. Avšak vzhledem k tomu, že jedním ze standardizovaných kritérií výběru pro zařazení do přehledu byla publikace v angličtině, a také vzhledem k tomu, že si nejsme vědomi uskutečnění takové studie v České republice někdy v minulosti, jde o limitaci jen teoretickou. Další limitací je to, že jsme neprovedli statistickou analýzu výsledků, která by nám umožnila lépe popsat rozdíly v incidenci mezi zeměmi a mezi muži a ženami. K tomu rozhodně při-

spěl fakt, že mnoho studií neuvádělo standardizované incidence, které by se daly navzájem porovnat, a také fakt, že jednotlivé studie byly provedeny v odlišných časových obdobích, což by značně limitovalo přínos takové analýzy.

Závěr Incidence CMP standardizovaná na evropskou populaci je podle našich výsledků nejnižší v Itálii a nejvyšší v Chorvatsku a na Ukrajině. Populační studie incidence CMP ve střední a východní Evropě z velké části chybí. Je žádoucí tento nedostatek napravit provedením studií, které budou splňovat standardní kritéria kvality a které budou sledovat incidenci v celé populaci pomocí populačních registrů, jež budou schopny zachytit i nefatální a nehospitalizované případy CMP.

Literatura 1. Warlow C, Sudlow C, Dennis M, et al. Stroke. Lancet 2003;362(9391):1211–24. 2. Mackay J, Mensah GA. Atlas of Heart Disease and Stroke. 1st ed. Geneva, Switzerland: World Health Organization, 2004. 3. Epping-Jordan JE, Galea G, Tukuitonga C, et al. Preventing chronic diseases: tak ing stepwise action. Lancet 2005;366(9497):1667–71. 4. Strong K, Mathers C, Leeder S, et al. Preventing chronic diseases: how many lives can we save? Lancet 2005;366(9496):1578–82. 5. Thorvaldsen P, Asplund K, Kuulasmaa K, et al. Stroke incidence, case fatality, and mortality in the WHO MONICA project. World Health Organization Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease. Stroke 1995;26(3):361–7. 6. Sarti C, Rastenyte D, Cepaitis Z, et al. International trends in mortality from stroke, 1968 to 1994. Stroke 2000;31(7):1588–601. 7. Feigin VL, Lawes CM, Bennett DA, et al. Stroke epidemiology: a review of population-based studies of incidence, prevalence, and case-fatality in the late 20th century. Lancet Neurol 2003;2(1):43–53. 8. Truelsen T, Piechowski-Jóźwiak B, Bonita R, et al. Stroke incidence and prevalence in Europe: a review of available data. Eur J Neurol 2006;13(6):581–98. 9. Feigin VL, Lawes CM, Bennett DA, et al. Worldwide stroke incidence and early case fatality reported in 56 population-based studies: a systematic review. Lancet Neurol 2009;8(4):355–69. doi: 10.1016/S1474-4422 (09)70025-0. 10. Redon J, Olsen MH, Cooper RS, et al. Stroke mortality and trends from 1990 to 2006 in 39 countries from Europe and Central Asia: implications for control of high blood pressure. Eur Heart J 2011;32(11):1424–31. doi: 10.1093/eurheartj/ehr045. 11. Feigin VL, Forouzanfar MH, Krishnamurthi R, et al. Global and regional burden of stroke during 1990–2010: ﬁndings from the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2014;383(9913):245–55. 12. Bruthans J. Epidemiologie a prognóza cévních mozkových příhod. Remedia 2009;19(2):128–31. 13. Sudlow CL, Warlow CP. Comparing stroke incidence worldwide: what makes studies comparable? Stroke 1996;27(3):550–8. 14. Sedova P, Brown RD, Zvolsky M, et al. Validation of Stroke Diagnosis in the National Registry of Hospita-

187

INCIDENCE CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODY V EVROPĚ  SYSTEMATICKÁ REVIEW

lized Patients in the Czech Republic. J Stroke Cerebrovasc Dis 2015;24(9):2032–8. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2015.04.019. 15. Hatano S. Experience from a multicentre stroke register: a preliminary report. Bull World Health Organ 1976;54(5):541–53. 16. Ricci S, Celani MG, Guercini G, et al. First year results of a community-based study of stroke incidence in Umbria, Italy. Stroke 1989;20(7):853–7. 17. Sandercock PA. Incidence of stroke in Oxfordshire: first year‘s experience of a community stroke register. Br Med J 1983;287(6394):713–7. 18. Ricci S, Celani MG, Larosa F, et al. SEPIVAC: a com munity-based study of stroke incidence in Umbria, Italy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991;54(8): 695–8. 19. Bamford J, Sandercock P, Dennis M, et al. A prospective study of acute cerebrovascular disease in the community: the Oxfordshire Community Stroke Project 1981–86. 1. Methodology, demography and incident cases of first-ever stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988;51(11):1373–80. 20. Bamford J, Sandercock P, Dennis M, et al. A prospective study of acute cerebrovascular disease in the community: the Oxfordshire Community Stroke Project 1981–86. 2. Incidence, case fatality rates and overall outcome at one year of cerebral infarction, primary intracerebral and subarachnoid hemorrhage. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990;53(1):16–22. 21. Boonyakarnkul S, Dennis M, Sandercock P, et al. Primary intracerebral hemor rhage in the Oxford-shire Community Stroke Project. 1. Incidence, clinical features and causes. Cerebrovascular Dis 1993;3(6): 343–9. 22. Feigin VL, Wiebers DO, Nikitin YP, et al. Epidemiology of stroke in dif ferent regions of Siberia, Russia, 1987–1988: population-based study in Novosibirsk, Krasnoyarsk, Tynda and Anadyr. Eur J Neurol 1996;3(1): 16–22. 23. Sienkiewicz-Jarosz H, Gluszkiewicz M, Pniewski J, et al. Incidence and case fatality rates of first-ever stroke – comparison of data from two prospective population-based studies conducted in Warsaw. Neurol Neurochir Pol 2011;45(3):207–12. 24. Czlonkowska A, Ryglewicz D, Weissbein T, et al. A prospective community-based study of stroke in Warsaw, Poland. Stroke 1994;25(3):547–51. 25. Heuschmann PU, Di Carlo A, Bejot Y, et al. Incidence of stroke in Europe at the beginning of the 21st century. Stroke 2009;40(5):1557–63. doi: 10.1161/STROKEAHA.108.535088. 26. Alzamora MT, Sorribes M, Heras A, et al. Ischemic stroke incidence in Santa Coloma de Gramenet (ISISCOG), Spain. A community-based study. BMC Neurol 2008;8:5. doi: 10.1186/1471-2377-8-5. 27. Benatru I, Rouaud O, Durier J, et al. Stable stroke incidence rates but improved case-fatality in Dijon, France, from 1985 to 2004. Stroke 2006;37(7):1674–9. 28. Béjot Y, Rouaud O, Jacquin A, et al. Stroke in the very old: Incidence, risk factors, clinical features, outcomes and access to resources – a 22-year population-based study. Cerebrovasc Dis 2010;29(2):111–21. doi: 10.1159/000262306. 29. Bejot Y, Catteau A, Caillier M, et al. Trends in incidence, risk factors, and survival in symptomatic lacunar stroke in Dijon, France, from 1989 to 2006 – a population-based study. Stroke 2008;39(7):1945–51. doi: 10.1161/STROKEAHA.107.510933. 30. Correia M, Silva MR, Matos I, et al. Prospective community-based study of stroke in Northern Portugal – incidence and case fatality in rural and urban populations. Stroke 2004;35(9):2048–53. 31. Corso G, Bottacchi E, Giardini G, et al. Community-Based Study of Stroke Incidence in the Valley

188

of Aosta, Italy. Neuroepidemiology 2009;32(3):186–95. doi: 10.1159/000195688. 32. D‘Alessandro G, Di Giovanni M, Roveyaz L, et al. Incidence and prognosis of stroke in the Valle-d‘Aosta, Italy. First-year results of a community-based study. Stroke 1992;23(12):1712–5. 33. Di Carlo A, Inzitari D, Galati F, et al. A prospective community-based study of stroke in southern Italy: the Vibo Valentia Incidence of Stroke Study (VISS) Methodology, incidence and case fatality at 28 days, 3 and 12 months. Cerebrovasc Dis 2003;16(4):410–7. 34. Gostynski M, Engelter S, Papa S, et al. Incidence of first-ever ischemic stroke in the Canton Basle-City, Switzerland – a population-based study 2002/2003. J Neurol 2006;253(1):86-91. 35. Hajat C, Heuschmann PU, Coshall C, et al. Incidence of aetiological subtypes of stroke in a multi-ethnic population based study: the South London Stroke Register. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011;82(5):527–33. doi: 10.1136/jnnp.2010.222919. 36. Herman B, Schulte BP, Vanluijk JH, et al. Epidemiology of stroke in Tilburg, the Netherlands. The population-based stroke incidence register. 1. Introduction and preliminary results. Stroke 1980;11(2):162–5. 37. Herman B, Leyten AC, Vanluijk JH, et al. Epidemiology of stroke in Tilburg, the Netherlands. The population-based stroke incidence register. 2. Incidence, initial clinical picture and medical care, and three-week case fatality. Stroke 1982;13(5):629–34. 38. Hilmarsson A, Kjartansson O, Olafsson E. Incidence of first stroke – a population study in Iceland. Stroke 2013;44(6):1714– 6. doi: 10.1161/ STROKEAHA.111.000 222. 39. Intiso D, Stampatore P, Zarrelli MM, et al. Incidence of first-ever ischemic and hemorrhagic stroke in a well-defined com munity of southern Italy, 1993–1995. Eur J Neurol 2003;10(5):559–65. 40. Janes F, Gigli GL, D‘Anna L, et al. Stroke incidence and 30-day and six-month case fatality rates in Udine, Italy: a population-based prospective study. Int J Stroke 2013;8(Suppl A100):100–5. doi: 10.1111/ijs.12000. 41. Kelly PJ, Crispino G, Sheehan O, et al. Incidence, event rates, and early outcome of stroke in Dublin, Ireland The North Dublin population stroke study. Stroke 2012;43(8):2042–7. doi: 10.1161/STROKEAHA.111.645 721. 42. Kolominsky-Rabas PL, Sarti C, Heuschmann PU, et al. A prospective community-based study of stroke in Germany – the Erlangen Stroke Project (ESPro) incidence and case fatality at 1, 3, and 12 months. Stroke 1998;29(12):2501–6. 43. Kolominsky-Rabas PL, Weber M, Gefeller O, et al. Epidemiology of ischemic stroke subtypes according to TOAST criteria – incidence, recurrence, and long-term survival in ischemic stroke subtypes: a population-based study. Stroke 2001;32(12):2735–40. 44. Lauria G, Gentile M, Fassetta G, et al. Incidence and prognosis of stroke in the Belluno province, Italy. First-year results of a community-based study. Stroke 1995;26(10):1787–93. 45. Lemesle M, Giroud M, Menassa M, et al. Incidence and case-fatality rates of stroke in Burgundy (France). Comparison between a rural (Avallon) and an urban (Dijon) population, between 1989 and 1993. Eur J Neurol 1996;3(2):109–15. 46. Lemesle M, Milan C, Faivre J, et al. Incidence trends of ischemic stroke and transient ischemic attacks in a well-defined French population from 1985 through 1994. Stroke 1999;30(2):371–7. 47. Manobianca G, Zoccolella S, Petruzzellis A, et al. Low incidence of stroke in southern Italy – a population-based study. Stroke 2008;39(11):2923–8. 48. Manobianca G, Zoccolel la S, Petruz zellis A, et al. The incidence of major stroke subtypes

in Southern Italy: a population-based study. Eur J Neurol 2010;17(9):1148–55. doi: 10.1111/j.1468-1331.2010.02 983.x. 49. Mihalka L, Smolanka V, Bulecza B, et al. A population study of stroke in West Ukraine – incidence, stroke services, and 30-day case fatality. Stroke 2001;32(10): 2227–31. 50. Numminen H, Kotila M, Waltimo O, et al. Declining incidence and mortality rates of stroke in Finland from 1972 to 1991 – results of three population-based stroke registers. Stroke 1996;27(9):1487–91. 51. Palm F, Henschke N, Wolf J, et al. Intracerebral haemorrhage in a population-based stroke registry (LuSSt): incidence, aetiology, functional outcome and mortality. J Neurol 2013;260(10):2541–50. doi: 10.1007/s00415-0137013-0. 52. Pikija S, Cvetko D, Malojcic B, et al. A population-based prospective 24-month study of sroke: incidence and 30-day case-fatality rates of first-ever strokes in Croatia. Neuroepidemiology 2012;38(3):164–71. doi: 10.1159/000336114. 53. Powles J, Kirov P, Feschieva N, et al. Stroke in urban and rural populations in north-east Bulgaria: incidence and case fatality findings from a ‚hot pursuit‘ study. BMC Public Health 2002;2:24. 54. Sacco S, Marini C, Totaro R, et al. A population-based study of the incidence and prognosis of lacunar stroke. Neurology 2006;66(9):1335–8. 55. Sacco S, Marini C, Toni D, et al. Incidence and 10-year survival of intracerebral hemorrhage in a population-based registry. Stroke 2009;40(2):394–9. doi: 10.1161/STROKEAHA.108.523209. 56. Sacco S, Totaro R, Toni D, et al. Incidence, case-fatalities and 10-year survival of subarachnoid hemorrhage in a population-based registry. Eur Neurol 2009;62(3):155–60. doi: 10.1159/000226617. 57. Syme PD, Byrne AW, Chen RL, et al. Community– based stroke incidence in a Scottish population – The Scottish Borders Stroke Study. Stroke 2005;36(9): 1837–43. 58. Thorvaldsen P, Davidsen M, Bron num–Hansen H, et al. Stable stroke occur rence despite incidence reduction in an aging population – stroke trends in the Danish Monitor ing Trends and Determinants in Cardiovascular Disease (MONICA) population. Stroke 1999;30(12):2529–34. 59. Wolfe CD, Rudd AG, Howard R, et al. Incidence and case fatality rates of stroke subtypes in a multiethnic population: the South London Stroke Register. J Neurol Neurosurg Psych 2002;72(2):211–16. 60. Feigin VL, Wiebers DO, Nikitin YP, et al. Stroke epidemiology in Novosibirsk, Russia: a population based-study. Mayo Clin Proc 1995;70(9):847–52. 61. Li L, Yiin GS, Geraghty OC, et al. Incidence, outcome, risk factors, and long-term prognosis of cryptogenic transient ischaemic attack and ischaemic stroke: a population-based study. Lancet Neurol 2015; 14(9):903–13. 62. Samarasekera N, Fonville A, Lerpiniere C, et al. Influence of intracerebral hemorrhage location on incidence, characteristics, and outcome: population-based study. Stroke 2015;46(2):361–8. 63. Stranjalis G, Kalamatianos T, Gatzonis S, et al. The Incidence of the First-Ever Stroke in a Mediterranean Island Population: the Isle of Lesvos Stroke Study. Neuroepidemiology 2014:206–12. 64. Palm F, Urbanek C, Rose S, et al. Stroke Incidence and Survival in Ludwigshafen am Rhein, Germany: the Ludwigshafen Stroke Study (LuSSt). Stroke 2010;41(9):1865–70. 65. Sarti C, Stegmayr B, Tolonen H, et al. Are changes in mortality from stroke caused by changes in stroke event rates or case fatality? Results from the WHO MONICA Project. Stroke 2003;34(8):1833–40.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 180– 189

INCIDENCE CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODY V EVROPĚ  SYSTEMATICKÁ REVIEW

66. Tunstall-Pedoe H, Kuulasmaa K, Tolonen H, et al. MONICA Monograph and Multimedia Sourcebook. Geneva: World Health Organization 2003. 67. Bots ML, Elwood PC, Nikitin Y, et al. The EUROSTROKE cohorts: a short description and data analytical approach. J Epidemiol Community Health 2002;56(Suppl 1):i2–7. 68. Stegmayr B, Harmsen P, Rajakangas AM, et al. Stroke around the Baltic sea: incidence, case fatality and population risk factors in Denmark, Finland, Sweden and Lithuania. Cerebrovasc Dis 1996;6(2):80–8. 69. Stegmayr B, Asplund K, Kuulasmaa K, et al. Stroke incidence and mortality correlated to stroke risk factors

in the WHO MONICA Project – an ecological study of 18 populations. Stroke 1997;28(7):1367–74. 70. Tuomilehto J, Sarti C, Narva EV, et al. The FINMONICA Stroke Register. Com munity-based stroke registration and analysis of stroke incidence in Finland, 1983–1985. Am J Epidemiol 1992;135(11): 1259–70. 71. Sacco RL, Kasner SE, Broderick JP, et al. An updated deﬁnition of stroke for the 21st century: a statement for healthcare profes sionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2013;44(7):2064–89.

72. Sedova P, Brown RD jr., Zvolsky M, et al. Incidence of Hospitalized Stroke in the Czech Republic: The National Registry of Hospitalized Patients. J Stroke Cerebrovasc Dis 2016 Dec 7:1–8. [Epub ahead of print]. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2016.11. 006. 73. Jackova J, Sedova P, Brown RD jr, et al. The High Frequency of Guideline-Approved and Guideline-Disap proved Medication Use in Stroke and Transient Ischemic Attack. J Stroke Cerebrovasc Dis 2016;25(11): 2688–93. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2016.07. 016.

Česká neurologická společnost ČLS JEP Česká neurologická společnost (ČNS) je součástí České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně (www.cls.cz). Členem společnosti může stát lékař, farmaceut, případně jiný pracovník ve zdravotnictví a příbuzném oboru, který souhlasí s posláním a cíli ČLS JEP a zaváže se přispívat k jejich plnění. Každý může být členem více odborných společností. Jak se stát členem ČNS? • Vyplňte přihlášku na webových stránkách ČNS www.czech-neuro.cz, registrovat se zároveň můžete také do jednotlivých sekcí ČNS. • Po odeslání registrace získáte na e-mail potvrzení o úspěšném odeslání Vaší přihlášky. • ·Schvalování žádostí o členství probíhá vždy na nejbližší výborové schůzi ČNS, o přijetí Vás bude informovat sekretariát ČNS (sekretariat@czech-neuro.cz). Co vám členství v ČNS přinese? • Předplatné časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie. • Pravidelný elektronický zpravodaj s novinkami. • Zvýhodněné podmínky účastí na pravidelném neurologickém sjezdu a jiných akcích. • Možnost zúčastnit se soutěže o nejlepší neurologické publikace. Změny údajů V případě změny Vašich údajů (jména, adresy, telefonu, e-mailu apod.) nahlaste ji, prosím, členské evidenci sekretariátu ČNS sekretariat@czech-neuro.cz. Změna bude nahlášena automaticky také vydavateli časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie a Centrální evidenci členů ČLS JEP.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 180– 189

189

PÔVODNÁ PRÁCA

ORIGINAL PAPER

doi: 10.14735/amcsnn2017190

Okulárna myasténia gravis v Slovenskej republike Ocular Myasthenia Gravis in Slovak Republic Súhrn Úvod: Okulárna symptomatika je najčastejším prvým prejavom myasténie gravis (MG), pri prirodzenom priebehu dochádza obvykle k rýchlej generalizácii. O čisto okulárnej MG (OMG) hovoríme, ak izolovaná okulárna symptomatika pretrváva aj po 3 rokoch od vzniku MG. Cieľ: Prezentujeme retrospektívnu longitudinálnu štúdiu súboru 946 pacientov s iniciálnou okulárnou symptomatikou MG (oMG) evidovaných v slovenskom Centre pre neuromuskulárne ochorenia v rokoch 1978–2015. Cieľom práce bola analýza klinických údajov, laboratórnych nálezov a prognostických faktorov. Materiál a metodika: Metódou štúdia bol rozbor zdravotnej dokumentácie pacientov s oMG. Zisťovali sme vek pri vzniku oMG, pohlavie, titer autoprotilátok proti acetylcholínovým receptorom (AChR) a svalovo špecifickej kináze (MuSK). Hodnotili sme použité terapeutické postupy, klinický stav pri poslednej kontrole a prognózu. Výsledky: Okulárna symptomatika bola iniciálnym príznakom MG u 946 pacientov (M = 487, Ž = 459). oMG generalizovala u 554 (58,6 %) pacientov. Ako rizikové faktory generalizácie oMG sme identiﬁkovali mužské pohlavie (RR 1,23), vek nad 50 rokov (RR 1,23), asociáciu s ďalším autoimunitným ochorením (RR 1,57), AChR séropozitívitu (RR 2,09), tymóm (RR 15,71). Prediktívnymi faktormi nepriaznivého priebehu (opakované exacerbácie MG, nepriaznivý postintervenčný status) sú ženské pohlavie (RR 1,2), AChR séronegativita (RR 1,58), generalizácia oMG (RR 1,63), vek pod 50 rokov (RR 2,08). Záver: Pre zlepšenie prognózy je dôležité včasné rozpoznanie pacientov s oMG s vyšším rizikom generalizácie a/alebo nepriaznivého priebehu a indikácia správnej liečby týmto pacientom.

Abstract Background: Ocular symptoms are the most common initial symptoms of myasthenia gravis (MG) and they generalize rapidly in the majority of MG patients. In purely ocular MG (OMG), impairment of neuromuscular transmission remains limited to extraocular muscles even after three years from OMG onset. Aim: We performed retrospective longitudinal study in 946 MG patients with initial ocular symptoms (oMG) registered between 1978 and 2015 at the Slovak Centre for Neuromuscular Diseases. The aim of this study was to analyze clinical assessments, laboratory findings and prognostic factors in oMG. Material and methods: We analyzed data and findings in medical records of oMG patients including age at onset, sex, autoantibodies against acetylcholine receptors (AChRs) and muscle-specific kinase (MuSK), a type of clinical symptomatology. We evaluated the therapies used, clinical status at the last examination and prognosis in this initial clinical pattern. Results: Impairment of ocular muscles as the first MG sign occurred in 946 patients (M = 487, F = 459). oMG generalized in due course in 554 (58.6%) patients. We identified male gender (RR 1.23), age at onset of over 50 years (RR 1.23), association with other autoimmune diseases (RR 1.57), AChR - seropositivity (RR 2.09) and thymoma (RR 15.71) as the risk factors of oMG generalization. We identified female gender (RR 1.2), AChR - seronegativity (RR 1.58), oMG generalization (RR 1.63) and age at onset of below 50 years (RR 2.08) as predictive factors of unfavourable outcome (repeated exacerbations, unfavourable post-intervention status). Conclusion: To improve oMG prognosis, it is important to recognize the oMG patients with high risk of generalization and/or unfavourable outcome and to select appropriate therapy for these patients.

Úvod Myasténia gravis (MG) je autoimunitné ochorenie nervovo-svalového spojenia, ktoré sa prejavuje slabosťou postihnutých svalových skupín kolísavej intenzity. Pre MG je typické

190

postihnutie okohybných svalov. Okulárne príznaky (diplopia, ptóza viečok) sú najčastejším iniciálnym prejavom MG u 40–50 % pacientov, v priebehu MG sa manifestujú u väčšiny pacientov. Existuje niekoľko prí-

I. Martinka1, F. Cibulčík1, J. Bednařík2, P. Špalek1 1

Centrum pre neuromuskulárne ochorenia, Neurologická klinika SZU a UN Bratislava 2 Neurologická klinika LF MU a FN Brno

MUDr. Ivan Martinka Centrum pre neuromuskulárne ochorenia Neurologická klinika SZU a UN Bratislava Ružinovská 6 826 06 Bratislava e-mail: ivan.martinka@gmail.com Prijato k recenzii: 4. 10. 2016 Prijato do tlače: 23. 12. 2016

Kľúčové slová myasténia gravis – okulárna myasténia gravis – diagnostika – prognóza – generalizácia

Key words myasthenia gravis – ocular myasthenia gravis – diagnosis – prognosis – generalization

čin častého postihnutia okohybných svalov u MG: 1. Vyššia frekvencia nervovo-svalových spojení v okohybných svaloch (resp. menšie motorické jednotky).

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 190– 196

OKULÁRNA MYASTÉNIA GRAVIS V SLOVENSKEJ REPUBLIKE

2. Nižšia denzita acetylcholínových postsynaptických receptorov v okohybnom svalstve, a tým nižšia funkčná rezerva neuromuskulárneho prenosu. 3. Vznik klinických príznakov (diplopia) už pri ľahkej slabosti niektorého z okohybných svalov na základe vychýlenia optických osí [1]. U väčšiny pacientov s iniciálnou izolovanou okulárnou symptomatikou MG (oMG) dochádza pri prirodzenom priebehu (bez ovplyvnenia imunoterapiou) ku generalizácii MG. Porucha neuromuskulárneho prenosu sa môže manifestovať v ktoromkoľvek ďalšom priečne pruhovanom svale. oMG najčastejšie generalizuje v prvých 2 rokoch od vzniku, zriedkavejšie v 3. roku [1–4]. O lokalizovanej okulárnej MG (OMG) hovoríme, ak ochorenie ostáva limitované na okohybné svaly aj po 3. roku od vzniku prvých príznakov MG [1,5–8]. V našej práci prezentujeme retrospektívnu longitudinálnu štúdiu súboru 946 pacientov s oMG evidovaných v slovenskom Centre pre neuromuskulárne ochorenia (NMO) v rokoch 1978–2015. Cieľom práce bola analýza klinických údajov, laboratórnych nálezov a identifikácia rizikových faktorov generalizácie a nepriaznivého priebehu oMG.

Súbor a metodika V súbore 2 074 pacientov s MG registrovaných v našom Centre pre NMO v rokoch 1978– 2015 sme hodnotili skupinu 946 pacientov s oMG. Pacienti s MG sú na našom pracovisku systematicky dispenzarizovaní s celoslovenskou pôsobnosťou od roku 1978. Metódou štúdia bol retrospektívny rozbor údajov a nálezov zdravotnej dokumentácie Centra pre NMO Slovenskej republiky. Na základe týchto diagnostických kritérií bola diagnostikovaná oMG: 1. Klinické kritériá MG – anamnéza; základné neurologické vyšetrenie; statické a dynamické záťažové testy (Gorelickov príznak, Simpsonova skúška) [1,9,10]. 2. Elektrofyziologické vyšetrenia – SFEMG: predĺžený jitter, blokovanie. 3. Pozitívny farmakologický reparačný test – hodnotenie a porovnanie klinického nálezu pred i.v. aplikáciou neostigmínu a po nej. 4. Vyšetrenie protilátok proti acetylcholínovým receptorom (AChR) a svalovo špeciﬁckej kináze (MuSK).

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 190– 196

Sledovaný súbor sme rozdelili na tri skupiny: Skupina 1: oMG so sekundárnou generalizáciou (G-oMG): v úvode sa manifestovala izolovaná okulárna symptomatika, v ďalšom priebehu došlo ku generalizácii MG u všetkých pacientov počas prvých 3 rokov od vzniku MG. Skupina 2: Lokalizovaná OMG liečená imunoterapiou: od stanovenia diagnózy alebo v priebehu ochorenia bola pacientom ordinovaná imunoterapia (kortikosteroidy a/alebo imunosupresíva) pre vyššie riziko generalizácie hodnotené empiricky, závažnú okulárnu symptomatiku alebo nedostatočný efekt inhibítorov acetylcholínesterázy (IAChE). Skupina 3: Lokalizovaná OMG neliečená imunoterapiou: pacientom bol ordinovaný len IAChE alebo z dôvodu spontánnej remisie žiadnu liečbu neužívali. V jednotlivých skupinách pacientov s oMG sme zisťovali tieto údaje: • pohlavie, • vek pri vzniku MG, • klinický obraz a priebeh (generalizácia, spontánne remisie), • titer protilátok proti AChR a MuSK, • formy liečby MG (IAChE, kortikoterapia, imunosupresíva, tymektómia), • klinický stav pacientov pri poslednej kontrole (MGFA postintervenčný status) [11], • výskyt exacerbácií oMG, resp. myastenických kríz u G-oMG. Pre porovnanie štatistickej významnosti pozorovaných javov v jednotlivých skupinách oMG sme použili adekvátne testy (Studentov t-test, chi kvadrát test, ANOVA analýza). Zo získaných údajov sme identifikovali prediktory sekundárnej generalizácie a nepriaznivého priebehu oMG. Ako kritérium pre nepriaznivý priebeh oMG sme stanovili výskyt opakovaných exacerbácií (dve a viac) a/alebo nepriaznivý klinický stav pri poslednej kontrole podľa MGFA postintervenčného statusu [11]. Exacerbáciu sme deﬁnovali ako zhoršenie klinického stavu pacienta v porovnaní s predchádzajúcou kontrolou (nová myastenická symptomatika alebo zvýšenie intenzity pôvodných myastenických príznakov) [11]. Ako nepriaznivý sme hodnotili status horší ako minimálna manifestácia [11]. Pri hodnotení rizikových faktorov generalizácie sme porovnávali výskyt sledovaných parametrov (vek, pohlavie, pozitivita/nega-

tivita titra protilátok proti AChR v sére, asociované autoimunitné ochorenia, tymóm) u G-oMG (skupina 1) a v skupine lokalizovanej OMG bez imunoterapie (skupina 3). Pri hodnotení prediktorov nepriaznivého priebehu sme porovnávali výskyt vyššie uvedených parametrov v skupine pacientov s priaznivým a nepriaznivým priebehom oMG. Do týchto skupín boli pacienti zaradení na základe vyššie uvedených kritérií pre nepriaznivý priebeh, bez ohľadu na neskoršiu generalizáciu oMG. Následne sme vypočítali RR a jeho hladinu štatistickej významnosti pre sledované parametre.

Výsledky Demografické, klinické a laboratórne charakteristiky oMG sa v našom súbore 2 074 pacientov s MG vyskytla u 946 pacientov (45,6 %). K sekundárnej generalizácii oMG došlo u 554 pacientov (58,6 %). Skupinu 2 tvorí 240 pacientov (25,4 %), skupina 3 pozostáva zo 152 pacientov (16,0 %). Priemerný vek a medián pri vzniku oMG v celom súbore aj pre jednotlivé skupiny a pohlavia je uvedený v tab. 1. Štatisticky signiﬁkantne sa líši celkový priemerný vek pri vzniku oMG medzi jednotlivými skupinami, priemerný vek pri vzniku oMG u žien v porovnaní s mužmi v celom súbore aj v skupine 1 (tab. 1), priemerný vek pri vzniku oMG u mužov medzi skupinou 1 a 3, resp. 2 a 3 (p < 0,01) a u žien medzi skupinami 1 a 2, resp. 2 a 3 (p < 0,01). oMG môže vzniknúť v akomkoľvek veku (graf 1). U skupiny 3 je primomanifestácia oMG pred 50. rokom podstatne častejšia u 70 pacientov (46,1 %) v porovnaní so skupinou 1 u 187 pacientov (33,7 %) a najmä skupinou 2 u 39 pacientov (16,5 %) (p < 0,01 pre skupiny 1 a 3; p < 0,0001 pre skupiny 2 a 3). V celom súbore sme oMG zaznamenali u 487 mužov (M) a 459 žien (Ž) (graf 1). V skupine 1 je zastúpenie pohlaví takmer rovnomerné (M = 280, Ž = 274), v skupine 2 prevažujú muži (M = 144, Ž = 96), v skupine 3 sme zaznamenali prevahu žien (M = 63, Ž = 89). Proporcionálne zastúpenie mužov a žien sa v jednotlivých skupinách líši (p < 0,01 pre skupiny 1 a 2, resp. 2 a 3; p < 0,05 pre skupiny 1 a 3). Klinicky sa oMG v našom súbore manifestovala poklesom viečok u 241 pacientov (25,5 %), poruchou okulomotoriky s diplopiou u 74 pacientov (7,8 %), kombináciou poklesu viečok a poruchy okulomotoriky u 631 pacientov (66,7 %).

191

OKULÁRNA MYASTÉNIA GRAVIS V SLOVENSKEJ REPUBLIKE

Titer protilátok proti AChR sme vyšetrili u 786 pacientov a titer protilátok proti MuSK u 126 pacientov s oMG. Pozitívny titer protilátok proti MuSK sme nezistili u žiadneho z vyšetrených pacientov. AChR séronegatívna forma sa signiﬁkantne častejšie (p < 0,0001) vyskytuje v skupine 3 u 75 pacientov (49,3 %) v porovnaní so skupinami 1 a 2 u 66, resp. 30 pacientov (11,9 %, resp. 12,5 %). U všetkých pacientov s AChR séropozitívnou oMG je indikované CT mediastina s kontrastnou látkou alebo MR mediastina na vylúčenie tymómu. Tymóm sme diagnostikovali u 39 pacientov, u 28 z nich oMG generalizovala.

Tab. 1. Priemerný vek a medián pri vzniku okulárnej myasténie gravis. Skupina 1: oMG so sekundárnou generalizáciou; skupina 2: OMG lokalizovaná liečená imunoterapiou; skupina 3: OMG lokalizovaná neliečená imunoterapiou.

Liečba Liečba indikovaná v jednotlivých skupinách našich pacientov je uvedená v tab. 2. Tymektómiu sme u G-oMG ordinovali u 28 pacientov s tymómom a u ďalších 119 pacientov s AChR séropozitívnou MG so vznikom pred 50. rokom veku. U pacientov s lokalizovanou OMG podstúpilo tymektómiu 11 pacientov s diagnostikovaným tymómom, u ostatných 17 pacientov bola indikáciou k tymektómii AChR séropozitívna MG, vek pod 50 rokov a výrazná okulárna symptomatika.

Skupina pacientov/ parameter

Priemer (SD); medián

Štatistická významnosť (p)

vek pri vzniku – celý súbor

54,5 (18,0); 58

< 0,01 (celý súbor vs. všetky skupiny)

• muži

57,9 (15,0); 61

• ženy

50,9 (20,0); 54

vek pri vzniku – skupina 1

53,4 (18,5); 58

• muži

58,9 (14,3); 61

• ženy

47,9 (20,6); 48

vek pri vzniku – skupina 2

60,9 (13,9); 64

• muži

59,6 (12,4); 62

• ženy

62,7 (15,6); 68

vek pri vzniku – skupina 3

47,6 (18,6); 52

• muži

49,0 (20,3); 53

• ženy

46,5 (17,5); 49

< 0,0001 (muži vs. ženy) < 0,01 (skupina 1 vs. celý súbor a skupiny 2 a 3) < 0,0001 (muži vs. ženy) < 0,01 (skupina 2 vs. celý súbor a skupiny 1 a 3) < 0,1 (muži vs. ženy) < 0,01 (skupina 3 vs. celý súbor a skupiny 2 a 3) 0,79 (muži vs. ženy)

Klinický priebeh a prognóza

misia; CSR, farmakologická remisia; PR, minimálna manifestácia; MM) sme zaznamenali u 346 pacientov (62,5 %) v skupine 1 a u 189 pacientov (78,8 %) v skupine 2, v skupine 3 u 117 pacientov (76,9 %) (tab. 3). V sku-

Pri posudzovaní prognózy pacientov s oMG sme hodnotili klinický stav pri poslednej kontrole, priebeh, výskyt exacerbácií. Veľmi dobrý klinický stav (kompletná stabilná re-

300 celkovo

263

muži

250

ženy 201 počet pacientov

200 171 157 150

138

100

92 79 78

74 60

60 42

39 8

6 2

29 10

63 29

20 9

0 0–9

10–19

20–29

30–39

40–49

50–59

60–69

70–79

8–89

vekové kategórie

Graf 1. Okulárna myasténia gravis – vek pri vzniku izolovanej okulárnej symptomatiky: zastúpenie podľa pohlavia a vekových kategórií.

192

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 190– 196

OKULÁRNA MYASTÉNIA GRAVIS V SLOVENSKEJ REPUBLIKE

muži, v skupine 3 ženy (graf 1). Priemerný vek pri vzniku oMG je v skupine 1 a 2 vyšší ako 50 rokov, v skupine 3 je nižší ako 50 rokov (tab. 1). Okulárna MuSK pozitívna MG je raritná, popísaných je v literatúre len niekoľko prípadov [15]. V celom súbore sme nezaznamenali pozitívny titer anti-MuSK protilátok u žiadneho z vyšetrených pacientov. Výskyt AChR séropozitívnej oMG je podľa jednotlivých literárnych zdrojov rozdielny. Pohybuje sa od 40 do 71 % pacientov [13,14,16–18]. My sme zaznamenali pozitívny titer protilátok proti AChR u 70 % pacientov s G-oMG a u 57,9 % pacientov s lokalizovanou OMG, čo zodpovedá literárnym údajom. V otázke liečby oMG sa názory líšia najmä na včasnú indikáciu imunoterapie a indikáciu tymektómie [7]. Viacerí autori odporúčajú imunosupresívnu liečbu (v prvej línii kortikoterapiu) až pri nedostatočnej efektivite IAChE v odstránení/zmiernení okulárnych príznakov [2,19–22]. IAChE sú v liečbe OMG efektívne a majú dobrý bezpečnostný proﬁl [1,2], neznižujú však riziko generalizácie a sú menej účinné u pacientov s diplopiou [1,7]. Naopak vo viacerých prácach sa potvrdil pozitívny efekt kortikosteroidov na zníženie rizika generalizácie oMG [5,8,23–25]. Preto sa títo autori, rovnako ako my, prikláňajú k včasnej liečbe kortikosteroidmi u pacientov s oMG s vyšším rizikom generalizácie [8,23–25]. Dôvody na takýto postup sú viaceré. Generalizácia MG obvykle zhoršuje kvalitu života pacienta, je spojená s rizikom vzniku myastenických kríz a vyššieho výskytu závažnejších exacerbácií MG a nežiaducich účinkov liečby. Iniciálna dávka prednizónu ordinovaná u našich pacientov s oMG je nižšia ako u generalizovanej MG (< 1 mg/kg denne). Pri potrebe dlhodobej liečby kortikoidmi alebo vyššej dávky korti-

Tab. 2. Okulárna myasténia gravis – liečba. Skupina 1: oMG so sekundárnou generalizáciou; skupina 2: OMG lokalizovaná liečená imunoterapiou; skupina 3: OMG lokalizovaná neliečená imunoterapiou. Skupina 1

Skupina 2

Skupina 3

44 (7,9 %)

114 (47,5 %)

–

inhibítor acetylcholínesterázy + prednizón + imunosupresívum

429 (77,4 %)

108 (45 %)

–

inhibítor acetylcholínesterázy + imunosupresívum

81 (14,7 %)

18 (7,5 %)

–

inhibítor acetylcholínesterázy

–

135 (88,8 %)

bez liečby

–

17 (11,2 %)

inhibítor acetylcholínesterázy + prednizón

pine 3 došlo u 17 pacientov k spontánnej remisii bez nutnosti liečby. V skupine 1 sme zaznamenali exacerbáciu 600-krát u 241 pacientov (43,5 %), u 120 pacientov (21,7 %) sa exacerbácie MG vyskytli dvakrát a viac. U G-oMG sme päťkrát zaznamenali aj hroziacu myastenickú krízu, 41-krát rozvinutú myastenickú krízu s nutnosťou UPV, piati pacienti zomreli pred rokom 1996 v myastenickej kríze. U lokalizovanej OMG sme zaznamenali 49 exacerbácií v okohybnom svalstve u 37 pacientov (9,4 %). Výskyt exacerbácií aj podiel pacientov s opakovanými exacerbáciami je signiﬁkantne častejší u G-oMG ako u lokalizovanej OMG (p < 0,0001). oMG generalizovala u 554 pa cientov (58,6 %). Rizikovými faktormi pre generalizáciu oMG sú vek nad 50 rokov (RR 1,23), asociácia s ďalším autoimunitným ochorením (RR 1,57), AChR séropozitívita (RR 2,09) (tab. 4). Veľmi pravdepodobnými rizikovými faktormi generalizácie sú aj mužské pohlavie (RR 1,23) a tymóm (RR 15,71) (tab. 4). Asociácia týchto potenciálnych rizikových faktorov s generalizáciou oMG sa blížila štatistickej významnosti (tab. 4).

Priaznivý priebeh sme zaznamenali u 658 pacientov (69,6 %), nepriaznivý priebeh u 288 pacientov (30,4 %). Výskyt sledovaných parametrov v skupinách s priaznivým/nepriaznivým priebehom a v podskupinách oMG je uvedený v tab. 5. Prediktormi nepriaznivejšieho priebehu oMG sú ženské pohlavie (RR 1,20), AChR – séronegativita (RR 1,58), generalizácia oMG (RR 1,63), vek pod 50 rokov (RR 2,08) (tab. 5).

Diskusia Izolovaná okulárna symptomatika sa podľa literárnych údajov objavuje v úvode MG u 40–50 % pacientov [1,9,10]. OMG sa vyskytuje u 15– 20 % všetkých pa cientov s MG [9,10]. V našom súbore sme oMG zaznamenali u 946 z 2074 pacientov s MG (45,6 %) a lokalizovanú OMG sme zistili u 392 pacientov (18,9 %), čo je v zhode s literárnymi údajmi. Podľa literárnych zdrojov sa lokalizovaná OMG častejšie vyskytuje u žien [8,12–14], priemerný vek pri vzniku OMG sa pohybuje od 40 do 50 rokov [9,10,14]. V našom súbore sú v skupinách 1 a 2 častejšie zastúpení

Tab. 3. Okulárna myasténia gravis – klinický stav pri poslednej kontrole. Skupina 1: oMG so sekundárnou generalizáciou; skupina 2: OMG lokalizovaná liečená imunoterapiou; skupina 3: OMG lokalizovaná neliečená imunoterapiou. Kompletná stabilná remisia

FarmakoloDobre komMinimálna gická penzovaný manifestácia remisia stav

Stacionárny stav/ /zhoršenie

Úmrtie

Neznáme

Štatistická významnosť (p) – výskyt dobrej terapeutickej odpovede

skupina 1

35 (6,3 %)

192 (34,7 %)

119(21,5 %)

64 (11,6 %)

109 (19,6 %)

5 (0,9 %)

30 (5,4 %)

skupina 2

41 (17,1 %)

109 (45,4 %)

39 (16,3 %)

13 (5,4 %)

11 (4,6 %)

–

27 (11,2 %)

p < 0,0001 (skupina 2 vs. skupina 1)

skupina 3

93 (61,1 %)

–

24 (15,8 %)

10 (6,7 %)

24 (15,8 %)

–

1 (0,6 %)

p < 0,0001 (skupina 3 vs. skupina 1)

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 190– 196

193

OKULÁRNA MYASTÉNIA GRAVIS V SLOVENSKEJ REPUBLIKE

koidov ku kontrole príznakov pridávame do liečby aj azatioprín (1–3 mg/kg/deň). Pri kontraindikácii kortikosteroidov alebo rozvoji závažných nežiaducich účinkov kortikoterapie ordinujeme samotný azatioprín v kombinácii s IAChE. Jednoznačnou indikáciou k tymektómii u OMG je len nález tymómu, časť autorov ju inak považuje za neindikovanú [20,26]. Podľa niektorých literárnych zdrojov sa ako indikácia na tymektómiu u OMG uvádza aj vek pod 50 rokov a závažná okulárna symptomatika, rezistencia na imunoterapiu [27]. My sme tymektómiu indikovali u 28 pacientov s OMG. Jedenásť pacientov malo potvrdený tymóm. Ostatní pacienti boli mladší ako 50 rokov, s vysoko pozitívnym titromanti – AChR protilátok a výraznou okulárnou symptomatikou. Izolované postihnutie okohybných svalov je typické pre MG v úvode ochorenia, pri prirodzenom priebehu je charakteristická tendencia ku generalizácii. V období pred rutinným zavedením imunoterapie v liečbe MG bolo riziko generalizácie vysoké. Grob et al udávajú v súbore 1 487 pacientov sledovaných v rokoch 1940–1985 generalizáciu u 86 % pacientov s oMG [3]. V novších literárnych zdrojoch je uvádzané podstatne

Tab. 4. Okulárna myasténia gravis – rizikové faktory generalizácie. OMG so sekundárnou generalizáciou

Lokalizovaná OMG neliečená imunopatogenetickou liečbou

Relatívne riziko

280 (50,5 %)

63 (41,4 %)

1,23 (p = 0,0593)

pohlavie – ženy

274 (49,5 %)

89 (58,6 %)

0,84 (p = 0,0363)

vek pri vzniku < 50 rokov

187 (33,8 %)

70 (46,1 %)

0,73 (p = 0,0034)

vek pri vzniku > 50 rokov

367 (66,2 %)

82 (53,9 %)

1,23 (p = 0,0111)

AChR – pozitivita

388 (70,0 %)

51 (33,5 %)

2,09 (p < 0,0001)

AChR – negativita

66 (11,9 %)

75 (49,3 %)

0,24 (p < 0,0001)

asociácia s autoimunitnými ochoreniami

120 (21,7 %)

20 (13,8 %)

1,57 (p = 0,0392)

28 (5,1 %)

0 (0 %)

15,71 (p = 0,053)

pohlavie – muži

tymóm

nižšie riziko generalizácie – od 23,3 do 53 % [5,14,15,28–31]. Značné rozdiely sú dané odlišnou stratégiou liečby, dĺžkou celkového sledovania pacientov, veľkosťou súborov. V našom súbore je frekvencia generalizácie pomerne vysoká u 554 pacientov (58,6 %). Dôvodom častej generalizácie oMG bola najmä oneskorená diagnostika spôsobená nedosta-

točnou informovanosťou o oMG zo strany pacientov a/alebo lekárov prvého kontaktu a zložitosťou diferenciálnej diagnostiky oMG. Ďalším dôvodom je nedostatočná stratiﬁkácia rizikovosti pacientov s oMG v staršom období (80. roky 20. storočia) – u niektorých pacientov bol napriek vysokému riziku generalizácie ordinovaný len IAChE ako liek prvej voľby.

Tab. 5. Okulárna myasténia gravis – prognostické faktory. Skupina 1: oMG so sekundárnou generalizáciou; skupina 2: OMG lokalizovaná liečená imunoterapiou; skupina 3: OMG lokalizovaná neliečená imunoterapiou. Priaznivý priebeh skupina 1 pohlavie – muži pohlavie – ženy vek pri vzniku < 50 rokov vek pri vzniku > 50 rokov AChR – pozitivita

skupina 2

Nepriaznivý priebeh skupina 3

skupina 1

49 (77,8 %)

101 (36,1%)

69 (77,5 %)

129 (47,1 %)

357 (73,3 %) 179 (63,9 %)

129 (89,6 %) 87 (90,6 %) 33 (84,6 %) 183 (91,0 %)

53 (75,7 %)

118 (63,1 %)

165 (93,8 %)

65 (79,3 %)

112 (30,5 %)

21 (31,8 %) 90 (64,7 %)

tymóm

33 (64,7 %)

140 (36,3 %)

17 (56,7 %)

63 (84,0 %)

45 (68,2 %)

98 (95,1 %)

21 (61,8 %)

49 (35,3 %)

generalizácia oMG

194

11 (100 %) 323 (58,3 %)

6 (15,4 %)

17 (24,3 %)

18 (9,0 %)

17 (20,7 %)

11 (6,2 %)

18 (35,3 %)

0,83 (p = 0,0131) 1,20 (p = 0,0078) 2,08 (p < 0,0001) 0,67 (p < 0,0001) 0,87 (p = 0,0104)

70 (40,9 %)

28 (71,8 %) 17 (60,7 %)

20 (22,5 %)

169 (27,5 %)

101 (59,1 %) AChR – negativita

9 (9,4 %)

147 (22,6 %)

446 (72,5 %) 248 (63,9 %)

14 (22,2%)

141 (47,6 %)

503 (77,4 %) 255 (69,5 %)

15 (10,4 %) 158 (34,4 %)

155 (52,4 %) 69 (36,9 %)

skupina 3

130 (26,7 %)

301 (65,6 %) 145 (52,9 %)

skupina 2

Relatívne riziko (štatistická významnosť p)

13 (43,3 %)

12 (16,0 %)

5(4,9 %)

13 (38,2 %)

11 (28,2 %) 0 (0,0 %)

11 (39,3 %)

0 (0,0 %) 231 (41,7 %)

0 (0,0 %)

1,58 (p < 0,001)

0,90 (p = 0,7567) 1,63 (p < 0,0001)

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 190– 196

OKULÁRNA MYASTÉNIA GRAVIS V SLOVENSKEJ REPUBLIKE

Ako rizikové faktory generalizácie oMG sa tradične podľa literárnych zdrojov uvádzajú AChR séropozitívna MG, vysoký titer protilátok proti AChR v sére, vek pri vzniku oMG nad 50 rokov, tymóm, mužské pohlavie [3–5,7]. Novšie práce ako rizikový faktor generalizácie uvádzajú aj výskyt jednej alebo viacerých komorbidít, vrátane asociovaných autoimunitných ochorení [32], hyperpláziu týmusu [32] a patologický dekrement amplitúdy a arey CMAP pri repetitívnej nervovej stimulácii n. ulnaris [33]. V našom súbore sme ako najvýraznejšie rizikové faktory generalizácie oMG potvrdili tymóm a pozitívny titer protilátok proti AChR, pri tymóme však vzhľadom na malý počet pacientov nie je výsledok štatisticky signifikantný. Ďalšími prediktormi generalizácie v našom súbore sú vek pri vzniku oMG nad 50 rokov, asociácia s iným autoimunitným ochorením, ako aj mužské pohlavie – u tohto prediktora však výsledok nie je štatisticky signifikantný (tab. 4). Naše zistenia ohľadom rizikových faktorov generalizácie korelujú s inými literárnymi zdrojmi. Prognóza OMG je lepšia ako u generalizovanej MG – kvalita života je vyššia, spontánne remisie sú častejšie a trvajú dlhšie, nehrozí bezprostredné ohrozenie života [3,4]. Naše výsledky tiež potvrdzujú nepriaznivejšiu prognózu u G-oMG v porovnaní s lokalizovanou OMG. Pacienti so sekundárnou generalizáciou majú 1,6-násobne vyššie riziko nepriaznivého priebehu, tvoria 80,2 % pacientov s nepriaznivým priebehom oMG (tab. 5). Dobrá terapeutická odpoveď je signifikantne častejšia u skupín lokalizovanej OMG ako u G-oMG (tab. 3), výskyt exacerbácií je v týchto skupinách tiež signifikantne zriedkavejší. Zavedením imunoterapie do liečby oMG sa dosiahla aj lepšia kontrola okulárnych príznakov, zmiernil sa dopad na kvalitu života. V práci Suzukiho et al dosiahlo dobrú terapeutickú odpoveď 62 % pacientov s lokalizovanou OMG [12]. Ariatti et al však udávajú zlepšenie len u 39,5 % pa cientov s OMG [34]. V našom súbore sme dobrý klinický stav dosiahli u 346 pacientov (62,5 %) s G-oMG, u 189 pacientov (78,8 %) s lokalizovanou OMG liečených imunoterapiou a u 117 pacientov (77,0 %) s lokalizovanou OMG neliečených imunoterapiou (tab. 3). Hlavný rozdiel vedúci k dosiahnutiu lepších výsledkov v našom súbore vidíme v stratifikácii pacientov s oMG podľa stupňa rizika generalizácie a/alebo nepriaznivého priebehu. Počas celého priebehu MG sme indikovali niektorú z foriem dlhodobej imunoterapie (kortikoidy, imunosupresíva) u 83,9 %

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 190– 196

pacientov. Naproti tomu Suzuki et al [12] indikovali imunoterapiu len u 65,0 % pacientov a Ariatti et al u 62,6 % pacientov [34]. Pri hodnotení prognostických faktorov OMG Suzuki et al nezistili žiadne signifikantné rozdiely medzi skupinami OMG s priaznivým a nepriaznivým výsledkom liečby [12]. Podľa iných literárnych zdrojov je s nepriaznivým priebehom oMG asociovaná AChR séronegatívna oMG [35], vek pri vzniku oMG nad 50 rokov [29,35], dlhší interval medzi vznikom oMG a začiatkom liečby [35]. Na rozdiel od Suzukiho [12] sme v našom súbore identiﬁkovali niekoľko prediktívnych faktorov nepriaznivého priebehu oMG: ženské pohlavie, AChR – séronegatívna oMG, vek pri vzniku oMG pod 50 rokov (tab. 5). V našom súbore sme zaznamenali priaznivejší priebeh u pacientov so séropozitívnou oMG v porovnaní so séronegatívnou oMG. V literatúre sa naopak uvádza lepšia prognóza u dvojito séronegatívnej MG [36]. Príčinou tohto javu v našom súbore môže byť oneskorená diagnostika a liečba séronegatívnej oMG v minulosti pri chýbaní pozitivity titra protilátok AchR, čo viedlo k nedostatočnej reakcii na liečbu. Časť pacientov v minulosti mohla mať nediagnostikovanú anti-MuSK séropozitívnu oMG, ktorá je asociovaná s horšou prognózou. Bever et al [28] a Wang et al [35] udávajú lepšiu prognózu u pacientov so vznikom oMG pred 50. rokom. V našom súbore naopak u väčšiny pacientov s late-onset oMG dochádza k rýchlej a dobrej terapeutickej odpovedi a dlhodobej kontrole príznakov (tab. 5). Len u malej časti starších pacientov sa stretávame s nepriaznivejším priebehom, hlavne pri polymorbidite a polypragmázii, s častejším rozvojom závažných nežiaducich účinkov liečby a liekových interakcií. U pacientov s early-onset oMG existuje výrazne väčšia skupina pacientov, ktorí nedostatočne reagujú na všetky typy terapie oMG (tab. 5).

Záver Z prognostického hľadiska je u oMG najväčším problémom sekundárna generalizácia oMG a pretrvávanie takej okulárnej symptomatiky, ktorá výrazne vplýva na kvalitu života pacienta. Preto je nutné identiﬁkovať pacientov s vyšším rizikom generalizácie a/alebo nepriaznivého priebehu oMG a včas indikovať adekvátnu liečbu v správnej dávke.

Literatúra 1. Špalek P, Cibulčík F. Okulárna myasténia gravis – diagnostika, liečba, prognóza. [assessed 2009]. Dostupné z URL: http://www.myastheniagravis.cz/images/spalek09.pdf.

2. Kerty E, Elsais A, Argov Z, et al. EFNS/ ENS Guidelines for the treatment of ocular myasthenia. Eur J Neurol 2014;21(5):687– 93. doi: 10.1111/ ene.12359. 3. Grob D, Arsura EL, Brunner NG, et al. The course of myasthenia gravis and therapies af fecting outcome. Ann NY Acad Sci 1987;505:472– 99. 4. Grob D, Brunner N, Namba T, et al. Lifetime course of myasthenia gravis. Muscle Nerve 2008;37(2):141– 9. 5. Kupersmith MJ, Latkany R, Homel P. Development of generalized disease at 2 years in patients with ocular myasthenia gravis. Arch Neurol 2003;60(2):243– 8. 6. Luchanok V, Kaminski HJ. Natural history of myasthenia gravis. In: Engel AG, ed. Myasthenia gravis and myasthenic disorders. 2nd ed. Oxford University Press, New York 2012:93– 4. 7. Wong SH, Huda S, Vincent A, et al. Ocular myasthenia gravis: controversies and updates. Curr Neurol Neurosci Rep 2014;14(1):421. doi: 10.1007/ s11910-013-0421-9. 8. Kupersmith MJ. Ocular myasthenia gravis: treatment successes and failures in patients with long-term follow-up. J Neurol 2009;256(8):1314– 20. doi: 10.1007/ s00415-009-5120-8. 9. Pitz S, Jordan B, Zierz S. Okuläre myasthenie. Ophthalmologe 2013;110(12):1202. 10. Nair AG, Patil-Chhablani AG, Venkatramani DV, et al. Ocular myasthenia gravis: a review. Indian J Ophthalmol 2014;62(10):985– 91. doi: 10.4103/ 0301-4738.145987. 11. Jaretzki A, Barohn RJ, Ernstoff RM. Myasthenia gravis: recommendations for clinical research standards. Task force of the medical scientific advisory board of the Myasthenia gravis foundation of America. Neurology 2000;55(1):327– 34. 12. Suzuki S, Murai H, Imai T, et al. Quality of life in purely ocular myasthenia in Japan. BMC Neurol 2014;14:142. doi: 10.1186/ 1471-2377-14-142. 13. Roh HS, Lee SY, Yoon JS. Comparison of clinical manifestations between patients with ocular myasthenia gravis and generalized myasthenia gravis. Korean J Ophtalmol 2011;25(1):1– 7. doi: 10.3341/ kjo.2011.25.1.1. 14. Hong YH, Kwon SB, Kim BJ, et al. Prognosis of ocular myasthenia in Korea: a retrospective multicenter analysis of 202 patients. J Neurol Sci 2008;273(1– 2):10– 4. doi: 10.1016/ j.jns.2008.05.023. 15. Kamada M, Matsui N, Sakai W, et al. Ocular myasthenia gravis with anti-muscle-specific tyrosine kinase antibodies: two new cases and systematic literature review. Clin Experiment Neurol. In Press 2016. doi: 10.1111/ cen3.12296. 16. Lee JJ, Koh KM, Kim US. The anti-acetylcholine receptor antibody test in suspected ocular myasthenia gravis. J Ophtalmol 2014;2014:68979. doi: 10.1155/ 2014/ 689792. 17. Peeler CE, De Lott LB, Nagia L, et al. Clinical utility of acetylcholine receptor antibody testing in ocular myasthenia gravis. JAMA Neurol 2015;72(10):1170– 4. doi: 10.1001/ jamaneurol.2015.1444. 18. MacLennan C, Beeson D, Buijs AM, et al. Acetylcholine receptor expression in human extraocular muscles and their susceptibility to myasthenia gravis. Ann Neurol 1997;41(4):423– 31. 19. Evoli A, Batocchi AP, Minisci C, et al. Therapeutic options in ocular myasthenia gravis. Neuromuscul Disord 2001;11(2):208– 16. 20. Gilbert ME, De Sousa EA, Savino PJ. Ocular myasthenia gravis treatment: the case against prednisone therapy and thymectomy. Arch Neurol 2007;64(12):1790– 2. 21. Kaminski HJ, Daroff RB. Treatment of ocular myasthenia: steroids only when compelled. Arch Neurol 2000;57(5):752– 3. 22. Roach ES. Treating ocular Myasthenia Gravis with inadequate evidence. Arch Neurol 2007;64(12):1794– 5. 23. Benatar M, McDermott MP, Sanders DB, et al. Efficacy of prednisone for the treatment of ocular myasthenia (EPITOME): a randomized, controlled trial. Muscle Nerve 2016;53(3):363– 9. doi: 10.1002/ mus.24769.

195

OKULÁRNA MYASTÉNIA GRAVIS V SLOVENSKEJ REPUBLIKE

24. Mee J, Paine M, Byrne E, et al. Immunotherapy of ocular myasthenia gravis reduces conversion to generalized myasthenia gravis. J Neuroophthalmol 2003;23(4): 251– 5. 25. Monsul NT, Patwa HS, Knorr AM, et al. The eﬀect of prednisone on the progression from ocular to generalized myasthenia gravis. J Neurol Sci 2004;217(2):131– 3. 26. Lanska DJ. Indications for thymectomy in myasthenia gravis. Neurology 1990;40(12):1828– 9. 27. Liu Z, Feng H, Yeung SJ, et al. Extended transsternal thymectomy for the treatment of ocular myasthenia gravis. Ann Thorac Surg 2011;92(6):1993– 9. doi: 10.1016/ j. athoracsur.2011.08.001. 28. Bever CT, Aquino AV, Penn AS, et al. Prognosis of ocular myasthenia. Ann Neurol 1983;14(5):516– 9.

29. Allen JA, Scala S, Jones HR. Ocular myasthenia gravis in a senior population, diagnosis, therapy and prognosis. Muscle Nerve 2010;41(3):379– 84. doi: 10.1002/ mus.21555. 30. Guan YZ, Cui LY, Liu MS, et al. Progression from ocular to generalized myasthenia gravis in adults. Chin J Neurol 2012;45(12):866– 8. 31. Nagia L, Lemos J, Abusamra K. Prognosis of ocular myasthenia gravis. Retrospective multicenter analysis. Ophthalmology 2015;122(7):1517– 21. doi: 10.1016/ j.ophtha.2015.03.010. 32. Wong SH, Petrie A, Plant GT. Ocular Myasthenia gravis: toward a risk of generalization score and sample size calculation for a randomized controlled trial of disease modiﬁcation. J Neuroophthalmol 2016;36(3):252– 8. doi: 10.1097/ WNO.0000000000000350.

33. Hong YH, Lee KW, Sung JJ, et al. Prognostic factors of secondary generalization in patients with ocular myasthenia gravis: a retrospective single hospital-based study. Neuromusc Dis 2006;16:117. 34. Ariatti A, Stefani M, Miceli P, et al. Prognostic factors and health-related quality of life in ocular myasthenia gravis (OMG). Int J Neurosc 2014;124(6):427– 35. doi: 10.3109/ 00207454.2013.853664. 35. Wang LL, Zhang Y, He ML. Clinical features and prognosis of ocular myasthenia gravis patients with different phenotypes. Chin Med J 2015;128(19):2682– 4. doi: 10.4103/ 0366-6999.166032. 36. Romi F, Gilhus NE, Aarli JA. Myasthenia gravis: dis ease severity and prognosis. Acta Neurol Scand 2006;113(Suppl 183):24– 5.

Nabídka pro partnery České neurologické společnosti Česká neurologická společnost je odborná vědecká společnost, jejímž cílem je dbát o rozvoj neurologie jako významné lékařské a vědecké discipliny v České republice a podílet se na zajištění kvalitní pregraduální i postgraduální přípravy lékařů v tomto oboru. Česká neurologická společnost nabízí své dlouhodobé partnerství farmaceutickým ﬁrmám, výrobcům lékařské techniky a dalším potenciálním partnerům v neurologické oblasti. Co Vám můžeme nabídnout? • Uveřejnění partnera na webové stránce České neurologické společnosti www.czech-neuro.cz. • Uveřejnění partnera v tiskovinách České neurologické společnosti. • Uveřejnění partnera v elektronickém newsletteru České neurologické společnosti (čtyři vydání/rok). • Uveřejnění článku/inzerce v elektronickém newsletteru České neurologické společnosti. Máte-li zájem spolupracovat s Českou neurologickou společností, kontaktujte náš sekretariát na e-mailu sekretariat@czech-neuro.cz. Případně nás neváhejte kontaktovat pro individuální nabídku.

196

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 190– 196

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE doi: 10.14735/amcsnn2017197

Emoční uvědomění u adolescentů – pilotní studie ověřující základní psychometrické vlastnosti české verze Škály úrovně emočního uvědomění pro děti LEAS-C Emotional Awareness in Adolescents – a Pilot Study of Psychometric Properties of the Czech Adaptation of the Levels of Emotional Awareness Scale for Children LEAS-C

M. Světlák1,2, K. Marsová2, T. Bernátová1,2, L. Winklerová1 1

Souhrn Úvod: Škála úrovně emočního uvědomění pro děti (LEAS-C) je jedinečný diagnostický a výzkumný nástroj v oblasti neuropsychologie a afektivních neurověd. Cíl: Cílem článku je referovat o prvních zkušenostech s překladem škály a prezentovat výsledky týkající se jejích vybraných psychometrických vlastností. Soubor a metodika: Škála byla přeložena metodou „forward– backward translation“. Výběrový soubor sestával z 322 adolescentů ze základních a středních škol (průměrný věk 14,98 ± 1,49; 172 chlapců). Výsledky: Analýza doložila uspokojivou intra-testovou homogenitu škály LEAS-C (Celková α = 0,76; Vlastní α = 0,70; Druzí α = 0,66) a její reliabilitu (test-retest: Celková r = 0,73; Vlastní r = 0,73; Druzí r = 0,59; p < 0,05); průměrné hodnoty jednotlivých subškál LEAS-C (Celková 31,9 ± 6,9; Vlastní 28,4 ± 6,9; Druzí 23,9 ± 7,1). Srovnání doložila, že dívky dosahují významně vyšších hodnot LEAS-C oproti chlapcům ve všech subškálách, stejně jako děti z gymnázií ve srovnání se stejně starými dětmi ze základních škol (p < 0,01). Nebyl prokázán významný vztah mezi věkem respondentů a dosaženým skórem v subškálách LEAS-C Vlastní (r = 0,07; p > 0,05) a LEAS-C Celková (r = 0,11; p > 0,05) s výjimkou subškály Druzí (r = 0,17; p < 0,01). Závěr: Česká verze škály LEAS-C představuje jedinečnou a originální metodu s uspokojivými psychometrickými vlastnostmi.

Ústav psychologie a psychosomatiky, LF MU v Brně 2 Psychiatrická klinika LF MU a FN Brno

PhDr. Miroslav Světlák, Ph.D. Psychiatrická klinika LF MU a FN Brno Jihlavská 20 625 00 Brno e-mail: miroslav.svetlak@fnbrno.cz Přijato k recenzi: 7. 7. 2016 Přijato do tisku: 2. 1. 2017

Klíčová slova emoční uvědomění – Škála úrovně emočního uvědomění – dysregulace emocí – psychosomatická onemocnění – funkční onemocnění

Key words

Tato práce byla podpořena fondem institucionální podpory MZ ČR – RVO (FNBr, 65269705).

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 197– 207

emotional awareness – Levels of Emotional Awareness Scale for Children– emotion dysregulation – psychosomatic disorders – functional disorders

197

EMOČNÍ UVĚDOMĚNÍ U ADOLESCENTŮ  PILOTNÍ STUDIE OVĚŘUJÍCÍ ZÁKLADNÍ PSYCHOMETRICKÉ VLASTNOSTI

Abstract Background: The measurement of emotional awareness structure and its developmental level represents one of the key areas of neuropsychiatry and neuropsychology diagnostics in routine clinical practice or in affective neuroscience research. The Levels of Emotional Awareness Scale for Children (LEAS-C) is a unique psychodiagnostic and research tool that is beyond the capabilities of commonly used methods in this area. Aim: The aim of the study is to report first experience with the Czech translation of this scale in our circumstances, to describe the psychological theory behind this tool and to present the Czech LEAS-C adaptation selected psychometric properties. Material and methods: The LEAS-C was translated into the Czech using the forward-backward translation method. Complete data were obtained from 322 adolescents from primary and secondary schools (age: 14.98 ± 1.49; 172 boys, 150 girls; no difference in age was found, t = –0.951; p > 0.05). Results: Internal consistency analyses of the LEAS showed satisfactory intra-test homogeneity (Total α = 0.76; Self α = 0.70; Others α = 0.66) and its reliability (test-retest: Total r = 0.73; Self r = 0.73; Others r = 0.59); mean value of answers in all LEAS-C items for three dimensions scored was: Total 31.9 ± 6.9; Self 28.4 ± 6.9; Others 23.9 ± 7.1). A significant difference was found between both boys and girls and between children from schools and colleges (girls and college students achieved higher LEAS-C scores in all three subscales p < 0.01). No association between age and LEAS-C performance was found (Total r = 0.11; p > 0.05; Self r = 0.07; p > 0.05), with the exception of subscale Others (r = 0.17; p<0.01), where an association was found. Conclusions: The Czech adaptation of the Levels of Emotional Awareness Scale for Children LEAS-C show adequate psychometric qualities, which allow for their clinical and scientific use. Implications for clinical and research contexts are discussed.

Úvod Popis a hodnocení úrovně individuální schopnosti vědomě monitorovat své vnitřní stavy a verbálně/kognitivně strukturovat svou emoční zkušenost představují jednu z klíčových oblastí neuropsychiatrické a neuropsychologické diagnostiky ať už v běžné klinické praxi či v oblasti neurovědního výzkumu. Výsledky výzkumů posledních desetiletí a stejně tak klinická zkušenost jednoznačně konvergují k závěru, že snížená úroveň emočního uvědomění, která je součástí tzv. emoční kompetence, a z tohoto snížení vyplývající dysregulace emocí, představuje jeden z důležitých faktorů v etiologii celé řady psychických, psychosomatických a funkčních (vč. konverzní poruchy) onemocnění [1–3]. Saarni hovoří o osmi obecných předpokladech, které tvoří pozadí tzv. emoční kompetence [4]: 1. uvědomění si vlastního emočního stavu; 2. dovednosti nutné k rozpoznání a porozumění emocím druhých; 3. zručnost v pojmenovávání emocí a jejich expresi; 4. kapacita pro empatii a sympatizování s prožíváním druhých lidí; 5. schopnost uvědomit si, že vnitřní emoční stav nemusí korespondovat s jeho vnější expresí; 6. kapacita pro adaptivní zvládání negativních a zatěžujících emocí skrze užití sebe-regulačních strategií, které vedou ke zlepšení intenzity nebo trvání emočních stavů; 7. uvědomění, že vztahy jsou definovány opravdovostí emočního vyjádření a reciprocitou; 8. kapacita pro emoční self-eﬃcacy (tj. osoba akceptuje vlastní emoční zkušenost a své

198

prožívání vnímá obecně tak, že jde směrem, kterým chce). Popis úrovně emočního uvědomění (oblasti 1–4; viz výše) poskytuje důležité informace o vývojové úrovni procesu zpracování emocí z hlediska jejich diferenciace a integrace v normě (vývojová neuropsychologie) i patologii (poúrazové změny, degenerativní onemocnění, porovnání změn před neurochirurgickým zákrokem a po něm) a představuje také nezbytnou součást psychodiagnostiky v oblasti psychosomatických a funkčních onemocnění [5]. Praxe však ukazuje, že testování těchto speciﬁckých funkcí není obvykle součástí standardního neuropsychologického vyšetřovacího protokolu [6]. Je jen málo psychodiagnostických metod, které by pokrývaly měření emoční kompetence v celé šíři tak, jak je vymezena výše. V běžné praxi, v našich podmínkách tvoří dominantu psychodiagnostiky emoční kompetence klinické (pozorování, rozhovor, anamnéza) a dotazníkové metody (např. Toronto Alexithymia Scale, TAS-20 [7]). Nově pak v našich podmínkách Test emoční inteligence MSCEIT [8,9], který je určen adolescentům od 16 let. Z projektivních metod je to nejčastěji Rorschachova metoda [10], která je obvykle součástí běžného komplexního psychologického nebo neuropsychologického vyšetření. Méně používaná metoda pro diagnostiku některých subdomén emoční kompetence je pak Tématicko-apercepční test [11]. Objektivní měření fyziologických korelátů emocí (např. měření kožní vodivosti) je doménou výzkumu v oblasti neurověd a v běžném diagnostickém procesu se s nimi nesetkáváme. Srovnání po-

suzovacích kritérií komplexity emocí u vybraných psychodia gnostických metod používaných v našich podmínkách prezentuje ve své práci Obereignerů [12]. Psychodiagnostické nástroje, které jsou zaměřeny na měření emoční kompetence, lze zařadit do tří následujících kategorií [13]: sebeposuzovací škály měřící přítomnost/nepřítomnost určité vlastnosti/jevu (např. „Jak často zažíváte smutek?“), nástroje měřící výkon konkrétní schopnosti (např. „Často nerozeznám, jakou emoci nebo citové rozpoložení vlastně prožívám.“) a sebeposuzovací měření, kde osoba hodnotí úroveň vlastních schopností nutných pro zpracování emocí (např. „Jakou emoci prožívá osoba na obrázku?“). Zajímavou metodou, kterou nelze jednoznačně zařadit ani do jedné z těchto kategorií a svou komplexností přesahuje dílčí metody jednotlivých podskupin, je škála měřící úroveň emočního uvědomění LEAS (Levels of Emotional Awareness Scale [14]; česká verze [15]) a stejně tak její varianta pro děti LEAS-C (Levels of Emotional Awareness Scale for Children [16]), která v našich podmínkách nebyla doposud přeložena a zhodnocena. Zatímco většina metod měřících emoční kompetence předkládá zkoumaným osobám ke zvážení konkrétní výčet možných odpovědí (tak je tomu např. i v komplexním testu emoční inteligence MSCEIT [8,9]), a realita možností je tedy dopředu deﬁnována/omezena, metoda LEAS-C nechává možné reakce osob zcela na nich (výkonový aspekt metody). Odpovědi se pak mnohem reálněji blíží tomu, jak daný člověk své emoce pojmenovává, jak je strukturuje, organizuje a jakým jejich aspektům věnuje pozornost. Komplexita odpovědí v LEAS-C odráží komplexitu symbolických/verbál-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 197– 207

EMOČNÍ UVĚDOMĚNÍ U ADOLESCENTŮ  PILOTNÍ STUDIE OVĚŘUJÍCÍ ZÁKLADNÍ PSYCHOMETRICKÉ VLASTNOSTI

ních reprezentací emočního prožívání, a to nejen prožitků vlastních, ale i prožitků druhých osob. Cílem naší práce je referovat o prvních zkušenostech s překladem této škály v našich podmínkách a prezentovat výsledky o vybraných psychometrických vlastnostech tohoto psychodiagnostického a výzkumného nástroje, které byly získány na zdravých dětech/adolescentech ze základních a středních škol.

Vývoj emočního uvědomění Vývoj porozumění emocím u dětí byl v minulosti zkoumán z mnoha perspektiv a výsledky naznačují, že s věkem se tyto dovednosti zdokonalují. Starší děti emoce lépe rozpoznávají u sebe i druhých, dokáží je lépe vysvětlit a chápou prožívání více emocí najednou [17]. Tato souvislost s věkem byla doložena i ve výzkumech napříč různými kulturami [18]. V průběhu vývoje dochází v mysli dítěte postupně k párování automatického vyjádření emocí (implicitní procesy) s matčinou odezvou v podobě výrazových a hlasových reprezentací (explicitní procesy). Odezva rodiče (sdílení, zrcadlení, zpracování) se stává reprezentací duševního stavu dítěte, kterou dítě zvnitřňuje a používá jako součást strategie vyššího řádu pro regulaci afektu (tj. implicitní regulace emocí; [19]). Schopnost pojmenovávat emoce pomáhá dítěti organizovat a integrovat afektivní zkušenost a reﬂektovat jeho subjektivní stavy a plánovat strategie regulace afektu [20]. S rozvojem symbolizace a jazyka během druhého roku života úroveň subjektivního emočního uvědomění u dětí značně narůstá. Rodiče učí děti nejen přiřazovat slova a významy pro jejich somatické exprese emocí a ostatní tělesné zkušenosti. Verbalizace afektu v průběhu ontogeneze vede k nové zkušenosti a růstu uvědomění více komplexních a diferencovaných emočních stavů [20,21]. Zdá se, že vývoj emočního uvědomění sestává z transformace znalostí z implicitní paměti (senzomotorická, procedurální) do paměti explicitní skrze jazyk a ostatní reprezentační mody [22]. Kognitivní a emoční vývoj se zdá být těsně propojen, přičemž mnoho teorií a modelů zdůrazňuje v této oblasti vývoj emočního porozumění a emočních schopností ve fázích [16] s častým odvoláváním na Piagetovu teorii kognitivního vývoje [23]. Patří sem např. čtyřfázová teorie vývoje porozumění ambivalence u dětí [24], kdy je empiricky prokázáno postupné zdokonalování schopnosti porozumění koexistence dvou rozporuplných po-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 197– 207

citů vůči jedné osobě, uvědomění, že tyto pocity se navzájem ovlivňují, a schopnosti koordinovat momentálně vzniklé pocity s těmi trvalejšími. Příbuznou teorií je pětifázový vývojový model chápání simultánnosti dvou emocí u dětí [17], kdy jsou jednotlivé vývojové úrovně charakterizovány kombinací valencí dvou emocí (stejná nebo odlišná valence) a počtem cílových objektů vůči kterým jsou tyto dvě emoce pociťovány (jeden či dva). Vývoj postupuje od neschopnosti chápat rozdílné emoce simultánně přes emoce stejné valence vůči jednomu objektu, emoce stejné valence vůči dvěma objektům a emoce rozdílné valence k rozdílným objektům až po emoce rozdílné valence vůči stejnému objektu. Tento vývoj je dokumentován u dětí od 4 do 12 let, což odpovídá zjištění, že chápání koexistence dvou rozdílných emocí se objevuje ve středním až starším školním věku kolem 10 let. Významný teoretický přístup, který integruje neurofyziologickou a psychologickou rovinu emočního uvědomění v kontextu vývojové psychologie a kognitivních neurověd, představuje kognitivně vývojová teorie emočního uvědomění [25].

Kognitivně vývojová teorie emočního uvědomění Lane a Schwartz [24] považují emoční uvědomění za kognitivní dovednost („emotional awereness ability“), která se vyvíjí podobně jako obecné kognitivní procesy, jež popsal ve své vývojové teorii Jean Piaget [22]. Emoční uvědomění chápou Lane a Schwartz jako schopnost individua rozpoznávat a popisovat emoce své i ostatních [24]. Model sestává z pěti úrovní emočního uvědomění: tělesné pocity, tendence k akci a nediferencované emoční stavy, základní pocity, diferencované pocity a komplexní pocity. Těchto pět úrovní popisuje kognitivní organizaci emoční zkušenosti a také její ontogenetickou úroveň. Lane předpokládá, že fungování na vyšší úrovni emočního uvědomění moduluje fungování na úrovních nižších [1]. Tělesné pocity (senzomotorické stadium dle Piageta; od narození do 2 let): senzorické percepce nebo stimuly (později situace a události) vedou k reakcím bez vědomého zpracování (motorické automatizmy, změny autonomního nervového a endokrinního systému). Vědomý zážitek této úrovně představuje pouze uvědomění si symptomů spojených s emočním arousalem (pocení, tlukot srdce, zrychlené dýchání, teplo ve tvářích).

Uvědomění emočních stavů u druhých lidí na této úrovni vývoje zahrnuje pouze reﬂexní empatii (dítě reaguje na pláč druhého dítěte také pláčem), chybí schopnost uvědomovat si, že druzí lidé mají jiný prožitek. Fonagy et al hovoří o duševním stavu „psychické rovnocennosti“ (ekvivalence), který trvá asi do 18 měsíců věku, kdy dítě nerozlišuje mezi vnitřním a vnějším světem, mezi vlastním prožitkem a prožitkem někoho druhého [21]. Ekvivalentem je Piagetův pojem „primární egocentrizmus“ [22] anebo Freudův „primární narcizmus“ [25]. Akční tendence a nediferencované emoční stavy (senzomotorické stadium – ustalování schémat dle Piageta; 2–4 roky): zahrnuje akční reakce na vnitřní nebo vnější percepce. Vývojově odpovídá toto stadium opět senzomotorické fázi vývoje, ale zde už namísto reﬂexů převládají akční reakce na vnitřní či vnější podněty. Jedinec má vědomý prožitek příjemného nebo nepříjemného emočního rozpoložení („Cítím se dobře.“) nebo akční tendence („Nejradši bych utekl.“), které je schopen popsat. Rozlišování své vlastní zkušenosti od druhých je na této úrovni stále minimální. Emoce jsou vyjadřovány skrze chování jedince a empatie je pouze na úrovni neuvědomovaného napodobování druhých. Jednoduché pocity (předoperační stadium dle Piageta; 2–7 let): tělesné pocity a tendence k akci jsou kategorizovány pomocí slov. Emoce jsou v tomto stadiu vývoje zažívány pervazivně způsobem „buď, anebo“ („jsem šťastný, anebo smutný“). Prožívání mnohočetných emocí v rámci jedné emoční reakce dosud nenastalo (chybí emoční ambivalence). Popis emocí je v této fázi spíše stereotypní a verbální vyjadřování je značně limitováno. Schopnost uvědomění emoční zkušenosti druhých lidí je spíše povrchní, bez hlubšího vhledu do jejich vnitřních charakteristik. Diferencované pocity (stadium konkrétních operací dle Piageta; 7–12 let): dochází k dosažení emoční ambivalence („zlobím se, ale jinak tě mám rád“) a také k nárůstu emoční stability. Dítě si uvědomuje, že emoční stavy se mohou dynamicky měnit v průběhu času a že v jednu chvíli může zažívat dva protichůdné pocity („zlobím se na svého otce, ale to neznamená, že ho nemám rád“). Dokážou také udržet určité emoce, které dané situaci neodpovídají („zlobím se na tebe, i když se teď ke mně chováš hezky“). Psychoanalyticky orientovaní vývojoví psychologové nazývají tuto fázi „dosa-

199

EMOČNÍ UVĚDOMĚNÍ U ADOLESCENTŮ  PILOTNÍ STUDIE OVĚŘUJÍCÍ ZÁKLADNÍ PSYCHOMETRICKÉ VLASTNOSTI

Tab. 1. Škála úrovně emočního uvědomění pro děti (LEAS-C). Položka

LEAS-C

Zadání

Na následujících stránkách jsou popsány různé situace. V každé situaci jsou dvě osoby, Ty a někdo druhý. Popiš prosím, jak by ses v takové situaci cítil/a. Popiš prosím také, jak si myslíš, že by se cítila druhá osoba. Ve svých odpovědích musíš použít slovo „cítím se“. Nezáleží na tom, jestli je tvoje odpověď krátká nebo dlouhá. Nezáleží také na tom, jestli jsou slova napsaná správně nebo jestli jsou v nich gramatické chyby. Není zde správná a ani špatná odpověď. Jen si pamatuj, že musíš psát, jak by ses ty a druhá osoba cítil/a.

S kamarádem, se kterým jsi nějakou dobu trénoval/a, běžíte závod. Když jsi téměř v cíli, vyvrkneš si kotník, upadneš na zem a už nemůžeš pokračovat. Jak by ses cítil/a? Jak by se cítil/a tvůj/tvoje kamarád/ka?

Vracíš se s matkou večer domů. Když už se blížíte k vašemu domu, vidíte blízko něj zaparkovaná hasičská auta. Jak by ses cítil/la? Jak by se cítila tvoje matka?

Ty a tvůj/tvoje kamarád/ka se rozhodnete ušetřit své kapesné, abyste koupili dohromady něco speciálního. O pár dní později ti tvůj/tvoje kamarád/ka řekne, že změnil/a názor a že všechny své peníze utratil/a. Jak by ses cítil/a? Jak by se cítil/a tvůj kamarád/ /tvoje kamarádka?

Někdo, kdo o tobě v minulosti řekl/a něco ošklivého, za tebou přijde a řekne ti něco opravdu hezkého. Jak by ses cítil/a? Jak by se cítil/a druhá osoba?

Otec ti oznámí, že vašeho psa přejelo auto a že veterinář ho chce nechat utratit. Jak by ses cítil/a? Jak by se cítil tvůj otec?

Hraješ s ostatními dětmi na honěnou. Srazíš se s jiným dítětem a oba tvrdě padnete na zem. Jak by ses cítil/a? Jak by se cítilo druhé dítě?

Tvůj zubař ti oznámí, že máš zubní kaz, který musí být co nejdříve ošetřen. Zubař si tě pozve na příští den. Jak by ses cítil/a? Jak by se cítil zubař?

Učitel ti oznámí, že tvoje práce není přijatelná a že jí musíš zlepšit. Jak by ses cítil/a? Jak by se cítil učitel?

Začneš kamarádit s novým spolužákem/spolužačkou. Trávíte spolu hodně času a už se dobře znáte. Jednoho dne tě pozve k sobě domů. Zjistíš, že jeho/její rodina je velmi bohatá a že tvůj kamarád/kamarádka má všechno, co sis kdy přál/a mít. Vysvětlí ti, že to chtěl/a udržet v tajnosti, protože si myslel/a, že by s ním děti kamarádily jen kvůli jeho penězům. Jak by ses cítil/a? Jak by se cítil tvůj kamarád?

Jsou vybrány týmy na školní soutěž a většina spolužáků už v nich je. Zbývají už jen dva lidi a ty jsi jedním z nich. Do týmu je však potřeba vybrat už jen jednoho z vás. Jak by ses cítil/a? Jak by se cítil tvůj spolužák/spolužačka?

Společně s kamarádem a ještě pár ostatními dětmi máte pytlík brambůrků. Všimneš si, že tvůj/tvoje kamarád/ka dává více brambůrků ostatním dětem než tobě. Jak by ses cítil/a? Jak by se cítil tvůj kamarád?

Tvůj nejlepší kamarád/ka tě přijde navštívit po tom, co byl/a několik týdnů pryč. Jak by ses cítil/a? Jak by se cítil tvůj kamarád?

žení stálosti objektu“ [26]. Dítě je schopno popsat komplexní a diferencované emoční stavy, které korespondují s jeho vnitřním prožitkem. Ostatní vnímá jako diferencované jedince na základě vnitřních i vnějších atributů. Komplexní pocity (stadium formálních operací dle Piageta; cca 12 let a více): klíčová je pro toto stadium schopnost oddělit svůj vnitřní stav od vnitřních stavů jiných lidí („Jsem zklamaný, že jsem nemohl vyhrát, ale když už měl někdo vyhrát, jsem rád, že je to můj kamarád. Umím si také představit, že můj kamarád bude pravděpodobně pyšný a šťastný, ale bude mít o mě i starost.“). Fenomény na úrovni 1 (tělesné pocity) a 2 (akční tendence a nediferencované emoční stavy) nejsou nutně indikátory pocitů, ale představují jejich klíčové komponenty. Emoční arousal a akční tendence spojené s emočními stavy jsou implicitní v tom

200

smyslu, že se objevují automaticky a nevyžadují vědomé zpracování. Jestliže zaměříme vědomou pozornost na tyto procesy izolovaně, kvalita zkušenosti neposkytuje informaci o tom, co v danou chvíli cítíme. Abychom ji mohli nazvat pocitem, potřebuje být zpracována na vyšší úrovni mentální reprezentace (např. slovní popis). Úrovně 3, 4 a 5 (základní, diferencované a komplexní pocity) se liší v míře komplexity a jsou deﬁnovány jako explicitní emoční zkušenost. Model emočního uvědomění tudíž umisťuje implicitní a explicitní procesy na jedno kontinuum (1 a 2 implicitní; 3–5 explicitní). Tlak v žaludku tak může představovat somatickou senzaci na úrovni 1, která může být zpracována jako smutek doprovázený pláčem na úrovni 3. Z tohoto úhlu pohledu si lze např. pacienty se somatizační poruchou představit jako osoby, které prožívají a zpracovávají své pocity na nižší úrovni navrženého hierarchického modelu. Emoční arousal zaží-

vají jako tělesné pocity nebo akční tendence, které však nezpracovávají na více diferencované a integrované úrovni mentálních reprezentací [27].

Škála úrovně emočního uvědomění LEAS-C Pro měření vývojové úrovně emočního uvědomění u dětí vyvinuli Bajgar et al škálu LEAS-C, která je odvozena od původní škály LEAS pro dospělé [14]. V citované studii autoři explicitně neuvádějí, pro jak staré děti je škála určena. Sami autoři použili ve svém výzkumu škálu u dětí s průměrným věkem 10,3 ± 0,46. V kontextu Piagetovy vývojové teorie, ze které koncept emočního uvědomění vychází, je adekvátní používat metodu u dětí starších 12 let, tedy v období, kdy by měla většina z nich dosáhnout úrovně formálního/abstraktního myšlení. Metodu lze použít i dříve, nebude však využita v plné šíři a odpovědi dětí budou odpovídat úrovni

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 197– 207

EMOČNÍ UVĚDOMĚNÍ U ADOLESCENTŮ  PILOTNÍ STUDIE OVĚŘUJÍCÍ ZÁKLADNÍ PSYCHOMETRICKÉ VLASTNOSTI

Tab. 2. Příklad jedné situace vč. zadání a skórování odpovědí. LEAS-C položka 5 Otec ti oznámí, že vašeho psa přejelo auto a že veterinář ho chce nechat utratit. Jak by ses cítil/a? Jak by se cítil tvůj otec? Úroveň

Vlastní

Druzí

Celková

Myslel bych si, že je to legrace. On by to bral ﬁlozoﬁcky.

1 – Tělesný pocit

Asi mi tlouklo srdce a brečel bych. Táta by taky plakal.

2 – Akční tendence a nediNejraději bych utekl a schoval se. Měl by o mě strach. ferencované emoční stavy

3 – Jednoduché pocity

Cítil bych smutek. Táta lítost.

4 – Diferencované pocity

Cítil bych smutek a zlost. Táta by byl smutný.

5 – Komplexní pocity

Cítil bych smutek a zlost. Táta by byl smutný, zažíval by lítost a také strach o mě, jak to zvládnu.

Tab. 3. Přehled výsledků jiných autorů. Autor

Soubor

Věk průměr ± SD

Celková součet ± SD

LEAS-C Vlastní součet ± SD

Druzí součet ± SD

Cronbachova α Celková

Vlastní

Druzí

Bajgar et al [16]

26 chlapců 25 dívek

10,3 ± 0,49 10,3 ± 0,46

34,2 ± 4,3 38,2 ± 3,6

30,7 ± 6,2 33,8 ± 4,53

29,3 ± 6,1 32,9 ± 4

0,66

0,71

0,64

Mancini et al [28]

382 chlapců1 399 dívek

10,26 ± 1,58 10,26 ± 1,58

33,9 ± 5,21

30,98 ± 5

29,6 ± 5,9

Veirman et al [29]

150 chlapců1 168 dívek

13,3 ± 1,8

34,85 ± 5,49

30,94 ± 5,98

29,22 ± 5,98

0,76

0,73

výsledky zvlášť pro chlapce a dívky nejsou uvedeny.

jejich kognitivního vývoje. Z původní škály bylo modiﬁkováno 10 položek, přidány byly dvě nové, které se zaměřují na školní a vrstevnické problémy. Nejde o dotazník, ale o písemnou zkoušku (performance), v níž subjekt popisuje předpokládané pocity u sebe a ostatních v různých situacích, které jsou v testu popsány několika větami (tab. 1). Odpověď se skóruje od 1 do 5 v souladu s kognitivně vývojovou teorií emočního uvědomění. Celá dětská škála sestává z 12 situací. Vyplnění celé škály trvá v průměru 20 min (v našem souboru nepřesáhlo vyplňování u nikoho dobu 35 min). Příklad jedné situace vč. zadání, odpovědí a jejich skórování uvádíme v tab. 2. Odpovědi dětí jsou hodnoceny ve třech dimenzích/subškálách, které odpovídají vlastním pocitům osoby (subškála Vlastní „Self“), pocitům druhé osoby (subškála Druzí „Others“) a celkový skór (subškála Celková „Total“). Dimenze vlastních pocitů a pocitů druhých osob jsou hodnoceny podle speciﬁckých kritérií od 0 do 4, které vycházejí z následujících charakteristik: 0 – od-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 197– 207

povědi, které nezahrnují emoční popis nebo kde je sloveso „cítit se“ užito pro popis myšlenek (např.: cítil bych se normálně, neutrálně, připraveně, zamyšleně, zmateně, atd.); 1 – odpovědi, které zahrnují emoční uvědomění si fyzických/somatických senzací (cítil bych se unavený, vyčerpaný, nabuzený, tlouklo by mi srdce); 2 – odpovědi, které reﬂektují nediferencované emoce (cítil bych se špatně, dobře) nebo akční tendence a nediferencované emoční stavy (cítil bych se, jako bych tlačil zeď, nejraději bych utekl, chtělo by se mi křičet); 3 – odpovědi zahrnující jednu diferencovanou emoci (smutek, zlost, strach, úzkost, atd.); 4 – odpovědi, které zahrnují více slov nebo vyjádření z úrovně tři, ale které reﬂektují větší emoční diferenciaci (cítil bych se šťastný a zároveň smutný a provinilý). Celkový skór každé položky koresponduje s nejvýše dosaženým hodnocením obou škál. Skór 5 používáme v případě, že nejvyšší skóry v obou subškálách jsou 4, přičemž odpověď v každé subškále zahrnuje jiné emoce (tab. 2).

Škála LEAS-C opakovaně vykazuje uspokojivé psychometrické vlastnosti (tab. 3) a stejně tak nepřímo vysokou konstruktovou validitu skrze významné rozdíly mezi zdravými kontrolami a klinickými skupinami, u kterých očekáváme sníženou úroveň emočního uvědomění jako klíčový etiologický faktor [16,28,29]. U dospělých a adolescentů byl popsán významně snížený skór škály u osob s hraniční poruchou osobnosti [30], s dezorganizovaným typem rané vazby k pečující osobě [31], s poruchami příjmu potravy [32], s posttraumatickou stresovou poruchou [33], s klinicky významnou depresí [34] a u osob s psychosomatickými a funkčními onemocněními [35]. Úroveň emočního uvědomění významně souvisela se schopností kontroly hněvu u chlapců [16]. U dětí školního věku s ADHD bylo zjištěno, že nižší emoční uvědomění souvisí s vyšší mírou externalizujících problémů [36]. Děti a adolescenti s nižší schopností identiﬁkovat, popisovat a projevovat vlastní emoce a emoce druhých vykazují vyšší míru depre-

201

EMOČNÍ UVĚDOMĚNÍ U ADOLESCENTŮ  PILOTNÍ STUDIE OVĚŘUJÍCÍ ZÁKLADNÍ PSYCHOMETRICKÉ VLASTNOSTI

Tab. 4. Průměr, medián, modus a četnost jednotlivých položek LEAS-C a průměr součtu jednotlivých subškál LEAS-C (n = 322). LEAS-C Subškály LEAS-C

Průměr Průměr ± SD součtu ± SD

Hodnoty průměru, mediánu, modu a jeho četnosti u jednotlivých položek 1

Vlastní průměr

2,79

2,77

2,56

2,09

2,90

1,94

2,43

2,45

1,99

2,23

1,60

2,75

medián

modus

četnost

165

187

176

129

197

123

171

174

135

139

110

205

Druzí průměr

2,36

2,81

1,79

1,86

2,56

1,85

0,83

1,78

2,39

2,20

1,02

2,50

medián

modus

četnost

140

201

128

120

188

114

215

126

169

145

177

189

Celková průměr

3,09

3,04

2,78

2,58

3,05

2,12

2,54

2,78

2,81

2,44

1,92

2,82

medián

modus

četnost

159

198

195

168

199

133

183

204

193

152

119

204

LEAS-C průměr

2,89 2,59

2,5

2,45 2,17

2,17 1,83

2 1,5 1 0,5 0 Vlastní dívky

Vlastní chlapci

Druzí dívky

Druzí chlapci

Celková dívky

Celková chlapci

subškály LEAS-C

Graf 1. Srovnání hodnot subškál LEAS-C mezi chlapci a dívkami. sivity i úzkostnosti [37–39]. Emoční uvědomění se zdá být zásadní nejen pro duševní zdraví dětí, ale i pro jejich sociální fungování, jak bylo zjištěno v longitudinální studii dětí raně adolescentního věku. Adolescenti s nižším emočním uvědoměním zažívají více strachu a smutku, méně pozitivních emocí, větší nárůst negativních emocí a nižší úroveň sociální opory [40]. Naopak děti s vyšší kapacitou pro emoční uvědomění jsou sociálně zdatnější a mají méně emočních a behaviorálních problémů [41,42]. Škála se zdá být také dostatečně senzitivní při měření změn míry emočního uvědomění navo-

202

2,37 ± 0,58

23,9 ± 7,1

1,99 ± 0,59

31,9 ± 6,9

2,65 ± 0,57

studie u dětí a adolescentů rovněž aktuálně chybí.

3,5 3

28,4 ± 6,9

zené efektem systematické psychoterapie u dospělých osob se somatoformními poruchami [43]. Podle dostupných informací autorů podobné studie, které by využívaly metodu LEAS-C při měření efektu psychoterapie, u dětí a adolescentů chybí. Celá řada prací také dokládá významnou asociaci mezi LEAS a objektivními měřeními neuronální aktivity. Opakovaně byl prokázán významný pozitivní vztah mezi mírou emočního uvědomění měřeného LEAS a aktivitou dorzálních částí gyrus cinguli anterior [44–46] a oblastí mediálního prefrontálního kortexu (Brodmanova area 10; [47]). Podobné

Metodika výzkumu a výběrový soubor Výběrový soubor sestával z 322 adolescentů (průměrný věk 14,98 ± 1,49; 172 chlapců, 150 dívek). Věk dívek a chlapců se statisticky nelišil (t = –0,951; p > 0,05). Výzkumný soubor byl získán příležitostným výběrem, kdy byly osloveny čtyři brněnské základní a střední školy. Po svolení ředitele školy k provedení výzkumu byli následně osloveni třídní učitelé a poté učitelé společenskovědních předmětů, v rámci jejichž hodin zadání dotazníkové baterie proběhlo. Výzkum byl tematicky zakomponován do výuky o vztahu stresu, duševního zdraví a životní spokojenosti. Všichni respondenti byli informováni o dobrovolnosti účasti ve výzkumu, byli ujištěni o naprosté anonymitě získaných údajů a zpracování dat pouze pro výzkumné účely. Od všech nezletilých respondentů byly získány informované souhlasy o účasti ve výzkumu od jejich zákonných zástupců. Finální soubor sestával ze tří škol: jedna základní škola (29,4 % respondentů), střední průmyslová škola (12,4 %) a jedno gymnázium se čtyřletým i osmiletým programem (58,2 %). Důvodem skladby souboru z hlediska věku a vzdělání bylo srovnání výsledků škály LEAS-C získaných od adolescentů nejčas-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 197– 207

EMOČNÍ UVĚDOMĚNÍ U ADOLESCENTŮ  PILOTNÍ STUDIE OVĚŘUJÍCÍ ZÁKLADNÍ PSYCHOMETRICKÉ VLASTNOSTI

3,00

LEAS-C průměr

2,50 2,00 1,50 1,00 0,50 0,00 12 let

13 let

14 let

15 let

16 let

17 let

18 let

věk Vlastní

Druzí

Celková

Graf 2. Srovnání hodnot subškál LEAS-C mezi jednotlivými věkovými pásmy.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 197– 207

3 2,46 2,5 LEAS-C průměr

těji hospitalizovaných na lůžkovém oddělení dětské psychiatrie Psychiatrické kliniky LF MU a FN Brno v rámci připravovaného výzkumu emočního uvědomění u pacientů s různými diagnózami. Výzkumná dotazníková baterie byla prezentována všem dětem v rámci vyučování metodou tužka–papír. Testování trvalo jednu vyučovací hodinu. Po celou dobu měření byl přítomen psycholog, kterého se mohly děti kdykoli zeptat na jakékoli nejasnosti. V úvodu výzkumné baterie byly děti seznámeny se smyslem a cílem studie. Úvodní část dotazování zahrnovala otázky na věk, pohlaví a přítomnost duševního anebo somatického onemocnění. Baterie sestávala z metody LEAS-C, která byla prezentována jako první v pořadí, a dvou dotazníků zaměřených na strategie regulace emocí (The Emotion Regulation Questionnaire for Children and Adolescents; ERQ-CA [54] a Cognitive Emotion Regulation Questionnaire; CERQ [55]). Výsledky těchto dotazníků nebudou dále prezentovány, neboť jsou součástí rozsáhlejšího výzkumu vztahu strategií regulace emocí a emočního uvědomění, který aktuálně probíhá na Psychiatrické klinice LF MU a FN Brno. Z původních 330 adolescentů bylo vyřazeno osm těch, kteří uvedli, že se v současné době léčí nebo se v minulosti léčili s psychickou poruchou či pravidelně užívají psychofarmaka. Test-retest reliabilita byla hodnocena u 20 adolescentů, kteří byli dobrovolníky v následném výzkumu, jenž probíhá na naší klinice. Škála LEAS-C byla zadána v rámci širší psychologické baterie s rozestupem 14 dní.

2,18 1,75

2,77

2,44 2,1

1,5 1 0,5 0 Vlastní ZŠ

Vlastní GM

Druzí ZŠ

Druzí GM

Celková ZŠ

Celková GM

subškály LEAS-C

Graf 3. Srovnání hodnot subškál LEAS-C mezi žáky základních škol a gymnázií. Škála LEAS-C byla přeložena dvěma nezávislými profesionálními překladateli a byl proveden zpětný překlad, který byl porovnán s původní verzí škály. Překlad byl následně připomínkován klinickým psychologem. První autor článku je registrovaným uživatelem metody LEAS a LEAS-C a má písemné svolení jejích autorů metodu využívat v klinické praxi a výzkumu a stejně tak zavést tuto metodu v domácím prostředí.

Statistická analýza dat Statistická analýza získaných dat byla provedena v programu Statistika verze 9.0. Pro posouzení vnitřní konzistence škál byl použit výpočet Cronbachova alfa. Posouzení test-retest reliability a rovněž posouzení míry shody mezi posuzovateli bylo hodnoceno Pearsonovým korelačním koeﬁcientem. Pro srovnání jednotlivých podskupin byl, po

zhodnocení normality rozložení dat (Shapiro-Wilk W = 0,93796; p = 0,000001), použit t-test pro nezávislé vzorky.

Výsledky Analýza vnitřní konzistence subškál LEAS-C doložila uspokojivou intra-testovou homogenitu (Celková α = 0,76; Vlastní α = 0,70; Druzí α = 0,66). Uspokojivá je rovněž test-retest reliabilita celé škály i subškál posuzovaná Pearsonovým korelačním koeﬁcientem porovnáním skórů LEAS-C u 20 dětí s rozestupem 14 dní (Celková r = 0,73; Vlastní r = 0,73 a Druzí r = 0,59; p < 0,05). Tab. 4 prezentuje průměrné hodnoty jednotlivých subškál a jednotlivých položek LEAS-C. Míra shody mezi nezávislými posuzovateli u náhodně vybraných protokolů (n = 40) hodnocená Pearsonovým koeficientem korelace dokládá velmi dobrou shodu (Cel-

203

EMOČNÍ UVĚDOMĚNÍ U ADOLESCENTŮ  PILOTNÍ STUDIE OVĚŘUJÍCÍ ZÁKLADNÍ PSYCHOMETRICKÉ VLASTNOSTI

ková r = 0,98; Vlastní r = 0,97; Druzí r = 0,92; p < 0,01). Srovnání skórů subškál Vlastní a Druzí (tab. 4) dokládá, že úroveň uvědomění si vlastních emocí je významně vyšší než uvědomění si emocí druhých (t = 8,1644; p < 0,001). Porovnání hodnoty LEAS-C mezi chlapci a dívkami (graf 1) doložilo významný rozdíl mezi oběma skupinami ve všech škálách (Vlastní: dívka 2,6 ± 0,47; chlapci 2,17 ± 0,6; t = 7,028; p < 0,001; Druzí: dívky 2,17 ± 0,49; chlapci 1,83 ± 0,62; t = 5,345; p < 0,001; Celková: dívky 2,9 ± 0,41; chlapci 2,45 ± 0,61; t = 7,691; p < 0,001). Nebyl prokázán významný vztah mezi věkem respondentů a dosaženým skórem v subškálách LEAS-C Vlastní (r = 0,07; p > 0,05) a LEAS-C Celková (r = 0,11; p > 0,05). Pozitivní korelace byla nalezena mezi věkem a subškálou LEAS-C Druzí (r = 0,17; p < 0,01). Porovnání hodnot LEAS-C mezi jednotlivými věkovými skupinami ukazuje graf 2. Zřejmé jsou jen dílčí rozdíly ve škále Druzí, kde děti ve skupině 13letých a 14letých dosahují nižších hodnot než děti ve skupině 17letých. Srovnání dosažených skórů v LEAS-C mezi dětmi ze základních škol (ZŠ) a víceletých gymnázií (GM) (graf 3) dokládá vyšší hodnoty u dětí z gymnázií (Vlastní: ZŠ 2,18 ± 0,66, GM 2,46 ± 0,53; Druzí: ZŠ 1,75 ± 0,62, GM 2,10 ± ± 0,56; Celková: ZŠ 2,44 ± 0,66, GM 2,77 ± 0,51; t = –3,86 až –4,63; p < 0,01).

Diskuze Výsledky naší studie dokládají, že stávající překlad škály LEAS-C splňuje vybrané psychometrické požadavky psychodiagnostického nástroje, který lze využít v běžné klinické praxi a neurovědním výzkumu. Psychometrické vlastnosti české škály korespondují s výsledky jiných studií v této oblasti (tab. 3). Podobně je tomu i u české verze LEAS pro dospělé [15]. I přes to, že je stávající výběrový soubor poměrně rozsáhlý, tedy v kontextu rozsahu dosavadních studií v této oblasti (tab. 3) a aktuálně odpovídá účelu studie (vytvoření kontrolní skupiny pro adolescenty hospitalizované na Psychiatrické klinice FN Brno), je třeba postupně získat data od většího souboru dětí, a to v různých věkových pásmech a s rozdílnou úrovní vzdělání. Stávající výsledky je tedy třeba brát stále jako pilotní. Za výhodu škály, kterou opakovaně pozorujeme v klinické praxi, považujeme fakt, že vyšetřované osoby obvykle nevědí, co je jejím přesným cílem a smyslem. Snižuje

204

se tak riziko efektu zácviku a celou škálu lze administrovat v různých časových rozestupech, např. na začátku a konci psychoterapie, před neurochirurgickým zákrokem a po něm. Stabilita výsledků měřených škálou LEAS-C (test-retest reliabilita) je uspokojivá a odpovídá dostupným výsledkům jiných autorů, tedy až na subškálu Druzí, která má nejnižší stabilitu v čase ze všech tří subškál. Informace o stabilitě výsledků testu nejsou u škály LEAS-C v jiných studiích uvedeny. Jediná dostupná práce s těmito údaji je studie Laneho a Pollermana [48], kteří použili škálu LEAS pro dospělé. Autoři referují o uspokojivé test-retest reliabilitě pro Celkový skór LEAS měřené s rozestupem 14 dní (r = 0,67). Výhodou škály LEAS pro dospělé je, že se skládá ze dvou paralelních forem A a B, což umožňuje výpočet reliability paralelních forem, která je u české verze škály LEAS (Celková 0,82; Vlastní 0,77; Druzí 0,78). Výkon v testu z našeho pohledu významně souvisí s motivací respondenta investovat čas a úsilí. Ukazuje se však, že i když se daný jedinec více snaží, úsilí se spíše projeví na délce odpovědi, ne však významněji na dosažené úrovni diferenciace a integrace emočního uvědomění. Pravidla pro hodnocení úrovně emočního uvědomění jsou velmi návodná a po zácviku lze dosáhnout u většiny odpovědí jednoznačné shody. Příklad hodnocení jedné odpovědi je uveden v tab. 2. Každou odpověď posuzujeme podle toho, zdali obsahuje slovní popis dané vývojové úrovně. Pomůckou je v tomto případě v manuálu uvedený abecední slovník emočních stavů s přiřazeným číslem úrovně emočního uvědomění (např. pod kontrolou 0, nejistě 0, zaujatě 0, zmateně 0, neutrálně 0, připraveně 0, zdravě 1, hladově 1, unaveně 1, tlouklo by mi srdce 1, cítil bych nevolnost 1, cítil bych závrať 1, špatně 2, klidně 2, divně 2, prázdně 2, připraveně 2, nejraději bych utekl 2, nejraději bych se schoval 2, smutně 3, šťastně 3, vystrašeně 3, provinile 3, zahanbeně 3, smál bych se od ucha k uchu 3, zraněně a zlostně 4, radostně i lítostivě 4, smutně a taky šťastně 4). Návodná je také v manuálu uvedená cvičebnice příkladů s klíčem, kde lze vidět hodnocení různých úrovní odpovědí samotnými autory testu. Jednotlivé číselné hodnoty každé odpovědi se následně sčítají. Výsledkem kvantiﬁkace testu jsou tři hodnoty jednotlivých subškál (Vlastní, Druzí, Celkový). Ty pak lze posuzovat z hlediska normativního, tedy srovnat je s výkony jiných osob (viz výsledky stávající studie). Normální rozlo-

žení hrubých skórů LEAS-C umožňuje hrubý odhad podílu osob v jeho jednotlivých pásmech úrovní emočního uvědomění. Jiným přístupem k výsledkům je jejich posuzování v ipsativním modu, kdy je hlavním cílem testu izolování těch charakteristik jedince, které jsou odpovědné za diagnostikované obtíže. Z převládající úrovně odpovědí, např. z opakovaného popisu somatických senzací v emočně nabitých situacích, úroveň 1 (např. tlouklo by mně srdce, měl bych sucho v puse, bolela by mi hlava, měl bych závrať, stáhl by se mi krk, cítil bych tlak v břiše, atd.), lze usuzovat nejen na vývojovou úroveň emočního uvědomění, tedy jaké symbolické/verbální reprezentace svým emočním stavům daná osoba přiřazuje (odpověď na úrovni 0, 1, 2, tedy implicitní úroveň emočního zpracování, ještě nutně neznamená psychopatologii), ale také na to, jakým komponentám emočních stavů věnuje daný jedinec svou pozornost. Toto zaměření bychom očekávali právě u adolescentů s obtížemi spadajícími do diagnostické skupiny Somatoformních poruch. Převládající odpovědi na implicitní úrovni emočního uvědomění nemusí nutně znamenat, že daná osoba není schopna podat komplexnější odpověď (cítím se zraněný a zažívám také zlost), nicméně nám poskytují informace o dominantním zaměření pozornosti tímto směrem. Až klinický rozhovor nebo asistované vyplňování metody ukáže, zdali jde o vývojový strop (více daná osoba není schopna), anebo o ustálené (nejčastěji naučené) zaměření pozornosti jen na omezenou výseč emočního prožitku (osoba má kapacitu vnímat emoce ve větším rozsahu, ale obvykle to nedělá). Asistovaným vyplňováním máme na mysli možnost vyplňovat metodu LEAS-C přímo s dítětem formou rozhovoru, kdy se můžeme dále doptávat (např. Řekl jsi/napsal jsi, že by tě bolelo břicho. Cítil bys ještě něco jiného? Jak by se cítil druhý člověk? Řekl jsi, že by měl strach, a ty? Kdy tě bolí břicho? V jakých situacích?). Další možností je rozhovor nad výsledky. Ten je také nutný pro posouzení vlivu úrovně motivace na výkon v testu (dítě může mít schopnosti, ale nepředvede je, protože se mu nechce psát, přemýšlet, investovat energii). Snížená motivace může být situačním faktorem, nicméně tak také můžeme získat představu o tom, jak se v komplexních emočních situacích osoba chová, jaký styl volí. Ostatně někteří autoři klasiﬁkují škálu LEAS právě jako metodu měření procesního stylu [13]. V případě komplexního psychologického/neuropsychologického vy-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 197– 207

EMOČNÍ UVĚDOMĚNÍ U ADOLESCENTŮ  PILOTNÍ STUDIE OVĚŘUJÍCÍ ZÁKLADNÍ PSYCHOMETRICKÉ VLASTNOSTI

šetření rozhovor nad výsledky škály LEAS-C doporučujeme. V procesu vyhodnocování a při práci s výsledky škály je třeba mít na paměti, že metodou LEAS-C posuzujeme u zkoumaných osob vývojovou úroveň a strukturu emočního uvědomění, ne však adekvátnost obsahu odpovědi. Vyšetřovaná osoba tak může odpovědět formálně správně a na vyšší úrovni emočního uvědomění („měla bych radost a cítila bych úlevu“), ovšem analýza obsahu může vypovídat o sociálně neadekvátní odpovědi osoby. Obsahová analýza odpovědí tak představuje další možný zdroj informací. Veirman et al doporučují alternativní přístup ke skórování odpovědí získaných v LEAS-C, který vychází z chápání emocí jako mnohaúrovňových fenoménů [50]. V tomto kontextu je zřejmé, že stávající skórovací systém nepostihuje komplexitu emočního prožívání ve všech klíčových aspektech a výstupy škály značně limituje. Článek uvedených autorů považujeme za nezbytný pro studium metody, její další vývoj a interpretaci výsledků. Shoda mezi nezávislými posuzovateli při hodnocení náhodně vybraných protokolů LEAS rovněž odpovídá výsledkům prezentovaných autory původní škály pro dospělé (r = 0,84) [14] i pro děti (r = 0,89) [16]. Přesto však existují určité problematické odpovědi, kde je nutná klinická zkušenost a dobrá znalost kognitivně vývojové teorie popsané v úvodu práce. Příkladem problematické odpovědi je prosté „nevím“. Ta je obvykle hodnocena jako 0. Pokud je však z odpovědi zřejmé, že zkoumaný subjekt připouští, že se druhá osoba v dané situaci nějak cítí, tedy připouští existenci vnitřního prožívání druhé osoby nebo sebe, pak hodnotíme odpověď jako 1. Jakékoli nejasnosti při skórování lze konzultovat přímo s autory škály nebo se všemi autory této publikace. Veškeré informace o hodnocení jednotlivých protokolů jsou obsaženy v oﬁciálně nepublikovaném manuálu (Levels of emotional awereness scale users’s manual, second edition), který je možné získat po registraci přímo od autorů škály za poplatek 50 USD. Zkrácenou verzi manuálu k vyhodnocování LEAS-C (The Levels of Emotional Awareness Scale for Children: a supplement to the Levels of Emotional Awareness) lze získat volně na internetu [49]. Pro kompetentní hodnocení celé škály je však z našeho pohledu nedostačující. Manuál sestává z popisu teoretického pozadí škály, cvičebnice s mnoha příklady skórování a také z jmenného seznamu

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 197– 207

slovních označení emočních stavů, které jsou rozděleny podle jednotlivých úrovní emočního uvědomění. Naše výsledky, v souhlasu s předchozími studiemi [16,29], dokládají téměř nulový efekt věku na dosažený skór v LEAS-C. Našel se pouze slabý pozitivní vztah věku s emočním uvědoměním pro druhé, což se dá připsat skutečnosti, že vývoj emočního uvědomění emocí druhých lidí probíhá vývojově pomaleji než vlastní emoční uvědomění a jeho úroveň je po většinu života nižší [13,16]. Nižší skóre subškály Druzí ve srovnání se subškálou Vlastní dokládají rovněž naše výsledky. Podle kognitivně vývojové teorie emočního uvědomění [24] je schopnost zpracovávat emoce diferencovaným a integrovaným způsobem (úroveň 3, 4 a 5) vázána na dosažení úrovně formálních operací/abstraktního myšlení dle Piageta, a plně rozvinutou ji lze teoreticky tedy očekávat u většiny zdravých adolescentů po dvanáctém roce věku. Vzhledem k věku adolescentů v našem výběrovém souboru jsou naše výsledky v souladu s teorií. Výzkumy zahrnující mladší děti od 8 let věku souvislost věku se vzrůstajícím emočním uvědoměním dokládají [28,50]. Mezi jedinci samozřejmě existují podstatné rozdíly, které jsou výsledkem rozdílné zkušenosti nutné pro vývoj emočních kompetencí [16,29]. Opakovaně je také doložen významný rozdíl v hodnotách LEAS a LEAS-C mezi muži/chlapci a ženami/dívkami, které skórují výše. Námi zjištěné rozdíly mezi chlapci a dívkami, kdy dívky dosahují významně vyšších hodnot ve všech škálách LEAS-C, koresponduje s výsledky ostatních autorů [16,29]. Rozdíl mezi muži a ženami lze např. přisoudit výchovnému stylu, který v našich kulturních podmínkách preferuje inhibici emocí u mužů [51]. Tento rozdíl je možno pozorovat i v jiných oblastech emočního vývoje, jako je např. schopnost rozpoznat emoce z tváří druhých či emoční expresivita, kde dívky také předčí chlapce [52]. Slabší výkon chlapců však může být způsoben i situačními faktory, jak dokládá Bajgar, kdy při zvýšené motivaci chlapci dosahovali vyšších skórů v emočním uvědomění, na rozdíl od dívek, u kterých motivace na jejich výkon neměla vliv [16]. Je známo, že úroveň verbálních dovedností souvisí s emočními dovednostmi [53], což je obzvlášť významné pro metodu LEAS-C. Nedávná studie Veirmana et al doložila signiﬁkantní korelaci mezi subškálami LEAS-C a verbální částí Wechslerova inteligenčního testu pro děti WAIS-III (LEAS-C Vlastní: r = 19; Druzí: r = 18; Celková: r = 21;

p < 0,01) [29]. Vztah mezi verbální složkou inteligence a LEAS-C může také vysvětlovat námi nalezený rozdíl mezi dětmi ze základních škol a gymnázií. Lze usuzovat, že na gymnázia odcházejí děti inteligentnější, ale také děti kognitivně zralejší a z rodin s vyšším socioekonomickým statutem a vyšším vzděláním rodičů. Vzdělanější rodiče na děti více mluví, používají více synonym pro jednotlivá slova, častěji a komplexněji popisují své emoční stavy a emoční stavy svých dětí [56]. Významný vztah mezi performační částí inteligenčního testu a LEAS-C nebyl prokázán. Ukazuje se však, že efekt pohlaví na výkon v LEAS-C zůstává i při kontrole efektu verbálních dovedností [16]. Jak bylo uvedeno v úvodu práce, psychodiagnostické nástroje měřící emoční kompetenci je možné rozdělit na sebeposuzovací škály měřící přítomnost/nepřítomnost určité vlastnosti, nástroje měřící výkon konkrétní schopnosti a sebeposuzovací měření, kde osoba hodnotí úroveň vlastních schopností nutných pro zpracování emocí [13]. Škálu LEAS-C nejde jednoznačně zařadit do žádné z těchto skupin a vzhledem k spíše nízkým korelacím s ostatními psychometrickými nástroji spadajícími do skupiny nástrojů měřící emoční kompetenci jde o jedinečný nástroj na pomezí všech zmíněných skupin. Opakovaně byla např. prokázána jen velmi malá korelace mezi LEAS a dotazníkem TAS-20, který měří projevy alexithymie, tedy konstruktu, který odkazuje právě ke snížené schopnosti verbalizovat prožívanou emoční zkušenost (r = –0,19; n = 380; p < 0,001) [25]. Podobnou nízkou asociaci nacházíme i při použití LEAS-C [29]. V jiných studiích nebyla tato korelace nalezena vůbec [13]. Zmíněné výsledky podporují představu, že existuje rozdíl mezi úrovní samotné schopnosti popisovat emoční prožitky (LEAS) a pouhým subjektivním hodnocením této schopnosti (TAS-20). Proto také dotazníky, jako je např. TAS-20, významně korelují s depresí. Vysvětlení je pravděpodobně v tom, že čím více se cítím depresivní, tím hůře hodnotím své schopnosti [1]. Prokázána byla naopak významná pozitivní asociace mezi LEAS a verbální složkou inteligence r = 0,27; p < 0, 01, otevřeností k pocitům r = 0,29; p < 0, 001, empatií r = 0,23; p < 0, 05 a schopností vnímat emoce v příbězích r = 0,20; p < 0, 05. Naopak nebyl nalezen významný vztah s celkovým skórem emoční inteligence r = 0,15; p > 0, 05 [13]. Podobné výsledky získané v dětské populaci takřka chybí. Nejobsáhlejší prací, která se za-

205

EMOČNÍ UVĚDOMĚNÍ U ADOLESCENTŮ  PILOTNÍ STUDIE OVĚŘUJÍCÍ ZÁKLADNÍ PSYCHOMETRICKÉ VLASTNOSTI

bývá souběžnou validitou LEAS-C, je studie Veirmana et al [29]. Výsledky autorů dokládají velmi slabou sílu asociace mezi subškálami LEAS-C a celkovým skóre Testu emoční inteligence (MSCEIT [8,9]; Vlastní r = 17; Druzí r = 19; Celková r = 18; p < 0,01). Ukazuje se také, že vyšší míra emočního uvědomění měřená LEAS-C významně souvisí s pocitem životní spokojenosti („well-being“). Lidé s vyšší úrovní emočního uvědomění měli stabilnější pocit obecné životní spokojenosti nezávisle na jejich momentální náladě [13]. Vyšší skóry ve škále LEAS-C reprezentují vývojově vyšší, tedy mladší a více sofistikované styly odpovědí, zatímco vyšší skóry v dotaznících emoční inteligence reprezentují lepší, více přesné/správné odpovědi. Je pravděpodobné, že „sofistikovaná odpověď“ a „přesná odpověď“ budou korelovat. Hodnota korelací je však obvykle nízká (pod r = 0,25), a proto lze předpokládat, že je mezi sofistikovanými (LEAS-C) a přesnými odpověďmi (dotazníky) principiální rozdíl. Abychom ilustrovali tento pohled, vezměme si např. odpověď na položku LEAS-C č. 1 (S kamarádem, se kterým jsi nějakou dobu trénoval/a, běžíte závod. Když jsi téměř v cíli, vyvrtneš si kotník, upadneš na zem a už nemůžeš pokračovat. Jak by ses cítil/a? Jak by se cítil/a tvůj/tvoje kamarád/ka?). Odpověď na úrovni 3 bude např. „Budu mít radost, že se to kamarádovi povedlo“, zatímco na úrovni 4 bude odpověď třeba „Budu mít radost, že se to kamarádovi povedlo, ale budu i naštvaný, protože jsem prohrál“. Druhá odpověď je na vyšší úrovni, je tedy sofistikovanější, protože je komplexnější, zahrnuje dva emoční stavy. Z hlediska správnosti odpovědi jsou správné odpovědi obě, protože popisují zažívanou emoční zkušenost. Vzhledem k výše zmíněným údajům představuje škála LEAS-C jedinečný nástroj, který svým zaměřením a jedinečností (nízké korelace s ostatními metodami) popisuje emoční kompetenci v oblastech, které nelze běžně dostupnými dotazníkovými metodami popsat. Senzitivita ke změně procesního stylu zpracování emocí v průběhu psychoterapie [26,27] a nenáhodné asociace škály s objektivními měřeními neuronální aktivity [31,32] význam metody jen podtrhují. Škála LEAS-C představuje z našeho pohledu v diagnostickém procesu užitečný nástroj, který je schopen odpovědět, na jaké vývojové úrovni integrace a diferenciace dítě emoce zpracovává, a přispívá tak nejen k amplifikaci klinických a výzkumných strukturálních modelů vysvětlujících etiologii psychických, psychosomatických a funk-

206

čních poruch, ale také k běžné vývojové diagnostice dětí a dospívajících.

Literatura 1. Lane RD. Neural substrates of implicit and explicit emotional processes: a unifying framework for psychosomatic medicine. Psychosom Med 2008;70(2):214–31. doi: 10.1097/PSY.0b013e3181647e44. 2. Obereignerů K, Mareš J, Obereignerů R, et al. Výskyt psychogénnych porúch v neurológii. Cesk Slov Neurol N 2010;73/106(5):529–33. 3. Serranová T, Růžička E, Roth J. Funkční poruchy hybnosti. Cesk Slov Neurol N 2014;77/110(3):270–86. 4. Saarni C. The development of emotional competence. New York: Guilfod Press 1999. 5. Waller E, Scheidt CE. Somatoform disorders as disorders of affect regulation: a development perspective. Int Rev Psychiatry 2006;18(1):13–24. 6. Kotačková J, Marušic P. Funkční význam pólu temporálního laloku. Cesk Slov Neurol N 2010;73/106(4):387–91. 7. Parker JD, Taylor GJ, Bagby MR. The 20-Item Toronto Alexithymia Scale III. Reliability and factorial validity in a community population. J Psychosom Res 2003;55(3): 269–75. 8. Mayer JD, Salovey P, Caruso DR. Mayer-Salovey-Caruso Emotional Intelligence Test: YRV Researcher’s guide. Toronto: Multi-Health Systems 2015. 9. Mayer JD, Salovey P, Caruso DR. MSCEIT – Test emoční inteligence. Praha: Hogrefe – Testcentrum 2012. 10. Rorschach H. Psychodiagnostik. Bern: Bircher 1921. 11. Mur ray HA. Thematic Apperception Test manual. Cambridge, MA: Harvard University Press 1943. 12. Obereignerů R. Komentář k článku autorů Světlák et al. Měření úrovně emočního uvědomění – pilotní studie ověřující základní psychometrické vlastnosti české verze Škály úrovně emočního uvědomění LEAS. Cesk Slov Neurol N 2015;78/111(6):680–8. 13. Ciarrochi J, Caputi P, Mayer JD. The distinctiveness and utility of a measure of trait emotional awareness. Pers Individ Dif 2003;34(8):1477–90. 14. Lane RD, Quinlan D, Schwartz G, et al. The levels of emotional awareness scale: a cognitive-developmental measure of emotion. J Pers Assess 1990;55(1–2):124–34. 15. Světlák M, Bernátová T, Pavlíková E, et al. Měření úrovně emočního uvědomění – pilotní studie ověřující základní psychometrické vlastnosti české verze Škály úrovně emočního uvědomění LEAS. Cesk Slov Neurol N 2015;78/111(6):680–8. 16. Bajgar J, Ciar rochi J, Lane R, et al. Development of the Levels of Emotional Awareness Scale for Children (LEAS-C). Br J Dev Psychol 2005;23(4):569–86. doi: 10.1348/026151005X35417. 17. Harter S, Buddin BJ. Children’s understanding of the simultaneity of two emotions: a five-stage developmental acquisition sequence. Dev Psychol 1987;23(3):388–99. 18. Markham R, Wang tecognition of emotion by Chinese and Australian children. J Cross Cult Psychol 1996;27(5):616–43. 19. Gyurak A, Gross JJ, Etkin A. Explicit and implicit emotion regulation: a dual-process Framework. Cogn Emot 2011;25(3):400–12. doi: 10.1080/02699931.2010.544160. 20. Stern DN. The interpersonal world of the infant. New York: Basic Books 1985. 21. Fonagy P, Gergely G, Jurist E, et al. Affect Regulation, Mentalization and the Development of the Self. New York: Other Press 2002. 22. Piaget J. Psychologie inteligence. Praha: Portál 1999. 23. Donaldson SK, Westerman MA. Development of children’s understanding of ambivalence and causal theories of emotions. Dev Psychol 1986;22(5):655–62. 24. Lane RD, Schwartz G. Levels of emotional awareness: a cognitive-developmental theory and its application to psychopathology. Am J Psychiatry 1987;144(2):133–43.

25. Sebrané spisy Sigmunda Freuda, sv. 10 z let 1913–1917. Praha: Psychoanalytické nakladatelství 2002:117–26. 26. Subic-Wrana C, Beutel ME, Garfield DA, et al. Levels of emotional awareness: a model for conceptualizing and measur ing emotion-centered structural change. Int J Psychoanal 2011;92(2):289–310. 27. Subic-Wrana C, Beutel ME, Knebel A, et al. Theory of mind and emotional awareness deficits in patients with somatoform disorders. Psychosom Med 2010;72(4):404–11. doi: 10.1097/PSY.0b013e3181d35e83. 28. Mancini G, Agnoli S, Trombini E, et al. Predictors of emotional awareness dur ing childhood. Health 2013;5:375–80. 29. Veirman E, Brouwers SA, Fontaine JR. The assessment of emotional awareness in children. Validation of the Levels of Emotional Awareness Scale for Children. Eur J Psychol Assess 2011;27:265–73. 30. Levine D, Marziali E, Hood J. Emotion processing in borderline personality disorders. J Nerv Ment Dis 1997;185(4):240–6. 31. Lane RD. Neural cor relates of conscious emotional experience. In: Lane RD, Nadel L, Ahern G, eds. Cognitive Neuroscience of Emotion. 1st ed. New York: Oxford University Press 2000:345–70. 32. Frewen PA, Lane RD, Neufeld RW, et al. Neural correlates of levels of emotional awareness during trauma script-imagery in posttraumatic stress disorder. Psychosom Med 2008;70(1):27–31. 33. Subic-Wrana C, Beutel ME, Garfield DA, et al. Levels of emotional awareness: a model for conceptualizing and measur ing emotion-centered structural change. Int J Psychoanal 2011;92(2):289–10. doi: 10.1111/j.1745-8315.2011.00392.x. 34. Lane RD, Sechrest L, Riedel R, et al. Impaired verbal and nonverbal recognition in alexithymia. Psychosom Med 1996;58(3):203–10. 35. Subic-Wrana C, Beutel ME, Brähler E, et al. How is emotional awareness related to emotion regulation strategies and self-reportes negative affect in the general population? PLoS One 2014;9(3):1–10. doi: 10.1371/journal.pone.0091846. 36. Factor PI, Rosen PJ, Reyes RA. The relation of poor emotional awareness and externalizing behavior among children with ADHD. J Atten Disord 2016;20(2):168–77. doi: 10.1177/1087054713494005. 37. Lahaye M, Luminet O, Broeck N, et al. Psychometric properties of the emotion awareness questionnaire for children in a French-speaking population. J Pers Assess 2010;92(4):317–26. doi: 10.1080/00223891.2010.482 003. 38. Penza-Clyve S, Zeman J. Initial validation of the emotion expression scale for children (EESC). J Clin Child Adolesc Psychol 2002;31(4):540–7. 39. Rieffe C, De Rooij M. The longitudinal relationship between emotion awareness and internalising symptoms during late childhood. Eur Child Adolesc Psychiatry 2012;21(6):349–56. doi: 10.1007/s00787-012-0267-8. 40. Ciarrochi J, Heaven PC, Supavadeeprasit S. The link between emotion identification skills and socio-emotional functioning in early adolescence: a 1-year longitudinal study. J Adolesc 2008;31(5):565–82. 41. Eisenberg N, Hofer C, Vaughan J. Self-regulation, effortful control and its socioemotional cor relates. In: Gross JJ, ed. Handbook of Emotion Regulation. 2nd ed. New York: Guilford 2014:157–72. 42. Thompson RA. Socialization of emotion regulation in the family. In: Gross, JJ, ed. Handbook of Emotion Regulation. 2nd ed. New York: Guilford 2014:173–87. 43. Subic-Wrana C, Bruder S, Thomas W, et al. Emotional awareness deficits in inpatients of a psychosomatic ward: a comparison of two different measures of alexithymia. Psychosom Med 2005;67(3):483–9. 44. McRae K, Reiman EM, Fort CL, et al. Association between trait emotional awareness and dorsal anterior

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 197– 207

EMOČNÍ UVĚDOMĚNÍ U ADOLESCENTŮ  PILOTNÍ STUDIE OVĚŘUJÍCÍ ZÁKLADNÍ PSYCHOMETRICKÉ VLASTNOSTI

cingulate activity dur ing emotion is arousal dependent. Neuroimage 2008;41(2):648–55. doi: 10.1016/j.neuroimage.2008.02.030. 45. Lane RD, Reiman EM, Axelrod B, et al. Neural correlates of levels of emotional awareness: evidence of an interaction between emotion and attention in the anterior cingulate cortex. J Cogn Neurosci 1998;10(4): 525–35. 46. Tavares P, Barnard PJ, Lawrence AD. Emotional Complexity and the Neural Representation of Emotion in Motion. Soc Cogn Af fect Neurosci 2011;6(1):98–108. doi: 10.1093/scan/nsq021. 47. Frewen PA, Lane RD, Neufeld RW, et al. Neural correlates of levels of emotional awareness during trauma script-imagery in posttraumatic stress disorder. Psychosom Med 2008;70(1):27–31.

48. Lane RD, Pollerman B. Complexity of emotion representation. In: Barrett LF, Salovey P, eds. The wisdom of feeling. New York: Guilford 2002:271–93. 49. Bajgar J, Lane RD. The levels of emotional awareness scale for children (LEAS-C), A supplement to the Levels of Emotional Awareness (LEAS) scoring manual assessed 7 Jul 2016. Dostupné z URL: https://webcache.googleusercontent. com/search?q=cache:7QQJ9bqC5n0J:https://smah.uow. edu.au/UOW025451.html+&cd=3& hl=cs&ct=clnk&. 50. Veirman E, Fontaine JR, Van Ryckeghem DM. A componential emotion approach for the assessment of emotional awareness in youth. Psychol Assess 2016;28(11):1416–26. 51. Gross JJ, John O. Individual dif ferences in two emotion regulation proces ses: Implications for affect, relationships, and well-being. J Pers Soc Psychol 2003;85(2):348–62.

52. Casey RJ. Children’s emotional experience: relations among expression, self-report, and understanding. Dev Psych 1993;29(1):119–29. 53. De Rosnay M, Har ris PL. Individual diﬀerences in children’s understanding of emotion: The roles of attachment and language. Attach Hum Dev 2002;4(1):39–54. 54. Gullone E, Taﬀe J. The Emotion Regulation Questionnaire for Children and Adolescents (ERQ–CA): a psychometric evaluation. Psychol Assess 2012;24(2):409–17. doi: 10.1037/a0025777. 55. Garnefski N, Kraaij V, Spinhoven P. Manual for the use of the Cognitive Emotion Regulation Questionnaire: a questionnaire measuring cognitive coping strategies. Netherlands: Leiderdorp 2002. 56. Thorová K. Vývojová psychologie. Praha: Portál 2015:271.

Impact faktor časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie pro rok 2015 činí 0,209 (nárůst oproti roku 2014, kdy impact faktor činil 0,159). Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 197– 207

207

SHORT COMMUNICATION

KRÁTKÉ SDĚLENÍ

doi: 10.14735/amcsnn2017208

Placement Accuracy of Deep Brain Stimulation Electrodes using the NexFrame© Frameless System Přesnost uložení elektrod pro hlubokou mozkovou stimulaci pomocí bezrámového systému NexFrame© Abstract Background: Various methods are used to target nuclei of basal ganglia, including direct visualization of preoperative magnetic resonance images, intraoperative microelectrode recording and anatomical target coordinates. A frame-based stereotaxy or a frameless stereotactic system (NexFrame©) are used during electrode placement. Accurate electrode placement is necessary for correctly functioning deep brain stimulation (DBS). The objective of the study was to evaluate placement accuracy of DBS electrodes using the NexFrame© frameless navigation system in our department. Methods: Coordinates of the planned target point according to anterior and posterior commissural points are found using preoperative MRI of the brain and are usually modified intraoperatively according to microrecording and clinical examination. The coordinates of the actual position of the electrode are detected using a fusion of preoperative MRI with postoperative CT. To determine placement accuracy of the electrodes, the total error and lateral, anteroposterior, and vertical errors were calculated. Results: A total of 70 DBS electrodes were implanted using the NexFrame© system in 35 patients diagnosed with Parkinson΄s disease, essential tremor, or dystonia (mean age 62.1 ± 8.3) between June 2013 and January 2016. The mean total error was 1.64 ± 0.81 mm, the mean lateral error was 1.03 ± 0.79 mm, the mean anteroposterior error was 1.14 ± 0.95 mm, and the mean vertical error was 1.05 ± 0,91 mm. Results were compared to the results of other studies and we conclude that the frameless Nexframe© system is fully comparable to frame-based systems.

Souhrn Úvod: Hluboká mozková stimulace využívá k přesnému cílení jader v oblasti bazálních ganglií přímé zobrazení magnetickou rezonancí, intraoperační microrecording nebo dané anatomické koordináty. K zavedení elektrod lze využít rámový nebo bezrámový stereotaktický systém. Pro správnou funkci hluboké mozkové stimulace je zásadní co nejpřesnější uložení elektrody v daném jádru, a proto jsme provedli vyhodnocení souboru pacientů operovaných bezrámovým stereotaktickým systémem NexFrame ©. Metodika: Koordináty plánovaného cílového bodu získáváme pomocí předoperační magnetické rezonance a ﬁnální pozici uložení modiﬁkujeme na základě microrecordingu a klinického testování. Souřadnice pooperační pozice elektrod kontrolujeme na základě CT vyšetření počítačově fúzovaného s předoperační plánovací magnetickou rezonancí. K určení přesnosti uložení elektrody byla počítána celková chyba vč. chyb v laterální, vertikální a AP ose. Výsledky: Celkový počet 70 elektrod byl implantován pomocí systému NexFrame© v období červen 2013 až leden 2016 u 35 pacientů s diagnózou Parkinsonovy nemoci, dystonie nebo esenciálního třesu. Celková chyba byla 1,64 ± 0,81 mm, chyba v laterální ose byla 1,03 ± 0,79 mm, chyba v AP ose byla 1,14 ± 0,95 mm a chyba ve vertikální ose byla 1,05 ± 0,91 mm. Výsledky naší studie byly porovnány s publikovanými studiemi vč. výčtu možných chyb při implantaci při použití jak rámového, tak bezrámového systému. Výsledkem studie je závěr, že bezrámový systém NexFrame© je plně srovnatelný s rámovými systémy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

D. Krahulík1, M. Nevrlý2, P. Otruba2, J. Bardon2, L. Hrabálek1, M. Vaverka1, P. Kaňovský2 1

Department of Neurosurgery, Faculty of Medicine Palacky University and University Hospital Olomouc 2 Department of Neurology, Faculty of Medicine Palacky University and University Hospital Olomouc

assoc. prof. David Krahulík, MD, Ph.D. Department of Neurosurgery Faculty of Medicine Palacky University University Hospital Olomouc I. P. Pavlova 6 779 00 Olomouc e-mail: david.krahulik@fnol.cz Accepted for review: 7. 6. 2016 Accepted for print: 23. 12. 2016

Key words Parkinson’s disease – dystonia – tremor – deep brain stimulation – frameless systém

Klíčová slova For this type of study formal consent is not required. This work was supported by IGA_LF_2016_033 UP.

208

Parkinsonova nemoc – dystonie – esenciální třes – hluboká mozková stimulace – bezrámový system

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 208– 212

Introduction Deep brain stimulation (DBS) is a widely used technique for modulation of subcortical brain structures in patients with Parkinson’s disease [1,2], essential tremor [3], dystonia [4,5] and some other movement disorders. Class I evidence supports its use in Parkinson’s disease, in comparison with best medical treatment [6]. The DBS is now being more frequently indicated also during earlier stages of Parkinson’s disease [7,8]. DBS electrodes have conventionally been placed using frame-based stereotaxy with microelectrode recording (MER) and physiological mapping of target structures. Frameless neuronavigation-guided implantation technique using a skull-mounted aiming devices (NexFrame©, STarFix, Clearpoint) is used in some centers in conjunction with bone-implanted fiducial markers. Targeting accuracy of frameless stereotactic system has been previously evaluated in laboratory and clinical settings with no significant differences compared to frame-based systems [9–11]. There are several advantages of the frameless system compared to the frame-based system for functional neurosurgical procedure, such as improved patient’s comfort, independent of the head, dissociation of imaging and surgical procedure, reduced surgical time, avoidance of technical difficulties associated with imaging of patients with a stereotactic frame [12–14].

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 208– 212

In both techniques, brain images used for targeting (CT and/or MRI) are obtained preoperatively. Surgical planning software is used to register brain targets in an image space (“stereotactic space”) defined by the frame geometry or by bone-implanted fiducial markers. The optimal method for targeting the subthalamic nucleus (STN) and positioning the DBS electrode is still debated [15,16]. MER is widely used intraoperatively for precise electrode position [17,18], although there are some reports about verification of electrode position using intraoperative CT [19] or postoperative MRI [20]. The aim of the this project was to evaluate accuracy of DBS electrode placement using NexFrame© system in comparison with data obtained in previously published studies.

Methods

tremor had pharmacoresistant essential tremor. All patients were fully informed about the procedure and the procedure was performed by a single surgeon (K. D.) and neurologists (N. M., O. P.).

Imaging Three MRI sets were obtained a few days before the surgery,: 1. volumetric 3D Gd-enhanced gradient echo MRI sequence covering the whole brain in 1 mm axial slices, mainly for trajectory planning; 2. T2 images turbo spin echo 2 mm slices; 3. IR-FSE image set covering the basal ganglia region only, 2 mm axial slices, mainly for direct visualization of the borders of the GPI and surrounding structures. Images were obtained using the Magnetom Avanto 1.5 Tesla unit (Siemens).

Patients Thirty-five consecutive patients (total 70 electrodes) who underwent DBS using the NexFrame© were retrospectively included. All patients met the UK-Brain Bank criteria for diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease. Patients treated with DBS for dystonia who did not experience suﬃcient eﬀects from pharmacological treatment, including applications of botulinum toxin type A. All subjects implanted for the diagnosis of

Surgical technique Four to six stereotactic NexFrame© pins were placed one day before the surgery and CT scan with contrast was performed in 1 mm slices covering the whole brain. Both MRI and CT image sets were imported into stereotactic surgical planning software package (FramelinkMedtronic®), computationally fused, and reformatted to produce images orthogonal to the AC–PC line and mid-sagittal plane. The target points for the tips of the electrodes were selected using a combination of direct (visualized) and indirect targeting in Parkinson΄s disease and dystonia, and with only indirect targeting in tremor. The trajectories were visualized on the volumetric MRI images using “navigation” views. Small adjustments were then made to avoid traversing the cortical veins and dural venous lakes (easily seen on Gd-enhanced images) and lateral ventricles. Surgical procedures were carried out in two stages during the same day. The ﬁrst stage, implantation of the DBS electrodes was on an awaken patient, and the second stage was implantation of the internal pulse generator, performed under general anesthesia. Using a passive planar blunt probe, a non-sterile registration of the skull ﬁducial markers was then performed to link image and surgical spaces. The burr hole entry point of the predetermined electrode trajectory was then marked on the skin, and a small hole was drilled to mark that point on the skull.

209

After we performed appropriate sterile preparation and draping, linear skin incisions were made and bur holes centered on the pilot hole were completed. The lead anchoring device (StimLoc, Medtronic, Inc.) and the NexFrame© base were attached to the skull (Fig. 1), and the second sterile registration was performed using the implanted ﬁducials (target registration error < 0.4 mm). The NexFrame© tower was then attached and aligned to the corresponding target using FrameLink software (Medtronic Inc.). Target depth was then calculated and set on the microTargeting™ Drive System (FHC) positioning device. The dura was opened and closed by ﬁbrin glue to prevent CSF leak or pneumocefalus.

Intraoperative microelectrode registration (MER) To perform MER in STN-DBS, four MER/macrostimulation needles were placed in an array with central, lateral, anterior and posterior to delineate the borders of the nucleus. Depending on preoperative MRI, it was decided in some cases to record with three or five microelectrodes rather than four. In GPi-DBS, based on the pre-operative MRI and the better visibility of the GP structures and internal capsule, usually three to four channel recordings were performed in the central, medial, posterior, and lateral channels to define the distance of the calculated target to the border between the GPi and the internal capsule. Starting for the STN and GPi, respectively, 10 mm above the MRI-based target, the microelectrodes were advanced in steps of 500 μm towards the target by an electric microdrive. When the needles were inside the STN, GPe (globus pallidus externus) and GPi at each depth, the spiking activity of the neurons lying close to the needle could be recorded. Depending on neuronal density, not more than three to five units were recorded simultaneously. More distant units could not be distinguished from the background level.

Macro-test stimulation After MER, the tip of the microelectrode was retracted. Channels that showed signiﬁcant multi-unit activity over a length longer than 3 mm were selected for intraoperative test stimulation (60 μs pulse-duration; 130 Hz pulse frequency). The complete electrode with the macro-tip was then advanced to be used for macro-test stimulation, and this was performed by an experienced neurolo-

210

Fig. 2. Postoperative fusion CT and MRI.

gist at two or three depths with a 2mm interval, all within the boundaries of the target nucleus as determined by MER. After evaluating the selected channels by macro-test stimulation, the one with the largest therapeutic window, i.e., the lowest current threshold for improvement of symptoms and the highest threshold for side eﬀects, was chosen for permanent electrode implantation. For dystonic patients, the threshold for capsular side eﬀects was used to select the best electrode. In addition, improvement of mobile dystonia was sought when present. With respect to the depth of implantation of the electrodes in STN DBS, we are used to implanting contact number 1 at the point with the best stimulation parameters. For GPi DBS, we position the deepest contact point at the inferior border of the nucleus as determined by MER.

Lead Anchoring and Implantable Pulse Generator Placement Leads were anchored to the skull with a lead anchoring device (Stimlock, Medtronic®). After scalp closure, the surgery continued under the general anesthesia and the lead extenders and pulse generators were placed. The duration of surgery (from initial skin incision until pulse generators placement) was 185 ± 9.2 min. Control CT imaging was performed the same day after surgery. The CT scan with contrast was performed in 1 mm slices covering whole brain and after that fused with preoperative planning to control the accuracy of the placement (Fig. 2).

Accuracy assessment Precise location of the electrode within the STN is possible by calculating an error on the preoperative/perioperative MRI/CT fusion images. The entry point AC-PC coordinates (point A) and the target point AC-PC coordinates (point B) of the trajectory are found on the navigation device using preoperative MRI. The target is usually modified intraoperatively according to microrecording and clinical examination by a shift on the trajectory labeled as distance d. Knowing this distance and the AC-PC coordinates of both the starting point and the planned target, it is possible to calculate the AC-PC coordinates of the modified target (point C). The AC-PC coordinates of the actual position of the electrode (point D) are localized by placing a cursor manually at the end of the electrode visible on CT-MRI fusion on the navigation device. Using the equation for calculating the distance of two points in 3D space, it is possible to determine the total error (distance between the modified target and the actual position of the electrode) and by using the equation for the distance of two points in straight line, the placement errors in the lateral, anteroposterior, and vertical axes are identified (Fig. 3).

Results A total of 35 patients with Parkinson΄s disease, dystonia and tremor were implanted in two stages between June 2013 and January 2016. The mean age was 62.1 ± 8.3 years. The mean total operating room time was 185 ± 9.2 min. There were no hemorrhages

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 208– 212

݈ܽ‫ݐ‬஼ ൌ ݈ܽ‫ݐ‬஻ ൅

݈ܽ‫ݐ‬஻ െ ݈ܽ‫ݐ‬஺ ඥሺ݈ܽ‫ݐ‬஺ െ ݈ܽ‫ݐ‬஻

‫ܲܣ‬஼ ൌ ‫ܲܣ‬஻ ൅

ሻଶ

൅ ሺ‫ܲܣ‬஺ െ ‫ܲܣ‬஻ ሻଶ ൅ ሺ‫ݐݎ݁ݒ‬஺ െ ‫ݐݎ݁ݒ‬஻ ሻଶ ‫ܲܣ‬஻ െ ‫ܲܣ‬஺

ή ݀

ή ݀ ඥሺ݈ܽ‫ݐ‬஺ െ ݈ܽ‫ݐ‬஻ ሻଶ ൅ ሺ‫ܲܣ‬஺ െ ‫ܲܣ‬஻ ሻଶ ൅ ሺ‫ݐݎ݁ݒ‬஺ െ ‫ݐݎ݁ݒ‬஻ ሻଶ ‫ݐݎ݁ݒ‬஻ െ ‫ݐݎ݁ݒ‬஺ ή ݀ ‫ݐݎ݁ݒ‬஼ ൌ ‫ݐݎ݁ݒ‬஻ ൅ ଶ ඥሺ݈ܽ‫ݐ‬஺ െ ݈ܽ‫ݐ‬஻ ሻ ൅ ሺ‫ܲܣ‬஺ െ ‫ܲܣ‬஻ ሻଶ ൅ ሺ‫ݐݎ݁ݒ‬஺ െ ‫ݐݎ݁ݒ‬஻ ሻଶ ‫ ݎ݋ݎݎ݁ ݈ܽݐ݋ݐ‬ൌ ඥሺ݈ܽ‫ݐ‬஼ െ ݈ܽ‫ݐ‬஽ ሻଶ ൅ ሺ‫ܲܣ‬஼ െ ‫ܲܣ‬஽ ሻଶ ൅ ሺ‫ݐݎ݁ݒ‬஼ െ ‫ݐݎ݁ݒ‬஽ ሻଶ ‫ ݎ݋ݎݎ݁ ݈ܽܿ݅ݐݎ݁ݒ‬ൌ ȁ‫ݐݎ݁ݒ‬஽ െ ‫ݐݎ݁ݒ‬஼ ȁ ‫ ݎ݋ݎݎ݁ ܲܣ‬ൌ ȁ‫ܲܣ‬஽ െ ‫ܲܣ‬஼ ȁ ݈ܽ‫ ݎ݋ݎݎ݁ ݈ܽݎ݁ݐ‬ൌ ȁ݈ܽ‫ݐ‬஽ െ ݈ܽ‫ݐ‬஼ ȁ

Fig. 3. Mathematical model for calculation of accuracy.

Tab. 1. Final results in our study. Total error (mm)

Lateral axis

Antero-posterior axis

Vertical axis

1.64 ± 0.81

1.03 ± 0.79

1.14 ± 0.95

1.05 ± 0.91

Tab. 2. Comparison of our study with other published studies. Study Starr et al. [20]

Stereotactic system

Total error (mm)

Leksell frame

3.15

Schrader et al. [26]

Zamorano-Dujovny ring

2.64 left 3.04 right

Holloway et al. [10]

NexFrame©

3.15

Fitzpatrick et al. [28]

Starﬁx

2.70

Kelman et al. [14]

CRW NexFrame©

1.99 2.04

Sharma et al. [13]

2.2 1.7

Krahulik et al.

NexFrame©

1.64

(either symptomatic or asymptomatic) visible on CT images or any of the complication such as infection or alergic reaction. The mean total error was 1,64 ± 0.81 mm, the mean lateral error was 1.03 ± 0.79 mm, the mean anteroposterior error was 1.14 ± 0.95 mm, and the mean vertical error was 1.05 ± 0,91 mm (Tab. 1). Results of our study compared to other published studies are shown in Tab. 2.

Discussion The authors are aware that the results of this study can be inﬂuenced by errors related to the measurement of accuracy. The MRI/CT fusion is used for placement accuracy measurement and the error might occur while merging preoperative MRI with postopera-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 208– 212

tive CT and thus inﬂuence the results. Furthermore, the AC-PC coordinates of the electrode real position are found using manual placement of the cursor on the visible end of the electrode, as described in the material and methods section. Manual placement of the cursor can produce error as it is impossible to place the cursor exactly at the end of the electrode in all three axes. However, for the purposes of our study, we consider our methods to be accurate enough to evaluate placement accuracy in our department. Phantom studies have demonstrated mean accuracy of the Cosman-Roberts-Wells and Leksell frames to be 1.7 ± 0.1 and 1.8 ± 0.11, resp. when using 1- mm CT slice thickness and no weight bearing [21–23]. The

increased error usually seen in a clinical situation is expected for several reasons, including weight bearing by the frame, mobility of the brain within the cranial cavity, loss of cerebrospinal fluid with subsequent brain shift, inaccuracies of localization introduced by selection of the lead tip and the AC–PC coordinates on postoperative imaging, and deviations of the microelectrode or DBS as it passes through the brain substance. Starr and colleagues assessed postoperative coordinates of 76 STN DBS electrodes that had been placed using the Leksell frame and found a mean deviation of 3.15 mm from the expected target location [20]. The University of California Los Angeles group evaluated the discrepancy between expected and actual targets in 217 DBS cases. There was a mean vector error of 2.9 mm (range 0.1–6.44 mm) for VIM, 2.3 mm (range 0–7.61 mm) for STN, and 2.2 mm (range 0.03– –4.5 mm) for GPI targets. Urgosik et al. analyzed accuracy of DBS placement using the Leksel frame according to intraoperative monitoring with very good results and minimum complications [24]. Rohlfing et al. found reduced accuracy of stereotactic frames because of torque introduced by the effect of weight bearing on the frame [25]. They assessed the effects of mechanical loading of the frame and a change in patient position on localization error within the clinical situation. They chose to compare scans obtained while the patient was prone and supine, maximizing the adverse effect of linear mechanical loading. Computerized tomography scans were obtained in 14 patients placed in the Brown-Roberts-Wells frame while supine and then prone, and the registration transformations were compared. The mean error was 0.97 mm (standard deviation 0.38), but the registration error was greater than 1.5 mm in eight of 14 patients. The authors noted that the errors from positioning and mechanical loading were additive with other sources of error. Other factors influencing localization accuracy include differences in scan slice thickness, MRI susceptibility artifact, and differences in scanners and fiducial marker placement [12,26]. Although errors could potentially be introduced on image fusion, these errors were usually less than 1 to 2 imaging voxels [27]. An additional category of error can be related directly to errors in lead placement. Some examples include deflection of the

211

lead during implantation, slippage of the lead during anchoring, and various inaccuracies in stereotactic localization that have been described elsewhere [12,24]. Sharma and colleagues evaluated the accuracy of the NexFrame© system compared to the Leksell stereotactic frame [13]. The frame-based system had greater accuracy compared to the frameless system. The targeting accuracy of the NexFrame© using bone fiducials was not significantly different compared to a stereotactic frame-based system. The error in targeting using frameless system significantly improved over a period of time. Kelman [14] analyzed accuracy of CRW frame compared to the NexFrame©. Ninety patient underwent microelectrode recording guided placement of 139 DBS leads using a CRW frame (n = 70) and the NexFrame© (n = 69) with equivalent accuracy of both systems. Several advantages related to the use of a frameless device are described in literature. Patients were much less apprehensive when faced with skull fiducial marker placement compared to application of a stereotactic frame. The ability to apply fiducial markers one or more days prior to surgery allowed imaging and planning to be separated from the procedure, thus decreasing operating room time and enhancing patient comfort given the shorter periods spent without medication. Without rigid fixation to the operating table, patients were allowed greater mobility and appeared better able to tolerate lengthy procedures. Intraoperative examination of the patient was easier without the frame [13,14].

Conclusion The NexFrame© system, using bone fiducial markers for DBS, is an accurate and safe procedure for frameless stereotaxy and it is easily tolerated by patients. The NexFrame© system for performing DBS should be considered as an alternative to frame-based systems.

Conflict of interest All authors certify that they have no aﬃliations with or involvement in any organization or entity with any ﬁnan-

212

cial interest (such as honoraria; educational grants; participation in speakers‘ bureaus; membership, employment, consultancies, stock ownership, or other equity interest; and expert testimony or patent-licensing arrangements), or non-ﬁnancial interest (such as personal or professional relationships, aﬃliations, knowledge or beliefs) in the subject matter or materials discussed in this manuscript.

Ethical approval All procedures performed in studies involving human participants were in accordance with the ethical standards of the institutional and/or national research committee and with the 1964 Helsinki declaration and its later amendments or comparable ethical standards.

References 1. Deuschl G, Paschen S, Witt K. Clinical outcome of deep brain stimulation for Parkinson‘s disease. Handb Clin Neurol 2013;116:107–28. doi: 10.1016/B978-0444-53497-2.00010-3. 2. Weaver FM, Follett K, Stern M, et al. Bilateral deep brain stimulation vs best medical therapy for patients with advanced Parkinson disease: a randomized controlled trial. JAMA 2009;301(1):63–73. doi: 10.1001/jama.2008. 929. 3. Benabid AL, Pollak P, Gervason C, et al. Long-term suppression of tremor by chronic stimulation of the ventral intermediate thalamic nucleus. Lancet 1991;337(8738):403–6. 4. Kupsch A, Benecke R, Müller J, et al. Pallidal deep-brain stimulation in primary generalized or segmental dystonia. N Engl J Med 2006;355(19):1978–90. 5. Vidailhet M, Vercueil L, Houeto JL, et al. Bilateral deep-brain stimulation of the globus pallidus in primary generalized dystonia. N Engl J Med 2005;352(5): 459–67. 6. Benabid AL, Chabardes S, Mitrofanis J, et al. Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus for the treatment of Parkinson‘s disease. Lancet Neurol 2009;8(1):67–81. doi: 10.1016/S1474-4422(08)70291-6. 7. Schuepbach WM, Rau J, Knudsen K, et al. EARLYSTIM Study Group. Neurostimulation for Parkinson‘s dis ease with early motor complications. N Engl J Med 2013;14;368(7):610–22. doi: 10.1056/NEJMoa1205 158. 8. Moro E, Schüpbach M, Wächter T, et al. Referring Parkinson‘s disease patients for deep brain stimulation: a RAND/ UCLA appropriateness study. J Neurol 2015;263(1):112–9. doi: 10.1007/s00415-0157942-x 9. Henderson JM. Frameless localization for functional neurosurgical procedures: a preliminary accuracy study. Stereotact Funct Neurosurg 2004;82(4):135–41. 10. Holloway KL, Gaede SE, Starr PA, et al. Frameless stereotaxy using bone ﬁducial markers for deep brain stimulation. J Neurosurg 2005;103(3):404–13. 11. Henderson JM, Holloway KL, Gaede SE, et al. The application accuracy of a skull-mounted trajectory guide system for image-guided functional neurosurgery. Comput Aided Surg 2004;9(4):155–60 12. Maciunas RJ, Galloway RL jr, Latimer JW. The application accuracy of stereotactic frames. Neurosurgery 1994;35(4):682–94.

13. Sharma M, Rhiew R, Deogaonkar M, et al. Accuracy and precision of targeting using frameless stereotactic system in deep brain stimulator implantation surgery. Neurology India 2014;62(5):503–9. doi: 10.4103/ 00283886.144442. 14. Kelman C, Ramakrishnan V, Davies A, et al. Analysis of stereotactic accuracy of the Cosman-Robert-Wells frame and nexframe frameless systems in deep brain stimulation surgery. Stereotact Funct Neurosurg 2010;88(5):288–95. doi: 10.1159/000316761. 15. Gross RE, Krack P, Rodriguez-Oroz MC, et al. Electrophysiological mapping for the implantation of deep brain stimulators for Parkinson’s disease and tremor. Mov Disord 2006;21(Suppl 14):S259–83. 16. Rezai AR, Kopell BH, Gross RE, et al. Deep brain stimulation for Parkinson’s disease: surgical issues. Mov Disord 2006; 21(Suppl 14):S197–218. 17. Benazzouz A, Breit S, Koudsie A, et al. Intraoperative microrecordings of the subthalamic nucleus in Parkinson’s disease. Mov Disord 2002;17(Suppl 3): 145–9. 18. Pralong E, Villemure JG, Bloch J, et al. Quality index for the quantification of the information recorded along standard microelectrode tracks to the sub-thalamic nucleus in parkinsonian patients. Neurophysiol Clin 2004;34(5):209–15. 19. Burchiel KJ, McCartney S, Lee A, et al. Accuracy of deep brain stimulation electrode placement using intraoperative computed tomography without microelectrode recording. J Neurosurg 2013;119(2):301–6. doi: 10.3171/2013.4.JNS122324. 20. Starr PA, Martin AJ, Ostrem JL, et al. Subthalamic nucleus deep brain stimulator placement using high-field interventional magnetic resonance imaging and a skull-mounted aiming device: technique and application accuracy. J Neurosurg Mar 2010;112(3):479–90. doi: 10.3171/2009.6.JNS081161. 21. Bernardete EA, Leonard MA, Weiner HL. Comparison of frameless stereotactic systems: accuracy, precision, and applications. Neurosurgery 2001;49(6): 1409–16. 22. Dorward NL, Alberti O, Palmer JD, et al. Accuracy of true frameless stereotaxy: in vivo measurement and laboratory phantom studies. Technical note. J Neurosurg 1999;90(1):160–8. 23. Helm PA, Eckel TS. Accuracy of registration methods in frameless stereotaxis. Comput Aided Surg 1998;3(2):51–6. 24. Urgošík D, Jech R, Růžička E. Hluboká mozková stimulace u nemocných s extrapyramidovými poruchami pohybu – stereotaktická procedura a intraoperační nálezy. Cesk Slov Neurol N 2011;74/107(2): 175–86. 25. Rohlﬁng T, Maurer CR jr, Dean D et al. Eﬀect of changing patient position from supine to prone on the accuracy of a Brown-Roberts-Wells stereotactic head frame system. Neurosurgery 2003;52(3):610–8. 26. Schrader B, Hamel W, Weinert D, et al. Documentation of electrode localization. Mov Disord 2002;17(Suppl 3):S167–74. 27. Hemler PF, Sumanaweera TS, van den Elsen PA, et al. A versatile system for multimodality image fusion. J Image Guid Surg 1995;1(1):35–45. 28. Fitzpatrick JM, Konrad PE, Nickele C. Accuracy of customized miniature stereotactic platforms. Stereotact Funct Neurosurg 2005;83(1):25–31.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 208– 212

SHORT COMMUNICATION

KRÁTKÉ SDĚLENÍ doi: 10.14735/amcsnn2017213

Fingolimod v reálné klinické praxi Fingolimod in Real Clinical Practice Souhrn Cíl: Retrospektivní zhodnocení klinické účinnosti fingolimodu v prvním a druhém roce léčby u pacientů s aktivní roztroušenou sklerózou. Soubor a metodika: Jeden rok bylo léčeno 223 pacientů a 109 z nich dva roky fingolimodem. Na fingolimod bylo převedeno 126 pacientů z interferonu beta nebo glatiramer acetátu, 3 pacienti nebyli dosud léčeni a 94 pacientů bylo převedeno z natalizumabu. Výsledky: Četnost relapsů poklesla ve skupině pacientů převedených z interferonu beta nebo glatiramer acetátu o 72 % během prvního roku a o 64 % během prvních 2 let a ve skupině převedené z natalizumabu o 25 % v prvním roce a o 31 % během prvních 2 let. První rok léčby nemělo žádný relaps 66 % pacientů, během 2 let léčby bylo bez relapsu 50,5 % pacientů. Stabilní nebo zlepšené EDSS mělo v obou podskupinách během 1 i 2 let léčby 80 % pacientů. Potvrzenou šestiměsíční progresi EDSS nemělo 94,6 % pacientů z celé skupiny a bez známek klinické aktivity nemoci bylo v prvním roce 64,6 % a prvních 2 letech 50 % pacientů. Při wash-out periodě kratší než 63 dnů po ukončení natalizumabu se vyskytl relaps v prvních 6 měsících u 16,7 % pacientů a při wash-out periodě delší než 63 dnů u 25 % pacientů. Závěr: Fingolimod je účinný pro eskalaci léčby u pacientů selhávajících na Disease Modifying Drug nebo jako lék první volby u pacientů s vysokou aktivitou nemoci. Ve většině případů je účinnou alternativou léčby pro ty pacienty, kteří ukončí léčbu natalizumabem.

Abstract Aim: To assess retrospectively the clinical efficacy of fingolimod in one or two years of treatment in patients with active multiple sclerosis. Patients and methods: 223 patients were treated with fingolimod for at least one year, 109 of whom were treated for two years. 126 patients were switched to fingolimod from interferon beta or glatiramer acetate, 3 patients were treatment-naive and 94 patients were switched from natalizumab. Results: In patients switched from IFN beta or GA, the relapse rate decreased by 72% in the first year and by 64% in the first 2 years, in patients switched from natalizumab the decrease was 25% in the first year and 31% during 2 years of treatment. 66% of patients in the overall group and in both subgroups remained relapse-free during the first year of treatment and 50.5% over the 2 years of fingolimod treatment. 80% of patients had stable or improved EDSS in the first year and also after 2 years of treatment. 94.6% of patients did not have a 6-months confirmed disability progression within one or 2-year observational period. No evidence of clinical activity of the disease was observed in 64.6% of patients in the first year and in 50% of patients after the first 2 years of treatment. 16.7% of patients with the washout period of 63 days or less after the last infusion of natalizumab relapsed, while the washout period longer than 63 days led to a relapse in 25% of patients. Conclusion: Fingolimod is an effective escalation treatment in patients failing on DMDs or as the first line treatment in patients with high activity of MS. After termination of natalizumab treatment, fingolimod is an effective alternative for the majority of patients.

V. Tichá1, L. Sobíšek 2, E. Havrdová1 1

Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd, 1. LF UK a VFN v Praze 2 Fakulta informatiky a statistiky, VŠE v Praze

MUDr. Veronika Tichá Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze Kateřinská 30 120 00 Praha 2 e-mail: Veronika.Ticha@vfn.cz Přijato k recenzi: 10. 10. 2016 Přijato do tisku: 12. 1. 2017

Klíčová slova roztroušená skleróza – ﬁngolimod – natalizumab – eskalace

Key words multiple sclerosis – ﬁngolimod – natalizumab – escalation

Úvod Fingolimod je perorální lék schválený v Evropské unii k eskalaci léčby relaps remitentní formy roztroušené sklerózy (RS) u pacientů s přetrvávající aktivitou nemoci při léčbě interferonem beta nebo glatiramer acetátem

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 213– 219

či jako lék první volby u pacientů s rychle progredující závažnou relaps remitentní formou RS [1]. V České republice byl ﬁngolimod uveden na trh v říjnu 2012. Úhradová kritéria platná v České republice v době, kdy zahajovali pacienti z našeho souboru léčbu ﬁn-

golimodem, vyžadovala nejméně dvě ataky během roku léčby léky první volby nebo nejméně dvě ataky během 1 roku a známky aktivity anebo progrese na magnetické rezonanci (MR) u dosud neléčených pacientů. Fingolimod je také hrazen zdravotními po-

213

FINGOLIMOD V REÁLNÉ KLINICKÉ PRAXI

jišťovnami v případě intolerance injekční léčby [2]. Mechanizmus účinku fingolimodu je zcela nový. Aktivní metabolit fingolimodu, fingolimod-1-fosfát, působí jako funkční antagonista receptorů pro sfingosin-1-fosfát (S1P) [3], které se vyskytují v pěti podtypech na různých tkáních lidského organizmu, zejména v imunitním a kardiovaskulárním systému a v centrálním nervovém systému (CNS). Navázání fingolimodu na receptory pro S1P vede k jejich rychlé internalizaci a degradaci [4]. Léčebný účinek je zprostředkován především lymfopenií navozenou fingolimodem při selektivním zablokování signálu pro výstup CCR7+ naivních a centrálních paměťových T lymfocytů a B lymfocytů z lymfatických uzlin [5]. Dosud ne zcela jasnou úlohu v klinickém účinku fingolimodu může hrát jeho přímé působení na nervových buňkách CNS a glií, které také exprimují receptor pro S1P [6]. Fingolimod byl registrován na základě výsledků dvou klinických studií, placebem kontrolované studie FREEDOMS [7] a studie TRANSFORMS [8] porovnávající účinky fingolimodu s intramuskulárním interferonem beta. Obě studie prokázaly signifikantní vliv fingolimodu na snížení roční četnosti relapsů a na riziko progrese neurologického postižení. Fingolimod je určen k monoterapii v dávce 0,5 mg denně. Skríningová vyšetření před zahájením léčby fingolimodem zahrnují krevní obraz s diferenciálním rozpočtem, jaterní testy, vyšetření IgG protilátek proti varicella-zoster viru a sérologické vyšetření k vyloučení aktivní hepatitidy, dále krevní tlak a pulz, EKG a optickou koherenční tomografii (Optical Coherence Tomography; OCT) nebo vyšetření očního pozadí k vyloučení přítomnosti makulárního edému. Vzhledem k vyššímu výskytu bazaliomů během léčby fingolimodem je doporučeno před zahájením léčby a dále jedenkrát ročně kožní vyšetření. První dávka fingolimodu by měla být podána za šestihodinové monitorace EKG ke sledování nově vzniklé arytmie (nejčastěji A-V blok 1. stupně) a pravidelného měření krevního tlaku a pulzu. Během léčby fingolimodem je nutné pravidelně sledovat počet lymfocytů v periferní krvi a jaterní testy. Po 3 měsících léčby je doporučeno provést kontrolní EKG a OCT k vyloučení makulárního edému. Cílem této práce je retrospektivní zhodnocení klinické účinnosti a bezpečnosti po jednom a dvou letech léčby fingolimodem u pacientů, kteří byli zařazení do této léčby

214

v Centru pro diagnostiku a léčbu demyelinizačních onemocnění 1. LF UK a VFN v Praze.

Soubor a metodika Do konce června 2014 zahájilo léčbu fingolimodem v našem centru 254 pacientů s klinicky definitivní relaps remitentní RS. Do 30. 6. 2015, kdy byla uzavřena data pro tuto analýzu, jich 29 (11,4 %) léčbu ukončilo. Nejčastějším důvodem byla přetrvávající aktivita RS (16 pacientů), dále přechod do sekundárně progresivní RS (3 pacienti) a plánování gravidity (3 pacientky). Dvě pacientky ukončily léčbu již po první dávce fingolimodu pro přetrvávající bradykardii do druhého dne a jedna pacientka ukončila léčbu pro exacerbaci tachykardií po vysazení betablokátorů před zahájením léčby fingolimodem. Čtyři pacienti léčbu ukončili pro nežádoucí účinky – těžkou komplikovanou migrénu, zhoršení psoriázy, otoky a exantém na dolních končetinách a recidivující herpes simplex. U žádného pacienta nebyla léčba během sledovaného období ukončena z důvodů gastrointestinální intolerance, hepatopatie nebo těžké lymfopenie. Do retrospektivní analýzy bylo zařazeno 223 pacientů, u kterých byla dostupná jednoletá data sledování po zahájení léčby fingolimodem. U 109 z nich byla dostupná dvouletá data. Nezařadili jsme pa cienty, kteří ukončili léčbu dříve než po 3 měsících, a pacienty, kteří byli dříve léčeni fingolimodem v placebem kontrolované klinické studii. Zdrojem klinických dat byla databáze iMED (www.imed.org), do které jsou pravidelně zadávána strukturovaná data získaná z běžné klinické dokumentace. Byly hodnoceny tyto klinické parametry: aktivita RS pomocí roční četnosti relapsů a míra neurologického postižení podle Kurtzkeho škály EDSS (Expanded Disability Status Scale) ve tříměsíčních intervalech. Oba parametry byly hodnoceny v posledních 2 letech před zahájením léčby fingolimodem a v prvním, resp. prvním a druhém roce léčby fingolimodem. Dále jsme hodnotili počet pacientů s šestiměsíční potvrzenou progresí v EDSS a počet pacientů bez známek klinické aktivity RS (bez relapsu a bez progrese v EDSS) během léčby fingolimodem. U skupiny pacientů převedených z natalizumabu na fingolimod jsme hodnotili počet pacientů bez relapsu a celkový počet relapsů během 6 a 12 měsíců po poslední infuzi natalizumabu. Tyto dva parametry jsme také porovnávali u skupiny pacientů s wash-out

periodou mezi poslední infuzí natalizumabu a zahájením léčby ﬁngolimodem kratší než 63 dnů (42 pacientů) a wash-out periodou 63 a více dnů (52 pacientů).

Statistická analýza Změna četnosti relapsů v celé skupině pacientů, ve skupině pacientů léčených léky měnící průběh nemoci (Disease Modifying Drug; DMD) a ve skupině léčených původně natalizumabem byla sledována 2 roky před nasazením léčby ﬁngolimodem a 2 roky během něho. Byla porovnána průměrná četnost relapsů v období 1 rok před nasazením léčby s obdobím 1 rok po něm. Dále byla porovnána četnost relapsů v období 2 let před nasazením léčby s obdobím 2 let po něm. Statistická signiﬁkance absolutní změny průměrné četnosti výskytu byla testována pomocí jednovýběrového t-testu o střední hodnotě, kde testovaná hypotéza (H0) byla stanovena jako průměrná absolutní diference = 0 a jednostranná alternativní hypotéza (H1) jako průměrná absolutní diference < 0. Riziko relapsu po ukončení léčby natalizumabem v závislosti na délce wash-out periody bylo testováno chí kvadrát testem nezávislosti v kontingenční tabulce. Všechny statistické testy hypotéz byly vyhodnoceny na 5% hladině významnosti. Příprava dat a statistické výpočty byly provedeny ve statistickém systému R (www.r-project.org). Tabulky a grafy byly připraveny v tabulkovém procesoru MS Excel 2010.

Výsledky Soubor pacientů Náš soubor tvoří 149 (67 %) žen a 74 (33 %) mužů průměrného věku 38,5 let a trvání RS v průměru 12,4 roku (tab. 1). Průměrné EDSS ve chvíli zahájení léčby fingolimodem bylo 3,3 a průměrná četnost relapsů v posledním roce před zahájením léčby fingolimodem byla 1,2 relapsu za rok. Soubor našich pacientů byl fakticky tvořen dvěma populacemi pacientů, které se lišily jednak v typu léčby, kterou měli pacienti před přestupem na fingolimod, jednak v některých vstupních parametrech. Proto jsme klinické parametry účinnosti léčby fingolimodem hodnotili pro každou skupinu zvlášť. První skupinu tvoří 94 pacientů léčených původně natalizumabem, kteří změnili léčbu především pro vysoké riziko progresivní multifokální leukoencefalopatie. Do druhé skupiny bylo zahrnuto 126 pacientů léčených interferonem beta nebo glatiramer acetátem, kteří naplnili kritéria eskalace na léčbu fingolimodem, a tři pacienti dosud ne-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 213– 219

FINGOLIMOD V REÁLNÉ KLINICKÉ PRAXI

Tab. 1. Základní demografické údaje pacientů. Věk (roky) průměr ± SO

Trvání RS (roky) průměr ± SO

Baseline EDSS průměr ± SO

Baseline relapse rate průměr ± SO

všichni pacienti (n = 223)

38,50 ± 8,79

12,37 ± 6,85

3,26 ± 1,23

1,18 ± 0,94

muži (n = 74)

36,20 ± 9,08

10,28 ± 6,55

2,82 ± 1,24

1,31 ± 0,94

ženy (n = 149)

39,68 ± 8,46

13,45 ± 6,76

3,49 ± 1,17

1,11 ± 0,94

switch z natalizumabu (n = 94)

39,35 ± 9,10

12,85 ± 6,27

3,54 ± 1,30

0,54 ± 0,94

switch z DMD a th naivní (n = 129)

37,74 ± 8,54

11,98 ± 7,32

3,07 ± 1,14

1,64 ± 0,72

SO – směrodatná odchylka, th naivní – terapeuticky naivní.

Tab. 2. Změna četnosti relapsů.

všichni pacienti

RR 2 roky před fingolimodem

RR 2 roky na fingolimodu

Rozdíl

RR 1 rok před fingolimodem

RR 1 rok na fingolimodu

Rozdíl

1,79 ± 1,35 (n = 109)

0,83 ± 1,07

–0,96 ± 1,52

1,18 ± 0,94 (n = 223)

0,43 ± 0,69

–0,74 ± 1,14 (–63 %)

p switch z DMD

0,0001 2,44 ± 0,98 (n = 54)

0,87 ± 1,23

p switch z natalizumabu

0,0001

–1,57 ± 1,38

1,64 ± 0,72 (n = 129)

0,46 ± 0,73

0,0001 1,15 ± 1,35 (n = 55)

0,78 ± 0,90

–1,19 ± 1,04 (–72 %) 0,0001

–0,36 ± 1,42

0,54 ± 0,84 (n = 94)

0,40 ± 0,63

0,031

–0,14 ± 0,98 (–26 %) 0,087

RR – relapse rate.

2,00 roční četnost relapsů

léčení, kteří splnili kritéria úhrady fingolimodu jako léku první volby. Pacienti převedení na fingolimod z natalizumabu byli až na výjimky dobře stabilizováni na natalizumabu, jejich četnost relapsů v posledním roce před změnou léčby byla nízká (0,54). Tito pacienti měli také vyšší vstupní hodnotu EDSS (3,5), delší trvání choroby a vyšší věk. Naopak pacienti léčení DMD nebo dosud neléčení měli vysokou aktivitou nemoci – jejich četnost relapsů v posledním roce před zahájením léčby fingolimodem byla 1,64. Tato skupina pacientů měla v průměru nižší vstupní EDSS (3,1), nižší věk a kratší trvání RS. Průměrná doba léčby natalizumabem před zahájením léčby fingolimodem byla 822 dnů a průměrná délka wash-out periody po poslední infuzi natalizumabu do zahájení léčby fingolimodem byla 64,7 dnů.

1,50

1,00

0,50

0,00 všichni pacienti (n = 223)

0,68

1,18

0,43

rok +2 (n = 109) 0,39

z Tysabri (n = 94)

0,56

0,54

0,40

0,35

z DMD (n = 129)

0,77

1,64

0,46

0,44

rok –2

rok –1

rok +1

Graf 1. Změna roční četnosti relapsů.

Změna četnosti relapsů V prvním roce léčby fingolimodem poklesla v celé skupině pacientů četnost relapsů o 63 % z 1,18 na 0,43 relapsu za rok oproti poslednímu roku na předchozí terapii (tab. 2). Ve skupině pacientů léčených DMD nebo dosud neléčených se snížila četnost re-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 213– 219

lapsů o 72 % z 1,64 na 0,46 relapsu za rok. Obě tyto změny jsou vysoce statisticky významné. Ve skupině pacientů léčených původně natalizumabem poklesla roční četnost relapsů o 25 %. Při hodnocení skupiny pacientů s dvouletými daty jsme zjistili, že

za první 2 roky léčby ﬁngolimodem poklesla četnost relapsů z 1,79 relapsu za 2 roky na 0,96, tedy o 54 % ve srovnání s posledními 2 roky na původní léčbě. Pacientům léčeným DMD nebo neléčeným se snížila četnost relapsů o 64 % z 2,44 na 0,87 relapsů

215

FINGOLIMOD V REÁLNÉ KLINICKÉ PRAXI

Z DMD (n = 129)

Z natalizumabu (n = 94) 4 1

27 29

za 2 roky. Obě tyto změny jsou opět statisticky významné. I ve skupině léčené natalizumabem se snížila četnost relapsů z 1,15 za poslední 2 roky na 0,78, tedy o 31 %. Graf 1 ukazuje četnost relapsů v předposledním a posledním roce před změnou léčby na fingolimod a v prvním, resp. druhém roce na léčbě fingolimodem u celé sledované skupiny i zvlášť pro pacienty původně léčené DMD nebo neléčené a léčené natalizumabem.

Počet relapsů v prvním roce a 2 letech léčby fingolimodem počet relapsů 0

počet relapsů

Graf 2. Počet relapsů v prvním roce léčby fingolimodem.

Tab. 3. Počet relapsů v prvním roce léčby fingolimodem. Počet relapsů

všichni pacienti (n = 223)

148 (66,4 %)

56 (25,1 %)

16 (7,2 %)

3 (1,3 %)

z natalizumabu (n = 94)

62 (66 %)

27 (28,7 %)

4 (4,3 %)

1 (1,1 %)

86 (66,7 %)

29 (22,5 %)

12 (9,3 %)

2 (1,6 %)

z DMD (n = 129)

Z natalizumabu (n = 55) 5

Progrese neurologického postižení

Z DMD (n = 54)

2 7 24

31 9

počet relapsů

počet relapsů 0

Graf 3. Počet relapsů za 2 roky léčby fingolimodem.

Tab. 4. Počet relapsů za 2 roky léčby fingolimodem. Počet relapsů

všichni pacienti (n = 109)

55 (50,5 %) 33 (30,3 %)

9 (8,3 %)

3 (2,8 %)

z natalizumabu

24 (43,6 %)

2 (3,6 %)

5 (9,1 %)

z DMD

31 (57,4 %)

9 (16,7 %)

7 (13 %)

4 (7,4 %)

3 (5,6 %)

216

Během prvního roku léčby neprodělalo 148 pacientů (66,4 %) žádný relaps (graf 2, tab. 3). Ve skupině léčené původně natalizumabem to bylo 62 pacientů (66 %) a ve skupině léčené původně DMD nebo neléčené 86 pacientů (66,7 %). Dva a více relapsů mělo 19 pacientů (8,5 %) z celého souboru. Během 2 let léčby ﬁngolimodem neprodělalo žádný relaps 55 pacientů (50,5 %) ze 109 hodnocených, z 55 pacientů převedených z natalizumabu bylo po 2 roky bez relapsu 24 (43,6 %) a z 54 pacientů převedených z DMD nebo neléčených nemělo relaps 31 (57,4 %). Dva a více relapsů prodělalo 21 pacientů (19,5 %) z celého souboru (graf 3, tab. 4).

U celé skupiny 223 pacientů došlo během posledních 2 let před zahájením léčby fingolimodem ke zhoršení EDSS v průměru o 0,29 bodu, přičemž výraznější nárůst byl ve skupině pacientů léčených DMD nebo neléčených – o 0,39 bodu, ve skupině léčených natalizumabem byl nárůst 0,21 bodu EDSS škály (graf 4). V celé skupině i v obou podskupinách byl nárůst EDSS rychlejší v posledním roce před převedením na fingolimod ve srovnání s předposledním rokem. V prvním roce léčby fingolimodem se zhoršilo EDSS u celé skupiny o 0,09 bodu, v obou podskupinách srovnatelně. Během prvního roku léčby fingolimodem mělo zlepšené nebo stabilní EDSS 79,1 % pacientů ve skupině převedených z DMD nebo neléčených a 83 % pa cientů původně léčených natalizumabem (tab. 5). Hodnocení skupiny pacientů s dostupnými dvouletými daty ukázalo, že zlepšené nebo stabilní EDSS mělo v prvních 2 letech léčby fingolimodem 82,4 % pacientů původně léčených DMD a neléčených a 80,4 % převedených z natalizumabu (tab. 6).

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 213– 219

FINGOLIMOD V REÁLNÉ KLINICKÉ PRAXI

ﬁngolimod

4,00

3,50

D 3,00 S S

2,50

2,00 M –24 (n = 203)

M –18 (n = 212)

M –12 (n = 217)

M –6 (n = 221)

M0 (n = 223)

všichni pacienti (n = 223)

2,97

2,96

z Tysabri (n = 94)

3,33

z DMD (n = 129)

2,68

M6 (n = 223)

M 12 (n = 222)

3,02

3,15

3,42

3,45

2,72

2,93

M 18 (n = 158)

M 24 (n = 102)

3,26

3,29

3,35

3,47

3,50

3,54

3,60

3,62

3,78

3,73

3,07

3,15

3,20

3,28

Graf 4. Vývoj neurologického postižení hodnoceného EDSS. Tab. 5. Změna EDSS za první rok léčby fingolimodem (M0–M12). Zlepšení

Stabilní

Zhoršení

z DMD (n = 129)

z natalizumabu (n = 94)

14,7

64,3

20,9

6,4

76,6

17,0

Zhoršení

Tab. 6. Změna EDSS za první 2 roky léčby fingolimodem (M0–M24). Zlepšení

Stabilní

z DMD (n = 51)

15,7

66,7

17,6

z natalizumabu (n = 51)

3,9

76,5

19,6

Konfirmovaná šestiměsíční progrese EDSS a pacienti bez klinické aktivity nemoci Z celé hodnocené skupiny nemělo 211 pacientů (94,6 %) během sledovaného období 1 nebo 2 let léčby ﬁngolimodem potvrzenou šestiměsíční progresi EDSS. Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl mezi oběma podskupinami pacientů podle původní léčby (p = 0,978). Bez známek klinické aktivity RS, tedy bez relapsu a bez progrese

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 213– 219

v EDSS, bylo v prvním roce 144 (64,6 %) z 223 pacientů a během 2 let léčby ﬁngolimodem 55 (50 %) ze 109 pacientů.

Riziko relapsu po ukončení léčby natalizumabem v závislosti na délce wash-out periody Z 94 pa cientů převedených z natalizumabu neprodělalo relaps během prvních 12 měsíců od ukončení léčby natalizumabem 57 pacientů (60,6 %) (tab. 7). Ve sku-

pině pacientů s wash-out periodou kratší než 63 dnů to bylo 27 (64,3%) a ve skupině s wash-out periodou 63 dnů a delší nemělo relaps 30 pacientů (57,7%). Během prvních 6 měsíců po ukončení léčby natalizumabem se vyskytlo v celé skupině celkem 24 relapsů u 20 pacientů (21,3 %), z toho osm relapsů u 7 (16,7 %) pacientů s wash-out periodou kratší než 63 dnů a 16 relapsů u 13 pacientů (25 %) s wash-out periodou 63 dnů a delší.

217

FINGOLIMOD V REÁLNÉ KLINICKÉ PRAXI

Tab. 7. Počet pacientů bez relapsu a s relapsem po ukončení léčby natalizumabem v závislosti na délce wash-out periody.

Délka wash-out periody (dny)

Pacienti bez relapsu n (%)

Pacienti s relapsem M0–M12 n (%)

Pacienti s relapsem M0–M6 n (%)

Pacienti s relapsem M7–M12 (n)

Počet relapsů M0–M12

Počet relapsů M0–M6

Počet relapsů M7–M12

< 63 (n = 42)

27 (64,3 %)

15 (35,7 %)

7 (16,7 %)

≥ 63 (n = 52) celkem (n = 94)

30 (57,7 %)

22 (42,3 %)

13 (25 %)

57 (60,6 %)

37 (39,4 %)

20 (21,3%)

Diskuze Klinická účinnost fingolimodu u pacientů s aktivní RS byla ověřena ve dvou dvojitě slepých studiích [7,8]. Obě klinické studie prokázaly schopnost fingolimodu významně snížit četnost relapsů a riziko progrese neurologického postižení oproti placebu a intramuskulárnímu interferonu beta 1a. Účinnost fingolimodu v reálné klinické praxi ukázaly také post marketingové studie [9,10]. Četnost relapsů v prvním roce léčby fingolimodem klesla v celé naší skupině o 63 %, z toho ve skupině pacientů převedených z DMD nebo dosud neléčených o 72 %. Tyto hodnoty jsou ve shodě s výsledky publikovaných sledování z reálné klinické praxe [9,11,12]. Stejně tak i počet pacientů bez relapsu za první rok léčby fingolimodem (66,7 %) se v naší skupině pacientů převedených z DMD nebo neléčených shodoval se zkušenostmi v publikovaných pracích [9,11]. Podíl pacientů s potvrzenou šestiměsíční progresí v EDSS po 12 měsících byl v naší skupině velmi podobný výsledkům německé studie (5,4 vs. 7,2 %) [9]. Ve srovnání s dalšími pracemi, které hodnotí účinnost fingolimodu v reální klinické praxi [11,12], bylo v naší skupině po prvním roce léčby nižší procento pacientů bez progrese neurologického postižení (téměř 90 vs. 79 %) a v průměru došlo v naší skupině ke zhoršení v EDSS o 0,08 bodu, zatímco citované práce uvádějí zlepšení EDSS o 0,07–0,5 bodu. Důvodem dosažení lepšího klinického efektu na progresi neurologického postižení může být zahájení léčby fingolimodem v časnějším stadiu nemoci – pacienti zařazení do těchto studií měli oproti naší skupině nižší vstupní EDSS (2,4 a 2,5 oproti 3,26 v naší skupině) a kratší trvání nemoci (10,3 vs. 12,4 let u našich pacientů). Navíc byli tito pacienti zařazováni na základě indikačních kritérií EMA, která umožňují eskalaci na fingolimod již po jedné atace na léčbě léky první volby, zatímco naši pacienti mohli podle indikačních kritérií plat-

218

ných tehdy v České republice zahájit léčbu fingolimodem až po dvou atakách. Účin nosti fingolimodu po převedení z léčby natalizumabem a riziku relapsu během wash-out periody se věnovalo několik studií z reálné klinické praxe, jejichž výsledky jsou rozporuplné. Některé práce uvádějí relaps po ukončení léčby natalizumabem u 40–60 % pacientů [13–15]. Jiné práce zaznamenaly podstatně nižší procento relabujících pacientů – během wash-out periody mělo relaps 27 % a v průběhu 6, resp. 9 měsíců po zahájení léčby fingolimodem prodělalo relaps 20 % [16,17]. V naší skupině 94 pacientů převedených z natalizumabu na fingolimod prodělalo v prvních 12 měsících léčby relaps 34 % pacientů, průměrná roční četnost relapsů poklesla během prvního roku léčby fingolimodem z 0,54 na 0,40. Riziko relapsu po vysazení natalizumabu je závislé podle některých prací na délce wash-out periody, přičemž za rizikovou je považována wash-out perioda delší než 2, resp. 3 měsíce [17–20]. Skupina našich pacientů převedených z natalizumabu na fingolimod měla průměrnou délku wash-out periody 64,7 dnů. Výsledky v našem souboru ukazují, že zkrácení wash-out periody na maximálně 2 měsíce vedlo k nižšímu riziku relapsu v prvních 6 a 12 měsících po ukončení léčby natalizumabem (relaps prodělalo 16,7 % a 37,5 % pacientů s wash-out periodou kratší než 63 dnů vs. 25 % a 42,3 % pacientů s wash-out periodou delší než 63 dnů). Nová indikační kritéria pro léčbu fingolimodem platná v České republice od 1. 6. 2016 již umožňují převést pacienta po jedné středně těžké nebo těžké atace na lécích první volby na fingolimod a zahájit tak účinnější léčbu v časnějším stadiu nemoci s předpokladem lepšího klinického účinku. Ačkoliv byly v našem souboru pacientů a ve shodě s jinými pracemi dvě třetiny pacientů po roce a více než polovina pacientů po 2 letech léčby fingolimodem bez relapsu, stále jsme pozorovali u 10,9 % pacientů během

prvního roku a u 26 % pacientů během dvou letech léčby ﬁngolimodem 2 a více relapsů. Tito pacienti mohou být převedeni na léky s vyšší účinností, ale i s vyššími bezpečnostními riziky léčby, jako je natalizumab nebo alemtuzumab (a v budoucnu ocrelizumab). Všichni pacienti zařazení do našeho souboru měli v rámci doporučeného sledování nežádoucích účinků léčby pravidelně kontrolované hladiny lymfocytů, jaterní testy, krevní tlak a OCT a v úvodu léčby také EKG. Dále byli všichni pacienti vyšetřeni před zahájením léčby, po 6 měsících a dále jedenkrát ročně MR mozku. Výsledky sledování bezpečnosti léčby a vývoj MR parametrů účinnosti léčby ﬁngolimodem budou předmětem samostatných publikací.

Závěr Léčba fingolimodem u pacientů nedostatečně stabilizovaných na léčbě DMD nebo dosud neléčených vedla k významnému snížení aktivity nemoci během prvního roku, resp. dvou let léčby. Po převedení z léčby natalizumabem na fingolimod zůstala aktivita nemoci nízká. U dvou třetin pacientů vedla léčba fingolimodem během prvního roku k úplné klinické stabilizaci, tedy nepřítomnosti relapsů a progrese v EDSS. Fingolimod je účinný pro eskalaci léčby u pacientů selhávajících na DMD nebo jako lék první volby u pacientů s vysokou aktivitou nemoci a ve většině případů je účinnou alternativou léčby pro pacienty, kteří ukončí léčbu natalizumabem. Včasná eskalace léčby na fingolimod podle současných indikačních kritérií, tedy již po jedné středně těžké nebo těžké atace na lécích první volby, může vést k lepší stabilizaci nebo dokonce zlepšení neurologického postižení u léčených pacientů a zkrácení wash-out periody na maximálně 2 měsíce snižuje riziko relapsu v prvních 6 i 12 měsících po ukončení léčby natalizumabem. Během dvouletého sledování pacientů léčených fingolimodem se neobjevily žádné

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 213– 219

FINGOLIMOD V REÁLNÉ KLINICKÉ PRAXI

nové dosud nepopsané nežádoucí účinky a léčba byla obecně tolerována velmi dobře.

Seznam použitých zkratek DMD – léky měnící průběh nemoci (Disease Modifying Drug) EDSS – Expanded Disability Status Scale EMA – European Medicines Agency OCT – optická koherenční tomografie RS – roztroušená skleróza S1P – sﬁngosin-1-fosfát

Literatura 1. Community register of medicinal products for human use: 18 Product information Gilenya. [accessed 2017 Feb 28]. Dostupné z URL: http:// ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/ h677.htm. 2. SÚKL: Gilenya 0,5mg. [accessed 2017 Feb 28]. Dostupné z URL: http://www.sukl.cz/modules/medication/detail.php?code=0168462&tab=prices. 3. Cohen JA, Chun J. Mechanisms of fingolimod‘s ef ficacy and adverse ef fects in multiple sclerosis. Ann Neurol 2011;69(5):759–77. doi: 10.1002/ana. 22426. 4. Hla T, Brinkmann V. Sphingosine 1-phosphate (S1P): Physiology and the ef fects of S1P receptor modulation. Neurology 2011;76(Suppl 3):S3–8. doi: 10.1212/WNL.0b013e31820d5ec1.

5. Singer BA. Fingolimod for the treatment of relapsing multiple sclerosis. Expert Rev Neurother 2013;13(6): 589–602. doi: 10.1586/ern.13.52. 6. Tichá V. Fingolimod v léčbě roztroušené sklerózy. Farmakoterapie 2015;2(Suppl):3–41. 7. Kappos L, Radue EW, O‘Connor P, et al. A placebocontrolled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362(5):387–401. doi: 10.1056/NEJMoa0909494. 8. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362(5):402–15. doi: 10.1056/NEJMoa0907839. 9. Ziemssen T, DiazLorente M, Fuchs A, et al. 24-month interim results of PANGAEA: a 5-year registry study evaluating long-term safety, efficacy and pharmacoeconomic data of German multiple sclerosis patients on fingolimod therapy. Neurology 2014;82(10):152. 10. Baldi E, Guareschi A, Vitetta F, et al. Previous treatment influences fingolimod efficacy in relapsingremitting multiple sclerosis: results from an observational study. Curr Med Res Opin 2014;30(9):1849–55. doi: 10.1185/03007995.2014.921144. 11. Correia I, Batista S, Marques IB, et al. The effectiveness of fingolimod in a Portuguese real-world population. Mult Scler Relat Disord 2016;6:41–8. doi: 10.1016/j. msard.2016.01.003. 12. Fonseca J. Fingolimod real world experience: efficacy and safety in clinical practice. Neurosci J 2015; 2015:389360. doi: 10.1155/2015/389360.

13. Sempere AP, Martín-Medina P, Berenguer-Ruiz L, et al. Switching from natalizumab to fingolimod: an observational study. Acta Neurol Scand 2013;128(2):e6–10. doi: 10.1111/ane.12082. 14. Hoepner R, Havla J, Eienbröker C, et al. Predictors for multiple sclerosis relapses after switching from natalizumab to fingolimod. Mult Scler 2014;20(13):1714–20. doi: 10.1177/1352458514533398. 15. Havla J, Tackenberg B, Hellwig K, et al. Fingolimod reduces recur rence of disease activity after natalizumab withdrawal in multiple sclerosis. J Neurol 2013;260(5):1382–7. doi: 10.1007/s00415-012-6808-8. 16. Cohen M, Maillart E, Tourbah A, et al. Switching from natalizumab to fingolimod in multiple sclerosis: a French prospective study. JAMA Neurol 2014;71(4):436–41. doi: 10.1001/jamaneurol.2013.6240. 17. Jokubaitis VG, Li V, Kalincik T, et al. Fingolimod after natalizumab and the risk of short-term relapse. Neurology 2014;82(14):1204–11. doi: 10.1212/WNL.0000000000000283. 18. de Seze J, Ongagna JC, Collongues N, et al. Reduction of the washout time between natalizumab and fingolimod. Mult Scler 2013;19(9):1248. doi: 10.1177/1352458513490551. 19. Fragoso YD, Adoni T, Alves-Leon SV, et al. Alternatives for reducing relapse rate when switching from natalizumab to fingolimod in multiple sclerosis. Expert Rev Clin Pharmacol 2016:1–6. doi: 10.1586/17512433.2016.1145053. 20. Kappos L, Radue EW, Comi G, et al. Switching from natalizumab to fingolimod: a randomized, placebo-controlled study in RRMS. Neurology 2015;85(1):29–39. doi: 10.1212/WNL.0000000000001706.

Na webových stránkách www.csnn.eu naleznete aktualizované pokyny pro autory.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 213– 219

219

KAZUISTIKA

CASE REPORT

doi: 10.14735/amcsnn2017220

„Awake“ resekce gliomu v poloze pacienta v polosedě – kazuistika “Awake” Resection of Glioma in Semisitting – a Case Report Souhrn Úvod: Dvěma základními polohami pacienta při „awake“ operacích mozkových nádorů jsou poloha na boku a na zádech (supinační). Tyto polohy jsou výhodné pro pacienty s nádory lokalizovanými v blízkosti řečových center nebo uloženými v oblasti gyrus frontalis superior, případně precentralis, avšak mohou být nevyhovující při lokalizaci nádoru v parieto-okcipitální oblasti. V této kazuistice referujeme o případu „awake“ operace provedené v poloze pacienta v polosedě (semisitting). Popis kazuistiky: Pacient (57 let) byl léčen na našem pracovišti pro druhou recidivu multiformního glioblastomu se subkortikální invazí nádoru do postcentrálního gyru. Vzhledem k vysokému riziku těžkého pooperačního neurologického deﬁcitu jsme se rozhodli pro provedení „awake“ operace, a to v poloze v polosedě, která umožňovala nejlepší expozici léze i pyramidové dráhy. Pyramidová dráha byla mapována subkortikální elektrickou stimulací Ojemannovým stimulátorem. Během celé „awake“ fáze operace byl pacient plně spolupracující a subjektivně popisoval polohu v polosedě jako pohodlnou. Po operaci nevznikl žádný nový neurologický deﬁcit, pacient byl soběstačný, další onkologická léčba však navzdory plánu reradioterapie neproběhla. Závěr: Tato kazuistika popisuje úspěšné využití semisitting pozice během „awake“ operace a my doporučujeme její zvážení pro nádory v elokventních oblastech, jako jsou dolní parietální lobulus nebo postcentrální gyrus. Mohla by být využívána i při operacích spojených s mapováním zrakové dráhy.

Abstract Background: Lateral or supine positions are the traditional positions for cranial tumor resections performed with an “awake” component. These positions are used effectively for patients with tumors adjacent to speech centers or located in the superior frontal or precentral gyrus respectively. However, these may be unsatisfactory for tumors in a close proximity to the parieto-occipital region. In this case report, we describe “awake” surgery performed on a patient in semisitting position. Case description: A 57-year-old patient suffered second recurrence of a glioblastoma multiforme tumor with subcortical invasion of the postcentral gyrus. Due to a high risk of severe neurological deficit, it was decided to perform an awake surgery with the semisitting position providing the best exposure to the lesion and the pyramidal tract. The pyramidal tract of the patient was mapped using motor responses to regular stimuli during which the surgeon recected the tumor. The patient was fully cooperative throughout the procedure and subjectively described the semisitting position as comfortable. Postoperatively, the patient showed no signs of new neurological deficits. Planned re-radiation therapy was not performed. Conclusion: This clinical case demonstrates successful use of the semisitting position in “awake” surgery and we recommend considering its use for tumors in previously challenging locations, such as the lower parietal lobules or postcentral gyrus. This position could also be used during surgeries involving visual pathways mapping.

R. Bartoš1, D. Bejšovec2, A. Malucelli1, J. Prokšová3, J. Lodin1, Š. Čapek4, M. Sameš1 1

Neurochirurgická klinika UJEP a Krajská zdravotní a.s., Masarykova nemocnice v Ústí nad Labem, o.z. 2 KAPIM – Anesteziologická klinika UJEP a Krajská zdravotní a.s., Masarykova nemocnice v Ústí nad Labem, o.z. 3 Rehabilitační oddělení, Logopedie, Krajská zdravotní a.s., Masarykova nemocnice v Ústí nad Labem, o.z. 4 Department of Neurosurgery, University of Virginia, Charlottesville, Virginia, USA

MUDr. Robert Bartoš, Ph.D. Neurochirurgická klinika UJEP a Krajská zdravotní a.s. Masarykova nemocnice v Ústí nad Labem, o.z. Sociální péče 3316/12A 400 11 Ústí nad Labem e-mail: Robert.Bartos@kzcr.eu Přijato k recenzi: 18. 11. 2016 Přijato do tisku: 3. 1. 2017

Klíčová slova poloha v polosedě – „awake“ operace – gliom – parietální lalok – pyramidová dráha – kortikální stimulace

Key words semisitting position – „awake“ surgery – glioma – parietal lobe – pyramidal tract – cortical stimulation mapping

220

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 220– 223

„AWAKE“ RESEKCE GLIOMU V POLOZE PACIENTA V POLOSEDĚ  KAZUISTIKA

Úvod Standardními polohami pacienta během resekcí mozkových nádorů s „awake“ fází jsou buď poloha na boku nebo supinační poloha s podložením ramene a malou rotací hlavy. Poloha v polosedě (semisitting) umožňuje lepší vizualizaci parieto-okcipitální oblasti, a je tedy často zvažována jako výhodnější než laterální nebo pronační poloha pro operace lézí lokalizovaných okcipitálně nebo

parieto-okcipitálně s propagací směrem ke kortikospinální dráze.

Kazuistika Pacient (57 let) absolvoval úspěšnou primární parciální resekci multiformního glioblastomu (GBM) uloženého v levé parieto-okcipitální oblasti v červenci roku 2015. Operace byla vedena v celkové anestezii. Těsně před započetím zevní frakcionované radioterapie

Obr. 1. Recidiva glioblastomu parieto-okcipitálně vlevo a jeho šíření směrem k pyramidové dráze T1W MR + DTI (červená – noha, zelená – paže/ruka, modrá – obličej). Fig. 1. Recurrence of glioblastoma multiforme parieto-occipitaly involving left hemisphere and spreading towards the pyramidal tract T1W MR + DTI (red – foot, green – arm/hand, blue – face).

zhruba měsíc po operaci pacient prodělal sérii epileptických záchvatů. Po následující magnetické rezonanci (MR), která prokázala časnou recidivu tumoru, jsme přistoupili ke druhé resekci. Tato byla provedena také v celkové anestezii a radikalitu jsme hodnotili jako téměř úplnou. Drobné reziduum tumoru bylo ihned ozářeno Leksellovým gamma nožem, následovala chemoterapie, současně byla dokončena radioterapie v celkové dávce 54 Gy. K druhé recidivě nádoru došlo v prosinci 2015 – se subkortikální invazí nádoru směrem k pyramidové dráze, což bylo dokumentováno traktografií. Pacient byl v dobrém neurologickém stavu, Karnofsky Performance Score (KPS) 90 %, stěžoval si pouze na vertigo při vertikalizaci a měl lehkou pravostrannou hemiparézu. Po pečlivém uvážení situace se pacient rozhodl pro další chirurgickou intervenci a preferoval „awake“ resekci před celkovou anestezií. Vzhledem k vysokému riziku vzniku peroperačního neurologického deﬁcitu jsme také souhlasili s kontinuální monitorací motoriky pacienta během vědomé fáze. Poloha v polosedě nám připadala bezpečnější, jelikož umožňovala lepší expozici léze a pyramidové dráhy. Jako druhou variantu jsme taktéž zvažovali monitoraci pomocí kon-

Obr. 2. Průběh operace. Obr. 2A) Poresekční dutina – celulózové „vatičky“ demonstrující průběh pyramidové dráhy, bipolární pinzeta ukazuje velice ventrální otevření těla postranní komory. Obr. 2B) Poloha pacienta během operace v polosedě, v této chvíli si vyžádal „svlažení” úst vodou (souhlas s publikací fotograﬁe od pacienta získán). Fig. 2. Course of surgery. Fig. 2A) Postresection cavity – “cottons” tracing the course of the pyramidal tract, bipolar forceps shows the far ventral opening of the body of the lateral ventricle. Fig. 2B) The semisitting position of the patient during the surgery; presently he asked for “moistning” of his mouth with water (consent was gained from the patient with publication of this photograph).

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 220– 223

221

„AWAKE“ RESEKCE GLIOMU V POLOZE PACIENTA V POLOSEDĚ  KAZUISTIKA

tinuálních motorických potenciálů (MEP). Nakonec jsme se však rozhodli pro „awake“ techniku, zejména kvůli předpokladu obtížného zavádění kortikálního stripu potenciálně rezultujícímu v nutnost rozšíření kraniotomie vzhledem ke značné vzdálenosti předního okraje léze od primární motorické kůry (obr. 1). Po konzultaci s anesteziologem jsme tento postup potvrdili a operaci jsme provedli v lednu 2016. MR provedená do 72 hod po operaci ukázala drobné reziduum nádoru (předozadně 12 mm, laterolaterálně 5 mm, kraniokaudálně 12 mm) přímo naléhající na stimulovanou oblast pyramidové dráhy (obr. 2A). Navzdory tomu, že pacient byl po operaci v nezměněném stavu zjištěném běžným neurologickým vyšetřením, plánovaná reradioterapie nebyla realizována.

Obr. 3. Časná pooperační MR (1. pooperační den) ukazující postresekční dutinu a reziduální tumor o velikosti 0,5 × 1,2 cm na axiálním (A) a sagitálním (B) skenu naléhající na pyramidovou dráhu. Fig. 3. Early postoperative MR scan (1st day) showing postresection cavity and residual tumour 0,5 × 1,2 cm on axial (A) and sagittal (B) plane, tight on pyramidal tract.

Technika operace Po uvedení do výlučně intravenózní anestezie použitím remifentanylu a zajištění dýchacích cest laryngeální maskou jsme pacienta napolohovali do polohy v polosedě (semisitting) se semiﬂexí v oblasti ramen, kyčlí a kolen, bez rotace hlavy. Po lokální anestezii jsme hlavu pacienta upevnili do Mayfieldova trojbodového ﬁxatéru. Speciální pozornost byla věnována měkkému podložení míst vystavených otlaku. Následně jsme registrovali neuronavigační systém a dokončili lokální anestezii operačního přístupu. Použili jsme původní kraniotomii, ke které jsme přistoupili z nové semicirkulární incize, provedli jsme durotomii, ještě v celkové anestezii jsme resekovali povrchové tumorózní uzly, vstoupili do atria postranní komory a částečně resekovali infiltrované corpus callosum. Poté byl pacient anesteziologem probuzen a extubován a následně jsme za jeho plné spolupráce resekovali tumor anterolaterálně s opakovaným hledáním polohy pyramidové dráhy. Ve směru traktografického zobrazení jsme získali pozitivní stimulační odpovědi pohybem pacientovy pravé ruky, paže a nohy. V resekci jsme pokračovali za monitorace pacientovy spontánní motorické aktivity, taktéž jsme sledovali odpovědi na elektrickou stimulaci, resekci jsme ukončili při dosažení minimálního stimulačního proudu pro motorickou odpověď ruky, paže i nohy – 4mA (obr. 2A). Nezaznamenali jsme žádné stimulací indukované epileptické záchvaty. Po dokončení anterolaterální resekce jsme při vědomí pacienta pokračovali v resekci podél falxu a v oblasti laterální části corpus callosum. Poté byl pacient opět

222

uveden do celkové anestezie a dýchací cesty zajištěny laryngeální maskou, operační přístup byl uzavřen za respektování anatomických vrstev. Během „awake“ fáze operace byl pacient po celou dobu plně koooperující (obr. 2B) a po jeho probuzení jsme nezaznamenali žádný nový neurologický deﬁcit především v motorické složce (obr. 3).

Diskuze Do této doby jsme pro „awake“ kraniotomie používali pouze tři základní operační polohy. Pro mapování řečových center frontálního operkula či temporální oblasti využíváme polohu na boku nebo polohu na zádech s podložením ramene a minimální rotací hlavy. Při resekcích nádorů v premotorické oblasti používáme supinační polohu se semiﬂexí v oblasti ramen bez rotace hlavy. Polohu v polosedě (semisitting) jsme na našem pracovišti využili poprvé. Nezaznamenali jsme žádné komplikace, pacient se cítil pohodlně a byl plně spolupracující. V předchozích 14 letech (2002–2016) bylo na našem pracovišti provedeno 32 „awake“ operací. Známá zahraniční pracoviště provádějí „awake“ operace v počtech, které jistě převyšují možnosti jakéhokoli pracoviště v České republice. Poslední publikovaná velká série „awake“ operací (1986–2014) je od Bergera et al a uvádí obdivuhodný počet 859 operací [1]. Tolerance výkonů prováděných v „semilaterální“ poloze byla vysoká, můžeme ji srovnat s jinými uváděnými sériemi (intolerance mezi 2,3 a 6,4 %, naše malá série 3,2 %). Pouze ve třech případech (0,5 %) nebylo možno dokončit pláno-

vaný rozsah resekce nádoru během vědomé fáze. Důvodem byly refrakterní postimulační epileptické záchvaty či výrazná pozáchvatová anxieta. Další velkou sérii publikovali Kim et al a uvedli 309 po sobě konsekutivních „awake“ operací [2]. Důležitým zjištěním této studie bylo nižší riziko neurologického deficitu v případě negativního intraoperativního mapování (9 %) ve srovnání s případy, kdy byly elokventní oblasti stimulací identifikovány (21 %). Série vykazuje trvalou pooperační neurologickou morbiditu 7 %. Vysoké zastoupení případů negativního mapování je zřejmě dáno miniinvazivitou operací, kdy byl přístup zacílen čistě na oblasti přilehlé k nádoru. Poloha v polosedě (semisitting) by mohla být výhodnou pro mapování zrakového kortexu a optické radiace. Duffau [3] a Štěňo et al [4] popsali subkortikální mapování a monitoraci optické radiace během „awake“ operací u pacientů s gliomy. Pro proximální část optické radiace a zejména Flechsig-Meyerovu kličku však byla dostačující poloha na boku. Dalšími oblastmi potenciálně dobře přístupnými z pozice v polosedě jsou centra řeči a centra vyšších kognitivních funkcí v dolním parietálním lobulu [5]. Která poloha pacienta je využita, záleží dominantně na preferenci a pohodlí chirurga. Ten ji však vždy musí konzultovat s anesteziologem. Nicméně je těžké si představit operaci nádoru lokalizovaného čistě okcipitálně nebo mediálně parieto-okcipitálně se subkortikální propagací k pyramidové dráze, tak jako tomu bylo v našem případě, v poloze na boku.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 220– 223

„AWAKE“ RESEKCE GLIOMU V POLOZE PACIENTA V POLOSEDĚ  KAZUISTIKA

Kontinuální monitorace pomocí MEP byla alternativní možností k „awake“ operaci, nicméně zřejmě by vyžadovala invazivnější kraniotomii pro ideální umístění stimulačního stripu. Proto jsme v tomto speciﬁckém případě dali přednost operaci s „awake“ fází.

pro subkortikální nádory postcentrální oblasti v blízkosti pyramidové dráhy a nádory okcipitálního laloku s mapováním primárního zrakového kortexu a optické radiace. Tato poloha také může být pro pacienta pohodlnější než klasická poloha na boku.

Závěr

Literatura

Zařazení semisitting polohy mezi polohy využitelné během „awake“ operací rozšíří možnost jejich provádění také u nádorů v dalších oblastech. Lze ji použít zejména pro nádory v dolním parietálním lobulu – s mapováním řečových a vyšších kognitivních funkcí, dále

1. Hervey-Jumper SL, Li J, Lau D, et al. Awake craniotomy to maximize glioma resection: methods and technical nuances over a 27-year period. J Neurosurg 2015;123(2):325–39. doi: 10.3171/2014.10.JNS141520. 2. Kim S, McCutcheon IE, Suki D, et al. Awake craniotomy for brain tumors near eloquent cortex: correlation of intraoperative cortical mapp ing with neuroogical

outcomes in 309 consecutive patients. Neurosurgery 2009;64(5):836–46. doi: 10.1227/01.NEU.0000342405. 80881.81. 3. Gras-Combe G, Moriz-Gasser S, Herbet G, et al. Intraoperative subcortical electrical mapp ing of optic radiations in awake surgery for glioma involv ing visual pathways. J Neurosurg 2012;117(3):466–73. doi: 10.3171/2012.6.JNS111981. 4. Šteňo A, Karlík M, Mendel P, et al. Navigated threedimensional intraoperative ultrasound-guided awake resection of low-grade glioma partially inﬁltrating optic radiation. Acta Neurochir 2012;154(7):1255– 62. doi: 10.1007/s00701-012-1357-6. 5. Maldonado IL, Moritz-Gasser S, Menjot de Champﬂeur N, et al. Surgery for gliomas involving the left inferior parietal lobule: new insights into the functional anatomy provided by stimulation mapping in awake patients. J Neurosurg 2011;115(4):770–9. doi: 10.3171/2011.5.JNS112.

www.csnn.eu Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 220– 223

223

KAZUISTIKA

CASE REPORT

doi: 10.14735/amcsnn2017224

Anti-NMDAR encefalitida v dětském věku – kazuistika Anti-NMDAR Encephalitis in Children – a Case Report Souhrn Autoimunitní encefalitidy jsou v dětském věku vzácným postižením centrálního nervového systému. V případě, že jsou primárně postiženy struktury limbického systému s odpovídající klinickou symptomatologií, pojednáváme o limbické encefalitidě. Vyskytují se jako součást paraneoplastických projevů nebo jako autoimunitní zánětlivé postižení struktur limbického systému. Spektrum nespeciﬁckých příznaků může vést k mylné diagnóze s nesprávně vedenou terapií a následky pro pacienta. Kazuistika popisuje 15letou pacientku s autoimunitní formou anti-N-metyl-D-aspartát receptorovou (anti-NMDAR) encefalitidou. Primárními projevy byl de novo epileptický paroxysmus se subakutně se rozvíjející a progredující kvalitativní poruchou vědomí. Pro aseptický zánět v mozkomíšním moku byla pacientka odeslána s podezřením na infekční meningoencefalitidu. Diagnóza autoimunitní anti-NMDAR encefalitidy byla potvrzena přítomností protilátek z mozkomíšního moku i ze séra. Pro akutně se zhoršující stav byla nutná eskalace terapie zahrnující kortikoterapii, plazmaferézu, imunoglobuliny, imunosupresiva vč. biologické léčby. I přes řadu komplikací, vč. ohrožení vitálních funkcí, se pacientka uzdravila bez trvalých následků.

Abstract Autoimmune encephalitis is a rare condition of the central nervous system in children. In cases of primary involvement of the limbic system structures with corresponding clinical symptoms, we use the term limbic encephalitis. They occur as part of paraneoplastic symptoms or as autoimmune inflammation of the limbic system structures. The spectrum of non-specific symptoms can lead to misdiagnosis with improperly selected therapy and sequelae for the patient. We present a case of a 15-year-old patient with an autoimmune form of anti-N-methyl-D-aspartate receptor (antiNMDAR) encephalitis. The primary manifestation was de novo epileptic paroxysmus with subacutely evolving and progressing qualitative impairment of consciousness. Aseptic inflammation in the cerebrospinal fluid led to a suspicion of infectious meningoencephalitis. Diagnosis of antiNMDAR encephalitis was confirmed by the presence of antibodies in the cerebrospinal fluid and in the serum. Following acute deterioration of the condition, it was necessary to intensify therapy with corticosteroids, plasmapheresis, immunoglobulins, immunosuppressives and biological treatment. Despite complications, including impaired vital functions, the patient was cured without permanent sequelae.

P. Mikolášek1, Š Aulická2, L. Homola1, J. Štěrba3, J. Bednářová4, L. Krbková1 LF MU a FN Brno: 1 Klinika dětských infekčních nemocí 2 Klinika dětské neurologie 3 Klinika dětské onkologie 4 Oddělení klinické mikrobiologie

MUDr. Peter Mikolášek Klinika dětských infekčních nemocí LF MU a FN Brno Černopolní 22a Brno 625 00 e-mail: petermikolasek@yahoo.com Přijato k recenzi: 14. 1. 2016 Přijato do tisku: 10. 11. 2016

Klíčová slova limbická encefalitida – paraneoplastické protilátky – anti-NMDAR

Key words limbic encephalitis – paraneoplastic antibodies – anti-NMDAR

224

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 224–227

ANTINMDAR ENCEFALITIDA V DĚTSKÉM VĚKU  KAZUISTIKA

Úvod Klinická jednotka limbická encefalitida (LE) patří do široké skupiny autoimunitních encefalitid a představuje zánětlivé postižení struktur limbického systému na buněčné nebo receptorové úrovni. Literárně se často setkáváme s termínem autoimunitní LE, který vychází z dominantního postižení limbického systému potvrzeného autopticky dr. Corsellisem v roce 1968. U těchto pacientů byly histopatologicky popsány dominující zánětlivé a neurodegenerativní změny amygdaly a hipokampu. Klinická symptomatologie může tyto struktury přesahovat a v tomto případě je výstižnější termín autoimunitní difuzní encefalitida. Podle etiopatogeneze rozlišujeme LE na infekční, způsobené herpetickými viry; jedná se o buněčnou destrukci v rámci hemoragie nebo nekrózy tkáně limbického systému. Častěji se vyskytující LE jsou paraneoplastické (PLE), u kterých vzdálené tumory produkují onkoneurální protilátky proti receptorům neuronů limbického systému [1]. Nejčastější paraneoplastické protilátky mnohdy patognomické pro specifické neoplazie jsou anti-Hu (malobuněčný karcinom plic), anti-CRMP5 (malobuněčný karcinom plic, thymom), anti-Ma2 (seminom, ovariální karcinom, karcinom prsu), anti-amphiphysin (karcinom prsu), anti-GAD65+ (karcinom pankreatu), anti-AMPA (thymom, karcinom prsu), anti-NMDAR (ovariální teratom, teratom varlat), anti-caspr-2 (thymom), anti-LGI1 (karcinom štítné žlázy, karcinom ledvin, thymom). U výše popsaných protilátek se nemusí vždy podařit identifikovat tumor. Proto posledním typem LE jsou autoimunitní neparaneoplastické (NLE), u kterých byla popsána řada protilátek proti intracelulárním, membránovým nebo synaptickým antigenům [2,3]. Další dělení LE může být dle lokalizace antigenu, při izolovaném výskytu nebo v rámci jiného systémového onemocnění. Pro mnoho nepoznaných nebo nesprávně diagnostikovaných případů je odhad četnosti LE velmi vágní. Diagnóza LE předchází diagnózu tumoru až v 60 % případů [3]. Anti-NMDAR encefalitida je difuzní encefalitidou, často zahrnuje i postižení limbického systému a je nejvíce popsanou paraneoplastickou encefalitidou [1]. Klinické projevy jsou nespecifické, v prodromální fázi se mohou objevit „chřipkovité“ příznaky následované subakutním rozvojem neuropsychiatrických symptomů. Mezi hlavní příznaky patří pozvolný rozvoj poruchy paměti, epileptický záchvat, bolesti hlavy, dezorientace, křeče a abnormní pohyby, jako dyskinézy a aki-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 224–227

nézy vyúsťující až do katatonie. Psychotickými příznaky bývají poruchy osobnosti, halucinace, agitace. Stav může vyústit až do autonomní dysregulace s poruchou spontánní ventilace s nutností intubace, mohou se dostavit poruchy spánku, příjmu potravy, neuroendokrinní poruchy a poruchy srdečního rytmu. Na magnetické rezonanci (MR) mozku mohou být přítomny oboustranně nebo jednostranně hyperintenzní signálové změny v T2 vážených obrazech v temporálních lalocích, amygdale a v hipokampech. Pozitivní nález na MR mozku je udáván jen u 55 % pacientů. Proto normální nález na MR mozku LE ani anti-NMDAR encefalitidu nevylučuje [4]. EEG je senzitivní, ale nízce speciﬁcké, s fokálním nebo generalizovaným zpomalením, popřípadě s výskytem epileptické abnormity. Nález v mozkomíšním moku bývá nespecifický, s mírnou lymfocytární pleocytózou (obvykle do 100 buněk/ μl) a mírně zvýšenou bílkovinou (do 1,5 g/l). Pozitivní mohou být i oligoklonální IgG pásy. Diagnózu LE může podpořit pozitronová emisní tomografie mozku, u které bývá zvýšení metabolizmu v mediotemporálních oblastech. Současně má hlavní význam provedení celotělového PET vyšetření při hledání potenciální neoplazie. Zásadní pro diagnostiku je přítomnost specifických protilátek v séru a mozkomíšním moku. Diferenciální diagnostika je široká a zpočátku je důležité vyloučit infekční příčiny, jako jsou aseptická nebo purulentní meningitida, meningoencefalitida, mozkový absces, u rizikových pacientů potenciální oportunní infekce. Symptomy doprovázející LE můžou imitovat celou řadu patologických stavů, např. metabolická, endokrinní, neurodegenerativní onemocnění, vyloučit je nutno vaskulární genezi potíží, posthypoxické stavy, intoxikace nebo polékové encefalopatie, epilepsie. Podobné příznaky můžou mít i primární tumory CNS, karcinomatóza mening, či komplikace onkologické terapie a celá řada psychiatrických nozologických jednotek.

Kazuistika Dosud zdravá 15letá pacientka byla přijata na neurologické oddělení okresní nemocnice pro de novo ataku epileptického paroxysmu typu grand mal. Bylo provedeno CT mozku, s normálním nálezem a na EEG bylo popsáno nedokonalé organizované pozadí s příměsí polymorfní pomalé abnormity nad zadními kvadranty s levostrannou převahou. Pacientka byla léčena valproátem a propuš-

těna do domácí péče s diagnózou epilepsie. Doma v průběhu týdne rodiče pozorovali u pacientky změnu chování a poruchu osobnosti se sklonem k vulgaritě, záškoláctví, krádežím a nákupu nesmyslných předmětů. Po vyšetření obvodním neurologem byla pacientka odeslána na kliniku dětské neurologie, kde byl v mozkomíšním moku nález lymfocytární pleocytózy (47 mononukleárů/μl). Proto byla odeslána na kliniku dětských infekčních nemocí s podezřením na infekční meningoencefalitidu. Pacientka byla léčena acyklovirem v dávce 3 × 10 mg/kg/dávku a dexametazonem 0,5 mg/kg/den. I přes komplexní terapii u pacientky dále progredovala kvalitativní porucha vědomí, dezorientace, dysartrie a na EEG vyšetření bylo popsáno zpomalení aktivity s nedokonalou organizací s nespeciﬁcky abnormním záznamem. Oční vyšetření bylo bez nálezu městnání na papile zrakového nervu. K vyloučení cévní etiologie potíží pacientka podstoupila vyšetření MR mozku s angiografií s normálním nálezem. Vyšetření jak mozkomíšního moku, tak i krevního séra bylo mikrobiologicky negativní. Dále se klinický stav zhoršoval, pacientka byla emočně instabilní s projevy anosognozie prstů i osob a odmítala potravu. Pro nelepšící se stav a podezření na autoimunitní encefalitidu byla zvolena v první linii eskalace terapie pulzy metylprednizolonu (celkem 4,5 g). Tato první imunoterapie byla zahájena 21. den od začátku prvních příznaků. Po terapii nastala další progrese do organického psychosyndromu se sklony k agresi, s dysartrií, třesem končetin a inkontinencí moče i stolice a pro intoleranci potravy i tekutin byla nutná plná parenterální výživa. 28. den bylo pro podezření na LE provedeno pět bloků akutní plazmaferézy, také bez efektu. Pacientka po plazmaferéze upadla do delirantní katatonie s hyperreflexií v kvadrudistribuci, s hypertonem, s ventilační instabilitou, kdy se střídala hypoventilace s hyperventilací, a počínaly i poruchy srdečního rytmu s bradykardií. Byla přítomna oboustranná mydriáza a stav vyústil do stuporu s rizikem rhabdomyolýzy. Ze séra i z mozkomíšního moku byly potvrzeny protilátky anti-NMDAR. Pacientka podstoupila celou řadu zobrazovacích vyšetření (UZ břicha, RTG plic, CT malé pánve, gynekologický UZ), celotělový PET/CT v rámci pátrání po tumorózním ložisku, všechny byly s normálním nálezem. 36. den od prvních příznaků jsme zahájili terapii intravenózními imunoglobuliny (IVIg) (Kiovig®), celkem 2 g/kg, ná-

225

ANTINMDAR ENCEFALITIDA V DĚTSKÉM VĚKU  KAZUISTIKA

sledovala imunosupresivní terapie třemi bloky 1 g cyklofosfamidu (42., 78. a 119. den). Následně byla podána biologická léčba v podobě monoklonálních protilátek, celkem 3× (Rituximab®) v dávce 555 mg (39., 45. a 57. den). Po zahájení terapie Rituximabem® bylo opakovaně prováděno flowcytometrické vyšetření, vždy s nulovým nálezem CD19+ a CD20+ lymfocytů. Značně byl narušen cirkadiální rytmus, kdy se střídala insomnie s hypersomnií. Mezi nejvážnější komplikace patřily dvakrát febrilní neutropenie, urosepse, těžký katabolický stav s úbytkem hmotnosti 6 kg a povšechnou atrofií, dekubity, bradykardie, hypo- a hyperventilace, kontraktury a amenorea. Bylo nutné zavedení perkutánní endoskopické gastrostomie (PEG) a epicystostomie. V kontrolním vyšetření mozkomíšního moku 62. den od začátku onemocnění byly anti-NMDAR protilátky stále pozitivní a ze séra byly hraničně pozitivní. 75. den od prvních příznaků bylo poprvé naznačeno zlepšení klinického stavu. Odezněla mydriáza, pyramidové jevy, byl pozorován první náznak kontaktu a zafixování pohledu. EEG záznam se také zlepšil. Postupně začíná pacientka poznávat písmena, prodlužují se lucidní intervaly, dokáže se posadit s dopomocí. 100. den pacientka začíná mluvit a udrží pozornost několik minut. 112. den se pacientku podařilo vertikalizovat a učila se chodit. Zpočátku byla chůze frontálního typu. Další dny začala jíst a bylo možno zrušit PEG. Postupně se stávala kontinentní a 117. den byla zrušena epicystostomie. 119. den začala mluvit v souvislých větách, postupně i chůzi zvládala bez dopomoci. Kontrolní vyšetření séra i likvoru na anti-NMDAR byly již negativní. Pacientka byla 127. den od začátku prvních příznaků propuštěna v klinicky uspokojivém stavu do lázní s retrográdní amnézií na téměř celou hospitalizaci. Nadále byla léčena antiepileptiky (valproát), antidepresivy (escitalopram). Následujících 6 měsíců pacientka dostávala jednou měsíčně IVIg v dávce 2 g/kg. Po 6 měsících měla kontrolní MR malé pánve s normálním nálezem a po 1 roce pacientka zahájila školní docházku a byla jí vysazena všechna medikace. Kontrolní gynekologické vyšetření je bez patologického nálezu. V současné době nemá neuropsychický deficit, je zcela soběstačná.

Diskuze NMDA receptory jsou heteromery se dvěma jednotkami, NR1 váže glycin a NR2 váže glutamát, které následně interagují s intrace-

226

lulárními messengery [5]. Zvýšená aktivita NMDA receptorů je popsána u epilepsie nebo u demence a jejich snížená aktivita je spojována s příznaky schizofrenie [6,7]. Mezi antagonisty NMDA receptorů, které snižují jejich účinnost, patří ketamin a fencyklidin, při jejichž užívání se objevují příznaky velmi podobné anti-NMDAR encefalitidě. U anti-NMDAR encefalitidy se tvoří protilátky proti NR1 podjednotce receptoru. Onemocnění postihuje častěji mladé dospělé vč. dětských pacientů, přibližně 80 % tvoří ženy a přibližně u 60 % pacientů je asociována s nálezem tumoru. Nález tumoru je častěji popisován u žen starších 18 let a u černošské rasy [8]. U mladších dětí bývá etiopatogeneze převážně autoimunitní, což se potvrdilo i u naší pacientky, přestože již byla v menarche. Pacienti s prokázaným tumorem mají všeobecně vyšší titry protilátek ve srovnání s pacienty s intratékálně syntetizovanými anti-NMDAR protilátkami. Patogenetická úloha protilátek je zjevná při korelaci titru a neurologického nálezu u pacientů spolu se snížením postsynaptických klastrů NMDA receptorů [4]. Nebyl popsán zásadní rozdíl u PLE a NLE v rozvoji příznaků, nálezech v mozkomíšním moku, nálezech na MR mozku nebo v EEG záznamech. Centrální hypoventilace s nutností umělé plicní ventilace v délce několika týdnů je u dospělých popisována až u 66 % ve srovnání s 23 % u dětí. Ostatní autonomní poruchy jako inkontinence, insomnie, hypersomnie, hypertermie nebo hypertenze a poruchy srdečního rytmu se vyskytovaly u dospělých i u dětí stejně často. Těžké srdeční arytmie s nutností zavedení kardiostimulátoru byly přítomny jen u dospělých [9]. Terapie všech LE není zcela přesně deﬁnována. Včasná imunoterapie se ukazuje jako důležitý faktor pro snížení anti-NMDAR protilátek, s tím související celkový výsledek léčby pacientů a snižuje pravděpodobnost relapsů, které se vyskytují u autoimunitní etiopatogeneze v 23 %. Primárně je zahajována terapie pulzy kortikosteroidů, které, pokud jsou následovány minimálně jednou další imunoterapií, mají pacienti výrazně lepší celkové výsledky [10]. To se potvrdilo i u naší pacientky, která podstoupila celou řadu imunosupresivní terapie. Když byla vyloučena infekční etiologie, klinický stav se horšil a bylo podezření na autoimunitní encefalitidu, u pacientky jsme v první linii nasadili pulzy metylprednizolonu. V další linii jsou v literatuře uváděny na stejné úrovni IVIg nebo plazmaferéza [1]. U naší pacientky

jsme zvolili ve druhé linii plazmaferézu a následně terapii IVIg, protože v případě aplikování IVIg a dále použití plazmaferézy by se při plazmaferéze odseparovala část imunoglobulinů a tím by byl efekt terapie nižší. Po iniciální terapii mohou být i při klinickém zlepšení stavu stále pozitivní NMDAR protilátky v likvoru i séru. Tento fakt koreluje i s našimi výsledky. V našem případě ještě 61. den od začátku onemocnění byly pozitivní protilátky jak z likvoru, tak i hraničně ze séra. Popisovaná úmrtí pacientů s vysokými titry protilátek a naopak výrazný pokles protilátek u pacientů, kteří přežili, naznačuje, že imunoterapie by měla být agresivní a měla by pokračovat i po klinickém zlepšení pacientů [10]. Tato léčba sestává z několika možností, většinou na sebe navazujících, jako jsou pulzy kortikosteroidů (metylprednizolon), plazmaferéza, IVIg, cyklofosfamid, azathioprin, monoklonální protilátky (Rituximab®) a další. Naše pacientka podstoupila až na azathioprin všechnu uvedenou terapii. Průměrná doba hospitalizace pacientů s LE je 160 dnů [11]. U pacientů s úzdravou je typická perzistentní amnézie na celý průběh onemocnění. Úzdrava pacientů je pomalá a může trvat měsíce. U pacientů s nedetekovaným tumorem bývá delší. Plná úzdrava nebo lehký neuropsychický deﬁcit jsou popisovány u 75 % pacientů a 25 % končí s těžkým deﬁcitem či smrtí postižených [4]. Nejlepší prognóza je uváděna u pacientů, kteří mají málo klinických příznaků a dobře reagují na iniciální terapii. Nejhorší prognóza je u pacientů v bezvědomí s autonomní instabilitou, u kterých selhává i maximálně rozšířená terapie [12]. Recidivy u PLE se vyskytují u 1–5 % a u NLE u 20–30 % pacientů s mediánem 18 měsíců [4]. I při vysoké pravděpodobnosti relapsu nebo recidivy je délka imunologické léčby nejednoznačná. Některé práce uvádějí jako zajišťovací léčbu mykofenolát mofetil nebo azathioprin min. 1 rok po odeznění příznaků [12].

Závěr Autoimunitní LE se svojí širokou škálou klinických příznaků můžou imitovat celou řadu patologických stavů. Anti-NMDAR encefalitida je v dětském věku vzácné onemocnění. Primárně je nutné vyloučit infekční, vaskulární, organickou, psychiatrickou nebo jinou genezi. Proto určení správné diagnózy může mít značnou latenci, stejně jako tomu bylo i v našem případě. Otázky správně a rychle vedené diagnostiky, terapie a u autoimunitních forem i spouštěcí mechanizmus jsou

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 224–227

ANTINMDAR ENCEFALITIDA V DĚTSKÉM VĚKU  KAZUISTIKA

předmětem zájmu recentních prací. S nárůstem onkologických a autoimunitních onemocnění v dospělém, ale i dětském věku se s LE budeme pravděpodobně potkávat častěji. Současně bychom se měli zamýšlet, jestli jsou dostatečně vyšetřeni všichni psychiatričtí pacienti předtím, než jim je stanovena diagnóza a než jsou jim nasazována psychofarmaka.

Literatura 1. Dalmau J, Lancaster E, Martinez-Hernandez E, et al. Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis. Lancet Neurol 2011;10(1):63–74. doi: 10.1016/S1474-4422(10)70253-2. 2. Irani SR, Alexander S, Waters P, et al. Antibodies to Kv1 potassium channel-complex proteins leucine-rich,

glioma inactivated 1 protein and contactin-associated protein-2 in limbic encephalitis, Morvan‘s syndrome and acquired neuromyotonia. Brain 2010;133(9):2734–8. 3. Krýsl D, Marusič P. Autoimunitní limbické encefalitidy. Neurol Praxi 2012;13(3):160–4. 4. Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, et al. Anti-NMDA-receptor encephalitis: case series and analysys of the effects of antibodies. Lancet Neurol 2008;7(12):1091–8. doi: 10.1016/S1474-4422(08)70224-2. 5. Lynch DR, Anegawa NJ, Verdoorn T, et al. N-methyl-D-aspartate receptors: diﬀerent subunit requirements for binding of glutamate antagonists, glycine antagonists, and channel-block ing agents. Mol Pharmacol 1994;45(3):540–5. 6. Coyle JT. Glutamate and schizophrenia: beyond the dopamine hypothesis. Cell Mol Neurobio l 2006;26(4–6):365–84. 7. Lau CG, Zukin RS. NMDA receptor traﬃck ing in synaptic plasticity and neuropsychiatric disorders. Nat Rev Neurosci 2007;8(6):413–26.

8. Consoli A, Ronen K, An-Gourﬁnkel I, et al. Malignant catatonia due to anti-NMDA-receptor encephalitis in a 17-year-old girl: case report. Child Adolesc Psychiatry Ment Health 2011;5(1):15. doi: 10.1186/1753-2000-5-15. 9. Florance NR, Davis RL, Lam C, et al. Anti-N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) encephalitis in children and adolescents. Ann Neurol 2009;66(1):11– 8. doi: 10.1002/ana.21756. 10. Irani SR, Bera K, Waters P, et al. N-methyl-d-aspartate antibody encephalitis: temporal progression of clinical and paraclinical observations in a predominantly non-paraneoplastic disorder of both sexes. Brain 2010;133(6):1655–67. doi: 10.1093/brain/awq113. 11. Davies G, Irani SR, Coltart C, et al. Anti-N-methyl-D-aspartate receptor antibodies: a potentially treatable cause of encephalitis in the intensive care unit. Crit Care Med 2010;38(2):679–82. 12. Libá Z, Hanzalová J, Sebroňová V, et al. Anti-N-metyl-D-aspartát receptorová encefalitida. Cesk Slov Neurol N 2014;77/110(5):624– 30.

www.csgh.info Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 224–227

227

DOPORUČENÉ POSTUPY

GUIDELINES

doi: 10.14735/amcsnn2017228

Febrilní křeče – doporučený postup pro vyšetření dítěte s nekomplikovanými febrilními křečemi, adaptovaný doporučený postup American Academy of Pediatrics Febrile Seizures – Guidelines for Examination of a Child with Simple Febrile Seizures, Adapted from the Guidelines of the American Academy of Pediatrics Souhrn Nekomplikované (prosté, simplexní) febrilní křeče jsou relativně časté onemocnění dětí mladšího věku. Mohou vyvolávat přehnanou úzkost a obavy u rodičů, pacientů i zdravotnických pracovníků. Klinické doporučené postupy obecně přispívají ke zvyšování kvality zdravotní péče, ke zlepšení komunikace mezi zdravotnickými pracovníky a pacienty a ke vzdělávání. American Academy of Pediatrics je jednou z odborných společností, která je široce respektována pro vysokou metodologickou kvalitu svých klinických doporučených postupů. Cílem tohoto adaptovaného klinického doporučeného postupu American Academy of Pediatrics je přenos nejlepších dostupných vědeckých důkazů do klinické praxe, optimalizace péče o pacienty s prostými febrilními křečemi, podpora rozhodování zdravotnických pracovníků a zlepšení komunikace zdravotnických pracovníků s pacienty a rodiči, kteří mohou být úzkostliví a potřebují uklidnit.

Abstract Simple febrile seizures are relatively highly prevalent condition that often cause avoidable anxiety to the children and their parents. Clinical practice guidelines generally contribute to improved quality of health care, communication between health care professionals and patients as well as medical education. The American Academy of Paediatrics is one of the medical societies highly respected for developing high quality clinical practice guidelines. Expected outcomes of the adapted clinical practice guideline on simple febrile seizures are knowledge and the best available evidence translation from scientiﬁc research to clinical practice, optimization of care for patients with simple febrile seizures, decision making support and improvement of communication between health care professionals, children and parents and appropriate management of their anxiety.

R. Líčeník1–3, K. Nešťáková1,4,5, T. Krchňáková1,6, J. Strojil7, J. Kilian8, V. Mihál1,4 1

Centrum pro klinické doporučené postupy, Ústav sociálního lékařství a veřejného zdravotnictví, LF UP v Olomouci 2 Hyper Acute Stroke Unit, Northwick Park Hospital, London, Velká Británie 3 Radcliﬀe Department of Medicine – Investigative Medicine, Acute Vascular Imaging Centre, University of Oxford, Oxford, Velká Británie 4 Dětská klinika LF UP a FN Olomouc 5 Dětské oddělení, Nemocnice Nový Jičín a.s. 6 Dětské oddělení, Nemocnice Valašské Meziříčí a.s. 7 Ústav farmakologie, LF UP a FN Olomouc 8 Dětské oddělení, Nemocnice Vsetín a.s.

MUDr. Mgr. Radim Líčeník, Ph.D. Ústav sociálního lékařství a veřejného zdravotnictví LF UP v Olomouci Hněvotínská 3 775 15 Olomouc e-mail: radim.licenik@gmail.com Přijato k recenzi: 5. 9. 2016 Přijato do tisku 2. 1. 2017

Klíčová slova Rádi bychom poděkovali MUDr. Martě Neklanové za cenné odborné připomínky k textu článku a klinického doporučeného postupu a MUDr. Kateřině Strojilové za revizi překladů a odborných textů.

febrilní křeče – diagnostika – klinický doporučený postup – adaptace

Key words Podpořeno grantem Klinické doporučené postupy v pediatrii v České a Slovenské republice, číslo grantu: LF_2013_003.

228

febrile seizures – diagnostics – clinical practice guidelines – adaptation

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 228– 231

FEBRILNÍ KŘEČE  DOPORUČENÝ POSTUP PRO VYŠETŘENÍ DÍTĚTE S NEKOMPLIKOVANÝMI FEBRILNÍMI KŘEČEMI

Úvod Klinické doporučené postupy (KDP) jsou stanoviska obsahující doporučení zaměřená na optimalizaci péče o pacienta, která jsou založena na systematickém přehledu důkazů a na zhodnocení přínosů a rizik alternativních možností péče [1]. V České a Slovenské republice byl různými institucemi vytvořen relativně velký počet KDP. Jejich metodologická kvalita je ovšem obecně nízká a tvorba neprobíhá v rámci komplexního programu na národní úrovni [2]. V roce 2009 byla vytvořena ucelená standardní metodologie společné tvorby KDP a ukazatelů zdravotní péče s vysoce kvalitní metodikou Národního referenčního centra (NRC) [3]. V rámci tohoto programu bylo odbornými společnostmi vytvořeno celkem 17 KDP vysoké metodologické kvality [4]. Na tvorbě dalších KDP podle metodiky NRC se po ukončení tříletého grantového projektu v roce 2011 díky nekoncepční práci Ministerstva zdravotnictví ČR nepokračovalo. Ve světě tvoří KDP mnoho mezinárodních i národních institucí. Jednou z nejvíce respektovaných odborných pediatrických společností, které tvoří vlastní KDP de novo, je American Academy of Pediatrics (AAP). Tento adaptovaný KDP je zaměřen na vyšetření neurologicky zdravých dětí ve věku od 6 do 60 měsíců, které prodělaly nekomplikované febrilní křeče a jsou vyšetřeny do 12 hod od vzniku symptomů. Není určen pro péči o pacienty s komplikovanými febrilními křečemi, se známým neurologickým onemocněním nebo afebrilními křečemi. Cílovou skupinou tohoto KDP jsou především lékaři a jiní zdravotničtí pracovníci v oboru pediatrie, praktické lékařství pro děti a dorost, dětská neurologie, neurologie a urgentní medicína. Očekávanými výsledky tohoto KDP by měl být přenos nejlepších dostupných vědeckých důkazu do klinické praxe, lepší porozumění vědeckému základu febrilních křečí a optimalizace péče o pacienty s prostými febrilními křečemi, podpora rozhodování zdravotnických pracovníků využitím strukturovaného rámce, zlepšení komunikace zdravotnických pracovníků s pacienty a rodiči, kteří mohou být úzkostliví a potřebují uklidnit. Implementace KDP by měla také snížit náklady na poskytovanou zdravotní péči omezením zbytečných vyšetření a hospitalizace. Jedním z důležitých cílů tohoto KDP je také vzdělávání lékařů a dalších zdravotnických pracovníků a porozumění tomu, že nekomplikované febrilní křeče obvykle nevyžadují další vyšetřo-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 228– 231

vání, především EEG nebo zobrazovací metody nervového systému. Febrilní křeče jsou křeče doprovázené tělesnou teplotou 38 °C a vyšší, které nejsou způsobeny infekcí centrálního nervového systému nebo metabolickou poruchou a v anamnéze nejsou afebrilní křeče. Nelson a Ellenberg již v roce 1976 rozdělili febrilní křeče na prosté a komplexní [5]. Nekomplikované febrilní křeče (prosté, simplexní) jsou primární generalizované křeče, které trvají méně než 15 min, většinou samovolně odeznívají do 3 min. Neopakují se během následujících 24 hod. Komplikované febrilní křeče (komplexní) jsou fokální či generalizované křeče trvající déle než 15 min s možnou recidivou během 24 hod. Febrilní status epilepticus je křečový stav trvající déle než 30 min. Hlavními etiologickými faktory jsou horečka, věk a genetická predispozice. Pozitivní rodinná anamnéza je až ve 30 % případů. Febrilní křeče se během života vyskytnou u 2–5 % dětí. Jsou nejčastějšími křečemi u dětí do 60 měsíců věku. Z diferenciálně diagnostického hlediska je zásadní včas rozpoznat akutní virovou či bakteriální meningitidu nebo meningoencefalitidu jako případnou příčinu křečí. Vzácnější je souvislost s věkově vázanými epileptickými syndromy s genetickou predispozicí GEFS+ (generalized epilepsy with febrile seizure plus) a syndrom Dravetové. Kromě obecných režimových opatření jsou indikována antipyretika. Antiepileptická terapie není u pacientů s prostými febrilními křečemi doporučována. Benzodiazepiny jsou indikovány u křečí trvajících déle než 5 min. Riziko recidivy po proběhlých febrilních křečích je 30 % a po dvou a více epizodách až 50 %. U dětí s prostými febrilními křečemi nebyla zaznamenána zvýšená mortalita ani vyšší výskyt fokálních neurologických symptomů či mentální retardace. Riziko vzniku epilepsie je po proběhlých prostých febrilních křečích jen mírně vyšší než u zdravé populace. Nekomplikované febrilní křeče jsou benigní a mají obecně velmi dobrou prognózu. Podstatné je uklidnit rodiče a poučit je o včasném zahájení antipyretické terapie [6–9].

Metody V roce 2014 bylo provedeno šetření postojů a plánovaného chování českých pediatrů zaměřené na KDP v pediatrii. Jedním z výstupů průzkumu byl i seznam témat, která by čeští pediatři chtěli mít zpracována formou doporučených postupů. Jedním z témat s nejvyšší poptávkou byly febrilní křeče. Proto se naše

pracovní skupina rozhodla vytvořit KDP pro péči o pacienty s febrilními křečemi. Na základě předběžného průzkumu literárních zdrojů jsme se rozhodli pro tvorbu KDP použít metodu adaptace. Tvorba KDP de novo by byla náročná jak na zdroje, tak časově a nebyla by při existenci kvalitních KDP na zvolené téma účelná. Pro adaptaci KDP byla použita mezinárodně uznávaná generická metoda pro adaptaci KDP, která byla vytvořena skupinou ADAPTE Collaboration [10]. Adaptace KDP Nástrojem ADAPTE zahrnovala čtyři fáze: fázi přípravy, fázi adaptace, fázi finalizace a fázi implementace. Každá fáze pak probíhala v několika krocích. Ve fázi přípravy bylo provedeno scoping review na téma febrilní křeče, byl ustaven organizační výbor (R. L. – vedoucí, K. K., T. K., V. M.), bylo schváleno téma KDP. Pracovní skupina pro adaptaci KDP byla vytvořena tak, aby její členové měli potřebné znalosti a zkušenosti v oblasti metodologie tvorby KDP a klinické medicíny (R. L. – neurologie, vnitřní lékařství, metodologie KDP, K. K. – pediatrie, metodologie KDP, T. K. – pediatrie, V. M. – pediatrie, metodologie KDP). Adaptace KDP byla součástí dizertační práce v oboru pediatrie na LF UP v Olomouci (K. K.) a bylo rozhodnuto, že bude volně dostupná široké odborné veřejnosti. Všichni členové organizačního výboru a širší pracovní skupiny Prohlášením o střetu zájmů deklarovali, že nemají žádné konﬂikty zájmů. Nikdo ze členů skupiny neobdržel za svou práci žádný honorář. Byl vytvořen plán adaptace KDP, která probíhala od března 2015 do ledna 2016. Fáze adaptace začala deﬁnováním klinické otázky podle metody PIPOH (Populace – děti ve věku 6–60 měsíců; Intervence – dia gnostika; Pracovníci – pediatři, dětští neurologové, praktičtí lékaři pro děti a dorost; Očekávaný výsledek – zlepšení péče o pacienty s febrilními křečemi v České republice, snížení neopodstatněné variability péče, omezení počtu zbytečných vyšetření; Hlavní kontext péče – primární a sekundární péče). Dvakrát bylo provedeno vyhledávání relevantních publikací (březen a červenec 2015) v databázích PubMed, EBSCO, Guidelines International Network Guideline Library, National Guideline Clearinghouse, National Institute for Health and Care Excellence, Scotish Intercollegiate Guidelines Network, Agency for Healthcare Research and Quality, AAP publikovaných v anglickém jazyce od roku 2005. Nalezeno bylo celkem 196 dokumentů. Po vyřazení duplikátů a irelevantních

229

FEBRILNÍ KŘEČE  DOPORUČENÝ POSTUP PRO VYŠETŘENÍ DÍTĚTE S NEKOMPLIKOVANÝMI FEBRILNÍMI KŘEČEMI

dokumentů byly vybrány tři KDP odpovídající zvolené klinické otázce a byla provedena jejich obsahová evaluace. Kvalita vybraných KDP byla hodnocena nástrojem AGREE II [11]. Byla zhodnocena aktuálnost, přijatelnost a použitelnost KDP s ohledem na regionální a kulturní kontext poskytované zdravotní péče. Pro adaptaci byl vybrán klinický doporučený postup „Febrile seizures: guideline for the neurodiagnostic evaluation of the child with a simple febrile seizure“ [12]. Tento KDP byl vytvořen AAP a publikován v roce 2009. V roce 2011 proběhla jeho aktualizace. Byl systematicky vytvořen skupinou relevantních odborníků Podvýboru pro febrilní křeče podle kvalitní metodologie a doporučení jsou založena na nejlepších dostupných důkazech. KDP byl přeložen z anglického do českého jazyka dvěma překladateli (R. L., J. S.) a byl vytvořen jeden konsenzuální překlad (R. L., J. S., K. S.). Původní anglická verze KDP AAP „Febrile seizures: guideline for the neurodiagnostic evaluation of the child with a simple febrile seizure“ je dostupná na http://pediatrics.aappublications.org/ content/127/2/389. Fáze finalizace začala posouzením dokumentu KDP představiteli cílové skupiny a zapracováním jejich připomínek. Dosavadní výsledky adaptace byly konzultovány s představitelem České pediatrické společnosti (V. M.) a externími odborníky (J. K.). AAP byla požádána o souhlas s adaptací a formou publikace. AAP bylo povoleno publikování adaptovaného KDP pouze v tištěné verzi dizertační práce a ve veřejně dostupných zdrojích pak jen formou přehledu. Byl stanoven plán diseminace a následné aktualizace, která by měla probíhat každé 2 roky, a byl vytvořen závěrečný dokument. Fáze implementace ukončila adaptaci KDP stanovením implementačního plánu. Vzhledem k aktuálnosti, relativně vysoké prevalenci a významu z hlediska klinické praxe i veřejného zdravotnictví byly k tomuto KDP vytvořeny dva doprovodné texty edukačního charakteru „Febrilní křeče“ a „Bakteriální meningitidy v dětském věku“. Souhrn adaptovaného KDP, oba texty a metodologie adaptace budou publikovány v samostatné monograﬁi.

Výsledky Přehled doporučení Stanovisko 1a Lumbální punkce by měla být provedena u každého dítěte, které přichází s křečemi, horečkou a má pozitivní meningeální pří-

230

znaky (např. opozice šíje, pozitivní Kernigovo a/nebo Brudzinského znamení) nebo u každého dítěte, jehož anamnéza či vyšetření vedou k podezření na meningitidu nebo intrakraniální infekci. • Souhrnná úroveň vědeckého důkazu: B (přesvědčivé vědecké důkazy z observačních studií). • Benefity: meningeální příznaky silně ukazují na meningitidu, která bude v případě bakteriální etiologie pravděpodobně smrtelná, pokud nebude léčena. • Poškození/rizika/náklady: lumbální punkce je invazivní, někdy bolestivý výkon s nezanedbatelnými náklady. • Hodnocení benefitů a rizik: převaha benefitů nad riziky. • Úsudek: v tomto úsudku byla použita data z observačních studií a klinických principů. • Úloha preferencí pacienta: přestože si rodiče nemusí přát, aby jejich dítě podstoupilo lumbální punkci, poskytovatelé zdravotní péče by jim měli vysvětlit, že pokud není meningitida diagnostikována a léčena, může být smrtelná. • Vyloučení: žádná. • Úmyslná neurčitost: žádná. • Síla doporučení: silné doporučení. Stanovisko 1b U každého dítěte ve věku od 6 do 12 měsíců, které přichází s horečkou a křečemi, je vhodná lumbální punkce, pokud je přítomno riziko, že má neúčinné očkování proti Haemophilus influenzae typu B (HiB) nebo Streptococcus pneumoniae (nebylo očkováno podle doporučeného očkovacího plánu) anebo pokud nelze stav očkování zjistit vzhledem ke zvýšenému riziku bakteriální meningitidy. • Souhrnná úroveň vědeckého důkazu: D (názor expertů, kazuistiky). • Benefity: meningeální příznaky silně ukazují na meningitidu, která bude v případě bakteriální etiologie pravděpodobně smrtelná nebo zanechá dlouhodobé postižení, pokud nebude léčena. • Poškození/rizika/náklady: lumbální punkce je invazivní a často bolestivý výkon a může být nákladná. • Hodnocení benefitů a rizik: převaha benefitů nad riziky. • Úsudek: při tvorbě tohoto doporučení byly použity údaje o výskytu bakteriální meningitidy před zavedením imunizace proti HiB a Streptococcus pneumoniae a po něm. • Úloha preferencí pacienta: přestože si rodiče nemusí přát, aby jejich dítě podstoupilo lumbální punkci, poskytovatelé zdra-

votní péče by jim měli vysvětlit, že pokud není meningitida diagnostikována a léčena, může být smrtelná. • Vyloučení: toto doporučení platí pouze pro děti ve věku od 6 do 12 měsíců. Podvýbor měl za to, že kliničtí pracovníci by rozpoznali symptomy meningitidy u dětí starších 12 měsíců. • Úmyslná neurčitost: žádná. • Síla doporučení: možnost. Stanovisko 1c Lumbální punkce je vhodná u dítěte, které přichází s křečemi a horečkou a bylo „předléčeno“ antibiotiky, protože léčba antibiotiky může maskovat příznaky meningitidy. • Souhrnná úroveň vědeckého důkazu: D (klinické zkušenosti a kazuistiky). • Benefity: antibiotika mohou maskovat meningeální příznaky, ale mohou být současně nedostatečná k eradikaci meningitidy; meningitida bakteriální etiologie bude pravděpodobně smrtelná, pokud nebude léčena. • Poškození/rizika/náklady: lumbální punkce je invazivní a často bolestivý výkon a může být nákladná. • Hodnocení beneﬁtů a rizik: převaha beneﬁtů nad riziky. • Úsudek: tvorba tohoto doporučení vycházela z klinických zkušeností a kazuistik s vědomím toho, že chybějí rozsáhlá data z klinických studií. • Úloha preferencí pacienta: přestože si rodiče nemusí přát, aby jejich dítě podstoupilo lumbální punkci, poskytovatelé zdravotní péče by jim měli vysvětlit, že při „předléčení“ antibiotiky mohou být maskovány příznaky meningitidy; neléčená meningitida může být smrtelná. • Vyloučení: žádná. • Úmyslná neurčitost: k vymezení doby podávání antibiotik, potřebné k vyvolání maskování příznaků meningitidy, nejsou dostatečné údaje; výbor stanovil, že rozhodnutí provést lumbální punkci bude záležet na druhu antibiotik, trvání antibiotické terapie před záchvatem a mělo by být ponecháno na jednotlivých lékařích. • Síla doporučení: možnost. Stanovisko 2 Elektroencefalografie (EEG) by se neměla provádět při vyšetření neurologicky zdravého dítěte s prostými febrilními křečemi. • Souhrnná úroveň vědeckého důkazu: B (přesvědčivé vědecké důkazy z observačních studií).

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 228– 231

FEBRILNÍ KŘEČE  DOPORUČENÝ POSTUP PRO VYŠETŘENÍ DÍTĚTE S NEKOMPLIKOVANÝMI FEBRILNÍMI KŘEČEMI

• Benefity: jedna studie ukázala možnou

• • • •

• • •

asociaci mezi přítomností paroxysmálního EEG a vyšším výskytem afebrilních křečí [12]. Poškození/rizika/náklady: vyšetření EEG je nákladné a může zvyšovat úzkost rodičů. Hodnocení beneﬁtů a rizik: převaha rizik nad beneﬁty. Úsudek: pro tento úsudek byla použita data z observačních studií. Úloha preferencí pacienta: přestože EEG by mohlo mít v této situaci určitou omezenou prognostickou hodnotu, rodiče by měli být poučeni, že vyšetření nezmění výsledek. Vyloučení: žádná. Úmyslná neurčitost: žádná. Síla doporučení: silné doporučení.

Stanovisko 3 Následující vyšetření by se neměla rutinně provádět za pouhým účelem zjišťování příčiny prostých febrilních křečí: měření hladin sérových elektrolytů, kalcia, fosfátu, hořčíku, glykemie nebo krevního obrazu. • Souhrnná úroveň vědeckého důkazu: B (přesvědčivé vědecké důkazy z observačních studií). • Benefity: krevní obraz může identifikovat děti s rizikem bakteriemie; nicméně výskyt bakteriemie u febrilních dětí mladších než 24 měsíců je stejný u pacientů s febrilními křečemi nebo bez nich. • Poškození/rizika/náklady: laboratorní testy můžou být invazivní a nákladné a neposkytují žádný skutečný přínos. • Hodnocení benefitů a rizik: převaha rizik nad benefity. • Úsudek: pro tento úsudek byla použita data z observačních studií. • Úloha preferencí pacienta: přestože rodiče mohou vyžadovat provedení krevních testů k objasnění příčiny křečí, měli by být ujištěni, že krevní testy by měly být zaměřeny na identifikaci příčiny horečky dítěte. • Vyloučení: žádná. • Úmyslná neurčitost: žádná. • Síla doporučení: silné doporučení.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 228– 231

Stanovisko 4 Zobrazovací metody nervového systému by se neměly provádět při rutinním vyšetření dítěte s prostými febrilními křečemi. • Souhrnná úroveň vědeckého důkazu: B (přesvědčivé vědecké důkazy z observačních studií). • Benefity: zobrazovací metody nervového systému by mohly časněji detekovat strukturální léze, jako je např. dysplazie, nebo velmi vzácně absces či tumor. • Poškození/rizika/náklady: zobrazovací metody nervového systému jsou nákladné; CT vystavuje děti záření a pro MR může být nutná sedace. • Hodnocení beneﬁtů a rizik: převaha rizik nad beneﬁty. • Úsudek: pro tento úsudek byla použita data z observačních studií. • Úloha preferencí pacienta: přestože rodiče mohou vyžadovat provedení zobrazovacích metod nervového systému k objasnění příčiny křečí, měli by být ujištěni, že vyšetření přináší rizika a nezmění nic na výsledku. • Vyloučení: žádná. • Úmyslná neurčitost: žádná. • Síla doporučení: silné doporučení.

Závěr Klinické doporučené postupy jsou jedním z významných nástrojů přispívajících ke zvyšování kvality zdravotní péče. Adaptace využívající Nástroj ADAPTE je vhodná metoda systematické tvorby na důkazech založených KDP. Adaptovaný KDP AAP pro diagnostiku pacientů s febrilními křečemi odpovídá na poptávku odborné zdravotnické veřejnosti a má za cíl pozitivně ovlivnit současnou klinickou praxi. Zdravotničtí pracovníci, kteří pečují o kojence nebo malé děti po proběhlých nekomplikovaných febrilních křečích, by měli svou pozornost zaměřit na diagnostiku příčiny horečky. Meningitida by měla být zvažována v diferenciální diagnostice jakékoliv horečky u dítěte. Lumbální punkce by měla být provedena, pokud jsou přítomny jakékoliv va-

rovné klinické příznaky. Lumbální punkce je vhodná u dítěte ve věku od 6 do 12 měsíců, u kterého chybí očkování proti HiB či Streptococcus pneumoniae nebo pokud není stav očkování znám. Lumbální punkce je vhodná u dětí, které byly „předléčeny“ antibiotiky. Obecně platí, že nekomplikované febrilní křeče obvykle nevyžadují další vyšetřování, konkrétně EEG, krevní odběry nebo zobrazovací metody nervového systému.

Literatura 1. Institute of Medicine (US) Committee on standards for develop ing trustworthy clinical practice, Clinical Practice Guidelines we can trust. Washington: National Academies Press 2011. 2. Kliková K, Mihál V, Líčeník R. Klinické doporučené postupy v pediatrii v České a Slovenské republice. Čes Slov Pediat 2016;71(1):45–52. 3. Suchý M, Bednařík J, Škoda O, et al. Vý voj Národní sady klinických standardů a ukazatelů zdravotní péče a první výsledky v oboru neurologie. Cesk Slov Neurol N 2010;73/106 (5):569–77. 4. Líčeník R, Kliková K, Osinová D, et al. Hodnocení kvality klinických doporučených postupů České neurologické společnosti ČLS JEP. Cesk Slov Neurol N 2014;77/110(1):64–9. 5. Nelson KB, Ellenberg JH. Predictors of epilepsy in children who have experienced febrile seizures. N Engl J Med 1976;295(19):1029–33. 6. Mikati MA. Febrile Seizures. In: Kliegman RM, ed. Nelson Textbook of Pediatrics, 19. vyd. Philadelphia: Elsevier Saunders 2011:2017–19. 7. Kuturec M, Emoto SE, Soﬁjanov N, et al. Febrile seizures: is the EEG a useful predictor of recurrences? Clin Pediatr 1997;36(1):31–6. 8. Stein SC, Hurst RW, Sonnad SS. Metaanalysis of cranial CT scans in children: a mathematical model to predict radiation induced tumors associated with radiation exposure that may escalate future cancer risk. Pediatr Neurosurg 2008;44(6):448–57. doi: 10.1159/000172967. 9. Bren ner DJ, Hall EJ. Computed tomography: an increasing source of radiation exposure. N Engl J Med 2007;357(22):2277–84. 10. Adapte collaboration. Guideline adaptation: a resource toolkit. Available from URL: http://www. g-in. net/document-store/working-groupsdocuments/adaptation/adapte-resource-toolkit-guidelineadaptation2-0.pdf>(accessed 22 Feb 2017). 11. Líčeník R, Kurfürst P. AGREE II: Nástroj pro hodnocení doporučených postupů pro výzkum a evaluaci. Univerzita Palackého v Olomouci 2013. Dostupné z URL: http://usl.upol.cz/ckdp/vystupy (accessed 22 Feb 2017). 12. American Academy of Pediatrics. Subcommittee on Febrile Seizures. Febrile seizures: neurodiagnostic evaluation of the child with a simple febrile seizure. Pediatrics Feb 2011;127(2):389–94. doi: 10.1542/peds.20103318.

231

ZÍTŘEK CHCI MÍT STEJNĚ SKVĚLÝ JAKO DNEŠNÍ DEN TÝDNĚ

Zkrácená informace o přípravku. Copaxone 40 mg/ml. Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Účinná látka: glatirameri acetas. Indikace: léčba relabujících forem roztroušené sklerózy.Přípravek Copaxone není indikován pro primární nebo sekundární progresivní RS. Dávkování a způsob podání: doporučené dávkování u dospělých je 40 mg přípravku Copaxone (jedna předplněná injekční stříkačka), podaného subkutánní injekcí třikrát týdně s odstupem minimálně 48 hodin. Nejsou dostupné dostatečné informace o užívání přípravku Copaxone 40 mg/ml třikrát týdně u dětí a dospívajících do 18 let věku. Proto nemá být přípravek Copaxone 40 mg/ml třikrát týdně v této věkové skupině používán. Kontraindikace: hypersenzitivita na účinnou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku, těhotenství. Zvláštní upozornění: přípravek Copaxone musí být podáván pouze ve formě subkutánní injekce. U pacientů s renální insuﬁciencí musí být během léčby přípravkem Copaxone sledovány renální funkce. Interakce: interakce přípravku Copaxone s jinými léčivými přípravky nebyly hodnoceny. Protože existuje teoretická možnost, že přípravek Copaxone může ovlivňovat distribuci látek, které se vážou na plazmatické bílkoviny, musí být souběžné použití těchto léčivých přípravků pečlivě monitorováno. Těhotenství a kojení: přípravek je kontraindikován během těhotenství. Při podávání přípravku Copaxone kojícím matkám se musí postupovat opatrně. Musí být zvážen prospěch pro matku proti relativnímu riziku pro dítě. Nežádoucí účinky: většina bezpečnostních údajů byla získána pro přípravek copaxone 20 mg/ml. Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky jsou reakce v místě vpichu – erytém, bolest, zatvrdnutí, pruritus, otok, zánět a hypersenzitivita. Může se vyskytnout bezprostřední postinjekční reakce: vazodilatace, bolest na hrudi, dušnost, palpitace nebo tachykardie. Zvláštní opatření pro uchovávání: uchovávejte předplněné injekční stříkačky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Uchovávejte v chladničce (2 °C–8 °C). Jestliže předplněné injekční stříkačky nemohou být uchovávány v chladničce, mohou být jednorázově uchovány při pokojové teplotě (15 °C–25 °C) maximálně jeden měsíc. Po této jednoměsíční lhůtě musí být vráceny k uchovávání do chladničky (2 °C–8 °C). Velikost balení: 3 nebo 12 předplněných injekčních stříkaček obsahujících 1 ml injekčního roztoku nebo multipak obsahující 36 (3 balení po 12) předplněných injekčních stříkaček obsahujících 1 ml injekčního roztoku. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci: Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o, Praha, Česká republika. Registrační číslo: 59/043/15-C. Datum první registrace/ prodloužení: 21. 1. 2015. Před předepsáním léku se seznamte se Souhrnem údajů o přípravku. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

CZ/CPX/16/0003(1)

JE TO O DOBRÝCH DNECH, NE O TĚCH ZTRACENÝCH

GUIDELINES

DOPORUČENÉ POSTUPY doi: 10.14735/amcsnn2017233

Doporučení pro diagnostiku a léčbu symptomů dolních močových cest u pacientů s roztroušenou sklerózou v České republice – mezioborový konsenzus expertů dle metodiky DELPHI Guidelines for Diagnosis and Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms in Patients with Multiple Sclerosis in the Czech Republic – Interdisciplinary Expert Consensus Using DELPHI Methodology

J. Krhut1,2, O. Zapletalová3, R. Zachoval4–6, E. Meluzínová7, L. Zámečník8, M. Vachová9, E. Houžvičková7, G. Varga10 1

Urologické oddělení, FN Ostrava Katedra chirurgických oborů, LF OU v Ostravě 3 Neurologická klinika LF OU a FN Ostrava 4 Urologické oddělení, Thomayerova nemocnice, Praha 5 Urologická klinika 1. LF UK Praha 6 Urologická klinika 3. LF UK Praha 7 Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 8 Urologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze 9 Neurologické oddělení, Nemocnice Teplice, o.z., Krajská zdravotní, a.s. 10 Urologická klinika LF MU a FN Brno 2

Souhrn Cíl: Symptomy dolních cest močových se vyskytují u přibližně 3/4 pacientů s roztroušenou sklerózou a výrazně ovlivňují kvalitu jejich života. V mnoha aspektech diagnostiky a léčby symptomů dolních močových cest je současná úroveň důkazu nedostatečná. Cílem práce bylo formulovat doporučení pro urologickou diagnostiku a léčbu na úrovni „doporučení expertů“ v našich podmínkách. Soubor a metodika: Doporučení byla vytvořena podle metodiky DELPHI. Byla provedena revize literatury dle modiﬁkovaného schématu PRISMA a na jejím základě byla vytvořena 1. verze doporučení ve formě jednotlivých tezí. Ta byla rozeslána členům panelu expertů, kteří vyjádřili svůj názor na jednotlivé teze pomocí Likertovy škály 1–9, kde 1 znamená „silně nesouhlasím“ a 9 znamená „silně souhlasím“, případně doplnili poznámky a komentáře k jednotlivým tezím. Následně byla provedena statistická analýza. Přeformulovány a doplněny byly všechny teze, v nichž byl medián číselného hodnocení menší než 6. Tím vznikla 2. verze doporučení, která byla hodnocena stejným způsobem. Výsledky: Celkem proběhla dvě kola komunikace. Vzhledem k vysoké míře dosažené shody nebylo třeba další kolo komunikace a 2. verze doporučení byla považována za deﬁnitivní. Oproti původnímu návrhu bylo změněno 14 z 58 stanovisek. Průměr mediánů hodnocení jednotlivých tezí byl v konečné verzi 8,22. Závěry: Pomocí metodiky DELPHI bylo dosaženo mezioborového konsenzu. Tato doporučení by měla být využívána v denní klinické praxi odborníky obou specializací.

doc. MUDr. Jan Krhut, Ph.D. Urologické oddělení FN Ostrava 17. listopadu 1790 708 52 Ostrava e-mail: jan.krhut@fno.cz Přijato k recenzi: 18. 11. 2016 Přijato do tisku: 12. 1. 2017

Klíčová slova roztroušená skleróza – symptomy dolních cest močových – inkontinence – DELPHI

Key words multiple sclerosis – lower urinary tract symptoms – urinary incontinence – DELPHI

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 233–237

233

DOPORUČENÍ PRO DIAGNOSTIKU A LÉČBU SYMPTOMŮ DOLNÍCH MOČOVÝCH CEST

Abstract Aim: Lower urinary tract symptoms are prevalent in approximately 75% of patients suffering from multiple sclerosis (MS) and have significant impact on their quality of life. There is a lack of evidence in many aspects of diagnostics and treatment of lower urinary tract symptoms in MS patients. The aim of the study was to provide guidelines for urologic diagnostics and treatment based on expert opinion in clinical practice in the Czech Republic. Material and methods: The guidelines were created using the DELPHI methodology. Comprehensive literature search according to PRISMA statement was performed. Based on this search, the first version of the guidelines was formulated. Members of a panel of experts rated individual items of the guidelines using a 9-point Lickert scale, where 1 means „strong disagreement“ and 9 means „strong agreement“. Subsequently, statistical analysis was performed. All items with rating median of less than 6 were updated. The second version of the guidelines was evaluated using the same technique. Results: In total, two rounds of communication were held. The second version of the guidelines was considered final due to high degree of consensus. Compared to the original version, 14 of 58 items were modified during the communication process. Average rating medians of the items included in the final version was 8.22. Conclusion: Interdisciplinary consensus was reached using the DELPHI methodology. Resulting guidelines should be used by both urologist and neurologist in routine clinical practice.

Úvod Roztroušená skleróza (RS) je chronické systémové autoimunitní onemocnění postihující bílou hmotu mozku a míchy. Symptomy dolních cest močových (DCM) se vyskytují přibližně u 3/4 pacientů s RS [1]. Jímací symptomy (frekvence, urgence, inkontinence) jsou přítomny u 37– 99 % pacientů, mikční symptomy (slabý proud moči, přerušování proudu moči, neúplné vyprázdnění močového měchýře) postihují 34–79 % pacientů [2]. Častý je současný výskyt jímacích a mikčních symptomů. Symptomy DCM zásadně ovlivňují kvalitu života pacientů s RS [3]. U některých pacientů může vést porucha funkce DCM až k ohrožení funkce ledvin, případně dalším komplikacím [4]. Velmi důležitá je rovněž dia gnostika a léčba symptomatických močových infekcí, které v průběhu trvání RS postihnou až 80 % pacientů a mohou způsobovat exacerbaci, resp. progresi základního onemocnění [5]. Navíc je zde mnohdy opomíjená a kontroverzní problematika rizika vzniku urologických malignit u pacientů s RS léčených dlouhodobou imunosupresní a imunomodulační léčbou [6]. Velmi úzká spolupráce neurologa a urologa v péči o pacienty s RS je nezpochybnitelným požadavkem. Bohužel v mnoha aspektech diagnostiky symptomů DCM, jejich léčby a následné dispenzarizace pacientů je současná úroveň důkazu v literatuře nedostatečná. Proto je

ambicí této práce formulovat doporučení pro urologickou diagnostiku a léčbu alespoň na úrovni „doporučení expertů“ v našich podmínkách. Předkládaným výsledkem je dokument (dále jen „Doporučení“) na podkladě „konsenzu panelu expertů“, který by měl být dostatečně praktickou pomůckou pro denní klinické použití odborníky obou specializací.

Soubor a metodika „Doporučení“ byla vytvořena podle metodiky DELPHI [7]. Ta je široce akceptována a využívána pro tvorbu konsenzuálních dokumentů [8–10]. Příprava „Doporučení“ probíhala pod vedením „vědeckého výboru“, který v první fázi nominoval členy „panelu expertů“. S nabídkou spolupráce v „panelu expertů“ bylo osloveno celkem 25 odborníků s důrazem na paritní zastoupení obou specializací. Nominaci do „panelu expertů“ přijalo celkem osm neurologů a 10 urologů. Seznam členů „panelu expertů“ je v Příloze 1. Poté byla „vědeckým výborem“ provedena revize dostupné literatury podle modiﬁkované metodiky PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses) [11]. V lednu 2016 byla provedena elektronická rešerše v databázi Medline pomocí klíčových slov z databáze MeSH (Medical Subject Heading). Klíčová slova „roztroušená skleróza“ (Multiple Sclerosis) byla kombinována při vyhledávání s klíčovými slovy „symptomy dolních močových cest“

Příloha 1. Členové panelu expertů (neurologové – N, urologové – U). Ampapa R., Jihlava (N); Borovička V., Praha (U); Burešová E., Olomouc (U); Fiedler J., Plzeň (N); Grünermelová M., Praha (N); Hanuš T., Praha (U); Hradílek P., Ostrava (N); Janda V., Plzeň (U); Mareš J., Olomouc (N); Rejchrt M., Praha (U); Sobotka R., Praha (U); Sutorý M., Brno (U); Sýkora R., Ostrava (U); Šámal V., Liberec (U); Štourač P., Brno (N); Taláb R., Hradec Králové (N); Vališ M., Hradec Králové (N); Ženíšek J., České Budějovice (U).

234

(„Lower Urinary Tract Symptoms“), „neurogenní močový měchýř“ („Neurogenic Urinary Bladder“) a „infekce močového traktu“ („Urinary tract infections“). Celkem bylo nalezeno 964 publikací. Následně byly vyřazeny duplicity ve výběru (964 – 236 = 728), články publikované před rokem 1996 (728 – 232 = 496) a články v jiném než anglickém jazyce (496 – 55 = 441). Z těchto článků byly vyhledány relevantní publikace (106), vč. pěti doporučených postupů. Během tvorby „Doporučení“ bylo manuálně v databázi Medline dohledáno dalších 12 relevantních prací k jednotlivým dílčím oblastem problematiky. Na základě této revize byla vytvořena 1. verze „Doporučení“ ve formě jednotlivých tezí k problematice. 1. verze „Doporučení“ byla následně rozeslána členům „panelu expertů“, kteří vyjádřili svůj názor na jednotlivé teze pomocí Likertovy škály 1–9, kde 1 znamená „silně nesouhlasím“ a 9 znamená „silně souhlasím,“ případně doplnili poznámky a komentáře k jednotlivým tezím. Po ohodnocení odeslali členové „panelu expertů“ první verzi „Doporučení“ „týmu technické podpory“, který provedl statistickou analýzu spočívající v kalkulaci mediánů číselného hodnocení a směrodatných odchylek. Pokud ležel medián hodnocení pro danou tezi v intervalu 6–9, byla teze považována za konsenzuálně přijatou. Byl-li medián hodnocení pro danou tezi v intervalu 3–6, byla teze považována za kontroverzní. Pokud byl medián hodnocení pro danou tezi v intervalu 1–3, byla teze považována za konsenzuálně odmítnutou. S výsledky hodnocení byli seznámeni členové „vědeckého výboru“, kteří následně přeformulovali a doplnili všechny teze, kde byl medián číselného hodnocení menší než 6. Tím vznikla 2. verze „Doporučení“, která byla znovu předložena členům „panelu expertů“ k hodnocení. To bylo následně stejným způsobem vyhodnoceno

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 233–237

DOPORUČENÍ PRO DIAGNOSTIKU A LÉČBU SYMPTOMŮ DOLNÍCH MOČOVÝCH CEST

Vědecký výbor

Tým technické podpory

Panel expertů

systematická revize literatury

sestavení panelu expertů

sestavení 1. verze dotazníku

úprava formulace tezí, kde nebylo dosaženo shody

odpovědi na 1. verzi dotazníku

vyhodnocení shody

sestavení 2. verze dotazníku

zhodnocení, příprava výstupů

odpovědi na 2. verzi dotazníku

vyhodnocení shody

Schéma 1. Princip metodiky DELPHI. a znovu předloženo „vědeckému výboru“. Vzhledem k vysoké míře dosažené shody nebylo třeba další kolo komunikace a 2. verze „Doporučení“ byla považována za deﬁnitivní. Princip metodiky DELPHI je přehledně znázorněn na schéma 1. Pro lepší orientaci byl k jednotlivým tezím přiřazen na základě analýzy dostupné literatury tzv. Stupeň doporučení podle tzv. Oxfordského systému [12].

Výsledky Celkem proběhla dvě kola komunikace. Oproti původnímu návrhu bylo změněno 14 z 58 tezí. Průměr mediánů hodnocení ﬁnální verze „ Doporučení“ byl 8,22, což znamená vysokou míru shody. „Doporučení“ jsou uvedena v Příloze 2 (online na www.csnn.eu).

Diskuze Symptomy DCM jsou u pacientů s RS velmi časté a významně ovlivňují jejich kvalitu života. V současné době je k dispozici několik doporučení pro jejich diagnostiku a léčbu. Doporučení Evropské urologické asociace k léčbě neurogenních dysfunkcí DCM jsou obecná a jsou zaměřena zejména na problematiku dysfunkcí po míšních lézích. Navíc jsou koncipována výhradně pro urology, a neurologům jsou proto obtížně srozumitelná [13].

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 233–237

Doporučení vytvořená Amarencem et al jsou zaměřena především na skríning symptomů DCM při iniciálním vyšetření pacientů s RS praktickými lékaři a neurology [14]. Doporučení tureckých autorů pro diagnostiku a léčbu symptomů DCM je podloženo rozsáhlou analýzou dostupné literatury. Svým pojetím je však určeno především specializovaným urologům a nerozpracovává některé další důležité aspekty, jako je diagnostika a léčba močových infektů u pacientů s RS apod. [15]. V mnoha ohledech jsou pro běžnou klinickou praxi nejvhodnější doporučení Fowlerové et al, která pro svou stručnost a jednoduchost umožňují rychlou orientaci v problematice dysfunkcí DCM u pa cientů s RS urologům i neurologům [16]. Zatím ojedinělá doporučení pro diagnostiku a léčbu močových infekcí u pacientů s RS recentně publikovali Phéová et al [17]. Předkládaná „Doporučení“ se snaží pokrýt i ty oblasti, ke kterým se výše uvedené prameny nevyjadřují, a navíc reﬂektovat situaci v naší republice, která je v některých ohledech přece jenom odlišná od ostatních zemí. Autoři předpokládají nutnost aktualizace „Doporučení“ v horizontu cca 3 let. Hlavním cílem při tvorbě předkládaných „Doporučení“ bylo poskytnout jak neurologům, tak urologům materiál použitelný v denní klinické praxi. Současně ale bylo

cílem akcentovat nutnost adekvátní urologické péče o pacienty s RS a úzké spolupráce mezi neurologem a urologem. Už samotný fakt, že při tvorbě těchto „Doporučení“ spolu intenzivně komunikovali zástupci obou odborností, lze považovat za velký přínos. „Doporučení“ shrnují současné názory na oblast urologické péče u pacientů s RS. Bohužel v mnoha aspektech je úroveň důkazu v současné literatuře nedostatečná, nebo dokonce žádná. Je proto zřejmá potřeba dalšího výzkumu zejména v následujících oblastech: • Vztah mezi jednotlivými formami RS a závažností symptomů DCM. • Vliv časné léčby symptomů DCM na riziko vzniku pozdních komplikací. • Účinnost a bezpečnost farmak užívaných v léčbě symptomů DCM ve specifické populaci pacientů s RS (antimuskarinika, beta-mimetika, alfa-blokátory). • Prediktivní faktory účinnosti jednotlivých léčebných modalit ve speciﬁcké populaci pacientů s RS. • Fenotypizace pacientů s RS s cílem nabídnout individualizovanou léčbu. • Vliv systémové léčby RS na symptomy DCM. • Souvislosti mezi typem dysfunkce DCM a rizikem vzniku symptomatických infektů močových cest. • Rizika vzniku symptomatických infektů močových cest u pacientů s evakuační

235

DOPORUČENÍ PRO DIAGNOSTIKU A LÉČBU SYMPTOMŮ DOLNÍCH MOČOVÝCH CEST

dysfunkcí v závislosti na typu drenáže močového měchýře a vliv na průběh RS. • Možnosti profylaxe rekurentních infekcí močových cest u pacientů s RS. • Souvislosti mezi dysfunkcemi DCM a dysfunkcemi střeva u pacientů s RS. • Diagnostika a léčba sexuálních dysfunkcí u pacientů s RS. Při řešení těchto úkolů se nabízí prostor pro další rozšiřování mezioborové spolupráce.

Závěr Pomocí metodiky DELPHI bylo dosaženo konsenzu při tvorbě „Doporučení“ pro diagnostiku a léčbu symptomů DMC u pacientů s RS v České republice. Tento materiál by měl být využíván v denní klinické praxi odborníky obou specializací.

Literatura 1. Fragalà E, Russo GI, Di Rosa A, et al. Association Between the Neurogenic Bladder Symptom Score and Urodynamic Examination in Multiple Sclerosis Patients With Lower Urinary Tract Dysfunction. Int Neurourol J 2015; 19(4):272–7. doi: 10.5213/inj.2015.19.4.272.

2. Castel-Lacanal E, Gamé X, Clanet M, et al. Urinary complications and risk factors in symptomatic multiple sclerosis patients. Study of a cohort of 328 patients. Neurourol Urodyn 2015;34(1):32–6. doi: 10.1002/nau.22495. 3. Khan F, Pallant JF, Shea TL, et al. Multiple sclerosis: prevalence and factors impacting bladder and bowel function in an Australian community cohort. Disabil Rehabil 2009;31(19):1567–76. 4. Krhut J, Hradílek P, Zapletalová O. Analysis of the upper urinary tract function in multiple sclerosis patients. Acta Neurol Scand 2008;118(2):115–9. doi: 10.1111/j.1600-0404.2008.00992.x. 5. Buljevac D, Flach HZ, Hop WC, et al. Prospective study on the relationship between infections and multiple sclerosis exacerbations. Brain 2002;125(5):952–60. 6. Krhut J, Hradilek P, Nemec D, et al. Incidence of the urological tumours in patients suf fer ing from multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 2014;130(3):193–6. doi: 10.1111/ane.12264. 7. Lyn Paul C. A modified Delphi method approach to a new card sorting metodology. J Usability Stud 2008;4:7–30. 8. Bond KS, Jorm AF, Kitchener BA, et al. Development of guidelines for family and non-professional helpers on assisting an older person who is developing cognitive impairment or has dementia: a Delphi expert consensus study. BMC Geriatr 2016;16(1):129. 9. Esteban M, Salinas J, Arlandis S, et al. Expert consensus on scientiﬁc evidence available on the use of botulinum toxin in overactive bladder. Actas Urol Esp 2014;38(4):209–16. doi: 10.1016/j.acuro.2013.12.002. 10. Simpson DM, Patel AT, Alfaro A, et al. Onabotulinumtoxin A injection for poststroke upper-limb spasticity:

guidance for early injectors from a Delphi panel process. PM R 2017;9(2):136–48. doi: 10.1016/j.pmrj.2016.06. 016. 11. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, et al. Preferred feporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. Ann Intern Med 2009;151(4): 264–9. 12. Howick J, Chalmers I, Glasziou P, et al. Explanation of the 2011 Oxford Centre for Evidence-Based Medicine (OCEBM) Levels of Evidence (Background Document). Oxford Centre for Evidence-Based Medicine. Available from URL: http://www.cebm.net/index.aspx?o= 5653 (accessed 21 Jan 2017). 13. Stöhrer M, Blok B, Castro-Diaz D, et al. EAU guidelines on neurogenic lower urinary tract dysfunction. Eur Urol 2009;56(1):81–8. doi: 10.1016/j.eururo.2009.04.028. 14. Amarenco G, Chartier-Kastler E, Denys P, et al. First-line urological evaluation in multiple sclerosis: validation of a speciﬁc decision-making algorithm. Mult Scler 2013;19(14):1931–7. doi: 10.1177/1352458513489758. 15. Çetinel B, Tarcan T, Demirkesen O, et al. Management of lower urinary tract dysfunction in multiple sclerosis: a systematic review and Turkish consensus report. Neurourol Urodyn 2013;32(8):1047–57. doi: 10.1002/nau.22374. 16. Fowler CJ, Panicker JN, Drake M, et al. A UK consensus on the management of the bladder in multiple sclerosis. Postgrad Med J 2009;85(1008):552–9. doi: 10.1136/jnnp.2008.159178. 17. Phé V, Pakzad M, Curtis C, et al. Urinary tract infections in multiple sclerosis. Mult Scler 2016;22(7):855–61. doi: 10.1177/1352458516633903.

Přílohu 2 naleznete online na www.csnn.eu

236

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 233–237

DOPORUČENÍ PRO DIAGNOSTIKU A LÉČBU SYMPTOMŮ DOLNÍCH MOČOVÝCH CEST

Komentář k článku Krhut et al

Doporučené postupy včera, dnes a zítra Doporučené postupy existují již od dob, kdy lidstvo začalo pečovat o své nemocné a raněné. V každé době ovšem vznikaly jiným způsobem, měly jinou formu a různý dopad na péči o zdraví. Od začátku 90. let 20. století se začala psát nová éra klinických doporučených postupů (KDP) a doporučených postupů pro veřejné zdravotnictví. Po období jejich divoké tvorby, kdy měly spíše nízkou kvalitu, začaly snahy o standardizaci tvorby, implementace a evaluace. Na počátku tohoto nového hnutí stál Institute of Medicine (IOM) ve Spojených státech. Ve zprávě své komise o doporučených postupech z roku 1990 je definuje jako „systematicky vytvářená stanoviska pomáhající lékařům a pacientům ve specifických klinických situacích rozhodovat o přiměřené zdravotní péči“. Tato definice zahrnuje nejpodstatnější atributy KDP, kterými jsou systematický vývoj, přiměřenost zdravotní péče a specifičnost situace. V roce 2011 publikoval IOM novou definici, podle které jsou doporučené postupy „stanoviska obsahující doporučení zaměřená na optimalizaci péče o pacienta, která jsou založena na systematickém přehledu důkazů a na zhodnocení přínosů a rizik alternativních možností péče“ [1]. V posledním čtvrtstoletí vznikla celá řada institucí a společností, které se systematicky zabývají metodologií doporučených postupů, jako je AGREE Collaboration (1998), GRADE (2000) a Guidelines International Network (2002). Nyní se spojily všechny důležité mezinárodní organizace pracující v oblasti zdravotní péče založené na důkazech a v roce 2017 společně Guidelines International Network, Cochrane Collaboration (1994), Joanna Briggs Institute (1996), Campbell Collaboration (1999) a International Society for Evidence-Based Health Care (2012) uspořádají vůbec první Global Evidence Summit. S postupem času se podařilo vyřešit mnoho problémů spojených s doporučenými postupy, od evaluace a zvýšení jejich kvality, přes zlepšení a standardizaci metodologie jejich tvorby, adaptace, implementace, zapojení pacientů a veřejnosti, provázanost s ukazateli kvality péče, až po používání alternativních důkazů. Dnes je naprosto běžné, že doporučené postupy obsahují deklaraci konfliktu zájmů, jsou pravidelně aktualizovány

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 233–237

a většinou vznikají systematicky v rámci komplexních národních nebo mezinárodních programů. Tvůrci doporučených postupů dnes zcela běžně využívají volně dostupné aplikace, jako GRADEpro GDT, RevMan 5 nebo nástrojů ADAPTE či AGREE II. Posledním příspěvkem k těmto nástrojům je Checklist for the Reporting of Updated Guideline (CheckUp). Tvůrci KDP v České republice mají mnohé tyto nástroje k dispozici v české verzi, a mohou je tak pohodlně využívat a zvýšit kvalitu svých doporučených postupů [2]. V České republice se bohužel vývoj zastavil. Stejně jako ve světě i u nás byl různými institucemi vytvořen relativně velký počet KDP nízké metodologické kvality a jejich tvorba neprobíhala v rámci komplexního programu na národní úrovni. V roce 2009 byla vytvořena standardní metodologie společné tvorby KDP a ukazatelů zdravotní péče s kvalitní metodikou Národního referenčního centra (NRC) [3]. V rámci tohoto programu bylo odbornými společnostmi vytvořeno celkem 17 KDP vysoké metodologické kvality, vč. šesti KDP České neurologické společnosti [4]. Na tvorbě dalších KDP podle metodiky NRC se po ukončení tříletého grantového projektu v roce 2011 již bohužel nepokračovalo. V oblasti metodologie klinických doporučených postupů pracuje od roku 2007 Centrum pro klinické doporučené postupy LF UP v Olomouci a nedávno vzniklé Czech Centre for Evidence-Based Health Care, které je pobočkou Joanna Briggs Institute a zaměřuje se především na tvorbu systematických přehledů [5]. Obě centra jsou plně k dispozici široké zdravotnické veřejnosti v České i Slovenské republice. V tomto kontextu je nutné ocenit skvělou práci autorského týmu pod vedením doc. Krhuta, kterému se podařilo vytvořit právě publikovaný konsenzuální KDP. Obdivuhodné je především dosažení širokého mezioborového konsenzu v jedné z důležitých oblastí péče o pacienty s roztroušenou sklerózou. V současné době se začínají vyvíjet zcela nové koncepty v péči o zdraví jednotlivců a populací. Jedním z takových nových strategií je „precision medicine“. Zásadně se liší od některých starších směrů, např. personalizované medicíny, a zatím se nám nepodařilo vytvořit její výstižný a přesný český název. „Precision medicine“ se zaměřuje na prevenci

MUDr. Mgr. Radim Líčeník, Ph.D. Ústav sociálního lékařství a veřejného zdravotnictví, LF UP v Olomouci e-mail: radim.licenik@gmail.com

a individualizovanou léčbu nemocí a spojuje individuální genetické, environmentální a experimentální proměnné. Využívá integrovaných znalostí o zdravotním stavu jednotlivců a populací s tzv. omics daty využívajícími nové poznatky z oblasti genomiky, proteomiky, metabolomiky, transkriptomiky, epigenetiky, a dále znalostí získaných studiem exposomu, mikrobiomu, sociálních determinant zdraví, chování a motivace. Všechny informace spojuje s daty vytvářenými samotnými pacienty, s údaji obsaženými ve velkých databázích zdravotnických dokumentací, sítích výzkumných institucí a generovaných kontinuálními monitorovacími zdravotnickými systémy. Výsledkem by měla být lepší péče o pacienty. Vše je zatím teprve v začátcích, ale již nyní je nutné se připravovat na integraci „precision medicine“ a doporučených postupů v systému péče o zdraví [6–8].

Literatura 1. Líčeník R. Klinické doporučené postupy I. Olomouc: Univerzita Palackého v Olomouci 2013:14–5. 2. Líčeník R, Kurfürst P, Ivanová K. AGREE II: Nástroj pro hodnocení doporučených postupů pro výzkum a evaluaci. Olomouc: Univerzita Palackého v Olomouci 2013. Dostupné z URL: http:/ / www.usl.upol.cz/ sites/ default/ﬁles/Agree_cz.pdf (accessed 31 Jan 2017). 3. Suchý M, Bednařík J, Škoda O, et al. Vývoj Národní sady klinických standardů a ukazatelů zdravotní péče a první výsledky v oboru neurologie. Cesk Slov Neurol N 2010;73/106(5):569–77. 4. Líčeník R, Kliková K, Osinová D, et al. Hodnocení kvality klinických doporučených postupů České neurologické společnosti ČLS JEP. Cesk Slov Neurol N 2014;77/110(1):64–9. 5. Klugarová J, Klugar M, Marečková J, et al. Metodologie tvorby systematických review I: efekt hyperbarické oxygenoterapie na úmrtnost pacientů po kraniotraumatu. Cesk Slov Neurol N 2015;78/111(5):555–61. 6. Hinman JD, Rost NS, Leung TW, et al. Principles of precision medicine in stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017;88(1):54–61. doi: 10.1136/jnnp-2016-314587. 7. Antman EM, Loscalzo J. Precision medicine in cardiology. Nat Rev Cardiol 2016;13(10):591–601. doi: 10.1038/nrcardio.2016.101. 8. EpiPM Consortium. A roadmap for precision medicine in the epilepsies. Lancet Neurol 2015;14(12):1219–28. doi: 10.1016/S1474-4422(15)00199-4.

237

Aulin nimesulid

RYCHLÝ A SILNÝ ANALGETICKÝ ÚČINEK Originální nimesulid

multifaktoriální působení nimesulidu na zánětlivý proces a

AKUTNÍ BOLEST

i na centrální úrovni1

nimesulid účinkuje po

15 MINUTÁCH2

Tablety

Gel

Granulát

Literatura: 1. Rain insford K D, et al.: Nimesulide – Actions and Uses, s, edited by K. D. Rainsford; pp. 133-244; 2005. 2. Bianchi M. and Brogg ggini M.: Anti-hyperalgesic effects of nimesulide: studies in rats and humans. Int. nt. J. Clin Cl n. Pract. Suppl. pp 128: 11-19, 2002. 200 AULIN: S: Nimesulid idum 100 mgg v 1 tabletě. Nimesulidum 100 mgg v 1 sáčku s ggraanul nuláte átem m pro pro ppří přípra ppravu vu pper perorá orální lní su suspe spenze p nze. IS: Nes Nestteroidní antirevmatikum. CH: Nimesulid, nesteroidní antiflflogistikum g s funkční sulfonanilidovou skup upinou, p je j preferenčním p inhibitorem izoenzymu y COX-2. Působí také analgeticky g y a antipyreticky. py y I: Léčba akutní bolesti, pprimární dysmenorrhoea. y KI: Přecitlivělost na lé léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou p u látku, aktivní krvácení, poruchy p y krvácivosti nebo srážlivosti, aktivní vřed nebo recidivující j ulcerace v GIT, hepatotoxické p reakce na ppodání nimesulidu v anamnéz éze, hepatální p insuficience, těžké renální nebbo srdeční selhání, ppacienti s přecitlivělostí p na jjiná NSAID, ppacienti s horečkou a/nebo s příznaky p y ppodobnými ý chřipce, p děti mladší 12 let, třetí trimestr těhotenstvví a kojení. j ZU: Zvýšený ý ý výskyt ý y gastrointestinálního g íh krvácení a perforací p u starších ppacientů. V ppřípadě p známek ppoškození jjater a ppacientům, u nichž se zjistí j abnormální výsledky ý y vyšetření y jjaterních funkcí, byy měla být ý léčba vysazena. y V pprůběhu léčbyy se součaasně s nesmějíj ppodávat lékyy s hepatotoxickým p ý účinkem a jje též nutné vyhnout y se konzumaci alkoholu. Maximální délka užívání je j 15 dnů. Tabletyy obsahujíj lakto tosu, granule g ppro ppřípravu p pperorální suspenze p obsahuj ujíj sacharosu. NÚ: Nauzea, zvracení, průjem, p j zácpa, p nadýmání, ý ppeptické p vředy, y pperforace nebo ggastrointestinální krvácení, ggastritida; vzestupp jjaterních enzymů, y hepatitida; p hyperyp tenze, edém; dyspnoe; te yp ppruriitu tus, vyrážka, y zvýšené ý pocení. p Riziko výskytu ý y nežádoucích účinků je j možné snížit použitím p přípravku p p po p co nejkratší j možnou dobu. IT: Pacienti užívaajjíjící perorální p antikoagulancia g a nebo kyselinu ne y acetylsalicylovou y y u mohou mít zvýšené ý riziko krvácivých ý komplikací. p Nimesulid inhibuje j CYP2C9. TL: V pprůběhu pprvního a druhého trimestru těhotenství nesmíí být bý nimesulid ppodán, ppokud to nenní zcela nezbytné, y ve třetím trrime im stru a u kojících j žen jje kontraindikován. D: Dospělí p a děti od 12 let 1 tabletu nebo 1 sáček 2× denně ppo jjídle. B: Tabletyy 15 × 100 mgg a 30 × 100 mg, g sáčkyy 15 × 100 mg a 300 × 100 mg. Datum poslední p revize textu SPC: 15. 10. 2014. Přípravek re p je j vázán na lékařskýý předpis p p a je j hrazen zdravotními pojišťovnami. p j Seznamte se prosím p see Souhrnem S údajů j o ppřípravku p (SP SPC). AULIN IN GEL: S: Nimesulidum 30 mgg v 1 g ggelu. IS: Nesteroidní antiflogistikum g k lokální aplikaci. p CH: Nimesulid (Aulin) je j inhibitor enzymu y cyklooxygenázy. y yg y Po looká kální aplikaci p Aulin ggelu je j pplazmaatická koncenntra t ce nimesulidu velmi nízká ve srov rovnání s hladinami ppo perorálním p ppodání. I: Symptomatická y p léčba bolesti a zánětu, ppři pporanění měkkých ý tkání (podvrtnu p utítí, vymknutí, y naražení apod.) p nebo u akutní traumatic tické tendinitidy. y KI: Přecitlivělost na léčiv éčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou p látku, alergická g reakce na NSAID v anamnéze, aplikace p na kůži poran p něn ěnou nebo ppostiženou lokální infekcí, současné ppoužíváníí s jjinými ý lokálními ppřípravky, p y podávání p děětem mladším 12 let. ZU: AULIN ggel byy se neměl dostat do kontaktu s očima nebo sliznicemi, neměl byy bý být ý aplikován p pod p okluzivní obvazy. y Pacieenti byy měli být ý varováni ni ppřed vystavováním y ošetřeného místa ppřirozené enému mu neb n o umělému UV záření pro p snížení rizika fotosenzitivity. y Přípravek p může způs ppůsobi obitt přechodné p žluté zabarvení ošetřené kůže neb ebo oblečení. NÚ: Erytém, y svědění; případné svě p nežádoucí účinkyy jje možné omezit ppoužit žitím ím ppří přípra pravku p vku po p co ne nejkr jkratš j atšíí ddobu obu. IT: Ne Nejso jjsouu znám známyy. TL: Př Přííppravek byy neměl být ý v průběhu p těhotenství ani kojení j ppo používán, pokud to není nezbytně y ě nutné. n D: Dospělí: p 3 g ((6–7 cm vytlačeného y gelu) g ) v tenké vrstvě na postižené p místo 2–3× denně vmasírovat do kompletního p vstřebání. Doba léčbyy jje 7–15 dnů. B: Gel 500 g, g 100 g. Datum poslední revize teextu xt SPC: 16. 12. 2016. Přípravek není vázán na lékařský předpis a není hrazen zdravotními pojišťovnami. Seznamte se prosím se Souhrnem údajů o přípravku (SPC) PC).

Angelini Pharma ma Če Česká republika s.r.o., Páteřní 7, 635 00 Brno, tel.: 546 123 111, www.angelini.cz

REVIEW ARTICLE

OKÉNKO STATISTIKA

Analýza dat v neurologii LXII. Pozor na interpretaci ekologických (korelačních) studií – I. V tomto díle seriálu rozšíříme výklad výpočtů prováděných na základě tabulek četností, tedy výpočtů směřujícím k odhadům poměru šancí („odds ratio“) a relativního rizika („relative risk“). Oběma pojmům jsme věnovali mnoho předchozích dílů a věříme, že se nám podařilo čtenáře přesvědčit, že jsou v odborné literatuře zcela zdomácnělé a lze je již považovat za přirozenou součást biomedicínské terminologie. Připomeňme, že odhady poměru šancí a relativního rizika se spolu setkávají zejména v epidemiologických studiích, které zkoumají asociaci mezi rizikovými či ochrannými faktory a výskytem nemocí. Zjišťujeme, zda přítomnost určitého faktoru zvyšuje riziko vzniku nemoci, nebo naopak jejímu vzniku zabraňuje. Obecně tento typ problému vede k vytvoření tabulky četností 2 × 2, kde zkoumáme vztah (asociaci) mezi expozicí daným faktorem a výskytem sledované změny zdravotního stavu. V klinické praxi jsou typické asociační tabulky, do kterých zadáváme přímo individuální data jednotlivých zkoumaných osob, např. kouření (ano/ne) vs. dýchací problémy (ano/ne), vždy u konkrétního jedince. V tomto díle se budeme věnovat zvláštnímu typu takových studií, které nazýváme studie ekologické (korelační). I zde zkoumáme vztah mezi předpokládanou expozicí a zdravotním stavem, avšak nikoli individuálně, ale mezi definovanými skupinami (kohortami) osob. Základní odlišností od „běžných“ klinických pozorování je fakt, že zde předmětem analýzy není jedinec, ale celá skupina. Termín „ekologická studie“ je zde tedy jakýmsi ekvivalentem výrazu „skupinová studie“. Do tabulek četností tak není zaznamenávána pozice jednotlivých osob (kontrol, exponovaných jedinců), ale celých skupin, které jsou definovány např. geograficky (souběžně sledované populace v různých regionech) nebo časově (sledování vývoje v čase v jedné skupině). Místo individuálních záznamů zde pracujeme s agregovanými a skupinovými proměnnými, které vyjadřují situaci v celé kohortě.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 239– 240

Tento postup je často objektivně vynucen u problémů, kde individuální data nejsou k dispozici nebo je z podstaty problému nelze zjistit. Uveďme několik příkladů takových situací: • Studie zaměřené na environmentální problémy, např. zkoumání vlivu expozice škodlivinami z ovzduší na porodní hmotnost novorozenců, kterou zkoumáme na populačních skupinách několika obcí nebo regionů. Typicky jde o observační retrospektivní studie. V takových situacích samozřejmě nemáme data o každém novorozenci a nejsme schopni přesně kvantifikovat individuální úroveň expozice. • Jiným příkladem mohou být tzv. mortalitní mapy kvantifikující regionální mortalitu z příčiny určité choroby (např. zhoubné nádory) ve vztahu k různým faktorům prostředí, např. k expozici radonem. Takto byl např. úspěšně zmapován vliv expozice slunečnímu UVB záření na narůstající incidenci zhoubného melanomu. Geografická srovnání vztahující incidenci či mortalitu na určitou chorobu k prevalenci rizikových faktorů jsou jedním z nejčastějších příkladů ekologických studií. • Studie zkoumající vliv výživy či faktorů životního stylu na vznik a vývoj různých nemocí jsou také velmi častým příkladem ekologických zkoumání, zejména v mezinárodním srovnání. Jde o práce srovnávající stravovací a životní návyky populací různých států či oblastí a vztahující tyto faktory k určitému typu nemocnosti a k výskytu zdravotních problémů. • Data sledující charakteristiky migrantů, změny jejich životního stylu po migraci a související zdravotní faktory představují velmi cenný vstup do hodnotných ekologických studií. Taková sledování umožňují částečně odlišit vliv genetických faktorů migrující populace od environmentálních a dalších externích vlivů, které byly migrací změněny. I zde je však nutná velká opatrnost při zobecnění závěrů, neboť migranti nemusí být reprezentativním vzorkem původní populace a mohou sebou nést řadu specifických charakteristik.

L. Dušek, T. Pavlík, J. Jarkovský, J. Koptíková Institut biostatistiky a analýz Masarykova univerzita, Brno

doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D. Institut biostatistiky a analýz MU, Brno e-mail: dusek@iba.muni.cz

Ekologické studie nemusí vždy srovnávat pouze různé geograﬁcky vymezené populace, časté je i srovnávání časových period. Může jít např. o hodnocení vlivu stravovacích zvyklostí na nemocnost lidí narozených v minulém století vs. recentně narozená populace; vlivu polychlorovaných bifenylů a dioxinů na zdravotní stav populace před a po řízené regulaci jejich použití (tzv. Stockholmská úmluva o persistentních organických polutantech z roku 2001), apod. Srovnáváme-li takto vývoj a zdravotní stav populací narozených v různých obdobích, hovoříme o tzv. efektu kohorty dle narození („birth-cohort ef fect“). I zde musí být interpretace velmi opatrná s ohledem na množství potenciálně zavádějících faktorů. Například srovnání dvou kohort narozených v různých obdobích může ve vyspělých státech odhalit narůstající prevalenci řady chorob. Zdánlivě rostoucí riziko však nemusí vůbec souviset s faktory daného období, ale s faktem, že se významně prodlužuje střední doba dožití v těchto zemích. Tento jev je logicky pozorovatelný zejména u chorob s incidenčním výskytem ve vyšším věku, např. diabetes mellitus 2. typu, zhoubné nádory nebo věkem podmíněná makulární degenerace. Prodlužující se doba života, inovace zdravotní péče, její rostoucí dostupnost a účinnost jsou velmi významnými kofaktory, které limitují populační srovnání z různých časových period. Riziko dezinterpretace při srovnávání různých časových období můžeme významně snížit plánováním dlouhodobých sledování u jasně deﬁnované kohorty osob.

239

LXII. POZOR NA INTERPRETACI EKOLOGICKÝCH KORELAČNÍCH STUDIÍ  I.

Tyto dlouhodobé kohortové studie pak umožňují srovnávat různé věkové kategorie na stále stejné skupině probandů. Dlouhodobé kohortové studie mohou být i vícegenerační, což umožní srovnání zdravotního stavu rodičů a dětí. V takovém případě jde ovšem o projekty časově i ﬁnančně velmi náročné, a tudíž stále relativně vzácné v mezinárodní literatuře. Nicméně, je-li již taková kohorta založena, je snahou experimentátorů sledovat co nejširší spektrum faktorů, od environmentálních vlivů, sociálních charakteristik, až po faktory zdravotní a genetické. Pro takto široce pojaté projekty sledující v čase působení komplexní škály vnějších faktorů (vč. životního stylu) na lidské zdraví se nově používá pojem expozomové studie („exposome studies“). Široký záběr sledování a zejména longitudinální záznamy u stále stejné kohorty dávají těmto studiím šanci odhalit vliv dosud neznámých rizikových faktorů a jejich případné synergie. To je cenné zejména u chronických a komplexních poruch zdraví, kde sledování samotných genetických faktorů nepřináší dostatečné znalosti k vysvětlení k jejich vzniku (Wild 2005; Rappaport a Smith 2010; Wild 2012). Z výše uvedených příkladů pro čtenáře jistě vyplývají všechny významné limity ekologických studií. Jde o sledování, u nichž je expozice rizikovým faktorem charakterizována agregovanou expozicí celé skupiny osob (např. při srovnávání různých regionů či zemí). Problém potom nespočívá pouze v samotné heterogenitě takto rozsáhlých populací, ale také v objektivním faktu, že jedinci postižení studovanou nemocí vůbec nemusí být přímo exponováni uvažovanému riziku. Ve skupinových sledováních nemáme pod kontrolou individuální expozici a nekontrolujeme ani pozaďové riziko sledovaných rizikových jevů. Říkáme, že tyto studie jsou vystaveny speciﬁcké formě

240

chyb nazývané ekologické zkreslení, někdy též ekologický klam („ecological fallacy“). Tento pojem jednoduše vyjadřuje fakt, že korelace pozorovaná na skupinové (populační) úrovni nemusí vůbec existovat na úrovni individuální. Ekologické zkreslení limituje uplatnění ekologických sledování zejména při průkazu kauzality vztahů (Piantadosi et al 1988). Při skupinových srovnáních dále čelíme vlivu neznámých rizikových faktorů nebo tzv. matoucích („confounding“) faktorů, které mohou vést k podstatným zkreslením závěrů. Rovněž nevyváženost různých podskupin může vést ke zkreslením typu Simpsonova paradoxu (Altman a Deeks 2002; Cates 2002; viz též díly 41–42 tohoto seriálu). Avšak i přes všechny velmi významné limitace a problémy mají ekologická sledování své pevné místo ve studiu vlivu rizikových faktorů na vznik a vývoj nemocí. O tom ostatně svědčí rostoucí počet citací v současné epidemiologické odborné literatuře. Pokud jsou si autoři vědomi rizik zkreslení a seriózně je ve své práci uvedou, nelze proti ekologickým sledováním nic namítat; jako příklad takto korektně zpracované publikace doporučujeme práci Granta z roku 2014, která pojem ekologické sledování obsahuje již v samotném názvu. Takovéto práce mohou významně přispět k pochopení mechanizmů účinku různých rizikových faktorů v reálném světě, zejména pak mohou deﬁnovat nové hypotézy pro další výzkum. Řada ekologických studií je základem pro další, více specializované, experimenty (ideálně randomizované prospektivní studie), které exaktněji sledují vliv vybraných faktorů na zkoumané jevy. Takto byla i v minulosti deﬁnována řada kauzálních vztahů, o kterých dnes již nepochybujeme. Zmiňme závěrem jako příklady práce zaměřené na expozici

UVB záření ve vztahu k incidenci nádorových onemocnění (Gant 2009), studie zaměřené na zkoumání vlivu infekcí na riziko CMP (Grau et al 2010) či velmi četné výzkumy vztahující faktory životního stylu k riziku obezity a dalších civilizačních chorob (Wild 2005; Hu 2013). Není sporu o tom, že ekologické studie jsou dnešní mezinárodní vědeckou komunitou akceptovány jako důležitý nástroj pro nastavování nových témat a formování hypotéz, avšak nemohou sloužit jako exaktní nástroj prokazující příčinné souvislosti. Vzhledem k významu tohoto tématu se budeme ekologickým studiím v souvislosti s kauzalitou vztahů věnovat ještě v příštím díle našeho seriálu.

Literatura Altman DG, Deeks JJ. Meta-analysis, Simpson‘s paradox, and the number needed to treat. BMC Med Res Methodol 2002;2:3. Cates CJ. Simpson‘s paradox and calculation of number needed to treat from meta-analysis. BMC Med Res Methodol 2002;2:1. Davey SG, Phillips A. Confounding in epidemiological studies: why “independent“ effects may not be all they seem. BMJ 1992;305(6856):757–9. Grant WB. How strong is the evidence that solar ultraviolet B and vitamin D reduce the risk of cancer? An examination using Hill‘s criteria for causality. Dermatoendocrinol 2009;1(1):17–24. Grant WB. A multicountry ecological study of cancer incidence rates in 2008 with respect to various risk-modifying factors. Nutrients 2014;6(1):163–89. doi: 10.3390/nu6010163. Grau AJ, Urbanek C, Palm F. Common infections and the risk of stroke. Nat Rev Neurol 2010;6:681–94. Hu FB. Resolved: there is sufficient scientific evidence that decreas ing sugar-sweetened beverage consumption will reduce the prevalence of obesity and obesity-related diseases. Obesity Reviews 2013;14(8):606–19. doi: 10.1111/obr.12040. Piantadosi S, Byar DP, Green SB. The ecological fallacy. Am J Public Health 1988;127:893–904. Rappaport SM, Smith MT. Epidemiology. Environment and disease risks. Science 2010;330(6003):460–1. doi: 10.1126/science.1192603. Wild CP. The exposome: from concept to utility. Int J Epidemiol 2012;41(1):24–32. doi: 10.1093/ije/dyr236.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 239– 240

PERSONALIA

K 80. narozeninám prof. MUDr. Eduarda Zvěřiny, DrSc., FCMA, (plk. v. v.) Dne 27. 2. 2017 oslavil prof. E. Zvěřina 80. narozeniny v plné profesionální a sociální aktivitě trvající již 56 let. Je absolventem Vojenské lékařské akademie (VLA), emeritním přednostou Neurochirurgické kliniky 1. LF UK a ÚVN Praha, členem České lékařské akademie a nositelem Stříbrné medaile Senátu PČR. Byl též mnohaletým členem předsednictva ČLS JEP. Po prof. Z. Kuncovi a R. Petrovi, kteří v Československu neurochirurgii založili, se E. Zvěřina u nás stal v 70. letech 20. století iniciátorem moderní neurochirurgie, kterou charakterizuje mikrochirurgie, intraoperační monitorování nervových funkcí a od 90. let minulého století chirurgie lební baze. Patří mezi zakladatele metody mikrochirurgického stehu nervů bez napětí. Již před maturitou v roce 1955 působil ve Fyziologickém ústavu ČSAV a neurovědě se věnoval při studiu medicíny na VLA v Hradci Králové v letech 1955–1961. Po příchodu do ÚVN v roce 1961 byl zakladatelem a posléze vedoucím klinické neurofyziologické laboratoře Neurochirurgické kliniky FVL UK a ÚVN Praha. V roce 1981 se stal zástupcem prof. I. Fuska a v roce 1994 třetím přednostou Neurochirurgické kliniky 1. LF UK a ÚVN Praha. Je žákem Z. Kunce, se kterým prožil 24 pracovních let. V roce 1968 působil v Utrechtu u prof. H. Verbiesta. V roce 1966 atestoval z chirurgie, v roce 1970 z neurochirurgie a v roce 1982 získal titul DrSc. Jako nestraník se teprve roku 1995 mohl stát docentem a roku 1999 profesorem. Po vojenském penzionování jako plk. v letech 1997–1998 začal pracovat na Neurochirurgické klinice 3. LF UK ve FN Královské Vinohrady a na ORL klinice 1. LF UK ve FN Motol, kde se stále podílí na provozu klinik i na vědeckovýzkumné činnosti. V letech 1997–2008 pracoval též na Ortopedické klinice FN Na Bulovce. Jeho vědeckou a organizační aktivitu lze zařadit do dvou témat. Výzkum základních nervových funkcí u člověka a zavádění nových neurochirurgických diagnostických a operačních metod. Stanovil poprvé rychlost vedení sympatiku, se spoluautory určil rychlost vedení hlavovými nervy, vliv hypotermie na rychlost vedení, rychlost vedení pyramidové dráhy a ascendentních míšních senzitivních drah. Práce o rychlostech vedení nervů u člo-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 241– 242

věka, kterou napsal spolu s V. Škorpilem, patří mezi průkopnická díla. V elektromyografii zahájil kvantitativní počítačové sledování např. denervačních fibrilací, okohybných svalů a analyzoval tak centrální a periferní mechanizmy po hypoglossofaciální anastomóze. Zavedl EMG trokárovou metodu, která umožnila R. Beránkovi sejmout intracelulární svalový potenciál fibrilujícího svalu. Vypracoval sérii diagnostických metod umožňujících stanovit při poranění brachiálního plexu pregangliové poranění. Jednalo se o EMG šíjových svalů, o kožní galvanický reflex, o kombinaci neurogramu a mozkového evokovaného potenciálu. Určil, že respirační synkinéza po vytržení kořenů brachiálního plexu je výsledkem aberantní regenerace z n. phrenicus. Publikoval práci o vlnovitém uspořádání vláken nervu ve fasciklech (Fontanovo pruhování), které je fyziologickým jevem, ne fixačním artefaktem. Poranění periferních nervů s defektem mezi pahýly řešil moderním způsobem mikrochirurgického překlenování defektu nervů autotransplantáty, metodou stehu bez napětí. V tom byl jedním z prvních operatérů u nás. Monografie Zvěřina E., Stejskal L. Poranění periferních nervů (Avicenum Praha 1979) náleží mezi prioritní i v mezinárodním měřítku. V mikrochirurgii periferních nervů, ale také v dalších oblastech neurochirurgie – např. v operování kmenových kavernomu – patří prof. Zvěřina k mým učitelům. Jeho názorů si cením. Mikrochirurgie periferních nervů, operování složitých kavernomů a také tumorů sluchového nervu pokračuje na Neurochirurgické klinice 3. LF a FN Královské Vinohrady. Doplnil stereotaktický přístroj konstrukcí, která umožnila evakuaci typického mozkového krvácení. Zavedl a publikoval první práce o mikrovaskulární dekompresi při hemispazmu a neuralgii trigeminu v České republice. Zahájil u nás operování kavernomů zejména v mozkovém kmeni metodou kombinace mikrochirurgie s monitorováním. Byl průkopníkem mikrochirurgie a radikálního odstranění nádorů sluchového nervu se zachováním jak mimické, tak sluchové funkce. V posledním desetiletí prokázal, že parciální odstranění vestibulárního schwannomu a jeho léčení stereoradiochi-

rurgií pomocí LGN u rostoucích nádorů je neúčinné. Sestava operovaných po neúspěchu uvedené léčby patří mezinárodně k prioritním. Se spoluautory z kliniky ORL zahájil implantaci sluchové kmenové neuroprotézy nahrazující sluchový nerv u NF2. Se stejnými spolupracovníky začal při těchto operacích využívat endoskopii. Aplikoval u nás všechny metody rekonstrukce lícního nervu, zejména dle N. Dotta tzv. extratemporální cestou a zkříženou anastomózu n. XII–n. VII end to end s protětím pouze části n. XII. Od roku 1990 inicioval a s dalšími spolupracovníky u nás zavedl celý moderní interdisciplinární směr, který označujeme jako chirurgii lební baze. Metodu aplikoval ve většině oblastí. Jeho klasiﬁkaci válečných poranění hlavy publikovali v mezinárodním válečném časopise podporovaném NATO. Nelze vyjmenovat všechny publikace, účasti na výzkumech, mezinárodní pozvání a domácí a mezinárodní ocenění a funkce jubilanta. V České republice je čestným členem Pediatrické a Neurochirurgické společnosti, Společnosti pro neurovědy, jejímž je místopředsedou. Je čestným prezidentem skupiny baze lební a čestným členem ČLS JEP. Spoluzakládal fond Euro-Neuro Charty 77 umožňující stáže mladých neurovědců v zahraničí. V roce 2011 se stal členem ČLA. Mezinárodně se v roce 1992 podílel na vzniku World Fe-

241

K 80. NAROZENINÁM PROF. MU DR. EDUARDA ZVĚŘINY, DRSC., FCMA, PLK. V. V.

deration of Skull Base Societies, byl členem výboru European Skull Base Society a je členem Skull Base Surgery Committee, světové World Federation of Neurosurgical Society. V roce 1971 byl jako pokladník 4. evropského neurochirurgického kongresu při vzniku Evropské asociace neurochirurgických společností (EANS). V roce 1998 spoluzakládal Central European Neurosurgical Society (CENS), jejímž se stal tajemníkem, čestným členem a od roku 2010 prezidentem. Byl též prezidentem jejího 7. kongresu

242

2012 v Praze. Má dvě dcery, pět vnoučat a pravnouče. Je vyznavačem životní radosti a adrenalinové rekreace v lyžování, raftingu, parašutizmu a lovu, které absolvoval v České republice, Asii, Austrálii, na Novém Zélandu, v Africe i v obou Amerikách. Osobně si velmi cením a vážím nasazení, s jakým se prof. Zvěřina v průběhu života zajímal o obor neurochirurgie v celém jeho rozsahu. I přes přibývající léta je jubilant velmi aktivní a nadále se zapojuje do výuky mladých adeptů neurochirurgie, kterým ve službách asi-

stuje i u složitějších neurochirurgických operací. Za spolupracovníky a jistě za mnoho dalších prof. Zvěřinovi přejeme do nadcházejících let mnoho zdraví a dalších úspěchů v osobním a rodinném životě a samozřejmě také při práci ve prospěch neurochirurgie. prof. MUDr. Pavel Haninec, CSc. přednosta Neurochirurgické kliniky 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 241– 242

REVIEWS

RECENZE

Recenze knihy P. Vachata, M. Sameš, et al. Lícní nerv. Anatomie, patologie, léčba. Praha: Mladá fronta – edice Postgraduální medicíny 2016. ISBN 978-80-204-3252-0. I když je v názvu knihy lícní nerv, představuje tato publikace moderní a srozumitelný souhrn znalostí o široké problematice kmene, baze lební, periferního neuromuskulárního komplexu, v jehož středu se nachází nervus facialis. Autoři knihy jsou neurochirurgové, kteří vyžadují precizní anatomické znalosti, funkční zapojení, stále se zdokonalující neurozobrazovací techniky i propracované přístupové, operační. Za své spolupracovníky si vybrali radiology, otorinolaryngology, oční lékaře, chirurgy, rehabilitační odborníky, anatomy i neurology. Celá publikace je rozdělena na část obecnou, terapii a patologii lícního nervu. V obecné části je detailně probrána anatomie lícního nervu, zobrazovací metody, oftalmologické a elektrofyziologické vyšetření. Průběh lícního nervu ve skalní kosti je složitý, ale s pomocí schémat a radiologické dokumentace se dá naučit. Podstatně složitější jsou různé neurochirurgické přístupy k lícnímu nervu (translabyrintální, transotický, retrosigmoideální transmeatální atd.). Mezi speciální funkční testy jsou řazeny sluchové kmenové evokované potenciály, tónová a slovní audiometrie, elektronystagmografie, vyšetření stapediálního reflexu a reﬂexu m. tensor tympani. V kapitole Elektrofyziologické vyšetření nervus facialis jsou popsány kondukční studie, transkraniální magnetická stimulace, jehlová EMG, blink reﬂex i test excitability lícního nervu (stimulace nervu povrchovou elektrodou, kdy se hodnotí intenzita stimulačního proudu při prv-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 243

ních viditelných záškubech mimických svalů; porovná se se zdravou stranou). Na závěr kapitoly je uveden diagnostický standard u lézí n. facialis. Ve druhé části publikace – Terapie – jsou shrnuty zásady hodnocení poranění a principy regenerace periferních nervů. Možnosti chirurgického řešení poranění lícního nervu při expanzi či operaci v zadní jámě se řídí podle vzniku a lokalizace léze, délky defektu nervu a mnoha dalších parametrů. Mezi operační techniky se řadí přímá anastomóza obou konců n. facialis, použití autotransplantátu, podpůrné anastomózy a další. Jsou popsány i možnosti plastické rekonstrukce v obličeji (vč. přenosu volného štěpu m. gracilis či m. latissimus dorsi), hypoglossofaciální anastomóza, závěsy a svalové transplantace, okuloplastické operace. Při operacích v oblasti mostomozečkového koutu či v mozkovém kmeni je důležitá intraoperační monitorace. Třetí část knihy – Patologie lícního nervu – se podrobněji zabývá jednotlivými klinickými jednotkami. V kapitole Chirurgická terapie periferní parézy Bellova typu autoři podávají přehled dřívějších chirurgických přístupů, které však již byly opuštěny. V současnosti je indikace chirurgické dekomprese při periferní lézi Bellova typu stále velmi kontroverzní. Autoři publikace již dekompresní výkony vůbec neprovádějí. Jiná situace je u hemifaciálního spazmu. Při selhání léčby botulotoxinem a současně při průkazu neurovaskulárního konﬂiktu použí-

vají techniku mikrovaskulární dekomprese. Obávané komplikace výkonu – permanentní léze lícního nervu či hluchota – již poklesly z hodnot 3,2 % na současných 1,5 %. Pro neurochirurga i neurologa je velmi významná kapitola Vestibulární schwannom a nádory mostomozečkového koutu (meningeomy, schwannomy n. V, VII, IX, XII, metastázy, ependymomy, papilomy, lipomy, paragangliomy a netumorózní expanze). V závěru kapitoly jsou uvedeny poruchy lícního nervu při patologii spánkové kosti, léze v parotické oblasti a poranění lícního nervu. Literární reference jsou uvedeny za každou kapitolou. V závěru publikace se nachází věcný rejstřík. Celá kniha je psána logickým a přes různost autorů jednotným stylem. Je doplněna velkým množstvím CT i MR snímků, schémat, fotografií, snímků z operací. Informace obsažené v publikaci jdou do hloubky, do úrovně, která není dostupná v jiných přehledových publikacích. Svým záběrem do širokého okolí – vč. otorinolaryngologické a oftalmologické problematiky, struktur baze lební – je kniha zdrojem informací pro celou řadu odborníků. Pro potřeby klinika – jak chirurgického zaměření, tak i diagnostika s konzervativním přístupem – je publikace velmi důležitá a jistě se pro lékaře stane tím podnětem, který vede k dosažení vyšší úrovně v dané problematice. doc. MUDr. Edvard Ehler, CSc.

243

DOPIS REDAKCI

LETTER TO EDITOR

Dopis redakci k problematice meningitid V časopise Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie byla nedávno publikována práce zabývající se etiologií meningitid u pacientů po úrazech hlavy a po neurochirurgických intervencích [1]. Domnívám se, že pro čtenáře bude užitečný krátký komentář k této problematice, který jsem se vám rozhodl předložit. U akutních purulentních meningitid získaných v komunitě (community-acquired) jsou v současné době dominujícími patogeny pneumokoky nebo meningokoky. Zavedení očkování proti Haemophilus inﬂuenzae typu B v 90. letech 20. století vedlo k výraznému poklesu onemocnění způsobených tímto původcem, vč. purulentních meningitid. Naproti tomu hlavními patogeny u nozokomiálních meningitid (v literatuře bývají označovány také jako „healthcare-associated meningitis/ventriculitis“) jsou gramnegativní bakterie – především Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., nebo Enterobacter spp. a z grampozitivních koků to jsou stafylokoky (S. aureus a S. epidermidis) nebo enterokoky [2,3]. Při léčbě purulentní meningitidy je zapotřebí, aby antibiotikum mohlo dobře proniknout do likvoru, což umožnují antibiotika rozpustná v tucích a s nízkou molekulární hmotností. Průnik antibiotika je také ovlivněn zánětlivě změněnou hematoencefalickou bariérou a průnik (penetration rate) antimikrobiál-

244

ních agens do zánětem změněného likvoru je udáván takto: u ceftazidimu 20–40 %, ceftriaxonu 10 %, cefepimu 20 %, meropenemu 30 %, linezolidu 70 %, ciprofloxacinu 40 %, mofifloxacinu a levofloxacinu 80 %, tigecyklinu 50 %, rifampicinu 30 %, vankomycinu 20 %, teicoplaninu 10 % a daptomycinu 5 % [2]. Acinetobacter baumannii je velmi zřídka příčinou komunitně získané purulentní meningitidy, ovšem stále častěji se tento patogen uplatňuje u případů meningitid po neurochirurgických intervencích. Acinetobakterová meningitida se nejčastěji manifestuje po neurochirurgickém zákroku v rozmezí 1–40 dní, medián je 12 dní [4]. Velký problém v léčbě ovšem představuje narůstající MDR (Multidrug Resistance), kdy dochází k rezistenci nejméně na tři skupiny antibiotik. V recentním doporučení k léčbě z roku 2014 se uvádí, že u případů, kde je citlivost k cefepimu nebo ceftazidimu, lze jeden z těchto cefalosporinů k léčbě použít. Léčba meropenemem je úspěšná, pokud je acinetobakter citlivý. Pokud se ovšem jedná na karbapenem rezistentní Acinetobacter spp., což je v současnosti stále častější, doporučuje se použít sulbaktam, intratékální aplikaci aminoglykosidů, i.v./intratékální podání kolistinu, případně salvage terapii tigecyklinem i.v. [2]. V literatuře jsou dostupné informace o aplikaci kolistinu intraventrikulárně nebo intratékálně [4,5]. Infectious Diseases Society

prof. MUDr. Pavel Chalupa, CSc. Klinika infekčních nemocí 1. LF UK a Nemocnice Na Bulovce, Praha e-mail: pavel.chalupa@lf1.cuni.cz

of America např. doporučuje v těchto případech denní dávku pro dospělé 10 mg u kolistinu nebo 5 mg u polymyxinu B [6].

Literatura 1. Chen CH, Yen HC, Chang YJ, et al. Changing microbiological pattern among patients with conﬁrmed bacterial meningitis after post-craniotomy surgery. Cesk Slov Neurol N 2017;80/113(1):80–3. 2. Bardak-Ozcem S, Sipahi OR. An updated approach to healthcare-associated meningitis. Expert Rev Anti Infect Ther 2014;12(3):333–42. doi: 10.1586/14787210.2014. 890049. 3. van de Beek D, Cabellos C, Dzupova O, et al. ESCMID guideline: diagnosis and treatment of acute bacterial meningitis. Clin Microbiol Infect 2016;22:S37–62. doi: 10.1016/j.cmi.2016.01.007. 4. Kim BN, Peleq AY, Lodise TP, et al. Management of meningitis due to antibiotic-resistant Acinetobacter species. Lancet Infect Dis 2009;9(4):245–55. doi: 10.1016/ S1473-3099(09)70055-6. 5. Cascio A, Conti A, Sinardi L, et al. Post-neurosurgical multidrug resistant Acinetobacter baumannii meningitis successfully treated with intrathecal colistin. A new case and a systematic review of the literature. Int J Infect Dis 2010;14(7):e572–9. doi: 10.1016/j.ijid.2009.06.032. 6. Fishbain J, Peleg AY. Treatment of Acinetobacter Infections. Clin Infect Dis 2010;51(1):79–84. doi: 10.1086/653120.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 244

SYMPOZIUM NEWS

7. mezinárodní neurochirurgický zimní kongres (INWC) společně s kongresem Centrální Evropské neurochirurgické společnosti (CENS) v Innsbrucku-Seefeldu 11.–14. 1. 2017 Jedná se o významný mezinárodní neurochirurgický kongres inspirovaný zimními olympijskými hrami. Tradice trvá již 12 let. Pořádá se každé 2 roky. Kongresy se uskutečnily v letech 2005 v Sestriere, Itálie (prezident A. Ducati), 2007 v Zermattu, Švýcarsko (prezident H. Bertalanﬀ y), 2009 v Salt Lake City, USA (prezident T. Fukushima), 2011 v Sapporu, Japonsko (prezident T. Kuroiwa), 2013 v Chamonix, Francie (prezident U. Spetzger), 2015 v Salt Lake City, USA (prezident W. Couldwell). Prezidenti kongresů patří mezi významné osobnosti světové neurochirurgie. 7. mezinárodní neurochirurgický zimní kongres se uskutečnil v Olympijském sportovním a kongresovém centru v rakouském Innsbrucku-Seefeldu ve dnech 11.–14. 1. 2017. Prezidenty kongresu byli M. Sameš, Česká republika, C. Thomé, Rakousko, a T. Fukushima, USA. Pro českou neurochirurgii zastoupenou prof. M. Samešem to byla pocta, ale také zodpovědnost. Vědecká, společenská a sportovní organizace kongresu proběhla bezchybně za vedení M. Sameše a firmy BOS, s.r.o. Kongresu se zúčastnilo 115 přednášejících z 24 zemí Evropy, Asie a Severní a Jižní Ameriky; 14členná delegace dorazila z Indonésie. Nelze vyjmenovat všechny významné přednášející, ale je třeba uvést alespoň T. Fukushimu (USA), zakladatele INWC, a dále J. Štěňu (Slovenská republika), prezidenta CENS. Hlavními tématy kongresu byly novinky a nové perspektivy v neurochirurgii. Pokrývaly skoro celou neurochirurgii,

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(2): 245

hlavně neuroonkologii, cévní neurochirurgii, chirurgii baze lební a spondylochirurgii. Po zahájení 11. 1. proběhl kulatý stůl a přednášky věnované nejrůznějším bypassům při složitých aneuryzmatech a též revaskularizačním technikám, zejména v oblasti zadní lební jámy s využitím a. occipitalis. Na kongresu byla hodnocena situace po 50 letech od vzniku extra- intrakraniální anastomózy a její význam při chronické a akutní ischemické lézi. Probrány byly možnosti otevřených a endovaskulárních technik u uzávěru vnitřní karotidy a intrakraniálních tepen. O den později se diskutovalo o nových technických možnostech a výsledcích u neurinomu akustiku, vestibulárního schwannomu vč. mikrochirurgie a stereoradiochirurgie, dále o léčbě trigeminální neuralgie a lícního hemispazmu. Následující kulatý stůl byl věnován mikrochirurgii a endoskopii kraniofaryngiomu. Dalším tématem byl chordom, poté schwannom foramen jugulare a nové navigační techniky v chirurgii baze lební, operace v mozkovém kmeni a ve 4. komoře. Jeden přednáškový blok byl věnován nejnovějším trendům v neuroonkologii gliomů. Dne 13. 1. byla probrána spondylochirurgie vč. intramedulárních tumorů. Další kulatý stůl se věnoval petrokliválním meningiomům, kde T. Fukushima zhodnotil 35 let zkušeností. Série přednášek byla opět zaměřena na to nejnovější v oblasti aneuryzmat a subarachnoidálního krvácení. Poslední den se kongres zabýval přední lební jámou

a hypofýzou se zaměřením na mikrochirurgii a endoskopii. Závěrečný blok byl věnován různým obecným technickým inovacím a sociálním problémům dostupnosti neurochirurgie ve světě. Poslední přednáška měla charakter základního výzkumu a dotýkala se evoluce epilepsie a termoregulace. Nedílnou součástí kongresu byla jeho sportovní část, tentokrát za skvělých sněhových podmínek. Dvou kol slalomu postaveného profesionály na olympijských svazích se zúčastnilo 64 závodníků – dětí, juniorů a dospělých mužů i žen. Vše za frenetického povzbuzování ostatních. Nejrychlejší kolo zajel Doi (Japonsko), ale i Češi obsadili stupně vítězů, např. prim. J. Klener z Nemocnice Na Homolce a manželka prezidenta kongresu M. Samešová. Skvělou atmosféru kongresu doplnil uvítací koktejl a zvláště společenský večer v horské chatě Sportalm, který se konal 13. ledna. Jeho součástí bylo vyhlášení vítězů slalomu, předání replik olympijských medailí, diplomů a triček nejen vítězům slalomu, ale také nejlepším přednášejícím. Přátelskou atmosféru doplnily přípitky k 80. narozeninám E. Zvěřiny, sekretáře CENS a nejstaršího účastníka závodu, to vše za doprovodu jazzového orchestru prezidenta kongresu T. Fukushimy. Příští kongres by se měl uskutečnit 2019 v Naganu (Japonsko). Ke kongresu byla vydána abstrakta přednášek – ta jsou k nahlédnutí na www.INWC2017.com. prof. MUDr. Eduard Zvěřina, DrSc., FCMA

245

REDAKČNÍ RADA A TIRÁŽ

ČESKÁ A SLOVENSKÁ NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE ČASOPIS ČESKÉ NEUROLOGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, ČESKÉ NEUROCHIRURGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, SLOVENSKEJ NEUROLOGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS, SLOVENSKEJ NEUROCHIRURGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS A ČESKÉ SPOLEČNOSTI DĚTSKÉ NEUROLOGIE ČLS JEP VEDOUCÍ REDAKTOR

ZÁSTUPCE VEDOUCÍHO REDAKTORA

prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., FESO, FEAN

doc. MUDr. Edvard Ehler, CSc.

Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové roman.herzig@fnhk.cz

Neurologická klinika FZS UP a Pardubické krajské nemocnice, a. s. edvard.ehler@nempk.cz

REDAKCE

SEKRETÁŘ REDAKCE

doc. MUDr. Aleš Bartoš, Ph.D. Neurologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha bartos@pcp.lf3.cuni.cz

prof. MUDr. Josef Bednařík, CSc., FCMA Neurologická klinika LF MU a FN Brno bednarik.josef@fnbrno.cz

prof. MUDr. Zuzana Gdovinová, PhD., FESO Neurologická klinika LF UPJŠ a FN L. Pasteura Košice neurolkl.snp@unlp.sk

doc. MUDr. Petr Marusič, Ph.D. Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha petr.marusic@fnmotol.cz

doc. MUDr. Hana Ošlejšková, Ph.D. Klinika dětské neurologie LF MU a FN Brno hoslej@fnbrno.cz

prof. MUDr. Evžen Růžička, DrSc., FCMA Hennerova neurologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze Evzen.Ruzicka@vfn.cz

prof. MUDr. David Školoudík, Ph.D., FESO Fakulta zdravotnických věd UP v Olomouci david.skoloudik@upol.cz

REDAKČNÍ RADA čestní členové

prof. F. Gerstenbrand (Wien) prof. J. Jankovic (Houston) členové

doc. MUDr. M. Bar, Ph.D., FESO prof. MUDr. J. Benetin, PhD. prof. MUDr. M. Galanda, CSc. prim. MUDr. J. Hadač, Ph.D. doc. MUDr. H. Horáková, Ph.D. prof. MUDr. E. Kurča, PhD., FESO

prof. O. Kolar (Indianapolis) prof. R. Fahlbush (Erlangen) prof. B. George (Paris) prof. MUDr. Ľ. Lisý, DrSc. prof. MUDr. M. Sameš, CSc. prof. MUDr. V. Smrčka, Ph.D., MBA prof. MUDr. P. Suchomel, Ph.D. prof. MUDr. J. Šteňo, DrSc. prof. MUDr. I. Štětkářová, CSc. prof. MUDr. P. Turčáni, PhD.

prof. MUDr. Peter Valkovič, PhD. II. neurologická klinika LF UK a UN Bratislava peter.valkovic@gmail.com

prim. MUDr. Stanislav Voháňka, CSc., MBA Neurologická klinika LF MU a FN Brno svohanka@fnbrno.cz

ČESKÁ A SLOVENSKÁ NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE

http://www.csnn.eu

Vydává Česká lékařská společnost J. E. Purkyně Vedoucí redaktor prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., FESO, FEAN Registrační značka MK ČR E 4653. ISSN 1210-7859. ISSN pro on-line přístup 1802-4041. Nakladatel: Ambit Media, a.s., Media Hall, Bidláky 20, 639 00 Brno. Odpovědná redaktorka: Bc. Klára Vyhňáková. Graﬁcká úprava: Karel Zlevor. Jazyková korektura: Mgr. Alena Šmídová Vychází 6krát ročně. Předplatné na rok činí 750 Kč (30 EUR + poštovné). Informace o předplatném podává a objednávky českých předplatitelů přijímá predplatne@ambitmedia.cz. Informace o podmínkách inzerce poskytuje a objednávky přijímá: Mgr. Blanka Turínová, GSM: +420 724 811 983, e-mail: blanka.turinova@ambitmedia.cz. Rukopisy zasílejte elektronicky na e-mail: csnn@ambitmedia.cz a nahrávejte přes redakční systém Open Journal System na webu www.csnn.eu. Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získá otištěním příspěvku výlučně nakladatelské právo k jeho užití. Otištěné příspěvky autorů nejsou honorovány, autoři obdrží bezplatně jeden výtisk časopisu. Vydavatel a redakční rada upozorňují, že za obsah a jazykové zpracování inzerátů a reklam odpovídá výhradně inzerent. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována a rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoliv formě či jakýmkoliv způsobem, ať již mechanickým nebo elektronickým, vč. pořizování fotokopií, nahrávek, informačních databází na magnetických nosičích, bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv a vydavatelského oprávnění. Podrobná verze platných Pokynů pro autory je dostupná na http://www.csnn.eu. Toto číslo vychází: 30. 3. 2017

246

http://www.csnn.eu

Aulin nimesulid

RYCHLÝ A SILNÝ ANALGETICKÝ ÚČINEK Originální nimesulid

multifaktoriální působení nimesulidu na zánětlivý proces a

AKUTNÍ BOLEST

i na centrální úrovni1

nimesulid účinkuje po

15 MINUTÁCH2

Tablety

Gel

Granulát

Literatura: 1. Rain insford K D, et al.: Nimesulide – Actions and Uses, s, edited by K. D. Rainsford; pp. 133-244; 2005. 2. Bianchi M. and Brogg ggini M.: Anti-hyperalgesic effects of nimesulide: studies in rats and humans. Int. nt. J. Clin Cl n. Pract. Suppl. pp 128: 11-19, 2002. 200 AULIN: S: Nimesulid idum 100 mgg v 1 tabletě. Nimesulidum 100 mgg v 1 sáčku s ggraanul nuláte átem m pro pro ppří přípra ppravu vu pper perorá orální lní su suspe spenze p nze. IS: Nes Nestteroidní antirevmatikum. CH: Nimesulid, nesteroidní antiflflogistikum g s funkční sulfonanilidovou skup upinou, p je j preferenčním p inhibitorem izoenzymu y COX-2. Působí také analgeticky g y a antipyreticky. py y I: Léčba akutní bolesti, pprimární dysmenorrhoea. y KI: Přecitlivělost na lé léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou p u látku, aktivní krvácení, poruchy p y krvácivosti nebo srážlivosti, aktivní vřed nebo recidivující j ulcerace v GIT, hepatotoxické p reakce na ppodání nimesulidu v anamnéz éze, hepatální p insuficience, těžké renální nebbo srdeční selhání, ppacienti s přecitlivělostí p na jjiná NSAID, ppacienti s horečkou a/nebo s příznaky p y ppodobnými ý chřipce, p děti mladší 12 let, třetí trimestr těhotenstvví a kojení. j ZU: Zvýšený ý ý výskyt ý y gastrointestinálního g íh krvácení a perforací p u starších ppacientů. V ppřípadě p známek ppoškození jjater a ppacientům, u nichž se zjistí j abnormální výsledky ý y vyšetření y jjaterních funkcí, byy měla být ý léčba vysazena. y V pprůběhu léčbyy se součaasně s nesmějíj ppodávat lékyy s hepatotoxickým p ý účinkem a jje též nutné vyhnout y se konzumaci alkoholu. Maximální délka užívání je j 15 dnů. Tabletyy obsahujíj lakto tosu, granule g ppro ppřípravu p pperorální suspenze p obsahuj ujíj sacharosu. NÚ: Nauzea, zvracení, průjem, p j zácpa, p nadýmání, ý ppeptické p vředy, y pperforace nebo ggastrointestinální krvácení, ggastritida; vzestupp jjaterních enzymů, y hepatitida; p hyperyp tenze, edém; dyspnoe; te yp ppruriitu tus, vyrážka, y zvýšené ý pocení. p Riziko výskytu ý y nežádoucích účinků je j možné snížit použitím p přípravku p p po p co nejkratší j možnou dobu. IT: Pacienti užívaajjíjící perorální p antikoagulancia g a nebo kyselinu ne y acetylsalicylovou y y u mohou mít zvýšené ý riziko krvácivých ý komplikací. p Nimesulid inhibuje j CYP2C9. TL: V pprůběhu pprvního a druhého trimestru těhotenství nesmíí být bý nimesulid ppodán, ppokud to nenní zcela nezbytné, y ve třetím trrime im stru a u kojících j žen jje kontraindikován. D: Dospělí p a děti od 12 let 1 tabletu nebo 1 sáček 2× denně ppo jjídle. B: Tabletyy 15 × 100 mgg a 30 × 100 mg, g sáčkyy 15 × 100 mg a 300 × 100 mg. Datum poslední p revize textu SPC: 15. 10. 2014. Přípravek re p je j vázán na lékařskýý předpis p p a je j hrazen zdravotními pojišťovnami. p j Seznamte se prosím p see Souhrnem S údajů j o ppřípravku p (SP SPC). AULIN IN GEL: S: Nimesulidum 30 mgg v 1 g ggelu. IS: Nesteroidní antiflogistikum g k lokální aplikaci. p CH: Nimesulid (Aulin) je j inhibitor enzymu y cyklooxygenázy. y yg y Po looká kální aplikaci p Aulin gelu g je j plazma p atická koncenntra t ce nimesulidu velmi nízká ve srov rovnání s hladinami ppo perorálním p ppodání. I: Symptomatická y p léčba bolesti a zánětu, ppři pporanění měkkých ý tkání (podvrtnu p utítí, vymknutí, y naražení apod.) p nebo u akutní traumatic tické tendinitidy. y KI: Přecitlivělost na léčiv éčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou p látku, alergická g reakce na NSAID v anamnéze, aplikace p na kůži poran p něn ěnou nebo ppostiženou lokální infekcí, současné ppoužíváníí s jjinými ý lokálními přípravky, p p y podávání p děětem mladším 12 let. ZU: AULIN ggel byy se neměl dostat do kontaktu s očima nebo sliznicemi, neměl byy bý být ý aplikován p pod p okluzivní obvazy. y Pacieenti byy měli být ý varováni ni ppřed vystavováním y ošetřeného místa ppřirozené enému mu neb n o umělému UV záření pro p snížení rizika fotosenzitivity. y Přípravek p může způs ppůsobi obitt přechodné p žluté zabarvení ošetřené kůže neb ebo oblečení. NÚ: Erytém, y svědění; případné svě p nežádoucí účinkyy jje možné omezit ppoužit žitím ím ppří přípra pravku p vku po p co ne nejkr jkratš j atšíí ddobu obu. IT: Ne Nejso jjsouu znám známyy. TL: Př Přííppravek byy neměl být ý v průběhu p těhotenství ani kojení j ppo používán, pokud to není nezbytně y ě nutné. n D: Dospělí: p 3 g ((6–7 cm vytlačeného y gelu) g ) v tenké vrstvě na postižené p místo 2–3× denně vmasírovat do kompletního p vstřebání. Doba léčbyy je j 7–15 dnů. B: Gel 500 g, g 100 g. Datum poslední revize teextu xt SPC: 16. 12. 2016. Přípravek není vázán na lékařský předpis a není hrazen zdravotními pojišťovnami. Seznamte se prosím se Souhrnem údajů o přípravku (SPC) PC).

Angelini Pharma ma Če Česká republika s.r.o., Páteřní 7, 635 00 Brno, tel.: 546 123 111, www.angelini.cz

Diskrétní léƿba RS*

Zkrácená informace obpĖípravku: AUBAGIO Tento léÏivý pĖípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací obbezpeÏnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezĖení na nežádoucí úÏinky. Název pĖípravku: AUBAGIO 14bmg potahované tablety. Složení: Teri unomidum 14bmg vbjedné potahované tabletÝ. Indikace: LéÏba dospÝlých pacientĬ sbrelaps-remitentní roztroušenou sklerózou (RS). Dávkování abzpĬsob podání: DoporuÏovaná dávka je 14bmg jednou dennÝ. Porucha funkce jater: Teri unomid je kontraindikován ubpacientĬ sbtÝžkou poruchou jater. Pediatrická populace: BezpeÏnost abúÏinnost pĖípravku AUBAGIO ubdÝtí abdospívajících ve vÝku od 10 do 18blet nebyla stanovena. ZpĬsob podání: Tablety jsou urÏeny kbperorálnímu podání, je tĖeba je polknout vcelku abzapít vodou. Lze užívat sbjídlem nebo samostatnÝ. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léÏivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Pacienti sbtÝžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh tĖídy C). TÝhotné ženy abženy ve fertilním vÝku, které bÝhem léÏby teri unomidem nepoužívají spolehlivou antikoncepci. PĖed zaÏátkem léÏby je nutné vylouÏit tÝhotenství. Kojící ženy. Pacienti se závažnými imunode citními stavy, sbvýznamnÝ narušenou funkcí kostní dĖenÝ nebo významnou anémií, leukopenií, neutropenií nebo trombocytopenií, se závažnou aktivní infekcí, abto až do vyléÏení tohoto stavu. Pacienti se závažnou poruchou funkce ledvin podstupující dialýzu, závažnou hypoproteinemií. Zvláštní upozornÝní abopatĖení: Monitorování: PĖed zahájením léÏby abbÝhem léÏby teri unomidem je zapotĖebí vyšetĖit abmonitorovat: krevní tlak, alaninaminotransferázu (ALT/SGPT), úplný krevní obraz vÏetnÝ diferenciálního poÏtu bílých krvinek abpoÏtu krevních destiÏek.Eliminace teri unomidu zbplazmybtrvá vbprĬmÝru 8bmÝsícĬ. MĬže však trvat až 2broky. PobukonÏení léÏby teri unomidem lze použít zrychlenou eliminaci. UbpacientĬ léÏených teri unomidem byly pozorovány zvýšené hladiny jaterních enzymĬ, vÝtšinou vbprĬbÝhu prvních 6bmÝsícĬ od zaÏátku léÏby. Hladinu jaterních enzymĬ je tĖeba monitorovat každé dva týdny vbprĬbÝhu prvních 6 mÝsícĬ od zaÏátku léÏby abnáslednÝ pak každých 8btýdnĬ nebo dle klinických známek abpĖíznakĬ. Pokud existuje podezĖení na poškození jater, ubzávažných hematologických reakcí vÏetnÝ pancytopenie nebo pokud se rozvine ulcerózní stomatitida nebo se objeví kožní a/nebo slizniÏní reakce sbpodezĖením na možnost generalizace, léÏbu teri unomidem je nutné ukonÏit. Opatrnosti je tĖeba ubpacientĬ, kteĖí požívají ve vÝtší míĖe alkohol. Teri unomid se nemá používat ubpacientĬ se závažnou hypoproteinemií. BÝhem léÏby teri unomidem mĬže dojít ke zvýšení krevního tlaku. UbpacientĬ se závažnou aktivní infekcí je nutné zahájení léÏby teri unomidem odložit až do vyléÏení. Pokud se ubpacienta rozvine závažná infekce, je nutné zvážit pozastavení léÏby stejnÝ tak, pokud se rozvine potvrzená periferní neuropatie. RespiraÏní reakce: Vbklinických studiích nebyly hlášeny žádné pĖípady intersticiálních plicních onemocnÝní pĖi léÏbÝ teri unomidem. Plicní pĖíznaky jako perzistující kašel nebo dyspnoe mohou být dĬvodem kbpĖerušení léÏby abdalšímu vyšetĖení. Byl zjištÝn mírný pokles poÏtu bílých krvinek obménÝ než 15b% od výchozích hodnot. UbpacientĬ sbjiž existující anémií, leukopenií a/nebo trombocytopenií abubpacientĬ sbnarušenou funkcí kostní dĖenÝ nebo pacientĬ sbrizikem útlumu funkce kostní dĖenÝ existuje zvýšené riziko rozvoje hematologických poruch. VbprĬbÝhu sledování po uvedení pĖípravku na trh byly hlášeny pĖípady závažných kožních reakcí (vÏetnÝ Stevens-Johnsonova syndromu abtoxické epidermální nekrolýzy). PĖi výskytu závažných kožních reakcí je tĖeba pĖerušit léÏbu, zahájit rychlou eliminaci abdále nepodávat teri unomid. PĖi pĖechodu pacientĬ zbnatalizumabu na pĖípravek je nutné postupovat opatrnÝ. Na základÝ poloÏasu ngolimodu je tĖeba pacienta ponechat 6btýdnĬ bez léÏby. Protože pĖípravek obsahuje laktosu, pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktosy, vrozeným de citem laktázy nebo malabsorpcí glukosy-galaktosy by jej nemÝli užívat. Interakce: Silné induktory cytochromu CYP abtransportérĬ (napĖ. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin abtĖezalka teÏkovaná), je nutné bÝhem léÏby teri unomidem používat opatrnÝ. Kolestyramin abaktivní uhlí zpĬsobují rychlé abvýznamné snížení plazmatické koncentrace teri unomidu. Pokud není pĖímo vyžadována urychlená eliminace, doporuÏuje se pacientĬm bÝhem léÏby tyto pĖípravky neužívat. BÝhem léÏby teri unomidem je nutné používat opatrnÝ léÏivé pĖípravky metabolizované cytochromem CYP2C8 (napĖ. repaglinid, paklitaxel, pioglitazon nebo rosiglitazon), CYP1A2 (napĖ. duloxetin, alosetron,theofylin abtizanidin) ibvbkombinaci se substráty OAT3 (napĖ. cefaklor, benzylpenicilin, cipro oxacin, indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, metotrexát nebo zidovudin), pĖi podávání substrátĬ BCRP (napĖ. methotrexátu, topotekanu, sulfasalazinu, daunorubicinu nebo doxorubicinu) abinhibitorĬ HMG-CoA reduktázy, zejména ze skupiny OATP (napĖ. simvastatinu, atorvastatinu, pravastatinu, methotrexátu, nateglinidu, repaglinidu Ïi rifampicinu). Je nutné zvážit typ abdávku perorální antikoncepce, jež se bude vbkombinaci sbteri unomidem užívat. DoporuÏuje se peÏlivÝ monitorovat INR pĖi kombinované léÏbÝ warfarinem abteri unomidem. PĖi podávání rosuvastatinu vbkombinaci sbteri unomidem se doporuÏuje snížit dávku rosuvastatinu na 50b%. Fertilita, tÝhotenství abkojení: Teri unomid je vbtÝhotenství abbÝhem kojení kontraindikován. Ženy ve fertilním vÝku musí bÝhem léÏby teri unomidem abpo ní používat úÏinnou antikoncepci. Ženy, které užívají teri unomid abchtÝjí otÝhotnÝt, mají léÏbu ukonÏit abdoporuÏuje se provést zrychlenou eliminaci. UbmužĬ ani ubžen se neoÏekává žádný úÏinek na fertilitu. Nežádoucí úÏinky: bolest hlavy, chĖipka, infekce horních cest dýchacích, infekce moÏových cest, parestezie, zvýšená hladina ALT, prĬjem, nauzea, alopecie, bronchitida, sinusitida, faryngitida, cystitida, virová gastroenteritida, orální herpes, zubní infekce, laryngitida, tinea pedis, neutropenie, mírné alergické reakce, úzkost, ischias, syndrom karpálního tunelu, hyperestezie, neuralgie, artralgie, periferní neuropatie, hypertenze, zvracení, bolest zubĬ, vyrážka, akné, muskuloskeletální bolest, myalgie, polakisurie, menoragie, bolest, zvýšená gamaglutamyltransferáza (GGT), zvýšená aspartátaminotransferáza, zvýšená kreatinfosfokináza vbkrvi, snížení tÝlesné hmotnosti, snížený poÏet neutro lĬ, snížený poÏet leukocytĬ, bolest po traumatu, závažné infekce vÏetnÝ sepse, reakce zbpĖecitlivÝlosti (okamžité nebo opoždÝné) vÏetnÝ anafylaxe abangioedému, stomatitida, závažné kožní reakce. PĖedávkování: PĖi pĖedávkování se doporuÏuje podání kolestyraminu nebo aktivního uhlí, které urychlí eliminaci. Doba použitelnosti abpodmínky pro uchovávání: 3 roky, pĖípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Druh obalu abobsah balení: blistry vbpouzdrech (14 ab28bpotahovaných tablet) balených vbkrabiÏkách po 14, 28, 84. Držitel rozhodnutí obregistraci: sano -aventis groupe, 54, rue La Boétie, F-75008 Paris, Francie. RegistraÏní Ïíslo: EU/1/13/838/001-5. Datum revize textu: 22.10.2015 PĖed použitím pĖípravku se seznamte sbúplnou informací obpĖípravku. Jen na lékaĖský pĖedpis. Souhrn údajĬ obpĖípravku obdržíte na adrese: sano -aventis, s.r.o., Evropská 846/1764, 160 00 Praha 6, tel.:b233 086b111, fax:b233b086b222. UrÏeno pro odbornou veĖejnost. Podrobné informace obtomto léÏivém pĖípravku jsou rovnÝž kbdispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léÏivé pĖípravky na adrese http://www.ema.europa.eu PĖípravek je vydáván na pĖedpis abje hrazen zbveĖejného zdravotního pojištÝní. Reference: 1. SPC AUBAGIO®, poslední revize textu 10/2015. sanoﬁ-aventis, s.r.o., Evropská 846/176a, 160 00 Praha 6 tel.: +420 233 086 111, fax: +420 233 086 222 e-mail: cz-info@sanoﬁ.com

GZCS.AUBA.16.02.0019

*AUBAGIO®, jedna tableta jednou dennō, s jídlem nebo samostatnō, pro pacienty s relaps-remitentní RS1