ČSNN 6/2016 by Care Comm s.r.o.

ČESKÁ A SLOVENSKÁ

NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE ČASOPIS ČESKÉ NEUROLOGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, ČESKÉ NEUROCHIRURGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, SLOVENSKEJ NEUROLOGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS, SLOVENSKEJ NEUROCHIRURGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS A ČESKÉ SPOLEČNOSTI DĚTSKÉ NEUROLOGIE ČLS JEP

MINIMONOGRAFIE

Deprese u vybraných neurologických onemocnění

I. Štětkářová et al

KONTROVERZE

Arteriovenózní malformace

O. Bradáč, R. Liščák, L. Janoušková, R. Herzig, V. Beneš

P Ř E H L E D N Ý R E F E R ÁT

Úvod do neuromuskulární ultrasonografie

K. Mezian et al

PŮVODNÍ PRÁCE

Preoperative Visual Memory Performance as a Predictive Factor of Cognitive Changes after Deep Brain Stimulation of Subthalamic Nucleus in Parkinson‘s Disease Z. Hummelová et al KAZUISTIKA

Autonomní encefalitidy – kazuistiky

V. Jakubčiaková et al

Vydává ČLS JEP. ISSN 1210-7859. ISSN pro on-line přístup 1802-4041. Indexováno/excerpováno: Thomson Reuters Web of Knowledge: Journal Citation Report, Web of Science, Index Copernicus, EMBASE/Excerpta Medica, Bibliographia Medica Čechoslovaca, Scopus, EBSCO

ročník 79 | 112 | 2016 |

EDITORIAL

Úvodník Milí přátelé, čtenáři, autoři a recenzenti, obracím se na vás naposled jako šéfredaktor České a slovenské neurologie a neurochirurgie (ČSNN), abych vám poděkoval za přízeň a současně vás seznámil se změnami, které náš (a věřím, že nadále i váš) časopis v nastávajícím roce 2017 čekají. Jak už bylo zveřejněno v Newsletteru České neurologické společnosti, dospěl jsem k názoru, že nazrál čas předat po 12 letech vedení ČSNN do nových rukou. Úvodem mi dovolte krátkou rekapitulaci. Časopis má dlouhou tradici, neboť je vydáván od roku 1938, původně jako Neurologie a psychiatrie československá, později Československá neurologie (1956–1972) a Československá neurologie a neurochirurgie (do roku 1993). Předchůdce – Revue v neurologii, psychiatrii, fysikální a dietetické terapii – byl publikován od roku 1904, a proto používáme zdvojeného číslování ročníků (v roce 2016 je to 79/112). V souvislosti s rozdělením Československa došlo k poslední změně názvu na současné označení. Kvůli administrativní změně názvu časopisu v roce 1993 a podcenění této změny ze strany vydavatele došlo k vyřazení časopisu z databáze Medline. Přes veškerou snahu se nepodařilo časopis do této databáze navrátit vzhledem k obrovské konkurenci nově vznikajících a velmi kvalitních periodik a též kvůli velmi nepřehlednému systému jejich výběru. Od roku 1997 má ČSNN měřitelný impakt faktor publikovaný každoročně Thomson Reuters: první hodnota byla 0,029, posledních pět let se pohybuje kolem hodnoty 0,2–0,3. Současná hodnota je 0,209. Za mého působení ve funkci šéfredaktora (od roku 2004) prodělal časopis několik změn. Oficiálním vydavatelem zůstala Česká lékařská společnost JEP, avšak nakladatelem, který převzal praktickou výrobu časopisu i jeho financování, se stalo nakladatelství Ambit Media. Časopis získal novou, „zelenou“ grafiku s kvalitním tiskem i papírem, zůstal dvouměsíčníkem, ale došlo k rozšíření počtu stran. Stal se oficiálním periodikem celkem pěti odborných společností – české a slovenské neurologické a neurochirurgické společnosti a české společnosti dětské neurologie. Byly zavedeny stálé rubriky: didakticky zaměřené minimonografie s vědomostním testem, okénko statistika redigované předním českým biostatistikem doc. Ladislavem Duškem a webové okénko. Řada článků byla doprovázena zajímavými komentáři. Vzrůstající nabídka prací umožnila i jejich náročnější výběr a zvyšování kvality publikovaných prací. Nejkvalitnějším pracím byla udělována Cena ČSNN vyhlašovaná každoročně na celostátních neurologických sjezdech. Vznikly webové stránky časopisu (www.csnn.eu) a v současnosti existuje kompletní elektronická online verze časopisu s články dostupnými ke stažení – od letošního roku díky stabilizované ekonomické situaci bez jakéhokoliv omezení, čímž časopis dosáhl statutu periodika „open access“. Časopis je excerpován několika bibliografickými databázemi vč. Scopusu a tou nejdůležitější – Thomson Reuters, díky čemuž je uváděn mezi impaktovanými časopisy; a rovněž na Web of Science, což je celosvětově nejdůležitější zdroj citovanosti časopisů i jednotlivých autorů formou tzv. Hirshova indexu. Vedením ČSNN byl na návrh výboru České neurologické společnosti a se souhlasem dalších odborných společností, které považují ČSNN za svoje oficiální periodikum, funkcí šéfredaktora pověřen prof. Roman Herzig se svým zástupcem doc. Edvardem Ehlerem. Vznikne rovněž nová redakční rada nominovaná proporcionálně odbornými společnostmi. Jsem pevně přesvědčen, že kolegové, kteří se časopisu ujmou, přinesou nové impulzy a současně udrží jeho dosavadní kvalitu a dobré jméno. Chtěl bych při této příležitosti poděkovat svému nejbližšímu spolupracovníku, prim. Stanislavu Voháňkovi, který mi celých 12 let s časopisem vydatně pomáhal. Závěrem uvedu praktické informace související s přechodem na nový automatický online redakční systém, prostřednictvím kterého bude nutné příspěvky nabízené k publikování v ČSNN zadávat. Tento systém začne být funkční od 1. 12. 2016. Všechny příspěvky, které budou od tohoto data nabízeny redakci k publikaci, je třeba poslat na mail csnn@ambitmedia.cz a současně zadat prostřednictvím tohoto redakčního systému Open Journal System (OJS), na který naleznete odkaz na webových stránkách časopisu (www.csnn.eu). Současně najdete v tomto čísle stručný návod na jeho použití a v případě jakýchkoliv obtíží se zadáváním je možno kontaktovat redaktorku Bc. Kláru Vyhňákovou na mailové adrese klara.vyhnakova@ambitmedia.cz. Všechny příspěvky, které byly do tohoto data přijaty k recenznímu řízení, jím projdou dosavadním způsobem a pod mojí gescí. Nový systém umožní efektivnější kontrolu a urychlení recenzního řízení. Věřím, že omluvíte větší časovou náročnost pro autory a recenzenty spojenou s jejich zadáváním. Váš Josef Bednařík

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 621

621

U roztroušené sklerózy je každé spojení rozhodující Aktivita onemocnění (klinická i subklinická) může určovat budoucí neurologické postižení a vést k trvalé invaliditě.1-3 Vysoká aktivita onemocnění se může vyskytnout v časné fázi a může přetrvávat i na terapii dostupnými chorobu-modiﬁkujícími léčivy (DMTs).1,4-6

Jak můžeme udržet spojení naživu a minimalizovat tak progresi neurologického deﬁcitu? Dosažení remise onemocnění po 2 letech léčby prokázalo příznivý a dlouhodobý vliv na zachování neurologické funkce7 VEDL K STAV REMISE ONEMOCNĚNÍ*

PO 2 LETECH

78,3%

POZITIVNÍ PREDIKTIVNÍ HODNOTĚ PRO

ŽÁDNÁ PROGRESE NEUROLOGICKÉHO DEFICITU

PO 7 LETECH

Dosažení remise onemocnění* koreluje s dlouhodobým snížením kumulace neurologického postižení.7

*Definovaná jako absence relapsů, trvalé progrese postižení (měřeno podle EDSS ) a absence nových nebo zvětšujících se T2 nebo T1 gadolinium vychytávajících lézí na MRI mozku. DMT = chorobu-modifikující léčba; EDSS = Expanded Disability Status Scale; MRI = magnetická rezonance. Reference: 1. Prosperini L, Gallo V, Petsas N, Borriello G, Pozzilli C. One-year MRI scan predicts clinical response to interferon beta in multiple sclerosis. Eur J Neurol 2009;16(11):1202-9. 2. Tremlett H, Yousefi M, Devonshire V, Rieckmann P, Zhao Y; UBC Neurologists. Impact of multiple sclerosis relapses on progression diminishes with time. Neurology 2009;73(20):1616-23. 3. Deloire M, Ruet A, Hamel D, Bonnet M, Brochet B. Early cognitive impairment in multiple sclerosis predicts disability outcome several years later. Mult Scler 2010;16(5):581-7. 4. Lucchinetti CF, Popescu BF, Bunyan RF, et al. Inflammatory cortical demyelination in early multiple sclerosis. N Engl J Med 2011;365(23):2188-97. 5. Calabrese M, Agosta F, Rinaldi F, et al. Cortical lesions and atrophy associated with cognitive impairment in relapsing-remitting multiple sclerosis. Arch Neurol 2009;66(9):1144-50. 6. Calabrese M, De Stefano N, Atzori M, et al. Detection of cortical inflammatory lesions by double inversion recovery magnetic resonance imaging in patients with multiple sclerosis. Arch Neurol 2007;64(10):1416-22. 7. Rotstein DL, Healy BC, Malik MT, Chitnis T, Weiner HL. Evaluation of no evidence of disease activity in a 7-year longitudinal multiple sclerosis cohort. JAMA Neurol 2015;72(2):152-8.

ROCHE s. r. o., Dukelských hrdinů 52, 170 00 Praha 7, Česká republika tel.: +420 220 382 111, e-mail: prague.info@roche.com, www.roche.cz CZ/NEUR/1016/003

CONTENTS

OBSAH

OBSAH | CONTENTS EDITORIAL

621

MINIMONOGRAFIE | MINIMONOGRAPHY I. Štětkářová1, J. Horáček2

Deprese u vybraných neurologických onemocnění

626

Depression in Selected Neurological Disorders

KONTROVERZE | CONTROVERSIES Kontroverze arteriovenózních malformací

639

PŘEHLEDNÝ REFERÁT | REVIEW ARTICLE J. Raudenská1,2, P. Marusič3, J. Amlerová3, P. Kolář4, A. Javůrková1,5

Strach související s bolestí u pacientů s chronickou bolestí dolní části zad

644

Pain-related Fear in Chronic Low Back Pain Patients P. Šilhán1,2, D. Školoudík3,4, M. Jelínková3,5, M. Hýža1,2, J. Valečková6, D. Perničková1,2, L. Hosák7

Možnosti transkraniální sonografie na neuropsychiatrickém pomezí

649

The Use of Transcranial Sonography at Neuro-psychiatry Interface K. Mezian1, P. Steyerová2, J. Vacek3, L. Navrátil1

Úvod do neuromuskulární ultrasonografie

656

Introduction to Neuromuscular Ultrasound M. Vaněčková1, Z. Seidl1 a pracovní radiologická skupina

Návrh bezpečnostní MR monitorace u pacientů s roztroušenou sklerózou léčených natalizumabem

663

Proposed MRI Safety Monitoring of Patients with Multiple Sclerosis Treated with Natalizumab

PŮVODNÍ PRÁCE | ORIGINAL PAPER A. Bartoš

Netestuj, ale POBAV – písemné záměrné Pojmenování OBrázků A jejich Vybavení jako krátká kognitivní zkouška

671

Do not Test but POBAV (ENTERTAIN) – Written Intentional Naming of Pictures and their Recall as a Brief Cognitive Test Z. Hummelová1,2, M. Baláž, E. Janoušová3

Preoperative Visual Memory Performance as a Predictive Factor of Cognitive Changes after Deep Brain Stimulation of Subthalamic Nucleus in Parkinson‘s Disease

680

Předoperační výkony v oblasti vizuální paměti jako prediktivní faktor kognitivních změn po hluboké mozkové stimulaci subthalamického jádra u Parkinsonovy nemoci T. Nikolai1, O. Bezdíček1, P. Kleinová1, M. Šmíra2, E. Růžička1, J. Roth1

Neuropsychologické abnormity v exekutivních funkcích u pacientů s blefarospazmem

687

Executive Function Deﬁcits in Patients with Blepharospasm V. Potočková1, Š. Malá2 , A. Tomek1, D. Baumgartner1, R. Mazanec1

Význam testování termických prahů v detekci neuropatie tenkých vláken u diabetiků 1. typu

692

The Importance of Thermal Threshold Testing in Detecting of Small Fiber Neuropathy in Type 1 Diabetes Mellitus

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6)

623

Náplastí proti bolesti a zánětu aplikace ketoprofenu 3 Lokální v účinných dávkách koncentrace 3 Nízká ketoprofenu v plazmě náplast vhodná 3 Pružná i na klouby 3 Působí 24 hodin

Jen na lékařský předpis Bez preskripčního omezení

Zkrácená informace o léčivém přípravku KEPLAT 20 mg léčivá náplast.

Složení: Jedna léčivá náplast obsahuje ketoprofenum 20 mg. Terapeutické indikace: Symptomatická úleva od bolestí a zánětů souvisejících s akutními potížemi pohybového systému, jako je trauma, podvrtnutí a kontuze stejně jako bolesti svalů, ztuhlost, bolesti kloubů a bederní páteře. Dávkování a způsob podání: Dospělí: Použijte jednu náplast denně, pokud lékař neurčí jinak. Děti: Ve věku 12 až 18 let podle pokynů lékaře. Nepoužívejte u dětí do 12 let. Před aplikací náplasti očistěte a osušte postižené místo. Sejměte ochrannou vrstvu a adhezívní část aplikujte přímo na kůži. Náplast na postiženém místě je třeba denně měnit. Nepřekračujte 14denní léčbu. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku či na jiná nesteroidní antiflogistika (NSAID). Léčivá náplast se nesmí používat v následujících případech: známá alergická reakce, jako příznaky astmatu nebo alergické rýmy na ketoprofen, fenofibrát, tiaprofenovou kyselinu, acetylsalicylovou kyselinu nebo na jiná nesteroidní antirevmatika; anamnéza alergie na některou z pomocných látek přípravku; anamnéza jakékoli fotosenzitivní reakce; anamnéza kožní alergické reakce na ketoprofen, tiaprofenovou kyselinu, fenofibrát, krémy na opalování nebo parfémy; vystavení léčených míst slunečnímu záření (ani za polojasného či mírně podmračeného počasí) a ultrafialovému záření solária v průběhu léčby a dva týdny po jejím ukončení; pacienti, u nichž látky s podobným mechanismem účinku (např. kyselina acetylsalicylová nebo jiné NSAID) vyvolávají astmatické záchvaty, bronchospasmus nebo akutní rinitidu či vznik nosních polypů, kopřivku či angioedém; aktivní či suspektní gastrointestinální vřed či anamnéza gastrointestinálních vředů; gastrointestinální krvácení, jiné aktivní krvácení nebo poruchy krvácivosti; těžké srdeční selhávání; těžká porucha činnosti ledvin nebo jater; hemoragická diatéza a jiné poruchy srážlivosti krve nebo pacienti užívající přípravky snižující srážlivost krve; třetí trimestr těhotenství; děti do 12 let. Náplast není určena k aplikaci na otevřené rány či na kůži vykazující patologické změny, jako je ekzém, akné, dermatitida, zánět či infekce jakékoliv povahy, ani na sliznice tělních otvorů. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Po každé aplikaci přípravku je nutné důkladné umytí rukou. Při vzniku jakékoliv kožní reakce po aplikaci přípravku včetně reakce vzniklé po současném podání s přípravky obsahujícími oktokrylen je třeba léčbu ihned přerušit. Aby se zabránilo riziku fotosenzibilizace, je v průběhu léčby a 2 týdny po ní doporučeno chránit léčené oblasti oděvem. Zvláštní opatrnosti je zapotřebí u pacientů s Crohnovou chorobou nebo ulcerativní kolitidou, chronickou dyspepsií, s anamnézou bronchiálního astma. Ketoprofen je třeba používat s opatrností u pacientů trpících hematopoetickými poruchami, systémovým lupus erythematosus či kombinovanými poruchami pojivové tkáně. Déletrvající či opakované používání přípravku může vyvolat senzibilizaci. Pokud se vyskytne hypersenzitivní reakce, je třeba léčbu ukončit. Nepoužívejte okluzivní obvazy. Používání přípravku KEPLAT je třeba přerušit u žen, které mají problémy s plodností nebo jejichž plodnost je v současné době vyšetřována. Bezpečnost a účinnost kožního podání ketoprofenu u dětí nebyla stanovena. Viz úplná informace o přípravku. Těhotenství a kojení: Protože nebyla prokázána bezpečnost ketoprofenu u těhotných žen, je nutné zabránit podávání ketoprofenu ženám v prvním a druhém trimestru těhotenství. Pokud je ketoprofen používán ženou, která plánuje otěhotnět nebo v průběhu prvního či druhého trimestru těhotenství, měla by být léčba co možná nejkratší a s nejnižší možnou dávkou přípravku. Během třetího trimestru těhotenství je ketoprofen kontraindikován. O přestupu ketoprofenu do mateřského mléka není dostatek informací. Ketoprofen není doporučen kojícím matkám. Viz úplná informace o přípravku. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Přípravek má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, neboť u pacienta se mohou vyskytnout závratě či ospalost. Nežádoucí účinky: U topických přípravků s ketoprofenem: poruchy kůže a podkožní tkáně: zarudnutí, ekzém, svědění, pocit pálení. Viz úplná informace o přípravku. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, aby byl chráněn před světlem. Po každém vyjmutí léčivé náplasti z původního obalu pečlivě uzavřete otevřenou stranu sáčku, aby byly zbývající léčivé náplasti chráněny před světlem. Držitel rozhodnutí o registraci: HISAMITSU UK LIMITED, 5 Chancery Lane, Londýn, WC2A 1LG, Velká Británie. Datum první registrace/prodloužení registrace: 8.3.2006/21.4.2010. Datum poslední revize textu SmPC: 15. 4. 2016. Před použitím přípravku si, prosím, přečtěte Souhrn údajů o přípravku. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Další informace získáte na adrese: NORDIC Pharma, s.r.o., Nad Svahem 1766/6, 140 00 Praha 4 - Krč, tel.: +420 241 080 770, e-mail: info@nordicpharma.cz.

www.nordicpharma.cz

CONTENTS

OBSAH

KRÁTKÉ SDĚLENÍ | SHORT COMMUNICATION R. Holý1, D. Kovář1, P. Fundová1, T. Belšan2, T. Filipovský1, J. Astl1,3

Orbital Cellulitis as a Complication of Acute Rhinosinusitis – our Experience with Treatment in Adult Patients

698

Orbitocelulitida jako komplikace akutní rhinosinusitidy – naše zkušenosti s léčbou u dospělých pacientů

KAZUISTIKA | CASE REPORT M. Zlámal1, P. Smejkal1, T. Tyll2, R. Havlíček3, P. Navrátil4, M. Holub1

Případ závažného průběhu HIV-1 meningoencefalitidy a lues secundaria

703

A Case of Severe Progression of HIV-1 Meningoencephalitis and Lues Secundaria V. Jakubčiaková, J. Slonková

Autoimunitní encefalitidy – kazuistiky

707

Autoimmune Encephalitis – Case Reports R. Opšenák, B. Kolarovszki, M. Benčo, R. Richterová, P. Snopko

Spinal Gossypiboma 20 years after Lumbar Discectomy – a Case Report

715

Spinálny gossypibóm 20 rokov po lumbálnej diskektómii – kazuistika M. Starý, P. Tuček

Přední osteofyty krční páteře způsobující polykací a dechové potíže – dvě kazuistiky

719

Anterior Cervical Osteophytes Causing Dysphagia and Dyspnea – Two Case Reports F. Kurinec1, B. Rudinský2, L. Marinčák3

Chirurgická liečba rozsiahlej fibróznej dysplázie v kraniofaciálnej oblasti – kazuistika

723

Surgical Treatment of Extensive Fibrous Dysplasia in the Craniofacial Region – a Case Report

WEBOVÉ OKÉNKO | NEUROLOGY ON THE WEB

728

OKÉNKO STATISTIKA | STATISTICIAN‘S WINDOW

729

RECENZE | REVIEWS

732

ZPRÁVA Z AKCE | SYMPOZIUM NEWS

735

HISTORIE NEUROLOGIE | HISTORY OF NEUROLOGY

736

POKYNY PRO VKLÁDÁNÍ ČLÁNKŮ DO OPEN JOURNAL SYSTEM

738

Toto vydání České a slovenské neurologie a neurochirurgie vychází za laskavé podpory

csnn 1 2016.indb 5

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6)

625

MINIMONOGRAFIE

MINIMONOGRAPHY

Deprese u vybraných neurologických onemocnění Depression in Selected Neurological Disorders Souhrn Deprese patří mezi nejčastější psychiatrická onemocnění, která se vyskytují u řady neurologických nemocí. Někdy jsou depresivní příznaky přímo součástí nemoci nebo se nejprve objeví deprese a poté se projeví neurologické onemocnění. Je důležité depresi včas diagnostikovat a léčit, protože jinak má neurologické onemocnění horší a těžší průběh, který se obtížněji ovlivňuje. Důsledné rozpoznání a vhodná léčba depresivních příznaků významně zvyšují kvalitu života nemocného. Přesná příčina vzniku deprese zatím stále není známa. Na jejím rozvoji se podílí vzájemná interakce mnoha rizikových faktorů. Mezi ně se řadí biologické, psychologické a sociální vlivy i faktory prostředí. Mezi hlavní klinické příznaky deprese patří poruchy nálady, myšlení, vnímání a poruchy psychomotorického tempa. Diferenciálně diagnosticky je třeba odlišit hlavně demenci. Mezi další stavy náleží depresivní syndrom navozený psychoaktivními látkami a různými léky. Typický akutně probíhající depresivní syndrom označujeme jako depresivní fázi. Ta může probíhat v lehké‚ střední nebo těžké formě. Základními metodami léčby deprese je podávání antidepresivních léků a psychoterapie. Léčebný efekt ve vztahu k hlavním symptomům deprese se po nasazení antidepresiv projeví většinou do 6–8 týdnů od začátku léčby. Detailně je charakterizován výskyt deprese u cévní mozkové příhody, roztroušené sklerózy, chronické bolesti, migrény, epilepsie a Parkinsonovy nemoci vč. současných doporučených léčebných postupů.

Abstract Major depression is the most common psychiatric disorder that occurs in a number of neurological diseases. Symptoms and signs of major depression are sometimes inherent to the neurological disease, sometimes depression appears first, followed by a neurological disorder. The diagnosis and treatment of major depression has to be timely to prevent more severe and difficult to manage course of the neurological disease. Early recognition of depressive symptoms and its appropriate treatment significantly improve patients’ quality of life. Underlying mechanisms of major depression are still unknown. Interactions between many risk factors, such as biological, psychological, social and environmental are involved. The main clinical symptoms of major depression include persistent feeling of sadness, lack of interest in outside stimuli and slow psychomotor speed. Differential diagnostics have to exclude dementia and depressive syndrome induced by psychoactive substances and drugs. An acute depressive syndrome is known as a depressive phase and can be moderate or severe. Antidepressants and psychotherapy are the main treatment modalities for major depression. Therapeutic effect on the main symptoms of major depression is usually observed within 6–8 weeks after starting treatment. Major depression associated with stroke, multiple sclerosis, chronic pain, migraine, epilepsy and Parkinson’s disease is discussed in detail, including currently recommended medical treatments.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conﬂicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

I. Štětkářová1, J. Horáček2 1

Neurologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha 2 Psychiatrická klinika 3. LF UK a NÚDZ, Praha

 prof. MUDr. Ivana Štětkářová, CSc. Neurologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady Ruská 87 100 00 Praha 10 e-mail: ivana.stetkarova@fnkv.cz Přijato k recenzi: 22. 9. 2016 Přijato do tisku: 14. 10. 2016 Recenzenti doc. MUDr. Edvard Ehler, CSc. prof. MUDr. Pavel Mohr, Ph.D. prof. MUDr. Jan Roth, CSc.

Klíčová slova deprese – cévní mozkové příhody – roztroušená skleróza – demence – chronická bolest – migréna – epilepsie – Parkinsonova nemoc

Key words http://dx.doi.org/10.14735/amcsnn2016626

Práce byla podpořena projekty PRVOUK P34 a MŠMT č. LO1611 v rámci programu NPU I.

626

depression – post-stroke depression – multiple sclerosis – dementia – chronic pain – migraine – epilepsy – Parkinson’s disease

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 626– 638

DEPRESE U VYBRANÝCH NEUROLOGICKÝCH ONEMOCNĚNÍ

Úvod Deprese je časté onemocnění, které se v populaci vyskytuje kolem 10–15 % [1–3]. Jsou patrné geograﬁcké odlišnosti ve výskytu deprese. V Africe (Maroko) se v současné době udává prevalence deprese 13,7 % [4], zatímco v Evropě (Švédsko) uvádí depresi při použití subjektivního dotazníku v běžné populaci jen 9,5 % respondentů [5]. Deprese se vyskytuje častěji u žen než u mužů (2 : 1). Po menopauze se riziko depresivní epizody u obou pohlaví vyrovnává. Výskyt stoupá s věkem, ale v poslední době je výraznější výskyt i v nižších věkových skupinách. Příčina je pravděpodobně v lepší diagnostice a účinnější zdravotnické osvětě, která usnadňuje záchyt již časnějších stadií depresivní poruchy. Ve vyspělých státech představuje deprese jednu z nejčastějších příčin pracovní neschopnosti. V těchto zemích je zdravotnické osvětě věnována výrazná péče, ale přesto existuje poměrně značné procento osob, které se s depresivní epizodou k odborníkovi nedostaví. Deprese se často skrývá také za tělesnými stesky a zvláště u osob ve vyšším věku mohou v klinickém obraze dominovat polymorfní somatické potíže a smutek nemusí být přítomen. Deprese se velmi často vyskytuje společně se somatickým onemocněním. Jedním z typů deprese je tzv. sezónní deprese, kterou trpí kolem 5 % osob. Podle odhadů může průměrný praktický lékař v České republice očekávat, že až 10 % pacientů, kteří ho navštíví, trpí depresí [6]. U neurologicky nemocných osob je deprese velmi častá [7]. Vyskytuje se po cévní mozkové příhodě (CMP), u roztroušené sklerózy (RS), u epilepsie, Parkinsonovy nemoci (PN), Huntingtonově chorobě, nemocných s chronickou bolestí, u Alzheimerovy demence, po úrazech hlavy či u migrény [8–11]. Deprese provází také nemocné s polyneuropatií, akutní nebo chronickou infekcí nervového systému anebo osoby s nádorovým onemocněním. Výskyt depresivní epizody v pozdním věku má dvojnásobně vyšší riziko vzniku demence [12]. Je třeba pomýšlet i na farmakologicky navozené deprese [13]. Depresogenní potenciál mají antihypertenziva (např. beta blokátory), hormonální kontraceptiva, kortikosteroidy (prednizon, metylprednizolon), antiparkinsonika (levodopa, amantadin), opioidy (fentanyl, morﬁn), klasická antipsychotika, nesteroidní antirevmatika (diklofenak, ibuprofen), benzodiazepiny, antiulceróza (cimetidin, ranitidin), cytostatika (vinkristin, vinblastin,

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 626– 638

prokarbazin) nebo některá antibiotika (penicilin, tetracyklin). Potvrzením, že jde o depresi navozenou léky, je to, že k odeznění depresivních příznaků dojde po vysazení léku a obtíže se opět objeví po nasazení léčby. Neléčená nebo nedostatečně léčená deprese zhoršuje celkovou kvalitu života těchto nemocných vč. kognitivních schopností a funkční kapacity nemocného [7]. Zhoršuje se průběh rehabilitace, více se zatěžují pečovatelé, zvyšují se náklady na léčbu a celkově se zhoršuje kvalita života nemocného. Problematická bývá i diagnostika deprese. Přítomnost některých neurologických příznaků (afázie, dysartrie apod.) znemožňuje validní sdělení stavu pacienta. Nemocní většinou popisují tělesné obtíže, úzkost a beznaděj místo příznaků smutku. Dalším problematickým příznakem je anergie nebo chronická únava [14], která rovněž patří k příznakům deprese. Diagnostické rozpaky mohou zvyšovat i jiné společné příznaky, např. zhoršení koncentrace, poruchy spánku a poruchy příjmu potravy. U řady neurologicky nemocných osob se psychické problémy mohou vyvinout teprve v průběhu choroby nebo brzy po stanovení diagnózy. Cílem práce je seznámit čtenáře s diagnostikou a léčbou deprese u vybraných neurologických onemocnění, u kterých se deprese vyskytuje poměrně často a významně interferuje se základním neurologickým onemocněním.

Definice deprese Deprese patří mezi závažná psychická onemocnění. Je definována jako patologicky smutná nálada, která neodpovídá daným okolnostem svou hloubkou nebo délkou trvání. Je ale třeba mít na paměti, že ne každá porucha nálady se může označit jako deprese. Hlavním klinickým projevem je nepřiměřeně skleslá nálada provázená snížením fyzické aktivity a neschopností prožívat radost, vegetativními příznaky, úbytkem energie k vykonávání běžných denních činností a typickými změnami v cirkadiánní rytmicitě (poruchy spánku, kolísání nálady během dne). Tyto obtíže by měly trvat alespoň dva týdny. Deprese bývá také spojena se zpomalením psychomotorického tempa; jde o inhibovanou depresi. Doprovází-li depresi intenzivnější anxieta, může naopak nabýt agitované formy, která je velmi nebezpečná z hlediska rizika sebevraždy. Depresivní náladu typicky doprovázejí změny myšlení ve spektru počínajícím prostými pocity viny a vlastní insu-

ﬁcience, pesimizmem až po plně vyjádřené mikromanické bludy.

Příčiny vzniku deprese Podobně jako v případě většiny psychických poruch se i na rozvoji deprese podílí vzájemná interakce mnoha rizikových faktorů. Mezi ně se řadí biologické vlivy (genetické a epigenetické faktory, úraz, nemoc apod.), psychologické vlivy (temperamentové vlastnosti a rysy jedince), faktory prostředí (závažné životní události, výchova) a sociální vlivy (rodina, škola, kulturní vlivy). Hovoříme o tzv. biopsychosociálním modelu nemoci [3]. Zajímavé je, že u více než 30 % nemocných s depresí se v rodině vyskytuje ještě další člen s depresivní poruchou. Předpokládá se vrozená dispozice spojená s narušením regulace neurotransmiterů a neuroplasticity v mozku těchto nemocných. Roli hrají i další faktory, z nichž nejdůležitější je stres. Výrazná životní ztráta (např. úmrtí blízké osoby, nemoc, ztráta zaměstnání, rozvod apod.) se řadí k nejvýznamnějším stresorům, které předcházejí rozvoji depresivní epizody. Více jsou ohroženi lidé, kteří tváří v tvář životní zátěži prožívají pocit bezmoci a neschopnosti danou situaci zvládnout. Tento koncept „naučené bezmocnosti“ může představovat fenotyp, který se v postižených rodinách předává mezi generacemi a podílí se tak na hereditě depresivní poruchy. Důležitý vliv na rozvoj depresivní epizody tedy má prostředí, a to jak rodinné, tak i společenské. Riziko depresivní poruchy je dáno interakcí rizikových genů a negativních životních událostí [15,16]. Nositelé rizikových alel tak reagují na negativní životní události vyšším rizikem rozvoje deprese [17,18]. Deprese není civilizační nemoc. Proč deprese vzniká, zatím stále není jasné. Dříve se předpokládalo, že příčinou je porušená rovnováha monoaminů v mozku. Za významnou je dodnes považována porucha serotonergního přenosu [19]. V současnosti se má za to, že deprese vzniká v důsledku narušení synaptické denzity a neuronálních okruhů, které zahrnují mediofrontální kortex, hipokampus a další limbické struktury [20]. Osoby trpící depresí mají prokazatelně snížený objem mozkové tkáně v oblastech hipokampu, amygdaly i bazálních ganglií spolu se změnami neurotransmiterů [19,20]. Významné je rovněž narušení neuronální a behaviorální rytmicity, které se klinicky odráží např. v narušení spánku nebo ranních pesimech [1]. Důležitou roli hraje také imu-

627

DEPRESE U VYBRANÝCH NEUROLOGICKÝCH ONEMOCNĚNÍ

nitní systém, kdy se předpokládá zhoršená adaptace na stres spolu se zvýšenou tvorbou cytokinů [21]. Podíl na rozvoji sezónní deprese (dříve tzv. atypické zimní deprese, dnes označované jako sezónní afektivní porucha; SAD) má pak nedostatek světla v zimních měsících s dopadem na serotonergní systém mozku.

Tab. 1. Časté klinické příznaky deprese. Výrazný smutek, který trvá větší část dne Snížení energie k vykonávání běžných denních aktivit vč. pracovních Snížená koncentrace a schopnost myslet Pocity viny a stavy méněcennosti sebe sama Ztráta energie a nadměrná únava po větší část dne

Klinické příznaky deprese

Poruchy spánku ve smyslu nespavosti nebo zvýšené spavosti

Mezi hlavní klinické příznaky deprese patří poruchy nálady (smutná nálada, anhedonie, ztráta zájmů, nižší nebo malá motivace pro jakoukoliv aktivitu, inhibice a apatie nebo naopak úzkost), poruchy myšlení a vnímání (snížená koncentrace, nerozhodnost, ztráta sebevědomí, pocity viny, beznaděj, přání zemřít a konečně u nejtěžších depresí také mikromanické, insuﬁcientní, ruinační, hypochondrické a další bludy), poruchy psychomotorického tempa (zpomalení až ztuhlost, nebo naopak zvýšená aktivita až agitovanost) (tab. 1). Klinické příznaky musí trvat alespoň dva týdny. Měly by být v dostatečné tíži po většinu dnů a měly by se vyskytovat po delší dobu během dne. Častými dalšími příznaky jsou somatické obtíže jako nespavost nebo zvýšená spavost (především u zimních depresí), snížená nebo zvýšená chuť k jídlu, snížená až zcela vymizelá sexuální touha a aktivita, neurčité tupé bolesti těla, pálení, pocity tlaku, pocity těžkých končetin, nepříjemné kardiovaskulární nebo gastrointestinální senzace [1]. Nemocný pociťuje výraznou chronickou únavu a zároveň se při jakékoli aktivitě snadno akutně unaví. Má pocit snížené životní energie. Závažné jsou sebevražedné myšlenky (má je více než 50 % nemocných s depresí), těžké úzkostné poruchy, apatie, autoakuzace apod., které vyžadují akutní psychiatrickou péči.

Nechuť k jídlu nebo zvýšená chuť k jídlu

Diagnostika deprese Při stanovení diagnózy deprese vycházíme ze strukturovaného rozhovoru, který reﬂektuje kritéria pro depresivní fázi podle MKN-10. Ptáme se na charakter změny nálady, délku trvání příznaků a jejich charakteristiku, hodnotíme stupeň psychomotorického tempa, pracovního výkonu, míry soustředění, úzkosti, komunikační schopnosti, narušení spánku (především předčasná probouzení) a cirkadiánní změny nálady (klinicky závažná jsou zhoršení v časných ranních hodinách), přítomnost nadměrné únavy, sexuální obtíže, snížení chuti k jídlu vč. ztráty na váze, a další somatické potíže [22].

628

Ztráta hmotnosti nebo přibírání na váze Zpomalení fyzické aktivity a veškerých pohybů těla a končetin Snížená sexuální aktivita Myšlenky na smrt a tendence k sebevraždě

K rychlému skríningu možné deprese mohou také pomoci sebeposuzovací dotazníkové metody, které v běžných klinických podmínkách může administrovat a vyhodnocovat podle manuálu i sestra. Zungova škála deprese je založena na 20 jednoduchých otázkách. Poskytuje detailní záchyt depresivních příznaků i při zachování jednoduchosti administrace a velmi krátkého času nutného k jejímu vyplnění a vyhodnocení. Další výhodou této škály je možnost identiﬁkovat nepozorné nebo náhodné odpovědi (jde o střídání otázek koncipovaných na vzestupném a sestupném hodnocení míry depresivních příznaků). K posouzení přítomnosti depresivních příznaků lze využít také sebeposuzující dotazníky PHQ (Patient Health Questionnaire) se dvěma (PHQ-2) nebo devíti otázkami (PHQ-9) [23]. V ordinacích praktických lékařů se osvědčilo skríningové používání dotazníku PrimeMD2, kde pacienti odpovídali pouze na dvě otázky cílené na depresivní náladu a anhedonii [6]. Všechny uvedené škály jsou u nás k dispozici v českém překladu. Nutno zdůraznit, že výše uvedené nástroje slouží pouze ke skríningu, resp. k identiﬁkaci osob, které by měly být lékařem vyšetřeny. Vlastní diagnózu depresivní fáze provádí lékař na základě přítomnosti příznaků uvedených v kritériích MKN-10. K hodnocení intenzity depresivních příznaků a její změny v průběhu léčby pak slouží subjektivní (např. Beckova sebeposuzovací stupnice deprese; BDI) nebo objektivní (např. škála Hamiltonova; HAMD; nebo škála Montgomery/Asberg; MADRS) psychometrické stupnice. Je-li indikováno vyšetření u psychologa, jde o vyšetření doplňkové a slouží k určení osobnost-

ních a psychogenních faktorů podílejících se na vzniku deprese, a není tedy podkladem vlastní diagnózy. V případě podezření na středně těžkou nebo těžkou depresi je nutné vyšetření psychiatrem. U neurologicky nemocných osob je diagnostika deprese problematická. Důležité je pozorovat nemocného, jak se chová v určitých situacích či jak na jednoduché zadané úlohy reaguje. Somatické příznaky (poruchy spánku, únavnost, nechutenství, porucha koncentrace, sexuální poruchy apod.) se mohou vzájemně kombinovat. Mohou být součástí základního onemocnění, ale také mohou být již průvodními příznaky deprese.

Diferenciální diagnostika Častým diferenciálně diagnostickým problémem u seniorů je rozlišení demence a deprese. Tyto stavy se navíc též mohou vyskytovat společně. U pacienta s demencí je začátek obtíží pozvolný. Nemocný má proměnlivou náladu a obtížně se orientuje v okolním prostředí; jeho výkon je horší během dne a večer. U depresivního pacienta je začátek obtíží relativně náhlý a v prostředí se orientuje bez potíží. Vlastní narušení nálady může být u depresivních seniorů nahrazeno stížnostmi na nižší kognitivní výkon, což přináší značný diagnostický problém. Pro potvrzení depresivní etiologie tohoto kognitivního deﬁcitu se tedy orientujeme na další typické známky depresivního syndromu, jako je zhoršení stavu v časných ranních hodinách (ranní pesima), předčasné probouzení, snížení hedonie vč. chuti k jídlu, zintenzivnění somatických stesků a celkový průběh stavu. Deprese je (na rozdíl od demence) fá-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 626– 638

DEPRESE U VYBRANÝCH NEUROLOGICKÝCH ONEMOCNĚNÍ

zické onemocnění s detekovatelným začátkem a v horizontu týdnů či maximálně několika měsíců obvykle také koncem. Mezi další stavy, které lze s depresivní poruchou zaměnit, patří depresivní syndrom navozený psychoaktivními látkami (vč. odvykacího stavu) a různými léky. Je třeba také odlišit depresi v rámci bipolární nebo schizoafektivní poruchy, dystymii (dlouhodobě konstitučně mírně pokleslá nálada) a pokleslou náladu v rámci fyziologického smutku. Smutek je méně intenzivní, neinterferuje s běžnou denní aktivitou, nevykazuje typické známky narušené cirkadiánní rytmicity a předčasného probouzení, má zjevnou příčinu a spontánně odezní do tří měsíců. Svízelné může být rovněž odlišení od úzkostně depresivní poruchy, kterou řadíme mezi neurotická onemocnění. Od deprese se liší nižší intenzitou příznaků, kontinuálním průběhem (pravá deprese probíhá ve fázích) a absencí typických změn cirkadiánní rytmicity. K častým dia gnostickým chybám patří podcenění subjektivních stesků a obtíží nemocného, zejména záměna úzkosti za příznaky somatického onemocnění (bušení srdce, dušnost apod.). Neléčená deprese zhoršuje komorbidní onemocnění, proto je na místě vždy pátrat po jejích příznacích. Typickou chybou v diagnostice může být nerozpoznání deprese nebo naopak její chybná diagnostika u fyziologického smutku (např. truchlení po ztrátě blízkého). Od běžného smutku nebo rozladěnosti se deprese liší zejména v tom, že je intenzivnější a hlubší, trvá déle a nepříznivě ovlivňuje výkonnost. Při depresi nejde jen o nepříjemný emoční prožitek, ale jde o onemocnění celého organizmu vč. vegetativní, imunitní a endokrinní dysregulace s dopadem na průběh somatické komorbidity. Problémem může být deprese larvovaná. Tato forma je někdy označována jako somatizovaná deprese nebo „deprese bez deprese“ a je charakterizována vyjádřeným depresivním syndromem, ve kterém, podobně jako u některých depresí v séniu, chybí vlastní pocit smutku. Ten je nahrazen polymorfními somatickými obtížemi, bolestmi a stesky. V diagnostice nám může pomoci průkaz sezónnosti, narušení cirkadiánní rytmicity a dalších typických charakteristik periodické deprese. Problém záměny s některou z úzkostných a neurotických poruch nebývá klinicky příliš závažný, protože tyto stavy se stejně jako deprese léčí antidepresivy.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 626– 638

Klasifikace a typy deprese Typický akutně probíhající depresivní syndrom označujeme jako depresivní fázi. Ta může probíhat v lehké‚ střední nebo těžké formě. V případě těžké depresivní fáze pak ještě rozlišujeme, zda ji doprovázejí psychotické příznaky, které jsou nejčastěji reprezentovány některým z mikromanických bludů (autoakuzační, insuficientní, hypochondrický, ruinační, eternity apod.), které mohou být spojeny případně také s paranoidně perzekuční komponentou. Velmi vzácně se vyskytují i halucinace, většinou tělové nebo chuťové, které pak odpovídají obsahu bludu. Periodická (rekurentní) depresivní porucha je charakterizována opakovanými fázemi deprese bez přítomnosti samostatné fáze zvýšené nálady a energie (mánie). Mohou se objevit krátké fáze lehkého zvýšení nálady a zvýšené aktivity (hypomanie)‚ které se dostavují bezprostředně po depresivní fázi. Tyto krátké změny nálady bývají někdy vyvolány antidepresivní léčbou. V případě periodické depresivní poruchy pak v diagnóze určujeme, o jakou depresivní fázi se jedná nebo zda je pacient v remisi. Depresivní fáze typicky odezní i spontánně bez léčby. Toto období může trvat až 6–12 měsíců (při delším trvání nutno uvažovat o změně diagnózy na dystymii). Lehčí formy deprese mohou léčit všeobecní lékaři, internisté i neurologové. K psychiatrovi je pak pacient odesílán v případě, že: a) se jedná o těžkou depresivní fázi (s psychotickými příznaky nebo bez nich); b) nedošlo k odpovědi na léčbu prvním nebo druhým antidepresivem; c) jsou přítomny suicidální myšlenky; d) deprese vykazuje atypické rysy; e) jsou přítomna závažnější omezení ve volbě antidepresiv (příkladem je těhotenství). Těžké a komplikované formy musí léčit psychiatr vždy, a to účelně a rychle, zejména je-li riziko sebevražedných myšlenek nebo doprovází-li depresi psychotická produkce.

Léčebné cíle u deprese Hlavním cílem léčby v akutní fázi je během několika týdnů potlačit klinické příznaky depresivní epizody a dosáhnout plné remise obtíží [22]. Pokračovací léčba má za cíl udržet pozitivní trendy akutní léčby a preventivně bránit vzniku relapsu již zaléčené fáze. Profylaktická léčba zabraňuje rekurenci (znovuobjevení příznaků v období úzdravy). Dobrá odpověď (response) na léčbu je charakterizována alespoň 50% snížením příznaků de-

prese proti stavu před léčbou. Remise je vymizení všech depresivních příznaků a má trvat minimálně osm týdnů. Uzdravení se udává po 6–12 měsících remise. Relaps je znovuobjevení příznaků deprese v období remise. Rekurence je návrat symptomů v období úzdravy. Jedná se tedy o novou depresivní fázi. Pokud není vhodně vedena akutní léčba s navazující adekvátní pokračovací a profylaktickou léčbou, je vysoké riziko návratu deprese. Návrat deprese v budoucnu se týká více než poloviny nemocných po první depresivní fázi. Různé příznaky mohou přetrvávat různě dlouho. Náhlým a předčasným ukončením léčby vystavujeme pacienta riziku vzniku nového relapsu. Jde o nejčastější chybu v terapii, která je odpovědná za přechod od prosté první depresivní fáze do fyzického opakování depresivních epizod, jež je typické pro periodickou depresivní poruchu.

Základní metody léčby deprese Základními metodami léčby většiny depresí je v současné době podávání antidepresivních léků (tab. 2) a psychoterapie [24]. Léčebný efekt ve vztahu k hlavním symptomům deprese se po nasazení antidepresiv projeví většinou do 6–8 týdnů od začátku léčby, u některých nemocných často i po 3–4 týdnech od nasazení léčby. Podle nejnovějších názorů je racionální vyčkat terapeutického efektu po dobu šesti týdnů. Maximální doba léčby jedním antidepresivem bez dosažení částečné odpovědi je osm týdnů. Poté je vhodné lék změnit. První fázi depresivní poruchy je tedy nutné léčit minimálně osm týdnů v akutním režimu. Následuje dalších 4–9 měsíců v pokračovací léčbě. Profylaktická léčba s cílem zabránit výskytu nové depresivní poruchy je dlouhodobá a může trvat až 3–5 let. Obecně platí, že čím více depresivních fází nemocný prodělal, tím by udržovací léčba měla být delší. U některých organicky podmíněných depresí a depresí s četnými recidivami je nutná léčba trvalá. Léčba by měla být vysazována postupně, vždy po konzultaci s lékařem. Z psychoterapeutických technik se nejvíce využívají techniky kognitivně-behaviorální, interpersonální, rodinná a krátká psychodynamická psychoterapie. Samostatně lze jejich použití doporučit jen u lehké formy deprese. Tato léčba je také účinná u nemocných, kteří mají řadu problémů a stesků z oblasti psychosociální. Psychoterapie může být

629

DEPRESE U VYBRANÝCH NEUROLOGICKÝCH ONEMOCNĚNÍ

Tab. 2. Přehled nejčastěji používaných antidepresiv v České republice. imipramin, amitriptylin, nortriptylin, dosulepin, klomipramin, dibenzepin

Tricyklická antidepresiva

TCA

Tetracyklická antidepresiva

TTCA

maprotilin

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu

SSRI

citalopram, escitalopram, sertralin, paroxetin, ﬂuoxetin, ﬂuvoxamin

Serotoninoví antagonisté a inhibitory zpětného vychytávání

SARI

trazodon

Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu

SNRI

venlafaxin, duloxetin

Noradrenergní a speciﬁcky serotonergní antidepresiva

NaSSA

mirtazapin, mianserin

Inhibitory zpětného vychytávání dopaminu a noradrenalinu

DNRI

bupropion

Reverzibilní inhibitory monoaminoxidázy typu A

RIMA

moklobemid

tianeptin

MASSA

agomelatin

RUI

extrakt z třezalky

Glutamátový modulátor Melatoninový agonista a selektivní serotoninový antagonista Inhibitor zpětného vychytávání Modulátor serotonergního receptoru a dalších neurotransmiterových systémů

orientována na práci s aktuálně přítomnými depresivními příznaky nebo na odstranění psychologických faktorů, které disponují jedince k depresi (např. naučená bezmocnost, depresivní kognitivní styl, traumata v minulosti, sebepojetí nemocného apod.). Další léčebné biologické prostředky, např. repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS), přímá transkraniální stimulace elektrickým proudem (tDCS), hluboká mozková stimulace (DBS) nebo elektrokonvulzivní léčba (ECT), patří do rukou specializovaných odborníků v oboru psychiatrie. Z těchto biologických metod je robustní antidepresivní efekt prokázán pro ECT, kterou volíme u nejzávažnějších depresí s psychotickými příznaky nebo vysokým rizikem suicidia. Bývá časnější nástup antidepresivního efektu, často již po prvním týdnu léčby. ECT se dále využívají u těžších farmakorezistentních depresí nebo u gravidních pacientek, kdy jsou z hlediska vývoje plodu ECT bezpečnější nežli antidepresiva ve vyšších dávkách. Zbývající formy biologické léčby (DBS, rTMS, tDCS) jsou zatím na rozhraní mezi výzkumem a zavedením do léčebné praxe [25,26]. Fototerapie jasným bílým světem vykazuje efekt především u sezónní afektivní poruchy, která se projevuje zimními depresivními fázemi spojenými s hypersomnií, zvýšenou chutí k jídlu a souvisejícím nárůstem na váze.

Léčba antidepresivy Po stanovení diagnózy je třeba začít léčbu vhodným lékem co nejdříve, a to v pravidelných intervalech a v dostatečné dávce.

630

Správný výběr antidepresiva závisí na mnoha faktorech. Například je dobré vědět, jakým lékem byl nemocný úspěšně léčen v minulosti (jde o nejlepší prediktor antidepresivní odpovědi), jaké antidepresivum se osvědčilo u příbuzného nemocného, pokud měl podobné onemocnění. Velkou roli ve výběru hrají i jiná onemocnění (neurologická, interní, metabolická), která mohou volbu antidepresiva výrazně zúžit. Je důležité nemocnému sdělit, že efekt se neobjeví s první podanou tabletou, ale dostaví se až za několik týdnů. Při správné volbě a užívání léku je patrný první klinický účinek po 3–4 týdnech u 60–80 % nemocných. Vyjma antidepresiv využíváme v léčbě deprese také další typy psychofarmak s cílem rychlé symptomatické úlevy. Nejčastěji volíme anxiolytika a hypnotika (v případě úzkosti a insomnie) nebo antipsychotika, která rychle odstraňují bludy, ale mohu být využita i pro zklidnění u agitovaných nemocných. Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu Lékem první volby v současnosti jsou antidepresiva typu SSRI (selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu), mezi něž patří citalopram, escitalopram, fluoxetin, fluvoxamin, sertralin, paroxetin. Zvyšují množství serotoninu na synapsích. Podávají se nejčastěji jednou denně v tabletové formě. Citalopram podáváme v dávce 10–20 mg denně; může se zvýšit max. na 40 mg denně. Účinná dávka escitalopramu je kolem 5–10 mg denně; někteří nemocní pak profitují z dávky až

vortioxetin

20 mg. Sertralin nasazujeme v dávce 50 mg denně, obvykle se pak efektivní dávka pohybuje v rozmezí 50–150 mg/den. U některých preparátů je možné jejich podání i v kapkách nebo infuzi (escitalopram, citalopram). SSRI prokázaly svou efektivitu i bezpečnost podávání v řadě klinických studií. Jejich výhoda je v poměrně rychlém nástupu účinku, malém riziku nežádoucích účinků při předávkování a minimální interakci s dalšími léčivy. Nežádoucí účinky jsou hlavně na počátku léčby a projevují se nevolností a pocity na zvracení. Tyto potíže většinou přestanou do tří týdnů od nasazení léčby. Vzácně se na začátku léčby může objevit tzv. aktivační syndrom, který je charakterizován prudkým zvýšením úzkosti, neklidu i suicidálními tendencemi. Vedlejším účinkem léčby může být také prodloužení QTc intervalu na EKG. Vzácně mohou mít někteří nemocní během léčby pocit emoční plochosti nebo „odříznutí od emocí“ vč. neschopnosti plakat, apod. Při nasazení léčby je třeba věnovat pozornost možnosti vzniku serotoninového syndromu, který se projevuje zmateností, třesem, zvýšeným pocením, hypertenzí, hyperpyrexií, agitovaností nebo epileptickými záchvaty. Tento syndrom je vzácný a může být také po předávkování nebo při nevhodné kombinaci antidepresiv (např. SSRI a IMAO či RIMA). Při současném užívání nesteroidních antirevmatik je vyšší riziko krvácení do gastrointestinálního traktu. Při delším užívání se mohou objevit sexuální potíže (snížení libida, oddálení nebo až vymizení orgazmu a ejakulace), které vedou

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 626– 638

DEPRESE U VYBRANÝCH NEUROLOGICKÝCH ONEMOCNĚNÍ

k vysazení léčby. SSRI mají nespornou výhodu v tom, že nemocného netlumí a mají nízký potenciál toxicity při předávkování. Pozor je třeba dávat na současné podávání např. s tramadolem nebo selegilinem. Při současném užívání perorálních antikoagulancií (warfarin) je na začátku a při ukončení léčby doporučeno pečlivé sledování koagulace. SSRI mají také anxiolytické účinky, kterých se využívá k léčbě úzkostných poruch. Na rozdíl od benzodiazepinů je nástup anxiolytického efektu oddálený a dostavuje se obvykle po 6–8 týdnech léčby. Při ukončení léčby se může objevit syndrom z vysazení, který bývá častěji přítomen při léčbě paroxetinem a ﬂuvoxaminem. Mezi typické příznaky patří závratě, podrážděnost, bolesti hlavy, pocity na omdlení, únava, úzkost, průjem, nespavost či třes. Léky je proto potřeba snižovat postupně nejlépe po dobu několika málo týdnů. Tricyklická antidepresiva Nejdéle užívanými léky na léčbu deprese jsou tricyklická antidepresiva (TCA), mezi něž patří např. amitriptylin, imipramin, klomipramin, dosulepin apod. Blokují zpětné vychytávání serotoninu, dopaminu a noradrenalinu a v různém poměru zvyšují jejich nabídku v limbické části centrálního nervového systému. Předpokládá se změna v presynaptické i postsynaptické receptorové odpovědi, které jako v případě dalších antidepresiv vedou k indukci neuroplastických změn. Nevýhodou TCA je působení na další receptory (cholinergní, histaminergní, adrenergní), které vedou k vysoké kardiotoxicitě, útlumu, zvýšené spavosti, zácpě, suchosti v ústech, nárůstu hmotnosti, poruchám sexuálních funkcí apod. Vzhledem k velkému spektru nežádoucích účinků je pravděpodobnost přerušení léčby pacientem poměrně vysoká. U seniorů TCA nepodáváme, neboť mohou vyvolat závažné komplikace (např. srdeční arytmii, zhoršení paměti až amenci nebo retenci moči) a jsou nevhodná i kvůli hypotenzi se zvýšeným rizikem pádů. TCA mají také analgetické účinky, kterých se využívá při léčbě chronických bolestivých stavů. Obvykle se u amitriptylinu začíná s dávkou 25–50 mg. Terapeutická dávka je 150–300 mg, podaná ve 2–3 dílčích dávkách. Pokud se rozhodneme k vysazení, tak je nutné volit pozvolnou redukci dávky o 25 % týdně. Letální dávka při předávkování odpovídá jedno- až dvoutýdenní dávce terapeutické. Na tuto skutečnost je třeba myslet v případě nemocných s rizikem sebevražedného chování.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 626– 638

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) potlačí velmi dobře depresi a účinkují i na chronickou bolest. Představiteli pro léčbu deprese jsou venlafaxin a duloxetin. Tyto přípravky většinou volíme u nemocných, kteří neodpověděli na předchozí terapii SSRI. Tyto léky mají jen mírné nežádoucí účinky, i když se může vyskytnout nevolnost, ospalost nebo závrať. U venlafaxinu se mohou objevit také arytmie a změny krevního tlaku. Duloxetin je v České republice hrazen pouze k léčbě bolestivé diabetické neuropatie. Vysazování venlafaxinu může být kratší, obvykle 1–2 týdny. Serotoninový agonista a parciální inhibitor jeho zpětného vychytávání Trazodon patří mezi SARI (serotoninový agonista a parciální inhibitor jeho zpětného vychytávání) a má také sedativní účinky, které lze využít k léčbě poruch spánku při depresi. Na léčbu nespavosti se používají dávky nižší, mezi 50 a 150 mg na noc. Při zahájení léčby je dobré postupně zvyšovat dávku o 50 mg každé tři dny. Účinné rozmezí léčby deprese je mezi 150 a 300 mg. Nebývá výskyt sexuálních dysfunkcí, naopak může dojít k jejich zlepšení. Inhibitory zpětného vychytávání dopaminu a noradrenalinu Dalším představitelem duálních antidepresiv je bupropion, který patří mezi DNRI (inhibitory zpětného vychytávání dopaminu a noradrenalinu). Zvyšuje koncentraci dopaminu a noradrenalinu v mozkových synapsích. Doporučuje se např. k léčbě inhibované deprese s poklesem koncentrace pozornosti nebo při depresi u PN. Jeho výhodou je minimální negativní vliv na sexuální funkce. Antidepresiva s centrální noradrenergní a serotonergní aktivitou Mirtazapin stimuluje centrální noradrenergní a serotonergní aktivitu a označuje se NaSSA. Má výrazné hypnotické působení a příznivě ovlivňuje architekturu spánku. Kromě antidepresivních a kvalitních hypnotických účinků má i anxiolytický efekt. Jeho nevýhodou je zvýšení chuti k jídlu s nárůstem hmotnosti, který je u některých nemocných limitujícím faktorem léčby. V průběhu terapie je tedy vhodné monitorovat tělesnou hmotnost a pacienty adekvátně edukovat (přede-

vším o omezení příjmu potravy ve večerních hodinách). Vzácně může vyvolat syndrom neklidných nohou. Začíná se dávkou 15 mg den ně, účin ná dávka je pak 30– 45 mg denně. Inhibitory monoaminoxidázy U organicky podmíněných depresí a u depresí seniorů lze rovněž využít inhibitory monoaminoxidázy (IMAO). Hlavní výhodu IMAO je absence anticholinergního působení a pozitivní efekt na kognitivní funkce. Z této skupiny je dostupný reverzibilní IMAO moklobemid. Antidepresivní efekt lze rovněž někdy pozorovat po selegilinu (selektivní IMAO-B). Je třeba dávat pozor na možné riziko interakcí s látkami, které mají serotonergní působení. Extrakt z třezalky V léčbě lehké formy deprese je oblíbený extrakt z třezalky. Jeho účinnost není prokázána u středně těžké a závažné deprese. Je slabým inhibitorem zpětného vychytávání monoaminů, GABA a glutamátu a je také induktor CYP3A4 s rizikem receptorových a metabolických interakcí. Působí analogicky jako IMAO a vyvolávající odbourávání neurotransmiterů serotoninu, dopaminu a noradrenalinu. Významný je i jeho účinek anxiolytický. Pozor je nutné dát na možnou interakci s intenzivním slunečním zářením (fotosenzitivita). Zejména je nutné myslet na interakci se standardními antidepresivy, neboť třezalka vykazuje IMAO aktivitu. Jiná antidepresiva Vortioxetin je nové antidepresivum, které lze použít u depresivní epizody, jež nedostatečně reaguje na SSRI nebo když se při této léčbě objeví nežádoucí účinky (gastrointestinální, sexuální apod.). Vortioxetin je modulátor serotonergního 5-HT3 receptoru a inhibitor přenašeče serotoninu. Moduluje následně celou řadu dalších neurotransmiterových systémů, např. dopaminergní, serotonergní, noradrenergní, glutamátový, cholinergní či GABA. Tímto širokým farmakodynamickým efektem zlepšuje také kognitivní funkce, jejichž deﬁcit často doprovází depresivní poruchu. Dalšími používanými léky v léčbě deprese jsou agomelatin a tianeptin. Tianeptin působí na rozdíl od jiných antidepresiv zvýšení zpětného vychytávání serotoninu, napravuje důsledky dlouhodobého stresu v hipokampu. Nezvyšuje tělesnou hmotnost. Je vhodný u nemocných s kardiovas-

631

DEPRESE U VYBRANÝCH NEUROLOGICKÝCH ONEMOCNĚNÍ

kulárním onemocněním. Agomelatin, agonista melatoninových receptorů MT1 a MT2, je také antagonistou serotoninových receptorů 5-HT2C. Resynchronizuje cirkadiánní rytmus a působí rovněž anxiolyticky bez sedativního účinku. Nezpůsobuje sexuální dysfunkce. Vzhledem k možné hepatotoxicitě je nutné vyšetřit jaterní funkce před léčbou a dále je sledovat během celé léčby.

Strategie léčby deprese První klinický efekt na léčbu deprese se může objevit velmi časně, tj. v 1.–3. týdnu po nasazení antidepresiva. Do nástupu antidepresivního efektu (obvykle 4–6 týdnů) lze nemocnému ulevit od úzkosti či nespavosti benzodiazepinovými anxiolytiky a hypnotiky. Jakmile se však efekt antidepresiva dostaví, důsledně vedeme pacienta k postupnému vysazení této přídatné medikace. Pokud se nedostaví, teprve pak se volí změna léku (většinou z jiné skupiny) nebo přidání dalšího léku do kombinace (např. lithium, trijodtyronin, antiepileptikum, jiné antidepresivum apod.). V této fázi léčba patří do rukou psychiatra. Malý klinický účinek může být způsobem např. nízkou dávkou léku a je vhodné dávku zvyšovat postupně. Velkou roli hraje také dostatečná adherence k léčbě, tj. pochopení nutnosti léčby a dodržování stanovených pravidel léčby. Je nutná úzká spolupráce lékaře a nemocného, který dávky užívá správně dle doporučení. Až 20–30 % nemocných, které léčí pro depresi lékař prvního kontaktu, doporučené antidepresivum nakonec neužívá. Na počátku léčby je třeba pacienta sledovat nejméně jedenkrát týdně. Důvodem není jen naše snaha zachytit včas nežádoucí účinky, ale také skutečnost, že deprese se může zhoršovat i v období po nasazení antidepresiva. Řada léků má totiž aktivující účinek, který se může projevit zvýšenou tenzí až agitovaností, a to ještě dříve než se dostaví antidepresivní činek. V této fázi narůstá riziko suicidia, a tak neváháme dočasně přidat anxiolytika nebo i nižší dávky antipsychotik. Po zmírnění příznaků stačí kontroly jednou měsíčně. Při udržovací léčbě je možné sledovat pacienta jednou za 2–3 měsíce. Pokud léčbou dosáhneme během několika týdnů plné remise obtíží, není vhodné léky hned vysadit. Doporučuje se pokračovat v léčbě alespoň půl roku v případě první depresivní epizody. Tento postup významně snižuje riziko relapsu obtíží. Nemá-li nemocný příznaky deprese po dobu šesti měsíců, je možné začít postupně antidepre-

632

siva vysazovat. Doporučuje se pozvolné vysazování po dobu dvou měsíců, abychom zabránili příznakům z vysazení, které jsou sice poměrně vzácné, ale mohou se projevit nespavostí, bolestmi, nevolností či návratem depresivních obtíží. Nemocné je třeba poučit, aby se dostavili na kontrolu ihned, pokud se objeví znova příznaky deprese. U opakovaných depresivních epizod se doporučuje léčba dlouhodobá až pět let. Nemocní po opakovaných depresivních fázích musí užívat lék dokonce celoživotně. Doporučuje se kombinovat systematickou psychoterapii s farmakoterapií. Týká se to zejména případů, u kterých byla předchozí medikamentózní léčba neúspěšná a kdy dominovaly psychosociální problémy. U některých nemocných s depresí je možné použít léčbu světlem (fototerapie) nebo spánkovou deprivací, která však vykazuje jen krátkodobý efekt. U těžkých farmakorezistentních depresí s psychotickými projevy, tendencemi k sebepoškozování, s odmítáním stravy, s vysokým rizikem suicidia nebo při depresi v těhotenství, kdy jsou z důvodu rizika pro plod možnosti antidepresiv limitovány, se za hospitalizace na psychiatrii může použít elektrokonvulzivní terapie. Indikaci provádí psychiatr. Při aplikaci ECT spolupracuje s internistou a anesteziologem. Pacientovi je třeba zdůraznit, že antidepresiva představují moderní a především kauzální léčbu deprese, protože v době nasazení léku je největší riziko nespolupráce. Důležitá je příprava na možnost výskytu přechodných i déle trvajících nežádoucích účinků, např. sucho v ústech, zácpa, útlum, závratě, nevolnost či sexuální dysfunkce. Pacient má být povzbuzován, aby s léčbou nepřestával a nespojoval si pocit zdraví s aktem vysazení antidepresiv, což je nejčastější omyl vedoucí k relapsu. Pokud podpora a ujištění o zvládnutí nežádoucích účinků nestačí, je možné upravit dávkování nebo změnit časové schéma podání léku tak, aby to nemocnému více vyhovovalo. Možné je i přidání další medikace, např. anxiolytika při nespavosti nebo úzkosti (pouze v akutní fázi léčby) či laxativa při zácpě. Pokud pacient přesto lék nasnáší, je vhodné zvolit jinou medikaci. Často pomůže i změna za jiný lék ze stejné skupiny nebo dokonce i jinou galenickou formu téhož přípravku. Metaanalýza 117 randomizovaných kontrolovaných studií (25 928 účastníků) z let 1991–2007 [27], kde byla porovnávána bezpečnost a účinnost akutní léčby deprese

pomocí citalopramu, escitalopramu, fluoxetinu, fluvoxaminu, paroxetinu, sertralinu, bupropionu, venlafaxinu, duloxetinu, milnacipranu, mirtazapinu, ukázala, že mirtazapin, escitalopram, venlafaxin a sertralin byly výrazně účinnější než podávání duloxetinu, fluoxetinu, fluvoxaminu a paroxetinu. Z hlediska účinnosti, přijatelnosti a bezpečnosti byl nejlépe hodnoceným antidepresivem sertralin a escitalopram. V jiné metaanalýze [28] byla potvrzena vysoká účinnost escitalopramu ve srovnání s jinými SSRI a SNRI.

Deprese u neurologicky nemocných V další části článku se budeme více zabývat depresí u vybraných neurologických nemocí, u kterých je deprese velmi častou komorbiditou: CMP, RS, chronická bolest, epilepsie, PN a migréna. Deprese se vyskytuje i u dalších nemocí nervového systému, např. u neurodegenerativních chorob, úrazů mozku, infekcí nervového systému, nádorů mozku, apod., ale tyto nemoci nejsou součástí tohoto vybraného přehledu. K podrobnějšímu studiu odkazujeme na příslušné kapitoly v učebnicích neurologie a psychiatrie.

Deprese po cévní mozkové příhodě Výskyt deprese po krvácivé nebo ischemické CMP je vysoký, udává se dle různých literárních studií mezi 20–70 % [7,29]. Název v anglosaské literatuře je „post-stroke depression“ (PSD). Nejvyšší výskyt je po prvních třech měsících od příhody [30] a vrcholí do roku od vzniku CMP. Až u 50 % osob s PSD se depresivní epizoda může spontánně upravit. Bylo však prokázáno, že neléčená deprese vede k zhoršení kognitivních schopností, k prohloubení pohybových poruch a celkově směřuje ke snížení kvality života [29]. Nemocný hůře komunikuje s okolím. Celkově vede neléčená deprese u CMP k vyšší mortalitě a morbiditě; zvyšuje se riziko výskytu sebevražd [31]. Obtížné je odlišení od demence, neboť samotná deprese vede ke zhoršení kognitivních funkcí. Významně nám pak pomohou diferenciálně diagnostické známky uvedené výše. Důležité je také komunikovat s rodinou, která upřesní časovou souslednost vývoje potíží a pacientovo chování i prožívání. Deprese se objevuje bezprostředně po CMP u hospitalizovaných nemocných, ale také u nemocných v domácím ošetřování nebo v sociálních ústavech. Bylo zjištěno, že i po pěti letech po CMP je výskyt PSD poměrně značný.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 626– 638

DEPRESE U VYBRANÝCH NEUROLOGICKÝCH ONEMOCNĚNÍ

Základním problémem neléčené deprese po CMP je to, že zhoršuje celkově zdravotní stav nemocného i jeho další prognózu. Dochází ke zhoršení funkční kapacity nemocného, zhoršuje se paměť, zpomaluje se psychomotorické tempo, zhoršuje se pozornost nemocného. Bohužel PSD je správně diagnostikována ve 20 % a adekvátně léčena jen v 10 % [32]. Příčina vzniku deprese po cévní mozkové příhodě Vznik PSD je podmíněn strukturální a metabolickou poruchou mozkové tkáně po CMP [33], kdy dochází k poruše rovnováhy jednotlivých neurotrasmiterových systémů, zejména serotoninu, noradrenalinu a dopaminu. Podíl má i samotná stresová reakce a adaptační mechanizmy na mozkový inzult. Dalšími faktory jsou porušená glutamátová transmise, maladaptační neuroplastické změny, vaskulární dysregulace a změny v bílé hmotě mozku [29]. Nelze však dávat rovnítko mezi intenzitou postižení mozkové tkáně a hloubkou depresivní epizody. Deprese byla ve vysokém procentu diagnostikována i u nemocných po CMP, u kterých se po příhodě klinický nález normalizoval. V některých studiích dávají autoři do souvislosti vztah mezi výskytem deprese a poruchou v oblasti prefrontální mozkové kůry [34] nebo při postižení v oblasti bazálních ganglií. Dosud však nebyl prokázán přímý vztah mezi tíží neurologického deﬁcitu, rozsahem a lokalizací léze a rozvojem depresivních příznaků. Rizikové faktory vzniku deprese po cévní mozkové příhodě Jasným rizikovým faktorem vzniku deprese po CMP je přítomnost depresivní epizody v minulosti, předchozí CMP, rodinný výskyt depresivní poruchy, závažné stresové situace v minulosti, ale i mladší věk, nepříznivé sociální podmínky a přítomnost dalších komorbidit [35]. Významněji vyšší výskyt PSD se uvádí u dlouhodobě hospitalizovaných nemocných v sociálních ústavech, u osob žijících osaměle a u těch, kteří jsou sociálně slabí a vyžadují sociální podporu. Mezi významné rizikové faktory, které přispívají k rozvoji PSD, patří rozsáhlejší funkční a kognitivní deﬁcit, větší závislost na pečovatelích a rodině, poruchy fatických funkcí a apraxie [36]. Jako nejvýraznější nepříznivý faktor se ve fázi rekonvalescence po iktu jeví právě porucha hybnosti a porucha kognitivních funkcí.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 626– 638

Diagnostika deprese po cévní mozkové příhodě Při stanovení diagnózy deprese vycházíme ze strukturovaného rozhovoru s nemocným, při kterém uplatňujeme obecné principy diagnostiky depresivní poruchy. Důležité je pozorovat nemocného, jak se chová v určitých situacích a jak reaguje na jednoduché úlohy. Řada příznaků je somatických (poruchy spánku, únavnost, nechutenství, porucha koncentrace, sexuální poruchy apod.) a ty se mohou překrývat se základním onemocněním, ale také mohou být již průvodními příznaky deprese. Vhodné je použití některých diagnostických škál ke stanovení deprese. Specifickým příznakem deprese u CMP je výrazná apatie, ztráta zájmu o sebe i okolí, sociální izolace, zhoršení činností běžného denního života (plánování a řešení problémů, organizování jednotlivých činností apod.). Doporučujeme použití MMSE k odlišení mírného kognitivního deﬁcitu, který se objevuje jako časný příznak demence. Léčba deprese po cévní mozkové příhodě Léčba PSD je dnes představována antidepresivy a psychoterapií zaměřenou na zvládání aktuálních příznaků. Včasné nasazení antidepresiv urychluje regenerační proces, zlepšuje fyzickou a psychickou kondici nemocného po iktu v dlouhodobém horizontu [29]. Z antidepresiv se doporučuje používat SSRI, které nemají vliv na převodní systém srdeční ani nezvyšují možnost ortostatické hypotenze. Pozor na možné interakce s antikoagulační léčbou, neboť řada nemocných je léčena warfarinem (např. při ﬁbrilaci síní). Citalopram, escitalopram a sertralin patří k nejbezpečnějším antidepresivům v kombinaci s warfarinem. SSRI (především citalopram) mají rovněž překvapivě dobrý efekt na tzv. spastický pláč (záchvatovitá a psychologicky nemotivovaná silná emoční reakce doprovázená lakrimací) a další organické psychické komplikace. Lékem druhé volby jsou SNRI (ovlivňující zpětné vychytávání serotoninu a noradrenalinu), např. venlafaxin. Tricyklická antidepresiva jsou u těchto nemocných nevhodná, protože mají řadu nežádoucích účinků na kardiovaskulární i nervový systém (poruchy paměti, amence nebo akcelerovaný rozvoj demence). Prostřednictvím svého anticholinergního působení mohou také vyvolat halucinace, amentní a delirantní stavy.

Deprese u roztroušené sklerózy Deprese se u RS vyskytuje poměrně často (v 20–50 %), což představuje zhruba třikrát vyšší výskyt, než je u běžné populace [37]. Řada nemocných trpí depresivní epizodou ještě před vypuknutím onemocnění RS nebo se příznaky projeví po stanovení diagnózy. Deprese není vázána jen na akutní vzplanutí zánětlivého procesu (při atace RS), ale řada nemocných může onemocnět depresí v dalším průběhu nemoci. Příčiny vzniku deprese u roztroušené sklerózy Příčiny vzniku deprese u RS jsou multifaktoriální. Vliv má chronický zánětlivý proces probíhající v centrálním nervovém systému. Negativní roli hrají např. prozánětlivé cytokiny, které jsou uvolňovány aktivovanými makrofágy (např. mikroglií) v autoimunitních reakcích [38]. Bylo zjištěno, že podání cytokinů zdravým dobrovolníkům vyvolává příznaky splňující kritéria deprese. V morfologických studiích byla prokázána souvislost s výskytem deprese a lézemi v levé suprainzulární bílé hmotě v oblasti fasciculus arcuatus a s výskytem atrofie v přední části temporálního laloku [39]. Vliv na vznik deprese má i chronická demyelinizační léze a axonální ztráta [40]. Nezanedbatelnou příčinou vzniku deprese jsou vedlejší účinky léčby RS. Zejména to platí pro podávání vysokých dávek kortikoidů, které jsou lékem první volby v akutní atace. Dlouhodobá protizánětlivá léčba pomocí léků modiﬁkujících průběh choroby (Disease Modifying Drugs; DMD), tedy léčba zabraňující atakám RS, je rovněž vyvolávajícím faktorem vzniku deprese. Nejčastěji vzniká depresivní epizoda po podávání interferonu beta [41]. Riziko deprese stoupá s nezaměstnaností, dlouhodobým pobytem pouze v domácím prostředí, při nízkém životním standardu a při progresi nemoci, charakterizované narůstající disabilitou [42]. Nejvyšší riziko výskytu depresivní epizody se uvádí v prvních měsících po stanovení diagnózy RS (až u 40 % nemocných). Dalším závažným faktorem deprese u RS je zvýšené riziko sebevražd, a to zejména u mužů s časným nástupem nemoci (před 30. rokem) a u osob, které trpěly v minulosti depresí. Dalším nepříznivým faktorem je abúzus alkoholu a jiných návykových látek a sociální izolace nemocného [43]. Toto riziko je vysoké zejména v prvních pěti letech od stanovení diagnózy RS. Významným problémem u RS je vyšší výskyt úzkosti (až v 90 %), který je třeba léčebně ovlivnit.

633

DEPRESE U VYBRANÝCH NEUROLOGICKÝCH ONEMOCNĚNÍ

Diagnostika deprese u roztroušené sklerózy Dia gnózu deprese stanovujeme strukturovaným rozhovorem, většinou v ordinaci neurologa, ke kterému pacient dochází do specializovaného centra pro léčbu RS [44]. Málokdy nemocný s RS vyhledá se svými potížemi psychiatra sám. Kromě rozhovoru s pacientem je důležité znát i názor rodiny. Pomoci nám může dotazník nebo jednoduchá škála, která zvýrazní příznaky deprese, jichž si pacient sám není vědom. Problémem je např. posouzení chronické únavy, která se u nemocných s RS vykytuje kolem 75–80 %, ale patří rovněž k příznakům deprese [14]. Fyzická únava u RS je spojena se zvýšenou svalovou slabostí při vykonávání běžných denních činností. Psychická únava se týká rychlého vyčerpání koncentrace a paměťových schopností. Pacient má i další somatické potíže, např. poruchu spánku, nechutenství, zpomalené tempo [40]. Proto je důležité odlišit příznaky RS od deprese, neboť pokud se u závažnější deprese vyskytnou sebevražedné myšlenky, je nutné nemocného odeslat co nejrychleji do péče psychiatrické.

ních a sociálních útrap. Trvá-li déle než šest měsíců, je považována za samostatné onemocnění s bio-psycho-sociální charakteristikou. Kromě fyzických útrap se u nemocného objevují i změny v psychice spojené se změnou osobnosti a s negativním ovlivněním sociálních vazeb (rodina, zaměstnání). Takto postižený jedinec nemůže kvalitně pracovat ani vykonávat běžné denní činnosti. Bolest negativně ovlivňuje celou řadu funkcí vč. sexuálních a kognitivních, působí na náladu, ruší spánek, zvyšuje úzkost a zhoršuje depresi. Přesný výskyt chronické bolesti v populaci není znám, ale předpokládá se, že zhruba 20 % osob trpí chronickou bolestí. Velmi často je chronická bolest ve starším věku spojena s kloubními potížemi a s bolestmi zad. Nemocní s nádorovým onemocněním mají až v 50 % bolesti v různých fázích nemoci.

Chronická bolest

Příčiny vzniku deprese u chronické bolesti Existuje řada teorií vztahu bolesti a deprese. Podle jedné hypotézy deprese předchází vznik chronické bolesti. Podle další teorie je naopak deprese důsledkem chronické bolesti. Společné patogenetické mechanizmy bolesti a deprese se týkají změněné hladiny serotoninu a noradrenalinu. Roli může hrát i GABA a glutamát. Úbytek biogenních aminů oslabuje descendentní antinocicepční inhibiční systém a tím zesiluje vnímání bolesti. Při dlouhotrvající bolesti vznikají v mozku funkční i strukturální změny [48]. U nemocných s chronickou bolestí zad a osob s ﬁbromyalgií bylo zjištěno snížení denzity šedé hmoty v dorzolaterální prefrontální kůře a v thalamu [49]. Mediátorové systémy, odpovědné za vznik depresivních poruch, jsou totožné s těmi, které tlumí bolesti. U depresivních pacientů se suicidálními pokusy byly opakovaně prokázány snížené hladiny metabolitu serotoninu v mozkomíšním moku. U deprese i bolesti se projevuje dysfunkce noradrenergního systému.

Bolest patří k jednomu z nejdůležitějších ochranných mechanizmů člověka. Je deﬁnována jako nepříjemná senzorická a emoční zkušenost spojená s aktuálním nebo potenciálním poškozením tkáně. Dělí se na akutní a chronickou. Akutní bolest chrání organizmus před poškozením prostřednictvím obranných reﬂexů. Je způsobena známým podnětem, trvá krátce a přestává po zhojení tkáňového poškození. Naproti tomu chronická bolest již nemá varovnou biologickou funkci a stává se zdrojem tělesných, dušev-

Diagnostika deprese u chronické bolesti Diagnóza chronické bolesti se stanovuje na základě rozhovoru. Vhodné je doplnit vyšetření psychologické, které určí typ osobnosti a hloubku prožitku bolestivého stavu. Pacient s chronickou bolestí a depresí ztrácí zájem o své okolí, o práci, koncentruje se na své problémy, zanedbává i svou rodinu a přátele. Často je přítomna fyzická a psychická únava. Může se objevit snížená kon-

Léčba deprese u roztroušené sklerózy Důležité je opět léčbu zahájit včas [44]. Lékem první volby jsou antidepresiva typu SSRI. Účinným antidepresivem je sertralin [45] a paroxetin. Uvažuje se neuroprotektivním účinku ﬂuoxetinu [46]. Vzhledem k často přítomné úzkosti je vhodné začínat pozvolna s malými dávkami. Pokud jsou příznaky závažné, je nutná vyšší dávka a rychlá konzultace psychiatra. Možné je nasazení tricyklických antidepresiv, která jsou účinná, ale mají nežádoucí účinky, jež často vedou k přerušení léčby deprese. Je možné podávat i jiná antidepresiva (např. SNRI). Nejčastěji se doporučuje se kombinace antidepresiv s psychoterapií [47].

634

centrace a omezení paměťových schopností. Pacient má i další somatické potíže (poruchu spánku, nechutenství, zpomalené psychomotorické tempo). Deprese sama má výrazný dopad na subjektivní prožitek bolesti. Pacient trpící bolestí bude hodnotit svou bolest jako silnější než pacient bez deprese, neboť při depresi se snižuje práh bolesti. Léčba deprese u chronické bolesti V léčbě chronické bolesti se stále používají TCA, i když mají řadu nežádoucích účinků. Stačí velmi nízká denní dávka, nejlépe je podat jednu dávku na noc (např. 25–50 mg amitryptilinu). Vhodné je také použít SSRI, které potlačí depresi i úzkost. Bolest však ovlivní méně. V léčbě přidružené úzkosti, nespavosti a bolesti u pacientů s depresí nebyl prokázán významný rozdíl mezi jednotlivými antidepresivy ze skupiny SSRI [50]. Venlafaxin a duloxetin potlačí velmi dobře depresi i bolest. Duloxetin se používá k tlumení neuropatické bolesti u diabetické neuropatie s postižením tenkých bolestivých vláken. Je účinný i u ﬁbromyalgie, kde ovlivňuje kognitivní složku a zbavuje výrazné únavy [51]. Doporučuje se kombinace antidepresiv s psychoterapií, ale léčba má být individualizována a měněna podle její efektivity [52].

Deprese u migrény Migréna je chronické záchvatovité onemocnění charakterizované atakami převážně jednostranné pulzující bolesti hlavy střední nebo těžké intenzity, trvající obvykle 4–72 hod [53]. Prevalence migrény u žen je 15–20 %, u mužů 6 %. U žen se vyskytuje třikrát častěji než u mužů. Patofyziologie migrény je velmi komplikovaná a komplexní, což dokumentuje mimo jiné také skutečnost, že migréna je často asociována s dalšími nemocemi (např. s epilepsií, cerebrovaskulárním onemocněním, hypertenzí nebo úzkostnými a afektivními poruchami). Není jednoznačně spojena se zvýšeným rizikem závislostí a zneužíváním návykových látek [54]. Deprese se vyskytuje u nemocných s migrénou často (10–50 %). Metaanalýza těchto studií potvrdila u postižených migrénou 2,2krát vyšší riziko vzniku deprese [55]. V kombinaci s poruchami nálady se častěji vyskytuje migréna s aurou než bez aury. Deprese má negativní dopad na vlastní průběh migrény, počet záchvatů i léčebnou efektivitu. Příčiny vzniku deprese u migrény Příčiny vzniku deprese u migrény nejsou doposud objasněny. Migréna častěji předchází roz-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 626– 638

DEPRESE U VYBRANÝCH NEUROLOGICKÝCH ONEMOCNĚNÍ

voji depresivní poruchy, než je tomu naopak. Na druhou stranu vzniká migréna jako druhá v případě komorbidní úzkostné poruchy [54]. Ve studiu patofyziologických mechanizmů komorbidity migrény a deprese je značná pozornost věnována serotoninovým receptorům a transportérům, což je v souladu s léčebným efektem triptanů. Klinická validita těchto úvah je mj. podpořena tím, že TCA, SSRI i SNRI jsou léky, které mohou výrazně snižovat frekvenci migrenózních záchvatů a jsou také v této indikaci využívány jako profylaktika [56]. Diagnostika deprese u migrény Diagnostika je i v tomto případě založena na typických příznacích depresivního syndromu, které by měly trvat minimálně několik dní, a nemělo by se jednat o prostou reakci na bolest hlavy. Léčba deprese u migrény Migréna je dnes často léčena triptany, agonisty serotoninových 5-HT 1B, 1D receptorů. Na základě 27 kazuistik vydala v roce 2011 americká FDA (U.S. Food and Drug Administration) varování, že podávání triptanů společně se SSRI a SNRI zvyšuje riziko serotoninového syndromu. Ačkoliv bylo rozhodnutí FDA následně kritizováno [57] a není příliš oprávněné ani farmakodynamicky (serotoninový syndrom je mediovaný 5-HT2A receptory, na které triptany nepůsobí). Je třeba při současné léčbě triptany a antidepresivy titrovat antidepresiva pomalu. Na druhou stranu jsou tato antidepresiva účinná v profylaxi migrenózních záchvatů a jejich nasazení může výrazně snížit výskyt migrenózních záchvatů.

Deprese u epilepsie Deprese je u epilepsie nejčastější komorbiditou [58]. Bývá u 11–62 % pacientů s epilepsií [59]. Depresivní epizoda se hlavně vyskytuje v období mezi záchvaty (až u 60 % nemocných s epilepsií), ale bývá také v období záchvatu a může být přímo jeho součástí. Časté jsou stavy úzkosti, zmatenosti a agitovanosti po prodělaném záchvatu. U epileptických pacientů je 4–5krát vyšší výskyt deprese a suicidia ve srovnání se zdravou populací [59]. Příčiny deprese u epilepsie Nejvíce se objevuje u nemocných s temporální epilepsií, což bývá spojeno s poruchou limbického systému. Jsou snahy nalézt vztah mezi strukturální poruchou, tj.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 626– 638

epileptickým ložiskem a vznikem deprese. Morfologické nálezy jsou ale zatím nejednotné a kontroverzní. Vlivy mají neurobiologické a psychosociální faktory vč. klinických projevů epilepsie (frekvence záchvatů, lokalizace, typ epilepsie apod.); rizikem je pozitivní rodinná anamnéza psychiatrického onemocnění (zejména výskyt deprese a úzkosti), nedostatečná kompenzace léčby epilepsie, iatro genní příčiny (farmakologické a chirurgické). Diagnostika deprese u epilepsie Diagnózu deprese stanovíme z rozhovoru s pacientem, můžeme použít i škály, které umožní nalézt a speciﬁkovat příznaky depresivní epizody, jež by mohly uniknout pozornosti. Obvykle depresi u nemocného s epilepsií stanoví neurolog, ke kterému pacient dochází do specializovaného centra pro léčbu epilepsie. Závažnější stavy deprese, zejména pokud jsou spojeny se sebevražednými myšlenkami, je nutné poslat na psychiatrii. Léčba deprese u epilepsie Některá antiepileptika není vhodné podávat, neboť mohou mít depresogenní účinky. Mezi ně patří např. fenytoin, primidon nebo vigabatrin. Doporučují se antiepileptika, která fungují jako stabilizátory nálady, např. gabapentin nebo lamotrigin. Gabapentin se do monoterapie epilepsie příliš nehodí, je vhodné ho zvolit jako přídatný lék. Léčba antiepileptiky i vlastní průběh nemoci s malou predikovatelností záchvatů mohou výrazně akcentovat smutek i snižovat sebevědomí [58]. V případě komorbidní epilepsie a deprese jsou antiepileptika více účinná v udržovací léčbě depresivní poruchy, v případě akutně probíhající depresivní fáze je třeba podat antidepresiva. Lékem volby depresivní epizody u epilepsie jsou antidepresiva ze skupiny SSRI nebo SNRI, která jsou bezpečná i v dlouhodobém používání [60]. Velmi dobré efekty jsou popisovány při podávání citalopramu, escitalopramu, sertralinu. Opatrnosti je třeba u používání bupropionu, klomipraminu a maprotilinu, které snižují práh pro vznik epileptického záchvatu. Případné zhoršení frekvence záchvatů souvisí s dávkou, tj. je výraznější s vyšší dávkou antidepresiva. Nedoporučuje se proto překračovat maximální denní dávku. Riziko je ale malé a nemělo by být překážkou nasazení antidepresivní léčby. Je třeba doporučit vhodně vedenou psychoterapii, která

v kombinaci nebo samostatně nemocnému pomůže.

Deprese u Parkinsonovy nemoci Neuropsychiatrické symptomy jsou u PN velmi časté a mohou být dominantními příznaky, které ovlivňují kvalitu života nemocného [61]. Jsou často spojeny s vlastním průběhem nemoci, ale mohou souviset i s dlouhodobou léčbou základního onemocnění. Deprese, úzkost a apatie [62] často předcházejí vzniku motorických příznaků. Naopak kognitivní poruchy, demence a psychózy jsou častější v pozdějších stadiích onemocnění. Deprese se u PN vyskytuje poměrně často, až u 40–50 % nemocných. Depresivní epizoda může být prvním příznakem PN, který pacienta dovede do ordinace lékaře. Výskyt deprese ani její hloubka nezávisí na stadiu ani průběhu nemoci. Příčiny vzniku deprese u Parkinsonovy nemoci Vznik psychických poruch u PN má řadu příčin. Úbytek dopaminu ovlivňuje i další funkční okruhy v mozku, zejména oblasti limbického systému, které hrají důležitou roli v regulacích různých mentálních funkcí [61]. Porušená tvorba i jiných neurotransmiterů (deﬁcit acetylcholinu v mozkové kůře nebo úbytek serotoninu v nucleus raphe) přispívá ke zhoršování kognitivních funkcí [63]. Nezanedbatelný vliv má i dlouhodobá léčba pomocí antiparkinsonik. U nemocných s PD a depresí bylo zjištěno snížení funkční konektivity v prefrontální a limbické oblasti [61]. Diagnostika deprese u Parkinsonovy nemoci Základem dia gnózy deprese je rozhovor s nemocným. Sama PN však může vést k problémům se stanovením diagnózy deprese, neboť některé somatické a emoční projevy si mohou být velmi podobné nebo se mohou překrývat. Příkladem je zpomalení hybnosti a zpomalení psychomotorického tempa, snížená mimika obličejových svalů, pomalost a tichost řeči, ztuhlé držení těla apod. Depresivní příznaky u PN jsou spojeny s vyšší úzkostí, výraznější a neadekvátní podrážděností, nadměrným smutkem. Nemocní s PN a depresí nemívají manifestní pocity viny a většinou mají menší riziko sebevražedného jednání. Léčba deprese u Parkinsonovy nemoci Nejvhodnějším lékem deprese u PN jsou antidepresiva typu SSRI. Vzhledem k velmi

635

DEPRESE U VYBRANÝCH NEUROLOGICKÝCH ONEMOCNĚNÍ

dobré bezpečnosti a účinnosti se doporučuje escitalopram, citalopram a sertralin. Při léčbě je nutné dát pozor na lékové interakce SSRI v kombinaci se selegilinem, neboť nemocný s PN je ohrožen vznikem serotoninového syndromu spojeného s hypertenzní krizí. Selegilin je nutné vysadit minimálně tři týdny před nasazením léčby SSRI. Dávky selegilinu nepřesahující 10 mg denně byly bezpečně užívány s citalopramem. Někteří autoři doporučují i tricyklická antidepresiva k léčbě deprese a klozapin k ovlivnění psychotických stavů [64]. V léčbě lze použít i repetitivní magnetickou stimulaci, která ovlivní depresi a navíc může zlepšit motorické funkce [65].

Závěr Včasná dia gnostika a léčba deprese má u neurologicky nemocných pacientů výrazně pozitivní vliv na celý průběh nemoci vč. stabilizace i úpravy hybných a kognitivních funkcí. Jednoznačně zlepšuje kvalitu života a umožňuje nemocnému efektivnější zapojení do běžných denních aktivit. Závěrem je třeba zdůraznit, že v ambulanci neurologa lze diagnostikovat a léčebně zvládat jen lehkou a nekomplikovanou středně těžkou depresi; pokud je léčba neúspěšná nebo jde o stavy těžší (zejména při výskytu suicidálních tendencí), je nutné vyšetření psychiatrem s následnou léčebnou intervencí.

Literatura 1. Hoschl C, Libiger J, Švestka J. Psychiatrie. Peraha: Tigis 2004. 2. Praško J, Látalová K, Sandoval A. Depresivní epizoda. In: Praško J, Látalová K, et al (eds). Psychiatrie v primární praxi. Praha: Mladá fronta a.s. 2013:408–41. 3. Engel GL. The need for a new medical model: a challenge for biomedicine, Science 1977;196(4286):129–36. 4. Oneib B, Sabir M, Abda N, et al. Epidemiological study of the prevalence of depressive disorders in primary health care in Morocco. J Neurosci Rural Pract 2015;6(4):477–80. doi: 10.4103/0976-3147.169768. 5. Lundin A, Hallgren M, Theobald H, et al. Validity of the 12-item version of the General Health Questionnaire in detect ing depression in the general population. Public Health 2016;136:66– 74. doi: 10.1016/j. puhe.2016.03.005. 6. Laňková J. Screening deprese v primární péči – první výsledky studie SCREEDEP. Practicus 2007;10:17–8. 7. Price A, Rayner L, Okon-Rocha E, et al. Antidepressants for the treatment of depression in neurological disorders: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011;82(8):914–23. doi: 10.1136/jnnp.2010.230 862. 8. Štětkářová I. Deprese u neurologických onemocnění. Praha: Maxdorf 2012:1–36. 9. Mirza SS, Wolters FJ, Swanson SA, et al. 10-year trajectories of depres sive symp toms and risk of dementia: a population-based study. Lancet Psychiatry 2016;3(7):628–35. doi: 10.1016/S2215-0366(16)00097-3.

636

10. Bombardier CH, Hoekstra T, Dikmen S, et al. Depression trajectories dur ing the first year after traumatic brain injury. J Neurotrauma 2016. In press. 11. Anders M, Uhrová T, Roth J, et al. Depresivní porucha v neurologické praxi. Praha: Galén 2005. 12. Cherbuin N, Kim S, Anstey KJ. Dementia risk estimates associated with measures of depression: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open 2015;5(12):e008853. doi: 10.1136/bmjopen-2015-008853. 13. Krombholz R. Farmakologicky navozené deprese. Psychiat Praxi 2008;9(5):209–12. 14. Mohr DC, Hart SL, Goldberg A. Effects of treatment for depression on fatigue in multiple sclerosis. Psychosom Med 2003;65(4):542–7. 15. Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, et al. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science 2003;301(5631):386–9. 16. Van de Leemput J, Glatt SJ, Tsuang MT. The potential of genetic and gene expression analysis in the diagnosis of neuropsychiatric disorders. Expert Rev Mol Dia gn 2016;16(6):677–95. doi: 10.1586/14737159.2016.1171714. 17. Demirkan A, Lahti J, Direk N, et al. Somatic, positive and negative domains of the Center for Epidemiological Studies Depression (CES-D) scale: a meta-analysis of genome-wide association studies. Psychol Med 2016;46(8):1613–23. doi: 10.1017/S0033291715 002081. 18. Donev R, Alawam K. Alterations in Gene Expression in Depression: Prospects for Personalize Patient Treatment. Protein Chem Struct Biol 2015;101:97–124. doi: 10.1016/bs.apcsb.2015.07.005. 19. Dell‘Osso L, Carmassi C, Mucci F, et al. Depression, Serotonin and Tryptophan. Curr Pharm Des 2016;22(8): 949–54. 20. Fakhoury M. New insights into the neurobiological mechanisms of major depres sive disorders. Gen Hosp Psychiatry 2015;37(2):172–7. doi: 10.1016/j.genhosppsych.2015.01.005. 21. Jeon SW, Kim Y. Neuroinflammation and cytokine abnormality in major depression: cause or consequence in that illness? World J Psychiatry 2016;6(3):283–93. doi: 10.5498/wjp.v6.i3.283. 22. Praško J, Látalová K, Sandoval A. Depresivní epizoda. In: Praško J, Látalová K. et al (eds). Psychiatrie v primární praxi. Praha: Mladá fronta a.s. 2013:408–41. 23. Raboch J, Laňková J. Deprese. Doporučený diagnostický a léčebný postup pro všeobecné praktické lékaře. Praha: CDP-PL 2008:16. 24. Štětkářová I, Horáček J. Deprese u neurologických onemocnění. In: Štětkářová I. et al (eds). Moderní farmakoterapie v neurologii. Praha: Maxdorf 2015:327–38. 25. Blumberger DM, Hsu JH, Daskalakis ZJ. A review of brain stimulati on treatments for late-life depression. Curr Treat Options Psychiatry 2015;2(4):413–21. 26. Palm U, Hasan A, Strube W, et al. tDCS for the treatment of depres sion: a comprehensive review. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2016. In press. 27. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, et al. Comparative effi cacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2009;373(9665):746–58. doi: 10.1016/S0140-6736 (09)60046-5. 28. Kennedy SH, Andersen HF, Thase ME. Escitalopram in the treatment of major depressive disorder: a meta-analysis. Curr Med Res Opin 2009;25(1):161–75. doi: 10.1185/03007990802622726 . 29. Robinson RG, Jorge RE. Post-stroke depres sion: a review. Am J Psychiatry 2016;173(3):221– 31. doi: 10.1176/appi.ajp.2015.15030363. 30. Göthe F, Enache D, Wahlund LO, et al. Cerebrovascular diseases and depression: epidemiology, mechanisms and treatment. Panminerva Med 2012;54(3):161–70. 31. Salter KL, Foley NC, Zhu L, et al. Prevention of poststroke depression: does prophylactic pharmacotherapy

work? J Stroke Cerebrovasc Dis 2012;22(8):1243–51. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2012.03.013. 32. Ayerbe L, Ayis S, Crichton S, et al. The natural history of depression up to 15 years after stroke: the South London Stroke Register. Stroke 2013;4(4): 1015–20. doi: 10.1161/STROKEAHA.111.679340. 33. Nishiyama Y, Komaba Y, Ueda M, et al. Early depressive symptoms after ischemic stroke are associated with a left lenticulocapsular area lesion. J Stroke Cerebrovasc Dis 2010;19(3):184–9. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2009.04.002. 34. Singh A, Black SE, Her rmann N, et al. Functional and neuroanatomic correlations in poststroke depression: the Sunnybrook Stroke Study. Stroke 2000;31(3): 637–44. 35. Hirata S, Ovbiagele B, Markovic D, et al. Key factors associated with major depression in a national sample of stroke survivors. J Stroke Cerebrovasc Dis 2016;25(5):1090–5. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis. 2015.12.042. 36. De Ryck A, Brouns R, Fransen E, et al. A prospective study on the prevalence and risk factors of poststroke depression. Cerebrovasc Dis Extra 2013;3(1):1–13. doi: 10.1159/000345557. 37. Wallin MT, Wilken JA, Turner AP, et al. Depression and multiple sclerosis: review of a lethal combination. J Rehabil Res Dev 2006;43(1):45–62. 38. Havrdová E, et al. Roztroušená skleróza. Praha: Mladá fronta 2013. 39. Feinstein A, Roy P, Lobaugh N, et al. Structural brain abnormalities in multiple sclerosis patients with major depression. Neurology 2004;62(4):586–90. 40. Görnerová N. Sclerosis multiplex a psychiatrická komorbidita. Psychiatrie 2014;18(4):177–85. 41. Kappos L, Polman CH, Freedman MS, et al. Treatment with interferon beta-1b delays conversion to clinically definite and McDonald MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology 2006;67(7):1242–9. 42. Paparrigopoulos T, Ferentinos P, Kouzoupis A, et al. The neuropsychiatry of multiple sclerosis: focus on disorders of mood, affect and behaviour. Int Rev Psychiatry 2010;22(1):14–21. doi: 10.3109/09540261003589 323. 43. Goldman Consensus Group. The Goldman Consensus statement on depression in multiple sclerosis. Mult Scler 2005;11(3):328–37. 44. Vachová M, Dušánková J, Zámečník L. Symptomatická léčba roztroušené sklerózy. Neurol Praxi 2008;9(4):226–31. 45. Mohr DC, Boudewyn AC, Goodkin DE, et al. Comparative outcomes for individual cognitive-behavior therapy, supportive-expressive group psychotherapy, and sertraline for the treatment of depression in multiple sclerosis. J Consult Clin Psychol 2001;69(6):942–9. 46. Skokou M, Soubasi E, Gourzis P. Depression in multiple sclerosis: a review of assessment and treatment approaches in adult and pediatric populations. ISRN Neurol 2012;2012:427102. doi: 10.5402/2012/427102. 47. Mohr DC, Epstein L, Luks TL, et al. Brain lesion volume and neuropsychological function predict efficacy of treatment for depression in multiple sclerosis. J Consult Clin Psychol 2003;71(6):1017–24. 48. Apkarian AV, Sosa Y, Sonty S, et al. Chronic back pain is associated with decreased prefrontal and thalamic gray matter density. J Neurosci 2004;24(46):10410–5. 49. Kuchinad A, Schweinhardt P, Seminowicz DA, et al. Accelerated brain gray matter loss in fibromyalgia patients: premature aging of the brain? J Neurosci 2007;27(15):4004–7. 50. Thaler KJ, Morgan LC, Van Noord M, et al. Comparative effectiveness of second-generation antidepressants for accompanying anxiety, insomnia, and pain in depressed patients: a systematic review. Depress Anxiety 2012;29(6):495–505. doi: 10.1002/da.21951.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 626– 638

DEPRESE U VYBRANÝCH NEUROLOGICKÝCH ONEMOCNĚNÍ

51. Arnold LM, Clauw D, Wang F, et al. Flexible dosed duloxetine in the treatment of ﬁbromyalgia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Rheumatol 2010;37:2578– 86. doi: 10.3899/ jrheum.100 365. 52. Manning JS, Jackson WC. Depression, pain, and comorbid medical conditions. J Clin Psychiatry 2013;74(2):e03. doi: 10.4088/JCP.12049vs3c. 53. Medová E, Štětkářová I. Primární bolesti hlavy a obličeje. In: Štětkářová I, et al (eds). Moderní farmakoterapie v neurologii. Praha: Maxdorf 2015:108–24. 54. Antonaci F, Nappi G, Galli F, et al. Migraine and psychiatric comorbidity: a review of clinical ﬁndings. J Headache Pain 2011;12(2):115–25. doi: 10.1007/s10194-0100282-4. 55. Arulmozhi DK, Veeranjaneyulu A, Bodhankar SL. Migraine: cur rent concepts and emerging therapies. Vascul Pharmacol 2005;43(3):176–87.

56. Evers S. Treatment of migraine with prophylactic drugs. Expert Opin Pharmacother 2008;9(15):2565–73. doi: 10.1517/14656566.9.15.2565. 57. Kogut SJ. Do triptan antimigraine medications interact with SSRI/SNRI antidepressants? What does your decision support system say? J Manag Care Pharm 2011;17(7):547–51. 58. Keezer MR, Sisodiya SM, Sander JW. Comorbidities of epilepsy: current concepts and future perspectives. Lancet Neurol 2016;15(1):106–15. doi: 10.1016/S14744422(15)00225-2. 59. Błaszczyk B, Czuczwar SJ. Epilepsy coexisting with depres sion. Pharmacol Rep 2016;68(5):1084–92. doi: 10.1016/j.pharep.2016.06.011. 60. Johannessen Landmark C, Henning O, Johannessen SI. Proconvulsant eﬀects of antidepressants – what is the current evidence? Epilepsy Behav 2016;61(6):287–91. doi: 10.1016/j.yebeh.2016.01.029.

61. Cooney JW, Stacy M. Neuropsychiatric issues in Parkinson‘s disease. Curr Neurol Neurosci Rep 2016;16(5):49. doi: 10.1007/s11910-016-0647-4. 62. Wen MC, Chan LL, Tan LC, et al. Depression, anxiety, and apathy in Parkinson‘s disease: insights from neuroimaging studies. Eur J Neurol 2016;23(6):1001–19. doi: 10.1111/ene.13002. 63. Huot P, Fox SH, Brotchie JM. Monoamine reuptake inhibitors in Parkinson‘s disease. Parkinsons Dis 2015;2015:609428. doi: 10.1155/2015/609428. 64. Aarsland D, Kramberger MG. Neuropsychiatric Symptoms in Parkinson‘s Disease. J Parkinsons Dis 2015;5(3):659–67. doi: 10.3233/JPD-150604. 65. Xie CL, Chen J, Wang XD, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) for the treatment of depres sion in Parkinson’s disease: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Neurol Sci 2015;36(10):1751–61. doi: 10.1007/s10072-015-2345-4.

prof. MUDr. Ivana Štětkářová, CSc. Ivana Štětkářová promovala summa cum laude v roce 1987 na LF UK v Praze, kde získala cenu ministra školství za mimořádné studijní výsledky. Nastoupila do interní aspirantury v SZÚ v Praze, kde pracovala ve výzkumné skupině průmyslové neurologie a neurotoxikologie. V roce 1993 obhájila kandidátskou práci na téma „Somatosenzorické evokované potenciály u osob exponovaných organickým rozpustidlům“. Od roku 1988 do 1991 pracovala na Neurologické klinice FTN Krč, kde byla rovněž asistentkou ILF. V roce 1992 získala stipendium a nastoupila roční pobyt jako Postdoctoral Fellow na Baylor College of Medicine v Houstonu. Stážovala i na dalších prestižních pracovištích v zahraniční (University Hospital v Innsbrucku, Shulthess Klinik v Zurichu, Mississippi Methodist Rehabilitation Center v Jacksonu, Guttmann Institute v Badaloně, University Hospital v Basileji, apod). V letech 1995–2011 pracovala na neurologickém oddělení Nemocnice Na Homolce a zároveň již od roku 2000 přednášela na Neurologické klinice 3. LF UK a FN Královské Vinohrady. Po úspěšné obhajobě práce „Mícha a její funkce v klinické neurofyziologii“ byla v roce 2003 jmenována docentkou neurologie na Karlově univerzitě v Praze a v letošním roce byla jmenována profesorkou neurologie. Od roku 2011 je přednostkou Neurologické kliniky 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, vedoucí Centra pro léčbu roztroušené sklerózy a vedoucí Centra pro léčbu spasticity. Od roku 2004 prosazuje projekt léčby těžké spasticity intratékálním baklofenem; v současné době je hlavním specialistou v České republice na tuto léčbu. Dále se zabývá problematikou iktů, chronické bolesti, roztroušené sklerózy, neuromuskulárních a spinálních chorob. Je členkou zahraničních odborných společností (International Society for Restorative Neurology and Human Neurobiology, International Neuromodulation Society, Eurospine), je ve výboru České neurofyziologické společnosti, České společnosti pro míšní léze, České neuromodulační společnosti, členkou České spondylochirurgické společnosti. Je recenzentkou řady našich i zahraničních časopisů (ČSNN, European Spine Journal, Spinal Cord, Journal of Neural Transmission). Přednesla více než 250 přednášek, z toho řadu v zahraničí. Je autorka a spoluautorka více než 80 publikací (polovina prací je s IF). Je hlavní autorka monografií Spasticita a její léčba (Maxdorf 2012) a Moderní farmakoterapie v neurologii (Maxdorf 2015), které obě získaly cenu za nejlepší monograﬁi roku České neurologické společnosti.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 626– 638

637

DEPRESE U VYBRANÝCH NEUROLOGICKÝCH ONEMOCNĚNÍ

Vědomostní test 1. Výskyt deprese v populaci je a) 45–50 % b) 10–15 % c) 1–2 % 2. Deprese se vyskytuje: a) častěji u žen než u mužů, v poměru 2 : 1 b) stejně často u žen i mužů c) častěji u mužů než u žen, v poměru 2 : 1 3. Hlavními klinickými příznaky deprese jsou: a) výrazné bolesti, neklid, vegetativní příznaky b) výrazná spavost, kolísání nálady, pocity viny c) nepřiměřeně smutná nálada, snížení fyzické aktivity, neschopnost prožívat radost 4. Nejdůležitější diagnostickou metodou ke stanovení deprese je: a) neurofyziologické vyšetření (EEG, evokované potenciály) b) strukturovaný rozhovor c) sebeposuzovací dotazníky 5. Deprese může být nejčastěji problematicky diagnostikována u: a) panické ataky b) demence c) konverzních reakcí 6. Základní metody léčby deprese jsou: a) elektrokonvulze a hluboká mozková stimulace b) antidepresiva a psychoterapie c) spontánní úzdrava 7. Antidepresivní léčba první depresivní epizody se podává: a) 6 a více měsíců b) 1 měsíc c) 3 měsíce

638

8. Mezi selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu nepatří: a) citalopram b) venlafaxin c) sertralin 9. SNRI označuje tuto skupinu antidepresiv: a) serotoninový agonista a parciální inhibitor jeho zpětného vychytávání b) selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu c) selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu 10. Mezi inhibitory zpětného vychytávání dopaminu a noradrenalinu patří: a) duloxetin b) bupropion c) escitalopram 11. U seniorů na léčbu deprese nepodáváme: a) SSRI b) inhibitory monoaminooxidázy c) tricyklická antidepresiva 12. Při léčbě třezalkou je třeba dát pozor na: a) fotosenzitivitu b) zvýšenou chuť k jídlu c) hepatotoxicitu 13. U warfarinizovaných nemocných, kteří trpí „post-stroke depression“ nejčastěji podáváme: a) citalopram, escitalopram b) amitriptylin c) alprazolam 14. Nejvyšší riziko výskytu depresivní epizody u roztroušené sklerózy je: a) v chronické fázi onemocnění roztroušenou sklerózou

b) v prvních měsících po stanovení diagnózy roztroušené sklerózy c) při atace roztroušené sklerózy 15. V léčbě deprese u roztroušené sklerózy volíme nejčastěji: a) benzodiazepiny b) multimodální antidepresiva c) SSRI 16. Chronická únava a deprese se často nachází u: a) roztroušené sklerózy b) demence c) lézí periferního nervového systému 17. Chronická bolest je stav, kdy obtíže trvají: a) alespoň 1 měsíc b) 6 měsíců a déle c) 1–3 měsíce 18. Nejčastěji v léčbě deprese u chronické bolesti nasazujeme: a) opioidy b) antiepileptika c) tricyklická antidepresiva či SSRI 19. Serotoninový syndrom se projevuje: a) agitací, zmateností, autonomní dysregulací b) epileptickými záchvaty, hypotenzí a bradykardií c) vysokou horečkou, svalovou slabostí a meningeálními příznaky 20. Depresi u migrény nejčastěji léčíme: a) triptany b) antidepresivy c) repetitivní transkraniální magnetickou stimulací

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 626– 638

CONTROVERSIES

KONTROVERZE

Chirurgická léčba arteriovenózní malformace Piální arteriovenózní malformace (AVM) jsou z pohledu indikace k léčbě relativně heterogenní skupina. Z chirurgického hlediska jejich klasické pětistupňové rozdělení podali Spetzler s Martinem, nověji pak Spetzler s Poncem klasiﬁkaci upravili a zjednodušili na tři stupně. Tato úprava byla provedena s ohledem na řadu prací zabývajících se chirurgickou léčbou AVM. Ukazuje se, že kombinovaná morbidita a mortalita u nízkostupňových (I–II) AVM je minimální (v naší sestavě 53 pacientů dosahuje 0 %, při 100% efektivitě) a zejména u mladších pacientů vysoce převažují nejen rizika přirozeného průběhu onemocnění, ale i efekt jiných léčebných modalit [1]. Při indikaci aktivní léčby AVM je nutno vzít v potaz relativně nižší věk nemocných (v naší sestavě celkem 266 pacientů je průměrný věk 43 let). Rozhodnutí o aktivním řešení je tedy hledání maximálního užitku pro pacienta při jeho předpokládaném přežití, míře komplikací s léčbou spojených a pravděpodobnosti krvácení z AVM (dle klasické studie Ondry et al 2–4 % ročně). Navíc je nutné vzít v úvahu pravděpodobnost, se kterou daná léčebná modalita dosáhne kompletního vyřešení AVM, což je základní pravidlo léčby AVM. Kromě vynikajících klinických výsledků chirurgického řešení těchto lézí hraje podstatnou roli i fakt, že kompletního řešení je dosaženo okamžitě a pacient je od operace (po angiografickém potvrzení kompletního vyřazení léze) prost rizika krvácení z AVM. Toto je významná komparativní výhoda v porovnání s radiochirurgickou léčbou, která též při minimální morbiditě poskytuje zejména u menších lézí vysokou míru úspěšnosti. Na druhé straně krvácení z léze v průběhu latentní periody nelze vyloučit a nevyřešenou otázkou zůstává míra rizika krvácení právě v latentní periodě a dokonce i po ní [2,3]. Endovaskulární embolizace je metoda, která dosahuje v průměru horších výsledků co do míry kompletní obliterace AVM, a tedy v dlouhodobém měřítku není samostatně schopna poskytnout dostatečnou ochranu

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 639–643

před potenciálním krvácením [1]. Stejně tak je sporné využití předoperační embolizace jako metody k částečnému omezení průtoku malformací, kdy dle některých sestav dochází k zlepšení výsledků, dle jiných předoperační embolizace nesnižuje rizika hemoragických komplikací [4]. Navíc je nutné mít na paměti, že ani embolizace není metoda bez rizik a při jejím použití před resekcí dochází ke sčítání rizik obou procedur. Naopak v případě nemožnosti či nevhodnosti resekce AVM je endovaskulární přístup metodou volby při léčbě s AVM asociovaných aneuryzmat, která jsou prokázaným rizikovým faktorem pro rupturu malformace. V současnosti existuje pouze jediná prospektivní randomizovaná studie zabývající se indikací léčby AVM – ARUBA. Žel týká se pouze malformací neprasklých a její výsledky byly světovou neurochirurgickou komunitou přijaty nejprve s rozpaky a poté byly drtivě kritizovány [5]. Lze tedy říci, že výsledky studie ARUBA, jejímž hlavním závěrem bylo doporučení konzervativního postupu jakožto superiorního v porovnání s jakoukoli intervencí, byly diskreditovány na základě hrubých metodologických chyb a nejsou v současnosti brány neurochirurgickou komunitou za relevantní při rozhodování o aktivní léčbě AVM. V případě neprasklých AVM se na základě výsledků uvedených výše rozhodujeme v první řadě na základě stupně AVM. V případě stupně I či II je chirurgie na našem pracovišti metodou volby. Naopak u malformací stupně IV a V je chirurgická intervence ve většině případů rizikovější než její potenciální přínos. Heterogenní skupinu tvoří malformace stupně III, kde je prostor pro vysoce individualizovaný přístup s možnou kombinací léčebných modalit. Dalšími parametry jsou pochopitelně pacientův věk, celková kondice, způsob prezentace a v neposlední řadě architektura konkrétní léze. Pouze v omezeném rozsahu přihlížíme k pacientovu postoji, resp. snažíme se o doplnění maxima relevantních informací a tak pacienta vedeme k navrhovanému léčebnému plánu.

 MUDr. RNDr. Ondřej Bradáč, Ph.D. Ústav klinických neurooborů, Neurochirurgická a neuroonkologická klinika 1. LF UK a ÚVN Praha

U prasklých AVM se snažíme o odložené operování samotné AVM, tedy po vstřebání či evakuaci intracerebrálního hematomu (ICH) s AVM spojeného. Vzhledem k relativně nižší morbiditě a mortalitě krvácení z AVM v porovnání se spontánním ICH lze tento postup uplatnit téměř za všech okolností. Výjimkou jsou v naší sestavě případy, kdy byla samotná AVM atakována v akutní fázi. Indikací byl mass efekt spojený s otokem hemisféry při nemožnosti předchozí embolizace, a operace byla tedy chápána jako ultimum refugium. Operace je v tomto případě však bezútěšnou záležitostí a její výsledky nebývají dobré. V případě zakrvácené AVM se snižuje práh pro indikaci operačního řešení, neboť právě hemoragická prezentace je dalším potvrzeným rizikovým faktorem pro další krvácení [6]. Podpořeno grantem MO1012.

Literatura 1. Bradac O, Charvat F, Benes V. Treatment for brain arteriovenous malformation in the 1998–2011 period and review of the literature. Acta Neurochir 2013;155(2):199– 209. 2. Bradac O, Mayerova K, Hrabal P, et al. Haemorrhage from a radiosurgically treated arteriovenous malformation after its angiographically proven obliteration: a case report. Cen Eur Neurosurg 2010;71(2):92– 5. 3. Shin M, Kawahara N, Maruyama K, et al. Risk of hemorrhage from an arteriovenous malformation conﬁrmed to have been obliterated on angiography after stereotactic radiosurgery. J Neurosurg 2005;102(5):842– 6. 4. Morgan MK, Davidson AS, Koustais S, et al. The failure of preoperative ethylene-vinyl alcohol copolymer embolization to improve outcomes in arteriovenous malformation management: case series. J Neurosurg 2013;118(5): 969– 77. 5. Meling TR, Proust F, Gruber A, et al. On apples, oranges, and ARUBA. Acta Neurochir 2014;156(9):1775– 9. 6. van Beijnum J, van der Worp HB, Buis DR, et al. Treatment of brain arteriovenous malformations: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2011;306(18):2011– 9.

639

KONTROVERZE

CONTROVERSIES

Radiochirurgická léčba arteriovenózní malformace mozku Radiochirurgie je účinná léčba arteriovenózních malformací (AVM) mozku, jejíž hlavní výhoda je minimální invazivnost léčebného zákroku a nízké riziko komplikací, které samotná léčba představuje. Nevýhoda radiochirurgické léčby je latentní interval mezi samotnou léčbou a obliterací malformace, během které nadále trvá přirozené riziko krvácení z AVM tak, jako kdyby léčena nebyla. Radiochirurgie také není panacea pro všechny typy AVM a není vhodná pro difuzní typy AVM, kde malformace nemá kompaktní nidus a mísí se s vmezeřenou funkční mozkovou tkání. Dalším omezením je velikost nidu AVM. Radiochirurgie představuje cílené jednorázové ozáření AVM, které vede u malformací s nidem do průměru 3 cm k úplné obliteraci obvykle do 3 let u 74 % pacientů. U těch pacientů, kde ke kompletní obliteraci AVM do 3 let nedojde (jde asi o čtvrtinu původně léčených pacientů), lze léčbu opakovat se stejnou šancí na obliteraci jako poprvé. Radiochirurgická léčba tak vede k vyléčení nakonec u 92 % pacientů [1]. Šance na obliteraci u velkých AVM (s objemem nidu více než 15 cm3) je nižší a dosahuje 17–26 %, po opakované léčbě kumulativně 39–63 % [2]. Komplikace po radiochirurgické léčbě mohou být akutní, subakutní a pozdní. Akutní komplikace se projeví v průběhu anebo bezprostředně po provedení samotné léčby. Mohou být způsobeny komplikacemi při cerebrální angiograﬁi, která je součástí radiochirurgické léčby a slouží ke stereotaktické lokalizaci nidu AVM. Tyto komplikace, které mohou být způsobeny dočasným vazospazmem a projeví se nejčastěji bolestí hlavy, odezní v průběhu několika hodin. Morbidita angiografie v rukou zkušeného neuroradiologa je velmi nízká. Fokusované ozáření AVM může u některých predisponovaných

640

pacientů se sekundární epilepsií v anamnéze vyprovokovat ojedinělý epileptický záchvat obvykle do 24 hod po léčbě. Jiné závažné akutní komplikace spojené s provedením radiochirurgické léčby nejsou pozorovány. Subakutní komplikace jsou způsobeny poradiačním edémem, který může být pozorován obvykle v intervalu 6–24 měsíců (nejčastěji jeden rok) po radiochirurgické léčbě u 20 % nemocných. Častěji je poradiační edém asymptomatický a klinicky se projeví u 10 % nemocných, většinou jenom přechodně. Na našem pracovišti jsme pozorovali riziko přetrvávající morbidity po první radiochirurgické léčbě 2,7 % a po opakované léčbě 2,9 %. Dohromady představuje riziko kumulativní morbidity způsobené radiochirurgickou léčbou 3,4 %. Pozdní komplikace se mohou projevit s odstupem několika let po léčbě ve formě tvorby poradiačních cyst anebo organizovaného progredujícího hematomu. Morbidita těchto pozdních symptomatických komplikací se pohybuje spíše v řádu promile než procent. Než k obliteraci po radiochirurgické léčbě dojde, trvá riziko opakovaného krvácení, které je 2 % ročně a v konečném důsledku představuje ve skupině radiochirurgických pacientů celkově 1 % riziko mortality. Opakované krvácení jsme po radiochirurgické léčbě zaznamenali u 6,5 % pacientů. Riziko přechodné morbidity po opakovaném krvácení bylo 2,3 % a přetrvávající morbidity 0,3 %. Celkově je tak kumulativní riziko přetrvávající morbidity pozorované po radiochirurgické léčbě ať už v důsledku opakovaného krvácení anebo léčby samotné do 4 % a mortality 1 % [1]. Při rozhodování o léčbě AVM je riziko přirozeného průběhu onemocnění srovnáváno s rizikem, které představuje samotná léčba. Riziko krvácení v průběhu života v zá-

 doc. MUDr. Roman Liščák, CSc. Stereotaktická a radiační neurochirurgie, Nemocnice Na Homolce, Praha

vislosti na věku nemocného může být odhadnuto podle formule, jak ji navrhl Kondziolka (za pomoci předpokládané délky zbývajícího života získané z tabulek pro příslušnou populaci) [3]. Pokud je u neléčené AVM roční riziko mortality 1 % [4] srovnáno s kumulativním rizikem morbidity po radiochirugii [1], potom je radiochirurgie pomocí gama nože vhodná pro pacienty do věku, kdy předpoklad přežívání převyšuje šest let. Primární radiochirurgická léčba AVM je obvykle indikována v případech, kdy nelze provést bezpečnou a radikální mikrochirurgickou exstirpaci anebo když je to volba pacienta. Podle naší zkušenosti je to kolem 65 % léčených pacientů. U více než třetiny nemocných se jedná o reziduální AVM po předchozí operaci anebo embolizaci, případně kombinaci obou.

Podpořeno MZ ČR – RVO (Nemocnice Na Homolce – NNH, 00023884), PVI7501IPMZ.

Literatura 1. Liscak R, Vladyka V, Simonova G, et al. Arteriovenous malformations after Leksell gamma knife radiosurgery: rate of obliteration and complications. Neurosurgery 2007;60(6):1005– 16. 2. Chytka T, Liscak R, Kozubikova P, et al. Radiosurgery for large arteriovenous malformations as a single-session or staged treatment. Stereotact Funct Neurosurg 2015;93(5):342– 7. 3. Kondziolka D, McLaughin MR, Kestle JR. Simple risk predictions for arteriovenous malformation hemorrhage. Neurosurgery 1995;37(5):851– 5. 4. Al-Shahi R, Warlow C. A systematic review of the frequency and prognosis of arteriovenous malformations of the brain in adults. Brain 2001;124(10):1900– 26.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 639–643

CONTROVERSIES

KONTROVERZE

Endovaskulární léčba arteriovenózní malformace Arteriovenózní malformace (AVM) mozku jsou velmi nesourodá skupina jak etiologií, tak angioarchitekturou, klinickými projevy i možnostmi léčby. Endovaskulární léčba přichází v úvahu jednak u piálních AVM, jednak u durálních AVM. Mnohem častější, naprostou většinou kongenitální, piální AVM jsou z hlediska terapeutického přístupu rozděleny na prasklé a neprasklé. Zatímco neprasklé AVM mají roční riziko krvácení 2–4 %, u již krvácejících AVM dosahuje riziko recidivy krvácení v prvním roce až 15 %, dále průměrně 6 % za rok [1]. Je proto snahou vyřadit krvácející AVM co nejdříve. Pro volbu léčby AVM je rozhodující její rozsah, lokalizace, vztah k elokventním oblastem a angioarchitektura. Významná je přítomnost faktorů zvyšujících riziko krvácení, zejména přidružená aneuryzmata, stenóza odvodné žíly a uložení v hlubokých strukturách mozku. V roce 2011 byla publikována metaanalýza zahrnující téměř 14 000 pacientů s AVM léčených invazivně [2]. Sledovala výskyt komplikací a efektivitu jednotlivých léčebných metod. U mikrochirurgické léčby se úmrtí nebo neurologický deﬁcit vyskytovaly s mediánem 7,4 % (0–40 %), u radiochirurgické léčby byl medián 5,1 % (0–21 %) a u embolizace 6,6 % (0–94 %). Medián kompletní obliterace po mikrochirurgii byl 96 % (0–100 %), po radiochirurgii 38 % (0–75 %) a po embolizaci 13 % (0–94 %). Embolizace byla většinou prováděna ve více sezeních, s mediánem 2 (1–11), hlavní embolizační látkou byl kyanoakrylát. Tyto výsledky dokládají postavení endovaskulární léčby, která jen v menším procentu docílí kompletní vyřazení léze a je indikována jako adjuvantní před mikrochirurgickým odstraněním nebo radiochirurgií k redukci vaskularizace a zmenšení léze. Od roku 2005 je dostupné nové lepidlo Onyx, které postupně nahrazuje dříve používané rychle tuhnoucí kyanoakrylátové lepidlo (Histoakryl). Výhodou Onyxu je menší přilnavost k cévní stěně, lepší průnik do cév nidu a mnohem pomalejší tuhnutí s výrazně lepší kontrolou jeho aplikace. Zvýšila se tak účinnost embolizace na více než 50 %, snížil se počet procedur u jednoho

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 639–643

pa cienta i výskyt komplikací. Stále však jde o metodu rizikovou, s možnými závažnými komplikacemi, které je třeba brát v úvahu. Mortalita je udávána kolem 2 %, permanentní morbidita embolizace AVM kolísá mezi 7 a 10 % [3]. Při zvažování endovaskulární léčby je třeba zvážit endovaskulární dostupnost léze, vztah přívodných tepen ke zdravé tkáni, přítomnost intranidálních či perinidálních aneuryzmat, rychlost AV zkratu, stenózy na odvodných žilách a další. Jiná situace je v léčbě neprasklých AVM, která je v současnosti významně ovlivněna výsledky prospektivní randomizované studie ARUBA, publikovanými v roce 2014 v Lancetu [4]. Studie porovnávala riziko úmrtí a neurologického deﬁcitu u pacientů s neprasklou AVM léčenou buď pouze medikamentózně nebo navíc i některou z invazivních metod, tj. mikrochirurgicky, endovaskulárně, radiochirurgicky nebo jejich kombinací. Studie plánovala randomizovat 800 pa cientů, ale po randomizaci 226 pacientů byla předčasně ukončena pro signifikantně lepší výsledek medikamentózní léčby. Riziko úmrtí nebo neurologického deficitu hodnoceného podle mRS stupněm 2 a horším bylo po 36 měsících sledování u medikamentózní léčby nižší, pouze 14,0 %, zatímco u intervenční léčby dosáhlo 38,6 %. Ve studii byla jako samostatná léčba nejčastěji použita radiochirurgie (u 27,2 % pacientů) následována embolizací v 26,3 %, chirurgicky bylo léčeno pouze 4,4 % pacientů. Embolizace v kombinaci s chirurgickou léčbou byla použita u 10,5 % a embolizace v kombinaci s radiochirurgií u 12,3 %. Embolizace byla tedy celkem použita u 36,8 % pacientů. Studie vyvolala rozsáhlou polemiku [5]. Byla kritizována velká nesourodost AVM, chybějící standardizace léčby s rozdílným terapeutickým přístupem participujících center, malý počet nemocných v jednotlivých léčebných skupinách, zejména malý počet chirurgicky léčených nemocných, léčba části pacientů mimo randomizaci a relativně krátkodobé sledování vzhledem k povaze onemocnění. Byla proto navržena nová prospektivní randomizovaná

 MUDr. Ladislava Janoušková, CSc. Radiodiagnostická klinika Nemocnice Na Homolce, Praha

studie TOBAS, která by měla tyto nedostatky eliminovat [6]. Odlišnou skupinu tvoří méně časté a převážně získané durální arteriovenózní malformace (DAVM), u kterých je endovaskulární léčba metodou první volby a ve většině případů zůstává také samostatnou léčbou. Jejich nejzávažnějším projevem je krvácení a příznaky související s narůstající žilní a nitrolební hypertenzí. K léčbě jsou indikovány zejména DAVM s drenáží do kortikálních žil, které se vyznačují agresivním chováním, s roční mortalitou a morbiditou až 10 %. Mohou být embolizovány arteriální nebo žilní cestou s rizikem komplikací kolem 4 %, většinou nezávažných. Závěrem lze konstatovat, že endovaskulární léčba má dominantní postavení pouze v léčbě durálních AVM, u piálních AVM jde o léčbu většinou pouze adjuvantní. Volba léčby by měla vycházet z mezioborového rozhodnutí.

Literatura 1. Gross BA, Du R. Natural history of cerebral arterio-venous malformations: a meta-analysis. J Neurosurg 2013;118(2):437–43. 2. van Beijnum, van der Worp HB, Buis DR, et al. Treatment of brain arteriovenous malformations: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2011;306(18): 2011–9. 3. Crowley RW, Ducruet AF, Kalani MY, et al. Neurological morbidity and mortality associated with the endovascular treatment of cerebral arteriovenous malformations before and during the Onyx era. J Neurosurg 2015;122(6):1492–7. 4. Mohr JP, Parides MK, Stapf C, et al. Medical management with or without interventional therapy for unruptured brain arteriovenous malformations (ARUBA): a multicentre, non-blinded, randomized trial. Lancet 2014;383(9917):614–21. 5. Magro E, Gentric JC, Darsaut TE, et al. Responses to ARUBA: a systematic review and critical analysis for the design of future arteriovenous malformation trials. J Neurosurg. In press 2016. 6. Darsaut TE, Magro E, Gentric JC, et al. Treatment of Brain AVMs (TOBAS): study protocol for a pragmatic randomized controlled trial. Trials 2015;6:497.

641

KONTROVERZE

CONTROVERSIES

Terapie cerebrálních arteriovenózních malformací – observace V případě cerebrálních arteriovenózních malformací (cAVM) představuje jeden z možných přístupů observace. „Invazivněji“ zaměření lékaři ji nemusejí považovat za „ten správný“ terapeutický postup, resp. ji mohou považovat za postup „příliš defenzivní“ a mohou se ptát, zda máme pro jeho volbu nějaké objektivní podklady. Prevalence cAVM je odhadována na 4,3 % [1] a nejčastěji jsou diagnostikovány u pacientů ve věku kolem 40 let. Zatímco v minulosti (před dostupností neinvazivního zobrazování) vedla k jejich odhalení nejčastěji hemoragie, zavedení metod umožňujících takovéto zobrazování způsobilo, že podíl těchto malformací diagnostikovaných před rupturou se téměř zdvojnásobil [1] a otázka jejich managementu se tak stala aktuálnější. U cAVM dia gnostikovaných před rupturou je riziko krvácení pouze 1 % ročně [1–3] a navíc projevy prvního krvácení jsou často mírné. Management těchto malformací tak zůstává kontroverzní. V roce 2014 byly publikovány výsledky multicentrické randomizované studie ARUBA (Randomized trial of Unruptured Brain Arteriovenous malformations) zabývající se terapií neprasklých cAVM. Pacienti byli randomizováni do skupiny s kombinací medikamentózní a intervenční terapie (neurochirurgický výkon, endovaskulární embolizace, stereotaktická radioterapie, a to užitých buď samostatně, nebo v kombinaci) a do skupiny léčené pouze medikamentózně (symptomaticky). Randomizace byla ukončena po provedení analýzy dat 223 zařazených pacientů (114 do větve intervenční a 109 do větve s medikamentózní léčbou) sledovaných průměrně po dobu 33,3 měsíců, a to z důvodu zjištění superiority samostatné medikamentózní léčby. Primárního endpointu (úmrtí z jakékoliv příčiny nebo symptomatického iktu) bylo dosaženo u 10,1 % pacientů s medikamentózní léčbou

642

a u 30,7 % pacientů s intervenční léčbou a jejich riziko tak bylo ve skupině s medikamentózní léčbou signifikantně nižší (HR 0,27, 95% CI 0,14–0,54; p < 0,0001). Ve skupině s intervenční léčbou byl statisticky signifikantně vyšší nejen počet iktů, ale i neurologický deficit bez souvislosti s iktem. Uvést je třeba fakt, že výše uvedená průměrná délka sledování je výrazně kratší než původně plánovaná sedmiletá, přičemž její prodloužení nebylo schváleno s odůvodněním, že nelze očekávat výraznější změny výsledného klinického stavu [1,2]. Studie ARUBA byla často kritizována jak během aktivní fáze, tak i po publikaci výsledků. Přestože byli autoři schopni na většinu těchto námitek odpovědět [1], mnoho neurochirurgů výsledky této studie neuznává s poukazem na její metodologické nedostatky. Ve stejném roce byla publikována také data z jednoho z center, které se zúčastnilo studie ARUBA, a to ze San Francisca. Z tohoto centra byli do studie ARUBA zařazeni pouze čtyři pacienti, a proto zde provedli analýzu dat všech pacientů, kteří kritéria k zařazení do této studie splňovali. Z těchto 74 pacientů byla většina (61) léčena intervenčně a jen 13 pacientů bylo léčeno pouze medikamentózně. V případě výskytu úmrtí nebo iktu nebyl rozdíl mezi těmito skupinami statisticky signifikantní a jejich výskyt byl nižší než ve studii ARUBA (7,7 % ve skupině s observací, 14,7 % ve skupině s intervencí; HR 1,34, 95% CI 0,12–14,53; p = 0,807). Jako možný důvod odlišnosti jejich výsledků od výsledků studie ARUBA uvádějí autoři vyšší podíl pacientů léčených chirurgickou resekcí s/bez preoperační embolizace či bez ní v jejich centru (71 vs. 18 %). Zdůrazňují jednak uvážlivou indikaci těchto výkonů, jednak vysokou zkušenost operatérů v tomto centru řešícím vysoký počet cAVM [3]. V letošním roce pak byl publikován přehled 31 publikací věnovaných studii ARUBA.

 prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., FESO, FEAN Neurologická klinika, Komplexní cerebrovaskulární centrum, LF UK a FN Hradec Králové

I přes řadu kritických postojů považují autoři uvedeného přehledu studii ARUBA za zlomový bod v historii managementu cAVM. Současně však upozorňují na nutnost provedení dalších klinických studií, které zahrnou vyšší počet pacientů sledovaných po delší dobu [4]. Sami autoři studie ARUBA upozorňují na unikátní možnost posouzení dlouhodobého rizika a tíže hemoragie u dobře definovaného souboru 500 pa cientů s dosud nekrvácejícími cAVM, kteří splňovali kritéria k zařazení do této studie, ale někteří z nich nebyli randomizováni. Prozatím však můžeme konstatovat, že observace se symptomatickou medikamentózní terapií představuje u nekrvácejících cAVM přístup, který je jistě v rámci jejich interdisciplinárního řešení nutno brát v potaz při volbě postupu u konkrétního pacienta.

Literatura 1. Mohr JP, Yaghi S. Management of unbled brain arteriovenous malformation study. Neurol Clin 2015;33(2):347–59. 2. Mohr JP, Parides MK, Stapf C, et al; international ARUBA investigators. Medical management with or without interventional therapy for unruptured brain arteriovenous malformations (ARUBA): a multicentre, non-blinded, randomized trial. Lancet 2014;383(9917):614–21. 3. Rutledge WC, Abla AA, Nelson J, et al. Treatment and outcomes of ARUBA-eligible patients with unruptured brain arteriovenous malformations at a single institution. Neurosurg Focus 2014;37(3):E8. 4. Magro E, Gentric JC, Darsaut TE, et al. Responses to ARUBA: a systematic review and critical analysis for the design of future arteriovenous malformation trials. J Neurosurg 2016. In press.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 639–643

CONTROVERSIES

KONTROVERZE

Komentář ke kontroverzím

Kontroverze arteriovenózních malformací V rámci předkládaných kontroverzí je nutno všem autorům složit poklonu za vyvážený přístup a nedogmatické myšlení při obhajobě jednotlivých modalit. Podstatné části příspěvků se zaobírají studií ARUBA a interpretací jejích výsledků. Tyto výsledky byly přijaty rozporuplně, zejména vzhledem k metodologickým prohřeškům a nejednotnosti aktivního léčebného přístupu. Právě proto byla neurochirurgy navržena studie BARBADOS [1], která srovnává chirurgickou terapii vs. observaci u operabilních nízkostupňových arteriovenózních malformací (AVM). Její výsledky mají potenciál zjednodušit rozhodovací proces v indikaci aktivní léčby AVM a vyvést tápajícího klinika z temného hvozdu, kam byl předčasně zastavenou studií ARUBA uvržen. Analogický potenciál má studie TOBAS [2], která však opět plánuje srovnat přirozený průběh s aktivní léčbou napříč modalitami se zvláštním zřetelem na embolizaci provedenou před operací či stereotaktickým ozářením. Doktorka Janoušková ve svém závěru dobře vyzdvihuje fakt, že endovaskulární embolizace je v léčbě piálních AVM metodou adjuvantní, která může být použita v rámci předoperační embolizace k omezení průtoku malformací, nicméně z čistě chirurgického pohledu je její přínos sporný. Embolizace je schopna kontrolovat přívody velké, které se většinou dají bez obtíží kontrolovat i během operace. Naopak drobné piální přívody z hloubi, které resekci komplikují nejvíce, nekontroluje.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 639–643

Radiochirurgie je základní léčebná metoda pro hluboko uložené AVM Spetzler-Martinova stupně III, kde je její přínos nenahraditelný. Analogicky lze u menších AVM ozáření použít u pacientů starších či s vyššími riziky celkové anestezie. Pochopitelně je nutné brát v potaz názor pacienta a jeho aktivní rozhodnutí v rámci volby léčebné modality. Docent Liščák bohužel ve svém textu neuvádí kolik z 65 % pacientů primárně ozářených je ozářeno na jejich přání a kolik bylo odesláno k primárnímu ozáření neurochirurgem. Stejně tak neuvádí strukturu Spetzler-Martinových stupňů u primárně ozářených AVM. Otázkou zůstává míra informovanosti pacientů se zejména nízkostupňovými AVM odeslaných k primárnímu ozáření. Ve své obhajobě chirurgického přístupu můj nejoblíbenější školenec a kolega dr. Bradáč dobře popsal indikace k neurochirurgickému ošetření AVM – tedy nízkostupňové AVM, kde efektivita a nízká míra perioperačních komplikací jasně favorizuje tento způsob ošetření v porovnání s jakýmkoli jiným postupem [3]. Je nutno zdůraznit, že se jedná o onemocnění relativně řídké, i když v posledních letech častěji diagnostikované, jak připomíná prof. Herzig. Navíc jde o onemocnění velmi variabilní a rozhodnutí o aktivní léčbě, stejně jako její samotné provedení jakoukoli z nabízených metod, by mělo být prováděno v centrech s vysokou mírou zkušeností s těmito pacienty a trvalou dostupností všech

 prof. MUDr. Vladimír Beneš, DrSc. Ústav klinických neurooborů, Neurochirurgická a neuroonkologická klinika 1. LF UK a ÚVN Praha

metod. Z tohoto pohledu nelze jinak než navrhnout centralizaci péče o tyto pacienty v rámci několika neurochirurgických center v České republice a jejich vedení v centrálním registru, např. pod hlavičkou České neurochirurgické společnosti. Závěrem jednoduchá pravidla obecně přijatá neurochirurgickou komunitou: • Spetzler-Ponce A (dříve Spetzler-Martin I a II) – operace – rizika mnohem nižší než přirozený průběh a skoro 100% efektivita. • Spetzler-Ponce B (dříve Spetzler-Martin III) – individuálně všechny čtyři léčebné modality či jejich kombinace. • Spetzler-Ponce C (dříve Spetzler-Martin IV a V) – observace. Rizika a efektivita jsou v takové nerovnováze, že přirozený průběh je pro pacienta výhodnější.

Literatura 1. Teo M, St George J, Lawton MT. Time for BARBADOS after ARUBA trial. Br J Neurosurg 2015;29(5):635–6. 2. Darsaut TE, Magro E, Gentric JC, et al. Treatment of Brain AVMs (TOBAS): study protocol for a pragmatic randomized controlled trial. Trials 2015;6:497. 3. Bradac O, Charvat F, Benes V. Treatment for brain arteriovenous malformation in the 1998–2011 period and review of the literature. Acta Neurochir 2013;155(2): 199–209.

643

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

REVIEW ARTICLE

Strach související s bolestí u pacientů s chronickou bolestí dolní části zad Pain-related Fear in Chronic Low Back Pain Patients Souhrn Cílem přehledového článku je popsat zprostředkující roli strachu souvisejícího s bolestí a jeho bezprostřední a dlouhodobé důsledky při vzniku a udržování invalidity při chronické bolesti v dolní části zad. Tyto bolesti jsou jedním z nejčastějších problémů, kvůli kterému pacienti vyhledávají lékaře a jsou v pracovní neschopnosti. Strach spojený s bolestí může být u těchto pacientů příčinou udržování chronické bolesti a závažnou překážkou v léčbě. Vede v mnoha případech k závažnému funkčnímu poškození. Popisovaný model vyhýbání se strachu vysvětluje, proč a jak se u některých jedinců s akutní bolestí rozvine chronická bolest. Vyhýbání vede k snížení, udržování nebo exacerbaci strachu a generalizaci fobického stavu. Práce popisuje dostupné kognitivněbehaviorální diagnostické i psychoterapeutické metody léčby strachu souvisejícího s bolestí a vyhýbáním.

Abstract The aim of the article is to review the evidence for the mediating role of pain-related fear, and its immediate and long-term consequences in the initiation and maintenance of chronic low back pain disability. Low back pain is one of the most frequent reasons why patients ask for consultation and are on sick leave. In these patients, pain-related fear can cause prolongation of chronic pain and create an important barrier to successful treatment. In many cases, fear leads to compelling functional damage. The „fear-avoidance“ model described in the paper explains how and why some individuals with acute pain develop the chronic pain syndrome. Avoidance leads to reduction, continuation or exacerbation of fear and development of a phobic state. The article describes available cognitive-behavioural assessment and psychotherapeutic methods of pain-related fear and avoidance.

Podpořeno MZ ČR – RVO, FN v Motole 00064203.

J. Raudenská1,2, P. Marusič3, J. Amlerová3, P. Kolář4, A. Javůrková1,5 1

Ústav ošetřovatelství, 2. LF UK a FN v Motole, Praha 2 Oddělení klinické psychologie, FN v Motole, Praha 3 Neurologická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha 4 Klinika rehabilitace a tělovýchovného lékařství 2. LF UK a FN v Motole, Praha 5 Oddělení klinické psychologie, FN Královské Vinohrady, Praha

 PhDr. Jaroslava Raudenská, Ph.D. Oddělení klinické psychologie FN v Motole V Úvalu 84 150 06 Praha 5 e-mail: jaroslava.raudenska@fnmotol.cz Přijato k recenzi: 17. 12. 2015 Přijato do tisku: 9. 6. 2016

Klíčová slova chronická bolest dolní části zad – strach – kognitivně-behaviorální terapie

Key words chronic low back pain – fear – cognitive-behavioral therapy

644

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 644– 648

STRACH SOUVISEJÍCÍ S BOLESTÍ U PACIENTŮ S CHRONICKOU BOLESTÍ DOLNÍ ČÁSTI ZAD

Úvod V ekonomicky vyspělých zemích je prevalence bolesti dolní části zad až u 70 % populace ve věku mezi 35 a 55 lety. Z časového hlediska můžeme rozdělit bolest v dolní části zad na akutní, subakutní, chronickou a rekurentní. Chronická bolest trvá déle než 12 týdnů. Vyskytuje se až u 10 % nemocných [1]. Léčba je finančně náročná pro zdravotní, ale i sociální systém, protože souvisí s dlouhodobou pracovní neschopností a následným pobíráním sociálních dávek [2]. Z hlediska patologie můžeme rozdělit bolest v dolní části zad na specifickou a nespecifickou. Může se jednat o závažnou lokální strukturální anebo systémovou příčinu, tj. ankylozující spondylitidu, nádorové onemocnění, osteoporózu, frakturu obratlů, infekční či zánětlivé onemocnění, úzký páteřní kanál, nebo failed back surgery syndrom. V 70 % případů nelze u vertebrogenních obtíží stanovit diagnózu – neexistuje korelace mezi subjektivními obtížemi, neurologickým nálezem a objektivním nálezem pomocí zobrazovacích metod [3]. Chronická nespecifická bolest v dolní části zad (dále jen chronická bolest) postrádá funkci varovného signálu, omezuje jedince v aktivitě, sociálních i pracovních kontaktech a zájmech. Nocicepce ustupuje do pozadí, závažnosti nabývají aspekty emoční a kognitivně-hodnotící. Bolest je tím méně přijatelná, čím více zhoršuje kvalitu života nemocného a omezuje soběstačnost. Při diagnostice bolesti se korelují subjektivní obtíže pacienta, klinické vyšetření a nálezy zjištěné diagnostickými metodami (rentgenové vyšetření, magnetická rezonance, počítačová tomografie a další). Tento způsob potvrzování poškození u chronické bolesti zad ale může selhat: prokázané patologické změny mohou být vzhledem k subjektivním obtížím pacienta nedostatečné nebo nemusí být vůbec žádné. Podobně jako u mnoha jiných chronických bolestivých nenádorových syndromů, počínaje chronickou bolestí hlavy až po fibromyalgii, často neexistuje spolehlivá metoda, která by prokázala zjevnou patologickou strukturální abnormalitu [4]. Na druhou stranu např. drobné spinální abnormality (degenerace intervertebrálních disků) jsou běžné jak u pacientů s bolestmi zad, tak i v ostatní populaci. Nedostatek korelace mezi intenzitou bolesti a objektivními testy nemusí prokazovat její „nereálnost“, protože intenzitu bolesti ovlivňuje jak nocicepce, tak psychologická hrozba. Vznik a udržování chronické bolesti objas-

ňuje Loeserův biopsychosociální model [5]. Nocicepce je potlačena a bolestivý zážitek vede k utrpení a k chování při bolesti. Biopsychosociální pojetí chronické bolesti se nesoustřeďuje na vztah nocicepce–bolest, ale na vztah utrpení–bolest: bolest vede k utrpení a utrpení skrze somatizaci může podmiňovat bolest. Při diagnostice nespeciﬁcké chronické bolesti zad je proto vhodné se zaměřit i na psychosociální faktory: chování při bolesti (snížení aktivit, polehávání a vyhýbání se bolesti a pohybu); problémy v zaměstnání, druh vykonávané práce a emoční a kognitivní problémy související s úzkostí a strachem z bolesti. Strach a úzkost spolu souvisí. Nicméně jsou odlišné a je třeba uvědomit si jejich rozdíly.

Vztah strachu a úzkosti Úzkost je afektivní stav. Vyskytuje se v reakci na předpokládanou hrozbu, která je často neurčitá. Úzkost, stejně jako strach, má kognitivní, fyziologické a motivační (behaviorální) aspekty. Na rozdíl od strachu je u úzkosti obvykle více zastoupena kognitivní složka. Úzkost obvykle vede k preventivnímu chování, jako je vyhýbání se strachu. Strach je integrální a adaptivní složka vývoje každého jedince a také normální reakce na reálné nebo domnělé ohrožení. Iracionální a nepřiměřenou podobou strachu je fobie. Speciﬁcké fobie se vyskytují až u 17–30 % pacientů s chronickou bolestí a mohou být závažnou překážkou v léčbě [6]. Fyziologická složka strachu se vyznačuje aktivací sympatického nervového systému, která má za následek různé fyziologické změny zvyšující pravděpodobnost přežití při ohrožení. Fobická situace nebo aktivita (např. chůze, leh, sed, předklon, dlouhodobé stání, rehabilitační cvičení), ale i myšlenka či představa těchto aktivit, vyvolá silnou úzkost doprovázenou somatickými příznaky, jako je tachykardie, zrychlené dýchání, třes, pocení, sucho v ústech, reaktivita svalů. Pacienti s chronickou bolestí vykazují – v porovnání se zdravými jedinci – zvýšenou reaktivitu paralumbálního svalstva při konfrontaci s osobně významným stresorem (ne se stresory obecně). To dokládá studie zvýšení paraspinální elektromyograﬁcké aktivity (EMG) u pacientů s nepřiměřeným strachem souvisejícím s bolestí při konfrontaci s pohybem a aktivitami, o kterých se domnívají, že jsou škodlivé [7]. Tyto reakce svalů na stres mohou bolest dále udržovat. Fobická reakce může být udržována i kognitivním zkreslením: pacient přeceňuje ohrožení

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 644– 648

úrazem nebo bolestí a podceňuje schopnost situaci zvládnout. Selektivně vybírá stimuly, které se vztahují k jeho strachu, více si všímá somatických symptomů, je více úzkostný. Fobické jednání je často navozeno nadměrným přístupem k informacím (např. internet), které ovlivňují kognitivní zpracování bolesti. To ovlivňuje intenzitu bolesti a bolestivé chování [8]. Také např. lidé dyspraktičtí mají kognitivní poruchu při zpracování bolesti. S kognitivním zkreslením souvisí zaměření pozornosti, exekutivní kontrola a katastrofizace. Očekávání bolesti narušuje probíhající činnosti dokonce i v situacích, které nejsou s bolestí nijak spojeny. To je způsobeno intenzitou, novostí, nepředvídatelností a mírou ohrožení bolesti. Bolest se může stát centrem pozornosti kvůli bezprostřednímu vztahu k současnému motivačnímu záměru jedince. Selektivní pozornost na bolest je do značné míry automatická a objevuje se, když bolest pro jedince představuje významné ohrožení. Jedná se o bezděčný a účinný proces, ke kterému dochází, když je aktuálním zájmem jedince bolesti uniknout nebo se jí vyhnout. Bolest mírnější intenzity, či strach z bolesti, lze proto zvládat např. technikami odvracení pozornosti a relaxačními technikami [9]. Bolest významně narušuje provádění úkolů. Kognitivní výkon je ovlivněn jak bolestí, tak i negativními emocemi – pacienti prožívající strach spojený s bolestí jsou zvláště ohroženi alterací exekutivních funkcí. Pacienti s chronickou bolestí vykazují deficity v různých oblastech kognitivního výkonu: zejména v paměti, flexibilním posunu mezi úkoly a inhibici úkolu. Nevyřešenou otázkou je zatím kauzální vztah mezi bolestí, strachem a kognitivní dysfunkcí. Katastrofizace je kognitivní proces, ve kterém se úzkostní pacienti zabývají nejextrémnějšími negativními důsledky, jaké si lze představit. Bolest je interpretována jako extrémně ohrožující, a to predikuje příští chování. Vyšší úroveň katastrofizace bolesti souvisí s vyšší intenzitou bolesti při bolestivé proceduře či zákroku, s pooperační bolestí, s dlouhodobou adaptací na bolest i compliance s léčbou, vztah lze chápat i v opačném směru [10,11].

Model strachu z bolesti a vyhýbání se bolesti Jednou ze základních charakteristik strachu je tendence vyhnout se a uniknout vnímanému ohrožení a prožitek bolesti vyvolává silnou potřebu se jí vyhnout. Z tohoto faktu vychází model strachu z bolesti a vyhýbání se bolesti (fear avoidance model) Vlaeyena a Lintona (schéma 1) [12], který se

645

STRACH SOUVISEJÍCÍ S BOLESTÍ U PACIENTŮ S CHRONICKOU BOLESTÍ DOLNÍ ČÁSTI ZAD

opírá o práce předchozích autorů [13–15]. Předpokládá dvě různé behaviorální reakce na bolest: zvládnutí nebo vyhnutí se. Učením jedinec může předpovídat, kdy a kde může situace nastat a vyhýbat se jí. Když je vyhnutí nemožné, pacient provádí „zabezpečovací chování“ [16] založené na pravidlech, jak lze situaci bezpečně zvládnout. Chronické bolesti se ale není možné vyhnout, je jen možné se vyhnout aktivitám, o kterých se pacient domnívá, že by mohly zvýšit intenzitu bolesti nebo způsobit potenciální úraz. Například „udělám vše proto, abych se nepředklonil, protože by mě to mohlo bolet, …apod.“. Pacienti se tak operantním podmiňováním naučí vyhýbat se situacím a aktivitám, ve kterých již dříve bolest zažili. Proto dochází k poklesu aktivity, funkční kapacity, změnám neurovegetativní aktivity (sympatikotonie), ztrátě sociálních rolí, depresi. Strach spojený s bolestí významně ovlivňuje rychlost chůze, svalovou sílu a výkon. Vyhýbání se pohybu udržuje strach [17,18].

uzdravení deprese pasivita funkční invalidita

vyhýbavé chování kognitivní vyhýbání zvýšená ostražitost

strach související s bolestí

zranění, úraz

zvládání

bolestivý zážitek

absence strachu

katastroﬁzace

negativní emoce ohrožující informace o nemoci a bolesti

Schéma 1. Strach související s bolestí [upraveno dle 12].

Strach jako rizikový faktor při vzniku a udržování bolesti U akutní bolesti se předpokládá význam kognitivních faktorů, jako jsou přesvědčení a názory jedince o vyhýbání se nepohodě, strachu, bolesti a případné invaliditě. U zdravých lidí souvisí s představami o obvyklých postupech léčby bolesti ve společnosti a vysokým očekáváním pozitivního efektu chirurgické léčby u chronických bolestí zad [19]. Úzkostní jedinci mohou mít větší sklony chybně interpretovat nejasné tělesné prožitky jako ohrožující nebo bolestivé, a proto je u nich zvýšena pravděpodobnost, že budou zažívat vyšší intenzitu bolesti a na více místech těla. Zkreslená kognice, úzkost, strach související s bolestí a její katastroﬁzace mohou být závažným rizikovým faktorem při vzniku a udržování bolesti a jsou i prediktivními faktory případné invalidity a rizikovými faktory absencí v zaměstnání [20,21]. U jedinců, kteří již chronickou bolestí zad trpí, souvisí s udržováním bolesti přesvědčení jedince o vztahu mezi nebezpečností vlastních aktivit a vyhýbání se jim [22,23]. U každého jedince je ale vhodné vnímat subjektivní kognitivní hodnocení závažnosti bolesti a strachu individuálně v rámci jeho osobního příběhu.

Diagnostika a terapie Základní otázka zní: čeho se pacient obává? Jaké povahy je vnímané ohrožení? Odpověď není často tak jednoduchá, jak se zdá. Pacient

646

Tab. 1. Skríningové dotazníky na strach související s bolestí. Strach spojený s bolestí zaměřující se na postoj k bolesti The Pain Anxiety Symptoms Scale (PASS) [30]. Fear of Pain Questionnaire [31] Fear of Pain Questionnaire III (FPQ-III) [32] Fear Avoidance of Pain Scale (FAPS) [33] Dotazník strachu a pozorování bolesti [34] Strach vztahující se k práci, fyzické aktivitě a jiným aktivitám The Fear-Avoidance Beliefs Questionnaire (FABQ) [35] Strach z pohybu a možného poškození a operace jako důsledku pohybu The Survey of Pain Attitudes (SOPA) [36] Tampa scale for Kinesiofobia (TSK) [37] Photograph Series of Daily Activities (PHODA) [38]

nemusí vůbec vnímat, že se jeho problém týká strachu, a své potíže může vidět jednoduše v provádění určitých pohybů nebo aktivit. Konkrétní povaha strachu souvisejícího s bolestí se navíc značně různí. Většina pacientů se obává samotné bolesti (algofobie, odynofobie). Jiní pacienti se nemusí ani tolik obávat aktuální bolesti, ale spíš bolesti, kterou pocítí později, např. až následující den po zvýšeném tělesném cvičení (kineziofobie). Pacienti se nemusí bát samotné bolesti, avšak hrozícího (opětovného) zranění a rizika trvalé invalidity. Těmito pacienty je bolest

vnímána jako varovný signál vážné ohrožující situace (např. další operace). K diagnostice strachu souvisejícího s bolestí je možné užít specifické dotazníky, rozhovor a behaviorální testy, které mohou poskytnout dostatečné informace o strachu souvisejícím s bolestí. Dotazníky mohou být rychlou a přímou metodou pro počáteční skríning potenciálně vhodných pacientů k psychoterapii a k měření výsledků léčby. Základní dotazníky uvádíme v tab. 1. Během rozhovoru lze získat konkrétní informace o tom, jaký vztah předpokládá

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 644– 648

STRACH SOUVISEJÍCÍ S BOLESTÍ U PACIENTŮ S CHRONICKOU BOLESTÍ DOLNÍ ČÁSTI ZAD

Tab. 2. Úvodní skríningový rozhovor strachu souvisejícího s bolestí, možnosti otázek. 1. Popište vaši současnou bolest. (intenzita, kvalita, lokalizace, emoční doprovod, průběh v čase) 2. Jaké důsledky má bolest na každodenní činnosti? (práce, domácnost, volný čas, sociální kontakty, vztahy, rodina) 3. Kdy bolest poprvé začala? (učení, traumatická událost) 4. Jak bolest v čase probíhá, od počátku do současnosti? (změny, epizody, počet epizod, narůstá pomalu/rychle) 5. Co může bolest zhoršit nebo zmírnit? (zabezpečující podněty, vyvolávající podněty) 6. Máte nad bolestí kontrolu? 7. Co děláte, když je bolest vyšší intenzity? (únikové, vyhýbavé chování, stupňování) 8. Co nyní kvůli bolesti neděláte? (vyhýbavé chování) 9. Jak ostatní vědí, že máte bolesti? (chování při bolesti) 10. Jak ostatní reagují, když si všimnou vaší bolesti? (sociální posílení) 11. Co se změnilo od té doby, co trpíte bolestí? (negativní posílení) 12. Co si myslíte, že se ve vašem těle odehrává? Co si myslíte, že bolest způsobuje? (katastroﬁcké interpretace) 13. Proč si myslíte, že toto jsou příčiny vaší bolesti? (verbální a observační učení) 14. Co označil lékař, který vás léčí za příčinu bolesti? (verbální učení) 15. Co by se stalo, kdybyste navzdory bolesti ve svých oblíbených činnostech pokračoval/a? (míra ohrožení bolestí) 16. Co si myslíte, že se s bolestí v blízké budoucnosti stane? (očekávání) 17. Čeho byste chtěl/a léčbou dosáhnout? (cíle)

pacient mezi tělesnou aktivitou, prožitkem bolesti a přesvědčením, že dojde k (opětovné) bolesti či zranění. Pacienti s chronickou bolestí svůj problém jako fobii nevnímají a o strachu vůbec nemluví. Doporučuje se tedy ptát se na předpokládanou potenciální škodlivost bolesti: „Očekáváte, že tato aktivita (chůze, předklon, cvičení…) by mohla ještě více poškodit nervy v páteři?“, než se dotazovat přímo na strach a úzkost. Role strachu spojeného s bolestí je poprvé pacientům zřejmá až během edukační a expoziční části léčby – začnou svůj problém s bolestí přehodnocovat jako problém nadměrně očekávaného nebezpečí a vyhýbavého chování. Cílem skríningového rozhovoru je obvykle získat informace a lépe porozumět úloze strachu souvisejícího s bolestí. Rozhovor slouží i k zjišťování aktuální úrovně závažnosti problému s bolestí a faktorů, které jej udržují (blíže v tab. 2.). Závažnost lze často odhadnout dotazy, do jaké míry zasahuje problém s bolestí do každodenního života (schopnosti vykonávat práci, volnočasové aktivity, vztahy). Udržovací faktory jsou obvykle negativní myšlenky o nebezpečí tělesných aktivit, vyhýbání se těmto aktivitám a zvýšená ostražitost při signálech ohrožení. Negativní myšlenky je možné zjistit dotazováním se na osobní teorii pacienta o jeho bolesti a na související funkční neschopnost.

Za počátek současné psychologické léčby strachu vztahujícímu se k bolesti se řadí aplikace behaviorální analýzy Fordycem et al [24] v 60. letech minulého století, a za konec nástup terapie přijetí a odevzdání na konci 90. let minulého století [25]. V psychoterapeutické léčbě se u pacientů s bolestí zad užívají techniky kognitivně-behaviorální terapie: zklidnění a ujišťování, edukace, stupňování aktivit a cvičení, expozice, řešení problémů, kognitivní restrukturalizace, relaxace [26]. Léčba funguje lépe, pokud ji provádí terapeut, který sám nemá strach z toho, že příliš mnoho tělesné aktivity by mohlo pacientovi ublížit. Postoje a přesvědčení pacientů lze tedy odvozovat i od projikovaných postojů a přesvědčení poskytovatelů zdravotní péče [27]. Léčba by neměla být primárně zaměřena na snahu o odstranění bolesti, ale na snížení strachu a úzkosti a nežádoucího vlivu chronické bolesti na život pacienta [28–29].

Závěr Strach z bolesti a vyhýbání se bolesti mohou být u pacientů s bolestí dolní části zad prediktory přechodu od bolesti akutní k chronické a mohou být závažnou bariérou v léčbě bolesti. Strach spojený s bolestí vede v mnoha případech společně se ztrátou motivace, nebo poruchou nálady, k závažnému funkčnímu poškození. Pouhá farmakotera-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 644– 648

pie nemusí být v tišení bolesti účinná. Terapie by měla být multidisciplinární a efektivní je začlenění kognitivně-behaviorální terapie do komplexní péče. Jejím prostřednictvím se sníží úzkost a strach a tím se sníží i katastroﬁcké interpretování somatických symptomů – jak chronické bolesti, tak úzkosti. To sníží intenzitu bolesti, zvýší aktivitu a sebedůvěru, zlepší psychický stav a tím zvýší pacientům s chronickou bolestí i kvalitu života.

Literatura 1. Vepřková P, Opavský J. Hodnocení bolesti a disability u pacientů s akutními a chronickými bolestmi dolní části zad. Bolest 2009;12(4):209–14. 2. Billis EV, McCarthy CJ, Oldham JA. Subclassification of low back pain: a cros s-country comparison. Eur Spine J 2007;16(7):865–79. 3. Chou R, Qaseem A, Snow V, et al. Dia gnosis and Treatment of Low Back Pain: a Joint Clinical Practice Guideline from the American College of Physicians and the American Pain Society. Ann Intern Med 2007;147(7): 478–91. 4. Torpy DJ, Papanicolaou DA, Lotsikas AD, et al. Responses of the sympathetic nervous system and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis to interleukin-6: a pilot study in fibromyalgia. Arthritis Rheum 2000;43(4):872–80. 5. Loeser J, Turk D. Multidisciplinary Pain Management. In: Loeser J (ed). Bonica’s management of pain. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2001:2067–79. 6. Frombach I, Asmundson G, Cox B. Confirmatory factor analysis of the fear questionnaire in injured workers with chronic pain. Depress Anxiety 1999;9(3):117–21. 7. Flor H, Turk DC. Chronic Pain: an Integrated Biobehavioral Approach. Seattle: IASP Press 2011. 8. Tailor S, Asmundson GJ. Treat ing health anxiety. New York: The Guilford Press 2004. 9. Raudenská J, Javůrková A, Kozák J, et al. Úleva od neuropatické bolesti pomocí odvracení pozornosti – kazuistika. Cesk Slov Neurol N 2014;77/110(1):114–6. 10. Quartana PJ, Campbell CM, Edwards RR. Pain catastrophizing: a critical review. Expert Rev Neurother 2009;9(5):745–58. doi: 10.1586/ern.09.34. 11. Papaioannou M, Skapinakis P, Damigos D, et al. The role of catastrophizing in the prediction of postoperative pain. Pain Med 2009;10(8):1452–9. doi: 10.1111/j.1526-4637.2009.00730.x. 12. Vlaeyen JW, Linton SJ. Fear-avoidance and its consequeces in chronic musculosceletal pain: a state of the art. Pain 2000;85(3):317–32. 13. Lethem J, Slade P, Troup J, et al. Outline of fear-avoidance model of exaggerated pain perception. Behav Res Ther 1983;21(4):401–8. 14. Philips H. Avoidance behaviour and its role in sustaining chronic pain. Behaviour Res Ther 1987;25(4):273–9. 15. Waddell G, Newton M, Henderson I, et al. A fear-avoidance beliefs questionnaire (FABQ) and the role of fear-avoidance beliefs in chronic low back pain and disability. Pain 1993;52(2):157–68. 16. Tang NK, Salkovskis PM, Poplavskaya E, et al. Increased use of safety-seeking behaviors in chronic back pain patients with high health anxiety. Behav Res Ther 2007;45(12):2821–35. 17. Vowles KE, Gross RT. Work-related beliefs about injury and physical capability for work in individuals with chronic pain. Pain 2003;101(3):291–8. 18. Leeuw M, Goossens ME, Linton SJ, et al. The fear-avoidance model of musculoskeletal pain: current state of scientific evidence. J Behav Med 2007;30(1):77–94.

647

STRACH SOUVISEJÍCÍ S BOLESTÍ U PACIENTŮ S CHRONICKOU BOLESTÍ DOLNÍ ČÁSTI ZAD

19. Goubert L, Crombez G, De Bourdeaudhuij I. Low back pain, disability and back pain myths in a community sample: prevalence and inter relationships. Eur J Pain 2004;8(4):385–94. 20. Van Nieuwenhuyse A, Somville PR, Crombez G, et al. The role of physical workload and pain related fear in the development of low back pain in young workers: evidence from the BelCoBack Study; results after one year of follow-up. Occup Environ Med 2006;63(1):45–52. 21. Jensen JN, Karpatschof B, Labriola M, et al. Do fear-avoidance beliefs play a role on the association between low back pain and sickness absence? A prospective cohort study among female health care workers. J Occup Environ Med 2010;52(1):85–90. doi: 10.1097/JOM.0b013e3181c95b9e. 22. Linton SJ, Buer N, Vlaeyen JW, et al. Are fear-avoidance beliefs related to the inception of an episode of back pain? A prospective study. Psychol Health 2000;14(6):1051–9. doi: 10.1080/08870440008407366. 23. Grotle M, Vollestad NK, Veierod MB, et al. Fear-avoidance beliefs and distress in relation to disability in acute and chronic low back pain. Pain 2004;112(3):343–52. 24. Fordyce WE. Behavioral methods for chronic pain and illness. St. Louis: Mosby 1976.

648

25. Dahl, J, Wilson, K, Nilsson A. Acceptance and commitment therapy and thetreatment of persons at risk for long-term disability resulting from stress and pain symptoms: a randomized control clinical trial. Behav Ther 2004;35:785–801. 26. Vlaeyen JWS, Morley S, Linton SJ, et al. Pain-Related Fear: Exposure-Based Treatment for Chronic Pain. Seattle: IASP Press 2012. 27. Rainville J, Bagnall D, Phalen L. Health care providers’ attitudes and beliefs about functional impairments and chronic back pain. Clin Pain 1995;11(4):287–95. 28. Raudenska, J Amlerova J. Javurkova A. Cognitive behavioral therapy in pain management of adult chronic nonmalignant pain patients. In: Myers B, ed. Cognitive Behavioral Therapy: New Research. New York: Nova Science Publishers 2014:79–100. 29. Knotek P, Knotková H, Raudenská J. Chronická bolest a strach. Ceskoslov Psychol 2015;59(1):71–80. 30. McCracken LM, Zayfert C, Gross RT. The pain anxiety symptoms scale: development and validation of a scale to measure fear of pain. Pain 1992;50(1):67–73. 31. Lethem J, Slade P, Troup J, Bentley G, et al. Outline of fear-avoidance model of exaggerated pain perception. Behav Res Ther 1983;21(4):401–8.

32. Mareš J, Ježek S, Skorunka D, et al. Diagnostika strachu z bolesti. Bolest 2002;5(4):235–42. 33. Crowley D, Kendall AS. Development and initial validisation of a questionnaire for measuring fear-avoidance associated with pain: the fear-avoidance of pain scale. J Musculosceletal Pain 1999;7(3): 3–19. 34. Knotek P. Dotazník strachu a pozorování bolesti: metoda měření počáteční fáze psychických změn při chronické bolesti. Bolest 2009;12:33–8. 35. Waddell G, Newton M, Henderson I, et al. A Fear-Avoidance Beliefs Questionnaire (FABQ) and the role of fear-avoidance beliefs in chronic low back pain and disability. Pain 1993;52(2):157–68. 36. Jensen MP, Karoly P. Pain-speciﬁc beliefs, perceived symptom severity, and adjustment to chronic pain. Clin J Pain 1992;8(2):123–30. 37. Miller RP, Kori SH, Tod DD. The Tampa Scale. Florida: Tampa 1991. 38. Kugler K, Wijn J, Geilen M, et al. The photograf series of daily activities, CD-ROM version. Maastricht: Institute for Rehabilitaiton Research Hoensbroek, School of Physiotherapy, Heerlen and Maastrich University 1999.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 644– 648

REVIEW ARTICLE

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

Možnosti transkraniální sonografie na neuropsychiatrickém pomezí The Use of Transcranial Sonography at Neuro-psychiatry Interface Souhrn Využívání zobrazovacích metod je jeden z pilířů opětovného sbližování psychiatrie s neurologií. Transkraniální sonografie mozkové tkáně je metoda klinicky využívaná především v neurologii, svá první zjištění však přináší rovněž v oblasti duševních onemocnění. Sonograﬁcké nálezy se týkají zvláště struktur mozkového kmene. Snížená echogenita rafeální oblasti je spojena s unipolárními depresivními stavy, většinou organických depresivních poruch a některými úzkostnými poruchami, nevyskytuje se však u bipolární afektivní poruchy. Podle prvních výsledků může být rovněž markerem vyšší účinnosti serotonergních antidepresiv. Také hyperechogenita substantia nigra, typická pro Parkinsonovu chorobu, je zvýšeně nacházena u depresivních stavů a poukazuje na společné etiopatogenetické souvislosti. V psychiatrii navíc souvisí se závažností polékového extrapyramidového syndromu. Ověření a rozšíření těchto nálezů může poskytnout klinicky významné markery pro diskriminaci mezi unipolárními a bipolárními depresivními fázemi, pro cílenější volbu antidepresivní léčby a predikci rizika extrapyramidových nežádoucích účinků antipsychotik. Bližší přehled sonografických nálezů na neuropsychiatrickém pomezí přináší následující článek.

Abstract The use of neuroimaging methods is one of the pillars of re-convergence of neurology and psychiatry. Transcranial ultrasonography of the brainstem parenchyma is a method widely clinically used in neurology while it has also started to bear first fruit in the field of mental disorders. Sonographic imaging mainly concerns structures of the brainstem. Reduced echogenicity of the brainstem raphe is related to unipolar major depressive disorder, the majority of organic depressive disorders and several anxiety disorders but not bipolar affective disorder. According to initial results, this could be the marker of good efficacy of serotoninergic antidepressants. Hyperechogenicity of substantia nigra, typical for Parkinson’s disease, has also been frequently found in depressive states, and suggests shared etiopathogenic background. In addition, it is related to severity of medication-induced extrapyramidal syndrome in psychiatry. Verification and extension of these findings may provide clinically important markers for discrimination between unipolar and bipolar depression, a more personalized choice of an antidepressant and prediction of the risk of antipsychotic-induced extrapyramidal adverse effects. This article presents a detailed overview of brain sonographic findings when used at the interface between neurology and psychiatric border.

P. Šilhán1,2, D. Školoudík3,4, M. Jelínková3,5, M. Hýža1,2, J. Valečková6, D. Perničková1,2, L. Hosák7 1

Oddělení psychiatrické, FN Ostrava Katedra neurologie a psychiatrie, LF OU v Ostravě 3 Neurologická klinika LF OU a FN Ostrava 4 Ústav ošetřovatelství, FZV UP v Olomouci 5 Neurologické oddělení, Nemocnice s poliklinikou Karviná-Ráj 6 Oddělení lékařské genetiky, FN Ostrava 7 Psychiatrická klinika LF UK a FN Hradec Králové 2

 MUDr. Petr Šilhán, Ph.D. Oddělení psychiatrické FN Ostrava 17. listopadu 1790 708 52 Ostrava-Poruba e-mail: petr.silhan@fno.cz Přijato k recenzi: 30. 11. 2015 Přijato do tisku: 22. 4. 2016

Klíčová slova transkraniální sonograﬁe – rafeální jádra – substantia nigra – Parkinsonova choroba – duševní poruchy – deprese

Key words

Podpořeno MZ ČR-RVO-FNOs/2013.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 649–654

transcranial ultrasonography – raphe nuclei – substantia nigra – Parkinson’s disease – mental disorders – depression

649

MOŽNOSTI TRANSKRANIÁLNÍ SONOGRAFIE NA NEUROPSYCHIATRICKÉM POMEZÍ

Úvod Transkraniální ultrazvukové zobrazení mozku v B-módu je relativně nová zobrazovací metoda, která je využívána především v neurologii. V posledních 20 letech zaznamenala značný rozvoj a stala se pomocníkem především v diagnostice Parkinsonovy choroby (PCh), ale i dalších pohybových onemocnění. Své první experimentální výsledky přináší také v oblasti duševních poruch. Navazuje zde na poznatky získané při práci s neurologickými pacienty, a nálezy se proto většinou týkají obdobných mozkových struktur. Cílem následujícího článku je přinést přehled neurosonologických nálezů na pomezí psychiatrie s neurologií a podnítit zájem o širší využití této metody u duševních nemocí.

Technika sonografie Sonografie využívá výrazného odrazu ultrazvuku na rozhraní prostředí s různou akustickou impedancí [1]. Při transkraniální sonografii (TCS) jsou užívány sondy s nosnými frekvencemi 2,0–4,0 MHz. Ačkoli rozlišovací schopnost těchto sond je nižší ve srovnání s magnetickou rezonancí (MR), diferenciační možnosti TCS v případě vyšetření určitých specifických mozkových struktur jsou obdobné, protože MR snímky jsou při dlouhodobém snímání narušeny i minimální pohyby, např. spojenými s dýcháním, pohyby hlavou či končetinami. Spolu s odlišným fyzikálním principem je tak TCS cennou komplementární metodou k ostatním standardně užívaným zobrazovacím přístupům [2]. Sonda se přikládá v oblasti temporálního akustického okna preaurikulárně. Vyšetření TCS probíhá ve čtyřech základních standardizovaných rovinách – v rovině mozkového kmene, v thalamické rovině, v rovině těl postranních komor a rovině mozečku [3]. U snímaných struktur je posuzována intenzita echosignálu v porovnání s referenčními strukturami, případně jejich dvojrozměrná velikost, zvláště v případě substantia nigra (SN). Nové možnosti poskytuje počítačová kvantifikace echogenity, která eliminuje problém subjektivity a variability při hodnocení sonografistou a rovněž umožňuje jemnější diferenciaci nálezů. Prvním z takto využívaných programů je B-Mode Assist System, který hodnotí index echogenity v zobrazované oblasti [4].

Poruchy pohybu Parkinsonova choroba TCS je v současnosti možným nástrojem časné a pravděpodobně také preklinické de-

650

tekce PCh [5]. Je založená na detekci hyperechogenity a zvětšení plochy SN, která je markerem nigrostriatálního poškození, vyskytuje se u 90 % pacientů s PCh a s progresí nemoci zůstává stacionární [6]. Jen výrazná menšina z publikovaných studií nalezla korelaci mezi hyperechogenitou SN a stadiem nemoci či její závažností [7]. Ve studii s 50 pacienty trpícími PCh, kteří podstoupili průměrně po 6,4 letech opakované neurosonologické vyšetření, byla zjištěna statisticky významná progrese klinického nálezu, ale nikoliv změny echogenity SN [8]. Podle původní hypotézy byla hyperechogenita SN vysvětlována zvýšenou přítomností železa, která se vyskytuje u PCh. Jiné parkinsonské syndromy spojené se zvýšeným obsahem železa však hyperechogenitu SN nevykazují [5]. Hyperechogenní SN můžeme nalézt také u 8–10 % klinicky němých pacientů a u části příbuzných prvního stupně pacientů s PCh, kde je spojena se sníženým vychytáváním 18F-DOPA především v putamen [9,10]. Tyto výsledky naznačují možnou subklinickou alteraci nigrostriatálního systému. U části zdravých dobrovolníků s pozitivním nálezem dochází časem k rozvoji PCh. V longitudinální multicentrické studii bylo na více než 1 500 dobrovolnících starších 50 let bez známek neurodegenerativní choroby zjištěno, že hyperechogenita SN byla spojena s relativním rizikem rozvoje PCh v průběhu tří let 17,4krát vyšším než u osob s normoechogenní SN [11]. Pozitivní nález hyperechogenní SN tak může být považován za predisponující znak PCh a lze jej využít spolu s funkčními zobrazovacími metodami k časné diagnostice PCh, kdy ve standardních zobrazovacích metodách (CT, MR) nenacházíme typické strukturální změny [7]. TCS můžeme rovněž užít v diferenciální diagnostice PCh od atypických a sekundárních parkinsonských syndromů (PS) či ostatních onemocnění pohybového systému [12].

Atypické PS Mezi atypické PS se řadí neurodegenerativní choroby jiné než PCh, které bývají od časných stadií doprovázeny příznaky nad rámec PS, jako jsou instabilita a pády, apraxie, dystonie, vegetativní dysfunkce, demence aj. Odlišují se rovněž rychlejší progresí, závažnější prognózou a slabou odpovědí na dopaminergní terapii [13]. Multisystémová atrofie a progresivní supranukleární obrna jsou oproti PCh charakterizovány normální či jen mírně zvýšenou echogenitou SN a současně hypere-

chogenitou nucleus lentiformis a rozšířením třetí komory mozkové [14]. Ve studii srovnávající sonograﬁcké nálezy u PCh a demence s Lewyho tělísky (LBD) bylo zjištěno, že obě nemoci se vyznačují hyperechogenitou SN, v případě LBD však významně častěji symetrickou. Pacienti s PCh a současně demencí a pacienti s LBD měli signiﬁkantně častěji rozšířenou třetí komoru mozkovou a frontální roh postranních komor než pacienti s PCh bez demence [15].

Sekundární PS Sekundární PS zahrnuje příznaky hypokineze, rigidity a tremoru, při nichž jsou postižena bazální ganglia jinými než neurodegenerativními příčinami, např. strukturálními lézemi, metabolickými, toxickými a lékovými vlivy [13]. Ultrasonograﬁcky je možné u některých z nich diferencovat jiné známky onemocnění, jako např. šířku komor v případě normotenzního hydrocefalu [7]. Jindy se takové přídatné nálezy nevyskytují a je nutné se spokojit s absencí hyperechogenity SN. Tak je tomu u PS vaskulárního či posttraumatického původu. U vaskulárního PS se vyskytuje hyperechogenita SN sice významně častěji než u zdravých dobrovolníků, ale méně často než u pacientů s PCh (20 vs. 5 vs. 84 %) [16]. Napomoci diferenciální diagnostice pak může nález známek aterosklerózy při vyšetření intrakraniálního krevního oběhu a magistrálních tepen [7].

Ostatní poruchy pohybu U pacientů s esenciálním tremorem nacházíme hyperechogenitu SN rovněž častěji než u zdravých dobrovolníků, ale méně často než u PCh (13–16 vs. 3–10 vs. 75–91 %). Nález hyperechogenity SN zde bývá spojen s vyšším výskytem premotorických příznaků PCh a je i zde považován za rizikový faktor rozvoje PCh a možné spojení mezi etiopatogenezí esenciálního tremoru a PCh [17]. Z ostatních pohybových poruch je syndrom neklidných nohou spojen s nálezy častější hypoechogenity SN, ale také hypoechogenity rafeální zóny (RZ) a hyperechogenity nucleus ruber [18]. Ve skupině primárních dystonií byla především u cervikálních forem zjištěna častější hyperechogenita mediální části nucleus lentiformis, u ostatních forem byl nález méně frekventní a jen výjimečný byl u dystonií obličejových [7]. V případě Huntingtonovy chorey byl spojen těžší průběh choroby s nálezem hyperechogenity SN, zhoršení kognitivních funkcí korelovalo s šíří třetí komory mozkové, depresivní

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 649–654

MOŽNOSTI TRANSKRANIÁLNÍ SONOGRAFIE NA NEUROPSYCHIATRICKÉM POMEZÍ

Obr. 1. Transkraniální zobrazení mozkového kmene v B-módu – normální zobrazení rafeální zóny (označena modrou šipkou). Fig. 1. Transcranial view of the brainstem B-mode – normal view of the raphe zone (blue arrow).

syndrom byl spojen s nálezem hypoechogenity RZ [19]. U Wilsonovy choroby bývá popisován nález hyperechogenity nucleus lentiformis [20].

Duševní poruchy V porovnání s pohybovými poruchami je výzkum u duševních poruch zatím zaměřen převážně na zobrazování rafeální zóny mozkového kmene, resp. středního mozku. Mozkový kmen v oblasti středního mozku se při TCS zobrazuje jako motýlovitý útvar nízké echogenity obklopený vysoce echogenními bazálními cisternami. Jeho nejviditelnějšími součástmi jsou tři echogenní struktury: substantia nigra, nucleus ruber a rafeální zóna. Ta je za fyziologických okolností viditelná jako spojitá linie o shodné echogenitě jako nucleus ruber (obr. 1). Echogenita RZ byla dosud vyhodnocována semikvantitativně, a to třístupňově (normální nález, hypoechogenní zóna či přerušená linie a neviditelná zóna) nebo pouze dvoustupňově (normální nález vs. jakékoliv snížení echogenity) (obr. 2) [21]. Nově je možná rovněž již zmíněná plná kvantiﬁkace za pomoci speciálně vyvinutého softwaru [4]. RZ vyšetřované oblasti je tvořena rafeálními jádry (RJ) stejně jako řadou ascendentních a descendentních drah spojujících kmenová a mozečková jádra s podkorovými a korovými oblastmi [22]. Přesnější zobrazení této oblasti je náročné vzhledem k její lokalizaci a struktuře. RJ se skládají z heterogenních skupin buněk podél středové linie kmene, které jsou nevýrazně ohra-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 649–654

Obr. 2. Transkraniální zobrazení mozkového kmene v B-módu – hypoechogenní rafeální zóna (označena modrou šipkou). Fig. 2. Transcranial view of the brainstem B-mode – hypoechoic raphe zone (blue arrow).

ničeny proti okolní tkáni, což přináší problémy zobrazovacím metodám, ale dokonce i histologickému zobrazení [23]. Změny echogenity RZ mohou být způsobeny poškozením mikroarchitektury této oblasti, které může spočívat ve změnách buněčné hmoty, intersticiální matrix či integrity vláken tvořících ascendentní a descendentní dráhy [22,24]. Dřívější histopatologické nálezy na RJ pacientů s poruchami nálady nepřinášely konzistentní výsledky. Důvodem byly pravděpodobně nízké počty účastníků, rozdílná metodika a také vysoké zastoupení pacientů, kteří dokonali suicidium [25]. Jedno z metodologicky nejúplnějších post-mortem histologických vyšetření dorzálních RJ provedli Matthews s Harrisonem. Na souboru 50 osob, z nichž jen menšina zemřela sebevraždou, stanovili počet všech neuronů, počet serotonergních neuronů a jejich velikost a celkovou plochu dorzálních RJ. U pacientů trpících depresivní fází popsali zmenšenou plochu dorzálních RJ bez změny hustoty či velikosti neuronů. To naznačuje redukci v oblasti neuropilu, který je tvořen zvláště gliovými buňkami, dendrity, axony a cévními elementy. U podskupiny pacientů s bipolární afektivní poruchou bylo zjištěno pouze zmenšení velikosti serotonergních neuronů, u schizofrenie pak žádná ze sledovaných změn [25]. Studie s MR významné změny v RZ u depresivních poruch nálad nezjistily. Postupy založené na oblasti zájmu se na oblast RJ prakticky nezaměřovaly vzhledem k obtížnosti manuálního ohraničení sledované oblasti [26]. Studie

využívající voxel-based morfometrie obvykle odlišnosti v oblasti RZ nepopsaly. Výjimkou je studie Lee et al, kteří u depresivních pacientů zjistili oproti zdravým dobrovolníkům mj. sníženou koncentraci šedé kůry mozkové v oblasti dorzálních RJ [26].

Unipolární depresivní stavy V roce 1994 popsali poprvé Becker et al nález narušené echogenity RZ u 20 pacientů s unipolární depresí [27]. O rok později tento nález verifikovali na větším souboru [28]. Echogenita RZ byla od té doby zjišťována dalšími studiemi a její redukce byla popsána u 37–65 % pacientů s unipolární depresivní poruchou [29–33], prokázána byla rovněž u depresivní poruchy přizpůsobení [30]. Nálezy echogenity RZ u pacientů s depresivními poruchami shrnuje tab. 1. Ve studii Waltera et al na 52 účastnících s depresivní epizodou či depresivní poruchou přizpůsobení byl hodnocen navíc vztah echogenity RZ a odpověď pacientů na léčbu [30]. Pacienti byli léčeni antidepresivy po dobu minimálně tří týdnů při podávání maximální či maximálně tolerované dávky, než byli označeni jako nonrespondéři (rozpětí léčby 3–12 týdnů). Pacienti s nálezem normální echogenity RZ byli signiﬁkantně častěji klasiﬁkování jako non-respondéři vůči selektivním inhibitorům vychytávání serotoninu, pacienti s hypoechogenitou RZ jako respondéři. Jedinou další studií, v níž byla popsána souvislost nálezu hypoechogenity RZ se závažností nemoci či prognózou, realizovali

651

MOŽNOSTI TRANSKRANIÁLNÍ SONOGRAFIE NA NEUROPSYCHIATRICKÉM POMEZÍ

Tab. 1. Nálezy studií vyšetřujících echogenitu rafeální zóny u pacientů s unipolárními depresivními stavy. Počet pacientů (Np) a počet kontrol (Nk)

Pacienti RZ

Kontroly RZ

Statistická významnost

Becker et al, 1994 [28]

Np = 20, Nk = 20

95 %

28 %

p < 0,05

Becker et al, 1995 [29]

Np = 40, Nk = 40

1,4 ± 0,6*

2,8 ± 0,5*

p < 0,00001

Steele et al, 2005 [30]

Np = 15, Nk = 14

2,1 ± 1,4*

2,6 ± 1,2*

Walter et al, 2007 [31]

Np = 52, Nk = 50

54 %

p < 0,00001

Autoři studie, rok publikace

Np1 = 41; Np2 = 15

54 %; 53 %**

–

Budisic et al, 2010 [33]

Np = 31, Nk = 40

65 %

15 %

p < 0,01

Ghourchian et al, 2014 [34]

Np = 30, Nk = 30

37 %

10 %

p = 0,015

Hoeppner et al, 2009 [32]

Np – počet pacientů zařazených ve studii, Nk – počet kontrolních subjektů zařazených ve studii, RZ – hypoechogenní rafeální zóna, NS – statististicky nevýznamný rozdíl. *semikvantitativní hodnocení echogenity na čtyřstupňové škále [29]; **studie porovnávající nálezy u pacientů s depresivní epizodou (p1) a depresivní poruchou přizpůsobení (p2).

Budisic et al [32]. Mezi pacienty s unipolární depresí zde nález normoechogenity RZ odpovídal mírnějším příznakům deprese a hypoechogenita se vyskytovala významně častěji mezi depresivními pacienty se suicidálními myšlenkami než bez nich (86 vs. 47 %), přičemž u 72 % suicidálních pacientů bylo zjištěno dokonce úplné vymizení RZ. Naprostá většina studií však neodhalila žádnou souvislost s věkem, pohlavím, délkou či závažností nemoci. Obdobné jsou nálezy rovněž u organických depresivních poruch v rámci PCh. Metaanalyticky se depresivní fáze u PCh vyskytuje s prevalencí 17 %, dystymie 13 % a ostatní depresivní stavy nedosahující hloubky depresivní fáze ve 22 % [34]. V řadě případů depresivní stav předchází manifestaci PCh, takže bývá považován za premotorický příznak PCh či za rizikový faktor pro její pozdější rozvoj [35]. U nedepresivních pacientů s PCh se hypoechogenita RZ nachází u 6–27 %, zatímco u depresivních pacientů v 35–85 % případů [21]. Na druhou stranu u depresivních pacientů bez PCh se častěji (40 %) než u zdravých dobrovolníků (13 %) vyskytuje hyperechogenita SN [36], která je považována za možný trait marker PCh. U depresivních pacientů bez PCh a současně s nálezem hyperechogenity SN byla prokázána motorická asymetrie a narušená verbální ﬂuence, které jsou rovněž považovány za preklinické známky PCh [31]. Skupina pacientů s depresivní poruchou, nálezem hypoechogenity RZ a současně hyperechogenity SN a/nebo motorického oblenění tak může představovat skupinu pacientů v riziku rozvoje PCh [37].

652

Bipolární afektivní porucha Ultrasonograﬁckým nálezům se u bipolární afektivní poruchy (BAP) věnovaly dosud dvě studie. V první nebyla nalezena hypoechogenita RZ u bipolárních pacientů, resp. byla zjištěna dokonce mírná hyperechogenita při semikvantitativním čtyřstupňovém hodnocení [28]. Ve druhé, novější studii u 36 pacientů s BAP I. typu (14 depresivních, osm manických a 14 euthymních) nebyl zjištěn rozdíl v echogenitě RZ oproti kontrolní skupině (36,1 vs. 20 %), rozdíl nebyl zjištěn ani mezi jednotlivými fázemi onemocnění (42,9 %, 37,5 %, 28,6 %). Stejně tak nebyl prokázán rozdíl v echogenitě SN, která byla hyperechogenní u 16,7 % pacientů s BAP a 8,6 % kontrol. Naopak byla zjištěna statisticky významně větší šířka III. komory mozkové (3,8 vs. 2,7 mm). Opakovaný negativní nález na RZ u BAP naznačuje možnou intaktnost struktur RZ, a tedy i možné odlišné etiopatogenetické souvislosti oproti depresím unipolárním [38].

Panická porucha Mezi úzkostnými poruchami byla dosud zkoumána echogenita RZ pouze u panické poruchy. Ve studii Šilhána et al [39] byla zkoumána echogenita RZ a SN u 26 pacientů s panickou poruchou a 26 kontrolních subjektů. Hodnocení bylo provedeno vizuálně a také digitální analýzou. Při obou způsobech hodnocení byla zjištěna signiﬁkantně častěji hypoechogenita RZ u pacientů s panickou poruchou (68 vs. 31 % vizuálně, 52 vs. 12 % digitálně). U žádného z pacientů nebyla diagnostikována depresivní porucha. Pacienti s pozitivním a negativní nálezem

se nelišili závažností poruchy ani mírou depresivních příznaků. Digitální index echogenity negativně koreloval s věkem a pozitivně se skórem úzkostných příznaků dle Beckovy škály úzkosti [40], pacienti s vizuálně sníženou echogenitou se vyznačovali kratším trváním nemoci a léčby.

Obsedantně-kompulzivní porucha V roce 2013 publikovali Mavrogiorgou et al výsledky studie u 31 pacientů s obsedantně-kompulzivní poruchou, u nichž proti zdravým kontrolám zjistili trend k častějšímu nálezu snížené echogenity RZ mozkového kmene (p = 0,073) a signiﬁkantně častější hyperechogenitu nucleus caudatus. Nebyl zjištěn rozdíl v echogenitě substantia nigra a nucleus lentiformis ani v šíři třetí komory mozkové [41].

Polékový parkinsonský syndrom Berg et al v retrospektivní studii na 93 pacientech léčených antipsychotiky prokázali, že pacienti se středně silným a silným polékovým PS mají vyšší echogenitu (plochu) SN než pacienti se slabým PS či bez něj [42]. V navazující malé prospektivní studii na 11 pacientech s první psychotickou epizodou a dříve neléčených antipsychotiky pak zjistili, že závažnost parkinsonských příznaků korelovala se vstupní echogenitou SN při střední délce sledování osm týdnů. V obou výzkumných skupinách také stranová asymetrie parkinsonských příznaků u jednotlivých pacientů korelovala se stranově asymetrickými nálezy na SN. Podle autorů tak může být hyperechogenita SN markerem subklinického poškození nigros-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 649–654

MOŽNOSTI TRANSKRANIÁLNÍ SONOGRAFIE NA NEUROPSYCHIATRICKÉM POMEZÍ

triatálního systému, který se manifestuje po užití antipsychotik.

ferenciální diagnostiku, predikovat riziko nežádoucích účinků antipsychotik či pomoci při správné volbě antidepresivní léčby.

Kognitivní deficit a demence Diferenciace mezi časnými fázemi demence a relativně fyziologickým slábnutím kognitivních funkcí je klinicky problematická. Ve studii s více než 300 účastníky, kteří byli poprvé vyšetřeni kognitivně a TCS mezi 50 a 65 lety a opět po pěti letech, bylo zjištěno, že u osob s kognitivním výkonem pod 10. percentilem souboru při druhém vyšetření byla při prvním vyšetření přítomna širší třetí komora mozková. Autoři proto usuzují, že nález rozšířené třetí komory může odrážet klinicky němou neuronovou ztrátu s opožděnou manifestací v kognitivním poklesu v dalších letech [43].

Hyperkinetická porucha Opakované studie s TCS u dětských pacientů s hyperkinetickou poruchou ukázaly, že u pacientů se nachází častěji než u kontrolního souboru hyperechogenita SN korelující s poruchou pozornosti, hyperaktivitou a impulzivitou [44]. U dětí je fyziologicky přítomna hyperechogenita SN v prvních letech života, s dalším vývojem však postupně ustupuje a po 10. roce je její výskyt srovnatelný s dospělou populací [45]. Ve studii ale nález hyperechogenity SN nekoreloval s věkem, a proto byl považován za známku perzistující alterace dopaminového metabolizmu [44].

Dětský autizmus Dlouhodobá prospektivní studie s více než 1 000 předčasně narozenými novorozenci zjistila, že rozšíření komor zjištěné pomocí TCS v prvních týdnech života silně koreluje s pravděpodobností rozvoje onemocnění autistického spektra v pozdějším věku [46]. V detailnější studii s TCS za pomoci lineární sondy a užití vyšších frekvencí (7,5 MHz) bylo zjištěno u dětí z autistického spektra v oblasti horního spánkového závitu rozšíření subarachnoidálního prostoru a kortikální dysplazie [47].

Závěr Poslední dvě desetiletí vývoje na poli neurologie a psychiatrie přinesly opětovné sbližování obou oborů, především v oblasti využívání zobrazovacích metod. TCS je v psychiatrii dosud málo využívaná metoda, která však přináší zajímavé experimentální výsledky. V oboru usilujícím o deﬁnici objektivních markerů onemocnění by mohla TCS pomoci zpřesnit jejich diagnostiku, resp. di-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 649–654

Literatura 1. Viták T, Seidl Z, Burgetová A. Část obecná. In: Seidl Z, Burgetová A, Hoffmannová E, eds. Radiologie pro studium a praxi. 1. vyd. Praha: Grada Publishing 2012:21–102. 2. Walter U, Kanowski M, Kaufmann J, et al. Contemporary ultrasound systems allow high-resolution transcranial imaging of small echogenic deep intracranial structures similarly as MRI: a phantom study. Neuroimage 2008;40(2):551–8. doi: 10.1016/j.neuroimage.2007.12.019. 3. Huber H. Transcranial Sonography – Anatomy. Int Rev Neurobio l 2010;90:35–45. doi: 10.1016/S00747742(10)90003-2. 4. Školoudík D, Jelínková M, Blahuta J, et al. Transcranial sonography of the substantia nigra: digital image analysis. AJNR Am J Neuroradiol 2014;35(12):2273–8. doi: 10.3174/ajnr.A4049. 5. Stern MB. Introductory Remarks on the History and Cur rent Applications of TCS. Int Rev Neurobio l 2010;90:2–5. doi: 10.1016/S0074-7742(10)90001-9. 6. Berg D, Merz B, Reiners K, et al. Five-year follow-up study of hyperechogenicity of the substantia nigra in Parkinson‘s disease. Mov Disord 2005;20(3):383–5. 7. Gaenslen A, Berg D. Early Dia gnosis of Parkinson’s Disease. Int Rev Neurobio l 2010;90:81–92. doi: 10.1016/S0074-7742(10)90006-8. 8. Behnke S, Runkel A, Kas sar HA, et al. Long-term course of substantia nigra hyperechogenicity in Parkinson‘s disease. Mov Disord 2013;28(4):455–9. doi: 10.1002/mds.25193. 9. Berg D, Roggendorf W, Schröder U, et al. Echogenicity of the substantia nigra: association with increased iron content and marker for susceptibility to nigrostriatal injury. Arch Neurol 2002;59(6):999–1005. 10. Ruprecht-Dörfler P, Berg D, Tucha O, et al. Echogenicity of the substantia nigra in relatives of patients with sporadic Parkinson‘s disease. Neuroimage 2003;18(2):416–22. 11. Berg D, Seppi K, Behnke S, et al. Enlarged substantia nigra hyperechogenicity and risk for Parkinson disease: a 37-month 3-center study of 1,847 older persons. Arch Neurol 2011;68(7):932–7. doi: 10.1001/archneurol.2011.141. 12. Walter U. Transcranial sonography of the cerebral parenchyma: update on clinically relevant applications. Perspect Med 2012;1:334–43. 13. Růžička E. Neurodegenerativní onemocnění mozku. In: Bednařík J, Ambler Z, Růžička E (eds). Klinická neurologie – část speciální I. 1. vyd. Praha: Triton 2010:539–707. 14. Bouwmans AEP, Vlaar AM, Srulijes K, et al. Transcranial sonography for the discrimination of idiopathic Parkinson’s disease from the atypical parkinsonian syndromes. Int Rev Neurobiol 2010;90:121–46. doi: 10.1016/S00747742(10)90009-3. 15. Walter U, Dressler D, Wolters A, et al. Sonographic discrimination of dementia with Lewy bodies and Parkinson‘s disease with dementia. J Neurol 2006;253(4):448–54. 16. Tsai CF, Wu RM, Huang YW, et al. Transcranial color-coded sonography helps differentiation between idiopathic Parkinson‘s disease and vascular parkinsonism. J Neurol 2007;254(4):501–7. 17. Kim JS, Oh YS, Kim YI, et al. Transcranial sonography (TCS) in Parkinson’s disease (PD) and essential tremor (ET) in relation with putative premotor symptoms of PD. Arch Gerontol Geriatr 2012;54(3):e436–9. doi: 10.1016/j.archger.2012.01.001. 18. Godau J, Sojer M. Transcranial sonography in restless legs syndrome. Int Rev Neurobiol 2010;90:199–215. doi: 10.1016/S0074-7742(10)90015-9.

19. Krogias C, Eyding J, Postert T. Transcranial sonography in Huntington‘s disease. Int Rev Neurobio l 2010;90:237–57. doi: 10.1016/S0074-7742(10)90017-2. 20. Svetel M, Mijajlović M, Tomić A, et al. Transcranial sonography in Wilson‘s disease. Parkinsonism Relat Disord 2012;18(3):234–8. doi: 10.1016/j.parkreldis.2011.10.007. 21. Mijajlovic MD. Transcranial sonography in depression. Int Rev Neurobiol 2010;90:259–72. doi: 10.1016/S00747742(10)90018-4. 22. Becker G, Berg D, Lesch KP, et al. Basal limbic system alteration in major depression: a hypothesis supported by transcranial sonography and MRI findings. Int J Neuropsychopharmacol 2001;4(1):21–31. 23. Hornung JP. The human raphe nuclei and the serotonergic system. J Chem Neuroanat 2003;26(4):331–43. 24. Mijajlovic MD. Transcranial sonography in psychiatric diseases. Perspect Med 2012;1:357–61. 25. Matthews PR, Har rison PJ. A morphometric, immunohistochemical, and in situ hybridization study of the dorsal raphe nucleus in major depression, bipolar disorder, schizophrenia, and suicide. J Affect Disord 2012;137(1–3):125–34. doi: 10.1016/j.jad.2011.10.043. 26. Lee HY, Tae WS, Yoon HK, et al. Demonstration of decreased gray matter concentration in the midbrain encompassing the dorsal raphe nucleus and the limbic subcortical regions in major depressive disorder: an optimized voxel-based morphometry study. J Affect Disord 2011;133(1–2):128–36. doi: 10.1016/j.jad.2011.04.006. 27. Becker G, Struck M, Bogdahn U, et al. Echogenicity of the brainstem raphe in patients with major depression. Psychiatry Res 1994;55(2):75–84. 28. Becker G, Becker T, Struck M, et al. Reduced echogenicity of brainstem raphe specific to unipolar depression: a transcranial color-coded real-time sonography study. Biol Psychiatry 1995;38(3):180–4. 29. Steele JD, Bastin ME, Wardlaw JM, et al. Possible structural abnormality of the brainstem in unipolar depressive illness: a transcranial ultrasound and diffusion tensor magnetic resonance imaging study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76(11):1510–5. 30. Walter U, Prudente-Morrissey L, Herpertz SC, et al. Relationship of brainstem raphe echogenicity and clinical findings in depres sive states. Psychiatry Res 2007;155(1):67–73. 31. Hoeppner J, Prudente-Morrissey L, Herpertz SC, et al. Substantia nigra hyperechogenicity in depressive subjects relates to motor asymmetry and impaired word fluency. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2009;259(2):92–7. doi: 10.1007/s00406-008-0840-9. 32. Budisic M, Karlovic D, Trkanjec Z, et al. Brainstem raphe lesion in patients with major depressive disorder and in patients with suicidal ideation recorded on transcranial sonography. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2010;260(3):203–8. doi: 10.1007/s00406-009-0043-z. 33. Ghourchian S, Zamani B, Poorkosary K, et al. Raphe nuclei echogenicity changes in major depres sion. Med J Islam Repub Iran 2014;28:9. 34. Reijnders JS, Ehrt U, Weber WE, et al. A systematic review of prevalence studies of depression in Parkinson‘s disease. Mov Disord 2008;23(2):183–9. 35. Lieberman A. Depression in Parkinson‘s disease – a review. Acta Neurol Scand 2006;113(1):1–8. 36. Walter U, Hoeppner J, Prudente-Morrissey L, et al. Parkinson‘s disease-like midbrain sonography abnormalities are frequent in depres sive disorders. Brain 2007;130(7):1799–807. 37. Walter U, Školoudík D, Berg D. Transcranial sonography findings related to non-motor features of Parkinson‘s disease. J Neurol Sci 2010;289:123–7. doi: 10.1016/j. jns.2009.08.027. 38. Krogias C, Hoffmann K, Eyding J, et al. Evaluation of basal ganglia, brainstem raphe and ventricles in bipolar disorder by transcranial sonography. Psychiatry Res 2011;194(2):190–7. doi: 10.1016/j.pscychresns.2011.04.002.

653

MOŽNOSTI TRANSKRANIÁLNÍ SONOGRAFIE NA NEUROPSYCHIATRICKÉM POMEZÍ

39. Šilhán P, Jelínková M, Walter U, et al. Transcranial sonography of brainstem structures in panic disorder. Psychiatry Res 2015;234(1):137–43. doi: 10.1016/j. pscychresns.2015.09.010. 40. Beck AT, Epstein N, Brown G, et al. An inventory for measur ing clinical anxiety: Psychometric properties. J Consult Clin Psychol 1988;56(6):893–7. 41. Mavrogiorgou P, Nalato F, Meves S, et al. Transcranial sonography in obsessive-compulsive disorder. J Psychiatr Res 2013;47(11):1642–8. doi: 10.1016/j.jpsychires.2013.07.020. 42. Berg D, Jabs B, Merschodorf U, et al. Echogenicity of substantia Nigra Determined by Transcranial Ultrasound correlates with severity of parkinsonian symp-

654

toms induced by neuroleptic therapy. Biol Psychiatry 2001;50(6):463–7. 43. Wollenweber FA, Schomburg R, Probst M, et al. Width of the third ventricle assessed by transcranial sonography can monitor brain atrophy in a time and costeﬀective manner – results from a longitudinal study on 500 subjects. Psychiatry Res 2011;191(3):212–6. doi: 10.1016/j.pscychresns.2010.09.010. 44. Krauel K, Feldhaus HC, Simon A, et al. Increased echogenicity of the substantia nigra in children and adolescents with attention-deﬁcit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry 2010;68(4):352–8. doi: 10.1016/j.biopsych.2010.01.013.

45. Iova A, Garmashov A, Androuchtchenko N, et al. Postnatal decrease in substantia nigra echogenicity. Implications for the pathogenesis of Parkinson‘s disease. J Neurol 2004;251(12):1451–4. 46. Movsas TZ, Pinto-Martin JA, Whitaker AH, et al. Autism spectrum disorder is associated with ventricular enlargement in a low birth weight population. J Pediatr 2013;163(1):73–8. doi: 10.1016/j.jpeds.2012.12.084. 47. Bradstreet JJ, Pacini S, Ruggiero M. A New Methodology of View ing Extra-Axial Fluid and Cortical Abnormalities in Children with Autism via Transcranial Ultrasonography. Front Hum Neurosci 2014;7:934. doi: 10.3389/fnhum.2013.00934.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 649–654

OXYKODON

NALOXON

Efektivně tlumí bolest při zachování normální funkce střev1 ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU Targin 5/2,5 mg, 10/5 mg, 20/10 mg, 40/20 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Složení: Oxycodoni hydrochloridum 5, 10, 20 resp. 40 mg a naloxoni hydrochloridum 2,5, 5, 10 resp. 20 mg v jedné tabletě s prodlouženým uvolňováním. Indikace: Silná bolest, kterou lze přiměřeně zvládnout pouze pomocí opioidních analgetik. Symptomatická léčba pacientů se závažným až velmi závažným idiopatickým syndromem neklidných nohou (RLS) ve druhé linii po selhání dopaminergní terapie. Opioidní antagonista naloxon se přidává, aby působil proti zácpě způsobené opioidem tím, že blokuje lokální působení oxykodonu v opioidních receptorech ve střevech. Dávkování a způsob užívání: Dávkování má být upraveno pro každého jednotlivého pacienta. Vhodnost léčby je třeba pravidelně posuzovat. Analgesie: Obvyklá počáteční dávka u pacientů, kteří opioidy doposud nedostávali, činí 10 mg/5 mg oxykodon-hydrochloridu/naloxon-hydrochloridu ve 12 hodinových intervalech. Maximální denní dávka je 160 mg oxykodon-hydrochloridu a 80 mg naloxon-hydrochloridu. RLS: Obvyklá počáteční dávka je 5 mg/2,5 mg oxykodon-hydrochloridu/naloxon-hydrochloridu ve 12 hodinových intervalech. Maximální denní dávka je 60 mg oxykodonhydrochloridu a 30 mg naloxon-hydrochloridu Bezpečnost a účinnost nebyla u dětí do 18 let stanovena. Tablety se musí polykat celé. Nepodávat po dobu delší, než je nezbytné. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku; veškeré případy, kdy jsou kontraindikovány opioidy; závažné dýchací obtíže s hypoxií a/nebo hyperkapnií; závažná chronická obstrukční plicní nemoc; cor pulmonale; závažné bronchiální astma; paralytický ileus nevyvolaný opioidy; mírná až závažná porucha funkce jater. Pro RLS navíc zneužívání opioidů v anamnéze. Zvláštní upozornění: Je třeba opatrnosti při podávání starším a oslabeným pacientům, pacientům s paralytickým ileem, se závažně zhoršenou funkcí plic, se spánkovou apnoí, s myxedémem, hypotyreózou, Addisonovou nemocí, toxickou psychózou, cholelitiázou, hypertrofií prostaty, alkoholismem, deliriem tremens, pankreatitidou, hypotenzí, hypertenzí, kardiovaskulárním onemocněním, poraněním hlavy, epileptickými záchvaty nebo predispozicí ke křečím, pacientům užívajícím MAO inhibitory nebo pacientům s mírným poškozením jater nebo ledvin, v případě výskytu ospalosti nebo epizody náhlého usínání. U pacientů dlouhodobě léčených vyššími dávkami opioidů, může přechod na přípravek Targin zpočátku vyvolat abstinenční syndromy. Přípravek není vhodný pro léčbu abstinenčních příznaků. Dlouhodobé podávání může vést k fyzické závislosti. Abstinenční příznaky se mohou vyskytnout při okamžitém přerušení terapie. Použití u dětí a dospívajících do 18 let se nedoporučuje. Přípravek se nedoporučuje pro předoperační použití ani pro pooperační použití prvních 12–24 hodin. Užívání přípravku se může projevit pozitivními výsledky při dopingových kontrolách. Interakce: Látky s depresivním účinkem na CNS (např. jiné opioidy, sedativa, hypnotika, antidepresiva, fenothiaziny, neuroleptika, antihistaminika a antiemetika) mohou zvyšovat depresivní účinek přípravku Targin na CNS. Klinicky relevantní změny v INR nebo Quick-value v obou směrech byly pozorovány při společné aplikaci oxykodonu a kumarinových antikoagulantů. Je třeba se vyvarovat souběžného užívání s alkoholem. Těhotenství a kojení: Přípravek by se měl užívat v těhotenství pouze v případě, že prospěch převáží nad možnými riziky. Oxykodon přechází do mateřského mléka. Kojení má být během léčby přerušeno. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Přípravek má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienti, u nichž se vyskytla spavost a/nebo epizody náhlého nástupu spánku, nesmí řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje do vymizení těchto příznaků. Nežádoucí účinky: Mezi časté nežádoucí účinky patří snížená chuť k jídlu nebo ztráta chuti, insomnie, deprese, závrať, zhoršená pozornost, tremor, parestezie bolest hlavy, somnolence, poruchy vidění, vertigo, návaly horka, změny krevního tlaku, bolesti břicha, zácpa, průjem, sucho v ústech, dyspepsie, nauzea, zvracení, flatulence, zvýšení hodnot jaterních enzymů, pruritus, kožní reakce, hyperhidróza, únava, bolest na hrudi, mrazení, žízeň, bolest, astenické stavy. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Targin 5 mg/2,5 mg uchovávejte v původním obalu. Obsah balení: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci: Mundipharma Gesellschaft m.b.H., Apollogasse 16–18, Vídeň, Rakousko. Registrační čísla: 65/467470/09-C. Datum revize textu: 20.7.2015. Před použitím přípravku se seznamte s úplným souhrnem údajů o přípravku. Přípravek podléhá ustanovením zákona o návykových látkách a je vydáván pouze na zvláštní lékařský předpis. Přípravek je částečně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

TARGIN® OBSAHUJE OPIOIDNÍ ANALGETIKUM

9 d ¦ 3 $ 5 7 1 ( 5 9 / v o % x % 2 / ( 6 7 , Mundipharma GesmbH. Austria, organizační složka ČR, Karolinská 650/1, 186 00 Praha 8-Karlín, www.mundipharma.cz

CZ-TAR-0815-004

1. Clemens KE et al., Expert Opin Pharmacother 2010; 11: 297–310

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

REVIEW ARTICLE

Úvod do neuromuskulární ultrasonografie Introduction to Neuromuscular Ultrasound Souhrn Ultrasonografie, která využívá vysokofrekvenční sondy s vynikající rozlišovací schopností, zažívá prudký vývoj v neuromuskulární i muskuloskeletální medicíně. Vzhledem k absenci ionizujícího záření, absolutních kontraindikací, relativně nízké ceně, možnosti opakovaných vyšetření a dynamického zobrazení se stala zejména v posledních letech předmětem zájmu. Tento souhrnný přehled se zabývá přínosem ultrasonografie v hodnocení lokalizovaných svalových postižení a lézí periferních nervů. Ultrasonograﬁi lze vzhledem ke schopnosti detekce svalových morfologických změn, svalových fascikulací a ﬁbrilací využít i v diagnostice neuromuskulárních chorob a myopatií. Uplatňuje se také při intervenčních výkonech při aspiraci tekutiny, k navigaci aplikace botulotoxinu při spasticitě, léčebných obstřiků, nervových blokád apod.

Abstract Neuromuscular and musculoskeletal medicine is witnessing rapid development of highresolution ultrasound, the advantages of which include absence of radiation exposure, no absolute contraindications, cost-effectiveness, dynamic imaging and repeatability. The present paper reviews the use of ultrasound in evaluating localized muscle and peripheral nerve lesions. Ultrasound can also be used to detect muscle fasciculations and fibrillations. It also enables detection of morphological changes accompanying chronic myopathies. Ultrasound is a valuable tool to guide various interventional procedures (fluid aspiration, botulinum toxin injection, joint injections, nerve blocks etc).

K. Mezian1, P. Steyerová2, J. Vacek3, L. Navrátil1 1

Katedra zdravotnických oborů a ochrany obyvatelstva, Fakulta biomedicínského inženýrství ČVUT v Praze 2 Radiodiagnostická klinika 1. LF UK a VFN v Praze 3 Klinika rehabilitačního lékařství 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha

 MUDr. Kamal Mezian Katedra zdravotnických oborů a ochrany obyvatelstva Fakulta biomedicínského inženýrství ČVUT v Praze Sportovců 2311 270 01 Kladno e-mail: kamal.mezian@gmail.com Přijato k recenzi: 4. 7. 2016 Přijato do tisku: 17. 8. 2016

Klíčová slova nervus medianus – periferní nerv – muskuloskeletální – ultrazvuk – ultrasonograﬁe – úžinový syndrom – syndrom karpálního tunelu – intervenční metody – ultrazvuková navigace – amputační neurom

Key words http://dx.doi.org/10.14735/amcsnn2016656

Poděkování za dlouhodobou podporu patří prof. MUDr. Ivanu Dylevskému, DrSc.

656

median nerve – peripheral nerve – musculoskeletal – ultrasound – utrasonography – entrapment syndrome – carpal tunnel syndrome – interventional methods – ultrasound guidance – amputation neuroma

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 656–661

ÚVOD DO NEUROMUSKULÁRNÍ ULTRASONOGRAFIE

Úvod Ultrasonografií periferních nervů a pohybového aparátu se stále více kromě radiologů zabývají i klinici [1]. Neuromuskulární ultrasonografie (US) se stala předmětem zájmu zejména v posledních letech s modernizací přístrojové techniky, která využívá vysokofrekvenční sondy s vysokou rozlišovací schopností. US zobrazuje měkké tkáně (nervy, chrupavky, vazivové struktury, svaly) diferencovaně podle jejich echogenity. Umožňuje kvali- i kvantitativní posouzení vyšetřovaných tkání. Zobrazit je možno většinu měkkých tkání, nicméně vyšetření je limitováno, pokud zkoumaná oblast leží v akustickém stínu kostních struktur. Pohybový aparát je možné vyšetřit také již prenatálně a odhalit tak malformace axiálního skeletu a končetin. US v některých případech nahrazuje vyšetření metodou magnetické rezonance (MR), oproti které nabízí některé výhody. Moderní US přístroje nabízejí v hloubce do 1,5 cm od povrchu epidermis prostorové rozlišení 0,1 mm, tedy vyšší než MR o intenzitě magnetického pole 3 Tesla, s rozlišením 0,2 × 0,2 × 1 mm [2]. US dále umožňuje dynamické vyšetření a nabízí možnost stranového porovnání. Dopplerovské mapování poskytuje posouzení úrovně vaskularizace vyšetřované tkáně. US vyšetření prakticky nemá kontraindikace a dává možnost vyšetřit pacienty, u kterých nelze použít jiné metody. Při vyšetření je užitečné využití „sonopalpace“ ke korelaci nalezené patologie s místem maximální bolestivosti.

Přístrojové vybavení V neuromuskulární US nachází využití zejména vysokofrekvenční sondy o frekvenci 18–22 MHz. Tyto sondy mají výborné prosto-

rové rozlišení a jsou schopny zobrazit tkáně do hloubky cca 3 cm, což je pro většinu měkkých tkání a periferních nervů dostatečné. Pro zobrazení hlubších struktur lze použít sond s nižší frekvencí. S výhodou se dá využít i malá angulovaná sonda, tzv. hokejka, která poskytuje lepší možnosti pro manipulaci. Větší část vyšetření se odehrává v černobílém B-módu. Vyšetření je prováděno v reálném čase a poskytuje možnost hodnocení nejen statické, ale též dynamické – pohyblivost tkání vůči sobě, detekci jizvení, změny polohy tkání při pohybu končetiny, zobrazení svalových fascikulací a ﬁbrilací apod. Dopplerovské mapování umožňuje detekci vaskularizace ve tkáni či přítomnost aberantních vaskulárních struktur (variet či např. pseudoaneuryzmat). Dalším významným milníkem ve vývoji techniky je sonoelastografie, která je schopna převést do barevného signálu informaci o tuhosti tkáně. Moderní US přístroje nabízejí rozšířené funkce pro zlepšení zobrazení. Užitečné může být zvýšení kontrastu zobrazené jehly (beam steering), které se uplatní při navigaci intervenčních metod. Panoramatická funkce rozšiřuje zobrazené pole. Relativně novou technologií je zpětná rekonstrukce trojdimenzionálních obrazů [3].

Intervenční neuromuskulární ultrasonografie Intervenční metody jsou nedílnou součástí neuromuskulární US. Pod US navigací lze provádět punkce tekutinových kolekcí, aplikaci léčebného obstřiku u entrapment syndromů, regionální anestezii či odběr tkáně za účelem histologického vyšetření. V neurologii je US využívána také k navigaci aplikace botulotoxinu [4]. Základní techniky navigace jehly pomocí US jsou „indirect“ (obr. 1) a „direct“ (obr. 2).

Techniku „direct“ lze použít při zobrazení „in-plane“ a „out-of-plane“. US poskytuje přesnou a maximálně šetrnou navigaci jehly, jejíž poloha je kontrolována v reálném čase. Polohu jehly lze též v každém okamžiku intervence změnit tak, aby bylo možno intervenci přesně zacílit a vyhnout se poranění anatomických struktur, zejména cév. Možnost kontroly pozice jehly zpřesňuje intervenci a vede k bezpečnějšímu, někdy i efektivnějšímu provedení zákroku [5]. K navigaci intervenčních výkonů na periferních nervech se používají lineární sondy s vysokou frekvencí. K intervencím na hluboko uložených strukturách se může s výhodou použít sonda konvexní s nižší frekvencí (2–5 MHz) (např. kořenové injekce na cervikální a lumbosakrální páteři, kaudální epidurální blok, facetová blokáda, léčebný obstřik sakroilického skloubení). Po základním US vyšetření a posouzení anatomických poměrů zvážíme indikaci aplikace léčebného obstřiku a nejvhodnější technický postup. Dopplerovské zobrazení napomůže identifikovat cévní struktury. Kožní povrch je v místě plánovaného vpichu označen nesmazatelným ﬁxem. Následuje důsledná kožní dezinfekce. U injekce povrchových struktur (reálné riziko kontaminace jehly sondou) použijeme sterilní návlek na sondu. Ke kožní anestezii lze použít anestetický sprej či lidokainový krém. Během injekce se zvyšujícím se úhlem zavedené jehly se též zvyšuje riziko ztráty vizuální kontroly hrotu jehly na US obrazovce vzhledem ke snížení intenzity signálu odraženého od jehly. Ke ztrátě hrotu z obrazovky může dojít i u velmi zkušených intervenčních sonograﬁstů [6]. K opětovné vizualizaci hrotu však lze využít některých speciálních manévrů (jemný třes jehlou, hydrolokace, Doppler

Obr. 1. Krok 1 (A), „Indirect“ navigace s vyznačením orientačních bodů na kůži pomocí US; krok 2 (B), punkce je provedena bez přímé vizualizace jehly. Fig. 1. Step 1 (A), „Indirect“ navigation through target marking on the skin with US; step 2 (B), the needle is inserted without real-time visualisation.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 656–661

657

ÚVOD DO NEUROMUSKULÁRNÍ ULTRASONOGRAFIE

Obr. 2. „Direct in-plane“ technika (zobrazení celé délky jehly v reálném čase) na želatinovém fantomu s použitím funkce zvýraznění viditelnosti jehly (bílá šipka) (A,B); „direct out-of-plane“ metoda se zobrazením hrotu či těla jehly v podobě tečky (prázdná šipka) (C,D). Fig. 2. „Direct in-plane“ (real-time needle visualisation) technique on a gelatine phantom with the whole needle length visualisation (white arrow), using needle visualisation feature (A,B); „direct out-of-plane“ method with the hyperechoic spot as a visualisation of the needle tip or needle shaft (void arrow) (C,D). apod.), speciálního softwaru („beam steering“) či echogenních jehel s nepravidelným povrchem. U jedinců, kteří nepociťují anxietu, se s výhodou uplatňuje pacientův přímý vizuální „feedback“ s procedurou na obrazovce přístroje [7].

Ultrasonografie svalu Svalové struktury mají při US vyšetření typický vzhled s longitudinálně (v ose svalu) uspořádanou pravidelnou strukturou svalových vláken, která se jeví tmavší (hypoechogenní), a vazivovými septy a fasciemi, které jsou v US obraze světlejší (hyperechogenní). Při vyšetření svalu po traumatu lze odhalit porušení kontinuity svalových vláken s heterogenní strukturou svalu a s tvorbou hematomu. Během hojení můžeme pozorovat změny echogenity poraněné oblasti s tvorbou jizevnatých změn. US lze využít i v diagnostice myopatií. Mezi známky patologicky změněného svalu patří vyšší echogenita, atrofie (obr. 3), zvýšená homogenita a snížení sytosti kostního stínu [8].

658

Obr. 3. Denervace a tuková atrofie svalu (vlevo bílé šipky) u pacienta s lézí nervus ischiadicus po náhradě kyčelního kloubu. Vpravo normální nález (prázdné šipky). Fig. 3. Denervation and fatty atrophy of the thigh muscle (white arrows) in a patient with sciatic nerve palsy after hip joint replacement. Normal muscle on the right (void arrows).

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 656–661

ÚVOD DO NEUROMUSKULÁRNÍ ULTRASONOGRAFIE

Obr. 4. Stav po řezném poranění v oblasti volární části palce, selhání sutury – v US obraze přerušení kontinuity s retrakcí konců šlachy (hvězdičky), mezi konci jizvení (bílá šipka) a pruhovité hyperecho šicího materiálu (prázdná šipka). Fig. 4. Tendon reconstruction failure after cutting wound in the thenar region – the US reveals tendon discontinuity with ends retraction (asterisks); scar tissue forming (white arrow) and hyperechoic line of the suture material is seen (void arrow). Dochází k tukové a fibrózní přestavbě, což vede ke zvýšené akustické impedanci svalové tkáně. V některých případech, např.

při Duchennově muskulární dystrofii, dochází ke svalové pseudohypertrofii. Při diagnostice myopatií byla zjištěna 67–81% senzitivita a 84–92% specificita [9]. Hodnocení echogenity svalu je však zatíženo subjektivní chybou. Při použití speciálního softwaru (počítačovým zpracováním stupnice šedi) se senzitivita zvyšuje na 87–92 % [10]. Metoda však zatím není rozšířena na rutinní praxi, neboť je nutné nejdříve překonat technická úskalí spojená s variabilním nastavením přístroje. Tím, že má US vysokou citlivost při detekci fascikulací, stává se vítaným pomocníkem při diagnostice neuromuskulárních chorob. Svalové fascikulace je možno pozorovat a dokumentovat v reálném čase [11]. Limitovaně lze detekovat i svalové fibrilace [12,13]. Šlachy mají výrazně vyšší echogenitu, což usnadňuje identifikaci zánětlivých či traumatických změn. Pomocí US je možno hodnotit kontinuitu šlachy a její porušení (např. traumatické) (obr. 4), změny při entezopatiích či zánětlivých procesech ať už akutních nebo chronických.

Ultrasonografie nervu US umožňuje přímou vizualizaci periferních nervů. Na příčném průřezu mají periferní nervy ovoidní či oploštělý tvar. Ultrazvukem lze diferencovat struktury až k jednotlivým nervovým fasciklům. Nervy mají v US obraze vzhled medové plástve či snopce obilí se smíšenou

Obr. 5. Ruptura extenzoru zápěstí (bílá šipka) klinicky imitující parézu nervus radialis. Retrahované konce extenzoru (hvězdičky). Fig. 5. Wrist extensor tendon rupture (white arrow) clinically mimicking radial nerve palsy. Retracted ends of extensor tendons (asterisks).

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 656–661

echogenitou. Nervové fascikly jsou hypoechogenní, vazivové obaly fasciklů i celého nervu hyperechogenní. Existuje však několik výjimek, které mají ve speciﬁckých lokalitách fyziologicky hypoechogenní obraz (n. ulnaris v ulnárním sulku či n. radialis v sulcus nervi radialis) [14]. Periferní nervový systém lze zobrazit od výstupů z neuroforamin až do úrovně drobných senzitivních větví [15]. Brachiální plexus je vyšetření snadno přístupný, ovšem plexus lumbosacralis je pro své hluboké uložení nesnadné zobrazit [16]. Končetinové nervy jsou vyšetření většinou dobře přístupné v celém svém průběhu, stejně tak je možno zobrazit nervy v oblasti hrudní a břišní stěny a krku. Průsvit vyšetřitelných periferních nervů se za fyziologických podmínek pohybuje od cca 10 mm (n. ischiadicus) po méně než 1 mm (senzitivní větve v podkoží či digitální větve na končetinách). Přínosem může být vyšetření jako doplňující informace k elektrofyziologickým vyšetřením, např. přesná lokalizace léze při entrapment syndromech. Při poruše konduktivity lze použitím US zhodnotit zachování či porušení strukturální kontinuity nervu, a tedy pomoci při indikaci k provedení nebo neprovedení rekonstrukčního výkonu. Někdy může sonografie příčinu potíží objasnit i tam, kde elektrofyziologické metody nepřináší uspokojivé vysvětlení (Mortonův neurom, meralgia paresthetica, syndrom tarzálního tunelu) [17]. Také může odlišit lézi nervu od patologie okolních tkání, pokud se klinicky projeví podobně (obr. 5), detekci anatomických variet apod. [18].

Obr. 6. Amputační neurom. Kyjovité rozšíření pahýlu (bílá šipka) nervus ischiadius (hvezdičky) u pacienta po amputaci dolní končetiny. Fig. 6. Stump neuroma. A thickened club-shaped end (white arrow) of the sciatic nerve (asterisks) in a patient after leg amputation.

659

ÚVOD DO NEUROMUSKULÁRNÍ ULTRASONOGRAFIE

Obr. 7. Příčný sonogram levého zápěstí. Příčný průřez nervus medianus (tečkované eliptické ohraničení) byl vyšší (31 mm2) než horní hranice normy (15,3 mm2). Nervus medianus se kromě rozšíření zobrazuje s patologickou hypoechogenitou a patrným setřením fascikulární struktury nervu. Arteria ulnaris (bílá šipka). Fig. 7. Axial sonogram of the left wrist. Cross-sectional area of the median nerve (dotted ellipse) was larger (31 mm2) than normative data cut-oﬀ value (13.8 mm2). Median nerve appears swollen, hypoechoic and shows loss of the fascicular pattern. Ulnar artery (white arrow).

U fantomových bolestí u pacientů po amputacích lze pomocí US identifikovat amputační neurom (obr. 6), a pomocí cílených blokád určit zdroj pacientových obtíží a poskytnout úlevu od bolesti. Zhodnocením struktury nervu a přilehlých měkkých tkání se dají odhalit též sekundární příčiny léze nervu. Například při peroneální mononeuropatii lze až v 18 % případů zjistit sekundární příčinu v existenci intraneurálního ganglionu v sousedství hlavičky fibuly [19]. Při vyšetření nervu hodnotíme jeho tvar, rozměry, echogenitu a vaskularitu. Při entrapment syndromech dochází k edému endo-epineuria a tvar nervu se zpravidla oplošťuje. V ultrazvukovém obraze dochází ke snížení echogenity nervu, rozšíření fasciklů či setření fascikulární struktury. Nejužívanější nástroje pro hodnocení rozměrů nervů v příčném zobrazení jsou plocha průřezu (Cross-Sectional Area; CSA) a swelling ratio (poměr CSA v místě nejvyšší hodnoty/kontralaterální strana) (obr. 7). V případech suspekce na dia gnózu syndrom karpálního tunelu lze vyšetření CSA n. medianus v úrovni vstupu do karpálního tunelu využít jako skríningový nástroj [20]. Pro některé nervy a specifické lokality byly stanoveny referenční hodnoty [21]. Při chronické lézi nervu dochází často k jeho rozšíření, které je dobře patrné v US obraze. Selektivní edém nervových fasciklů se vy-

660

Obr. 8. Obraz nervu při CIDP (chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie). Je patrno nepravidelné zesílení jednotlivých fasciklů nervu (bílé šipky) (zde nervus ischiadicus). Fig. 8. Nerve affected by CIDP (chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy). Irregular thickening of individual nerve fascicles is seen (white arrows) (sciatic nerve).

skytuje u některých onemocnění (chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie (obr. 8) či některé druhy Charcot Marie Tooth polyneuropatie) [22]. Hypoechogenní strukturu nervu pozorujeme typicky při diabetické polyneuropatii [23]. Patologickou vaskularizaci prokazujeme při přítomnosti signálu barevného mapování uvnitř nervu [24]. V některých případech (syndrom karpálního tunelu) dochází ke snížení mobility nervu, jindy se mobilita zvyšuje (syndrom kubitálního tunelu) [25,26].

Závěr US rozšiřuje diagnostické možnosti v oblasti měkkých tkání. Nabízí dostupný a bezpečný způsob zobrazení měkkých tkání ležících mimo akustické kostní okno. Je velmi přínosná v hodnocení lokalizovaných svalových postižení a lézí periferních nervů. US lze ale využít i v diagnostice neuromuskulárních chorob a myopatií. Kromě diagnostiky se rovněž uplatňuje při intervenčních výkonech z nejrůznějších indikací.

Literatura 1. Sharpe RE, Nazarian LN, Parker L, et al. Dramatically increased musculoskeletal ultrasound utilization from 2000 to 2009, especially by podiatrists in private oﬃces. J Am Coll Radiol JACR 2012;9(2):141–6. doi: 10.1016/j.jacr.2011.09.008. 2. Stoll G, Wilder-Smith E, Bendszus M. Imaging of the peripheral nervous system. Handb Clin Neurol 2013;115: 137–53. doi: 10.1016/B978-0-444-52902-2.00008-4.

3. Hrazdira L. Možnosti 3D ultrazvukového vyšetřování a prostorových rekonstrukcí pohybového aparátu. Brno: Paido 2004. 4. Ehler E. Použití botulotoxinu v neurologii. Cesk Slov Neurol N 2013;76/109(1):7–21. 5. Wilson DJ, Scully WF, Rawlings JM. Evolving role of ultrasound in therapeutic injections of the upper extremity. Orthopedics 2015;38(11):e1017–24. doi: 10.3928/0147744720151020-11. 6. Sites BD, Spence BC, Gallagher JD, et al. Characterizing novice behavior associated with learning ultrasound-guided peripheral regional anesthesia. Reg Anesth Pain Med 2007;32(2):107–15. 7. Çağlayan G, Özçakar L, Kaymak SU, et al. Ef fects of Sono-feedback dur ing aspiration of Baker’s cysts: a controlled clinical trial. J Rehabil Med 2016;48(4):386–9. doi: 10.2340/16501977-2049. 8. Zaidman C. Ultrasound of muscular dystrophies, myopathies, and muscle pathology. In: Walker FO, Cartwright MS (eds). Neuromuscular Ultrasound. 1st ed. Philadelphia: Elsevier 2011:131–49. 9. Pillen S, Arts IMP, Zwarts MJ. Muscle ultrasound in neuromuscular disorders. Muscle Nerve 2008;37(6):679–93. doi: 10.1002/mus.21015. 10. Pillen S, Verrips A, van Alfen N, et al. Quantitative skeletal muscle ultrasound: diagnostic value in childhood neuromuscular disease. Neuromuscul Disord 2007;17(7):509–16. 11. Walker FO, Donofrio PD, Harpold GJ, et al. Sonographic imaging of muscle contraction and fasciculations: a cor relation with electromyography. Muscle Nerve 1990;13(1):33–9. 12. Pillen S, Nienhuis M, van Dijk JP, et al. Muscles alive: ultrasound detects fibril lations. Clin Neurophysiol 2009;120(5):932–6. doi: 10.1016/j.clinph.2009.01. 016. 13. van Alfen N, Nienhuis M, Zwarts MJ, et al. Detection of ﬁbrillations using muscle ultrasound: diagnostic accuracy and identification of pitfalls. Muscle Nerve 2011;43(2):178–82. doi: 10.1002/mus.21863.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 656–661

ÚVOD DO NEUROMUSKULÁRNÍ ULTRASONOGRAFIE

14. Won SJ, Kim BJ, Park KS, et al. Reference values for nerve ultrasonography in the upper extremity. Muscle Nerve 2013;47(6):864– 71. doi: 10.1002/ mus. 23691. 15. Simonetti S, Bianchi S, Martinoli C. Neurophysiological and ultrasound ﬁndings in sural nerve lesions following stripping of the small saphenous vein. Muscle Nerve 1999;22(12):1724–6. 16. Demondion X, Herbinet P, Boutry N, et al. Sonographic mapping of the normal brachial plexus. AJNR Am J Neuroradiol 2003;24(7):1303–9. 17. Özçakar L, Kara M, Yalçın B, et al. Bypassing the challenges of lower-limb electromyography by using ultrasonography: AnatoMUS-II. J Rehabil Med 2013;45(6):604–5. doi: 10.2340/16501977-1162. 18. Kurča E. Syndrom karpálného tunela. Cesk Slov Neurol N 2009;72/105(6):499–510.

19. Visser LH. High-resolution sonography of the common peroneal nerve: detection of intraneural ganglia. Neurology 2006;67(8):1473–5. 20. Kurča E, Nosal V, Grofik M, et al. Single parameter wrist ultrasonography as a first-line screening examination in suspected carpal tunnel syndrome patients. Bratisl Lek Listy 2008;109(4):177–9. 21. Qrimli M, Ebadi H, Breiner A, et al. Reference values for ultrasonograpy of peripheral nerves. Muscle Nerve 2016;53(4):538–44. doi: 10.1002/mus.24888. 22. Sugimoto T, Ochi K, Hosomi N, et al. Ultrasonographic nerve enlargement of the median and ulnar nerves and the cervical nerve roots in patients with demyelinating Charcot-Marie-Tooth disease: distinction from patients with chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. J Neurol 2013;260(10):2580–7. doi: 10.1007/s00415-013-7021-0.

23. Watanabe T, Ito H, Sekine A, et al. Sonographic evaluation of the peripheral nerve in diabetic patients: the relationship between nerve conduction studies, echo intensity, and cross-sectional area. J Ultrasound Med 2010;29(5):697–708. 24. Ghasemi-Esfe AR, Morteza A, Khalilzadeh O, et al. Color Doppler ultrasound for evaluation of vasomotor activity in patients with carpal tunnel syndrome. Skeletal Radiol 2012;41(3):281–6. doi: 10.1007/s00256-0111149-8. 25. Hough AD, Moore AP, Jones MP. Reduced longitudinal excursion of the median nerve in carpal tunnel syndrome. Arch Phys Med Rehabil 2007;88(5):569–76. 26. Filippou G, Mondelli M, Greco G, et al. Ulnar neuropathy at the elbow: how frequent is the idiopathic form? An ultrasonographic study in a cohort of patients. Clin Exp Rheumatol 2010;28(1):63– 7.

Česká neurologická společnost ČLS JEP Česká neurologická společnost (ČNS) je součástí České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně (www.cls.cz). Členem společnosti může stát lékař, farmaceut, případně jiný pracovník ve zdravotnictví a příbuzném oboru, který souhlasí s posláním a cíli ČLS JEP a zaváže se přispívat k jejich plnění. Každý může být členem více odborných společností. Jak se stát členem ČNS? • Vyplňte přihlášku na webových stránkách ČNS www.czech-neuro.cz, registrovat se zároveň můžete také do jednotlivých sekcí ČNS. • Po odeslání registrace získáte na e-mail potvrzení o úspěšném odeslání Vaší přihlášky. • ·Schvalování žádostí o členství probíhá vždy na nejbližší výborové schůzi ČNS, o přijetí Vás bude informovat sekretariát ČNS (sekretariat@czech-neuro.cz). Co vám členství v ČNS přinese? • Předplatné časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie. • Pravidelný elektronický zpravodaj s novinkami. • Zvýhodněné podmínky účastí na pravidelném neurologickém sjezdu a jiných akcích. • Možnost zúčastnit se soutěže o nejlepší neurologické publikace. Změny údajů V případě změny Vašich údajů (jména, adresy, telefonu, e-mailu apod.) nahlaste ji, prosím, členské evidenci sekretariátu ČNS sekretariat@czech-neuro.cz. Změna bude nahlášena automaticky také vydavateli časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie a Centrální evidenci členů ČLS JEP.

Nabídka pro partnery České neurologické společnosti Česká neurologická společnost je odborná vědecká společnost, jejímž cílem je dbát o rozvoj neurologie jako významné lékařské a vědecké discipliny v České republice a podílet se na zajištění kvalitní pregraduální i postgraduální přípravy lékařů v tomto oboru. Česká neurologická společnost nabízí své dlouhodobé partnerství farmaceutickým ﬁrmám, výrobcům lékařské techniky a dalším potenciálním partnerům v neurologické oblasti. Co Vám můžeme nabídnout? • Uveřejnění partnera na webové stránce České neurologické společnosti www.czech-neuro.cz. • Uveřejnění partnera v tiskovinách České neurologické společnosti. • Uveřejnění partnera v elektronickém newsletteru České neurologické společnosti (čtyři vydání/rok). • Uveřejnění článku/inzerce v elektronickém newsletteru České neurologické společnosti. Máte-li zájem spolupracovat s Českou neurologickou společností, kontaktujte náš sekretariát na e-mailu sekretariat@czech-neuro.cz. Případně nás neváhejte kontaktovat pro individuální nabídku.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 656–661

661

REBIF 1-8 …STÁLE V POHYBU. Více než 20 let zkušeností z klinických studií a každodenní praxe udržují Rebif stále v kurzu.1-4

Zkrácená informace o přípravku Rebif® (interferonum beta-1a) Název přípravku a složení: Rebif injekční roztok v předplněné injekční stříkačce obsahuje 22 μg (6 MIU) nebo 44 μg (12 MIU) interferonu beta 1a v jedné injekční stříkačce, Rebif 8,8 μg + Rebif 22 μg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce, balení k zahájení léčby, obsahuje 8,8 μg (2,6 MIU) či 22 μg (6 MIU) v předplněné injekční stříkačce, Rebif 22 μg/0,5 ml injekční roztok v zásobní vložce obsahuje 66 μg (18 MIU) interferonum beta-1a v 1,5 ml roztoku, Rebif 44 μg/0,5 ml injekční roztok v zásobní vložce obsahuje 132 μg (36 MIU) interferonum beta-1a v 1,5 ml roztoku. Indikace: Rebif je určen k léčbě pacientů s relabující roztroušenou sklerózou (RS). V klinických studiích byl tento stav charakterizován dvěma či více relapsy během uplynulých dvou let. Účinnost dosud nebyla prokázána u pacientů trpících sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou probíhající bez relapsů. Rebif o síle 44 μg je také indikován k léčbě pacientů s jednou demyelinizační příhodou s aktivním zánětlivým procesem, pokud byly vyloučeny jiné diagnózy, a jestliže u nich hrozí vysoké riziko vzniku klinicky deﬁnitivní roztroušené sklerózy. Nežádoucí účinky: Velmi časté: neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombocytopenie, anemie, bolest hlavy, chřipkový syndrom, reakce v místě vpichu, asymptomatické zvýšení transamináz. Ostatní nežádoucí účinky byly hlášeny v nižších frekvencích. Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka přípravku Rebif je 44 μg třikrát týdně. Nižší dávka 22 μg třikrát týdně se doporučuje u pacientů, kteří by dle názoru ošetřujícího lékaře nesnášeli vyšší dávku. Zahajovací balení přípravku Rebif odpovídá potřebám pacienta na první měsíc léčby. Podání je subkutánní. Kontraindikace: Zahájení léčby v době těhotenství, přecitlivělost na přirozený nebo rekombinantní interferon beta nebo na jakoukoli další složku přípravku, těžké depresivní poruchy a/nebo sebevražedné tendence. Těhotenství a kojení: Pacientky plánující těhotenství a pacientky, které otěhotní během léčby přípravkem Rebif, by měly být upozorněny na potenciální riziko a mělo by být zváženo ukončení léčby. Kvůli potenciálním vážným nežádoucím účinkům u kojenců by mělo být rozhodnuto, zda ukončit kojení nebo léčbu přípravkem Rebif. Uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 ºC). Chraňte před mrazem. Pro používání doma můžete vyjmout Rebif z chladničky a uchovávat při teplotě do 25 °C jednorázově po dobu až 14 dní. Rebif musí být poté vrácen do chladničky. Velikost balení: Na českém trhu je dostupný Rebif v balení po 12 předplněných stříkačkách, balení k zahájení léčby po 6 a 6 předplněných stříkačkách a Rebif v balení po 4 zásobních vložkách. Registrační čísla: EU/1/98/063/003, 006, 007, 008, 009. Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Serono Europe Ltd., London, Velká Británie. Datum poslední revize textu: 07/2015. Lék je vydáván pouze na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného pojištění. Před předepsáním léku si, prosím, přečtěte úplnou informaci o přípravku, kterou poskytneme na adrese společnosti Merck spol. s r.o., Na Hřebenech II 1718/10, 140 00 Praha 4, tel: +420 272 084 211, www.merck.cz

ROZHODUJÍ ZKUŠENOSTI

CZ/REB/0916/001

Ref renc Refe n e e:: 1. P PR RISMS IS S Stu ISMS Study Group Group. roup oup. La L ncet nce ce e . 19 1998;3 98;352(9 98;3 52(9139) 52(9 139 139) 39):149 :149 149 498-15 8-15 504 04. 0 4 2. PRISM RIISMS RIS SMS St Study udy dyy G Grou rou oup o p. Neuro eu uro u ro ology logy log ogy gyy. 20 2001; 2001;5 01;5 1;5 1; ; 6(12 6(12 2):16 )):1 :1628-1 8- 636. 8-1 636 36 3. 36 3. Kap Kapp a oss L, ap appos L, et e al. all Neu Neurolo rology. rolo gy. 20 gy 200 2006 2 00 ;;67( 0 ;67 67(6): 6 67( 6):9 6):9 6) ): ) 44-9 4-9 4 95 53 53. 3 4 app 4. K appo pp s L L, ett al. a J Ne Neurol uro Neu urol eurosu rrosu su urg g Psych Psych sychiatr iatrry. 2015; 0 0:1 01 0:1– :1 6. 5. Sc S hw hwi hwid w S, S, et al. al. l Clin in Ther The herr. 20 2007;2 07 9 07; 07;2 9(9 9(9) (9) 9):2 9) 9):203 :203 :20 20 03 3 31-20 1-20 -20 048. 4 6. Reb 48 ebif iff®. EU U ssum um u mmary aryy off p a prod rod od du uct ct chara char har h aracte accterist ac rissttics. iccs. Jul ics Ju u y 20 016 16. 6 7. 7. S SPECT PECT CTRIM RIMS R IM M Study Group. Stud G oup. Gr oup Neu Neurolo rolo o ogy olo gy. y 2001 200 0 ;56: 56::1496 5 1496 1496 49 –150 5 4. 8. 8. Ve Veugel u ers ugel e P er P, et all. M Multt Scler lerr. 2009;1 2009;1 20 09; 9;;;15(11 9;1 5(1 11);12 ); 86-1 );12 86 6 1294. 1294 294. 9 94

REVIEW ARTICLE

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

Návrh bezpečnostní MR monitorace u pacientů s roztroušenou sklerózou léčených natalizumabem Proposed MRI Safety Monitoring of Patients with Multiple Sclerosis Treated with Natalizumab Souhrn Radiologický panel sdružený z radiologů zabývajících se problematikou zobrazení pomocí magnetické rezonance u roztroušené sklerózy navrhuje bezpečnostní monitorační protokol pro sledování pacientů, u nichž je zvýšené riziko výskytu progresivní multifokální leukoencefalopatie. Pacienti, u nichž je natalizumab podáván déle než dva roky a jsou u nich detekovány protilátky proti JC viru, mají vyšší riziko vzniku progresivní multifokální leukoencefalopatie. Jedná se o vzácnou oportunní infekci, která se vyskytuje u pacientů se sníženou imunitou. V posledním desetiletí bylo zaznamenáno toto onemocnění nově v souvislosti s podáváním monoklonálních protilátek. Onemocnění má vysokou letalitu a závažný klinický průběh. V současnosti neexistuje jeho účinná léčba. Jediným faktorem, který ovlivňuje prognózu pacienta, je co nejčasnější diagnóza, následovaná přerušením léčby a zahájením eliminace natalizumabu z organizmu. Magnetická rezonance je schopna detekovat při pravidelné monitoraci toto onemocnění subklinicky, čímž se výrazně zlepšuje prognóza pacienta. Práce předkládá návrh základní bezpečnostní monitorace pomocí magnetické rezonance (protokol vyšetření, frekvence sledování) a klade důraz na úzkou spolupráci radiologů a neurologů. Dále ukazuje charakteristické znaky tohoto onemocnění, diskutuje o dosud publikovaných pracích shrnujících nálezy v časných stadiích a snaží se zdůraznit typické rysy zobrazení, které pomáhají odlišit toto onemocnění od ataky u roztroušené sklerózy, což je nejčastější diferenciálně diagnostický problém.

Abstract An expert panel of radiologists specialized in MRI monitoring of patients with multiple sclerosis proposes a safety protocol for monitoring of patients with increased risk of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML). Patients administered natalizumab for longer than two years in whom anti JC virus antibodies have been detected have a higher risk of developing PML. PML is a rare opportunistic infection that occurs in immunocompromised patients. Over the last decade, PML was reported to be associated with administration of monoclonal antibodies. The disease has high lethality and severe clinical course. There is currently no effective treatment. Early diagnosis, followed by treatment interruption and natalizumab elimination, is the only factor that influences patient prognosis. Regular monitoring with magnetic resonance imaging enables detection of the subclinical stage of the disease, thereby significantly improving patient prognosis. This paper proposes essential MRI safety monitoring (protocol testing, monitoring frequency) and emphasises close cooperation between radiologists and neurologists. It also shows the characteristic MRI features of the disease and discusses published literature summarising early stage findings. The paper seeks to highlight the imaging characteristics that help to distinguish PML from an MS relapse, i.e. the most common differential diagnostic problem.

M. Vaněčková1, Z. Seidl1 a pracovní radiologická skupina* 1

Oddělení MR, Radiodiagnostická klinika 1. LF UK a VFN v Praze

 prof. MUDr. Manuela Vaněčková, Ph.D. Oddělení MR Radiodiagnostická klinika 1. LF UK a VFN v Praze Kateřinská 30 128 08 Praha e-mail: man.van@post.cz Přijato k recenzi: 17. 5. 2016 Přijato do tisku: 13. 7. 2016

Klíčová slova progresivní multifokální leukoencefalopatie – magnetická rezonance – bezpečnostní monitorace – natalizumab

Key words progressive multifocal leukoencephalopathy – magnetic resonance imaging – safety monitoring – natalizumab

Práci podpořila společnost Biogen a výzkumný záměr RVO VFN 64165.

* Pracovní radiologická skupina: F. Čáp2, E. Čecháková3, J. Havelka4, M. Keřkovský5, J. Kubále6, J. Lisý7, M. Mrklovský8,9, M. Pažourková10, P. Ryška11, Z. Ryznarová12, R. Tupý13, J. Tesař14 2

Radiodiagnostická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha, 3 Radiologická klinika LF OU a FN Olomouc, 4 Ústav radiodiagnostický, LF OU a FN Ostrava, Radiologická klinika LF MU a FN Brno, 6 Radiologické oddělení, Nemocnice České Budějovice, a.s., 7 Klinika zobrazovacích metod 2. LF UK a FN v Motole, Praha, 8 Onkologické a radiologické centrum Multiscan Pardubice, 9 Radiodiagnostické oddělení, Nemocnice Pardubického kraje, a.s., 10 Klinika zobrazovacích metod LF MU a FN u Sv. Anny v Brně, 11Radiologická klinika LF UK a FN Hradec Králové, 12 Pracoviště magnetické rezonance a fokusovaného ultrazvuku, Thomayerova nemocnice, Praha, 13 Klinika zobrazovacích metod, LF UK a FN Plzeň, 14 Oddělení zobrazovacích metod, Krajská nemocnice T. Bati, a.s., Zlín 5

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 663–669

663

NÁVRH BEZPEČNOSTNÍ MR MONITORACE U PACIENTŮ S ROZTROUŠENOU SKLERÓZOU LÉČENÝCH NATALIZUMABEM

Úvod V souvislosti s léčbou monoklonální protilátkou natalizumabem je zvýšené riziko vzniku oportunní infekce – progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Jedná se o onemocnění způsobené JC virem (název dostal podle jména prvního pacienta, u kterého byl virus izolován – John Cunningham; JCV) patřící k polyoma virům. Onemocnění bylo poprvé popsáno v roce 1958 a do objevení se AIDS šlo o vysoce raritní onemocnění (v období let 1958–1984 bylo zaznamenáno celosvětově pouze 230 pacientů) [1,2]. Nyní největší skupinu s onemocněním PML tvoří pacienti s AIDS, kde se vyvine přibližně u 5 % [3]. Další rizikovou skupinou jsou pacienti po transplantacích, chemoterapii, u myeloproliferativního onemocnění a v posledním desetiletí ve zvýšené míře i v souvislosti s léčbou monoklonalními protilátkami (natalizumab, rituximab, efalizumab, alemtuzumab, inﬂiximab aj.) [1,4]. U pacientů s roztroušenou sklerózou (RS) bylo PML popsáno nejen v souvislosti s natalizumabem, ale již byly zaznamenány dva případy při léčbě ﬁngolimodem a čtyři pacienti s léčbou dimetyl-fumarátem [5,6]. K primoinfekci PML dochází nejčastěji v dětství, poté virus perzistuje v ledvinách, kostní dřeni či lymfatické tkáni [7]. Séroprevalence v populaci je udávaná okolo 50–60 %. I v dospělosti může docházet k objevení pozitivity protilátek proti JCV (sérokonverze je udávána 1–3 % ročně [8,9], novější práce, které sledovaly sérokonverzi u pacientů léčených natalizumabem, uvádějí výskyt až 5–10 % [10]). Onemocnění je provázeno velmi vysokou letalitou, což se týká především „klasické PML“. U pacientů léčených natalizumabem je při asymptomatickém záchytu přežití téměř ve 100 %, při diagnóze v symptomatické fázi je letalita 24,6 % [11,12]. Vznik PML je podmíněn několika faktory. Především je to snížená imunita, ať už v důsledku základního onemocnění (AIDS) nebo léčby (chemoterapie, transplantace kostní dřeně, léčba monoklonálními protilátkami). Dalším faktorem je mutace JCV, čímž virus získá neurovirulenci a schopnost vcestovat do centrálního nervového systému, kde se poté nekontrolovaně množí v oligodendrocytech a astrocytech a způsobuje akutní demyelinizaci. Okolnosti této mutace nejsou dosud známy. U pacientů, kde je PML asociována s podáváním natalizumabu, mohou být klinické příznaky často obtížně odlišitelné od ataky RS. Alarmující jsou především kognitivní po-

664

ruchy a změny chování. Berger ve své práci uvádí, že nejčastěji jsou přítomny kognitivní poruchy (48 %), motorické příznaky (37 %), poruchy řeči (31 %) a zraku (26 %) [13]. Pro diagnostiku onemocnění jsou v současnosti platná kritéria z roku 2013, která však vycházejí především z diagnostiky „klasické PML“ a neberou zřetel na asymptomatické stadium. Jsou dvě možnosti diagnostiky: 1. histopatologický průkaz PML z biopsie v kombinaci s průkazem JCV elektronovým mikroskopem, imunohistochemicky nebo kvantitativní polymerázovou řetězovou reakcí (qPCR); 2. možnost již kombinuje zobrazení na magnetické rezonanci (MR) – klinický nález, průkaz JCV DNA v likvoru pomocí PCR a nález na MR vykazující znaky PML. Mimo deﬁnitivní PML jsou v rámci těchto kritérií přípustné dva stupně pravděpodobnosti diagnostiky PML: „PML možná“ při pozitivitě PCR nebo při přítomnosti klinických příznaků a nálezu na MR a „PML pravděpodobná“ při klinickém nálezu a pozitivitě PCR nebo při nálezu na MR a pozitivitě PCR [14–16]. Bohužel tato kritéria nezohledňují časnou diagnostiku pomocí MR v asymptomatickém stadiu, kde může být nízký počet kopií DNA, tedy pod detekční schopností daného přístroje, a proto výsledek qPCR může být v této době negativní. V práci Cliﬀorda et al mělo ze souboru 28 pacientů 16 negativní iniciální qPCR z důvodů nízkého počtu kopií ve vztahu k použitému přístroji [17]. Náš poradní radiologický panel prosazuje pro podezření na PML z nálezu na MR používat termín „radiologicky suspektní PML“, který byl popsán v práci Ayzenberga et al a od té doby se začíná mezinárodně prosazovat [18]. Pro pacienta je klíčové, kdy dojde k diagnostice onemocnění. V asymptomatickém stadiu u pacientů léčených monoklonálními protilátkami je téměř 100% přežití a je i výrazně nižší reziduální postižení. Práce Dong Si et al porovnávala z hlediska tíže klinického postižení skupinu pacientů, u nichž bylo onemocnění diagnostikováno subklinicky, s druhou skupinou, u kterých byla diagnóza určena až v symptomatickému stadiu. V případech, kdy došlo k diagnostice onemocnění v asymptomatickém stadiu, bylo průměrné EDSS v době diagnózy 4,1; za 6 měsíců bylo EDSS 4,9. Oproti tomu u pacientů, u kterých bylo PML diagnostikováno již v symptomatické fázi, bylo v době dg EDSS 5,4 a za 6 měsíců vzrostlo na 6,6 [12]. Byl již publi-

kován případ, kde došlo pouze k přechodnému zhoršení klinického stavu [12,19]. Pozitivní znaky předpovídající mírnější průběh onemocnění jsou nižší věk, nižší EDSS v době diagnózy, menší množství kopií JCV DNA v likvoru a rozsah nálezu na MR – drobnější ložisko, unilobární lokalizace.

Rizikové faktory a výskyt PML asociované s terapií natalizumabem Vysoce riziková je skupina pacientů, u nichž jsou přítomny všechny tři rizikové faktory: pozitivita protilátek proti JCV, předchozí léčba imunosupresivy a délka léčby natalizumabem více než 24 měsíců. Poslední data týkající se stratiﬁkace nebezpečí onemocnění ukazují, že pacienti bez přítomnosti protilátek proti JCV mají riziko 1 : 10 000, oproti tomu nejvyšší riziko (1 : 98) je u pacientů s indexem protilátek vyšším než 1,5 a s délkou léčby 49–72 měsíců. Nejnovější doporučení Farmakovigilančního výboru pro posuzování rizik léčivých přípravků (PRAC) při Evropské agentuře pro léčivé přípravky (EMA) k omezení rizik infekce PML z března 2016 se opírá o index protilátek a jeho hodnotu. Současné důkazy ukazují, že u pacientů, kteří nebyli předléčeni imunosupresivy a mají index protilátek nižší než 0,9, je riziko vzniku PML malé, dokonce nižší, než bylo dříve odhadováno. Riziko podstatně stoupá u pacientů s indexem protilátek nad 1,5, kteří byli zároveň léčeni natalizumabem více než dva roky. Při hodnotě indexu ≤ 0,9 je riziko onemocnění stejné jako u pacientů bez přítomnosti protilátek proti JCV (negativních pacientů), posléze sice pomalu stoupá, ale zůstává v jednotkách na 10 000 pacientů. Naproti tomu u pacientů, kde je index > 1,5, se odhaduje nárůst rizika oproti předchozímu algoritmu z 5,3 postupně až na 10/1 000 léčených v pátém roce léčby [19]. Celosvětově bylo zaznamenáno od roku 2005, kdy byl popsán první případ natalizumab asociované PML, onemocnění u 614 pacientů. V České republice se do současnosti vyskytlo šest případů, z toho dva byly zachyceny v asymptomatickém stadiu [21].

Nález na MR u pacientů s natalizumab asociovanou PML Ložiska jsou nejčastěji lokalizována v subkortikální bílé hmotě zahrnující U vlákna, ložisko může zasahovat i do přilehlé šedé hmoty (obr. 1a–c). V práci Wattjese et al, kteří zkoumali MR nálezy v asymptomatickém

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 663–669

NÁVRH BEZPEČNOSTNÍ MR MONITORACE U PACIENTŮ S ROZTROUŠENOU SKLERÓZOU LÉČENÝCH NATALIZUMABEM

Obr. 1. Relaps remitentní forma RS, pacientka léčena natalizumabem od roku 2009, JCV pozitivní, klinicky stabilní. V sekvenci FLAIR i v T2 váženém obraze je patrné neostře ohraničené hypersignální ložisko subkortikálně frontálně l. dx (a, b), na DWI prakticky beze změny signálu (c). Fig. 1. Female patient with RRMS; treated with natalizumab since 2009, JCV positive, clinically stable. Axial FLAIR and T2-weighted image show a discrete hypersignal lesion involving subcortical U-ﬁbres (a,b). The signal is unchanged on DWI (c).

Obr. 2. Stejný pacient jako na obr. 1., vyšetření za 2,5 měsíce. Ložisko se zvětšilo, v okolí ložiska jsou v T2 váženém obraze patrná velmi drobná hypersignální ložiska, která jsou typická pro PML (a, b). Na DWI zcela diskrétní zvýšení signálu (c). Verifikováno pomocí qPCR PML, klinický nález – levostranná hemiparéza. Fig. 2. The same patient as in Fig. 1, examination 2.5 months later. The lesion enlarged, very discrete small hypersignal Milky Way-like lesions nearby, evident on T2-weighted image and typical for PML (a,b). Discrete increase in signal intensity on DWI (c). PML was confirmed with qPCR; clinical finding – left-sided hemiparesis. stadiu, byla nejčastěji postižena bílá i šedá hmota [22]. Oproti tomu práce Hodela et al uvádí, že lokalizace lézí v asymptomatickém stadiu byla pouze subkortikálně (18 ložisek) nebo v oblasti středního mozečkového pedunkulu (čtyři ložiska) [23]. McGulgan et al se ve svém článku zmiňují také o nálezu ložisek subkortikálně, postižení kortexu bylo v 50 % [24]. PML může začínat i v oblasti centrální šedi (přibližně v 5 %) nebo zadní jámy (10 %). V oblasti thalamu může ložisko simulovat lakunární infarkt, což ztěžuje diagnostiku. Nález posléze progreduje a léze se často šíří v průběhu kortikospinálního

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 663–669

traktu [16]. Na rozdíl od RS onemocnění PML nepostihuje zrakový nerv a míchu. Ložiska jsou hypersignální v sekvenci FLAIR (Fluid Attenuated Inversion Recovery), která je i nejvíce senzitivní pro detekci ložisek. V T2 váženém obraze jsou léze hypersignální, sekvence T2 vážený obraz se ukazuje jako optimální pro pro detekci ložisek v centrální šedi a v oblasti zadní jámy, kde především na 2D FLAIR mohou být artefakty. V T2 váženém obraze může být ložisko mikrocystické či v okolí hlavního ložiska se mohou vyskytovat drobné léze. Obraz se připodobňuje k Mléčné dráze, což je ty-

pické pro PML, a usnadňuje tak diferenciálně diagnostickou rozvahu (obr. 2a–c). Ložiska u PML jsou nepravidelného tvaru, mohou být difuzní. Léze jsou nepřesně ohraničeny vůči okolní bílé hmotě, nerespektují hranice bílé a šedé hmoty, relativně ostře ohraničeny jsou vůči hmotě šedé. V opozici k výše zmíněnému typickému nálezu u PML jsou ložiska u RS dobře ohraničena vůči okolí, jsou ovoidního tvaru, často lokalizována periventrikulárně, hojná je kalosostriatální orientace. V počáteční fázi PML mohou však být ložiska i drobná, což zhoršuje jejich odlišení od plaky u RS. V T1 váženém obraze mohou

665

NÁVRH BEZPEČNOSTNÍ MR MONITORACE U PACIENTŮ S ROZTROUŠENOU SKLERÓZOU LÉČENÝCH NATALIZUMABEM

Tab. 1. Známky PML na MR. Lokalizace • subkortikální bílá hmota zahrnující U vlákna, může postihovat přilehlou šedou hmotu, rovněž vyplňovat mozkový závit • může začínat jako postižení centrální šedi (5 %) • může začínat jako postižení zadní jámy do 10 % (typická je lokalizace ve středním mozečkovém pedunkulu) • nepostihuje n. II, míchu • frontálně > okcipitálně > parietálně (u asymptomat. frontálně > parietálně > okcipitálně) Vzhled ložiska • hypersignální ložiska v FLAIR, T2 váženém obraze • nepravidelný tvar, mikrocystická (T2 vážený obraz), ložiskové postižení (časné stadium), splývající, difuzní (pozdní stadium) • nebývá mass efekt • enhancement 30–40 % (tečkovitý, pruhovitý, nodulární, okrajový, nepravidelný enhancement) • na DWI obraze bývá zvýšený signál (typická aktivní PML léze – restrikce na periferii, centrum nízký signál DWI obraze, vysoký na ADC mapě) • MTR výrazně snížený v patologických lézích Ohraničení • neostře ohraničená vůči bílé hmotě, ložiska nerespektují ostrou hranici mezi bílou a šedou hmotou, relativně ostře ohraničená vůči šedé hmotě Progrese PML • zvětšují se ložiska, bilaterální postižení, centrální šedi, ložiska infratentoriálně, nejčastěji střední pedunkul, tvar půlměsíce, častější enhancement po aplikaci KL • progreduje demyelinizace (hyposignální v T1 váženém obraze) • PML-IRIS zánětlivý syndrom imunitní obnovy • neurodegenerace • (není remyelinizace) MTR – poměr převodu magnetizace (Magnetization Transfer Ratio).

být ložiska izosignální na počátku onemocnění, jiné práce uvádějí již od počátku hyposignální korelát [6,16,24]. Lokalizačně je nejčastěji postižen frontální lalok, méně okcipitální a dále parietální, v asymptomatickém stadiu jsou četnosti postižení frontálně > parietálně > okcipitálně [22,23]. Ložiska se nechovají expanzivně. Léze méně často než u RS se sytí po podání kontrastní látky (KL), v časném stadiu až v 30 % (na rozdíl od „klasické PML“, pro kterou je typická nepřítomnost enhancementu) [16]. Některé práce uvádějí patologické sycení po podání KL až ve 40 %, které může být přítomno v časné i v pozdní fázi [24]. Tvar patologického sycení po podání KL může být tečkovitý, pruhovitý, nodulární nebo okrajový, je více nepravidelný než u RS a u PML nemívá tvar neúplného prstence [25]. Okrajové patologické sycení

666

po podání KL mají především rozsáhlejší léze (tab. 1). Práce Hodela et al poukazuje na typické tečkovité patologicky se sytící léze, které autoři pozorovali pouze u PML, nikoliv u RS [23]. Tato ložiska patrná v obraze MR jsou korelátem perivaskulárního zánětu, vyskytují se v hluboké bílé hmotě [16]. Ve své práci Taieb et al uvádějí, že drobné tečkovité patologicky se sytící léze ve frontálním a parietálním laloku a v thalamu mohou předcházet objevení se hypersignálních ložisek v T2 váženém obraze. Pozorovali, že tato drobná patologicky se sytící ložiska po podání KL byla pouze tranzientní, vymizela po šesti týdnech, nová ložiska v T2 váženém obraze se objevila za dva měsíce [26]. Názory na predikci klinického průběhu dle přítomnosti patologického sycení po podání KL se různí. Dle práce Richtera et al sycení nemělo vliv na letalitu. V rozporu s tím je práce

Tana et al, kde přítomnost patologického sycení po podání KL v době diagnózy korelovala s nižším přežitím a těžším klinickým postižením [4,27]. Na difuzně váženém zobrazení (DWI) bývá zvýšený signál. Typické aktivní ložisko má restrikci difuze na periferii ložiska, v oblasti centra je pak nízký signál na DWI a vysoký na Apparent Difusion Coeficient mapě (ADC mapě) [28]. Některá hypersignální ložiska na DWI nemají snížení na ADC mapě, což je dáno efektem prosvítání [16]. V asymptomatickém stadiu nemusí být restrikce difuze přítomna, V práci Wattjese et al bylo 40 % lézí bez restrikce (šest z 15), což mohlo být dáno velikostí a lokalizací ložiska [22,29]. Naproti tomu práce Yousryho et al detekovala v časné fázi onemocnění zvýšený signál na DWI u všech pacientů (15 pacientů) [30]. Většina prací se shoduje, že DWI je velmi senzitivní pro detekci PML postižení, ale není specifická. Může pomáhat ozřejmit PML lézi u chronických splývajících lézí u RS [16,24]. Hodel et al srovnávali vyhodnocení MR nálezů tří nezávislých radiologů, kteří porovnávali zaslepená MR vyšetření u pacientů s PML v asymptomatickém stadiu a u pacientů s RS. Studie zjišťovala, jaké znaky vedly k podezření na PML z obrazu MR. Byla to především hypersignální ložiska na DWI, důležitá byla lokalizace – v oblasti U vláken, špatné ohraničení ložisek vůči bílé hmotě, ostré ohraničení vůči šedé hmotě, drobné tečkovité léze jak v T2 váženém obraze, tak především sytící se po podání KL. Za méně přínosné považovali zasahování do kortexu a snížený signál v T1 váženém obraze [23]. Postupně během týdnů dochází k progresi onemocnění, objem ložisek narůstá kontinuálně, postupně je postiženo více oblastí, ložiska jsou přítomna bilaterálně, často i v centrální šedi a infratentoriálně. Typické pro PML je postižení středního mozečkového pedunkulu, kde má léze tvar půlměsíce; ložisko tohoto tvaru se prakticky nevyskytuje u RS (obr. 3). Jak progreduje demyelinizace, stávají se ložiska hyposignálními v T1 váženém obraze, v pozdních stadiích se objevuje atrofie. U lézí PML na rozdíl od RS nedochází k remyelinizaci. Téměř u 100 % pacientů s natalizumab asociovaným PML dojde za několik týdnů po přerušení léčby ke vzniku zánětlivého syndromu imunitní obnovy (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome; IRIS), který je definován jako objevení se nových či zhoršení stávajících klinických symptomů ve spojení s progresí nálezu na MR. Pro IRIS je

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 663–669

NÁVRH BEZPEČNOSTNÍ MR MONITORACE U PACIENTŮ S ROZTROUŠENOU SKLERÓZOU LÉČENÝCH NATALIZUMABEM

Tab. 2. Bezpečnostní protokol (základní, minimální verze).

• FLAIR – 2D nebo 3D, transverzální rovina řezu či rekonstrukce • T2 vážený obraz • DWI

v obraze MR typické častější a výraznější patologické sycení po podání KL, edém, ložiska se chovají expanzivně, může docházet až k mozkovým herniacím. Práce Wattjese et al hledala retrospektivně časné známky IRISu na MR. Patologické sycení ložisek po aplikaci KL bylo pozorováno v 92,3 %, ostatní typické znaky se nevyskytovaly tak často (mass efekt v 38,9 %, perivaskulární T2 ložiska – v 34,6 %, edém v 26,9 %). Postkontrastní zvýraznění bylo především na okraji ložisek, tečkovitého nebo skvrnitého tvaru [31]. Na druhou stranu je nutné vědět, že ne vždy je IRIS dobře rozpoznatelný z nálezu na MR.

Návrh schématu bezpečnostní MR monitorace Původní doporučení týkající se bezpečnostní monitorace pacientů léčených natalizumabem byla opakovaně revidována. Zpočátku bylo doporučováno vyšetření na MR v 3–6měsíčních intervalech pouze pro pacienty z nejrizikovější skupiny. Poslední doporučení dle SPC zohledňuje míru rizika vzniku PML dle indexu protilátek, délky léčby natalizumabem a předchozí léčby imunosupresivy. Současné doporučení PRAC při EMA zohledňuje míru rizika a u pacientů ve vyšším riziku (tedy se třemi rizikovými faktory nebo u nepředléčených pacientů imunosupresivy, ale s hodnotou indexu nad 1,5 a léčbou delší než dva roky) je doporučeno vyšetření na MR v 3–6měsíčních intervalech. V souladu s literárními údaji a tímto doporučením přijala pracovní radiologická skupina závěr, že každý pacient, který má index protilátek proti JCV vyšší než 1,5, by měl být monitorován v bezpečnostním protokolu v tříměsíčních (max. v šestiměsíčních) intervalech. Vzhledem k možnosti výskytu PML, i když v malému procentu, u všech JCV pozitivních pacientů, doporučuje radiologická pracovní skupina, pokud to provozní možnosti MR oddělení umožní, monitorovat všechny JCV pozitivní pacienty v bezpečnostním protokolu v tříměsíčních intervalech (max. v šestiměsíčních), aby mohlo být PML diagnostikováno co nejčasněji [29,32,33].

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 663–669

Obr. 3. Pacientka s chronickou lymfatickou leukemií, karcinomem mammy, léčba rituximabem. V T2 váženém obraze je patrné typické ložisko tvaru půlměsíce v oblasti středního mozečkového pedunkulu, při tomto vyšetření již pokročilá fáze onemocnění PML, je patrné i rozsáhlé ložisko v oblasti pontu (a). V T1 váženém obraze hyposignální korelát typického půlměsíčního ložiska (b). Fig. 3. Patient with chronic lymphocytic leukemia, breast cancer; treated with rituximab. T2-weighted image shows a typical crescent-shaped lesion in the middle of the cerebellar peduncul; advanced stage of PML; also evident is an extensive lesion in the pons (a). T1-weighted image shows a hyposignal correlate of the typical crescent-shaped lesion (b).

Monitorace by měla být prováděna od 24 měsíců trvání léčby (resp. nejlépe již od 18. měsíce – slouží jako výchozí stav pro bezpečnostní MR monitoraci), vzhledem k nutnosti porovnání nálezu na MR a nárůstu rizika vzniku od dvou let léčby. Onemocnění PML se může vyvinout i několik měsíců po ukončení léčby. Proto by měla monitorace probíhat ještě šest měsíců od ukončení léčby [34]. V rámci bezpečnostní monitorace doporučujeme následný protokol vyšetření, který obsahuje v základní variantě tři sekvence FLAIR 2D či 3D (optimálně 3D FLAIR či 2D s tloušťkou řezů max. 3 mm) v transverzální rovině řezu či transverzální rekonstrukci, T2 vážený obraz v transverzální rovině řezu a DWI (tab. 2). Realizace vlastních bezpečnostních MR vyšetření v rámci monitorace jsou plně v kompetenci radiologů, pravidelné objednání pacientů na vyšetření a dodržování monitorovacího časového schématu je v rukou ošetřujících neurologů. Tedy optimální bezpečnostní monitorace závisí na úzké spolupráci jak radiologů, tak klinických lékařů. V žádosti o vyšetření by mělo být uvedeno, že pacient je léčen natalizumabem (či byl léčen do šesti měsíců od ukončení) a že je zvýšené riziko onemocnění PML, resp. informace, zda je pacient JCV pozitivní a jak dlouho je léčen natalizumabem

(titr protilátek, event. výskyt klinických příznaků). Radiologická pracovní skupina dále navrhuje všechny pacienty léčené natalizumabem jedenkrát ročně vyšetřit v rozšířeném protokolu, kde bude vyhodnocována aktivita onemocnění, resp. účinnost léčby u daného pacienta [35]. Toto doporučení je ve shodě s PRAC při EMA, kde se doporučuje pacienty s negativními protilátkami či při indexu ≤ 0,9 monitorovat alespoň jedenkrát ročně na MR. Každé nové ložisko u pacienta s protilátkami proti JCV léčeného dva roky a více, který je na dané léčbě stabilní, je nutno zvažovat jako možné potenciální ložisko PML a v diferenciální diagnostice by měla být diagnóza PML vždy zvažována [16,29]. Tito pacienti by měli být konzultováni s radiologem zabývajícím se RS problematikou na daném pracovišti. Při diagnostických pochybnostech je možnost konzultovat nález se superkonziliárním centrem v České republice (Oddělení MR, Radiodiagnostická klinika 1. LF UK a VFN v Praze) nebo v zahraničí (podpora ﬁrmy Biogen). Práce Wattjese et al se zabývala schopností jednotlivých hodnotitelů diagnostikovat PML v časné fázi, určit, zda se na následné MR kontrole vyskytuje nové ložisko a zda toto ložisko je označeno jako plaka u RS či ložisko u PML. Byla nalezena jen střední shoda mezi hodnotiteli. Rozdíly byly především v senziti-

667

NÁVRH BEZPEČNOSTNÍ MR MONITORACE U PACIENTŮ S ROZTROUŠENOU SKLERÓZOU LÉČENÝCH NATALIZUMABEM

Tab. 3. Kritické znaky – red flags v časném stadiu. Lokalizace léze • nejčastěji frontální lalok > (parietální > okcipitální) • může být i v mozečku (typické postižení středního pedunkulu) či v centrální šedé hmotě

MR – magnetická rezonance PML – progresivní multifokální leukoencefalopatie PCR – polymerázová řetězová reakce (Polymerase Chain Reaction) PRAC – farmakovigilanční výbor pro posuzování rizik léčivých přípravků (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) RS – roztroušená skleróza

Charakteristika léze • juxtakortikální bílá hmota • zasahují do šedé a bílé hmoty zároveň • vyplňují mozkový závit

Literatura

Tvar ložiska • nepravidelný tvar, neostře ohraničené vůči bílé hmotě • ložisko může být zpočátku malé a připomínat léze u RS • skupina malých tečkovitých lézí (tzv. Mléčná dráha) v T2 váženém obraze DWI • bývá vysoký signál na DWI (nemusí být vždy přítomen – dáno velikostí ložiska, lokalizací, na ADC mapě nemusí být vždy hyposignální korelát) Patologické sycení po aplikaci KL (enhancement) • okolo 30 % lézí se může patologicky sytit (tvar tečkovitý, modulární, okrajový, více nepravidelný než u RS, není tvar neúplného prstence) • drobná tečkovitá patologicky se sytící ložiska v bílé hmotě (nemusí být korelát v T2 váženém obraze)

vitě detekce nových ložisek, speciﬁcita byla vyšší u PML ložisek než RS ložisek (senzitivita pro detekci PML ložisek v asymptomatickém stadiu 59,5 %, speciﬁcita 91,7 %). Práce ukázala, jak může být v časných fázích obtížné odlišení těchto ložisek [32]. Důležité jsou zkušenosti hodnotících lékařů, rovněž znalost časných známek u asymptomatického PML. Nezbytné je pečlivé srovnání obou vyšetření. Pro rozpoznání diskrétních změn je nutné sledování ve stejném protokolu vyšetření, a pokud to okolnosti umožňují, provádět vyšetření na shodném přístroji, což prosazuje náš radiologický panel. Při klinickém podezření je třeba provést MR vyšetření co nejdříve (maximálně v řádu dnů), kontrolní vyšetření opakovat přibližně po týdnu a poté každých 14 dní, dokud není suspekce na PML minimalizována. Zvýšená frekvence monitorace při potvrzení PML pokračuje dále, abychom zjistili rozsah postižení a především časně odhalili IRIS. Tabulka 3 ukazuje nejčastější nálezy či typické znaky u PML, jejichž přítomnost budí podezření na PML.

Závěr Cílem předkládaného návrhu je maximálně urychlit diagnostiku „radiologicky suspekt-

668

ního PML“. Pro toto onemocnění v současnosti neexistuje účinná léčba a jediné, co může pozitivně ovlivnit prognózu pacienta, je co nejrychlejší diagnostika. Včasná diagnostika vede k okamžitému přerušení léčby a zahájení eliminace pomocí plazmaferézy (užití plazmaferézy je v současné době revidováno), což je v současnosti zásadní faktor ovlivňujícím tíži průběhu onemocnění. Pro dosažení tohoto cíle, resp. diagnostiky PML v subklinickém stadiu, je nezbytná úzká spolupráce radiologa a neurologa a dodržování pravidelné MR monitorace.

Seznam použitých zkratek ADC – zdánlivý difuzní koeficient (Apparent Diff usion Coefficient) AIDS – syndrom získaného selhání imunity (Acquired Immune Deficiency Syndrome) DNA – deoxyribonukleová kyselina (Deoxyribonucleic Acid) DWI – difuzně vážený obraz (Diffusion Weighted Imaging) EDSS – škála míry klinického postižení (Expanded Disability Status Scale) EMA – Evropská agentura pro léčivé přípravky (European Medicine Agency) FLAIR – Fluid Attenuated Inversion Recovery IRIS – akutní imunitní reakce (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome) JCV – John Cunningham virus KL – kontrastní látka

1. Keen DL, Legare C, Taylor E, et al. Monoclonal Antibodies and Progressive Multifocal Leukoencephalopathy. Can J Neurol Sci 2011;38(4):565–71. 2. Sahraian MA, Radue EW, Eshaghi A, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy: a review of the neuroimaging features and differential diagnosis. Eur J Neurol 2012;19(8):1060–9. 3. Tan CS, Koralnik IJ. Progressive multifocal leukoencephalopathy and other disorders by JC virus: clinical features and pathogenesis. Lancet Neurol 2010;9(4):425–37. doi: 10.1016/S1474-4422(10)70040-5. 4. Weissert R. Progressive multifocal leukoencephalopathy. J Neuroimmunol 2011;231(1–2):73–7. doi: 10.1016/j. jneuroim.2010.09.021. 5. Honce JM, Nagae L, Nyberg E. Neuroimaging of Natalizumab Complications in Multiple Sclerosis: PML and Other Associated Entities. Mult Scler Int 2015,2015:809252. doi: 10.1155/2015/809252. 6. Rosenkrantz T, Novas M, Terborg C. PML in a patient with lymphocytopenia treated with dimethyl fumarate. N Engl J Med 2015; 372(15):1476–8. doi: 10.1056/NEJMc1415408. 7. Rozsypal H, Jilich D, Hubacek P, et al. Úskalí diagnostiky progresivní multifokální leukoencefalopatie u pacientů infikovaných lidským virem imunodeficience – kazuistiky. Cesk Slov Neurol N 2013;76/109(4):501–7. 8. Horáková D, Havrdová E. Protilátky proti JC viru a stratifikace rizika progresivní multifokální leukoencefalopatie u pacientů s roztroušenou sklerózou. Doporučení k použití nového testu STRATIFY JCVTM. Neurol Praxi 2011;12(5):364–5. 9. Egli A, Infanti L, Dumoulin A, et al. Prevalence of Polyomavirus BK and JC Infection and Replication in 400 Healthy Blood Donors. J Infect Dis 2009;199(6):837–46. 10. Trampe AK, Hemmelmann C, Stroet A, et al. Anti-JC virus antibodies in a large German natalizumab-treated multiple sclerosis cohort. Neurology 2012;78(22):1736–42. doi: 10.1212/WNL.0b013e3182583022. 11. Dong-Si T, Richman S, Wattjes MP, et al. Outcome and survival of asymptomatic PML in natalizumab-treated MS patients. Ann Clin Transl Neurol 2014;1(10):755–64. doi: 10.1002/acn3.114. 12. Dong-Si T, Gheuens S, Gangadharan A, et al. Predictors of survival and functional outcomes in natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. J Neurovirol 2015;21(6):637–44. doi: 10.1007/s13365-015-0316-4. 13. Berger JR. The clinical features of PML. Cleve Clin J Med2011;78(Suppl 2):S8–12. 14. Berger JR, Aksamit AJ, Clifford DB, et al. PML diagnostic criteria: consensus statement from the AAN Neuroinfectious Disease Section. Neurology 2013;80(15):1430–8. doi: 10.1212/WNL.0b013e31828c2fa1. 15. Chalkley JJ, Berger JR. Progressive multifocal leukoencephalopathy in multiple sclerosis. Curr Neurol Neurosci Rep 2013;13(12):408. doi: 10.1007/s11910-013-0408-6. 16. Wattjes MP, Richert ND, Killestein J, et al. The chameleon of neuroinflammation magnetic resonance paging characteristics of natalizumab – associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Mult Scler 2013;19(14):1826–40. doi: 10.1177/1352458513510 224.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 663–669

NÁVRH BEZPEČNOSTNÍ MR MONITORACE U PACIENTŮ S ROZTROUŠENOU SKLERÓZOU LÉČENÝCH NATALIZUMABEM

17. Cliﬀord DB, DeLucca A, Simpson DM, et al. Natalizumab-associated progresive multifocal leukoencefalopathy in patiens with multiple sclerosis: lessons from 28 cases. Lancet Neurol 2010;9(4):438–46. doi: 10.1016/S1474-4422(10)70028-4. 18. Ayzenberg I, Lukas C, Trampe N, et al. Value of MRI as a surrogate marker for PML in natalizumab long-term therapy. J Neurol 2012;259(8):1732–3. 19. Blair NF, Brew BJ, Halpern JP. Natalizumab-associated PML identified in the presymptomatic phase using MRI surveillance. Neurology 2012;78(7):507–8. doi: 10.1212/WNL.0b013e318246d6d8. 20. Plavina T, Subramanyam M, Bloomgren G, et al. Anti-JC virus antibody levels in serum or plasma further deﬁne risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Ann Neurol 2014;76(6):802–12. doi: 10.1002/ana.24286. 21. Štětkářová I, Medová E, Bučilová V, et al. Progresivní multifokální leukoencefalopatie u nemocné s roztroušenou sklerózou léčenou natalizumabem. Ces Radiol 2013;67(1):35–8. 22. Wattjes MP, Vennegoor A, Steenwijk MD, et al. MRI pattern in asymptomatic natalizumab-associated PML. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015;86(7):793–8. doi: 10.1136/jnnp-2014-308630. 23. Hodel J, Outteryck O, Dubron C, et al. Asymptomatic progressive multifocal leukoencephalopathy

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 663–669

associated with natalizumab: dia gnostic precision with MR imaging. Radiology 2016;278(3):863–72. doi: 10.1148/radiol.2015150673. 24. McGulgan C, Craner M, Guadagno J, et al. Stratification and monitoring of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy risk: recommendations from an expert group. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016;87(2):117–25. doi: 10.1136/jnnp-2015311100. 25. Blair NF, Brew BJ, Halpern JP. Natalizumab-associated PML identified in the presymptomatic phase using MRI surveillance. Neurology 2012;78(7):507–8. doi: 10.1212/WNL.0b013e318246d6d8. 26. Taieb G, Renard D, Thouvenont E, et al. Transient punctate enhancing lesions preciding natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. J Neurol Sci 2014;346(1–2):364–5. doi: 10.1016/j. jns.2014.09.007. 27. Richert N, Bloomgren G, Cadavid D. Imaging ﬁndings for PML in natalizumab-treated MS patients. Mult Scler 2012;18(Suppl 4):27–8. 28. Bergui M, Bradac GB, Oguz KK, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy: diffusion-weighted paging and pathological correlations. Neuroradiology 2004;46(1):22–5. 29. Wattjes MP, Steenwijk MD, Stangel M. MRI in the diagnosis and monitoring of multiple sclerosis: an up-

date. Clin Neuroradiol 2015; 25(Suppl 2):157–65. doi: 10.1007/s00062-015-0430-y. 30. Yousry TA, Pelletier D, Cadavid D, et al. Magnetic resonance imaging pattern in natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Ann Neurol 2012;72(5):779– 87. doi: 10.1002/ ana.23 676. 31. Wattjes MP, Wijburg MT, Vennegoor A, et al. MRI characteristics of early PML-IRIS after natalizumab treatment in patiens with MR. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015;78(8):879–84. doi: 10.1136/jnnp-2015-311411. 32. Wattjes MP, Wijburg MT, Vennegoor A, et al. Diagnostic performance of brain MRI in pharmacovigilance of natalizumab-treated MS patiens. Mult Scler 2016;22(9):1174–83. doi: 10.1177/1352458515615225. 33. Wattjes MP, Vennegoor A, Mostert J, et al. Dia gnosis of asymptomatic natalizumab-associated PML: are we between a rock and a hard place? J Neurol 2014;261(6):1139–43. doi: 10.1007/s00415-014-7336-5. 34. Killestein J, Vennegoor A, van Golde AE, et al. PML-IRIS during Fingolimod Diagnosed after Natalizumab Discontinuation. Case Rep Neurol Med 2014;2014:307872. doi: 10.1155/2014/307872. 35. Vaněčková M, Seidl Z, Krásenský J, et al. Naše zkušenosti s MR monitorací pacientů s roztroušenou sklerózou v klinické praxi Čes Slov Neurol N 2010;73/106(6): 716–20.

669

SÍLA JEHO SVALŮ ZÁVISÍ NA VAŠÍ DIAGNOSTICKÉ ROZVAZE

POMPEHO nemoc

Chcete změnit kvalitu života pacientů s Pompeho nemocí?

Život ohrožující, progresivní neuromuskulární onemocnění způsobující nevratné poškození svalů1–4 Pompeho nemoc je léčitelná

PROGRESIVNÍ ONEMOCNĚNÍ

DIAGNOSTIKUJTE VČAS

TESTUJTE IHNED

POKUD NENÍ LÉČENA, POMPEHO NEMOC NEUSTÁLE PROGREDUJE2,3

VČASNÁ DIAGNÓZA JE ZÁSADNÍ PRO OPTIMÁLNÍ VÝSLEDKY LÉČBY2

K DISPOZICI JE JEDNODUCHÝ A RYCHLÝ KREVNÍ TEST

Progresivní slabost proximálních svalů zejména v oblasti dolních končetin a trupu je typickým příznakem Pompeho nemoci3

Nediagnostikovaná a neléčená Pompeho nemoc bude neustále progredovat a způsobovat nevratné poškození svalů2 Včasná diagnóza a léčba může zastavit nebo zpomalit rozvoj nemoci pomocí stabilizace anebo zlepšení motorických funkcí a dýchání10–12

Testujte, prosím, pacienty s nespeciﬁkovanou pletencovou myopatií, proximální svalovou slabostí nebo hyper-CK-emií pro podezření na Pompeho nemoc5,8,9 Po potvrzení diagnózy je k dispozici účinná léčba Pompeho nemoci6,7,11

Literatura: 1. American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine Muscle Nerve 2009;40(1):149-160. 2. Hagemans MLC et al Neurology 2005;64(12):2139-2141. 3. Hirschhorn R et al. In: Scriver CR et al., eds. The Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2001:3389-3420. 4. Kishnani PS et al Genet Med 2006;8(5):267-288. 5. van der Beek NA et al Orphanet J Rare Dis 2012;7:88. 6. Güngör D et al Orphanet J Rare Dis. 2013;8:49. 7. Cupler EJ et al Muscle Nerve 2012;45(3):319-333. 8. Winchester B et al Mol Genet Metab 2007;93(3):275-281. 9. Hobson-Webb LD, Kishnani PS Muscle Nerve 2012;45(2):301-302. 10. van der Ploeg AT et al N Engl J Med 2010;362(15):1396-1406. 11. SPC přípravku Myozyme [online]. SÚKL [cit.11-02-2016]. Dostupné z www.sukl.cz. 12. Strothotte S et al J Neurol. 2010;257(1):91-97.

sanoﬁ-aventis, s.r.o., Evropská 846/176a, 160 00 Praha 6 tel.: +420 233 086 111, fax: +420 233 086 222, e-mail: cz-info@sanoﬁ.com Určeno pro odbornou veřejnost.

GZCS.PD.16.02.0025

Diagnostický test si mů žete zdarma objednat na www.spra vnadiagnoza.cz jméno: spravna | heslo : diagnoza

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE

Netestuj, ale POBAV – písemné záměrné Pojmenování OBrázků A jejich Vybavení jako krátká kognitivní zkouška Do not Test but POBAV (ENTERTAIN) – Written Intentional Naming of Pictures and their Recall as a Brief Cognitive Test Souhrn Cíl: Krátké a hlavně snadné vyšetření kognitivních funkcí je přáním lékařů a dalších odborníků, kteří nemají dostatek času nebo zkušeností k jejich orientačnímu zhodnocení. Proto byla vyvinuta původní česká zkouška, která by rychle prověřila psaný jazyk, dlouhodobou sématickou a krátkodobou vizuální paměť. Soubor a metodika: Vyšetřili jsme 30 pacientů s mírnou demencí způsobenou Alzheimerovou nemocí (AN) podle kritérií NIA-AA (Mini-Mental State Examination, MMSE 23 ± 3 body) a 30 normálních seniorů (MMSE 29 ± 1 bod) srovnatelného věku, vzdělání a pohlaví. Jejich úkolem bylo napsat jedním slovem názvy 20 obrázků a zároveň si je zapamatovat (psané pojmenování a vštípení). Vzápětí byli požádáni znovu napsat názvy obrázků, na které si vzpomenou (vybavení). Výsledky: Pacienti s AN významně více chybovali při psaném pojmenování obrázků než normální senioři (3 vs. 0 chyb) (p = 0,001). Ještě větší rozdíl mezi oběma skupinami byl pro počet správně vybavených názvů obrázků (3 vs. 9 obrázků) (p < 0,000001). Optimální hraniční skór pro pojmenování byl > 1 chyba (senzitivita Se 59 %, speciﬁcita Sp 83 %, plocha pod křivkou receiver operating curve (PPK) 0,77) nebo ≤ 6 správně vybavených názvů obrázků (Se 100 %, Sp 97 %, PPK 0,99). Počet chyb psaného pojmenování nebo počet správně vybavených názvů obrázků u normálních seniorů nebyly závislé na věku, vzdělání a pohlaví. Závěr: Nový test POBAV (Pojmenování OBrázků A jejich Vybavení) je jednoduše proveditelná a přitom náročná zkouška více kognitivních funkcí ke snadné detekci mírné demence způsobené Alzheimerovou nemocí. Záznamový arch pro písemnou záměrnou variantu je dostupný na www.nudz.cz/adcentrum.

Abstract Aim: Physicians and other professionals who do not have enough time or experience to assess cognitive functions by simple evaluation wish to have an access to a brief and simple assessment tool. Therefore, we developed an original Czech test that would quickly assess speech, long-term semantic and short-term visual memory. Material and methods: We examined 30 patients with mild dementia due to Alzheimer disease (AD) according to NIA-AA criteria (Mini-Mental State Examination, MMSE 23 ± ± 3 points), and 30 normal elderly adults (MMSE 29 ± 1 point) matched for age, education and gender. Their task in our new test was to write down and simultaneously remember names of 20 line drawings. Participants were then immediately asked to recall and write down as many picture names as possible. Results: AD patients made significantly more mistakes in naming pictures than normal elderly adults (3 vs. 0 error) (p = 0.001). Even greater difference between these two groups was observed for the number of correctly recalled picture names (3 vs. 9 pictures) (p < 0.000001). The optimal cut-off score for naming was > 1 error (sensitivity Se 59%, specificity Sp 83%, area under the receiver operating curve (AUC) of 0.77) or ≤ 6 correctly recalled picture names (Se 100%, Sp 97%, AUC 0.99). The number of naming errors or correctly recalled picture names in normal elderly adults were independent of age, education and gender. Conclusion: The novel POBAV (PICNIC) test of naming and recalling pictures is easy to administer, yet a challenging examination exploring multiple cognitive functions to detect mild dementia due to AD. The data collection sheet for a written version is available at www.nudz.cz/adcentrum.

A. Bartoš Neurologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha Oddělení kognitivních poruch, Národní ústav duševního zdraví, Klecany AD Centrum, Praha

 doc. MUDr. Aleš Bartoš, Ph.D. Oddělení kognitivních poruch Národní ústav duševního zdraví Topolová 748 250 67 Klecany e-mail: ales.bartos@nudz.cz Přijato k recenzi: 18. 12. 2015 Přijato do tisku: 18. 4. 2016

Klíčová slova skríning – pojmenování obrázků – paměť – mírná kognitivní porucha – demence – Alzheimerova nemoc – POBAV – test – diagnóza

Key words Práce byla podpořena IGA MZ NT 13183 a projektem MŠMT LO 1611. Děkuji zdravotní sestře DiS Renatě Petroušové za pomoc při sběru dat a studentce Michaele Hohinové za přepis části výsledků do elektronické podoby a naskórování Testu kreslení hodin systémem BaJa.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 671– 679

screening – picture naming – memory – mild cognitive impairment – dementia – Alzheimer disease – PICNIC – test – diagnosis

671

NETESTUJ, ALE POBAV  PÍSEMNÉ ZÁMĚRNÉ POJMENOVÁNÍ OBRÁZKŮ A JEJICH VYBAVENÍ JAKO KRÁTKÁ KOGNITIVNÍ ZKOUŠKA

Úvod Krátké a hlavně snadné vyšetření kognitivních funkcí je přáním lékařů a dalších odborníků, kteří nemají dostatek času nebo zkušeností k jejich orientačnímu zhodnocení. České verze kognitivních testů jsou placené nebo nedostatečné pro časnou diagnostiku (např. Mini-Mental State Examination (MMSE), test kreslení hodin), jsou dlouhé (např. Addenbrookský kognitivní test (ACE)), jsou složitější na zkušenosti, znalost administrace nebo pomůcky (např. Montrealský kognitivní test; MoCA; Sedmiminutový skríningový test) nebo nehodnotí vizuální paměť (např. MMSE, MoCA, ACE) [1–11]. Společným rysem je, že všechny vyžadují čas a pozornost vyšetřujícího po celou dobu testování. Proto jsme se rozhodli, že se pokusíme vyvinout takovou zkoušku, která by rozšířila paletu stávajících testů a některé jejich nevýhody překonávala. Když jsme vytvářeli jednoznačně pojmenovatelné obrázky pro různé účely [12], napadlo nás spojit prosté pojmenování s prověřením paměti. Pojmenování a zapamatování obrázků patří k oblíbeným prostředkům v diagnostice neuropsychiatrických onemocnění a v logopedické praxi [1,13,14]. Porucha pojmenování (anomie) může být příznakem mozkové dysfunkce. V našem regionu byl pro snadné vyšetření v rodném jazyce vyvinut Test pojmenování obrázků v příbuzném slovenském jazyce [13]. Při jeho použití se zjistilo, že na pojmenování obrázků má vliv věk osvojení si slov, frekvence výskytu slov, zraková komplexnost a shoda pojmenování s předpokládaným názvem [14]. Zkouška na vizuální paměť je součástí Sedmiminutového skríningového testu [1,7,15]. Jedná se o asociativní učení 16 obrázků s kategorií a jejich vybavení nejdříve bez kategoriální nápovědy a pak s ní. Může přispět k diagnostice specifické poruchy paměti u Alzheimerovy nemoci (AN) a fronto temporální demence, a tím diferenciální diagnostice [15]. Pro tuto zkoušku byly nyní stanoveny normy na rozsáhlém souboru 1 307 normálních seniorů a hraniční skóry pro časnou AN podle analýz s 91 pacienty. U 710 z nich trvalo samotné provedení této zkoušky paměti průměrně 6 min (rozsah 4–17 min) [1]. Kontrolované učení a vybavení je vykoupeno delším časem testování. Tím jsme také zjistili, že Sedmiminutový skríningový test nemůže trvat 7 min, když jeho součástí jsou ještě další tři zkoušky. Pro všechny osoby, bez ohledu na diagnózu, je celkové trvání testu 11 ± 3 min,

672

u 1 259 normálních seniorů 10 ± 3 min (min. 7, max. 24 min) a u 85 pacientů s mírnou AN 17 ± 3 min (9–29) [1]. Znamená to, že pro tento test existuje dostatek údajů pro jeho používání v rutinní praxi a že je třeba počítat s tímto trváním při testování ať už samotné vizuální paměti nebo dalších kognitivních zkoušek. Pokusem spojit pojmenování a vybavení obrázků je Kurztest (Ein Kurz-test zur Erfassung von Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsstörungen). Autorem je německý psycholog Hellmut Erzigkeit. Test se skládá z pěti paralelních forem – A, B, C, D, E. Ty se liší použitými obrázky, čísly a barvami. Při něm testovaný ústně pojmenovává 12 barevných obrázků a měří se čas, za jak dlouho to zvládne. Pacient má vědět, že jde o rychlost pojmenování a o zapamatování. V další fázi má vyšetřovaná osoba po dobu 60 s reprodukovat předměty, které si zapamatovala. Následuje několik dalších zkoušek: učení se předmětům, čtení čísel, řazení čísel a zpětné uložení čísel, počítání symbolů, interferenční test. Některé z nich se provádějí na „hrací ploše“ s „hracími kameny“ (ty jsou magnetické, aby je bylo možné použít i u ležících pacientů). Závěrečná nepřímá reprodukce zobrazených předmětů a znovupoznávání předmětů zjišťují výkon paměti. Pacient má opět reprodukovat předměty ze začátku testu. Nejprve se testuje nepřímá reprodukce. Celý test je ukončen znovupoznáváním. Pacient má za úkol vybrat ze 48 obrázků ty, které byly ukázány na počátku. Znovupoznávání patří k nejstabilnějším funkcím paměti (tj. k těm, které nejméně podléhají poškození). Výhodou je možnost odlišit těžká a velmi těžká postižení paměti. Test tedy obsahuje další zkoušky než jen pojmenování a vybavení obrázků, postup je složitější, a tedy delší. Test je placený a jsou k němu potřeba pomůcky. V českém prostředí byl použit v jediné diplomové práci [16]. Cílem prezentované práce bylo sestavit jednoduše proveditelnou zkoušku jak pojmenování, tak vizuální paměti v krátkém čase do 5 min a s minimální účastí a zkušenostmi vyšetřujícího. Přitom by bylo výhodné, aby měla podobnou senzitivitu a speciﬁcitu jako jiné testy vyžadující erudici v testování a delší čas. Jejím smyslem je poskytnout lékařům a dalším profesionálům jednoduchý nástroj do běžné klinické praxe. Abychom zhodnotili její přínos v detekci kognitivních poruch, použili jsme ji u pacientů

s mírnou demencí způsobenou Alzheimerovou nemocí (AN).

Metodika a osoby Zkoušku jsme nazvali podle hlavní náplně jako Test Pojmenování OBrázků A jejich Vybavení se zkratkou z počátečních písmen POBAV. V tomto článku představujeme jeho písemné provedení s 20 obrázky, ve kterém je vyšetřovaný předem informován o záměru zapamatovat si obrázky. Proto ho upřesňujeme jako písemný záměrný POBAV 20. Test se skládá ze dvou částí – pojmenování a vybavení obrázků. Úkolem vyšetřovaného je napsat pod všech 20 obrázků jedním slovem jejich správné názvy a zároveň si je zapamatovat. Vzápětí bez distrakce si má vzpomenout a napsat co nejrychleji co nejvíce názvů obrázků v libovolném pořadí v časovém limitu 1 min nebo do spontánního ukončení s maximálním trváním 2 min. Smyslem testu je rychle prověřit psaný jazyk, dlouhodobou sémantickou a krátkodobou vizuální paměť. Abychom vyloučili vliv špatného zraku nebo výmluvy na poruchu zraku, předešli jsme tomu jednoduchou zkouškou zraku úplně na začátku vyšetření. Osoby měly přepsat čtyři postupně se zmenšující písmena a čísla (K-5-C-3) až k nejmenšímu znaku ve formátu Arial o velikosti 10 bodů. Protože všichni účastníci výzkumu přepsali všechny znaky bez chyby, jejich zrakové funkce byly normální. Obrázky jsou několikanásobně větší než nejmenší znak, takže chyby v pojmenování nemohly být způsobeny vadným zrakem. Při sestavování sady obrázků se plně zužitkovaly podrobné znalosti o jednoznačně pojmenovatelných obrázcích, které byly nakresleny a prověřeny v českém prostředí. Podle našeho předchozího výzkumu by je normální senioři měli pojmenovat téměř vždy správně, tj. s více než 90% úspěšností [12]. Výběr a řazení obrázků nejsou náhodné a mají svou hlubší vnitřní strukturu. Střídají se vždy obrázky z kategorie zvířat s obrázky z ostatních kategorií. Další pravidlo souvisí s následným vybavováním obrázků. Z analýz testu a obecné psychometrie vyplývá, že si osoby celkem pochopitelně pamatují nejlépe obrázky ze začátku (první vstupní informace) a na konci (nedávná, poslední informace). Naopak ve střední části obrázkové sady dochází k jakémusi zamlžení a překrývání informací. Jedná se o tzv. vliv pozice určité série položek (v angličtině serial position eﬀect) [17].

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 671– 679

NETESTUJ, ALE POBAV  PÍSEMNÉ ZÁMĚRNÉ POJMENOVÁNÍ OBRÁZKŮ A JEJICH VYBAVENÍ JAKO KRÁTKÁ KOGNITIVNÍ ZKOUŠKA

obr. 1A

obr. 1B

Obr. 1. Ilustrativní ukázka nejdříve písemného pojmenování (A) a poté vybavení (B) názvů stejných obrázků při praktickém použití testu POBAV. Provedení 75leté středoškolačky s mírnou demencí způsobenou Alzheimerovou nemocí a 25 body v testu Mini-Mental State Examination. Obr. 1A) Kvalitu pojmenování posuzujeme podle počtu chyb jako součet špatně pojmenovaných (v tomto případě tygr, cibule a žirafa) a vůbec nepojmenovaných obrázků (v ukázce ananas a hroch), dohromady tedy 3 + 2 = 5 chyb pojmenování. Obr. 1B) Naopak vybavení hodnotíme podle počtu správně vybavených názvů obrázků bez konfabulací a bez opakování (u pacientky 7 – 2 = 5 správně vybavených obrázků, tj. abnormální výkon). Rozdíl v počtech mezi druhou a první částí testu tzv. VYPOJ (správně vybavené – špatně pojmenované obrázky) je 5 – 5 = = 0, tj. abnormální výsledek.

Fig. 1. An illustrative example of initial written naming (A) and then immediate recall (B) of the same picture names during an administration of the POBAV test. Performance of a 75-year-old female patient with secondary education, mild dementia due to Alzheimer disease and 25 points on the Mini-Mental State Examination (MMSE). Fig. 1A) Naming quality is assessed with the number of errors as the sum of erroneously named (a tiger, giraffe and onion in this case) and unnamed pictures (a pineapple and hippo in the example), i.e. 3 + 2 = 5 naming errors. Fig. 1B) Conversely, recall is assessed by the number of correctly recalled picture names without confabulations and without repetitions (7 – 2 = 5 picture names were properly recalled by this patient, i.e., abnormal performance). The difference between the second and the first part of the test (i.e. correctly recalled picture names minus naming errors) is 5 – 5 = 0 and this is an abnormal result.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 671– 679

673

NETESTUJ, ALE POBAV  PÍSEMNÉ ZÁMĚRNÉ POJMENOVÁNÍ OBRÁZKŮ A JEJICH VYBAVENÍ JAKO KRÁTKÁ KOGNITIVNÍ ZKOUŠKA

Tab. 1. Sociodemografické charakteristiky a výsledky kognitivních testů u pacientů s mírnou demencí způsobenou Alzheimerovou nemocí a u kontrolních seniorů. Pacienti s mírnou Alzheimerovou demencí (n = 30)

Kontrolní senioři (n = 30)

78 ± 4

76 ± 7

79 (75–81)

78 (71–81)

13 ± 3

14 ± 3

12 (11–14)

13 (12–16)

3 (1–4)

3 (2–4)

Pohlaví ženské počet (procenta)

19 (63 %)

13 (56 %)

Rukost (praváctví)

26 (87 %)

28 (93 %)

MMSE (0–30 bodů)

23 ± 3

29 ± 1

24 (13–22)

29 (25–28)

3±1

5±1

4 (1–5)

5 (4–5)

Věk Vzdělání (roky) Vzdělání (kategorie)*

BaJa skór Testu kreslení hodin (0–5)

p hodnota

ns ns

< 0,000001 0,0003

Výsledky jsou uvedeny ve formátu průměr ± směrodatná odchylka v prvním řádku nebo medián a interkvartilové rozpětí ve druhém řádku, případně počet a procenta. MMSE – Mini-Mental State Examination, BaJa – pětibodový skórovací systém podle Bartoše a Janouška, ns – nesigniﬁkantní rozdíl. *Kódování kategorií vzdělání bylo následující: 1 – základní, 2 – středoškolské bez maturity, 3 – středoškolské s maturitou, 4 – vysokoškolské a postgraduální.

Proto na počátečních a konečných pozicích jsou obrázky nejsnazší k pojmenování, aby i pacienti s AN měli šanci podat nějaký výkon při jejich následném vybavování. Naproti tomu ve střední části jsou umístěny nejobtížnější obrázky k pojmenování pacienty s AN. Náročnost pojmenování tedy pro ně od začátku postupně stoupá na maximum a poté zase klesá k nejsnazším na konci. Snadné obrázky jsme zařadili na úvod také proto, aby je zvládli i pacienti s AN a získali sebedůvěru a motivaci k dalšímu pokračování. Obrázky a jejich uspořádání testu POBAV jsou uznány jako průmyslový vzor [18]. Celý záznamový arch je uspořádán tak, aby se vše vešlo na jedinou stranu A4. Proto v horní polovině je sada 20 obrázků, v dolní části dvě tabulky. Jedna k záznamu vybavení obrázků vyšetřovaným, druhá k vyhodnocení testující osobou. Písemnou záměrnou verzí testu POBAV jsme vyšetřili 30 pacientů s AN a 30 kontrolních seniorů. Pacienti s mírnou demencí způsobenou AN splňovali současná mezinárodní kritéria National Institute on Aging-Alzheimer‘s Association (NIA-AA) [19]. Diagnóza byla již stanovena komplexním klinickým přístupem na základě více výsledků různých vyšetření ještě před výzkumem. Vyu-

674

žívali jsme přitom výsledků neuropsychologického vyšetření a především klinické zhodnocení kognitivních funkcí a soběstačnosti, které vykazovaly pokles při opakovaných kontrolách. Všichni pacienti měli strukturální zobrazení mozku (27krát MR mozku, třikrát CT mozku). Osmnáct pacientů mělo SPECT mozku. U většiny pacientů jsme doložili neuronální postižení podle požadavků kritérií NIA-AA. Jednalo se o pozitivní nálezy na CT/MR mozku (hipokampální atrofie) nebo SPECT mozku (temporální či parietální hypoperfuze) [20– 21]. U necelé poloviny (n = 13) jsme diagnózu podpořili patologickými koncentracemi celkového nebo fosforylovaného tau proteinu a beta-amyloidu. Abnormální koncentrace mozkomíšního tripletu jsme odvozovali podle hraničních koncentrací v našem předchozím výzkumu s relativně velkým souborem normálních seniorů [22]. Naším cílem bylo zjišťovat výsledky testu pro AN s mírnou demencí. Test MMSE byl použit k výběru méně postižených jedinců, nikoli ke stanovování diagnózy, která už u pacientů byla určena. Kontrolní skupinu tvořili normální senioři, kterými byli partneři doprovázející pacienta do poradny pro poruchu paměti nebo partneři pacientů na lůžkové stanici. Dalších osm

osob mělo normální kognitivní stav pomocí Addenbrookského kognitivního testu (ACE-CZ) [23–25] vyšší než 96 bodů v rámci jejich dlouhodobého sledování tímto testem od lumbální punkce se stanovením normálního mozkomíšního tripletu před lety. Test POBAV jsme skórovali následujícím způsobem. Pojmenování jsme hodnotili jedním skórem, který je součtem dvojího typu chyb, tj. počtem špatně pojmenovaných a vůbec nepojmenovaných obrázků. Označujeme ho jako chyby pojmenování (obr. 1A). Vybavení jsme hodnotili naopak počtem správně vybavených názvů obrázků, tj. bez konfabulací a bez opakování (obr. 1B). Počet správně a spontánně vybavených názvů obrázků jsme hodnotili za 1 min a pak bez omezení, avšak max. za 2 min. Pro rychlou představu by bylo výhodné popsat kvalitu obou fází testu jediným skórem jako souhrnný výsledek obou částí. Po řadě různých nápadů existuje celkem prosté řešení. Protože za normálních okolností mezi skóry pojmenování a vybavení panuje opačný vztah, je možné ho vyjádřit jednoduše jako rozdíl mezi počtem správně vybavených obrázků (čím více tím lépe) a počtem chyb pojmenování (čím méně tím lépe). Tento rozdíl byl nazván akronymem VYPOJ (VYbavení správných názvů obrázků – POJmenované chybné názvy obrázků). Podrobnosti ke skórování jsou uvedeny v návodu k vyšetření dostupném na www.nudz.cz/adcentrum. Všichni účastníci byli vyšetřeni Testem kreslení hodin, který byl vyhodnocen naším vlastním skórováním BaJa (BaJa je jednoduchý pětibodový skórovací systém podle Bartoše a Janouška), dále testem MMSE, ať už samostatně nebo v rámci ACE [1,2,23,25,26]. Před vyšetřováním podepsali informovaný souhlas s výzkumem, který byl schválen etickou komisí 3. lékařské fakulty Univerzity Karlovy. K porovnání výsledků dvou skupin osob byl použit t-test pro kontinuální proměnné a chí-kvadrát test pro kategoriální proměnné. Korelace byly počítány Pearsonovým korelačním koeﬁcientem. Hladina významnosti byla stanovena na p < 0,05. Diagnostický přínos byl posouzen pomocí senzitivity, speciﬁcity a plochy pod křivkou (PPK) – reciever operating curve (ROC) [1].

Výsledky Sestavili jsme soubor 20 obrázků a vytvořili s ním záznamový arch k testování, jehož ukázky ilustrujeme na obr. 1 A, B [18]. Testem jsme vyšetřili 30 pacientů s AN a 30 kontrolních seniorů, kteří se nelišili ve věku, vzdělání,

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 671– 679

NETESTUJ, ALE POBAV  PÍSEMNÉ ZÁMĚRNÉ POJMENOVÁNÍ OBRÁZKŮ A JEJICH VYBAVENÍ JAKO KRÁTKÁ KOGNITIVNÍ ZKOUŠKA

pohlaví a dominanci ruky. Pacienti s AN měli mírnou demenci podle MMSE (tab. 1). Ve fázi pojmenování trvalo napsání názvů obrázků pacientům s AN (150 ± 40 s) významně déle než normálním seniorům (100 ± 30 s) (p < 0,001). Naopak ve fázi vybavení pacienti vzdávali významně dříve než normální senioři (80 ± 30 s vs. 100 ± 20 s) (p < 0,001). Tiskací a psací písmo používali všichni účastníci stejně často (přesně 50 a 50 %). U všech účastníků se trvání pro oba druhy písma statisticky nelišilo jak pro pojmenování (132 vs. 114 s), tak pro vybavení (98 vs. 87 s) (obojí p = 0,1). Z histogramů na grafu 1 vyplývá, že pojmenování obrázků je jednoduchý úkol. Přesto v něm pacienti dělali statisticky významně více chyb než normální senioři (tab. 2), což ukazuje také graf 2A. Druhá fáze vybavit si názvy obrázků má ještě lepší výpovědní hodnotou. V grafu 1B se histogramy skórů mezi pacienty a kontrolami minimálně překrývají. Tomu odpovídají vysoce významně odlišné skóry mezi skupinami (tab. 2), což graficky demonstruje rozdíl v grafu 2B. Z grafu 2B vyplývá, že rozložení skórů je normální jak ve skupině pacientů, tak ve skupině kontrol, což potvrdil Kolmogorův-Smirnovův test normality. Diagnostický přínos obou částí testu vystihuje graf 3A, B. Senzitivita, specificita a plocha pod křivkou ROC jsou dobré pro chyby pojmenování a výborné pro správně vybavené názvy obrázků. V tab. 2 jsou porovnány výkony obou částí a jejich rozdíl mezi pacienty s AN a kontrolními seniory pro různé proměnné (trvání, počty). Porovnání ploch pod křivkami pro špatně pojmenované obrázky a nepojmenované vůbec se statisticky neliší. Proto nemá smysl rozlišovat mezi těmito dvěma typy chyb. Mají podobnou váhu při rozlišování mezi normálním stárnutím a AN, což také dokládá tab. 2. Proto je možné počet obou typů chyb sdružit do jediného skóru. Nejlepší ukazatel kognitivních funkcí je počet spontánně a správně vybavených názvů obrázků za 1 min (graf 3B). Kombinovaný skór obou částí VYPOJ ho nepřevyšuje (a ani už moc nemůže, když je PPK pro vybavení téměř maximální 0,99) a plochy pod křivkou se pro tyto dva skóry statisticky neliší. Při vybavení až do 2 min se výsledky nepatrně zhorší (klesne specificita o 4 %), protože delší trvání pomůže především pacientům. Optimální hraniční skór pro vybavení bez omezení nebo s maximem 2 min byl ≤ 7 správně vybavených názvů obrázků (senzitivita (Se)

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 671– 679

Tab. 2. Porovnání výsledků z první části pojmenování a druhé části vybavení testu POBAV mezi pacienty s mírnou demencí způsobenou Alzheimerovou nemocí a kontrolními seniory. Pacienti s mírnou Alzheimer. demencí (n = 30)

Kontrolní senioři (n = 30)

Pravděpodobnost p

Plocha pod křivkou ROC

POJMENOVÁNÍ počet pojmenovaných špatně

2,1 ± 2,9

0,6 ± 1,1

0,01

0,72

nepojmenovaných vůbec

1,9 ± 2,7

0,2 ± 0,6

0,001

0,68

4±4

1±2

0,0001

0,77

počet opakování instrukce k testu

všech chyb

1,1 ± 1,1

0,1 ± 0,3

0,0002

trvání (s)

161 ± 80

99 ± 28

0,0002

81 ± 31

104 ± 19

0,0008

za 30 s

3±1

6±2

< 0,00001

za 60 s

3±2

10 ± 2

< 0,00001

0,99!

celkem do ukončení (max. 2 min)

4±3

11 ± 2

< 0,00001

0,99

za 60 s

3±2

10 ± 2

< 0,00001

0,99!

celkem do ukončení (max. 2 min)

3±2

10 ± 2

< 0,00001

0,98!

ROZDÍL VYPOJ (vybavení–pojmenování)

0±4

10 ± 3

< 0,000001

0,97!

VYBAVENÍ trvání (s) počet názvů VŠECH obrázků

JEN SPRÁVNÝCH

ROC – Receiver Operating Curve, na – nemá smysl, VYPOJ – rozdíl mezi počtem správně vybavených názvů obrázků a počtem chyb pojmenování.

100 %, speciﬁcita (Sp) 93 %, PPK 0,98) a pro Vypoj ≤ 5 správně vybavených názvů obrázků (Se 96 %, Sp 97 %, PPK 0,97). Počet chyb pojmenování nebo počet správně vybavených názvů u normálních seniorů nebyly závislé na věku, vzdělání ani pohlaví.

Diskuze Po delším vývoji je v této práci poprvé představena písemná záměrná varianta testu Pojmenování OBrázků A jejich Vybavení (POBAV). Jeho příznivý diagnostický potenciál jsme ověřili u pacientů s AN, a to dokonce již ve stadiu mírné demence. Jedná se o novou a původní českou kognitivní zkoušku, která je jednoduše proveditelná, a přitom relativně náročná pro vyšetřovaného. Z naší databáze jsme vybrali právě ur-

čitých 20 jednoznačně pojmenovatelných obrázků a uspořádali je podle předem daných pravidel do souboru obrázků [18]. Tento soubor je jádrem záznamového formuláře, který je po registraci volně dostupný na internetových stránkách AD Centra (www.nudz.cz/adcentrum). Záměrem popsané zkoušky POBAV je za velmi krátký čas (průměrně 3,5–4 min) prověřit kvalitu především dvou typů paměti současně, a to dlouhodobé sémantické paměti a krátkodobé paměti na obrázky. Oproti klasickému testování paměti je v POBAVu vynechána distrakce mezi vštípením a vybavením. Důvodem je velký počet položek (20 obrázků) převyšující běžnou kapacitu krátkodobé paměti a zkrácení testovacího času. Test také zjišťuje schopnosti psaného jazyka a nepřímo i rozdělenou pozornost.

675

NETESTUJ, ALE POBAV  PÍSEMNÉ ZÁMĚRNÉ POJMENOVÁNÍ OBRÁZKŮ A JEJICH VYBAVENÍ JAKO KRÁTKÁ KOGNITIVNÍ ZKOUŠKA

Graf 1B

počet osob

Graf 1A

14 %

34 %

8 7

12 %

10 %

31 %

27 %

24 %

20 %

17 %

14 %

10 %

0 0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 11 14 počet chyb v pojmenování obrázků POBAV pacienti s AN

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

počet správně vybavených obrázků POBAV za 1 min

normální senioři

pacienti s AN

normální senioři

Graf 1. Rozložení skórů u normálních seniorů a pacientů s mírnou demencí způsobenou Alzheimerovou nemocí podle histogramů pro chyby pojmenování (A) a pro správně vybavené názvy obrázků za 1 min (B). Graf 1A) Rozložení chyb pojmenování odpovídá snadné povaze této úlohy. Přesto řada pacientů a dokonce někteří normální senioři chybovali v pojmenování. Graf 2B) Správné vybavení ukazuje ideální výsledek jakéhokoli psychologického testování. Rozložení skórů v každé z obou skupin je normální, Gaussovské. Přitom se výsledky málo překrývají, tj. s minimem skórů, v nichž se obě skupiny prolínají. Průnik obou křivek normálního rozložení výsledků ve fázi vybavení pro obě skupiny (B) ukazuje hranici šesti obrázků, což odpovídá jinému statistickému výsledku a nálezům v následujících grafech.

Graf 2B

16 14 12 10

medián 25–75 % rozsah neodleh. odlehlé extrémy

8 6 4

2 0

–2 normální senioři

pacienti s AN

počet správně vybavených obrázků za 1 min

počet chyb v pojmenování obrázků

Graf 2A 16 14 12

10 8 6 4

2 0 –2 normální senioři

pacienti s AN

Graf 2. Krabicové grafy porovnávají výkony mezi skupinou normálních seniorů a pacientů s mírnou demencí způsobenou Alzheimerovou nemocí pro chyby pojmenování (A) a pro správně vybavené názvy obrázků za 1 min (B). Graf 2A) Zatímco normální senioři výjimečně chybovali při pojmenování obrázků, polovina pacientů nezvládla správně pojmenovat tři a více obrázků. Graf 2B) Normální senioři si vzpomněli na zhruba třikrát více názvů obrázků než pacientis mírnou demencí způsobenou Alzheimerovou nemocí. Rozdíly skórů mezi oběma skupinami byly statisticky vysoce významné jak pro pojmenování (p = 0,0001), tak pro vybavování (p < 0,00001). Přerušovanou čárou je znázorněn hraniční skór dvou chyb v pojmenování a šesti správně vybavených názvů obrázků s nejvyšší senzitivitou a současně speciﬁcitou. Hlavní přínos bude spočívat ve vyhledávání počínajících kognitivních poruch, tedy jako skríningový test. Protože měří různé kognitivní funkce, může přispět ke zjištění poruch

676

ve více modalitách. Není tudíž úzce vymezen na jedinou oblast (např. jen vizuální paměť, pouze schopnosti psaného jazyka). V principu jde o jednoduché spojení jinak větši-

nou oddělených testů pojmenovávání obrázků [13,14] a testů zaměřených na vizuální paměť (např. Sedmiminutový skríningový test [1,7,15]. Podobně koncipovaný test se

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 671– 679

NETESTUJ, ALE POBAV  PÍSEMNÉ ZÁMĚRNÉ POJMENOVÁNÍ OBRÁZKŮ A JEJICH VYBAVENÍ JAKO KRÁTKÁ KOGNITIVNÍ ZKOUŠKA

Graf 3A

Graf 3B Diagnostická výtěžnost správně VYBAVENÝCH názvů obrázků

Diagnostická výtěžnost chyb POJMENOVÁNÍ 100

senzitivita

100

hraniční skór > 1 senzitivita = 59 % speciﬁcita = 83 % PPK = 0,77

0 0

100

hraniční skór ≤ 6 senzitivita = 100 % speciﬁcita = 97 % PPK = 0,99!

100–speciﬁcita

100

100–speciﬁcita

Graf 3. Křivka Receiver Operating Curve (ROC) charakterizuje diagnostickou výtěžnost podle vzájemného vztahu mezi senzitivitou a inverzní specificitou pro různé skóry chyb pojmenování (A) a správně vybavených názvů obrázků (B). Graf 3A) I tak jednoduchý úkol jako prosté pojmenování 20 obrázků poskytuje velmi dobrou plochu pod křivkou (0,77) a tedy schopnost separovat mezi oběma skupinami, a to dokonce již pro mírný stupeň Alzheimerovy nemoci. Graf 3B) Fáze vybavení má až neuvěřitelně excelentní plochu pod křivkou 0,99 s téměř ideálním průběhem, a to za pouhou 1 min trvání vybavení. Při 100% senzitivitě a 100% speciﬁcitě křivka probíhá ideálně levým horním rohem a plocha pod křivkou je rovna 1,0. nám ve světové literatuře nalézt nepodařilo. Částečně může připomínat Kurztest, který má několik zásadních odlišností: ústní administrace, počet obrázků je 12, jednodušší rozpoznání kvůli barevnému provedení, nehodnotí se kvalita, ale doba pojmenování, je jiný systém vyhodnocení fáze vybavení. Test obsahuje i další zkoušky, a tím je i delší, je placený a jsou potřeba pomůcky [16]. V úvodu vyšetřovaný dostává podrobnou instruktáž, co ho čeká. Na rozdíl od jiných paměťových zkoušek se ještě před započetím testování ověřuje, a to dokonce dvakrát, zda vyšetřovaný porozuměl plánovanému průběhu vyšetřování. Takže se vyšetřované osoby nemohou vymlouvat, že se domnívaly, že se po napsání názvů obrázků budou moci na ně znovu podívat. Testování má výhodný průběh. Jednoduchý začátek spočívá v pouhém pojmenování, takže se mysl vyšetřovaného odpojí od běžného života a přeladí na vyšetřování. Užitečné je také rozehřátí mysli před následným těžším úkolem. Současně je zajištěno, že vyšetřovaný věnoval podnětu patřičnou pozornost nutnou pro správné vštípení. Tímto

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 671– 679

způsobem je možné rychleji dosáhnout stejného cíle adekvátní pozorností jako při asociativním učení pomocí zařazování obrázků do sémantických kategorií (např. v Sedmiminutovém skríningovém testu [1,7,15]). Skríningový charakter testu je dvojnásobně jištěn. Osoba s kognitivní poruchou může selhat hned v úvodním pojmenovávání. Jestliže si však vede dobře, může se projevit problém v paměti při vybavování obrázků. Nepojmenované obrázky snižují rovněž šanci na vybavení, takže celkový výkon v testu je ještě horší. Často se projeví potíže v obou částech. Už tak snadný úkol jako prosté pojmenování obrázků přináší odlišné výkony mezi pacienty a kontrolami. Následné vybavení obrázků vykazuje ještě větší rozdíly mezi oběma skupinami (tab. 2, graf 2). Na rozdíl od chyb v pojmenování se zešikmeným rozložením skórů vykazuje vybavení normální rozložení jak ve skupině pacientů, tak i v kontrolní skupině (graf 1). Výsledky tedy mají jiné vlastnosti než jiný užitečný Montrealský kognitivní test. U něj jsme zjistili normální rozložení jen u pacientů, zatímco

kontroly měly výrazně zešikmené rozložení s tendencí ke stropovému efektu [3]. Vybavování názvů obrázků se chová podle klasických psychologických pravidel, podle nichž mají mít kognitivní funkce Gaussovu distribuci. Současně to znamená optimální náročnost dané úlohy, tj. není příliš obtížná, ani příliš snadná. Písemný formát umožňuje, že vyšetření probíhá téměř samo. Vyšetřovaný sám píše názvy obrázků jak při pojmenování, tak při vybavování, aniž to vyžaduje nějakou větší pozornost administrujícího. Jeho jediný důležitý vstup spočívá v tom, že po pojmenování posledního obrázku otočí přeložený arch s obrázky, a tak je skryje před testovaným pro fázi vybavení. To je jediný okamžik, který vyžaduje od vyšetřujícího větší soustředění, jinak se může věnovat mezitím téměř něčemu jinému. Na závěr je vhodné uvést limitace studie. Test MMSE nebyl použit k diagnostice, ale jako nejrozšířenější pomocný ukazatel k výběru málo postižených pacientů, aby byl naplněn jeden z hlavních cílů studie. Tímto testem byli také vyšetřeni jedinci v kontrolní skupině. Podrobné psychologické vyšetření

677

NETESTUJ, ALE POBAV  PÍSEMNÉ ZÁMĚRNÉ POJMENOVÁNÍ OBRÁZKŮ A JEJICH VYBAVENÍ JAKO KRÁTKÁ KOGNITIVNÍ ZKOUŠKA

nebývá jednoduché u normálních osob zajistit. Normální senioři měli kognitivní funkce vyšetřeny podle dvou testů MMSE a Testu kreslení hodin. Ně kte ré studie doporučují tuto kombinaci jako vhodnou k detekci mírné kognitivní poruchy [27]. Téměř třetina normálních seniorů měla důkladné vyšetření potvrzující jejich normální status. Jednak měli před mnoho lety vyšetřený likvorový triplet s normálními výsledky a jednak byli po dobu mnoha let opakovaně vyšetřováni Addenbrookským kognitivním testem s normálními skóry. Přesto vzhledem k chybějícímu neuropsychologickému vyšetření nelze vyloučit, že některé osoby nebyly ve stadiu mírné kognitivní poruchy. Předpokládáme malý podíl takových osob. Pokud bychom je psychologickým vyšetřováním identiﬁkovali a vyloučili ze studie, rozdíl ve skórech testu POBAV mezi skupinami by se zvětšil, a tudíž by test přinesl ještě lepší psychometrické výsledky. Domníváme se tedy, že na kvalitu aktuálních výsledků má tento faktor minimální vliv. Vzhledem k vysokým časovým a ﬁnančním nákladům jsme nepovažovali za účelné a únosné, aby normální senioři podstoupili několikahodinové neuropsychologické vyšetření, MR mozku a invazivní lumbální punkci. Řada osob by s takovým programem nesouhlasila. Jsou tedy méně vyšetřeni než pacienti, a to z čistě praktických, časových a ekonomických důvodů. Navíc by byla tato zátěž neúměrná ve vztahu k velmi jednoduchému testu POBAV. Podobně i jiní autoři časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie vyšetřují kontrolní osoby v podobných studiích jednoduchými testy bez dlouhé neuropsychologické diagnostiky pravděpodobně ze stejných důvodů. Tento běžný postup najdeme v nedávných publikacích časopisu, např. [28,29]. Protože se jedná vůbec o první studii s novým testem k ověření jeho praktické použitelnosti, nebyl test POBAV srovnán s žádným z používaných testů kognice. Tento úkol bude vhodné provést v navazujících studiích. POBAV současně testuje epizodickou a sémantickou paměť, pojmenování, paměť krátkodobou i dlouhodobou, a je ovlivněn i pozorností. Úlohy pro pojmenování jsou patrně disproporčně snadné oproti části paměťové. Absence selektivity znemožňuje interpretaci abnormálních výsledků. Použitelnost v diferenciální diagnostice demencí tím může být omezena. Na druhou stranu se jedná o jednoduchou zkoušku k záchytu demence, pře-

678

devším způsobenou nejčastější AN. K přesnější diferenciální diagnostice bude potřeba provést nejen neuropsychologické vyšetření, ale řadu dalších pomocných zobrazovacích metod nebo vyšetření mozkomíšního moku. První výsledky originálního návrhu na novou krátkou kognitivní zkoušku byly získány na malém vzorku osob. Proto je třeba považovat závěry za předběžné. Tato studie slouží jako východisko pro další výzkum v několika směrech: navýšení počtu osob s kognitivním deficitem a bez něho, přesnější údaje o kognitivním stavu obou skupin a porovnání s jinými metodikami zjišťujícími kognitivní funkce na téže populaci. Proto je třeba vnímat publikaci jako jeden z prvních příspěvků. Základní vyšetřovací schéma dává prostor k dalším modifikacím nebo vylepšením. V budoucnu by bylo zajímavé prověřit jiný počet nebo pořadí obrázků, vynechat instrukci pamatovat si obrázky, a zjišťovat tak vlastně bezděčnou paměť, zvolit ústní formu administrace apod. Po výběru nejvhodnější podoby testu POBAV plánujeme zjišťování spolehlivosti a standardizaci a validizaci na různých skupinách osob. Snaha současné kognitivní neurologie a neuropsychologie je najít krátký test pro záchyt pacientů v časnějších stadiích kognitivního deficitu ještě před vznikem demence. Podle současných názorů je demence při AN již pokročilou fází onemocnění, a to i ve stadiu mírné demence. Proto náš další výzkum testu zaměříme na mírnou kognitivní poruchu.

Závěr Věříme, že původní český test POBAV se pro své jednoduché provedení, krátké trvání (3–4 min), detekci různých kognitivních deficitů a dobré psychometrické vlastnosti stane vítaným nástrojem v každodenní praxi k rychlé detekci mírné demence způsobené AN. Tím přispěje k časnému záchytu a léčbě pacientů s AN. Nový test POBAV je volně použitelný bez autorských omezení. Je určen pro širokou odbornou veřejnost. Jednoduché a krátké provedení testu dává předpoklady k jeho snadnému šíření a používání různými skupinami odborníků. Může se uplatnit v ordinacích lékařů, a to nejen klasických odborníků zabývajících se onemocněními s kognitivními poruchami (neurologové, psychiatři, geriatři), ale také u praktických lékařů a internistů ošetřujících stále více stárnoucí populaci. Užitečný může být v domovech pro seniory. K rychlé orientaci může poslou-

žit i logopedům, psychologům nebo trenérům paměti a dalším. Podezřelé nebo patologické výsledky testu by měly být důvodem k podrobnějšímu dovyšetření, abychom zjistili jejich příčinu. Záznamový formulář se sadou obrázků a návod k testu POBAV jsou dostupné po registraci na webových stránkách AD Centra: www.nudz.cz/adcentrum.

Literatura 1. Bartoš A, Raisová M. Testy a dotazníky pro vyšetřování kognitivních funkcí, nálady a soběstačnosti. Praha: Mladá fronta 2015. 2. Bartoš A, Janoušek M, Petroušová R, et al. Tři časy Testu kreslení hodin hodnocené BaJa skórováním u časné Alzheimerovy nemoci. Cesk Slov Neurol N 2016; 79/112(4):406–12. 3. Bartoš A, Orlíková H, Raisová M, et al. Česká tréninková verze Montrealského kognitivního testu (MoCA-CZ1) k časné detekci Alzheimerovy nemoci. Cesk Slov Neurol N 2014;77/110(5):587–95. 4. Orlíková H, Bartoš A, Raisová M, et al. Montrealský kognitivní test (MoCA) k záchytu mírné kognitivní poruchy a časné Alzheimerovy nemoci. Psychiatrie 2014;18(1):18–25. 5. Raisová M, Kopeček M, Řípová D, et al. Addenbrookský kognitivní test a jeho možnosti použití v lékařské praxi. Psychiatrie 2011;15(3):145–50 6. Hummelová-Fanfrdlová Z, Rektorová I, Sheardová K, et al. Česká adaptace Addenbrookského kognitivního testu (Addenbrooke’s Cognitive Examination). Československá psychologie 2009;4:376–88. 7. Topinková E, Jirák R, Kožený J. Krátká neurokognitivní baterie pro screening demence v klinické praxi: Sedmiminutový screeningový test. Inter Med Prax 2002;8:386–91. 8. Cséfalvay Z. Montrealský skríning kognitívných funkcií (MoCA) v komplexnej rehabilitácii pacientov s poškodením mozgu. Rehabilitácia 2011;48(2):116–9. 9. Rektorová, I. Screeningové škály pro hodnocení demence. Neurol Prax 2011;12(Suppl G):37–45. 10. Nasreddine ZS, Phillips NA, Bédirian V, et al. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment. J Am Geriatr Soc 2005;53(4):695–9. 11. Mioshi E, Dawson K, Mitchell J, et al. The Addenbrooke‘s Cognitive Examination Revised (ACE-R): a brief cognitive test battery for dementia screening. Int J Geriatr Psychiatry 2006;21(11):1078–85. 12. Bartoš A, Čermáková P, Orlíková H, et al. Soubor jednoznačně pojmenovatelných obrázků k hodnocení a léčbě jazykových a kognitivních deficitů. Cesk Slov Neurol N 2013;76/109(4):453–62. 13. Šteňová V, Cséfalvay Z. Faktory ovplyvňujúce lexikálne vyhľadávanie v pomenovaní obrázkov: Test pomenovania obrázkov. Bratislava: SAL 2011 14. Šteňová V, Cséfalvay Z. Vplyv charakteristík testových položiek na výkon v teste pomenovania obrázkov u slovensky hovoriacich pacientov s rôznou etiológiou mozgovej patológie. Československá psychologie 2011;55(6):486–98. 15. Urbanová M, Vyhnálek M, Nikolai T, et al. Validita Testu 16 slov pro diferenciální diagnostiku demence Alzheimerova typu a behaviorální formy frontotemporální demence. Cesk Slov Neurol N 2014;77/110(5):576–81. 16. Bočková M. Možnosti užití Syndrom-Kurztestu: (příspěvek k diagnostice demencí). Diplomová práce. Univerzita Karlova. Filozofická fakulta. Katedra psychologie, 1998. [online]. Dostupné z URL: http://digitool.is.cuni.cz. 17. Martin ME, Sasson Y, Crivelli L, et al. Relevance of the serial position effect in the differential diagnosis of

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 671– 679

NETESTUJ, ALE POBAV  PÍSEMNÉ ZÁMĚRNÉ POJMENOVÁNÍ OBRÁZKŮ A JEJICH VYBAVENÍ JAKO KRÁTKÁ KOGNITIVNÍ ZKOUŠKA

mild cognitive impairment, Alzheimer-type dementia, and normal ageing. Neurologia 2013;28(4):219–25. doi: 10.1016/j.nrl.2012.04.013. 18. Bartoš A. Obrázky k vyšetřování a trénování poznávacích funkcí. Česká republika. Průmyslový vzor, CZ 36461. 2015-06-03. [online]. Dostupné z URL: http://isdv.upv.cz/portal/pls/portal/portlets.vzs.det?xprim=10082754&lan=cs&s_majs=&s_puvo=&s_naze=. 19. McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement 2011;7(3):263–9. doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.005. 20. Bartoš A, Píchová R, Trojanová H, et al. SPECT mozku v diagnostice Alzheimerovy nemoci. Psychiatrie 2008;12(Suppl 3):8–11.

21. Bartoš A, Zach P, Diblíková F, et al. Vizuální kategorizace mediotemporální atrofie na MR mozku u Alzheimerovy nemoci. Psychiatrie 2007;11(Suppl 3):49–52. 22. Bartoš A, Čechová L, Švarcová J, et al. Likvorový triplet (tau proteiny a beta-amyloid) v diagnostice Alzheimerovy-Fisherovy nemoci. Cesk Slov Neurol N 2012;75/ /108(5):587–94. 23. Bartoš, A, Raisová M, Kopeček M. Důvody a průběh novelizace české verze Addenbrookského kognitivního testu (ACE-CZ). Cesk Slov Neurol N 2011;74/107(6):1–5. 24. Bartoš A, Raisová M, Kopeček M. Novelizace české verze Addenbrookského kognitivního testu (ACE-CZ). Cesk Slov Neurol N 2011;74/107(6):681–4. 25. Beránková I, Krulová P, Mračková M, et al. Addenbrookský kognitivní test – orientační normy pro českou populaci. Cesk Slov Neurol N 2015;78/ 111(3): 300–5.

26. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. „Mini-mental state.“ A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 1975;12(3):189–98. 27. Rubinova E, Nikolai T, Markova H, et al. Clock Drawing Test and the diagnosis of amnestic mild cognitive impairment: can more detailed scoring systems do the work? J Clin Exp Neuropsychol 2014;36(10):1076–83. doi: 10.1080/13803395.2014.977233. 28. Marková J, Králová M, Čunderlíková J, et al. Kognitívno-komunikačné poruchy u pa cientov s demenciou pri Alzheimerovej chorobe. Cesk Slov Neurol N 2015;78/111(5):536–41. 29. Košťálová M, Poláková B, Ulreichová M, et al. Dotazník funkcionální komunikace (DFK) – validace originálního českého testu. Cesk Slov Neurol N 2015;78/111(2): 188–95.

SYNUCLEINOPATHIES & TAUOPATHIES NEUROBIOLOGY AND CLINICS Olomouc

December 8 – 9, 2016

www.parkinson2016.upol.cz Organized by: Conference Service, Palacký University Olomouc, Czech Republic, Biskupské nám. 1, 771 11 Olomouc

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 671– 679

679

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE

Preoperative Visual Memory Performance as a Predictive Factor of Cognitive Changes after Deep Brain Stimulation of Subthalamic Nucleus in Parkinson‘s Disease Předoperační výkony v oblasti vizuální paměti jako prediktivní faktor kognitivních změn po hluboké mozkové stimulaci subthalamického jádra u Parkinsonovy nemoci

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Z. Hummelová1,2, M. Baláž¹, E. Janoušová3

Abstract Aim: Deep brain stimulation of subthalamic nucleus (DBS STN) is considered to be a clinically established treatment method to manage the symptoms of advanced stage Parkinson’s disease. Despite the strict inclusion criteria, it may have negative impact on the quality of cognitive functions. Our research aimed to identify predictive neuropsychological factors that signal risk of postoperative deterioration of cognitive functions before the DBS STN. Patients and methods: Forty-six patients with idiopathic Parkinson’s disease were included in the study (mean age at the time of operation 59.61 years; SD = 7.06). The patients were examined by a neuropsychologist before and after the DBS STN implantation. The neuropsychological test battery included Wechsler Adult Intelligence Scale short form, Mattis Dementia Rating Scale, Word list, Rey-Osterrieth Complex Figure Test, Stroop Colour Word Test and verbal ﬂuency tests. Results: The quality of visual memory proved to be a sensitive predictive factor related to risk of cognitive changes after DBS STN implantation, as before the implantation the level of visual memory statistically negatively corresponded to impairment of cognitive performance in neuropsychological tests after the implantation. Conclusion: Low performance in the area of visual memory before the implantation may predict an increased risk of cognitive deterioration after the implantation of DBS STN in Parkinson’s disease. We assume that the changes in visual memory reﬂect progression of degenerative process in Parkinson’s disease into other brain areas away from the frontostriatal circuit, mainly to posterior temporoparietal areas.

1 st

1 Department of Neurology, Faculty of Medicine of Masaryk University and St. Anne’s University Hospital in Brno 2 Department of Public Health, Faculty of Medicine of Masaryk University, Brno 3 Institute of Biostatistics and Analyses, Faculty of Medicine of Masaryk University, Brno

 Zuzana Hummelová M.A. 1st Department of Neurology Faculty of Medicine of Masaryk University St. Anne’s University Hospital in Brno Pekařská 53 656 91 Brno e-mail: zuzana.fanfrdlova@fnusa.cz Accepted for review: 11. 11. 2015 Accepted for print: 4. 3. 2016

Key words deep brain stimulation – subthalamic nucleus – Parkinson’s disease – cognitive changes – prediction of cognitive deﬁcits – visual memory

Klíčová slova

http://dx.doi.org/10.14735/amcsnn2016680

680

hluboká mozková stimulace – subthalamické jádro – Parkinsonova nemoc – kognitivní změny – predikce kognitivních deﬁcitů – vizuální paměť

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 680– 686

PREOPERATIVE VISUAL MEMORY PERFORMANCE AS A PREDICTIVE FACTOR OF COGNITIVE CHANGES

Souhrn Cíl: Hluboká mozková stimulace subthalamického jádra (DBS STN) je považována za klinicky přínosnou metodu léčby příznaků pokročilého stadia Parkinsonovy nemoci. Avšak i přes striktní dodržení vstupních kritérií může mít negativní dopad na kvalitu kognitivních funkcí. Cílem našeho výzkumu bylo nalézt prediktivní neuropsychologické faktory, které by již před DBS STN mohly signalizovat riziko zhoršení kognitivních funkcí po implantaci. Soubor a metodika: Výzkumný soubor byl tvořen 46 pacienty s idiopatickou Parkinsonovou nemocí (průměrný věk v době zákroku 59,61 let; SD = 7,06), kteří absolvovali neuropsychologické vyšetření před a po implantaci DBS STN. Neuropsychologická testová baterie zahrnovala zkrácenou verzi Wechslerovy intelektové škály, Mattisovu škálu demence, Seznam slov, Reyovu-Osterriethovu komplexní ﬁguru, Stroopův test a zkoušky verbální ﬂuence. Výsledky: Jako senzitivní prediktivní faktor ve vztahu k riziku kognitivních změn po implantaci DBS STN se prokázala kvalita vizuální paměti, kdy před implantací zjištěná úroveň vizuální paměti statisticky významně negativně korelovala s poklesem kognitivních výkonů v neuropsychologických testech po implantaci. Závěr: Nízké výkony v oblasti vizuální paměti před implantací mohou poukazovat na zvýšené riziko kognitivních změn po implantaci DBS STN u Parkinsonovy nemoci. Předpokládáme, že změny vizuální paměti odráží progresi degenerativního procesu u Parkinsonovy nemoci do dalších oblastí mozku mimo frontostriatální okruh, zejména do posteriorních temporoparietálních oblastí.

Introduction Deep brain stimulation (DBS) is currently considered to be a clinically beneficial treatment method for movement disorders, especial ly for Parkinson’s disease (PD). Stimulation of subthalamic nucleus (STN) is currently the most commonly used and probably the most eﬀective treatment of the late motor complications of PD. A well-performed implantation of DBS STN should improve the patient’s quality of life, mainly related to the therapeutic eﬀects it brings. It has been shown that cognitive problems and depression are factors with the most

signiﬁcant impact on the quality of life of patients with PD after DBS STN, even if there is an improvement in motor symptoms [1]. In order to obtain the best therapeutic eﬀects of DBS STN, it is necessary to precisely consider inclusion and exclusion criteria when selecting suitable candidates (Tab. 1) [2,3] and to be aware of possible risk factors of cognitive decline after DBS STN in PD (Tab. 2) [2,4]. The tables show that the criteria mainly focus on neurological context. In relation to cognitive functions, mere presence of dementia or low cognitive performance are considered to be a risk factor. But what are the pre-

Tab. 1. Inclusion and exclusion criteria for deep brain stimulation candidates with idiopathic PD [2,3]. I. Inclusion criteria • confirmed PD diagnosis • PD with late motor complications resistant to available pharmacological therapy (except for complications not responding to dopaminergic therapy) • good responsibility to L-DOPA (positive L-DOPA test, decrease in UPDRS motor score by 33%) • absence of affective and/or cognitive impairment • age less than 70 • absence of atrophy or structural changes of brain on MRI II. Exclusion criteria • insufficient responsiveness to L-DOPA therapy • Parkinson-plus syndromes (multisystem atrophy, progressive supranuclear palsy), postsynaptic dopaminergic lesion • severe, progressing impairments of cognitive functions, dementia • clinically significant depressive disorder • psychotic syndromes • presence of another severe somatic disease • late motor complications of PD which do not respond to dopaminergic therapy (problems with gait, speech) • health condition precluding operation in general anaesthesia MRI – magnetic resonance imaging, PD – Parkinson´s disease, UPDRS – Unified Parkinson’s Disease Rating Scale.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 680– 686

operative neuropsychological risk factors of cognitive changes after DBS STN in PD? It should be noted that the specific topic of prediction of pre-operative cognitive deficits after DBS STN in PD has not yet been fully elucidated. Several publications deal with the standard evaluation of cognitive, behavioural and psychiatric changes after DBS STN in PD [1,4–8]. There only are sporadic publications focusing on cognitive aspects that increase the probability of cognitive deterioration after DBS STN in PD [4,9,10] with heterogeneous outcomes [4]. Some authors mention the role of quality of verbal memory (specifically learning a word list) and the score of total intelligence capacity [9], others point out significance of low pre-operative performance in the area of frontal functions or in the Initiation subtest of the Mattis Dementia Rating Scale [4], or significance of other preoperative attention deficits [10]. Currently, there are no systematic studies in the Czech Republic searching for specific cognitive risk factors increasing the probability of cognitive deficit after DBS STN in PD.

Material and methods The aim of our research was to find out whether it is possible, with the use of preoperation neuropsychological examination, to identify the cognitive characteristics that would help us to predict the risk of cognitive decline after DBS STN implantation in a group of patients with idiopathic PD included in the DBS STN implantation programme. The data were collected at the Movement Disorders Centre of the 1st Department of Neurology, St. Anne’s Faculty Hospital. The subject group included patients who fulﬁlled the inclusion and exclusion criteria listed in Tab. 1, who were able to undergo and complete neuropsychological examinations (including good graphomotor skills) so that

681

PREOPERATIVE VISUAL MEMORY PERFORMANCE AS A PREDICTIVE FACTOR OF COGNITIVE CHANGES

the results could be statistically analysed, who were motivated for this type of treatment and were expected to benefit from it. The group comprised 46 patients, 14 women (30.4%) and 32 men (69.9%). The majority of included patients were men and this is because more men are affected by PD and more men than women are willing to undergo neurosurgery. Mean age at the disease onset was 49.11 years (SD = 7.09). Median disease stage was 2 according to the Hoehn and Yahr staging scale. Other descriptive, social-demographic and health characteristics of the research group are listed in Tab. 3. Neuropsychological examination was always performed before neurosurgery (M = 5.63; SD = 3.76 months) and then the patients were asked to undergo follow-up examination two years after the surgery (M = 23.46; SD = 7.07 months). The time lag eliminated the training effect. The neuropsychological examination included a shortened version of the Czech standardized version of the Wechsler Adult Intelligence Scale – Revised form (WAIS-R) [11,12], Mattis Dementia Rating Scale (DRS) [13], Word list (WL – from Wechsler Memory Scale III) [14], Rey-Osterrieth Complex Figure Test (ROCF) [15], Stroop Colour Word test [16], verbal fluency tests (VF – semantic and lexical) [17] and Montgomery Åsberg Depression Rat ing Scale (MADRS) [18]. The average level of presurgery intelligence capacity in the research group was at normal level (M = 103.72; SD = 11.46). None of the patients had signs of pre-surgery dementia, logically, some of them fulfilled the criteria for mild cognitive impairment (however, due to the total size of the research group we did not separate the mild impairment group). None of the patients manifested symptoms of specific impairments of symbolic functions during pre-surgical neuropsychological examination. One patient had a history of depressive disorder but none of the patients had signs of depressive disorder in the sense of diagnostic category before the surgery; the mean MADRS scale value M = 6.85 (SD = 4.15). The mean MADRS scale value after DBS STN, based on the follow-up neuropsychological examination after DBS STN was M = 9.17 (SD = 6.69). There was no statistically significant correlation between MADRS score and the cognitive performance for each cognitive test before and after DBS STN (Spearman’s Rank-Order Correlation) in our patient group. All patients

682

Tab. 2. Risk factors of cognitive decline after deep brain stimulation of subthalamic nucleus for PD [2,4]. • Age more than 70 • Preoperative cognitive dysfunction (dementia, low preoperative cognitive performance) • Preoperative neuropsychiatric dysfunction (depression, behavioural disorder, visual hallucinations) • Symptoms resistant to L-DOPA treatment • Complications of surgery (infection, haemorrhage, lesion) • Extremely prolonged perioperative electrophysiological monitoring with high number of microelectrode trajectories • Excessive or insuﬃcient dopaminergic stimulation (depending on postoperative dopaminergic medication changes)

Tab. 3. Patient characteristics in relation to social-demographic date and history at the time of inclusion in the study. Variable number of patients

the highest level of education

occupational status

matrimony

children

family history related to PD personal psychiatric history

Frequency, n (%) total

46 (100.0)

women

14 (30.4)

men

32 (69.6)

primary

5 (10.9)

apprenticed/without graduation

22 (47.8)

graduation

9 (19.6)

university

10 (21.7)

working

9 (19.6)

retirement

20 (43.5)

invalidity pension

14 (30.4)

invalidity pension + working

3 (6.5)

single

1 (2.2)

married/permanent relationship

36 (78.3)

divorced

3 (6.5)

widow/widower

6 (13)

yes

44 (95.7)

2 (4.3)

positive

3 (6.5)

negative

39 (84.8)

can’t be determined*

4 (8.7)

positive

1 (2.2)

negative

45 (97.8)

*note category “can’t be determined” includes situations when one of the parents died at the early age, or patient lost a contact with him/her, or some problems in history occurred that were not possible to determine.

in the research group were right-handed. The patients were examined during “on” state and full medication. First, we statistically evaluated the diﬀerences in performance on neuropsychologic-

al tests before and after the DBS STN implantation. Subsequently, we sought to ﬁnd out whether the quality of cognitive performances examined before the DBS STN implantation correlated with statist-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 680– 686

PREOPERATIVE VISUAL MEMORY PERFORMANCE AS A PREDICTIVE FACTOR OF COGNITIVE CHANGES

Tab. 4. Differences between cognitive performances before and after the deep brain stimulation of subthalamic nucleus (Wilcoxon Signed Ranks Test) – Wechsler Adult Intelligence Scale – short form; Mattis Dementia Rating Scale; Word list; Rey-Osterrieth Complex Figure; Stroop Colour Word Test; verbal fluency test (semantic, lexical). Method/subscale (type of score)

Wechsler Adult Intelligence Scale – short form

M before

M after

Med before

Med after

SD before

SD after

Arithmetic (SS)

10.65

9.28

10.50

9.00

2.33

2.69

–4.102

< 0.001

Similarities (SS)

11.26

10.26

11.00

10.00

2.30

1.90

–2.599

0.009

Picture Completion (SS)

11.91

10.89

12.00

11.00

2.74

2.65

–2.145

0.032

Digit Symbol (SS)

8.28

7.70

8.00

1.92

1.59

–1.851

0.064

Dementia Rating Scale (DRS)

103.72

97.48

103.00

95.00

11.46

9.99

–3.722

< 0.001

Digit Span (SS)

10.07

9.26

10.00

9.00

2.68

3.41

–2.087

0.037

Attention (SS)

12.17

10.76

13.00

11.00

1.43

2.61

–3.107

0.002

Initiation (SS)

8.70

6.63

10.00

7.00

2.41

3.06

–3.979

< 0.001

Construction (SS)

9.85

9.35

10.00

1.07

2.34

–0.814

0.416

Conception (SS)

10.83

9.54

12.00

2.58

3.20

–2.156

0.031

Memory (SS)

10.76

9.11

13.00

10.00

3.16

3.84

–2.488

0.013

DRS Global (SS)

11.61

8.48

11.00

7.50

3.95

4.83

–3.716

< 0.001

WL 1 trial (SS)

9.33

9.20

11.00

9.00

3.38

3.82

–0.308

0.758

WL Immediately (SS)

8.50

7.35

8.50

6.00

3.30

3.49

–2.423

0.015

WL Delayed (SS)

11.39

10.35

11.00

10.00

2.28

2.54

–2.460

0.014

WL Recognition (SS)

11.02

10.07

11.00

10.00

2.77

2.76

–1.882

0.060

ROCF Immediately (T)

53.98

51.98

54.00

52.00

15.00

16.09

–1.039

0.299

Word list (WL)

Rey-Osterrieth complex ﬁgure (ROCF)

Stroop Colour Word Test

Verbal ﬂuency (VF)

ROCF Delayed (T)

51.33

50.47

51.00

50.00

14.25

16.26

–0.760

0.447

ROCF Recognition (T)

52.09

48.49

51.00

44.00

11.80

15.47

–1.282

0.200

Stroop test Words (T)

40.18

36.71

40.00

38.00

6.81

8.34

–2.866

0.004

Stroop test Colours (T)

42.09

36.64

40.00

34.00

8.65

9.62

–4.423

< 0.001

Stroop test W-C (T)

46.47

41.20

43.00

39.00

11.94

11.98

–3.135

0.002

Interference (T)

53.76

51.96

53.00

52.00

8.25

7.75

–1.426

0.154

VF semantic (z)

0.60

–0.47

0.68

–0.48

1.24

1.29

–4.646

< 0.001

–0.53

–1.41

–0.63

–1.58

0.98

1.12

–4.223

< 0.001

VF lexical (z)

SS – scaled score; T – T-score; z – z-score; M – mean; Med – median; SD – standard deviation; W-C – Words-Colour.

ical ly significant changes in cognitive neuro psychological tests after the DBS STN. Before this research phase, we tested whether there are any (positive or negative) statistically signiﬁcant relationships between test performances before the surgery. We did not find any statistically significant negative cor relations between cognitive performances before the operation. We found several statistically significant positive cor relations between cognitive performances before the operation. This fact was taken into consideration when interpreting statistically significant correlations of cognitive changes after the implantation with cognitive performances before the implantation.

In our research, we did not work with a control group of patients. We therefore did not consider including a control group purposefully for the scientiﬁc evaluation of dif ferences of cognitive performances in time. There are other studies that evaluated cognitive functions and behavioural changes after DBS STN implantation in PD with a similar design [6,9]. It was a crucial issue for us to compare neuropsychological performances before and after BDS STN and compare the development of cognitive skills in time. The statistical software IBM SPSS Statistics 22 was used to process the acquired data. Demographic data and baseline characteristics were sum marised us ing descriptive statistics. We did not expect

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 680– 686

normal data distribution due to the size and character of our research group. This assumption was verified with the Shapiro-Wilk test and, subsequently, non-parametric statistical tests were used to process the data. Comparison of performance dif ferences on the dif ferent neuropsychological tests before and after DBS STN implantation was done using the Wilcoxon Signed Ranks Test. Spearman’s Rank-Order Correlation was used to measure relationships between variables. Multiple testing correction was not done due to the exploratory character of the analysis.

Results Comparing the results of neuropsychological tests before and after DBS STN implantation,

683

PREOPERATIVE VISUAL MEMORY PERFORMANCE AS A PREDICTIVE FACTOR OF COGNITIVE CHANGES

we identified more statistically significant changes of cognitive performances in the sense of their decline. However, from the clinical-psychological perspective, these changes were evaluated as mild; the differences in the mean performance values measured in the entire group before and after the implantation did not exceed the dif ference of –1.5 SD for the given test score. As expected, there was performance decline in VF lexical (z = –4.223; p < 0.001) – performance declined by more than –1.5 SD in 12 (26%) patients – and in VF semantic (z = – 4.646; p < 0.001) – performance declined by more than –1.5 SD in 11 (24%) patients. Statistically significant decline, but only in the clinically-psychological context, was also observed in the area of executive functions manifested in the Stroop test, part Words-Colours (z = –3.135; p = 0.002) and Colours (z = –4.423; p < 0.001), then in the Attention subtest of the DRS scale (z = –3.107; p = 0.002) and in the DRS Initiation subtest (z = –3.979; p < 0.001). On the contrary, no statistically significant performance decline was found in visual memory measured by the ROCF test or in the Construction subtest of the DRS scale. The differences in performance on neuropsychological tests are listed in Tab. 4. Statistically significant positive cor relations in the results before and after DBS STN were found for VF lexical with presurgery performances in Word list test (before the surgery these tests did not show any statistical ly significant cor relations); specifically, the difference between VF lexical and WL 1st attempt (rho = 0.373; p = 0.011), and Immediate WL (rho = 0.461; p = 0.001) and with Recognition WL (rho = 0.406; p = 0.005). We also found statistically significant negative cor relations related to pre-surgery performances in the ROCF test, with a dif ference in cognitive test performances (before versus after DBS STN) in DRS Attention, Stroop test Words and Digit Span. Specifically, the difference in the DRS Attention showed negative correlation with the ROCF Immediate (rho = –0.363; p = 0.014) and the ROCF Delayed (rho = – 0.352; p = 0.018). The difference in the Stroop test Words showed negative correlation with the ROCF Immediate (rho = –0.320; p = 0.039) and the ROCF Delayed (rho = –0.349; p = 0.023). The dif ference the Digit Span showed statistically significant negative correlation with the ROCF Recognition (rho = –0.381; p = 0.010). Tab. 5 shows the results overview.

684

Tab. 5. Statistically significant correlations between cognitive decline after DBS STN and cognitive performances before DBS STN (Spearman´s Rank-Order Correlation). Cognitive decline after DBS STN

Cognitive performance before DBS STN ROCF ROCF ROCF DRS WL WL WL immed. delayed recogn. memory 1st trial immed. recogn.

DRS Attention

–0.363*

–0.352*

Stroop test Words

–0.320*

–0.349*

Digit Span

–0.381**

VF semantic

0.341*

VF lexical

0.373*

0.461**

0.406**

*p < 0.05; **p < 0.01. DRS – Dementia Rating Scale, VF – verbal ﬂuency, ROCF – Rey-Osterrieth Complex Figure, immed. – immediately reproduction, recog. – recognition, WL – Word list, DBS STN – deep brain stimulation of subthalamic nucleus.

Discussion In our research, we aimed to identify a cognitive functions indicator that could be used to predict risk of developing cognitive impairment after DBS STN implantation. In agreement with other studies, we proved mild negative impact of DBS on cognitive functions [7,19–21] that manifested in verbal fluency (semantic and lexical) [1,19,20,22] and in some aspects of executive functions (psychomotor speed performance), in the area of attention and work ing memory and in the area of strategic thinking [1,20]. Several changes in cognitive functions were statistically signiﬁcant but from the clinical-psychological point of view we assessed these changes as mild. The mechanism through which DBS STN subsequently leads to cognitive changes is not yet known [4] and is being discussed [22]. The key role of STN as part of basal ganglia is repeatedly described [4,5]. Similarly to striatum and pallidum, STN is divided into sensomotor, associative and limbic areas [5]. In particular, it is assumed that dorsolateral areas of STN are involved in motor functions, intermedial areas are important for cognitive processes and anteromedial areas are involved in emotions [4]. If an electrode is placed into motor areas of STN, we do not expect its direct ef fect on cognitive and emotional functions. However, since the electrode is placed in the miniature area of STN, it needs to be expected that the stimulation will also aﬀect surrounding areas together with functional interference due to a small number of neurons overlapping in this anatomical structure [5]. Mainly the close functional con-

nections with thalamus and frontal cortical areas of the brain and with frontostriatal circuit. Also, the mechanism of cognitive changes after DBS STN at a cellular level is unclear. One of the hypotheses is that while forced frequencies of STN activity improve motor functions, they may also interfere with phase activity of dopaminergic neurons associated with cognitive functions [21]. The profile of cognitive changes found in our research correlated with the above described neuroanatomical functional circuits and in neuropsychological context it may be summarized as mild frontostriatal deficit (verbal fluency, attention, information processing speed and verbal memory) [21]. Our research aimed to ﬁnd the risk factors of cognitive changes after DBS STN. The ROCF test administered before the operation is one of the tests showing more correlations with decline in cognitive performances after DBS STN implantation; this test negatively cor related with post-surgical decline in the DRS Attention subtest, the Stroop test Words and the Digit Span. Our statistical results lead to an assumption that poorer performance in ROCF tests before the operation is associated with greater decline in post-operative cognitive performance in the DRS Attention, Stroop test Words and Digit Span. All these tests measure, among other aspects, quality of attention and, in case of Digit Span, also work ing memory. What is the explanation of causal neuropsychological relations between these facts and which predictive information associated with cognitive risks after DBS STN imply, still remains to be answered.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 680– 686

PREOPERATIVE VISUAL MEMORY PERFORMANCE AS A PREDICTIVE FACTOR OF COGNITIVE CHANGES

In neuropsychological context, the ROCF test is a complex test integrating several cognitive proces ses. In Im mediate and Delayed reproduction it measures mainly the quality of visual memory but good performance on this test also requires that attention processes and visuospatial functions are used. Despite partial decline in cognitive performance after DBS STN in our research group, it is the ROCF test that did not show any statistically significant performance decline after DBS STN in memory reproduction (both Immediate and Delayed). Therefore, it can be stated that in our research group visual memory was the ability that seemed stable in time, resistant to the effects of DBS STN or PD and, at the same time, cor related with cognitive changes related to frontostriatal circuit. It can be assumed that eventual preoperative deficits in visual memory may be a significant signal for cognitive decline after DBS STN. The following knowledge and relations are of a great importance. From neuroanatomical perspective, PD is predominantly associated with dysfunction of frontostriatal circuit due to impairment of neurotransmitter system, mainly dopamine deficit [6,24]. Consequently, patients with PD are expected to have changes in cognitive functions (mainly verbal fluency, executive and attention functions, spontaneous retrieval of memory information). However, for some aspects of memory process (encoding, retention, consolidation) medial temporal and hippocampal areas are crucial and their primary impairment during initial phases of cognitive changes related to PD are not usually expected. It has also been proven that Lewy bodies are relatively frequently found in PD, developing due to pathological accumulation of α-synuklein in subcortical and cortical brain areas [25]. It is also assumed that higher levels of Lewy bodies and more significant cholinergic depletion increase the risk of cognitive changes and accelerate development of dementia, mainly presenting with memory and visuospatial deficits. Some imaging studies performed in patients with early stages of PD found a relationship between cholinergic system and executive deficits and posteriorly located metabolic changes and multidomain cognitive disorder [26] – i.e. cognitive disorder related not exclusively to executive functions. Therefore, we can argue that frontal deficits in patients with PD are related to dopaminergic dysfunction, while

cognitive deficits connected to posterior areas are associated with neuropathological changes in temporoparietal areas and were caused by pathological ef fects of Lewy bodies [25]. In other words, neuropathological cor relates reflect ing progression of neurodegeneration in PD include impairment of neuroanatomical regions critical for visual memory (i.e. ROCF) and for visuospatial processing. Therefore, we conclude that low performance in visual memory tests preoperatively may reflect the described progres sion of neurodegeneration out of the frontostriatal circuit into other brain areas. Widely dif fering results were found in verbal memory as measured by the Word list. Statistically significant positive correlations between the diﬀerence in VF lexical performance after DBS STN implantation and preoperative performance in the WL test 1st attempt, WL Immediate and WL Recognition. Our results suggest that better performance on the Word list test before implantation is associated with more significant decline in VF lexical. It has to be noted that statistically signiﬁcantly poorer performance before DBS STN was observed in both the Word list test (WL Immediate, WL Delayed) and the VF lexical. We are inclined to an interpretation that this apparent illogicality may directly reflect neuroanatomical dissociation of the respective cognitive abilities. Crucial neuroanatomical relation with frontal areas and circuits is expected for VF lexical [27]. On contrary, the ability to learn (WL Immediate) and quality recognition of memory material (WL Recognition) means that the memory material is already engraved and stored (i.e. medial temporal and hippocampal components are intact). It is of note that, according to our results, executive functions did not appear to indicate possible postoperative cognitive deficits. Probably because deficits in executive functions are characteristic and somehow ever-present in patients with PD and, therefore, their presence before and their decline after DBS STN can be expected [4,10,26]. This conclusion is in agreement with another study focusing on search for cognitive risk factors related to DBS STN in IPD [10].

Conclusion In our research, the quality of visual memory evaluated by the ROCF test was proven to be a sensitive predictive factor of cognitive

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 680– 686

decline after DBS STN. Specifically, poor performance in visual memory before implantation may suggest higher risk of cognitive decline after implantation. From the neuroanatomical perspective, we assume that the quality of visual memory reflects progression of degenerative process in PD into other brain areas away from frontostriatal citcuit, mainly into posterior temporoparietal areas. It is known that cognitive changes after DBS STN are one of the factors that fundamental ly influence perception of quality of life by patients with PD after DBS STN. In our opinion, prediction of cognitive deficits is an important part of care of patients with PD, including the DBS STN therapy. This issue is currently being researched and we believe that our findings contribute relevant evidence for its further development.

References 1. Witt K, Daniels Ch, Reiff J, et al. Neuropsychological and psychiatric changes after deep brain stimulation for Parkinson’s disease: a randomized multicentre study. Lancet Neurol 2008;7(7):605–14. doi: 10.1016/S14744422(08)70114-5. 2. Baláž M, Rektor I. Neuropsychologické a kognitivní vlivy hluboké mozkové stimulace subthalamického jádra u pacientů s Parkinsonovou nemocí. Neurol Praxi 2008;9(5):305–7. 3. Benabid AL, Chabarde S, Mitrofanis J, et al. Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus for the treatment of Parkinson’s disease. Lancet Neurol 2009;8(1):67–81. doi: 10.1016/S1474-4422(08)70291-6. 4. Massano J, Garrett C. Deep brain stimulation and cognitive decline in Parkinson’s disease: a clinical review. Front Neurol 2012;3:66. doi: 10.3389/fneur.2012.00066. 5. Castrioto A, Lhommeé E, Moro E, et al. Mood and behavioural eﬀects of subthalamic stimulation in Parkinson’s disease. Lancet Neurol 2014;13(3):287–305. doi: 10.1016/S1474-4422(13)70294-1. 6. Kim HJ, Jeon BS, Paek SH, et al. Long-term cognitive outcome of bilateral subthalamic deep brain stimulation in Parkinson’s disease. J Neurol 2014;261(6):1090–6. doi: 10.1007/s00415-014-7321-z. 7. Halpern CH, Rick JH, Danish SF, et al. Cognition following bilateral deep brain stimulation surgery of the subthalamic nucleus for Parkinson’s disease. Int J Geriatr Psychiatry 2009;24(5):443–51. doi: 10.1002/gps.2149. 8. Smeding HM, Speelman JD, Koning-Haanstra M, et al. Neuropsychological eﬀects of bilateral STN stimulation in Parkinson’s disease: a controlled study. Neurology 2006;66(12):1830–6. 9. Yágüez L, Costello A, Moriarty J, et al. Cognitive predictors of cognitive change follow ing bilateral subthalamic nucleus deep brain stimulation in Parkinson’s disease. J Clin Neurosci 2014;21(3):445–50. doi: 10.1016/j. jocn.2013.06.005. 10. Abbound H, Floden D, Thompson NR, et al. Impact of mild cognitive impairment on outcome following deep brain stimulation. Summary for Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2015;21(3):249–53. doi: 10.1016/j. parkreldis.2014.12.018. 11. Říčan P, Šebek M, Vágnerová M. WAIS-R – Wechslerův inteligenční test pro dospělé – česká adaptace. Bratislava: Psychodiagnostické a didaktické testy 1983.

685

PREOPERATIVE VISUAL MEMORY PERFORMANCE AS A PREDICTIVE FACTOR OF COGNITIVE CHANGES

12. Randolph Ch, Mohr E, Chase TN. Assessment of intellectual function in dementing disorders: validity of WAIS-R short forms for patients with Alzheimer’s, Huntington’s and Parkinson’s disease. J Clin Exp Neuropsychol 1993;15(5):743–53. 13. Pedraza O, Lucas JA, Smith GE, et al. Robust and Expanded Norms for the Dementia Rating Scale. Arch Clin Neuropsychol 2010;25(5):347–58. doi: 10.1093/ arclin/acq030. 14. Wechsler D. Wechslerova paměťová škála. 3. vyd. Česká experimentální verze. Brno: Psychodiagnostika s.r.o. 1999. 15. Meyers JE, Meyers KR. Rey Complex Figure Test and Recognition Trial. Professional Manual. Odessa, Fl: Psychological Assessment Resources, Inc. 1995. 16. Golden JC, Freshwater SM. Stroop Color and Word Test. Adult Version. A Manual for Clinical and Experimental Uses. Wood Dale, IL: Stoelting Co 2002. 17. Preiss M, Bartoš A, Čermáková R, et al. Neuropsychologická baterie Psychiatrického centra Praha. 3. vyd. Praha: Psychiatrické centrum Praha 2012.

18. Leentjens AF, Verhey FR, Lousberg R, et al. The validity of the Hamilton and Montgomery-Asberg depression rating scales as screening and diagnostic tools for depression in Parkinson’s disease. Int J Geriatr Psychiatry 2000;15(7):644–9. 19. Castelli L, Perozzo P, Zibetti M, et al. Chronic deep brain stimulation of the subthalamicus nucleus for Parkinson’s disease: eﬀects on cognition, mood, anxiety and personality traits. Eur Neurol 2006;55(3):136–44. 20. Moretti R, Torre P, Antonello M, et al. Neuropsychological changes after subthalamic nucleus stimulation: a 12 month follow-up in nine patients with Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2003;10(2):73–9. 21. Telecká S, Baláž M, Rektorová I, et al. Jeden rok po hluboké mozkové stimulaci pacientů s Parkinsonovou nemocí – neuropsychologické výsledky. Cesk Slov Neurol N 2010;73/106(1):57–61. 22. Denheyer M, Kiss ZH, Haﬀender AM. Behavioural effects of subthalamic deep brain stimulation in Parkinson’s disease. Neuropsychologia 2009;47(14):3203–9. doi: 10.1016/j.neuropsychologia.2009.07.022.

23. Azulay JP, Witjans T, Eusebio A. Effect of subthalamic deep brain stimulation on non-motor fluctuations in Parkinson’s disease. J Neural Transm 2013;120(4):655–7. doi: 10.1007/s00702-012-0958-9. 24. Ray N, Strafella AP. Dopamine, reward, and frontostriatal circuitry in impulse control disorders in Parkinson’s disease: insight from functional imaging. Clin EEG Neurosci 2010;41(2):87–93. 25. Svenningsson P, Westmann E, Aarsland D. Cognitive impairment in patiens with Parkinson’s disease: dia gnosis, bio markers, and treatment. Review. Lancet Neurol 2012;11(8):697–707. doi: 10.1016/S1474-4422 (12)70152-7. 26. McKinlay A, Grace RC, Darlymple-Alford JC, et al. Characterics of executive function impairment in Parkinson’s disease patients without dementia. J Int Neuropsychol Soc 2010;16(2):268–77. doi: 10.1017/S13556177099 91299. 27. Hummelová Z, Janoušová E. Limity zkoušky verbální fluence v diferenciální diagnostice neurologických onemocnění. Cesk Slov Neurol N 2014;77/110(4):487– 92.

Poděkování partnerům České neurologické společnosti

platinový partner

zlatí partneři

stříbrní partneři

686

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 680– 686

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE

Neuropsychologické abnormity v exekutivních funkcích u pacientů s blefarospazmem Executive Function Deficits in Patients with Blepharospasm Souhrn Cíl: Idiopatický blefarospazmus (BS) byl stejně jako jiné fokální dystonie dlouhou dobu brán jen jako onemocnění s pouze motorickými projevy. V poslední době přibývá důkazů, že kromě motorických obtíží jsou důsledkem předpokládané dysfunkce systému bazálních ganglií u pacientů s BS přítomny i četné non-motorické projevy onemocnění, vč. diskrétních změn v kognitivní výkonnosti. Cílem naší studie je detekce diskrétního exekutivního deficitu v oblasti citlivosti k interferenci u pacientů s BS. Soubor a metodika: Celkem 20 pacientů s BS, 20 pacientů s hemispazmem (HS) léčených pomocí lokálních aplikací botulotoxinu (BTX) a 23 demograficky vázaných kontrol (zdravé kontroly; ZK) absolvovalo vyšetření neuropsychologickou baterií zaměřenou především na exekutivní funkce. Pacienti s BS byli s pacienty s HS párováni dle demografických charakteristik i trvání nemoci a délky léčby. Pacienti byli vyšetřováni v době vrcholícího efektu BTX. Výsledky: V testu exekutivních funkcí Pražský Stroopův Test (PST), interferenční podmínce pacienti s BS mají statisticky významně horší výkonnost ve jmenování neutrálních slov (subtest Slova) oproti pacientům s HS (W = 301,5; p = 0,006) i ZK (W = 362; p < 0,001). Pacienti s BS byli rovněž úzkostnější než ZK (STAI X1: W = 377; p < 0,001; STAI X2: W = 408; p < 0,001). Závěr: V naší studii jsme nalezli diskrétní exekutivní deficit v podobě zvýšené citlivosti k interferenci u pacientů s BS. Oproti ostatním studiím jsme tyto výsledky porovnali s klinickou skupinou pacientů s HS, kteří se nelišili v demografických ani základních klinických charakteristikách onemocnění a byli také léčeni pomocí BTX. Dále jsme potvrdili zvýšenou hladinu úzkosti a úzkostnosti pacientů s BS oproti ZK.

Abstract Aim: The aim of our study was to identify selective cognitive abnormalities in cognitive performance of essential blepharospasm (EB) patients. Introduction: EB and other types of focal dystonia have long been considered as a purely motor disorder. In recent years, there has been mounting evidence for non-motor abnormalities due to basal ganglia dysfunction in patents with EB, including selective cognitive deficits. Material and methods: We recruited 20 patients with EB, 20 patients with hemifacial spasm (HFS) and 23 demographically matched controls (NC). All participants (EB + HFS + NC) underwent brief neuropsychological battery focused on executive functioning. Furthermore, the patients (EB + HFS) were matched according to their disease duration, treatment duration. Patients were assessed near the peak of botulinum toxin treatment effect. Results: EB patients had significantly longer times (more impaired performance) in the Prague Stroop Test weak interference condition (naming neutral words) in comparison to patients with HFS (W = 301.5; p = 0.006) and HC (W = 362; p < 0.001). EB patients also had higher level of anxiety symptoms than NC as measured by STAI (STAI X1: W = 377; p < 0.001; STAI X2: W = 408; p < 0.001). Conclusion: We found mild executive dysfunction in patients with EB manifesting as higher sensitivity to interference. Unlike other studies, we compared our results with HFS patients that were similar in basic clinical and demographic characteristics and underwent the same botulinum toxin treatment as the EB group. Furthermore, we found higher level of trait and state anxiety in EB patients compared to NC (but not HFS).

T. Nikolai1, O. Bezdíček1, P. Kleinová1, M. Šmíra2, E. Růžička1, J. Roth1 1

Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd, 1. LF UK a VFN v Praze 2 Katedra psychologie, FSS MU, Brno

 prof. MUDr. Jan Roth, CSc. Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze Kateřinská 30 120 00 Praha e-mail: jan1roth2@gmail.com Přijato k recenzi: 22. 1. 2016 Přijato do tisku: 30. 3. 2016

Klíčová slova blefarospazmus – exekutivní funkce – hemispazmus – neuropsychologie

Key words blepharospasm – executive functions – hemispasm – neuropsychology

Tato studie byla podpořena grantem PRVOUKP26/LF1/4 a grantem GAUK 579412. Autoři chtějí poděkovat všem účastníkům studie za jejich ochotu účastnit se této studie.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 687– 691

687

NEUROPSYCHOLOGICKÉ ABNORMITY V EXEKUTIVNÍCH FUNKCÍCH U PACIENTŮ S BLEFAROSPAZMEM

Úvod Dystonie obecně lze deﬁnovat jako mimovolní kontrakce svalů či svalových skupin s relativně neměnným motorickým vzorcem působící abnormální pohyby nebo postavení různých částí těla. Dystonické dyskineze vznikají v důsledku funkčních či strukturálních změn bazálních ganglií (BG) a jejich spojů [1,2]. Mohou postihovat jakékoliv svaly lidského těla v různém rozsahu (tzv. fokální, segmentové a generalizované dystonie). U fokálních dystonií (FD) dochází ke stahům pouze na jednom svalu či jedné svalové skupině. FD se manifestují nejčastěji v obličeji, na šíji či na akrálních částech končetin. Jednou z nejčastějších FD (s prevalencí cca 5/100 000 obyvatel) je tzv. idiopatický blefarospazmus (BS) [3]. Onemocnění začíná většinou v páté či šesté dekádě života, poněkud častěji jsou postiženy ženy. Při BS je dystonickou kontrakcí postižen m. orbicularis oculi, někdy jsou zapojeny i přilehlé svaly. Nemocní mohou být omezeni v mnoha aktivitách: čtení, sledování TV, řízení vozidel atd. V těžkých případech může dojít až k funkční slepotě. Etiopatogeneze nemoci není přesně známa. Předpokládá se, že je narušena inhibice zpětnovazebních mechanizmů mezi BG a mezencefalem s funkčními důsledky jak pro aferentní (senzorickou), tak eferentní (motorickou) část reflexních okruhů [2,4]. Terapií 1. volby u onemocnění BS je lokální aplikace botulotoxinu (BTX) obvykle v zhruba tříměsíčních intervalech. Ačkoliv byly dříve tzv. idiopatické fokální dystonie obecně považovány za čistě motorické postižení, některé studie odhalily i non-motorické aspekty těchto onemocnění. Systém BG se nejen podílí na řízení hybnosti, ale také hraje významnou roli v motivačních, afektivních a kognitivních funkcích, v modulování projevů komplexního chování – zděděných a životními okolnostmi modiﬁkovaných vlastností jedince [5,6]. Proto se kromě motorických symptomů u jedinců s dystonií předpokládá i zvýšený výskyt behaviorálních a kognitivních změn [7,8]. V kognitivní oblasti byly publikovány nesouhlasné výsledky. Některé studie nenašly rozdíly v kognitivní výkonnosti mezi pacienty s fokální dystonií a kontrolní skupinou [9]. Na druhé straně Scott et al uvádějí rozdíly v exekutivních funkcích mezi pacienty s FD a kontrolami [11]. Také Dias et al nalezli rozdíly v kognitivní výkonnosti mezi pacienty s BS a hemispazmem (HS) [11]. Komplexní studie kognitivních funkcí u pa cientů s BS našla kognitivní oslabení v oblasti pozor-

688

nosti, v motorických a koordinačních úlohách, zrakově-prostorových úlohách a v paměti (především v křivce učení). Dále uvádějí i zhoršení v úlohách vizuálního hledání a vizuální zaměřené pozornosti. Tyto mírné změny jsou vysvětlovány prefrontální a parietální dysfunkcí a jsou nezávislé na míře depresivity i úzkostnosti [12]. Hemispazmus facialis oproti BS postihuje vždy jen jednu polovinu obličeje a ve většině případů nejen svaly kolem oka, ale i svaly v dolní polovině obličeje nebo platyzma. Nejedná se o dystonii, nýbrž o intermitentní mimovolní a synchronní myoklonické záškuby způsobené periferními mechanizmy. HS nejčastěji začíná ve čtvrté až páté dekádě života bez rozdílu frekvence postižení dle pohlaví. Obvykle neomezuje zrak, ale stejně jako blefarospazmus mívá psychosociální dopady. Na rozdíl od BS u HS nepředpokládáme vazbu na systém BG ani na další oblasti, které ovlivňují kognitivní funkce. Pacienti s HS však procházejí léčbou BTX stejně jako pacienti s BS. Proto jsme se rozhodli použít pacienty s HS jako kontrolní klinickou skupinu, abychom eliminovali případný vliv charakteru onemocnění nebo léčby na exekutivní výkonnost pacientů s BS oproti zdravým kontrolám. Cílem naší studie je zjistit u pa cientů s BS případné diskrétní neuropsychologické abnormity v podobě zhoršení exekutivní výkonnosti a pozornosti. Výsledky pacientů s BS budou srovnány se skupinou zdravých kontrol a také s výsledky pacientů s hemispazmem.

Metody Celkem 20 pacientů s BS, 20 pacientů s HS léčených BTX a 23 demograficky vázaných zdravých kontrol absolvovalo vyšetření neuropsychologickou baterií zaměřenou především na exekutivní funkce. Baterie obsahovala Mini-Mental State Examination [13], test fonemické verbální fluence (FAS) [14], Pražský Stroopův Test (PST) [15], Škálu frontálního chování (FAB) [16]. Pacienti vyplnili dotazník úzkosti a úzkostnosti STAI X1/X2 [17], Beckovu škálu depresivity BDI-II [18]. Vstupním kritériem pro pa cienty s HS i BS byla absence komorbidního onemocnění zjišťovaného anamnesticky a neurologickým vyšetřením, a absence globálního kognitivního deficitu dle výsledků skríningového testu Mini-Mental State Examination (MMSE). Pacienti s BS a HS i zdravé kontroly (ZK) byli párováni dle demografických charakteristik (věku, pohlaví a vzdělání), kli-

nické skupiny pak podle trvání onemocnění i léčby. Pacienti s BS a HS byli neuropsychologicky vyšetřeni v období 4–6 týdnů od poslední aplikace BTX, v nejlepším funkčním stavu po aplikaci BTX. Dále vyplnili subjektivní sebeposuzující škálu efektu léčby BTX a škály vlivu onemocnění na aktivity denního života pacientů s BS (Blepharospasmus Disability Index; BSDI) [19]. Pacienti s HS a BS se účastnili výzkumu dobrovolně na základě informací o výzkumu podávaných všem pacientům lékaři při aplikaci BTX. Subjekty kontrolní skupiny byly vybrány nenáhodným výběrem metodou „sněhové koule“ z dobrovolníků spolupracujících s Neurologickou klinikou 1. LF UK a VFN v Praze. Všichni pacienti podepsali informovaný souhlas, postup vyšetření byl schválen etickou komisí pracoviště autorů výzkumu.

Statistická analýza Distribuce většiny skórů nesplňovala nároky na parametrickou analýzu dat na homogenitu rozptylů (dle Bartlettova testu) či normalitu rozložení (dle Shapirova-Wilkova testu). Rozdíly mezi skupinami jsme proto ověřili pomocí Kruskalova-Wallisova testu a následně jsme použili Wilcoxonův znaménkový test pro párová srovnání. Rozdíly mezi pohlavími jsme testovali chí-kvadrát testem. Vícečetná srovnání jsme kontrolovali při testování více hypotéz pomocí Benajminiho-Hochbergovy korekce (Benjamini & Hochberg; BH) [20]. Tento postup jsme použili nejprve na všechny chí-kvadrát testy a posléze na všechna párová srovnání v této studii. Za hladinu statistické významnosti jsme zvolili α < 0,05. Všechny statistické analýzy jsme počítali v statistické aplikaci R.

Výsledky Pacienti s BS, HS a ZK se mezi sebou nelišili ani v demograﬁckých charakteristikách (pohlaví, věk, vzdělání), ani v míře depresivity. Pacienti s BS měli zvýšenou hladinu úzkosti i úzkostnosti oproti ZK (STAI X1: W = 377; p < 0,001; STAI X2: W = 408; p < 0,001) (tab. 1). Pacienti s HS a BS se mezi sebou nelišili v délce trvání onemocnění, v délce léčby BTX ani v subjektivně vnímaném efektu terapie BTX (vše p > 0,05). Mírně se lišili ve škále hodnotící dopad na každodenní aktivity pacientů BSDI, kde pacienti s HS nevykazovali žádná omezení kvality života, zatímco pacienti s BS pouze velmi mírná (průměr (medián) 1 (0), standardní odchylka ± 1,38) (tab. 2).

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 687– 691

NEUROPSYCHOLOGICKÉ ABNORMITY V EXEKUTIVNÍCH FUNKCÍCH U PACIENTŮ S BLEFAROSPAZMEM

Tab. 1. Rozdíly mezi skupinami a demografické charakteristiky souboru. BS (n = 20) průměr (medián) ± SD

HS (n = 20) průměr (medián) ± SD

ZK (n = 23) průměr (medián) ± SD

Test (omnibus)

2/18 (10 %)

7/13 (35 %)

4/19 (17,4 %)

X² (2) = 4,05 p = 0,132

pohlaví (muži/ženy, % muži) věk

60,5 (61) ± 8,48

64,4 (66,5) ± 9,44 64,91 (66) ± 8,22

H (2) = 3,1 p = 0,213

vzdělání (roky)

12,25 (12) ± 2,1

12,55 (12) ± 1,57

H (2) = 4,3 p = 0,117

13,26 (13) ± 1,91

Test (BS vs. HS)

Test (BS vs. ZK)

Test (HS vs. ZK)

STAI X1

38,45 (35,5) ± 9,1 32,5 (31,5) ± 5,07 29,74 (30) ± 3,78

H (2) = 14,33 p < 0,001*

W = 283 p = 0,025

W = 377 p < 0,001*

W = 305 p = 0,069

STAI X2

42,25 (41,5) ± 6,65 37,15 (37,5) ± 4,93 33,09 (34) ± 4,1

H (2) = 20,52 p < 0,001*

W = 286,5 p = 0,02

W = 408 p < 0,001*

W = 330 p = 0,015

BDI-II

9,1 (8) ± 5,9

4,95 (4,5) ± 4,17

6,26 (5) ± 4,89

H (2) = 5,8 p = 0,055

SD – standardní odchylka, H – Kruskalův-Wallisův test, W – Wilcoxonův test, * – signiﬁkantní po Benjaminihově-Hochbergově korekci, BS – blefarospazmus, HS – hemispazmus, ZK – zdravé kontroly, STAI X1 – aktuální úroveň úzkosti (Spielbergerův inventář pro měření úzkosti), STAI X2 – úzkostnost jako osobnostní rys (Spielbergerův inventář pro měření úzkosti), BDI-II – Beckova škála deprese, druhé vydání, n – počet osob.

Tab. 2. Klinické charakteristiky BS a HS. BS (n = 20) průměr (medián) ± SD

HS (n = 20) průměr (medián) ± SD

Test

trvání nemoci

8,35 (7) ± 5,02

9,55 (7) ± 5,99

W = 172,5; p =0,463

délka léčby (roky)

3,75 (4) ± 2,38

4,85 (4) ± 3,28

W = 165,5; p = 0,352

sebeposouzení léčebného efektu (3 – výtečný; 2 – velmi dobrý; 1 – dobrý; 0 – mizivý)

2,15 (2) ± 0,59

2,2 (2) ± 0,52

W = 192,5; p = 0,818

SD – standardní odchylka, W – Wilcoxonův test, BS – blefarospazmus, HS – hemispazmus, n – počet osob.

V kognitivních zkouškách se pacienti s BS neliší od HS a od ZK ve skríningovém testu kognice MMSE. V testech exekutivních funkcí mezi skupinami nejsou rozdíly ve skórech FAB, ani ve fonemické verbální ﬂuenci (vše p > 0,05). V PST pacienti s BS mají statisticky významně horší výkonnost ve jmenování neutrální slov (subtest Slova) oproti pacientům s HS (W = 301,5; p = 0,006) i ZK (W = 362, p < 0,001) (tab. 3).

Diskuze V naší studii jsme detailně analyzovali exekutivní funkce u pacientů s BS. V globální škále exekutivní výkonnosti FAB nebyly nalezeny žádné rozdíly oproti ZK, ani oproti pacientům s HS. Tyto výsledky nepotvrzují dřívější výzkum [11], kde byly zjištěny rozdíly ve škále frontálního chování. Domníváme se, že naše výsledky mohou být odlišné kvůli tomu, že jsme hodnotili pacienty BS i HS v době nejlep-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 687– 691

šího účinku BTX, kdy nebyl patrný významný vliv onemocnění na jejich každoden ní aktivity. Předpokládáme navíc, že pacienti s BS nemají ani natolik významné narušení funkce systému BG, aby bylo detekovatelné skríningovým testem exekutivní výkonnosti FAB. Stejně tak se výsledky testu FAS nelišily mezi skupinami, ačkoliv test fonemické verbální fluence bývá uváděn mezi citlivými zkouškami při detekci exekutivní dysfunkce u pacientů s narušením funkce BG [21]. Nalezli jsme však rozdíl mezi pacienty s BS v subtestu Slova v PST. Subtest Slova (podobně jako ve Victoriině modiﬁkaci Stroopovy zkoušky) je již interferenční podmínkou, kdy pacient jmenuje barvy prezentovaných neutrálních slov [22]. Oproti klasické verzi Stroopovy zkoušky dostupné i v České republice [23] v PST tedy existují dvě interferenční podmínky, subtesty Slova a Barvy. Exekutivní deﬁcit se může projevit v obou těchto sub-

testech, ačkoliv silněji se projevuje u subtestu Barvy a subtest Slova je dominantně sycen pozorností [15,22]. Rozdíl subtestu Slova oproti subtestu Body, který je rovněž dominantně pozornostní zkouškou, je v přítomnosti interference, i když pouze v podobě jednoduchých slov s neutrálním významem. Zdravé osoby mají největší obtíže se subtestem Barvy, ve kterém je vyšší přirozená variabilita psychické výkonnosti (a je exekutivně náročnější) [15,22]. Domníváme se, že subtest Slova, ačkoliv je to objektivně jednodušší zkouška, je citlivější k zachycení diskrétních změn v kognitivní výkonnosti, zejména ve schopnosti kognitivní inhibice. Tato hypotéza je založena na výše zmíněném zjištění, že zdravé osoby v méně náročné interferenční podmínce mají i nižší přirozenou variabilitu kognitivní výkonnosti oproti obtížnější (původní) interferenční podmínce. Mírně odchylný výkon u pacientské skupiny pak vy-

689

NEUROPSYCHOLOGICKÉ ABNORMITY V EXEKUTIVNÍCH FUNKCÍCH U PACIENTŮ S BLEFAROSPAZMEM

Tab. 3. Kognitivní výkonnost mezi skupinami.

MMSE FAB fonemická verbální ﬂuence (N, K, P)

BS (n = 20) průměr (medián) ± SD

HS (n = 20) průměr (medián) ± SD

ZK (n = 23) průměr (medián) ± SD

Test (omnibus)

27,35 (27,5) ± 1,95

27,8 (28) ± 1,67

27,96 (28) ± 1,33

H (2) = 1,19 p = 0,552

16,75 (17) ± 1,41

16,95 (17) ± 1,05

16,96 (17) ± 1,15

H (2) = 0,08 p = 0,962

45,45 (40) ± 15,35 45,65 (47,5) ± 10,19 47,22 (45) ± 11,85

H (2) = 0,67 p = 0,714

PST-Bo

13,5 (13) ± 2,67

13 (12) ± 2,6

12,65 (13) ± 1,85

H (2) = 0,7 p = 0,704

PST-S

17,6 (17) ± 2,96

14,65 (15) ± 3,36

14,7 (14) ± 3,27

H (2) = 12,09 p = 0,002*

PST-Ba

34 (33,5) ± 11,66

31,3 (34) ± 10,28

31,17 (31) ± 7,42

H (2) = 0,72 p = 0,696

0,6 (0) ± 1,23

0,6 (0) ± 1,05

0,35 (0) ± 0,65

H (2) = 0,5 p = 0,781

PST chyby

Test (BS vs. HS)

Test (BS vs. ZK)

Test (HS vs. ZK)

W = 301,5 p = 0,006*

W = 362 p = 0,001*

W = 236 p = 0,893

SD – standardní odchylka, H – Kruskalův-Wallisův test, W – Wilcoxonův test, * – signiﬁkantní po Benjaminihově-Hochbergově korekci, BS – blefarospazmus, HS – hemispazmus, ZK – zdravé kontroly, MMSE – Mini-Mental State Examination, FAB – škála frontálního chování (Frontal Assessment Battery); PST-Bo – Pražský Stroopův Test (subtest Body (Dots)), PST-S – Pražský Stroopův Test (subtest Slova (Words)), PST-Ba – Pražský Stroopův Test (subtest Barvy (Colors)), PST chyby – Pražský Stroopův Test (počet chyb v interferenční podmínce (PST-Ba)).

nikne lépe u jednodušší zkoušky (kde není vysoká variabilita ve výkonnosti) než u zkoušky složitější. Naše výsledky by tak mohly doplnit výsledky studie Alemanové et al, kde autoři rovněž nacházejí diskrétní exekutivní deficit. Alemanová et al však nenalezli deficit v interferenční podmínce Stroopovy zkoušky při použití klasické verze Stroopova testu a nalézají deficit vizuálního hledání [12]. V naší studii se pacienti s BS nelišili od kontrol a HS v ostatních dvou subtestech PST, vč. subtestu Jmenování barev, který je měřítkem vizuálního hledání, diskriminace barev, pojmenování a tempa řeči. Proto se domníváme se, že je možné, že se zde uplatňuje spíše narušení exekutivních funkcí než porucha vizuálního hledání. Vzhledem k tomu, že u pacientů s BS předpokládáme dysfunkci systému BG, která jsou odpovědná i za exekutivní funkce, mohl by zjištěný deficit citlivosti k interferenci u pacientů s BS být projevem počínající dysfunkce systému BG. Stroopova zkouška (v klasické podobě) je u jiných onemocnění zasahujících systém BG citlivá metoda k detekci kognitivního deficitu již v časné fázi, např. u pacientů s Huntingtonovou nebo s Parkinsonovou nemocí [15,24,25]. Diskrétní narušení exekutivních funkcí u pacientů s BS by tak bylo v souladu i se zjištěním dalších studií [10–12]. Prozatím však nejsou dobře prozkoumány mozkové funkční a strukturální

690

koreláty subtestu Slova v PST, neboť většina studií Stroopovy zkoušky obsahuje rozšířenější verzi Čtení slov jako distraktoru před interferenční podmínkou. Podle našich vědomostí pouze PST a originální Victoria modiﬁkace Stroopovy zkoušky jsou představiteli testů, kde je zařazena modiﬁkace prostředního subtestu Slova jako interferenční podmínky s nižší obtížností než v subtestu Barvy. Další výsledky naší studie prokazují rozdílnou úroveň neuropsychiatrických funkcí mezi klinickými skupinami BS a HS, kdy pacienti s BS vykazovali zvýšenou hladinu úzkosti a úzkostnosti oproti kontrolní skupině, a to i na rozdíl od pacientů s HS. Tyto rozdíly jsou podle našeho názoru v souladu s hypotézou, že je pro pacienty diagnóza BS závažnější a komplexnější než diagnóza HS, a to i v případě, že příliš neovlivňuje aktivity denního života. To je v souladu se zjištěními jiných studií [3,26–30]. Limity naší studie jsou relativně nízký počet pacientů s BS a HS. Dále v naší studii je převaha žen (typická pro onemocnění BS), což může vést jen k omezené obecné interpretaci našich výsledků.

Závěr Naše výsledky prokázaly přítomnost diskrétního exekutivního deﬁcitu u pacientů s BS

v oblasti citlivosti k interferenci, který je přítomen i u jiných onemocnění systému BG. Oproti jiným studiím specifikujeme podobu exekutivní dysfunkce v podobě deficitu v citlivosti k interferenci a v souladu s Alemánovou et al [12] se domníváme, že u pacientů s BS je exekutivní deficit diskrétní a odhalitelný pouze specifickými metodami. Přesto spolu s dalšími klinickými charakteristikami onemocnění může v některých případech podle našeho názoru ovlivňovat prožívání a chování pacientů.

Literatura 1. Defazio G, Berardelli A, Hallett M. Do primary adult-onset focal dystonias share aetiological factors? Brain 2007;130(5):1183–93. 2. Jinnah HA, Berardelli A, Comella C, et al. The focal dystonias: current views and challenges for future research. Mov Disord 2013;28(7):926–43. doi: 10.1002/mds.25567. 3. Defazio G, Livrea P. Epidemiology of primary blepharospasm. Mov Disord 2002;17(1):7–12. 4. Rosenstengel C, Matthes M, Baldauf J, et al. Hemifacial spasm: conservative and surgical treatment options. Dtsch Arztebl Int 2012;109(41):667–73. doi: 10.3238/arztebl.2012.0667 5. Leisman G, Melillo R. The basal ganglia: motor and cognitive relationships in a clinical neurobehavioral context. Rev Neurosci 2013;24(1):9–25. doi: 10.1515/revneuro-2012-0067. 6. Ring HA, Serra-Mestres J. Neuropsychiatry of the basal ganglia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;72(1):12–21. 7. Laricchiuta D, Petrosini L, Piras F, et al. Linking novelty seek ing and harm avoidance personality traits to basal ganglia: volumetry and mean dif-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 687– 691

NEUROPSYCHOLOGICKÉ ABNORMITY V EXEKUTIVNÍCH FUNKCÍCH U PACIENTŮ S BLEFAROSPAZMEM

fusivity. Brain Struct Funct 2014;219(3):793–803. doi: 10.1007/s00429-013-0535-5. 8. Ron MA. Primary focal dystonia – a disease of brain and mind: motor and psychiatric manifestations have a common neurobio logical basis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009;80(10):1059. doi: 10.1136/jnnp.2009.174508. 9. Jahanshahi M, Rowe J, Fuller R. Cognitive executive function in dystonia. Mov Disord 2003;18(12):1470–81. 10. Scott RB, Gregory R, Wilson J, et al. Executive cognitive deficits in primary dystonia. Mov Disord 2003;18(5):539–50. 11. Dias FM, Doyle FC, Kum mer A, et al. Executive functioning in patients with blepharospasm in comparison with patients with hemifacial spasm. Arq Neuropsiquiatr 2009;67(1):12–5. 12. Alemán GG, De Erausquin G, Micheli F. Cognitive disturbances in primary blepharospasm. Mov Disord 2009;24(14):2112–20. doi: 10.1002/mds.22736. 13. Štěpánková H, Nikolai T, Lukavský J et al. Mini-Mental State Examination – česká normativní studie. Cesk Slov Neurol N 2015;78/111(1):57–63. 14. Nikolai T, Štěpánková H, Michalec J et al. Testy verbální ﬂuence, česká normativní studie pro osoby vyššího věku. Cesk Slov Neurol N 2015;78/111(3):292–9. 15. Bezdicek O, Lukavsky J, Stepankova H, et al. The Prague Stroop Test: normative standards in older Czech adults and discriminative validity for mild cognitive im-

pairment in Parkinson’s disease. J Clin Exp Neuropsychol 2015;37(8):794–807. doi: 10.1080/13803395.2015.1057 106. 16. Dubois B, Slachevsky A, Litvan I, et al. The FAB: a frontal assessment battery at bedside. Neurology 2000;55(11):1621–6. 17. Spielberger CD, Gorsuch RL, Lushere RE et al. State-Trait Anxiety Inventory. Prof Psychol 1971;3(4):389–90. 18. Beck AT, Steer RA, Brown GK. Beck depression inventory II. San Antonio TX: Harcourt Brace 1996. 19. Albanese A, Del Sorbo F, Comella C, et al. Dystonia rating scales: critique and recommendations. Mov Disord 2013;28(7):874–83. doi: 10.1002/mds.25579. 20. Benjamini Y, Hochberg Y. Controlling the false discovery rate – a practical and powerful approach to multiple testing. J R Stat Soc Ser B Methodological 1995;57(1):289–300. 21. Larsson MU, Almkvist O, Luszcz MA, et al. Phonemic ﬂuency deﬁcits in asymptomatic gene carriers for Huntington’s disease. Neuropsychology 2008;22(5):596–605. doi: 10.1037/0894-4105.22.5.596. 22. Troyer AK, Leach L, Strauss E. Aging and response inhibition: normative data for the Victoria Stroop Test. Neuropsychol Dev Cogn B Aging Neuropsychol Cogn 2006;13(1):20–35. 23. Krivá L. Stroopův test. Praha: Hogrefe Testcentrum 2013.

24. Litvan I, Goldman JG, Tröster AI, et al. Diagnostic criteria for mild cognitive impairment in Parkinson’s disease: movement disorder society task force guidelines. Mov Disord 2012;27(3):349–56. doi: 10.1002/mds.24893. 25. Peinemann A, Schuller S, Pohl C, et al. Executive dysfunction in early stages of Huntington’s disease is associated with striatal and insular atrophy: a neuropsychological and voxel-based morphometric study. J Neurol Sci 2005;239:11–9. 26. Barahona-Corrêa B, Bugalho P, Guimarães J, et al. Obsessive-compulsive symptoms in primary focal dystonia: a controlled study. Mov Disord 2011;26(12):2274–8. doi: 10.1002/mds.23906. 27. Fabbrini G, Berardelli I, Moretti G, et al. Psychiatric disorders in adult-onset focal dystonia: a case-control study. Mov Disord 2010;25(4):459– 65. doi: 10.1002/mds.22983. 28. Fontenelle LF, Pacheco PG, Nascimento PM, et al. Obsessive-compulsive symptoms among patients with blepharospasm and hemifacial spasm. Gen Hosp Psychiatry 2011;33(5):476–81. doi: 10.1016/j.genhosppsych.2011.05.016. 29. Grandas F, Elston J, Quinn N, et al. Blepharospasm: a review of 264 patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988;51(6):767–72. 30. Wenzel T, Schnider P, Griengl H, et al. Psychiatric disorders in patients with blepharospasm – a reactive pattern? J Psychosom Res 2000;48(6):589–91.

V. SPINÁLNÍ KONGRES 8. - 9. prosince 2016, Brno, hotel Holiday Inn www.spinalni-kongres.cz

Hlavní témata kongresu Vertebrogenní problematika v linii prvního kontaktu (vzdělávací kurz) Nekompresívní onemocnění míchy Bolest a psychosociální problematika zvládání vertebrogenních potíží Varia a zajímavé kazuistiky

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 687– 691

691

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER

Význam testování termických prahů v detekci neuropatie tenkých vláken u diabetiků 1. typu The Importance of Thermal Threshold Testing in Detecting of Small Fiber Neuropathy in Type 1 Diabetes Mellitus Souhrn Úvod: Testování termických prahů je nedílnou součástí neurofyziologické diagnostiky neuropatie tenkých vláken, jejíž nejčastější příčinou je diabetes mellitus. Hlavním cílem bylo stanovit, existují-li signifikantní rozdíly termických prahů mezi diabetiky 1. typu a kontrolní skupinou a zhodnotit vývoj termických prahů v závislosti na délce trvání diabetu. Soubor a metodika: Vyšetřeno bylo 45 diabetiků 1. typu (27 žen, 18 mužů, průměrný věk 45,1 let). Soubor jsme rozdělili do dvou skupin podle doby trvání diabetu do 25 let a nad 25 let. Termické prahy byly stanoveny teplotním stimulátorem firmy Somedic na horních a dolních končetinách metodou „Limity“. Výsledky: Mezi kontrolní skupinou a diabetiky byl prokázán statisticky významný rozdíl mezi termickými prahy na dolních končetinách/tibie (práh pro detekci chladu: p < 0,001, práh pro detekci tepla: p = 0,002), nárt (prahy pro detekci chladu, tepla: p < 0,001). Mezi dvěma podskupinami diabetiků jsme zjistili statisticky významný rozdíl pro průměrné hodnoty prahů v oblasti nártu (chlad: p = 0,024, teplo: p = 0,049). Prokázán byl statisticky významný vztah mezi hodnotami termických prahů na nártu a délkou trvání diabetu, stanoveny byly jednotlivé regresní rovnice. Závěr: Pro skríningové vyšetření má význam vyšetřovat termické prahy zejména distálně na dolních končetinách v situacích, kdy diabetik popisuje neuropatické symptomy a elektromyografické vyšetření neprokazuje abnormitu.

Abstract Background: Thermal threshold testing represents an integral part of neurophysiological diagnostics of small fiber neuropathy. Diabetes mellitus is the most common cause of SFN. The aim of our study was to evaluate changes of thermal thresholds depending on the duration of diabetes. Material and methods: 45 patients with type 1 diabetes mellitus (27 women, 18 men, mean age 45,1 years) were enrolled in the study. The group was divided into two subgroups according to the duration of diabetes (≤ 25 years, > 25 years). We used a thermal stimulator (Somedic) and determined cold detection thresholds (CDT) and warm detection thresholds (WDT) in thenar, tibia and dorsum of the foot. Non-randomized method of reaction time was used as an investigative algorithm. Results: We demonstrated a statistically significant difference between the thermal thresholds in lower extremities/tibia (CDT p < 0.001, WDT p = 0.002), dorsum of the foot (CDT, WDT p < 0.001). In diabetics, CDTs are lower and WDTs are higher in comparison with controls. An abnormality of CDT occurs earlier and more frequently. We proved statistically significant difference for the mean values of CDT (p = 0.024) and for the mean values of WDT (p = 0.049) in the dorsum of the foot between the two subgroups. Linear regression demonstrated a statistically significant relationship between the thermal thresholds in the dorsum of the foot and the duration of diabetes and determined individual regression equations. Conclusion: Thermal threshold testing in the distal part of the leg appears to be a good screening tool for detection of small fiber neuropathy in type 1 diabetic patients, especially in diabetics with neuropatic symptoms and normal nerve conduction studies and needle electromyography. Práce byla podpořena OPPK CZ.2.16/ 3.1.00/ 24022 a MZ ČR RVO, FN v Motole 00064203.

692

V. Potočková1, Š. Malá2 , A. Tomek1, D. Baumgartner1, R. Mazanec1 2. LF UK a FN v Motole, Praha: 1 Neurologická klinika 2 Interní klinika

 MUDr. Veronika Potočková Neurologická klinika 2. LF UK a FN v Motole V Úvalu 84 150 06 Praha 5 e-mail: veronipot@gmail.com Přijato k recenzi: 15. 3. 2016 Přijato do tisku: 23. 5. 2016

Klíčová slova diabetes mellitus 1. typu – neuropatie tenkých vláken – termický práh pro detekci chladu – termický práh pro detekci tepla

Key words type 1 diabetes mellitus – small ﬁber neuropathy – cold detection threshold – warm detection threshold

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 692– 697

VÝZNAM TESTOVÁNÍ TERMICKÝCH PRAHŮ V DETEKCI NEUROPATIE TENKÝCH VLÁKEN U DIABETIKŮ 1. TYPU

Úvod Kvantitativní stanovování termických prahů pro teplo a chlad pomocí teplotního stimulátoru je jednoduchá neinvazivní metoda, která umožňuje testovat funkci tenkých nervových vláken typu C a Aδ. Vlákna typu C se podílejí na vnímání teplých podnětů a jejich poškození se odráží v hodnotách termických prahů pro vnímání tepla (Warm Detection Threshold; WDT). Vlákna typu Aδ se účastní na vnímání chladových podnětů a jejich poškození se odráží v hodnotách termických prahů pro vnímání chladu (Cold Detection Threshold; CDT). Metoda je psychofyzikální, což znamená, že vyšetření vyžaduje velmi těsnou spolupráci pacienta, zatímco jednotlivé termické podněty jsou jasně deﬁnované fyzikální stimuly [1]. Je nedílnou součástí neurofyziologické diagnostiky neuropatie tenkých vláken (Small Fiber Neuropathy; SFN), která je deﬁnována jako strukturální abnormita tenkých nervových vláken s patologickou degenerací axonových terminál nervových vláken [2,3]. SFN je standardními elektrofyziologickými metodami (kondukční studie, jehlová EMG) nedetekovatelná. Těmito v praxi běžně používanými metodami lze stanovit pouze poškození silných nervových vláken typu Aδ. Celosvětově je nejčastější příčinou SFN diabetes mellitus 1. i 2. typu (Type 1 Diabetes Mellitus; T1DM; Type 2 Diabetes Mellitus; T2DM) [4]. V České repub-

lice mezi další časté příčiny patří hypercholesterolemie a chronický etylizmus [5]. V praxi používaná diagnostická kritéria SFN jsou založena na přítomnosti alespoň dvou abnormálních výsledků z následujících tří parametrů: 1. klinické známky poškození tenkých nervových vláken na dolní končetině (DK), 2. abnormální termické prahy pro chlad a/nebo pro teplo na DK pomocí kvantitativního testování, 3. snížená intraepidermální hustota tenkých nervových vláken v kožní biopsii z distální části DK [6]. Stanovení termických prahů je součástí kvantitativního testování senzitivity (Quantitative Sensory Testing; QST) a protokolu DFNS (German Research Network on Neuropathic Pain) [7]. První články o kvantitativním testování termických prahů byly publikovány v 70. letech 20. století [8,9]. Přesto u nás stále nepatří mezi rutinně používanou elektrofyziologickou metodu. Důvodem je poměrně vysoká pořizovací cena přístroje a nízká informovanost o existenci metodiky. Dříve provedené studie zjistily, že s délkou trvání T1DM postupně narůstají prahové hodnoty pro detekci tepla (WDT) a klesají prahové hodnoty pro detekci chladu (CDT). Vysoce senzitivním parametrem pro poruchu termického čití je dle některých autorů rozdíl mezi WDT a CDT tzv. Temperature

Sensitivity Limen (TSL) [10], přičemž časnější a častější je abnormita CDT [11]. Cílem naší práce bylo zhodnotit: 1. existují-li signiﬁkantní rozdíly termických prahů mezi diabetiky 1. typu a kontrolní skupinou; 2. změnu termických prahů v závislosti na délce trvání diabetu; 3. význam vyšetření horní končetiny (HK) v rámci skríningového testu k detekci SFN, když převážná většina neuropatií u diabetu je tzv. length dependent, tedy závislá na délce nervu [4]; 4. senzitivitu CDT a WDT pro detekci termické poruchy čití.

Soubor a metodika Do studie bylo zařazeno 45 diabetiků 1. typu (27 žen, 18 mužů). Průměrný věk pacientů byl 45,1 let v rozmezí od 20 do 82 let, průměrná délka trvání diabetu od stanovení diagnózy byla 25,1 let v rozmezí od 1 do 56 let, průměrná hodnota glykovaného hemoglobinu v době vyšetření byla 72,7 mmol/mol v rozmezí od 47 mmol/mol do 113 mmol/mol, kdy cut-oﬀ hodnota je 42,00 mmol/mol. Neuropatické symptomy (Michigan Neuropathy Screening Instrument I; MNSI I ≥ 4 body) [12] vykazovalo 21 (46 %) pacientů a poškození silných nervových vláken (Michigan Neuropathy Screening Instrument II; MNSI II ≥ 2,5 bodu a/nebo patologické hodnoty vibračních prahů na distálním článku palce

Tab. 1. Základní charakteristiky souboru. Parametr – počty pacientů, věk, průměrná doba trvání diabetu a HbA1c jsou uvedeny jako μ (min.; max.), parametr – terapie, neuropatické symptomy a neuropatie silných vláken uvedeny jako absolutní četnost (relativní četnost v %). Parametry počet pacientů

Všichni diabetici

Diabetici s délkou trvání diabetu ≤ 25 let

Diabetici s délkou trvání diabetu > 25 let

45 (F 25, M 20)

25 (F 16, M 9)

20 (F 9, M 11)

věk (roky)

45,1 (20; 82)

39,4 (20; 75)

52,3 (33; 82)

HbA1c (mmol/mol)

72,7 (47; 113)

73,6 (47; 113)

71,6 (47; 111)

průměrná doba trvání diabetu (roky)

25,1 (1; 56)

15,0 (1; 25)

37,8 (27; 56)

neuropatické symptomy (MNSI I ≥ 4,5)

21 (46,7 %)

9 (36 %)

12 (60 %)

neuropatie silných vláken (MNSI II ≥ 2,5 a/nebo patologické VPT)

24 (53,3 %)

8 (32 %)

16 (80 %)

CSII

26 (58 %)

14 (56 %)

12 (60 %)

IIT

17 (38 %)

10 (40 %)

7 (35 %)

2 (4 %)

1 (4 %)

1 (5 %)

IIT + PAD

CSII – Continuous Subcutaneous Insulin Infusion (inzulínová pumpa), HbA1c – glykovaný hemoglobin, F – female (žena), IIT – Intensiﬁed Insulin Therapy (intenziﬁkovaný inzulínový režim), M – male (muž), MNSI I, II – Michigan Neuropathy Screening Instrument I, II, PAD – perorální antidiabetika, VPT – Vibration Perception Threshold (práh pro detekci vibrací), μ – aritmetický průměr, min. – minimální hodnota, max. – maximální hodnota.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 692– 697

693

VÝZNAM TESTOVÁNÍ TERMICKÝCH PRAHŮ V DETEKCI NEUROPATIE TENKÝCH VLÁKEN U DIABETIKŮ 1. TYPU

DK – použita normativní data České diabetologické společnosti) [12,13] zachyceno u 24 (53,3 %) diabetiků. Ve sledovaném souboru je 26 pacientů léčeno inzulinovou pumpou, zbylých 19 diabetiků na intenziﬁkovaném inzulinovém režimu. Vylučujícím kritériem pro zařazení do studie byly komorbidity ovlivňující funkci periferního nervového systému, které by vedly k periferní neuropatii. Soubor jsme rozdělili do dvou skupin podle délky trvání diabetu od stanovení diagnózy, kdy hranicí byla délka trvání do 25 let vč. a nad 25 let. Toto kritérium jsme zvolili na základě recentní práce Zieglera et al [14]. Základní charakteristiky souboru vč. hodnot HbA1c a terapie diabetu shrnuje tab. 1. Sledovaní pacienti jsou pravidelně dispenzarizováni na diabetologii Interní kliniky 2. LF UK a FN v Motole, Praha. Vyšetření termických prahů proběhlo v Laboratoři klinické neurofyziologie Neurologické kliniky 2. LF UK a FN v Motole mezi roky 2013 a 2015. Všichni pacienti podepsali před zařazením do studie informovaný souhlas s vyšetřením. Vyšetření bylo provedeno při kožní teplotě nad 32 °C na obou nártech, která byla měřena pomocí digitálního kontaktního teploměru (Lékařská elektronika, MUDr. Pavel Čelakovský). Jednotlivé termické prahy jsme vyšetřili pomocí teplotního stimulátoru SENSELab – TERMOTEST MSA od ﬁrmy Somedic s termodou o kontaktní ploše 25 × 50 mm vyrobenou z nealergického stříbra (obr. 1). Stanovovali jsme termické prahy pro detekci tepla (WDT) a pro detekci chladu (CDT) celkem na šesti místech. Měření proběhlo na thenaru, tibii (bérci) a na nártu bilaterálně. Jako vyšetřovací algoritmus jsme použili nerandomizovanou metodu reakčního času „Limity“. Termoda se v tomto případě z výchozí adaptační teploty 32 °C nejprve pětkrát po sobě ochlazuje a následně pětkrát po sobě otepluje rychlostí 1 °C/1 s. Po každém termickém stimulu se teplota termody vrací zpět na výchozí adaptační teplotu 32 °C. Mezi jednotlivými stimuly je časová prodleva 4–6 s, která je softwarem náhodně vybrána. Pacient je instruován, že pokud ucítí změnu teploty ve smyslu plus nebo minus vzhledem k výchozí teplotě, musí co nejrychleji stisknout tlačítko na zařízení podobné propisovací tužce, které po celou dobu vyšetření drží v ruce. Teplotní práh je následně určen jako průměrná hodnota z daných pěti pokusů. Naměřené hodnoty tepelných prahů byly porovnány s našimi normativními daty, která

694

Obr. 1. Teplotní stimulátor SENSELab – TERMOTEST MSA, Somedic, termoda 25 × 50 mm. Fig. 1. Thermal stimulator SENSELab – TERMOTEST MSA, Somedic, Thermode 25 × 50 mm. byla získána v průběhu roku 2014 v souboru 50 zdravých kontrol (25 mužů, 25 žen, pět osob v každé věkové dekádě od 20 do 70 let vč.). Vylučovací kritéria kontrol zahrnovala absenci nejčastějších příčin SFN v populaci České republiky, tj. DM, hyperlipidemii, chronický etylizmus [5] a jiných známek poškození periferního či centrálního nervového systému (cerebrovaskulární, autoimunitní, infekční, metabolické a toxické). Poškození silných nervových vláken jsme hodnotili pomocí dotazníků MNSI I, II a stanovením vibračních prahů na distálním článku palce obou DK za použití Biothesiometru – Vibratron II. Vyšetřovací algoritmus a normativní data jsme převzali z doporučených postupů diagnostiky diabetické neuropatie České diabetologické společnosti [13].

Statistická analýza Porovnání parametrů jednotlivých definovaných podskupin souboru bylo provedeno s využitím χ2-testu, T-testu a Mannova-Whitneyova U testu podle charakteru proměn ných. Pro stanovení vztahu termických prahů a délky trvání diabetu byla použita vícerozměrná regresní analýza. Výsledky byly považovány za statisticky signiﬁkantní v případě p < 0,05. Statistické analýzy byly provedeny v softwaru GraphPad Prism, v.6.0 (GraphPad Software, La Jolla, Ca-

lifornia, USA) a IBM SPSS Statistics 23 (IBM Corporation, Armonk, New York, USA).

Výsledky Vyšetření dokončili všichni zařazení pacienti. Skupina diabetiků a kontrol se shoduje věkem (p = 0,768) i pohlavím (p = 0,41). Mezi kontrolní skupinou a diabetiky jsme prokázali statisticky významný rozdíl mezi termickými prahy pro obě tepelné modality pouze na DK, a to jak v oblasti tibie (CDT p < 0,001; WDT p < 0,002), tak na nártu (CDT, WDT p < 0,001). Dále jsme prokázali, že s délkou trvání diabetu postupně narůstají termické prahy pro detekci tepla (regresní koeﬁcient 1,018 °C/rok, 95% CI 0,226–1,811; p = 0,013) a naopak postupně klesají termické prahy pro detekci chladu (regresní koeficient –0,809 °C/rok, 95% CI –1,420 až –0,199; p = 0,011) (graf 1). Věk pacientů ve vícerozměrném regresním modelu nevyšel ve srovnání s délkou trvání diabetu jako statisticky významný prediktor termických prahů (p = 0,11 pro CDT a p = 0,08 pro WDT, obojí pro oblast nártu). Zjistili jsme, že v souboru diabetiků je časnější abnormita pro CDT. Jako cut-oﬀ prahy jsme použili hodnoty naměřené u kontrolní skupiny na nártu. Pro WDT jsme vzali 95. percentil, což odpovídá hodnotě 44,1 °C, pro CDT naopak 5. percentil, což odpovídá hodnotě 26,2 °C.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 692– 697

VÝZNAM TESTOVÁNÍ TERMICKÝCH PRAHŮ V DETEKCI NEUROPATIE TENKÝCH VLÁKEN U DIABETIKŮ 1. TYPU

délka trvání T1DM

0 30

WDT na nártu

Diskuze a závěr

délka trvání T1DM

mulovali jsme opět regresní rovnici: délka trvání T1DM = –18,613 + (1,018 × WDT na nártu), tj. pro WDT 95. percentil 44,1 °C = = –18,613 + (1,018 × 44,1) = 26,28 let. Což znamená, že u diabetiků začínají nabývat WDT v oblasti nártu patologických hodnot přibližně po 26 letech od stanovení diagnózy. Dále jsme stanovili Temperature Sensitivity Limen (TSL), který reprezentuje výše zmiňovaný rozdíl mezi WDT a CDT. Signiﬁkantní rozdíl tohoto parametru jsme zjistili mezi kontrolní skupinou a skupinou všech diabetiků pouze v oblasti nártu (p < 0,001), ale nikoli mezi skupinami diabetiků rozdělených dle délky trvání diabetu (p = 0,12) (graf 2). V těchto dvou skupinách jsme však stanovili statisticky významný rozdíl pro průměrné hodnoty CDT (p = 0,024) i pro WDT (p = 0,049) na nártu. V oblasti thenaru ani tibie rozdíl nebyl významný. Naměřené hodnoty CDT, WDT u diabetiků a kontrolní skupiny shrnuje tab. 2.

0 10

CDT na nártu

Graf 1. Změna termických prahů v závislosti na délce trvání diabetu v oblasti nártů podle regresní analýzy, pro CDT (regresní koeficient 0,809 °C/rok, 95% CI –1,420 až –0,199; p = 0,011), pro WDT (regresní koeficient 1,018 °C/rok, 95% CI 0,226–1,811; p = 0,013). Lineární regresí jsme prokázali statisticky významný vztah mezi CDT na nártu a roky trvání diabetu, F (1, 43) = 7, 154; p = 0,011, vysvětlující 14,3 % variability. Tento vztah jsme formulovali regresní rovnicí: délka trvání T1DM = 43,257 + (–0,809 × CDT na nártu), tj. pro CDT 5. percentil 26,2 °C = 43,257 + (–21,1

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 692– 697

958) = 22,0612 let. To znamená, že u diabetiků začínají nabývat CDT v oblasti nártu patologických hodnot přibližně po 22 letech od stanovení diagnózy. Obdobně jsme stanovili statisticky významný vztah mezi WDT na nártu a roky trvání diabetu, F (1, 43) = 6,710; p = 0,013, vysvětlující 13,5 % variability. For-

Naše studie prokázala významné rozdíly v hodnotách termických prahů (tj. CDT, WDT i TSL) mezi skupinou diabetiků a kontrol, avšak pouze na DK. Čím distálněji na DK bylo měření provedeno, tím byl rozdíl mezi skupinami signiﬁkantnější. Mezi podskupinami diabetiků rozdělených dle délky trvání diabetu jsme prokázali signiﬁkantní rozdíl WDT i CDT pouze v oblasti nártu. Tyto výsledky podporují teorii, že poškození tenkých nervových vláken u T1DM je závislé na délce nervového vlákna, tedy tzv. lenght dependentní [4], a proto je relevance vyšetření prahů na HK u diabetiků v rámci skríningového vyšetření nízká. Podobně jako někteří autoři [10,14] jsme zjistili, že s délkou trvání diabetu narůstají abnormity pro termické prahy. Časnější a častější abnormitu tepelných prahů jsme prokázali pro vnímání chladových podnětů (CDT). Obdobné výsledky zjistily vědecké týmy Zieglera a Hendriksena [11,15]. Identický vývoj abnormit termických prahů pro detekci tepla i chladu v závislosti na délce trvání diabetu zjistili např. Vinik et al [16]. Určitou limitaci naší práce představuje skutečnost, že měření proběhlo jen jednorázově. V roce 2015 publikovaná práce Krøigårda et al však neprokázala statisticky významný rozdíl jednotlivých měření v odstupu 2–26 týdnů od prvního měření [17]. V další práci, Vlčkové et al, sice zjistili intraindividuální variabilitu u dvou měření v prů-

695

VÝZNAM TESTOVÁNÍ TERMICKÝCH PRAHŮ V DETEKCI NEUROPATIE TENKÝCH VLÁKEN U DIABETIKŮ 1. TYPU

kontrolní skupina

všichni diabetici

TSL

0 25

počet pacientů diabetici s délkou trvání diabetu do 25 let

diabetici s délkou trvání diabetu nad 25 let

TSL

0 5

počet pacientů

Graf 2A. TSL se signifikantně liší mezi kontrolní skupinou a diabetiky (p < 0,001), 0 – kontrolní skupina, 1 – všichni diabetici. Graf 2B. TSL se signifikantně neliší mezi skupinou diabetiků s dobou trvání diabetu do a nad 25 let od stanovení diagnózy (p = 0,12), 0 – T1DM do 25 let trvání, 1 – T1DM nad 25 let trvání. TSL – Temperature Sensitivity Limen (rozdíl mezi WDT a CDT), T1DM – diabetes mellitus 1. typu.

běhu jednoho týdne mezi 15 a 30 %, ale vzhledem k tomu, že vyšetřovací metoda je psychofyzikální, nepovažují tuto variabilitu za relevantní [18]. Testování termických prahů je jednoduché, časově nenáročné a u diabetiků 1. typu se jeví jako vhodný skríningový nástroj k detekci SFN. Citlivější a časnější abnormitou, vztaženo k délce trvání diabetu, je stanovení termického prahu pro vnímání chladu. Poněvadž je relevance měření prahů na HK u diabetiků nízká, má pro skríningové vyšetření význam stanovovat termické prahy zejména na obou nártech. Testování termických prahů lze doporučit pro klinické situace, kdy diabetik popisuje neuropatické symptomy na končetinách a standardně provedené elektromyograﬁcké vyšetření nevykazuje abnormní nález. Naše práce prokázala, že postižení tenkých vláken Aδ a C je pozdní komplikací T1DM a pomocí neurofyziologických metod lze detektovat abnormity pro termické čití přibližně za 22 let pro chladové podněty a za 26 let pro teplé podněty. Pro srovnání, u pacientů s T2DM lze zachytit abnormity termických prahů mnohem dříve od stanovení diagnózy než u diabetiků 1. typu. Příčinou je, že diabetici 2. typu mají většinou řadu dalších komorbidit (hypertriglyceridemie, arteriální hypertenze apod.), které vznik polyneuropatického syndromu urychlí nebo přímo způsobí. Názorným příkladem je práce Chao et al z roku 2007, ve které vyšetřili téměř 500 diabetiků 2. typu. Po 12 letech od stanovení diagnózy prokázali patologické hodnoty prahů pro vnímání tepla již u 60 % pacientů a patologické hodnoty prahů pro vnímání chladu u 40 % pacientů [19].

Tab. 2. Hodnoty jednotlivých termických prahů u diabetiků a kontrolní skupiny. Hodnoty uvedeny jako μ (min.; max.), SD v jednotkách °C a jsou zaokrouhleny na jedno desetinné místo. Sledovaný parametr/ /místo měření

Všichni T1DM n = 45

T1DM ≤ 25 let n = 25

T1DM > 25 let n = 20

Kontrolní skupina n = 50

CDT/thenar

29,7 (25,2; 30,8) 1,1

29,6 (25,2; 30,8) 1,4

29,9 (27,8; 30,8) 0,8

30,1 (27,9; 31,1) 0,6

CDT/tibie

25,1 (10,0; 30,8) 5,7

25,5 (10,0; 30,8) 6,8

24,6 (16,4; 30,0) 4,1

29,5 (25,7; 30,8) 1,0

CDT/dorzum

22,4 (10,0; 30,3) 6,2

23,9 (10,0; 30,3) 6,4

20,6 (10,0; 29,0) 5,2

28,9 (25,7; 30,8) 1,4

WDT/thenar

34,7 (33,3; 38,3) 1,3

34,9 (33,3; 38,3) 1,6

34,4 (33,6; 36,3) 0,8

34,2 (33,0; 36,1) 0,6

WDT/tibie

41,7 (35,0; 49,7) 3,7

41,1 (35,0; 49,7) 4,4

42,3 (37,6; 46,5) 2,6

39,4 (33,8; 44,8) 2,4

WDT/dorzum

42,9 (34,0; 50,0 )4,8

41,8 (34,0; 50,0) 5,1

44,4 (36,8; 50,0) 4,0

38,7 (34,8; 44,5) 2,5

CDT – Cold Detection Threshold (termický práh pro detekci chladu), T1DM – diabetes mellitus 1. typu, WDT – Warm Detection Threshold (termický práh pro detekci tepla), μ – aritmetický průměr, min. – minimální hodnota, max. – maximální hodnota, SD – standard deviation (směrodatná odchylka), °C – stupěň Celsia.

696

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 692– 697

VÝZNAM TESTOVÁNÍ TERMICKÝCH PRAHŮ V DETEKCI NEUROPATIE TENKÝCH VLÁKEN U DIABETIKŮ 1. TYPU

Literatura 1. Shy ME, Frohman EM, So YT, et al. Quantitative sensory testing: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2003;60(6):898–904. doi: 10.1212/01.WNL.0000058546.16985.11. 2. Hoeijmakers JG, Faber CG, Lauria G, et al. Small-fibre neuropathies – advances in diagnosis, pathophysiology and management. Nat Rev Neurol 2012;8(7):369–79. doi: 10.1038/nrneurol.2012.97. 3. Hovaguimian A, Gibbons CH. Diagnosis and Treatment of Pain in Small-fiber Neuropathy. Curr Pain Headache Rep 2011;15(3):193–200. doi: 10.1007/s11916-011-0181-7. 4. Lauria G, Merkies ISJ, Faber CG. Small fibre neuropathy. Curr Opin Neurol 2012;25(5):542– 9. doi: 10.1097/WCO.0b013e32835804c5. 5. Bednarik J, Vlckova-Moravcova E, Bursova S, et al. Etiology of small-fiber neuropathy. J Peripher Nerv Syst 2009;14(3):177–83. doi: 10.1111/j.1529-8027.2009.00229.x. 6. Devigili G, Tugnoli V, Penza P, et al. The diagnostic criteria for small fibre neuropathy: from symp toms to neuropathology. Brain 2008;131(7):1912– 25. doi: 10.1093/brain/awn093. 7. Maier C, Baron R, Tölle TR, et al. Quantitative sensory test ing in the German Research Network on Neuropathic Pain (DFNS): somatosensory abnor-

malities in 1,236 patients with dif ferent neuropathic pain syndromes. Pain 2010;150(3):439–50. doi: 10.1016/j. pain.2010. 05.002. 8. Fruhstorfer H, Lindblom U, Schmidt WC. Method for quantitative estimation of thermal thresholds in patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1976;39(11): 1071–5. 9. Dyck PJ, Zimmerman IR, O‘ Brien PC, et al. Introduction of automated systems to evaluate touch-pressure, vibration, and thermal cutaneous sensation in man. Ann Neurol 1978;4(6):502–10. 10. Navarro X, Kennedy WR. Evaluation of thermal and pain sensitivity in type I diabetic patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991;54(1):60–4. 11. Ziegler D, Mayer P, Gries FA. Evaluation of thermal, pain, and vibration sensation thresholds in newly diagnosed type 1 diabetic patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988;51(11):1420–4. 12. Herman WH, Pop-Busui R, Braf fett BH, et al. Use of the Michigan Neuropathy Screen ing Instrument as a measure of distal sym metrical peripheral neuropathy in Type 1 diabetes: results from the Diabetes Control and Complications Trial/ Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications. Diabet Med 2012;29(7):937–44. doi: 10.1111/j.1464-5491. 2012.03644.x.

13. Lacigová S, Rušavý Z, Jirkovská A, et al. Doporučený postup diagnostiky a léčby diabetické neuropatie. [online]. Dostupné z URL: http://www.diab.cz/standardy. 14. Ziegler D, Behler M, Schroers-Teuber M, et al. Near-normoglycaemia and development of neuropathy: a 24-year prospective study from diagnosis of type 1 diabetes. BMJ Open 2015;5(6):e006559. doi: 10.1136/bmjopen-2014-006559. 15. Hendriksen PH, Oey PL, Wieneke GH, et al. Subclinical diabetic polyneuropathy: early detection of involvement of diﬀerent nerve ﬁbre types. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993;56(5):509–14. doi: 10.1136/jnnp.56.5.509 16. Vinik AI, Suwanwalaikorn S, Stansber ry KB, et al. Quantitative measurement of cutaneous perception in diabetic neuropathy. Muscle Nerve 1995;18(6):574–84. 17. Krøigård T, Sothynathan I, Sindrup SH. Intraindividual Variability and Long-Term Changes of Thermal Quantitative Sensory Testing. J Clin Neurophysiol 2015;32(4):352–6. doi: 10.1097/WNP.0000000000000193. 18. Vlčková-Moravcová E, Bednařík J. Počítačem asistované stanovení termického prahu. Cesk Slov Neurol N 2003;66/99(4):263–9. 19. Chao CC, Hsieh SC, Yang WS, et al. Glycemic control is related to the severity of impaired thermal sensations in type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev 2007;23(8):612–20.

Impact faktor časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie pro rok 2015 činí 0,209 (nárůst oproti roku 2014, kdy impact faktor činil 0,159). Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 692– 697

697

SHORT COMMUNICATION

KRÁTKÉ SDĚLENÍ

Orbital Cellulitis as a Complication of Acute Rhinosinusitis – our Experience with Treatment in Adult Patients Orbitocelulitida jako komplikace akutní rhinosinusitidy – naše zkušenosti s léčbou u dospělých pacientů

Abstract Aim: The study seeks to demonstrate seriousness of orbital cellulitis that, although described by Chandler as an initial stage of orbital complications of rhinosinusitis, can have serious outcome that can be fatal, particularly when it is associated with intracranial complications. Material and methods: This retrospective study presents a cohort of patients who underwent surgery between 1999 and 2014. We analysed a group comprising 18 adult patients, ﬁve women and 13 men, all aged between 21 and 75 years (median age 50 years). Orbital cellulitis was right-sided in eight patients, left-sided in eight patients and bilateral in two. Results: In total, 24 surgeries were performed. External approach was used in 12 cases (50%), endoscopic approach in one case (4%) and combined approach in 11 cases (46%). Computer-assisted surgery was used in two cases (8%). Complications following surgery: one patient (6%) with decompensated diabetes mellitus and concurrent intracranial complications died and diplopia was permanent in two patients (11%). Conclusion: Orbital cellulitis is a severe condition often occuring as a complication of acute rhinosinusitis. Untreated orbital cellulitis is associated with high risk complications and can be potentially fatal. Surgical and antibiotic treatment is preferred to manage orbital cellulitis.

Souhrn Cíl: Studie má ukázat na závažnost orbitocelulitidy, která přestože je popisována Chandlerem jako počáteční stadium orbitální komplikace rhinosinusitidy může probíhat dramaticky a končit i letálně, a to zejména při současném výskytu nitrolební komplikace. Materiál a metody: V retrospektivní studii je prezentován soubor 18 pacientů operovaných v letech 1999–2014. Soubor pacientů tvořilo pět žen, 13 mužů, ve věku v rozmezí od 21 do 75 let, průměrný věk 50 let. Orbitocelulitida se vyskytla vpravo u osmi pacientů, vlevo u osmi pacientů, a u dvou pacientů oboustranně. Výsledky: Celkem bylo provedeno u 18 pacientů 24 operací. Tyto operace byly provedeny zevním přístupem 12krát (50 %), endoskopické přístup byl použit jednou (4 %). Kombinovaným přístupem jsme postupovali 11krát (46 %). CT navigační systém byl použit ve dvou případech (8 %). Komplikace, které se objevily jako důsledek orbitocelulitidy po operaci: jeden pacient (6 %) s dekompenzovaným diabetes mellitus a současné intrakraniální komplikací zemřel, trvalá diplopie byla pozorována u dvou pacientů (11 %). Závěr: Orbitocelulitida je závažný stav, často vzniklý jako komplikace akutní rhinosinusitidy. Neléčená orbitocelulitida je spojena s vysokým rizikem komplikací a je potenciálně letální. V léčbě orbitocelulitidy je indikována chirurgická léčba a intravenózní terapie antibiotiky.

R. Holý1, D. Kovář1, P. Fundová1, T. Belšan2, T. Filipovský1, J. Astl1,3 ¹ Department of Otorhinolaryngology and Maxillofacial Surgery, 3rd Faculty of Medicine of Charles University and Military University Hospital Prague 2 Department of Radiology, Military University Hospital Prague 3 Department of Otorhinolaryngology and Head and Neck Surgery, 1st Faculty of Medicine of Charles University and Motol University Hospital Prague

 Richard Holý MD, PhD Department of Otorhinolaryngology and Maxillofacial Surgery 3rd Faculty of Medicine of Charles University Military University Hospital Prague U Vojenské nemocnice 1200 169 02 Praha e-mail: Richard.Holy@uvn.cz Accepted for review: 1. 10. 2015 Accepted for print: 2. 3. 2016

Key words orbital cellulitis – orbital diseases – rhinosinusitis – surgical procedures

Klíčová slova This research was supported by the Ministry of Defence MO 1012 research project, Czech Republic.

698

orbitocelulitida – onemocnění orbity – rhinosinusitida – chirurgická léčba

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 698– 702

ORBITAL CELLULITIS AS A COMPLICATION OF ACUTE RHINOSINUSITIS  OUR EXPERIENCE WITH TREATMENT IN ADULT PATIENTS

Introduction Orbital cellulitis is considered to be po tentially serious complication of rhinosinusitis. It is a severe, potentially life-threatening condition. Infection can spread from the sinuses to orbit per continuitatem via blood vessels, lymphatic vessels, along nerves or through anatomical defects (post-traumatic, post-operative and congenital) and also through haematogenous metastatic dissemination [1–4]. According to Chandler’s classification, gradual development of an infection into orbital complication occurs in several stages: I. periorbital cellulitis (preseptal swelling), II. orbital cellulitis, III. subperiosteal abscess, IV. phlegmon and orbital abscess, V. thrombosis and thrombosis sinus cavernosus. In addition, intracranial complications and cavernous sinus thrombosis can occasional ly occur [1–7]. Orbital cellulitis is an acute infection of the tissue immediately surrounding the eye, including the eyelids, eyebrow, and the cheek. The disease is more common in children up to the age of 7. It is a diffuse inflammation process originating mostly from sinusitis, especially ethmoid sinusitis [1–7]. Orbital cellulitis is a dangerous infection with potential ly serious complications. Orbital cellulitis with concurrent intracranial complications and blindness is the most severe complication. Chandler did not consider another potential complication, sepsis that is particularly dangerous in immunocompromised patients [1–4,6–10]. The following etiologic agents are de scribed in literature: Haemophillus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Pneumococcus, anaerobi (Fusobacterium) and fungi in immunocomproTab. 1. Scoring system for treatment of orbital cellulitis decision. Clinical symptoms

Number of points

rhinosinusitis

history of trauma

surgery in rhinobase area and/or orbit

preseptal swelling

headache

orbital cellulitis

orbital phlegmona

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 698– 702

mised patients and in patients with severe diabetes mellitus (DM) [1,4,6,8–12]. Clinical signs of orbital cellulitis are: • Main: eyelid swelling, erythema and chemosis, impaired visual acuity, impairment of colour perception, impairment of extraocular muscles, diplopia, tenderness, protrusion or eyeball deviation. • Supplementary: rhinosinusitis, headache, fever, alteration of general condition.

At present, surgical drainage is preferably performed via a combined or external or endoscopic approach, with or without CT navigation [20]. The Jansen Ritter procedure and Killian procedure are utilised for external approach. Dur ing the last 20 years, our department more frequently employed the endoscopic approach. Open approaches are demanding with respect to surgical skills and erudition of the surgeon [2,4,6,7,13–17].

Material and methods Diagnostic criteria: 1. Computed tomography (CT) and magnetic resonance (MRI) finding of diffuse orbital swelling commonly associated with sinusitis [1,3,4,7–14]. 2. Ocular signs. 3. Febrile state, general health status deterioration. 4. Blood tests with elevated markers of inflammation (leukocytes, CRP, procalcitonin). Diagnostic process should be performed urgently under hospitalisation and should include clinical and laboratory examinations, nasal endoscopy, ophthalmological examination and, in particular, CT scan. If there is a suspicion of intracranial infection spreading, brain MRI is performed [1,2,4,7,14–18]. Early diagnosis is crucial for successful treatment. To achieve this, we use a scoring system described in Tab. 1. If the score reaches 5 points or above in adults, surgical treatment should promptly be performed. Conservative treatment is preferred in children under the age of 7 since the sinuses are not yet fully developed [1–4,6,19]. Surgical drainage of the predisposing rhinosinusitis, orbital decompression by longitudinal incisions of periorbita and concurrent parenteral broad-spectrum antibiotics are considered to be the essential treatment of orbital cellulitis in adults.

A cohort of adult patients with orbital cellulitis (as a complication of acute rhinosinusitis) surgically treated between 1999–2014 was evaluated in this retrospective study. All patients underwent a surgery at the Department of ENT and Maxilofacial Surgery of the 3rd Medical Faculty, Charles University and the Military University Hospital in Prague. In total, 18 patients were treated. Ages, genders, treatment modalities, surgical procedures, postsurgical mortality and treatment outcomes were reviewed. Ophthalmological records of all patients were also evaluated.

Results Data of the 18 treated patients were analysed and are shown in Tab. 2. During the 15-year period between 1999 and 2014, a total of 2,458 patients underwent surgery associated with a paranasal sinuses disorder at our department. Endoscopic treatment (FESS) was utilised in 2,239 patients (91%) and external approach was preferred in 219 patients (9%). On average, 164 patients were operated on per year; 149 with endoscopic approach (FESS) and 15 using external approach. The 18 patients undergoing surgery due to orbital cellulitis represent 0.7% of all patients in whom paranasal sinuses were surgically managed. We used a scor ing system to make a decision about the treatment of orbital cel-

Tab. 2. Patients with orbital cellulitis – data analysis (n = 18). Male/female

n = 13 (72%)

n = 5 (28%)

Age median 50 years

min. 21 years

max. 75 years

Side bilateral n = 2 The duration of symptoms The follow-up period In the period (1999–2014)

dx. n = 8

sin. n = 8

min. 2 days

max. 7 days

min. 2 weeks

max. 14 years

total number of patiens (paranasal sinusis surgery) n = 2,458

total number of patiens (surgery for orbital celulitis) n = 18 (0.7%)

699

ORBITAL CELLULITIS AS A COMPLICATION OF ACUTE RHINOSINUSITIS  OUR EXPERIENCE WITH TREATMENT IN ADULT PATIENTS

lulitis. (Tab. 1). All patients received surgical treatment because their symptoms reached the score of 5 points or above. One patient (6%) with decompensated DM and concurrent intracranial complications (cerebritis) died. Two patients (11%) were addicted to drugs. In total, 24 operations were performed. All patients were operated on within 24 hours of hospital admission. Four patients underwent repeated surgery (two operations). CT navigation was used in two cases (8%). We performed 11 operations (46%) with combined approach, both endoscopically and externally (Jansen Ritter procedure). External approach was used in 12 cases (50%) with the Jansen Ritter procedure in 11 patients and the Killian procedure in one; endoscopic approach was used once only (4%) (Tab. 3). Postsurgical eye ﬁnding: amaurosis 0 (0%), persisting diplopia in two patients (11%), normal postsurgical eye examination in 15 patients (83%) (Tab. 4).

Tab. 3. Surgical treatment of orbital cellulitis (n = 24 surgeries). Endoscopic approach

n=1

Combined approach endoscopic + external approach

n = 11

46%

External approach

n = 12

50%

Tab. 4. Orbital cellulitis – mortality and postsurgical eye finding (n = 18 patients). Mortality

n=1

Amaurosis

n=0

Diplopia

n=2

11%

Normal postsurgical eye ﬁnding

n = 15

83%

Case report A 75-year-old diabetic male, afebrile, with a discrete finding of preseptal cellulitis on the left, lasting for five days. There were no signs of rhinosinusitis endoscopically during the initial investigation. Sinus CT scan revealed partial mucosal thicken ing of the left ethmoids only, without signs of orbital cellulitis. Oral antibiotic treatment was initiated. Conservative treatment approach was selected. On the next day, the patient was taken to hospital by emergency ambulance in poor overall condition with substantial progress of his illness, signs of orbital cellulitis on the left side. He was febrile and his DM was decompensated (Fig. 1). The patient was admitted to hospital and parenteral broadspectrum antibiotic treatment (amoxicillin + clavulanate) was initiated. Combined surgical approach (endoscopic and external; Jansen-Ritter procedure) was urgently performed. MRI showed cerebritis as a new concur rent intracranial complication in progress (CRP 285, procalcitonin 0,527). Thus, the patient was treated in an intensive care unit in cooperation with anaesthesiologists and neurosurgeons (new parenteral antibiotics ceftriaxon + metronidazol) (Fig. 2, 3). Bacterial and mycological cultivation showed negative nasal swab, negative sputum, and negative cerebrospinal fluid. Despite intensive treatment (artificial pulmonary ventilation), the patient died

700

Fig. 1. A 75-year-old diabetic male with left side orbital cellulitis, initial CT (A1, A2) and the next day CT (B1, B2) demonstrates left eyelids swelling and was a partial mucosal thickening of the left ethmoids. Frontal sinuses are ventilated. Oedema development in the left frontal lobe.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 698– 702

ORBITAL CELLULITIS AS A COMPLICATION OF ACUTE RHINOSINUSITIS  OUR EXPERIENCE WITH TREATMENT IN ADULT PATIENTS

Fig. 2. A 75-year-old diabetic male with left side orbital cellulitis, MRI scans first day after surgery – drain in left ethmoid and frontal sinuses, orbital oedema on the left side.

Fig. 3. A 75-year-old diabetic male with left side orbital cellulitis, MRI first day after surgery – extensive cerebritis of the left frontal lobe.

of fulminant devastating neuroinfection on the fourth day after the surgery. The autopsy found orbitocellulitis phlegmonosa l. sin. et sinusitis purulenta sinus frontalis et ethmoidalis l. sin., encephalitis septica gravis, abscessus aliquot telencephali et trunci cerebri.

Discussion Orbital cellulitis with concurrent intracranial complications is a life-threatening disease [6]. Management of patients with orbital cel-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 698– 702

lulitis requires close cooperation between an otolaryngologist, ophthalmologist, infectious disease specialist and neurosurgeon [20]. Clinically, these patients have eyelid oedema, proptosis, chemosis and orbital pain [21]. In severe cases, ocular motility may be limited and visual acuity may be impaired. Significant decrease in visual acuity is considered to be an indication for immediate surgical intervention but visual monitoring is diﬃcult in very small children [19–21].

Hansen et al. reported mortality of 6% in their study. All patients who died had intracranial complications. We identified similar results in our cohort with mortality of 6%. One patient who died had decompensation of diabetes and intracranial complications. The urgency for prompt surgical treatment is much higher in immunocompromised patients. Orbital cellulitis is associated with a risk of death in 5 to 10% of patients [4,7]. Patt et al. suggested that amaurosis from orbital complications still occurs and is associated with DM [22]. Because of the correlation between this serious complication and DM, these patients deserve close follow-up and immediate surgical drainage [23]. Although CT is very useful in the diagnosis of orbital cellulitis, imaging must be conducted in association with clinical findings. Possible inaccuracy in CT diagnosis could be related to interpretation errors, time lag between a CT scan and progression of symptoms, or inadequate CT slice widths or resolution limits [6,24–27]. MRI is a useful imaging modality in patients suspected of developing intracranial complications [6,24]. Ketenci et al. analysed 36 patients with rhinosinusitis complicated with subperi osteal orbital abscesses (SPOA) in a retrospective study. They used medical management as the only treatment modality in nine patients, seven of which were under the age of 10 with small medial SPOA. Of the 13 with medial SPOA, trans-nasal endoscopic approach was performed in 10 and external approach in three to drain the abscess. As for the 12 patients with superior SPOA, eight were treated via combined approach and four via external approach. Total loss of vision developed in two adults with DM. One patient with superior SPOA died due to frontal lobe abscess. Young children with small medial SPOA without significant ocular signs may be successfully managed medically. Surgical drainage is indicated in non-medial abscesses, large medial abscesses with severe visual loss and with insufficient response to medical management. The risk of blindness from SPOA is higher in patients with DM [6]. Czech authors Kastner et al. published a case of a patient with odontogenic maxillary sinusitis combined with an orbital complication – preseptal inflam matory oedema was treated using the endoscopic approach and was followed by meningitis and subdural absces s [4]. The patient

701

ORBITAL CELLULITIS AS A COMPLICATION OF ACUTE RHINOSINUSITIS  OUR EXPERIENCE WITH TREATMENT IN ADULT PATIENTS

survived with hemiparesis as the only sequela. Kastner et al. mention concomitant occurrence of orbital and intracranial complications in 20% of patients with orbital complications. The same coincidence occurred in one patient (6%) in our cohort. At present, surgical approaches to treatment of orbital cellulitis are not restricted to external procedures since they comprise both external and endoscopic procedures whilst incorporating CT navigation [4]. We preferred combined endoscopic and external approaches in our patients due to higher occurrence of pansinusitis and ostitis in the medial and upper walls of the orbit. Our analysis of data from previous 15 years showed that surgical approaches have mainly been alternated during the last fewyears. Our long-term experience with the combined approach and its good treatment results support our decision to maintain this more radical method of surgery. Persisting diplopia in two of our patients was present in extreme eye positions only while full mobility of the eye bulbs was maintained. We attribute this diplopia to the relative enophtalmos that developed following partial removal of the lamina papyracea and ablation of the base of the frontal sinus.

Summary and conclusions Orbital cel lulitis is often presented as a complication of rhinosinusitis of adult age. It is a fast developing severe disease that could be diagnosed too late. The risk of death rises signiﬁcantly when orbital cellulitis is associated with concurrent intracranial complications. Patients with DM must be closely monitored to minimize the risk of

702

severe complications. Early dia gnosis is crucial for successful treatment. To facilitate succes sful treatment, we use a scor ing system. If the score reaches 5 points or above, surgical treatment in adults should be performed promptly. Conservative treatment is prefer red in children under the age of 7 as the sinuses are not fully developed. Treatment of fully developed orbital cellulitis always involves surgical intervention supported with antibiotics. For surgical management we use either a combined or external approach. Serious complications are intracranial, amaurosis and death. Multidisciplinary approach is crucial in patients with complications.

References 1. Wald ER. Periorbital and orbital infections. In: Long SS (ed). Principles and practice of pediatric infectious diseases. 3rd ed. Philadelphia, Pa: Elsevier Churchill Livingstone 2008:1236– 8. 2. Charvát F, Markalous B. Zobrazení hlavy, paranazální dutiny, lební baze a obličejová část. II. upravené a rozšířené vydání. Praha: Triton 2006:253– 6. 3. Chandler JR, Langenbrunner DJ, Stevens ER. The pathogenesis of orbital complications in acute sinusitis. Laryngoscope 1970;80(9):1414– 28. 4. Kastner J, Taudy M, Lisy J, et al. Orbital and intracranial complications after acute rhinosinusitis. Rhinology 2010;48(4):457– 61. doi: 10.4193/ Rhino09.130. 5. Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J, et al. European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2012. Rhinology 2012;50(1):1– 12. doi: 10.4193/ Rhino50E2. 6. Ketenci I, Unlü Y, Vural A, et al. Approaches to subperiosteal orbital abscesses. Eur Arch Otorhinolaryngol 2013;270(4):1317– 27. doi: 10.1007/ s00405-012-2198-x. 7. Hansen FS, Hof fmans R, Georgalas C, et al. Complications of acute rhinosinusitis in The Netherlands. Fam Pract 2012;29(2):147– 53. doi: 10.1093/ fampra/ cmr062. 8. Lang EE, Curran AJ, Patil N, et al. Intracranial complications of acute frontal sinusitis. Clin Otolaryngol 2001;26(6):452– 7. 9. Clayman GL, Adams GL, Paugh DR, et al. Intracranial complications of paranasal sinusitis: a combined institutional review. Laryngoscope 1991;101(3):234– 9.

10. Mortimore S, Wormald PJ. Management of acute complicated sinusitis: a 5-year review. Otolaryngol Head Neck Surg 1999;121(5):639– 42. 11. Lerner DN, Choi SS, Zalzal GH, et al. Intracranial complications of sinusitis in childhood. Ann Otol Rhinol Laryngol 1995;104(1):288– 93. 12. Gallagher RM, Gross CW, Phillips CD. Suppurative intracranial complications of sinusitis. Laryngoscope 1998;108(1):1635– 42. 13. Her rmann BW, Forsen JW. Simultaneous intracranial and orbital complications of acute rhinosinusitis in children. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2004;68(5):619– 25. 14. Ferguson MP, McNab AA. Cur rent treatment and outcome in orbital cellulitis. Aust NZ J Ophthalmol 1999;27(6):375– 9. 15. Nwaorgu OG, Awobem JF, Onakoya PA, et al. Orbital cellulitis complicating sinusitis: a 15-year review. Nigerian J Surg Res 2004;6:14– 6. 16. Tshifularo M, Monama GM. Complications of inflammatory sinusitis in children: institutional review. SA Fam Pract 2006;48(10):16. 17. Singh B, Van Dellen J, Ramjettan S, et al. Sinogenic intracranial complications. J Laryngol Otol 1995;109(10):945– 50. 18. Chaudhry IA, Shamsi FA, Elzaridi E, et al. Outcome of treated orbital cellulitis in a tertiary eye care center in the middle East. Ophthalmology 2007;114(2):345– 54. 19. Vláčil O, Kincl J. Akutní orbitocelulitida – diagnostika a léčba. Pediatr Praxi 2011;12(5):304– 5. 20. Fakhri S, Pereira K. Endoscopic management of orbital absces ses. Otolaryngol Clin North Am 2006;39(5):1037– 47. 21. Epstein VA, Kern RC. Invasive fungal sinusitis and complications of rhinosinusitis. Otolaryngol Clin North Am 2008;41(3):497– 524. doi: 10.1016/ j.otc.2008.01.001. 22. Patt BS, Manning SC. Blindness resulting from orbital complications of sinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg 1991;104(6):789– 95. 23. Weber AL, Mikulis DK. Inflammatory disorders of the paraorbital sinuses and their complications. Radiol Clin North Am 1987;25(3):615– 30. 24. Man n ing SC. Endoscopic management of medial subperiosteal orbital absces s. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1993;119(7):789– 91. 25. Feder HM jr, Cates KL, Cementina AM. Pott puff y tumor: a serious occult infection. Pediatrics 1987;79(4):625– 9. 26. Bradley PJ, Man n ing KP, Shaw MD. Brain abscess secondary to paranasal sinusitis. J Laryngol Otol 1984;98(7):719– 25. 27. Lund VJ. The complications of sinusitis. In: Ka G (ed). Scott Brown’s otolaryngology. Oxford: Butterworth-Heinemann 1997:1– 11.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 698– 702

CASE REPORT

KAZUISTIKA

Případ závažného průběhu HIV-1 meningoencefalitidy a lues secundaria A Case of Severe Progression of HIV-1 Meningoencephalitis and Lues Secundaria Souhrn Akutní meningoencefalitida objevující se několik týdnů až měsíců po nákaze lidským virem imunodeficience (HIV) může mít těžký průběh. Kazuistika popisuje neobvyklý případ 40letého pacienta, u kterého byla při vyšetřování horečnatého stavu a hepatorenálního selhání zjištěna akutní HIV infekce a lues secundaria. Dva dny po sdělení diagnózy HIV infekce a syfilis u pacienta došlo k hyperventilaci, křečím a bezvědomí, pro které musel být intubován. Tato závažná afektivní reakce vzbudila podezření na současně probíhající akutní neuroinfekci. Analýza likvoru, která prokázala mírnou lymfocytární pleocytózu a vysokou hladinu HIV-1 RNA, vedla ke stanovení diagnózy HIV-1 meningoencefalitidy. Současně byla vzhledem k nepřítomnosti intratékální syntézy antitreponemových protilátek vyloučena neurosyfilis. Následně zavedená kombinovaná antiretrovirová terapie, neurologická a psychiatrická léčba i psychoterapeutická podpora vedly k významnému zlepšení neuropsychického stavu nemocného. Terapií betalaktamovými antibiotiky pak byla zvládnuta lues secundaria, což se projevilo normalizací jaterních i ledvinných funkcí. Kazuistika dokumentuje podle našich znalostí dosud v literatuře nepopsaný těžký průběh akutní HIV-1 meningoencefalitidy se současně probíhající komplikovanou lues secundaria.

Abstract Acute meningoencephalitis manifesting itself within weeks to months after infection with the human immunodeﬁciency virus (HIV) and may have severe course. We present an uncommon case of a 40-year-old male newly diagnosed with acute HIV infection and secondary syphilis after he was examined for fever and hepatorenal failure. Two days after the patient was informed about his HIV and syphilis diagnosis he developed hyperventilation, seizures and coma for which he had to be intubated. The reaction raised suspicion of an ongoing acute neuroinfection. Subsequent cerebrospinal fluid analysis revealed mild lymphocytic pleocytosis and high level of HIV-1 RNA leading to diagnosis of HIV-1 meningoencephalitis. Absence of intrathecal synthesis of antitreponemal antibodies excluded neurosyphilis. Treatment with a combination of antiretroviral therapy, neurological and psychiatric medication and supportive psychotherapy led to signiﬁcant improvement of patient’s neuropsychological condition. In addition, therapy with betalactam antibiotics cured syphilis and resulted in normalization of liver and renal functions. To our knowledge, no case study of severe HIV-1 meningoencephalitis with concomitant complicated secondary syphilis with hepatorenal failure has thus far been reported in the literature.

M. Zlámal1, P. Smejkal1, T. Tyll2, R. Havlíček3, P. Navrátil4, M. Holub1 1

Klinika infekčních nemocí 1. LF UK a ÚVN Praha 2 Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny 1. LF UK a ÚVN Praha 3 Neurologické oddělení, ÚVN Praha 4 Psychiatrické oddělení, ÚVN Praha

 prof. MUDr. Michal Holub, Ph.D. Klinika infekčních nemocí 1. LF UK a ÚVN Praha U Vojenské nemocnice 1200 169 02 Praha e-mail: michal.holub@uvn.cz Přijato k recenzi: 22. 4. 2016 Přijato do tisku: 24. 5. 2016

Klíčová slova HIV-1 meningoencefalitida – lues secundaria – životohrožující afektivní porucha – hepatorenální selhání – kombinovaná antiretrovirová terapie – interdisciplinární péče

Key words Poděkování patří MUDr. Haně Zákoucké a RNDr. Vratislavu Němečkovi, CSc. (SZÚ Praha) za pomoc při interpretaci laboratorních nálezů.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 703– 706

HIV-1 meningoencephalitis – secondary syphilis – life-threatening aﬀective reaction – hepatorenal failure – combination antiretroviral therapy – multidisciplinary care

703

PŘÍPAD ZÁVAŽNÉHO PRŮBĚHU HIV1 MENINGOENCEFALITIDY A LUES SECUNDARIA

Úvod Infekce lidským virem imunodeficience (Human Immunodeficiency Virus; HIV) je závažná chronická choroba, která neléčena vede ke smrti infikovaného jedince. Je dobře známo, že HIV infekci provází široké spektrum komplikací, jejichž výskyt koreluje se stadii onemocnění (tab. 1). První projevy HIV infekce se mohou objevit již 2–4 týdny po nákaze (v rozmezí 6 dnů až 12 týdnů), a to přibližně u 50–90 % infikovaných osob [1]. Toto klinicky manifestní stadium nazývané akutní retrovirový syndrom (Acute Retroviral Syndrome; ARS) se nejčastěji projevuje syndromem infekční mononukleózy, chřipkovitým onemocněním s morbiliformním exantémem a soorem. Přibližně 8 % infikovaných osob má jako hlavní příznak ARS neurologické postižení projevující se jako akutní polyradikuloneuritida nebo serózní meningoencefalitida. Zatímco polyradikuloneuritida má prognózu nejistou, u serózní meningoencefalitidy (rovněž nazývané HIV-1 meningoencefalitida) se předpokládá lehký prů-

běh [1,2]. V protikladu k tomuto předpokladu byla v kohortě 13 HIV pozitivních nemocných s neuroinfekcí v rámci ARS zaznamenána poměrně často agitovanost a zmatenost [3]. Velmi podobné příznaky může mít také časná neurosyﬁlis objevující se do 12 měsíců po nákaze, což bylo popsáno u HIV pozitivních mužů majících sex s muži (Males having Sex with Males; MSM) [4]. Neuroinfekce by proto měly být u pacientů s nově diagnostikovanou syﬁlis a HIV infekcí vždy zvažovány.

Kazuistika Čtyřicetiletý pacient byl přijat v říjnu 2015 na Kliniku infekčních nemocí (KIN) pro bolesti kloubů a svalů, horečku až 39 °C, zvětšené uzliny na krku a vyrážku, která byla nejdříve patrná na obličeji a později se rozšířila na celé tělo. Praktickým lékařem byl nemocný od konce září léčen penicilinem pro podezření na tonzilitidu, léčbu si však vysadil kvůli její neúčinnosti. V anamnéze uvedl apendektomii pro flegmonózní apendici-

Tab. 1. Stadia HIV infekce podle Centers for Diseases Control – CDC (1993). CD4+ T lymfocyty (počet/μl)

Asymptomatický průběh nebo ARS

Symptomatický průběh, ale ne stadia A či C

AIDS definující nemoci

≥ 500 /μl

499–200 /μl

≤ 200 /μl

ARS – akutní retrovirový syndrom (manifestní akutní HIV infekce).

Tab. 2. Nejvyšší patologické hodnoty laboratorních vyšetření. Parametr (jednotky)

Hodnota

Referenční meze

leukocyty (109/l)

15,3

4,0–10,0

CRP (mg/l)

228

0–5

prokalcitonin (μg/ml)

9,8

0–0,5

ALT (μkat/l)

6,8

0,1–0,83

AST (μkat/l)

9,5

0,1–0,85

GGT (μkat/l)

30,8

0,17–1,14

ALP (μkat/l)

25,2

0,67–2,15

bilirubin celkový (μmol/l)

191

5,0–21,0

kreatinin (μmol/l)

254

63,0–104,0

urea (mmol/l)

2,8–8,0

HCO3 (mmol/l)

31,1

22–26

SBC (mmol/l)

30,2

22–26

SBC – standardizovaný bikarbonát, CRP – C reaktivní protein.

704

tidu před 20 lety, asi 15 cigaret denně a profesní kontakt se zvířaty. Ve zdravotnickém zařízení, kde byl prvotně vyšetřen, byly zjištěny vysoké sérové koncentrace prokalcitoninu, transamináz, obstrukčních jaterních enzymů, bilirubinu, urey i kreatininu. Nejvyšší zjištěné patologické hodnoty jsou uvedeny v tab. 2. Při přijetí k hospitalizaci byl u nemocného patrný ikterus, exantém po celém těle, konjunktivitida a v dutině ústní byl pozorován soor. Specifická pracovní anamnéza, horečky, exantém a hepatorenální selhání nás vedly k podezření na leptospirózu (Weilovu chorobu), a nemocný byl proto zajištěn ceftriaxonem, pro soor byl léčen fluconazolem. Pacient dodatečně uvedl rizikové pohlavní styky s muži a byly doplněny sérologie syfilis a HIV, jejichž následná pozitivita byla potvrzena konfirmačními testy. Národní referenční laboratoř (NRL) pro AIDS hodnotila HIV infekci jako akutní a NRL pro syfilis uzavřela nález jako lues secundaria. Po sdělení pozitivních výsledků byl nemocný mírně depresivní, další den byl neklidný, intenzivně plakal. Následující den náhle začal hyperventilovat, opakovaně měl tonicko-klonické křeče celého těla bez poruchy vědomí. V laboratoři byly patrné známky respirační alkalózy (tab. 2), hladina kalcia v krvi byla opakovaně v normě. Protože příznaky vzbuzovaly podezření na herpetickou meningoencefalitidu, byla zahájena parenterální léčba aciclovirem. Přivolaný psychiatr stav naopak hodnotil jako hysteroidní reakci a nemocný dostal antidepresivum sertralin ze skupiny inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a benzodiazepinové anxiolytikum bromazepam. Další noc došlo k náhlému bezvědomí, pacient nereagoval na oslovení ani bolestivý podnět, měl hypotenzi a lapavě dýchal. Nemocný byl proto zaintubován a přeložen na lůžko Kliniky anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny (KARIM). Neurologem byl stav hodnocen jako kombinace generalizovaných tonicko-klonických a psychogenních záchvatů a byla nasazena léčba levetiracetamem. Na KARIM byla provedena lumbální punkce s nálezem mírné lymfocytární pleocytózy, zvýšeného proteinu a laktátu (tab. 3). Vyšetření likvoru pomocí polymerázové řetězové reakce (Polymerase Chain Reaction; PCR) prokázalo 1,4 × 105 kopií HIV RNA/ml a současně vyloučilo infekci Herpes simplex virem typ 1 i 2. Vyšetření likvoru v NRL pro syfilis vyloučilo na základě nepřítomnosti intratékální syntézy antitreponemových protilátek neurosyfilis. Vzhledem k ná-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 703– 706

PŘÍPAD ZÁVAŽNÉHO PRŮBĚHU HIV1 MENINGOENCEFALITIDY A LUES SECUNDARIA

lezu vysokého počtu kopií HIV RNA v likvoru, vysoké viremii (4,8 × 106 kopií HIV RNA/ml) a sníženému počtu CD4+ T lymfocytů v krvi (270 buněk/μl) byla zahájena kombinovaná antiretrovirová terapie (combined Antiretroviral Therapy; cART) tenofovirem, emtricitabinem a lopinavirem s ritonavirem. Během 14denní hospitalizaci na KARIM došlo ke stabilizaci oběhu a úpravě renálních i jaterních parametrů. Opakovaně se vyskytly záchvaty křečí, EEG vyšetření epileptickou aktivitu nezachytilo a MR mozku bylo pouze s nálezem prostornějšího komorového systému. Od třetího dne hospitalizace na KARIM byl nemocný již bez křečové aktivity, s obnoveným vědomím a normálním neurologickým nálezem a bylo možné jej extubovat. Průběh hospitalizace na KARIM zkomplikovala katétrová sepse, nozokomiální bronchopneumonie a flegmóna levé horní končetiny, pro které byla nasazena cílená antibiotická terapie. S antimikrobiální léčbou došlo k poklesu zánětlivých parametrů a pacient byl ve stabilizovaném stavu přeložen k další péči na jednotku intenzivní péče neurologického oddělení. Během dvoudenního pobytu na tomto pracovišti byl nemocný zcela stabilizován, přetrvávala pouze hyperreflexie na horních končetinách a pacient byl předán péči na standardní oddělení KIN. V průběhu následné 13denní hospitalizace na KIN došlo k rozvoji povrchové tromboflebitidy vena basilica vpravo po proběhlé katétrové sepsi, a byla proto nasazena plná antikoagulace. Pacient byl vyšetřen angiologem a po konzultaci s hematology nebyly indikovány testy trombofilních stavů. U pacienta se posléze objevila palčivá bolest v prstech dolních končetin. Neurolog nález hodnotil jako HIV polyneuropatii. Elektromyografické vyšetření dolních končetin atypicky prokázalo dominantně pokles amplitud s prodlouženou distální motorickou latencí nebo lehce zpomaleným vedením pouze v motorickém neurogramu; vyšetření nervus suralis bylo naopak bez patologie. Do medikace byl proto zaveden pregabalin, derivát kyseliny γ-aminomáselné, který modulací kalciového kanálu redukuje uvolňování neurotransmiterů glutamátu, norepinefrinu a substance P. Hospitalizace na KIN byla komplikována sekundárními depresivními stavy, pro které byly opakovaně provedeny podpůrné psychoterapeutické pohovory, a psychiatrem byla nastavena medikace. Pacient byl po celkové 30denní hospitalizaci propuštěn ve stabilizovaném stavu domů a byl ponechán v dispenzarizaci HIV ambulance KIN. Při kon-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 703– 706

Tab. 3. Cyto-biochemický nález v likvoru. Parametr (jednotky)

Nálezy

Refereční meze

bílkovina (g/l)

1,244

0,2–0,45

albumin (g/l)

0,7

0,1–0,3

glukóza (mmol/l)

2,59

2,2–4,2

chloridy (mmol/l)

126

110–132

4,23

1,2–2,1

polymorfonukleáry (buňky × 10 /l)

0–4

mononukleáry (buňky × 106/l)

0–8

100

0–100

laktát (mmol/l) 6

erytrocyty (buňky × 10 /l)

trolách se cítil výrazně lépe a měsíc po propuštění z nemocnice se vrátil do zaměstnání. Po třech měsících cART došlo k vzestupu CD4+ T lymfocytů na 320 buněk/μl a k poklesu viremie na 61 kopií HIV RNA/ ml. Nasazená antiepileptika si nemocný svévolně vysadil, záchvaty se ale již neopakovaly. Pro trvání bolestí dolních končetin proběhlo kontrolní EMG s nálezem středně těžké smíšené axonálně-demyelinizační motorické polyneuropatie a nemocný je ponechán na léčbě pregabalinem.

Diskuze K projevům HIV infekce patří četné neurologické a psychiatrické komplikace, které mohou mít velmi závažný průběh. U našeho pacienta nebyly neuropsychologické příznaky po přijetí okamžitě patrné, avšak demaskovaly se po sdělení pozitivity testů na syfilis a HIV infekci. Následná afektivní porucha měla velmi těžký průběh a vedla k nutnosti intenzivní péče. Kromě psychologických mechanizmů se na psychopatologické problematice podílela i přítomná neuroinfekce, která je charakteristická změnami v afektivitě a sklony k nadměrným reakcím. Odborná literatura uvádí, že kolem 22 % HIV pozitivních pacientů trpí klinickou depresí, přičemž jedním ze spouštěčů závažné deprese může být právě sdělení pozitivity testu na HIV [5]. Současně je dobře známo, že HIV může přímo způsobit postižení CNS [2]. Předpokládá se, že virus vstupuje do CNS poté, co infikuje cirkulující monocyty, které následně přecházejí hematoencefalickou bariéru [6]. V souvislosti s mechanizmem průniku HIV do CNS se používá přirovnání k trojskému koni. V mozku HIV infikuje buňky glie, které později mohou produkovat neurotoxiny poškozující nebo dokonce usmrcující neurony [7]. Přítomnost HIV v CNS

našeho pacienta byla potvrzena vysokým počtem kopií HIV RNA v likvoru, který byl o logaritmus nižší než počet kopií HIV RNA v krvi, což bývá u neléčených HIV pozitivních pacientů častý nález [3,8]. Nález jsme hodnotili jako HIV-1 meningoencefalitidu a z tohoto důvodu byly zvoleny cART přípravky s dobrým průnikem do CNS, což je v souladu s doporučeným standardem péče pro HIV pozitivní pacienty [9]. Na doplnění je vhodné uvést, že poměrně vysoká koncentrace bílkoviny i mírně zvýšená koncentrace albuminu v likvoru svědčily pro poruchu hematoencefalické bariéry, zatímco vysoký laktát nejspíše odrážel prodělané křečové stavy [10]. Zvyšující se výskyt sexuálně přenosných nemocí nás nutí stále častěji zvažovat jejich diagnózu. Epidemiologická situace v České republice je v poslední několika letech charakteristická rychlým šířením HIV mezi MSM. Jen v roce 2015 tak z rekordních 266 nových případů HIV infekce více než 80 % patřilo právě do této skupiny [11]. Současně je tento nepříznivý trend provázen zvýšeným výskytem syfilis, kdy podle posledního zveřejněného hlášení Ústavu pro zdravotnické informace a statistiku bylo v roce 2012 hlášeno 696 případů syfilis [12]. Pozitivní sérologie syfilis u našeho pacienta společně s neurologickými příznaky vedla k podezření na časnou neurosyfilis. Tato zahrnuje asymptomatickou neurosyfilis, akutní syfilitickou meningitidu, oční syfilis a otosyfilis a je důvodem, proč je nutné u pacientů s nově diagnostikovanou syfilis provést pečlivou analýzu likvoru [13]. Za nejspolehlivější metodu pro diagnostiku neurosyfilis se v současné době považuje vyšetření intratékální syntézy antitreponemových protilátek, které však nemusí být vždy spolehlivé [14]. Proto je lepší v případě negativity tohoto testu a při trvajícím klinickém pode-

705

PŘÍPAD ZÁVAŽNÉHO PRŮBĚHU HIV1 MENINGOENCEFALITIDY A LUES SECUNDARIA

zření na neurosyﬁlis zvolit 10–14denní terapii intravenózním penicilinem nebo případně ceftriaxonem [15]. Pacient byl od počátku hospitalizace léčen ceftriaxonem pro podezření na Weilovu chorobu jako na nejpravděpodobnější příčinu hepatorenálního selhání, což je současně efektivní léčba lues secundaria zahrnující i postižení CNS. V této souvislosti je vhodné připomenout, že syﬁlis je rovněž spirochetóza, která se vzácně může manifestovat jako Weilova choroba [16,17]. Popsaný případ v literatuře nezaznamenané kombinace těžkého průběhu HIV-1 meningoencefalidy a lues secundaria dobře dokumentuje složitost problematiky těchto pohlavně přenosných nákaz a rovněž dokládá nutnost úzké spolupráce četných medicínských specializací při jejich řešení.

Literatura 1. Staňková M. Infekce vyvolané retroviry. In: Beneš J a kol (eds). Infekční lékařství. 1. vyd. Praha: Galén 2009:147–61.

2. Černý R, Machala L. Neurologické komplikace HIV/AIDS. 1. vyd. Praha: Karolinum 2007. 3. del Saz SV, Sued O, Falcó V, et al. Acute meningoencephalitis due to human im munodeficiency virus type 1 infection in 13 patients: clinical description and follow-up. J Neurovirol 2008;14(6):474–9. doi: 10.1080/13550280802195367. 4. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Symptomatic early neurosyphilis among HIV-positive men who have sex with men – four cities, United States, January 2002–June 2004. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2007;56(25):625–8. 5. Orlando M, Burnam M, Beckman R, et al. Re-estimating the prevalence of psychiatric disorders in a nationally representative sample of persons receiving care for HIV: Results from the HIV Cost and Services Utilization Study. Int J Methods Psychiatr Res 2002;11(2):75–82. doi: 10.1002/mpr.125. 6. Lawrence DM, Major EO. HIV-1 and the brain: connections between HIV-1-as sociated dementia, neuropathology and neuroimunology. Microbes Infect 2002;4(3):301–8. 7. Clif ford DB. AIDS dementia. Med Clin North Am 2002;86(3):537–50. 8. Letendre SL, van den Brande G, Hermes A, et al. Lopinavir with ritonavir reduces the HIV RNA level in cerebrospinal ﬂuid. Clin Infect Dis 2007;45(11):1511–7. 9. Snopková S, Rozsypal H, Aster V, et al. Doporučený postup péče o dospělé inﬁkované HIV a postexpoziční pro-

fylaxe infekce HIV. [online]. Dostupné z URL: http://www. infekce.cz/DoporART16.htm. 10. Brooks BR, Adams RD. Cerebrospinal ﬂuid acid-base and lactate changes after seizures inunanesthetized man. I. Idiopathic seizures. Neurology 1975;25(10):935–42. 11. Němeček V, Malý M, Zákoucká H. Trendy vývoje a výskyt HIV/AIDS v ČR v roce 2015. [online]. Dostupné z URL: http://www.szu.cz/tema/prevence/zprava-o-vyskytu-a-sireni-hiv-aids-za-rok-2015. 12. ÚZIS ČR. Infekční nemoci v České republice 2010– 2012. Aktuální informace 2013(33):1–11. 13. Salavec M, Boštíková V, Vaňásková Z, et al. Treponema pallidum, subspecies pallidum – původce neurosyphilis. Epidemiol Mikrobiol Imunol 2013;62(3):91–9. 14. Harding AS, Ghanem KG. The performance of cerebrospinal fluid treponemal-specific antibody tests in neurosyphilis: a systematic review. Sex Transm Dis 2012;39(4):291–7. doi: 10.1097/OLQ.0b013e31824c0e62. 15. Janier M, Hegyi V, Dupin N, et al. 2014 European guideline on the management of syphilis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2014;28(12):1581–93. doi: 10.1111/jdv.12 734. 16. Crum-Cianﬂone N, Weekes J, Bavaro M. Syphilitic hepatitis among HIV-infected patients. Int J STD AIDS 2009;20(4):278–84. doi: 10.1258/ijsa.2008.008324. 17. Yoshikawa K, Aida Y, Seki N, et al. Early syphilitic hepatitis concomitant with nephrotic syndrome followed by acute kidney injury. Clin J Gastroenterol 2014;7(4):349–54. doi: 10.1007/s12328-014-0499-x.

I. INFORMACE SEKCE KLINICKÉ NEUROIMUNOLOGIE A LIKVOROLOGIE ČNS ČLS JEP A NADAČNÍ FOND IMPULS

připravují

18. JEDLIČKOVY DNY které se budou konat ve dnech 26. - 27. 5. 2017

Kaiserštejnský palác

Malostranské náměstí 23/37, 110 00 Praha 1 www.imuno.neurologiefnhk.cz | www.nfimpuls.cz | info@nfimpuls.cz | www.neurovedy.eu

706

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 703– 706

CASE REPORT

KAZUISTIKA

Autoimunitní encefalitidy – kazuistiky Autoimmune Encephalitis – Case Reports Souhrn Úvod: Autoimunitní encefalitidy jsou heterogenní skupina neurologických onemocnění s akutně vzniklými epileptickými záchvaty, kognitivním deficitem, poruchami paměti nebo psychiatrickými příznaky při postižení limbických (případně extralimbických) struktur zánětem na podkladě tvorby autoimunitních protilátek. Od etiopatogeneticky různorodé skupiny limbických encefalitid (LE) se klinicky vyčlenila anti-NMDAr encefalitida s projevy difuzního postižení kortikálních struktur. LE můžeme dále dělit dle souvislosti s onkologickým onemocněním na neparaneoplastické (NPLE) a paraneoplatické limbické encefalitidy (PLE). Metodika: Retrospektivní analýzou pacientů bylo identifikováno pět případů s podezřením na autoimunitní encefalitidu. Závěr a diskuze: Pacienti s akutním vznikem epileptických záchvatů sdružených s rozvojem kognitivního deficitu a psychických změn by měli podstoupit následující vyšetření: neurologické, EEG, lumbální punkce vč. stanovení panelu protilátek proti membránovým a synaptickým antigenům exprimovaných v CNS, protilátek proti dobře charakterizovaným onkoneurálním antigenům a MR mozku. Při podezření na NPLE by měla být imunoterapie zahájena neprodleně. Negativní výsledek vyšetření likvoru autoimunitní zánět mozku nevylučuje. Při PLE je primární terapií chirurgicko-onkologická léčba. Rozvoj sekundární epilepsie po sérii akutních symptomatických záchvatů není vyloučen. Multioborová klinická spolupráce neurologů, infektologů a psychiatrů je nezbytná.

Abstract Introduction: Autoimmune encephalitis is a heterogeneous group of neurological diseases manifested by acute onset of epileptic seizures, cognitive impairment, memory dysfunction or psychiatric symptoms due to inflammation of limbic (or extralimbic) structures mediated by autoimmune antibodies. The anti-NMDAr encephalitis, characterized by symptoms of diffuse cortical structures impairment, differs clinically from this etiopathogenicly heterogenous entity. According to its association with neoplasm, we can distinguish paraneoplastic and nonparaneoplastic LE. Methodology: We retrospectively analysed patient records and identified five cases suspected of autoimmune encephalitis. Conclusion and discussion: Patients with an acute onset of epileptic seizures accompanied by cognitive impairment and psychiatric symptoms should undergo neurological assessment, EEG, lumbar puncture including detection of antibodies against intracellular antigens (onconeural paraneoplastic antibodies), detection of antibodies against membrane and synaptic antigens and magnetic resonance of the brain. Immunotherapy should be started immediately when non-paraneoplastic limbic encephalitis is considered. Negative findings in cerebrospinal fluid do not exclude autoimmune brain inflammation. In paraneoplastic limbic encephalitis, surgical and anticancer therapy is the first-line treatment. Onset of secondary epilepsy cannot be excluded after a series of acute symptomatic seizures. Cooperation of neurologists, infectionists and psychiatrists is essential. Děkujeme všem, kteří se podíleli na této práci: MUDr. Janě Slonkové za odbornou konzultaci a poskytnutí elektroencefalografických záznamů, pracovišti Radiodiagnostického ústavu (Pracoviště magnetické rezonance FN Ostrava) za poskytnutí MR snímků. Za poskytnutí podrobného histologického nálezu limbického systému děkuji doc. MUDr. Janě Dvořáčkové, Ph.D., přednostce Ústavu patologie FN Ostrava.

Úvod Autoimunitní encefalitidy (AIE) jsou poměrně vzácná heterogenní skupina neurologických onemocnění, při kterých autoimu-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 707– 714

nitní zánět napadá převážně určité struktury centrální nervové soustavy (CNS). V případě postižení limbických struktur mluvíme o limbických encefalitidách (LE), o nichž se po-

V. Jakubčiaková, J. Slonková Neurologická klinika LF OU a FN Ostrava

 MUDr. Veronika Jakubčiaková Neurologická klinika LF OU a FN Ostrava 17. listopadu 1790 708 52 Ostrava e-mail: veronika.jakubciakova@fno.cz Přijato k recenzi: 28. 1. 2016 Přijato do tisku: 21. 3. 2016

Klíčová slova autoimunita – autoprotilátky – encefalitida – paraneoplastické syndromy – epilepsie – limbická encefalitida – NMDAr encefalitida

Key words autoimmune diseases – autoantibodies – encephalitis – paraneoplastic syndromes – epilepsy – limbic encephalitis – NMDAr encephalitis http://dx.doi.org/10.14735/amcsnn2016707

prvé v literatuře zmínil Brierley v roce 1960. Popisuje zánětlivou reakci postihující hipokampus, amygdalu, frontobazální a inzulární oblast a projevující se záchvaty, psychiatric-

707

AUTOIMUNITNÍ ENCEFALITIDY  KAZUISTIKY

Tab. 1. Diferenciální diagnostika LE [4]. Klinická jednotka

Odlišné klinické rysy

Léze na magnetické rezonanci

Likvor

Diagnostický test

metabolická encefalopatie

malátnost, zmatenost, porucha pozornosti

normální

biochemie krve

Alzheimerova nemoc

pomalý nástup, jiné kognitivní abnormity

atroﬁe hippokampů

normální

–

psychiatrické poruchy

nepostižena krátkodobá paměť

normální

–

akutní nástup, febrilie, bolest hlavy, kóma

temporální lalok

leukocyty protein

HSV PCR z likvoru

posttransplantační encefalitida

transplantace

mediální temporální lalok

leukocyty

HHV6 PCR z likvoru

PML

HIV infekce, imunosuprese

bílá hmota

normální

JCV PCR z likvidu, mozková biopsie

Creutzfeldtova-Jakobova nemoc

myoklonus, demence, mozečková ataxie

kortex, bazální ganglia

14-3-3 protein

biopsie mozku

Hashimotova encefalopatie

malátnost, zmatenost, kóma, myoklonus

nespeciﬁcké

protein

anti-tyreoidální protilátky

malátnost

nespeciﬁcké

normální

sérové protilátky

CNS vaskulitida

známky difuzního nebo víceložiskového postižení mozku

mnohočetné ischemie

± leukocyty

angiograﬁe, biopsie mozku

ischemie thalamu

rychlý nástup, deﬁcit zorného pole, abnormní pohyby očí

ischemie mediálního thalamu

normální

MR/MRA

± cefalea

léze s prstenčitým enhancement

± maligní buňky

biopsie mozku

anterográdní a retrográdní amnézie, abnormity očních pohybů, ataxie

periventrikulární léze

normální

odpověď na tiamin

herpesvirová encefalitida

NAIM

tumor mozku

Wernicke-Korsakoﬀ syndrom

kými příznaky a subakutním progredujícím postižením krátkodobé paměti, které může vyústit do demence [1]. Dělení LE je poměrně komplikované, podle typu a lokalizace antigenu, přítomnosti či nepřítomnosti onkologického onemocnění, podle izolovaného onemocnění CNS či sdružení s jiným autoimunitním systémovým onemocněním. Četnost výskytu v populaci zatím není statisticky přesněji známa, nicméně je možné, že mnoho případů je skryto pod akutními psychiatrickými diagnózami bez další širší diagnostiky. Dle průkazu protilátek lze LE dělit na A1. syndromy s protilátkami proti intracelulárním antigenům, kam patří LE s dobře charakterizovanými onkoneurálními autoprotilátkami (anti-Hu, anti-Ma2, anti-CV2/CRMP5, anti-amﬁfyzin) a LE s protilátkami anti-GAD; A2. na syndromy s povrchovými protilátkami proti membránovým a synaptickým antigenům (anti-LGI1, anti-caspr-2, anti-AMPA, anti-

708

-GABAB). B. Zvláštní klinickou jednotkou je anti-NMDAr difuzní kortikální encefalitida, pro kterou je typický průkaz protilátek proti ionotropnímu podtypu glutamátového antigenu anti-NMDAr patřícího mezi membránové a synaptické antigeny [2]. Klinické symptomy AIE se typicky rozvíjejí během pár týdnů nebo měsíců a časná detekce je složitá. Časné stanovení diagnózy je pro klinickou prognózu klíčové [3,4]. Z pohledu onkologických onemocnění rozlišujeme paraneoplastické LE (PLE) a neparaneoplastické LE (NPLE). PLE mají horší prognózu závislou na odpovědi na terapii základního onkologického onemocnění. NPLE vykazují dobrou odpověď na včasně zahájenou imunoterapii [2,5]. V případě PLE je syndrom sdružený převážně s malobuněčným karcinomem plic (SCLC), karcinomem prsu, tumory testes, teratomy, Hodgkinovým lymfomem a tymomy. Neuro-

logické příznaky předchází diagnózu malignity v 60–75 % těchto pacientů [6,7]. U diagnostikovaných LE je vždy na místě myslet na možnou souvislost s malignitou a původní negativní nálezy ověřovat v čase [8]. V určitých případech může být slabá pozitivita protilátek proti membránovým a synaptickým antigenům sdružena i s jiným neurologickým onemocněním bez encefalitidy, jako je tomu např. u pozitivity anti-CASPR2 u neuromyotonie [9].

Etiopatogeneze U PLE můžeme při základním onkologickém onemocnění diagnostikovat tvorbu dobře charakterizovaných onkoneurálních protilátek proti intracelulárním antigenům anti-Hu, anti-Ma2, anti-CV2, anti-amfifyzin a anti-GAD. Tyto protilátky obvykle spouští mechanizmy T buněčné cytotoxicity a nezvratné poškození neuronů, a proto je pro-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 707– 714

AUTOIMUNITNÍ ENCEFALITIDY  KAZUISTIKY

Obr. 1. EEG nález u pacientky 1. Fig. 1. Patient 1 EEG. gnóza špatná. Výjimkou je přítomnost anti-GAD protilátek, kdy výskyt tumoru není běžný a je možné uzdravení, i když pacienti hůře odpovídají na imunoterapii [3]. Druhou skupinou detekovatelných protilátek jsou protilátky proti povrchovým membránovým a synaptickým antigenům VGKC-komplexu (anti-LG1, anti-CASPR2, anti-contactin-2), anti-AMPA, anti-GABAB a anti-glycinovým receptorům. Tato kategorie je spojena s malignitami v menším procentu, ale např. anti-GABAB pozitivita je až v 60 % sdružena s přítomností tumoru a onkologický skríning je na místě [8]. Klinicky, terapeuticky a prognosticky odlišná jednotka s anti-NMDAr protilátkami může být sdružena ve vyšším procentu s teratomem ovaria s dobrou odpovědí na terapii [10,11].

Diagnostika a diferenciální diagnostika Klíčové příznaky u AIE zahrnují epileptické záchvaty, afektivní změny a poruchy paměti, které jsou běžné u psychiatrických poruch a mohou být mylně léčeny jen symptomaticky [5]. U LE v EEG bývá nález epileptické aktivity nad temporálními laloky unilaterálně nebo bilaterálně, s pomalými vlnami fokálně nebo difuzně [7]. Na MR mozku

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 707– 714

jsou charakteristické hyperintenzní signálové změny v T2 vážených obrazech a FLAIR sekvencích v mediální temporální oblasti s maximem postižení amygdaly, hipokampů a temporálních pólů. Pozorována bývá atrofizace postižených oblastí. U pacientů s anti-NMDAr encefalitidou jsou klinicky příznaky poruchy paměti, afektivních změn a epileptických záchvatů provázeny často extrapyramidovým syndromem, hypoventilací a autonomní nestabilitou. V EEG jsou popisovány pro tuto jednotku specifické vlny tzv. extreme delta brushes s normální strukturou mozku nebo pouze nespecifickými změnami v MR obraze [12]. Normální MR nález diagnózu AIE nevylučuje [2]. Biochemický nález v lumbální punkci (LP) je často nespecifický. Lymfocytární pleiocytózu zachytíme asi u 40 % klasických PLE. Záchyt pleiocytózy je vyšší v počátcích onemocnění. Může být přítomno zvýšení celkové bílkoviny (CB), u některých syndromů může být prokázána intratékální syntéza protilátek a oligoklonálních pásů [13,14]. Vyšetření celotělové FDG-PET/CT má význam ve skríningu okultních neoplazií. Zásadní diagnostický význam má vyšetření dobře charakterizovaných onkoneurálních protilátek a protilátek proti membránovým a synaptickým antigenům [2]. Diferenciální diagnostiku LE naleznete v tab. 1 [4].

Léčba Léčbu AIE lze rozdělit na symptomatickou terapii, imunoterapii a v případě PLE také onkologickou léčbu [15].

Metodika a popis souboru Retrospektivní analýzou případů v letech 2011–2015 se vstupní anamnézou akutní poruchy kognitivních funkcí, paměti, abnormního chování, s průvodními epileptickými záchvaty při vyloučení traumatu, akutního bakteriálního či virového zánětu a progresivního ložiskového onemocnění mozku bylo identifikováno pět pacientek, u kterých byla stanovena diagnóza AIE. Elektroencefalografie byla provedena na přístroji Alien, software Truscan. V některých případech byl proveden video-EEG monitoring se zachycením iktálního záznamu. Vyšetření panelu protilátek bylo realizováno v certifikované laboratoři nejprve v Oxfordu, později ve FN v Motole, Praha. MR byla provedena na přístroji Avanto, sekvence T1, T2, FLAIR a DWI. V souboru je zařazeno pět žen ve věku od 17 do 66 let. U všech pacientek byl v úvodu přítomen akutní epileptický syndrom a kognitivní deficit nebo psychiatrické příznaky. Na těchto kazuistikách je možné vidět široké spektrum klinických příznaků, záchytu autoimunitních protilátek, nálezů na MR a v EEG.

709

AUTOIMUNITNÍ ENCEFALITIDY  KAZUISTIKY

Obr. 2. Pacientka 3 – MR nález encefalitidy v oblasti limbického systému a obou kapsul. Fig. 2. Patient 3 – MRI of of encephalitis in the limbic system and both capsules.

Kazuistiky Pacientka 1 Žena, 41 let, prodělala v prosinci 2012 parciální epileptický záchvat v zaměstnání, s poměrně rychlým rozvojem poruchy paměti. Asi čtyři týdny před záchvatem byla vyšetřována na interním oddělení nemocnice v místě bydliště pro „nechutenství“ a „ poruchy polykání“ bez zjištění morfologické či funkční příčiny. Po epileptickém záchvatu byla akutně vyšetřena počítačovou tomografií (CT) mozku s normálním nálezem. Provedenou LP byla zjištěna lymfocytární pleiocytóza. Pro suspekci na herpetickou encefalitidu byla přeložena na kliniku infekčního lékařství, kde byla léčena acyklovirem a ampicilinem. S akutním a velmi těžkým kognitivním deﬁcitem, poruchami paměti spolu s nálezem střídavě bilaterálního iktálního nekonvulzívního fokálního theta rytmického vzorce v EEG nálezu byla s podezřením na AIE přeložena na neurologickou kliniku. Video-EEG monitoring zachytil speciﬁcký iktální záznam charakteru parciálního nekonvulzívního epileptického statu, byla přítomna vysokovoltážní theta/delta rytmizující specifická abnormita s ostrou složkou z temporální oblasti zleva i zprava, v bdělosti převaha pravé strany, ve spánku z levé, na frekvenčně nepravidelném pozadí záznamu (obr. 1). Semiologicky se jednalo o parciální simplexní záchvaty s epigastrickými aurami charakteru pocitu stahování hrdla. Ve výsledcích LP vyloučena virová či bakteriální etiologie vč. polymerázové řetězové reakce (PCR), acyklovir byl vysazen a zaveden levetiracetam (LEVE) 500 mg dvakrát

710

denně s dobrou klinickou odpovědí. Byla provedena kontrolní LP s výsledkem pozitivity protilátek anti-LG1. Nález MR mozku v únoru 2013 byl v normě. Kognitivní skríning prokázal deﬁcit těžkého stupně (MMSE 16/30 bodů, ACE-R 58/100). Onkologický skríning byl negativní. Byla zahájena léčba metylprednizolonem intravenózně. Stav byl akutně komplikován rozvojem steroidního diabetes mellitus, s terapií inzulinem. Bylo provedeno pět výměnných plazmaferéz (PE). Došlo k regresi symptomatiky a kognitivního deﬁcitu: v 3/2013 MMSE 28/30 bodů, ACE-R 78/100 bodů. Kontrolní EEG v březnu 2013 bylo s výrazným zlepšením. Pacientka byla dimitována na medikaci LEVE 1 000 mg pro die a piracetam 3 600 mg pro die. V dalším průběhu po šesti měsících od zahájení léčby při redukci a vysazení LEVE došlo k recidivě epigastrických příznaků, bez zachycení EEG interiktálního abnormního vzorce v nativním skalpovém vyšetření, LEVE byl opět navýšen a ponechán v dávce 1 000 mg/den. Dále je pacientka kompenzovaná, terapii si nepřeje měnit.

Pacientka 2 Žena, 54 let, u které se po respiračním infektu v zahraničí od začátku února 2011 rozvinuly změny osobnosti, poruchy afektivity a amentní stav. Následně prodělala generalizovaný epileptický záchvat. Na interiktálním elektroencefalogramu zachycena speciﬁcká aktivita frontotemporálně vlevo. Nasazen acyklovir, ale LP a MR mozku byly s normálními nálezy. S odstupem jednoho měsíce již bylo popsáno postižení limbických struktur v MR obraze. V akutním stavu byl aplikován bolus kortikoterapie, po kompletním vyšetření v zahraničí, vč. PET skenů, s diagnostikovaným primárním tumorem plic, byla tato terapie následně vysazena. Byla nasazena symptomatická antiepileptická medikace LEVE a fenytoin (PHE). V České republice následně plánováno došetření bronchoskopií a onkologická léčba. Pro akutní progresi psychiatrických symp tomů, halucinace, agresi až obraz akutní organické psychózy byla nutná akutní hospitalizace v psychiatrické léčebně. Za příznaků zhoršení a epileptického stavu byla pacientka přeložena na anesteziologicko-resuscitační oddělení, dále pak přeložena na Neurologickou kliniku LF OU a FN Ostrava. V EEG bez iktálních epileptických grafoelementů. Následně PHE vysazen. Kontrolní LP prokazuje přítomnost pěti oligoklonálních pásů v likvoru, žádný v séru, bez pleiocytózy. Cyto-

logií likvoru byly nalezeny ojedinělé plazmatické buňky nevylučující serózní zánět, testy na přítomnost onkoneurálních, membránových a synaptických protilátek (laboratoř Oxford) byly s negativním výsledkem. Na kontrolní MR mozku s odstupem dvou měsíců od začátku příznaků byl popsán stále nález bilaterální LE. Po extubaci přetrvávala dezorientace, psychoorganicita a halucinace. Byla indikována primární onkologická terapie. Imunoterapie typu výměnné plazmaferézy nebo aplikace imunoglobulinů nebyla indikována z důvodu nedostatečných informací o efektu této terapie a spíše převládání názoru o možnosti negativního vlivu na chování primárního tumoru. Kombinace chemoterapie s imunomodulační terapií není onkologicky indikována [16]. Pacientka byla po domluvě přeložena na kliniku plicních nemocí a tuberkulózy, kde se podrobila dolní levostranné lobektomii. Histologicky byl veriﬁkován malobuněčný karcinom plic. Následně absolvovala první cyklus chemoterapie etoposidem a cisplatinou. V klinickém obrazu přetrvával kognitivní deﬁcit. Pro následnou recidivu epileptického záchvatu jsme doporučili navýšení LEVE na 2000 mg pro die s dobrým efektem. V závěru propuštěna do domácí a ambulantní léčebné péče. Na doporučený druhý cyklus chemoterapie se nedostavila pro celkově zhoršující se stav (redukce hmotnosti, celková slabost) a následně v srpnu 2012 doma zemřela.

Pacientka 3 Žena, 36 let, v období hormonální stimulační léčby pro neplodnost měla od července 2010 progredující výpadky paměti a byla po generalizovaném epileptickém záchvatu hospitalizována na neurologii v místě bydliště. EEG záznam s difuzně zpomalenou aktivitou do pásma theta/delta, MR mozku popisuje mnohočetná ložiska v oblasti limbického systému a obou kapsul (obr. 2). V likvoru byla popsána lymfocytární pleiocytóza. Byla vyslovena suspekce na LE. Kortikoterapií a intravenózně podaným valproátem (VAL) s převodem na perorální formu se stav stabilizoval. Kortikoterapie byla následně vysazena. S odstupem čtyř měsíců v prosinci 2010 došlo ke zhoršení stavu. Pa cientka byla hospitalizována na Neurologické klinice LF OU a FN Ostrava v únoru 2011, v kontrolní LP nález lymfocytární pleiocytózy. Na kontrolní MR mozku nález již těžké atrofie amygdalohipokampálního komplexu bilaterálně (obr. 3). Klinicky výrazně bradypsychická, s poruchou krátkodobé paměti,

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 707– 714

AUTOIMUNITNÍ ENCEFALITIDY  KAZUISTIKY

MMSE 24/30. V EEG záznamu zachycena abnormní frekvenční labilita se sporadickým zpomalováním fronto-temporo-parietálně bilaterálně. Zjištěna elevace onkologického markeru CA125 a elevace thymidinkinázy. Gynekologické vyšetření v normě; PET negativní. Onkoneurální protilátky a protilátky proti membránovým a synaptickým antigenům negativní (laboratoř Oxford). Klinicky progrese do obrazu kvadrupyramidové symptomatologie a těžkého kognitivního deﬁcitu. Pro akutní respirační selhání nutná intubace a později tracheostomie. Provedena třikrát PE se zlepšením vigility. Stav nicméně i nadále progredoval, opakovaně komplikace sepsemi, které se staly důvodem úmrtí srpnu 2011. Proběhla zdravotní pitva se závěrem: 37letá žena s klinicky udávanou LE v oblasti kapsuly a limbického systému mozku, se stavem po opakovaných bronchopneumoniích a opakovaných septických stavech, zmírá na sepsi. Histopatologický nález CNS popisuje: mozková tkáň z oblasti limbického systému se známkami perivaskulárního i pericelulárního edému, místy perivazálně s prořídnutím mozkové tkáně, pod ependymem a kolem cév se nachází výrazně nahloučená corpora amylacea, ojediněle perivazálně přítomny zrnéčkové buňky s pigmentem, a místy dochází k perivazálnímu zmnožení mikroglií. V periferních kapi-

lárách místy známky leukostázy. Mykotické hyfy nebyly prokázány. Tyto změny odpovídají degenerativnímu obrazu atrofie.

Pacientka 4 Popisujeme 17letou ženu s anamnézou profylaktického užití meflochinu a postvakcinační reakcí (žlutá zimnice) s febriliemi v předchorobí v prosinci 2012. V zahraničí (Afrika) došlo ke vzniku opakovaných epileptických záchvatů, s klonickými záškuby levostranných končetin a následně afektivním raptem, které vedly k akutní hospitalizaci a vyšetření CT mozku v zemi pobytu. Morfologicky bez patologie, léčena dexametazonem a benzodiazepiny intravenózně, stav zlepšen. Následně po návratu do České republiky rozvoj neuropsychiatrických symptomů, zrakové pseudohalucinace, porucha řeči, agresivita a těžká insomnie. Pacientka byla začátkem roku 2013 s obrazem akutní katatonie hospitalizována na psychiatrickém oddělení. MR mozku byla v normě. Nasazena neuroleptika, opakovaně elektrokonvulzivní terapie, uzavřeno jako akutní psychóza s katatonií. Po podání benzodiazepinů zlepšen spánek. V akutním stavu bylo provedeno neurologické konziliární vyšetření s indikací k provedení LP, z důvodu zlepšení celkového stavu ale nebylo provedeno, dimitována. Pokračovala ve školní docházce, s výrazně

Obr. 3. Pacientka 3 – na kontrolním MR mozku již rozvinutá atrofie limbického systému. Fig. 3. Patient 3 – atrophy of limbic structures on the MRI. zhoršeným prospěchem proti předchorobí. Po osmi měsících došlo k recidivě epileptického paroxyzmu, opět s následnou výraznou poruchou řeči, ale také dysgrafie, dyskalkulie a dyslexie. EEG vyšetření s typickým obrazem tzv. extreme delta brushes vln s převahou vlevo (obr. 4). Nasazen lacosamid (LCM) 300 mg pro die, před dosažením optimální účinné dávky byla pro progresi parciálních epileptických záchvatů s komplexní

Obr. 4. Pacientka 4 – na EEG nález „extreme delta brushes“ vln. Fig. 4. Patient 4 – EEG findings of extreme delta brushes waves.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 707– 714

711

AUTOIMUNITNÍ ENCEFALITIDY  KAZUISTIKY

symptomatologií akutně hospitalizována na jednotce intenzivní péče a do terapie přidán krátce venózní VAL 1 000 mg pro die. Provedena LP s nálezem sedmi oligoklonálních pásů v likvoru a čtyř v séru svědčící pro velmi lehkou intratékální syntézu oligoklonálního IgG. Prokázána diskretní syntéza volných lehkých řetězců, výhradně typu kappa a byla prokázána pozitivita anti-NMDAR protilátek. Zahájili jsme imunoterapii metylprednizolonem intravenózně (celkově 4,5 g) a sérií pěti PE s dobrým klinickým efektem, zejména byla pozorována zlepšená expresivní složka poruchy řeči s fluentnějším projevem. V ambulantní péči jsme pokračovali intravenózní aplikací imunoglobuliny šestkrát co měsíc v celkové dávce 60 g. Dávka byla vzhledem k hmotnosti snížena, nicméně stav se nadále lepšil a stabilizoval. V kontrolní LP byl konstatován pokles až negativita titru anti-NMDAr protilátek. Oligoklonální pásy a protilátky negativní, reziduálně dva lehké řetezce kappa, bez jednoznačné klinické interpretace zánětlivého onemocnění CNS. V kontrolním EEG jsme popsali výboje specifické aktivity typu hrot–vlna (SW) temporálně bilaterálně, byla také pozorována paroxyzmální delta aktivita s převahou vlevo. Onkologický skríning je i nadále negativní, PET CT vyšetření popisuje při negativitě MR mozku patologický nález v oblasti CNS, charakteru rozdílného metabolizmu bazálních ganglií (hyper) a mozkové kůry (hypo) při vzájemném srovnání, s obtížnou interpretací klinického významu z důvodu dlouhodobého trvání od začátku onemocnění. Nádorové ložisko v organizmu nebylo identifikováno a teratom ovaria je dosud negativní (MR pánve). Došlo ke zlepšení klinického stavu za přispění soustavné neurologické a logopedické péče, zlepšila si prospěch ve škole, postupně jsme pozorovali lepšení EEG nálezu. Doporučili jsme postupné vysazení antiepileptické léčby (AED) a následně redukování a vysazení kortikoterapie. LCM pacientka užívala do konce roku 2015, kortikoterapie k březnu 2016 vysazována. Dynamika změn titrů protilátek v likvoru jistě může pomoci v rozhodování o stabilitě onemocnění, interpretace jejich případné přítomnosti může vést k diskuzi o vedení, délce a dávkování terapie.

Pacientka 5 Žena, 66 let, léčena opiáty pro chronický vertebrogenní algický syndrom po operaci bederní páteře (failed back surgery syndrome) s náhlým rozvojem malátnosti a zhoršením

712

řeči. Na EEG je přítomna pomalá delta aktivita a areaktivní pozadí. CT mozku neprokazuje ložiskové změny. Odmítání perorálního příjmu vedlo k dehydrataci s projevy intoxikace opiáty, uremie, myoglobinemie, hodnoceno jako akutní renální selhání při rhabdomyolýze. Po rehydrataci se stav zlepšil. Následně ale nastal rozvoj tonicko-klonických epileptických záchvatů, centrální pravostranné hemiparézy s progresí psychoorganicity. Nasazen VAL a acyklovir pro suspekci na herpetickou encefalitidu. Provedena LP s normálním nálezem. Na kontrolním EEG byla vyjádřena intermitentní rytmická delta aktivita. Na MR mozku 31. den od začátku příznaků bylo vyjádřeno rozsáhlé téměř difuzní postižení bílé hmoty, diferenciálně diagnosticky jsme pomýšleli na progresivní multifokální leukoencefalitidu (PML). Vyšetření PCR na JC virus bylo negativní. Podezření na AIE vedlo k zahájení kortikoterapie, bylo podáno celkově 3,5 g metylprednizolonu. Skríning dobře charakterizovaných onkoneurálních protilátek a protilátek proti synaptickým a membránovým antigenům byl negativní. Klinicky došlo k progresi psychoorganicity, poruchy řeči a komunikace (až obraz globální afázie), kolísání vědomí, nestabilních projevů emocí a paranoii. Rozvoj pseudochabé kvadruplegie a příznaky vegetativní dysautonomie. Selhání peristaltiky, byla zavedena nazogastrická sonda. Po terapii sérií pěti PE bylo konstatováno zlepšení kognitivních a emočních funkcí, pacientka začala slovně intermitentně srozumitelně komunikovat. V dalším průběhu došlo k mírné regresi motorického deﬁcitu s přetrváváním těžké levostranné hemiparézy a inhibičním organickým psychosyndromem; MMSE 23/30 bodů. Přeložena na neurologické oddělení v místě bydliště, k rehabilitaci a následně do domácí péče, kde stav nadále neměnný, bez recidivy epileptického záchvatu, ponechána na medikaci VAL 2 × 500 mg denně. Při překladu ponechána dávka prednizonu 20 mg tbl. v dávce 60 mg denně s doporučením postupné redukce. Bylo vysazeno po zjištění negativity protilátek sdružených s AIE. Klinicky by tato pacientka odpovídala anti-NMDAr typu onemocnění, nicméně morfologicky dle MR nálezu by spíše vedla k diagnóze AIE s nálezem postižení i extralimbických struktur. O rehospitalizaci jsme nebyli ošetřujícím neurologem z místa bydliště požádáni a biopsie mozku pro věk a ﬁnální stabilitu stavu nebyla indikována. Výsledky pozorování jsou uvedeny v tab. 2.

Diskuze Sdělení popisuje pět pacientek, u kterých jsme z klinického obrazu a dalších pomocných vyšetření usoudili, že se jedná o AIE, i když identifikace autoimunitní protilátky nebyla vždy možná. Aktuální spektrum dle dostupné nabídky certifikovaných laboratoří zahrnuje panel protilátek proti membránovým a synaptickým antigenům metodou nepřímé imunofluorescence (anti-NMDAR, anti-AMPAR1, anti-AMPAR2, anti-GABABR, anti-LG1, anti-caspr-2) a protilátek anti-NMDAR metodou nepřímé fluorescence, s možností konfirmovat vyšetření v zahraničí. Panel dobře charakterizovaných onkoneurálních (paraneoplastických) protilátek zahrnuje anti-Hu, anti-Yo, anti-Ri, anti-Ma2/Ta, anti-CV2/CRMP5, anti-amfifyzin metodou Western blot a nepřímou imunofluorescencí a vyšetření anti-GAD protilátek a anti-TPO. Lze předpokládat, že u pacientů negativních dle tohoto spektra jde o proces způsobený doposud neidentifikovanými protilátkami nebo v tomto případě není protilátkami zprostředkovaná imunitní reakce dominantní. V terapii jsme postupovali dle dostupných literárních údajů: v první linii pulzy metylprednizolonu intravenózně a sérií PE, případně podáváním intravenózních imunoglobulinů. K uváděné ad-on terapii (cyklofosfamid, rituximab) jsme ani v jednom případě nepřistoupili. O ukončení terapie by mělo pomoci rozhodnout kontrolní vyšetření likvoru s posouzením dynamiky změn či konstatování snižování titru či negativity protilátek [15]. Onemocnění není vázáno na pohlaví a věk, jinými autory již byli popsáni nemocní muži i děti [17,18]. Na průběh nemoci, jak uvádí dostupná literatura, může mít vliv premorbidní stav a komorbidity pacienta, přítomnost a typ autoprotilátky, délka trvání nemoci, doba od prvních příznaků po zahájení imunoterapie, přítomnost okultního tumoru nebo titr protilátek [17]. U pacientky 1 a pacientky 4 došlo k dobré regresi nemoci. U pacientky 5 s netypickým víceložiskovým postižením bílé hmoty v MR obraze a s popisovanou klinikou epileptických záchvatů a alterací psychického stavu jsme se setkali s příznivým efektem imunitní terapie, bez průkazu přítomnosti protilátek autoimunitního typu. MR obraz může být ale v úvodu vzniku příznaků či během terapie normální [18]. V případě pacientky 4 byla imunoterapie zahájena až v odstupu osmi měsíců od prvních příznaků v důsledku iniciálně stanovené psychiatrické diagnózy (akutní psychóza), ale i přesto po stanovení diagnózy anti-NM-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 707– 714

AUTOIMUNITNÍ ENCEFALITIDY  KAZUISTIKY

Tab. 2. Charakteristika jednotlivých pacientů, u kterých jsme stanovili diagnózu AIE. Věk

pac. 1

pac. 2

pac. 3

pac. 4

pac. 5

První Kognitivní Epi příznak deficit záchvat globální amnezie

amentní stav

epiparox

febrilie, epiparox, psychiatrické příznaky

dysartrie, organický psychosyndrom

EEG

vysokovoltážní theta/ /delta

speciﬁcká aktivita F-T vlevo

Protilátky MR mozku Likvor

anti-LG1

nespeciﬁcká

pleiocytóza

Tumor

–

ložiska v ob- normální/ lasti lim- pleiocy- + (SCLC) bického tóza systému

–

ložiska v oblasti limbického systému

zpomalování FTP

pleiocytóza

–

kontinuální delta anti-NMbez pleiocya „delta DAR patologie tóza brushes“

–

difuzní postinormální žení bílé hmoty

–

IDR

–

Antiepileptika

Léčba

Výslední stav

levetira- plazmaferegrese cetam rézy

fenytoin levetiracetam

onkologická

smrt

VAL

kortikoidy plazmaferézy

smrt

kortikoidy lacosamid plazmaferegrese réz IVIG

VAL

kortikoidy pozvolná plazmaferegrese rézy

+ přítomen, – nepřítomen. Vysvětlivky v seznamu zkratek.

DAR encefalitidy a zahájení imunoterapie a terapie antikonvulzivy došlo k regresi nemoci, s možností terapii postupně redukovat a vysadit. U této pacientky je pravidelně co 12 měsíců prováděna MR pánve v rámci skríningu teratomu ovarií se zatím negativními výsledky. Ve dvou případech došlo k úmrtí pacientek. U pacientky 2 došlo k úmrtí v důsledku primárního tumoru plic. V literatuře nenacházíme jednoznačná data k indikaci imunoterapie do všeobecného léčebného doporučení, ale jistě je možné individuálně zvážit tuto terapii dle aktuálního stavu a prognózy. Nelze ji ale kombinovat s chemoterapií [16]. Pacientka 3 zemřela po 13 měsících od prvních příznaků s klinickým obrazem finálně areaktivního kómatu a umělé plicní ventilace, se selháním oběhu a dechu, podloženým těžkou oboustrannou atrofií limbických struktur bez průkazu specifických protilátek, a to ani konfirmačním testem. Ani při intenzivní imunoterapii první linie nedošlo ke zlepšení stavu a pro celkově špatný stav se sepsí jsme k terapii druhé linie nepřistoupili. Dvě pacientky (1 a 5) jsou nadále léčeny antikonvulzivy. Pacientka 3 (anti-NMDAR pozitivita) byla recentně z AED vysazena a kor-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 707– 714

tikoterapie redukována s cílem vysazení. Epileptické záchvaty mohou být považovány za symptomatické, tudíž s dobrou prognózou k odeznění po stabilizaci primárního autoimunitního zánětlivého onemocnění, nicméně klinická zkušenost nás vede k obezřetnosti a jistě nelze vyloučit ani rozvoj sekundární epilepsie v důsledku trvalých změn limbické oblasti. V čase se budeme jistě muset při bližším studiu těchto jednotek také vyjadřovat k reaktivitě na terapii, jak imunologické, tak antikonvulzivní a z epileptologického hlediska případně posuzování farmakorezistence.

Závěr Pacienti s akutním vznikem záchvatů sdružených s rozvojem kognitivního deﬁcitu a psychických změn by měli být směřováni preferenčně k neurologickému vyšetření, k EEG, k analýze likvoru vč. odběru vzorku na vyšetření dobře charakterizovaných onkoneurálních protilátek, panelu protilátek proti membránovým a synaptickým antigenům, a k MR mozku. Imunoterapie (aplikace metylprednizolonu, výměnných plazmaferéz či IVIG) by měla být zahájena neprodleně po stano-

vení hypotézy autoimunitní (limbické, extralimbické) či anti-NMDAr encefalitidy. Negativní výsledek vyšetření likvoru autoimunitní zánět mozku nevylučuje. Při paraneoplastickém postižení je primární terapií hledání a odstranění nádorového ložiska a onkologická léčba. Multioborová klinická spolupráce neurologů, infektologů a psychiatrů je nezbytná.

Seznam použitých zkratek AED – antiepileptická léčba AIE – autoimunitní encefalitida ACE-R – Addenbrooke’s Cognitive Examination anti-GABAB – protilátky proti collapsing response mediator protein 5 anti-LG1 – protilátky proti leucin-rich glioma inactivated protein 1 anti-NMDAR – protilátky proti N-metyl-D-aspartát glutamátovým receptorům anti-VGKC – protilátky proti komplexu napěťově řízených draslíkových kanálů CT – počítačová tomografie EEG – elektroencefalografie FDG-PET – pozitronová emisní tomografie s využitím 18 ﬂuoro-deoxyglukózy FLAIR – Fluid-Attenuated Inversion Recovery FTP – fronto-temporo-parietálně GAD – dekarboxyláza kyseliny gamma-aminomáselné IDR – intermitentní delta aktivita IVIG – intravenózní globulin

713

AUTOIMUNITNÍ ENCEFALITIDY  KAZUISTIKY

LCM – lacosamid LE – limbická encefalitida LEVE – levetiracetam LP – lumbální punkce MMSE – Mini-Mental State Examination MR – magnetická rezonance MRA – magnetická rezonance s angiografií NAIM – non-vaskulární autoimunitní zánětlivá meningoencefalitida NPLE – neparaneoplastická limbická encefalitida PCR – polymerázová řetězová reakce PE – plazmaferéza PHE – fenytoin PLE – paraneoplastická limbická encefalitida PML – progresivní multifokální leukoencefalitida SCLC – malobuněčný karcinom plic VAL – valproát

Literatura 1. Brierley JB, Corsellis JA, Hierons R, et al. Subacute encephalitis of later adult life mainly aﬀecting the limbic areas. Brain 1960;83:357–68. 2. Krýsl D, Marušič P. Autoimunitní limbické encefalitidy. Neurol Praxi 2012;13(3):160–4. 3. Vincent A, Bien CG, Irani SR, et al. Autoantibodies associated with diseases of the CNS: new developments and future challenges. Lancet Neurol 2011;10(8):759–72. doi: 10.1016/S1474-4422(11)70096-5.

714

4. Anderson NE, Barber PA. Limbic encephalitis – a review. J Clin Neurosci 2008;15(9):961–71. doi: 10.1016/j. jocn.2007.12.003. 5. Bien CG, Elger CE. Limbic encephalitis: a cause of temporal lobe epilepsy with onset in adult life. Epilepsy Behav 2007;10(4):529–38. 6. Gultekin SH, Rosenfeld MR, Voltz R, et al. Paraneoplastic limbic encephalitis: neurological symptoms, immunological ﬁndings and tumour association in 50 patients. Brain 2000;123(7):1481–94. 7. Lawn ND, Westmoreland BF, Kiely MJ, et al. Clinical, magnetic resonance imaging, and electroencephalographic ﬁndings in paraneoplastic limbic encephalitis. Mayo Clin Proc 2003;78(11):1363–8. 8. Lancaster E, Lai M, Peng X, et al. Antibodies to the GABAB receptor in limbic encephalitis with seizures: case series and characterisation of the antigen. Lancet Neurol 2010;9(1):67–76. 9. Paterson RW, Zandi MS, Armstrong R, et al. Clinical relevance of positive voltage-gated potassium channel (VGKC)-complex antibodies: experience from a tertiary refer ral centre. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014;85(6):625–30. doi: 10.1016/S1474-4422(09)70324-2. 10. Vincent A, Buckley C, Schott JM, et al. Potassium channel antobody-associated encephalopathy: a potentially immunotheraphy-responsive form of limbic encephalitis. Brain 2004;127(3):701–12. 11. Wandinger KP, Saschenbrecker S, Stoecker W, et al. Anti-NMDA-receptor encephalitis: a severe, multi-

stage, treatable disorder present ing with psychosis. J Neuroimmunol 2011;231(1–2):86–91. doi: 10.1016/j.jneuroim.2010.09.012. 12. Hirsch LJ, Schmitt SE, Friedman D, et al. Extreme delta brush: a unique EEG pattern in adults with anti-NMDA receptor encephalitis. Neurology 2012;79(11):1094–100. doi: 10.1212/WNL.0b013e3182698cd8. 13. Psimaras D, Carpentier AF, Ros si C. Cerebrospinal fluid study in paraneoplastic syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81(1):42–5. doi: 10.1136/jnnp.2008.159483. 14. Stourac P, Kadanka Z, Palyza V. Paraneoplastic neurological syndromes – patient’s cohort proﬁle in Czech Republic. Acta Neurol Scand 2001;104(2):72–7. 15. Krýsl D, Elišák M. Autoimunitní encefalitidy. Cesk Slov Neurol N 2015;78/111(1):7–23. doi: 10.14735/amcsnn20157. 16. Lewerenz J, Frank L. Paraneoplastic neurological syndromes. Cerebrospinal fluid in clinical neurology. Cham: Springer International Publish ing 2015: 353–85. 17. Elišák M, Krýsl M. Neurologické syndromy sdružené s protilátkami proti membránovým a synaptickým antigenům. Cesk Slov Neurol N 2015;78/111(4):453–8. doi: 10.14735/amcsnn2015453. 18. Libá Z, Hanzalová J, Sebroňová V, et al. Anti-N-metyl-D-aspartát receptorová encefalitida. Cesk Slov Neurol N 2014;77/110(5):624–30. doi: 10.14735/amcsnn2014 624.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 707– 714

KAZUSTIKA

CASE REPORT

Spinal Gossypiboma 20 years after Lumbar Discectomy – a Case Report Spinálny gossypibóm 20 rokov po lumbálnej diskektómii – kazuistika Abstract Introduction: Surgical sponge retained after a surgery in the paraspinal area is a rare and mostly asymptomatic complication that, however, may represent a problem for differential diagnostics. Case report: Our patient was a 69-year-old man with squamous cell carcinoma of the larynx and after right-sided lumbar discectomy at the L4–L5 and L5–S1 levels performed 20 years ago. Computed positrone emission tomography confirmed increased metabolism of fluorine-deoxyglucose in the sacral region. T2-weighted MRI showed a hypointense soft tissue mass with hyperintense peripheral rim. Intraoperative finding and biopsy confirmed fibrous formation with imbedded fiber gauze material. Our case is among case reports with the longest time periods between the primary spine surgery and the diagnosis of gossypiboma. Conclusions: Retained surgical sponges do not present with any specific clinical or radiological signs. They should be included in differential diagnosis of soft tissue masses in the paraspinal region in patients after spinal surgery. Magnetic resonance imaging and intraoperative findings are the best modality for the diagnosis of gossypibomas.

Súhrn Úvod: Pooperačne ponechaný gázový materiál v paraspinálnej oblasti predstavuje vzácnu a väčšinou asymptomatickú komplikáciu, v chronických prípadoch však môže predstavovať diferenciálno-diagnostický problém. Kazuistika: Pacient, 69 rokov, so spinocelulárnym karcinómom laryngu a anamnézou lumbálnej diskektómie v segmentoch L4–L5 a L5–S1 vpravo vykonanej pred 20 rokmi. Počítačová pozitrónová emisná tomografia potvrdila zvýšený metabolizmus fluorodeoxyglukózy v sakrálnej oblasti. T2-vážené snímky magnetickej rezonancie zobrazili hypointenznú mäkkotkanivovú masu s hyperintenzným periférnym lemom. Peroperačný nález a biopsia potvrdili ﬁbrotickú formáciu so zabudovanými vláknami gázového materiálu. Prezentovaná kazuistika sa zaraďuje k publikovaným prípadom s najdlhším časovým obdobím medzi spinálnym operačným výkonom a diagnózou gossypibómu. Závery: Ponechaný chirurgický gázový materiál nevykazuje špeciﬁcké klinické a rádiologické znaky. Mal by byť zahrnutý do diferenciálnej diagnostiky mäkkotkanivových más v paraspinálnej oblasti u pacientov po operácii chrbtice. Magnetická rezonancia a peroperačné nálezy predstavujú najlepšie modality pre diagnostiku gossypibómu.

R. Opšenák, B. Kolarovszki, M. Benčo, R. Richterová, P. Snopko Clinic of Neurosurgery, Jessenius Faculty of Medicine of Comenius University in Bratislava and University Hospital Martin

 René Opšenák, MD Clinic of Neurosurgery Jessenius Faculty of Medicine Comenius University in Bratislava University Hospital Martin Kollárova 2 036 59 Martin e-mail: opsenak@gmail.com Accepted for review: 11. 4. 2016 Accepted for print: 17. 5. 2016

Key words gossypiboma – paraspinal expansion – spine – surgery – textiloma

Kľúčové slová gossypibóm – paraspinálna expanzia – chrbtica – chirurgia – textilóm

Introduction Spinal and paraspinal expansions verified by imaging methods are always a subject to differential diagnostic considerations. Rarely they

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 715– 718

may be caused by surgical gauze material in the form of tampons or longa left in the wound after previous spinal surgery (lumbar discectomy, posterior lumbar interbody fusion, etc.).

There are two types of an organism reactions to a foreign body: aseptic ﬁbrous tissue reaction that involves formation of an adhesion, encapsulation and formation of granu-

715

SPINAL GOSSYPIBOMA 20 YEARS AFTER LUMBAR DISCECTOMY  A CASE REPORT

Fig. 1. CT-PET image of the sacral segment (axial view). Increased metabolism of fluorine-deoxyglucose in the sacral lesion. loma, or exudative type tissue reaction – that leads to abscess [1–6]. Karcnik et al. reported a case of a foreign body reaction that had manifested at a later period after anterior cervical surgery and mimicked a solid tumor [7]. Chronic inflammatory masses could imitate tumorous lesions, paraspinal abscesses or hematomas [1,8,9]. These chronic inflammatory pseudotumors are referred to as textilomas (gossypibomas, gausomas, muslinomas). The term textiloma is used to describe a mass of a gauze material, the term gossypiboma describes a gauze material and surrounding reactive inflammatory granulomatous tissue [9–11]. Spinal and paraspinal textilomas are often asymptomatic expansions. However, sometimes they can manifest with back pain and cause spinal cord or nerve roots symptomatology based on tissue compression [1,8,12]. Various imaging methods are used to dia g nose gos sypiboma. If the surgical sponge has a radiopaque marker, the diagnosis can easily be made by X-ray examination [13]. Computed tomography (CT) scans of textilomas show well-circumscribed hyperdense expansions with capsular enhancement [9,14,15]. In the lumbar region, a bone erosion or a bone cavity has been reported [1,12]. These osteolytic changes with marginal sclerosis may be a sign of benign nature of the lesion and may be specific for the gossypiboma around the vertebral arch [16]. Magnetic resonance imaging (MRI) scans show hypointensive expansions on T1-weighted images and hyperintensive expansions on T2-weighted images [1,2,6,9,17]. However, in some cases, non-homogeneous intensity on T2-weighted images can be detected [12]. Post-contrast MRI scans show annular peri-

716

Fig. 2. Computed tomography of the sacral segment. Hyperdense paraspinal expansion in the segment S1–S2 right.

pheral enhancement of the expansion [1,9]. Diffusion-weighted MRI studies provide an important information to differentiate mass lesions and abscesses [18]. De Winter et al. have suggested that high fluorine-deoxyglucose (FDG) uptake in a missing foreign textile product within the surgical field may be a useful diagnostic method in the modern nuclear medicine [19]. Sometimes, the left gauze material displays itself in early postoperative period as a paraspinous abscess with significant elevation of inflammatory parameters, or possibly as seroma with fistula formation [9,20]. This finding requires surgical revision of the wound and appropriate targeted antibiotic therapy. However, some textilomas remain clinically asymptomatic for many years and cause a foreign body reaction in the surrounding tissue, with development of significant mass effect [1–5]. The results of laboratory tests (i.e., sedimentation, C-reactive protein level and the number of the leucocytes in the blood) may depend on exudative or aseptic progression of the textiloma [8]. After surgical removal of a spinal or paraspinal textiloma, histopathological examination confirmed fibrous formation with focal monocellular and histiocytic infiltration with imbedded fiber gauze material [9].

Case report We present a case of a 69-year-old patient with a history of right-sided lumbar discectomy in the L4–L5 and L5–S1 segments performed in 1994. Biopsy of the right vocal cord with histopathological examination of squamous cell carcinoma was performed in September 2013. In October 2013, right-

-sided cordectomy was performed. Subsequently, CT-PET (computed positrone emission tomography) showed increased metabolism of flourine-deoxyglucose in the glottic, subglottic and sacral regions (Fig. 1). CT of the lumbosacral spine showed hyperdense paraspinal expansion on the right to the S1–S2 segment (Fig. 2). In December 2013, the patient refused laryngectomy and concomitant chemo-radiotherapy was subsequently applied. MRI of lumbosacral spine, performed in January 2014, confirmed paraspinal expansion on the right to the S1–S2 segment. The expansion was hypointense on T1-weighted images and it showed a hypointense core and hyperintense peripheral rim on T2-weighted images. The lesion also showed postcontrast peripheral enhancement (Fig. 3). Neurosurgical examination of the patient was performed in March 2014. The patient was free of symptoms related to the sacral segment, without any radicular symptomatology or sphincter disorders. Laboratory blood tests confirmed mild elevation of CRP (C-reactive protein) without leucocytosis. Surgery was indicated based on the imaging results that suggested spinal metastasis. The surgery was performed in April 2014. The sacral canal expanded paraspinal gossypiboma with the destruction of the right-sided S1 and S2 vertebral arches was found (Fig. 4). The inflammatory pseudotumor had an ovoid shape with the size of 45 × 35 × 30 mm. Postoperative period was without any complications and the surgical wound healed. Microbiological examination of gossypiboma sample confirmed Propionibacterium acnes; the sample contained no mycotic infection. Post-surgical antibiotic

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 715– 718

SPINAL GOSSYPIBOMA 20 YEARS AFTER LUMBAR DISCECTOMY  A CASE REPORT

Fig. 4. Intraoperative finding of the gossypiboma and postresectional cavity in the level S1–S2 right. and occurs much less commonly than after an abdominal cavity surgery. Kaiser et al. reported 40 patients with retained surgical sponges in a group Fig. 3. MRI of the lumbosacral segment (T2-weighted sagittal of 9,729 patients; image). two of these 40 paThe soft tissue paraspinal mass with osteolysis in the level S1–S2 right. tients underwent laminectomy [22]. treatment was not indicated. HistopatholoKopka et al. reported 13 cases of patients gical examination confirmed fibro-hyalinous with gossypibomas in the chest and petissue with focal histiocytic reaction and imritoneal cavity, where the gossypibomas bedded foreign material. were detected by intraoperative CT in nine cases [23]. Intraoperative fluoroscopy durDiscussion ing a revision surgery can also be helpful in Cotton pads, towels and sponges are used localizing this type of expansions. However, to achieve haemostasis during surgical proMRI examination is the most appropriate cedures, including lumbar discectomy and imaging modality to detect these lesions, other spinal surgeries. Surgical gauze mathere are no pathognomic radiological chaterial is most frequently left in the surgical racteristics of these expansions. wound during an emergency procedure, Cotton is not the only material that can surgery of obese patients or when unplanlead to problems described above. Pubned changes during the surgery occur, e. g. lished literature contains reports of other excessive bleeding [8,21]. haemostatic materials (such as Gelfoam® or In 88% of cases of a foreign body within Surgicel®) causing the foreign body reacthe surgical field, an error in counting the tions undistinguishable from recurrent tugauze material prior to the closure of the mors on MRI [5,24]. Therefore, spinal textiwound occurred [18]. Although these maslomas can represent differential diagnostic ses and the associated complications may problems, especially in conditions with a sioccur, they are rarely reported due to memultaneously diagnosed oncologic disease dico-legal consequences [7,9]. The rate of in another locality that may be associated 0.7% textilomas in 10,000 lumbar disc opewith spinal metastatic lesions. It is necessary rations has been reported [1,5,7]. At preto consider this possibility in patients with sent, gauze material with radiopaque mara history of spinal surgery. The final diagnosis kers is used in clinical practice. Gossypiboma is only confirmed by surgery and histological after spinal surgery has rarely been reported examination.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 715– 718

In cases of chronic textilomas, microbiological examination is mostly negative [8,9,16]. In cases with infection, no microbiological agents can usually be conﬁrmed. The role of Staphylococcus strains is asumed in these cases [1,17,25]. In our case report, Propionibacterium acnes was conﬁrmed. This is a typical pathogen of delayed post-surgical infections. The dominant predisposing conditions for this microbiological pathogen is implantation of a foreign body [13]. Published case reports describe occurrence of paraspinal textilomas mostly after lumbar discectomy. Spinal surgery is mostly performed in distal lumbar segments [1,8,9,15–19]. In the reported cases, the diagnosis of paraspinal textilomas was made 13 days to 40 years after the primary surgical procedure [1,8,9,15,16,25]. In our case, the paraspinal textiloma was diagnosed 20 years after the primary spinal surgery. Based on the review of published cases, our case report describes one of the longest periods between the primary spinal surgery and diagnosis of gossypiboma. The longest time interval between the primary surgery and the clinical manifestation of symptoms after spinal surgery was 40 years [25]. Taylor et al. detected an intrapulmonary foreign body 43 years after thoracotomy [26]. Prevention of textilomas includes precise inspection of the wound during the surgery before closure and use of radiopaque gauze material [16].

Conclusion Retained surgical sponges do not show any speciﬁc clinical or radiological signs. Most

717

SPINAL GOSSYPIBOMA 20 YEARS AFTER LUMBAR DISCECTOMY  A CASE REPORT

cases of textilomas are related to abdominal or thoracic surgery, only a few cases have been associated with spinal surgery. Textilomas should be included in the diﬀerential diagnosis of soft tissue masses in the paraspinal region in patients with a history of previous spinal surgery. Although chronic gossypiboma may be inert, sponges with radiopaque markers should be used to identify retained surgical sponges as soon as possible. MRI is the best radiologic modality for the diagnosis. Careful inspection of surgical field before its closure is still an important basic rule in surgery, even in the era of modern technologies and molecular and genetic medicine.

References 1. Okten AI, Adam M, Gezercan Y. Textiloma: a case of foreign body mimick ing a spinal mass. Eur Spine J 2006; 15(Suppl 5):626–9. 2. Ebner F, Tolly E, Tritthart H. Uncommon intraspinal space occupying lesion (foreign-body granuloma) in the lumbosacral region. Neuroradiology 1985;27(4):354–6. 3. Hoyland JA, Freemont AJ, Denton J, et al. Retained surgical swab debris in post-laminectomy arachnoiditis and peridural ﬁbrosis. J Bone Joint Surg Br 1988;70(4): 659–62. 4. Ziyal IM, Aydin Y, Bejjani GK. Suture granuloma mimick ing a lumbar disc recurrence. Case illustration. J Neurosurg 1997;87(3):473.

718

5. Marquardt G, Rettig J, Lang J, et al Retained surgical sponges, a denied neurosurgical reality? Cautionary note. Neurosurg Rev 2001;24(1):41–3. 6. Kothbauer KF, Jallo GI, Siﬀert J, et al. Foreign body reaction to hemostatic materials mimicking recurrent brain tumor. Report of three cases. J Neurosurg 2011;95(3):503–6. 7. Karcnik TJ, Nazarian LN, Rao VM, et al. Foreign body granuloma simulating solid neoplasm on MR. Clin Imaging 1997;21(4):269–72. 8. Sahin S, Atabey C, Simsek M, et al. Spinal textiloma (gossypiboma): a report of three cases misdiagnosed as tumour. Balkan Med J 2013;30(4):422–8. doi: 10.5152/balkanmedj.2013.8732. 9. Kucukyuruk B, Biceroglu H, Abuzayed B, et al. Paraspinal gossybipoma: a case report and review of the literature. J Neurosci Rural Pract 2010;1(2):102–4. doi: 10.4103/0976-3147.71725. 10. Williams RG, Bragg DG, Nelson JA. Gossypiboma: the problem of the retained surgical sponge. Radiology 1978;129(2):323–6. 11. Sheward SE, Williams AG jr, Mettler FA, et al. CT appearance of a surgically retained towel (gossypiboma) J Comput Assist Tomogr 1986;10(2):343–5. 12. Aydogan M, Mirzanli C, Ganiyusufoglu K, et al. A 13-year-old textiloma (gossypiboma) after discectomy for lumbar disc herniation: a case report and review of the literature. Spine J 2007;7(5):618–21. 13. Jakab E, Zbinden R, Gubler J, et al. Severe infections caused by Propionibacterium acnes: an underestimated pathogen in late postoperative infections. Yale J Biol Med 1996;69(6):447–52. 14. Choi BI, Kim SH, Yu ES, et al. Retained surgical sponge: diagnosis with CT and sonography. AJR Am J Roentgenol 1998;150(5):1047–50. 15. Dewachter P, Van De Winkel N. Retained surgical sponge. JBR-BTR 2011;94(3):118–9.

16. Kobayashi T, Miyakoshi N, Abe E, et al. Gossypiboma 19 years after laminectomy mimicking a malignant spinal tumour: a case report. J Med Case Rep 2014;8:311. doi: 10.1186/1752-1947-8-311. 17. Turgut M, Akyüz O, Ozsunar Y, et al. Sponge-induced granuloma (“gauzoma”) as a complication of posterior lumbar surgery. Neurol Med Chir (Tokyo) 2005;45(4):209–11. 18. Akhaddar A, Boulahround O, Naama O, et al. Paraspinal texiloma after posterior lumbar surgery: a wolf in sheep’s clothing. World Neurosurg 2012;77(2):375–80. doi: 10.1016/j.wneu.2011.07.017. 19. De Winter F, Huysse W, De Paepe P, et al. High F-18 FDG uptake in a paraspinal textiloma. Clin Nucl Med 2002;27(2):132–3. 20. Marquardt G, Rettig J, Lang J, et al. Retained surgical sponges, a denied neurosurgical reality. Cautionary note? Neurosurg Rev 2007;24(1):41–3. 21. Bani-Hani KE, Gharaibeh KA, Yaghan RJ. Retained surgical sponges (gossypiboma). Asian J Surg 2005;28(2):109–15. 22. Kaiser CW, Friedman S, Spurling KP, et al. The retained surgical sponge. Ann Surg 1996;224(1):79–84. 23. Kopka L, Fischer U, Gross AJ, et al. CT of retained surgical sponges (textilomas): pitfalls in detection and evaluation. J Comput Assist Tomogr 1996;20(6):919–23. 24. Ribalta T, McCutcheon IE, Neto AG, et al. Textiloma (gossypiboma) mimicking recurrent intracranial tumor. Arch Pathol Lab Med 2004;128(7):749–58. 25. Rajkovic Z, Altarac S, Papes D. An unusual cause of chronic lumbar back pain: retained surgical gauze discovered after 40 years. Pain Med 2010;11(12):1777–9. doi: 10.1111/j.1526-4637.2010.00969.x. 26. Taylor FH, Zollinger RW, Edgerton TA, et al. Intrapulmonary foreign body: sponde retained for 43 years. J Thoracic Imaging 1994;9(1):56– 9.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 715– 718

CASE REPORT

KAZUISTIKA

Přední osteofyty krční páteře způsobující polykací a dechové potíže – dvě kazuistiky Anterior Cervical Osteophytes Causing Dysphagia and Dyspnea – Two Case Reports Souhrn Cervikální spondylogenní radikulopatie a myelopatie nejsou jedinými indikacemi předního přístupu na krční páteř. V naší kazuistice prezentujeme dva pacienty, kde důvodem operace bylo zhoršení polykání a dechové potíže. Vzhledem k selhání konzervativní terapie a progresi symptomů jsme se rozhodli pro operační řešení. Úspěšně bylo provedeno snesení předních krčních osteofytů bez intersomatické fúze. U obou pacientů nastala prakticky úplná regrese potíží. Doba sledování je zatím krátká a efekt operace po 12 měsících příznivý. Symptomatické přední krční osteofyty jsou vzácné, v literatuře se uvádějí jednotlivé kazuistiky. Nicméně apelujeme na potřebu zahrnout tuto problematiku do diferenciální diagnostiky dyspnoe a dysfagie. V práci přinášíme rovněž přehled publikací o této komplikaci krční spondylózy se zaměřením na chirurgickou terapii.

Abstract Cervical spondylotic radiculopathy and myelopathy are not the only indications of anterior cervical spine approach. In this case report, we present two patients with swallowing and breathing disorders. Conservative treatment failure and progression of symptoms led to surgical treatment. We performed osteophytes abrasion without interbody fusion with no complications. Both patients had complete symptom regression. After a short follow-up of 12 months, the eﬀect continues to be satisfactory. Symptomatic anterior cervical osteophytes are very rare, only case reports occur in the literature. However, we emphasize that there is a need to consider this issue in diﬀerential diagnosis of dyspnoea and dysphagia. In this paper, we also present an overview of publications on cervical spondylosis complications, with focus on surgical therapy.

M. Starý, P. Tuček Neurochirurgické oddělení, Městská nemocnice Ostrava

 MUDr. Peter Tuček Neurochirurgické oddělení Městská nemocnice Ostrava Nemocniční 898/20A 728 80 Ostrava e-mail: peter.tucek@seznam.cz Přijato k recenzi: 1. 10. 2015 Přijato do tisku: 2. 3. 2016

Klíčová slova přední krční osteofyty – dysfagie – dyspnoe

Key words anterior cervical osteophytes – dysphagia – dyspnea

Úvod Tvorba osteofytů je častý projev onemocnění krční páteře. Symptomatické bývají hlavně dorzální osteofyty tlačící na míchu nebo nervové kořeny s projevy míšními či kořenovými. Přední krční osteofyty se vy-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 719– 722

skytují hlavně u starších lidí a většinou bývají asymptomatické [1]. Mezi příčiny jejich vzniku patří [2–4]: 1. Forestierova choroba (ankylozující hyperostóza/difuzní idiopatická hyperostóza skeletu), tedy „celkové nadměrné zmno-

žení kostní hmoty nejasné příčiny“, dochází k osiﬁkaci měkkých tkání u páteře (šlachové úpony, vazy). 2. Bechtěrevova nemoc (ankylozující spondylitida), autoimunitní onemocnění, u kterého dochází k osiﬁkaci podélných vazů,

719

PŘEDNÍ OSTEOFYTY KRČNÍ PÁTEŘE ZPŮSOBUJÍCÍ POLYKACÍ A DECHOVÉ POTÍŽE  DVĚ KAZUISTIKY

Obr. 1. Polykací akt a RTG jícnu s nálezem přemosťujících osteofytů (kazuistika 1). Fig. 1. The act of swallowing and oesophageal X-ray findings with bridging osteophytes (a case report 1).

Obr. 2. Předoperační CT, sagitální snímek (kazuistika 1). Fig. 2. Preoperative CT, sagittal image (a case report 1).

Kazuistika 1

Obr. 3. Předoperační CT, axiální snímek (kazuistika 1). Fig. 3. Preoperative CT, axial image (a case report 1).

Obr. 4. Peroperační RTG po snesení předních osteofytů (kazuistika 1). Fig. 4. Intraoperative X-ray after the ablation of front osteophytes (a case report 1).

intervertebrálních kloubů a sakroiliakálního skloubení. 3. Degenerativní onemocnění meziobratlové ploténky. 4. Další příčiny jsou posttraumatické osteofyty, infekční spondylitida [5], akromegalie, hypoparatyreóza, ﬂuoróza, ochronóza [6].

cích metod se používá prostý snímek krční páteře, event. snímek jícnu s polykacím aktem; k přesnějšímu zobrazení slouží CT nebo MR. Konzervativní terapie zahrnuje změnu polohy hlavy při polykání, dietu, nesteroidní protizánětlivá léčiva, H-blokátory, myorelaxancia [2,7]. V případě selhání neinvazivní léčby a při progresi příznaků tohoto onemocnění je indikován operační postup. Někteří autoři zvolili snesení osteofytů [2,3,9], jiní prováděli i intersomatickou fúzi jako prevenci možné recidivy tvorby osteofytů [1,4,7].

Velké přední osteofyty mohou někdy vyvolávat různé symptomy, nejčastěji dysfagie, dále odynofagie, dyspnoe, dysfonie [4,5]. Primární příčinou je mechanická obstrukce, sekundární zánět a otok [2]. Diagnostika je klinická a radiologická [1,2]. Ze zobrazova-

720

Muž, 64 let, má několik let progredující dysfagii se zakašláváním se při jídle, poslední dobou udává výrazné bolesti při polykání i nádechu. Byl vyšetřen na ORL i gastroenterologii. Obraz dislokace jícnu na RTG snímku s polykacím aktem nasměroval diagnostiku správným směrem (obr. 1). CT potvrdilo a upřesnilo nález masivních přemosťujících předních osteofytů C4–C6 degenerativní etiologie, které komprimovaly jícen v oblasti Kilianova ústí; menší dorzální osteoprodukce byla bez neurologické symptomatologie (obr. 2, 3). Případ byl indikován k ablaci spondylotických struktur. Provedli jsme operaci předním přístupem dle Caspara a šetrně odsunuli výrazně napjatý, ale nepoškozený jícen s nazogastrickou sondou. Pomocí frézy byly za RTG kontroly zbroušeny osteofyty v celém rozsahu (obr. 4). Dekomprese jícnu peroperačně byla uspokojivá. Výkon i časné pooperační období proběhlo bez komplikací, nastala prakticky úplná regrese potíží. Na kontrolním RTG za šest týdnů a 12 měsíců po operaci nebyly zjištěny známky recidivy (obr. 5).

Kazuistika 2 Muž, 53 let, trpící Bechtěrevovou nemocí, udává čtyři měsíce progredující potíže a bolesti při polykání, v poslední době i pocit dechové tísně. Na MR krční páteře byly nale-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 719– 722

PŘEDNÍ OSTEOFYTY KRČNÍ PÁTEŘE ZPŮSOBUJÍCÍ POLYKACÍ A DECHOVÉ POTÍŽE  DVĚ KAZUISTIKY

Obr. 5. Kontrolní RTG po šesti měsících (kazuistika 1). Fig. 5. Follow-up X-ray after six months (a case report 1).

Obr. 6. Předoperační MR, sagitální snímek (kazuistika 2). Fig. 6. Preoperative MRI, sagittal image (a case report 2).

Obr. 7. Předoperační funkční RTG (kazuistika 2). Fig. 7. Preoperative functional X-ray (a case report 2).

Obr. 8. Pooperační RTG po snesení předních osteofytů (kazuistika 2). Fig. 8. Postoperative X-ray after the ablation of front osteophytes (a case report 2).

zeny velké přední osteofyty s kompresí jícnu a trachey; mícha nebyla komprimována, byla přítomna jen malá protruze disku C6–C7, bez foraminostenóz (obr. 6). Na funkčních snímcích se krční páteř nerozvíjela (obr. 7). Pa cient byl indikován ke snesení apozic ze stejného přístupu jako u předchozího případu.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 719– 722

Po obtížné intubaci pomocí bronchoskopu jsme zahájili dvouprostorovou ablaci. Byl vypreparován mohutný symptomatický ventrální osteofyt C4–C5 s ostrým hrotem proti jícnu a snesen frézováním. Poté jsme odbrousili i objemný val oblých tvarů v segmentu C6–C7 a resekční plochy ošetřili voskem. Vzhledem ke kostním srůstům laterálně

oboustranně jsme ustoupili od intersomatické fúze (obr. 8). Průdušnice i jícen se poté uvolnily. Perioperační období proběhlo opět bez komplikací a došlo k regresi potíží polykacích i dechových. Na plánovaných kontrolách po šesti týdnech a 12 měsících přetrvává příznivý pooperační nález klinický i graﬁcký (obr. 9).

721

PŘEDNÍ OSTEOFYTY KRČNÍ PÁTEŘE ZPŮSOBUJÍCÍ POLYKACÍ A DECHOVÉ POTÍŽE  DVĚ KAZUISTIKY

za roky 2005–2013. Všichni absolvovali obroušení osteofytů s fúzí, a to bez komplikací. Po operaci nastala regrese symptomů, po dvou letech nebyl nález je diné re cidiv y. Hwang et al doplňují i stabilizaci zadní [4]. Přik láníme se k názoru, že pokud není peroperačně zjištěna instabilita po prostém odbroušení, neprovádíme stabilizaci. Štětkářová et al uvádí, že šetření přední cirkumferenObr. 9. Kontrolní RTG po šesti měsících (kazuistika 2). ce meziobratlo Fig. 9. Follow-up X-ray after six months (a case report 2). vých plotének má preventivní ráz na reDiskuze cidivu osteofytů [10]. Polykací a dechové potíže způsobené předSouhlasíme, že peroperačně není žádoucí do disku zasahovat. ními osteofyty jsou vzácné, v literatuře jsou uvedeny v jednotlivých kazuistikách. První, Problematikou recidiv se podrobněji zakdo zaznamenal takhle způsobenou dysbývali Urrutia et al [11]. V roce 2009 publifagii, byl Mosher v roce 1926 [8]. V publikakovali soubor pěti pacientů ošetřených bez cích se jako nejčastější příčina uvádí Forestiestabilizace. Všichni měli potíže vyřešeny do rova nemoc [3,4,7,9]. Albayrak et al na druhou dvou týdnů po operaci. Během sledování v rozpětí 1–9 let (průměr 59,8 měsíců) žádný stranu poukazují na vzácnost výskytu tohoto z pacientů neudával recidivu dysfagie. RTG postižení u Bechtěrevovy nemoci [6]. Z doplsnímky potvrdily minimální nárůst kostní ňujících diagnostických metod upozorňují hmoty. Méně optimističtí již byli Miyamoto někteří na důležitost předoperační [7] i peet al se vzorkem sedmi pacientů, které sleroperační [9] ﬂuoroskopie k zobrazení nordovali v rozpětí 6–13 let po operaci (průměr málních předních hran obratlů. devět let) [12]. Operace byly provedeny bez Se všemi autory se shodujeme v tom, že fúze. U všech byla prokázána recidiva osteov případě selhání konzervativní terapie je inprodukce s průměrným nárůstem 1 mm/rok. dikována operace. Hlavním rozporem zůPět pacientů zůstalo asymptomatických, dva stává způsob ošetření léze. Na jedné straně si stěžovali na středně těžkou dysfagii, u jedAkhaddar et al tvrdí, že stabilizace není noho byla provedena reoperace se stabiopodstatněná [3]. Tímto způsobem postulizací 11 let po prvním výkonu. Doporučují povalo více autorů [2,9], shodují se na příznisledovat pacienty pooperačně 10 a více let. vém pooperačním symptomatickém efektu. Žádný z autorů nepopisuje peroperační Najib et al ale upozorňují, že jen minimum ani časné pooperační komplikace. Regrese kazuistik ukazuje výsledky po dvou a více symptomů se dostavila u všech, i když s rozletech [9]. dílným časovým odstupem po operaci. Naše Druhá skupina autorů obhajuje intersomapřípady s prozatím krátkým sledováním potickou fúzi jako prevenci instability a recidivy tvrzují rychlý ústup potíží po operaci, kontosteoprodukce. Nejobsáhlejší sérii těchto rolní radiologický nález po operacích bez pa cientů zpracovali von der Hoeh et al fúze nepotvrdil recidivu osteoprodukce. v srpnu 2014 [7]. Měli vzorek šesti pacientů

722

Navzdory výraznějšímu peroperačnímu riziku perforace jícnu jsme neměli žádné komplikace.

Závěr Přední krční osteofyty způsobující klinické symptomy jsou málo frekventované postižení. Nicméně by měly být zahrnuty v diferenciální diagnóze dysfagie u starších lidí, obzvlášť nejsou-li odhaleny funkční poruchy, strukturální léze, neurologická nebo nádorová onemocnění. Operační postup je plně indikován při selhání konzervativní terapie. Nutnost stabilizace není potvrzena. Efekt operace byl prokázán jak u našich dvou nemocných, tak i v řadě kazuistik uváděných v literatuře.

Literatura 1. Seo JW, Park JW, Jang JC, et al. Anterior cervical osteophytes causing dysphagia and paradoxical vocal cord motion leading to dyspnea and dysphonia. Ann Rehabil Med 2013;37(5):717–20. doi: 10.5535/arm.2013.37.5.717. 2. Song AR, Yang HS, Byun E, et al. Surgical treatments on patients with anterior cervical hyperostosis-derived dysphagia. Ann Rehabil Med 2012;36(5):729–34. doi: 10.5535/arm.2012.36.5.729. 3. Akhaddar A, Zalagh M. Dysphagia secondary to anterior cervical spine osteophytes. Pan Afr Med J 2014;17:36. doi: 10.11604/pamj.2014.17.36.3843. 4. Hwang JS, Chough CK, Joo WI. Giant anterior cervical osteophyte leading to dysphagia. Korean J Spine 2013;10(3):200–2. doi: 10.14245/kjs.2013.10.3.200. 5. Varsak YK, Eryilmaz MA, Arbağ H. Dysphagia and airway obstruction due to large cervical osteophyte in a patient with ankylosing spondylitis. J Craniofac Surg 2014; 25(4):1402–3. doi: 10.1097/SCS.0000000000000933. 6. Albayrak I, Bağcaci S, Salli A, et al. A rare cause of dysphagia: compression of the esophagus by an anterior cervical osteophyte due to ankylosing spondylitis. Korean J Intern Med 2013;28(5):614–8. doi: 10.3904/kjim.2013.28.5.614. 7. von der Hoeh NH, Voelker A, Jarvers JS, et al. Results after the surgical treatment of anterior cervical hyperostosis causing dysphagia. Eur Spine J 2015;24(Suppl 4): S489–93. doi: 10.1007/s00586-014-3507-4. 8. Mosher HP. Exostoses of the cervical vertebrae as a cause for dif ficulty in swallowing. Laryngoscope 1926;36:181–2. 9. Najib J, Goutagny S, Peyre M, et al. M. Forestier‘s dis ease present ing with dysphagia and disphonia. Pan Afr Med J 2014;17:168. doi: 10.11604/pamj.2014.17.16 8.2453. 10. Štětkářová I, Chrobok J. Polykací obtíže u difuzní idiopatické kostní hyperostózy. Cesk Slov Neurol N 2007;70/103(4):435–40. 11. Ur rutia J, Bono CM. Long-term results of surgical treatment of dysphagia secondary to cervical diﬀ use idiopathic skeletal hyperostosis. Spine J 2009;9(9):e13–7. doi: 10.1016/j.spinee.2009.04.006. 12. Miyamoto K, Sugiyama S, Hosoe H, et al. Postsurgical recurrence of osteophytes causing dysphagia in patients with diﬀ use idiopathic skeletal hyperostosis. Eur Spine J 2009;18(11):1652–8. doi: 10.1007/s00586-0091133-3.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 719– 722

CASE REPORT

KAZUISTIKA

Chirurgická liečba rozsiahlej ﬁbróznej dysplázie v kraniofaciálnej oblasti – kazuistika Surgical Treatment of Extensive Fibrous Dysplasia in the Craniofacial Region – a Case Report

Súhrn Fibrózna dysplázia je zriedkavé nemalígne ochorenie kostí. Kosť postihnutá touto poruchou je nahradená abnormálnym fibróznym spojivovým tkanivom. Toto fibrózne tkanivo oslabuje kosť, ktorá sa stáva fragilnou a je náchylná k fraktúre. Fibrózna dysplázia môže postihovať len jednu kosť (monoostotická forma) alebo viaceré kosti skeletu (polyostotická forma). Fibrózna dysplázia sa obvykle vyskytuje u detí a mladistvých, ale niektoré ľahšie prípady nemusia byť diagnostikované hneď a zistia sa až v dospelosti. V tejto kazuistike popisujeme manažment a chirurgické riešenie rozsiahlej fibróznej dysplázie u 29-ročného muža.

Abstract Fibrous dysplasia is a rare non-malignant bone disorder. The bone affected by this disorder is replaced by abnormal fibrous connective tissue. This normal fibrous tissue weakens the bone, making it abnormally fragile and prone to a fracture. Fibrous dysplasia may affect one solitary bone (monoostotic disease) or the disorder can be widespread, affecting multiple bones (polyostotic disease). Fibrous dysplasia is usually diagnosed in children or young adults but mild cases may go undiagnosed until adulthood. The case report describes management and surgical treatment of extensive fibrous dysplasia in a 29-year-old man.

F. Kurinec1, B. Rudinský2, L. Marinčák3 1

Otorinolaryngologická klinika FNsP Nové Zámky 2 Neurochirurgická klinika FNsP Nové Zámky 3 CEIT Biomedical Engineering, s.r.o., Košice

 MUDr. František Kurinec Otorinolaryngologická klinika FNsP Nové Zámky Slovenská 11 A 940 34 Nové Zámky e-mail: frantisek.kurinec@nspnz.sk Prijato k recenzii: 7. 6. 2016 Prijato do tlače: 27. 7. 2016

Kľúčové slová ﬁbrózna dysplázia – kraniofaciálna oblasť – chirurgická liečba

Key words ﬁbrous dysplasia – craniofacial – surgical treatment

Úvod Fibrózna dysplázia je vzácna benígna choroba neznámej etiologie spôsobená postzygotickou mutáciou GNAS génu, ktorá vedie k inhibícii diferenciácie a proliferácie buniek strómy kostného tkaniva a nahrádza normálnu kosť a kostnú dreň vláknitým tkanivom a vláknitou kosťou. Táto choroba môže

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 723– 727

byť lokalizovaná na jednej kosti (monoostotická forma) alebo na viacerých miestach skeletu (polyostotická forma). Niekedy je ﬁbrózna dysplázia spojená s extraskletelálnymi prejavmi na koži alebo na endokrinných orgánoch, čo označujeme ako McCune-Albrightov syndróm. U tejto choroby sa môže meniť tak klinické správanie ako aj rýchlosť

rastu kostných lézií, čo potom sťažuje rozhodovanie o správnom spôsobe liečby [1]. Prvý presný opis tohto patologického stavu pochádza od von Recklinghausena, Wirchowovho študenta. Avšak tieto charakteristické kostné lézie boli identiﬁkované už v 7. storočí. McCune, Bruch a Albright so spolupracovníkmi publikovali v prácach

723

CHIRURGICKÁ LIEČBA ROZSIAHLEJ FIBRÓZNEJ DYSPLÁZIE V KRANIOFACIÁLNEJ OBLASTI  KAZUISTIKA

Obr. 1. Predoperačné CT vyšetrenie (axiálny rez) s nálezom kostného tumoru v oblasti prednej jamy lebkovej a prínosových dutín. Fig. 1. Preoperative CT scan (axial view) showing bone tumor within anterior cranial fossa and paranasal sinuses.

nezávisle od seba v roku 1937 stav, ktorý označovali ako „osteodystrophia fibrosa disseminata“ charakterizovaný endokrinopatiami, kožnou hyperpigmentáciou a predčasnou pubertou u žien. Táto ťažká forma fibróznej dysplázie sa stala neskôr známa jako Albrightova triáda alebo McCune-Albrightov syndróm. Termín fibrózna dysplázia a polyostotická fibrózna dysplázia prvý krát navrhol Lichtenstein v roku 1938 [2]. Monoostotická forma je najčastejší typ, ktorý sa vyskytuje v 70 % prípadov, a to hlavne na dlhých kostiach. Polyostotická forma býva približne v 30 % prípadov, z ktorých je však viac ako polovica na kostiach hlavy a krku. McCune-Albrightov syndróm je približne v 3 % prípadov. Príznaky fibróznej dysplázie závisia od typu a umiestnenia lézie. Sú to predovšetkým asymetria a deformity tváre, poruchy vízu, poškodenie sluchu, obštrukcia nosovej dutiny, bolesti a parestézie. Mnohí pacienti sú bez príznakov a deformitu tváre alebo asymetriu si všimnú rodinní príslušníci alebo priatelia, ktorí pacienta dlhší čas nevideli. Niekedy sa zistí lézia ako náhodný nález na RTG snímke alebo na CT [3]. Odhaduje sa, že pacienti s fibróznou dyspláziou majú až 400krát vyššiu pravdepodobnosť vzniku malígneho nádora kosti ako ostatná populácia. Z tohto dôvodu sa neodporúča rádioterapia. Liečba sa riadi

724

Obr. 2. Pooperačné CT vyšetrenie (axiálny rez), rekonštrukcia v oblasti lebkovej bázy a etmoidov. Fig. 2. Postoperative CT scan (axial view), reconstruction of radix nasi area and the orbital margining modelled using titanium mesh.

hlavne sledovaním lézií v pravidelných intervaloch u malých lézií, rôznymi kozmetickými úpravami u väčších lézií alebo kompletnou kostnou resekciou. Chirurgický zákrok je všeobecne určený na riešenie kozmetických tvárových deformít a na dekompresiu hlavových nervov. Abnormálna kosť musí byť kompletne odstránená. Chirurgická liečba sa zvyčajne odkladá až do adolescentného veku, ak však hrozí porucha nervovej funkcie, výkon sa robí skôr. Niektorí autori pri rekonštrukcii používajú opracované a stenčené bloky pôvodnej fibróznej kosti ako voľné štiepy [2,4], väčšina autorov však používa polymetylmetakrylátové (PMMA) alebo kovové, zväčša titánové implantáty. V našej literatúre Mihál et al popísali náhradu defektu kalvy s Palacosom [5].

Kazuistika Muž, 29 rokov, bol vyšetrený v ambulancii všeobecného lekára pre bolesti hlavy na pravej strane. Už predtým si jeho priateľka všimla, že mu rastie hrčka nad pravým okom v blízkosti koreňa nosa. Bol odoslaný na neurologickú ambulanciu, kde mu odporučili CT vyšetrenie, na ktorom sa zobrazila rozsiahla tumorózna lézia etmoidovej kosti, prednej jamy lebkovej bázy, čelových kostí až takmer po koronárne sutúry a laterálne po fronto-zygomatické spojenie, stropu a mediálnej časti pravej orbity (os lacrimalis) s rastom do

orbity ako aj koreňa nosa (obr. 1–3). K úvahe o operačnom riešení nás viedol rast kostného tumoru do orbity vpravo, zvýraznenie protrúzie bulbu vpravo v ostatných mesiacoch, zmeny v perimetri a zhoršenie pohyblivosti pravého bulbu, progredujúca deformita v oblasti čelových kostí a nosa, ako aj hrúbka frontálnych kostí zmenených nádorom s kompresiou čelových lalokov, resp. hrúbka stropu pravej orbity. Nakoniec sme sa rozhodli pre radikálnu resekciu nádorom zmenených kostných štruktúr a súčasnú rekonštrukciu vzniknutých kostných defektov v oblasti bázy a klenby lebečnej. Pri realizácii tohto zámeru sme spolupracovali s odborníkmi v oblasti výpočtovej techniky, resp. výroby individuálnych implantátov z pórovitého titánu. Bol vyrobený pracovný plastový model, na ktorom boli stanovené hranice resekcie kostných štruktúr a na základe toho bol naprogramovaný titánový implantát a následne vyrobený na 3D tlačiarni. Tento proces bol veľmi náročný, najmä z hľadiska presnosti a naplánovania uchytenia implantátu (obr. 4). Pri samotnej operácii bol z bikoronárneho kožného rezu vytvorený priestor pre postupnú resekciu čelových kostí, až po okraj orbít a laterálne po fronto-zygomatické spojenie. Hrúbka kosti dosahovala dorzo-frontálne cca 20 mm, smerom do oblasti koreňa nosa až 35 mm. Tu sme použili postupnú,

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 723– 727

CHIRURGICKÁ LIEČBA ROZSIAHLEJ FIBRÓZNEJ DYSPLÁZIE V KRANIOFACIÁLNEJ OBLASTI  KAZUISTIKA

Obr. 3. Predoperačné CT vyšetrenie (sagitálny rez) – zrejmé je postihnutie bázy lebečnej, prínosových dutín ako aj hrúbka nádorom zmenených kostných štruktúr. Fig. 3. Preoperative CT scan (sagittal view) – apparent infiltration of cranial basis and paranasal sinuses as well as evident changes of thickness within tumour-affected bone tissue.

blokovú, tzv. salámovú resekciu kosti, za použitia špeciálnych fréz, vrtákov a v oblasti orbity aj s použitím ultrazvukovej odsávačky so špeciálnym násadcom. Po odtlačení čelových lalokov sme extradurálne realizovali resekciu stropu pravej orbity aj s dekompresiou optického nervu pri vstupe do orbity. Následne sme resekovali tumorom postihnutú prednú časť čuchovej jamy, kde nádor plynule prechádzal do etmoidových dutín, resp. rástol v oblasti mediálnej plochy pravej orbity (os lacrimalis). Resekovali sme podstatnú časť ﬁbrózne zmenenej kosti laterálnej časti (lamina cribriformis) v okolí canalis opticus, kde sme uvoľnili n. opticus od tumorovej masy. Nakoniec sme resekovali podstatnú časť nádoru v oblasti etmoidového labyrintu, ponechali sme len tenkú časť kosti etmoidového labyrintu, aby sme neporušili sliznicu v nosovej dutine, pričom sme sa v kostnej mase orientovali pomocou neuronavigácie. Pred samotným zahájením rekonštrukčnej fázy sme upravili okraje kostnej resekcie po jej obvode s použitím špeciálne vyrobených titánových šablón, aby sme celý implantát mohli bezproblémovo uchytiť. Rekonštrukciu vzniknutých kostných defektov sme zahájili rekonštrukciou stropu orbity titánovou 3D sieťkou, ktorú sme ﬁxovali titánovými samoreznými skrutkami.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 723– 727

Obr. 4. 3D CT rekonštrukcia s použitím filtra na zvýraznenie nádorom postihnutých kostných štruktúr s postihnutím oboch frontálnych kostí až po okraj orbity, dorzálne takmer až po koronárny šev a laterálne až po fronto-zygomatické spojenie, mediálnej plochy pravej orbity a koreňa nosa. Fig. 4. A 3D CT reconstruction image with a filter to enhance tumour-affected bone tissue showing involvement of both frontal bones up to orbital margins, almost reaching the coronal suture dorsally and zygomaticofrontal junction, medial area of the right orbit and radix nasi laterally.

Následne sme realizovali rekonštrukciu mediálnej plochy pravej orbity ako aj koreňa nosa s použitím titánovej 3D sieťky. Rekonštruovanú spodinu prednej jamy sme prekryli fasciami z tkanivovej banky, ktoré sme ﬁxovali do okolia. Na okraje fascie sme ešte aplikovali tkanivové lepidlo. Nakoniec sme položili na kostný defekt kalvy titánový implantát, ktorý sme ﬁxovali titánovými skrutkami na vopred určené miesta okraja kostného defektu. Následne sme prekryli implantát kožným lalokom. Pooperačný priebeh bol bez výraznejších komplikácií, okrem podkožného hematómu resp. opuchu rozsiahleho kožného laloka a očných viečok. Pri rekonštrukcii sme na krytie titánových sieťok použili fasciu a tkanivové lepidlo. Do nosovej dutiny sme vložili vazelínovú tamponádu, ktorú sme odstránili po siedmich dňoch. V pooperačnom priebehu sme nepozorovali likvoreu, nález sme kontrolovali endoskopicky. Nedošlo k zhoršeniu klinického neurologického nálezu ani k zhoršeniu oftalmologického nálezu. Kontrolné 3D CT vyšetrenie preukázalo správne postavenie implantátov, v súlade s plánom rekonštrukcie pred operáciou (obr. 5–7). Histopatologické vyšetrenie potvrdilo nález

ﬁbróznej dysplázie v súlade s predoperačnou probatórnou excízionálnou biopsiou z etmoidového labyrintu (obr. 8).

Diskusia Fibrózna dysplázia sa najčastejšie chová ako pomaly rastúca lézia. Deformita tváre a zmena anatomických pomerov v priľahlých štruktúrach, napr. zrakového nervu, očného bulbu, nosovej dutiny, kostičiek stredného ucha a zubov, sú postupné a zákerné. Menej často, hlavne u mladých ľudí pred pubertou, môžu lézie progredovať veľmi rýchlo. Takýto rast môže byť spojený s ďalšími patologickými léziami, ako sú napr. aneuryzmálne kostné cysty alebo mukokély, alebo môže dôjsť raritne k malígnej transformácii. Malígne zmeny typu osteosarkómu sú zriedkavé a tvoria menej jako 1 % prípadov [6,7]. Ak dôjde k rýchlemu rastu, lézie môžu poškodiť zrakový nerv, môže byť vytlačený bulbus, môže dôjsť k upchatiu nosovej dutiny a pod. Niektorí autori preto obhajujú agresívnu chirurgickú liečbu, aby sa zabránilo možnému oslepnutiu alebo strate sluchu. Posledné výskumy však ukazujú, že

725

CHIRURGICKÁ LIEČBA ROZSIAHLEJ FIBRÓZNEJ DYSPLÁZIE V KRANIOFACIÁLNEJ OBLASTI  KAZUISTIKA

Obr. 6. Detailný pohľad 3D CT rekonštrukcie na oblasť koreňa nosa, okraja orbity, ktoré boli domodelované použitím 3D titánovej sieťky. Fig. 6. Detailed 3D CT reconstruction depicting radix nasi area and the orbital margins shaped using 3D titanium mesh.

Obr. 5. Plánovanie na počítači (volumetrická štúdia), stanovenie rozsahu resekcie a uchytenia titánového implantátu. Fig. 5. The PC planning (volumetric study), determining the extent of tissue resection and anchoring points for titanium implants. agresívne správanie lézií s rýchlym rastom je skôr výnimočné, a dnes je pohľad na túto chorobu opatrnejší a konzervatívnější [8,9]. Údaje z literatúry ukazujú, že závažné deformity a príznaky sa objavujú u pacientov s nadbytkom produkcie rastového hormónu. V retrospektívnej štúdii 266 sériových kostných skenov od 66 pacientov s rozsiahlou polyostotickou formou ﬁbróznej dysplázie Hart et al ukázali, že 90 % lézií sa za 15 rokov nezmenilo [1,10]. Pokiaľ dochádza k rýchlemu rozvoju lézií a k poruche zraku, sluchu, k obštrukcii dýchacích ciest alebo k parestéziám a neuralgiám, chirurgické riešenie by malo byť urobené čo najskôr. V operačnom tíme by mali byť neurochirurgovia, kraniofaciálni chirurgovia, čeľustní ortopédi, otorinolaryngológovia a oční chirurgovia v závislosti od príznakov a lokalizácie dysplastických lézií. Bežné nálezy u po-

726

Obr. 7. 3D CT rekonštrukcia s titánovým implantátom a jeho uchytením frontodorzálne resp. v oblasti fronto-zygomatického spojenia. Fig. 7. A 3D CT of a reconstruction with titanium implants and its anchoring within dorsofrontal and frontozygomatic area.

lyostotickej formy ﬁbróznej dysplázie v okolí očného bulbu sú proptóza a dystopia. Tie sú spôsobené ložiskami v čelovej kosti, sfenoidovej kosti a v čuchovej kosti. K menej častým príznakom patrí neuropatia n. opticus, strabizmus, problémy s pohyblivosťou mihalníc, nazolabiálna obštrukcia a neuralgia n. trigeminus [11]. Kontroverzná oblasť je dysplázia klinovej kosti, v ktorej je kanál n. opticus, najmä u pacientov, ktorí nemajú poruchu zraku. Klinici predpokladajú, že ak je takáto kosť postihnutá ﬁbróznou dyspláziou, môže dôjsť k rýchlej strate zraku. Niektoré štúdie udávajú, že najčastejšou neurologickou komplikáciou je strata zraku, preto mnohí chirurgovia v minulosti doporučovali profylaktickú dekompresiu zrakového nervu [1,12]. Bohužiaľ dekompresia často nevedie k žiadnemu zlepšeniu, ale môže viesť niekedy až k oslepnutiu. Okrem toho je ten-

dencia kosti dorásť na pôvodnú úroveň. Len čo je určené, že existuje ﬁbrózna dysplázia v okolí zrakového nervu a orbity, malo by byť urobené komplexné neurooftalmologické vyšetrenie. Toto by malo byť robené jedenkrát ročne. Vyšetrenie by sa malo sústrediť na posúdenie neuropatie. Mala by sa vyšetriť zraková ostrosť, perimeter, senzitivita kontrastu, farbocit, pupilárny reﬂex, pohyblivosť bulbu, exoftalmometria a priechodnosť slzného kanálika. Novou diagnostickou metódou je tzv. optická koherentná tomografia, ktorá používa prierezy zrakového nervu s vysokým rozlíšením na určenie hrúbky nervových vláken (Retinal Nerve Fiber Layer; RFNL). Tenká RNFL koreluje s vizuálnymi zmenami polí a je dôkazom optickej neuropatie. Ak je RNFL tenká už pred operáciou, je nepravdepodobné, že operácia zlepší vízus, zatiaľ čo pacient s normálnou

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 723– 727

CHIRURGICKÁ LIEČBA ROZSIAHLEJ FIBRÓZNEJ DYSPLÁZIE V KRANIOFACIÁLNEJ OBLASTI  KAZUISTIKA

zobrazovacie metódy a histopatologické vyšetrenie nám určia diagnózu veľmi jednoducho a presne. Chirurgická resekcia v tejto zložitej anatomickej oblasti je náročná s cieľom zachovania nervových funkcií. Ešte náročnejšia je rekonštrukcia tak rozsiahleho defektu, ako to bolo v prezentovanom prípade.

Literatúra

Obr. 8. Histologický obraz fibróznej dysplázie. Spongióza je tu nahradená bunkovým väzivovým tkanivom, niekde usporiadaným do uzlovitého tvaru, v ktorom sú nepravidelné trámce pletivovej kosti bez osteoklastového lemu (farbenie H-E, 200×). Fig. 8. Histological picture of fibrous dysplasia. Bone spongiosa is replaced with cellular connecting tissue randomly arranged in knot-like formations containing irregular bone spicules without the osteoclast layer (staining of H-E, 200×). RNFL môže mať určité zlepšenie po dekompresii [13]. Etiológia zmien vízu a straty vízu u pacientov s kraniofaciálnou ﬁbróznou dyspláziou stále zostáva nejasná. Je však pravdepodobné, že k tomu prispieva najčastejšie vysoká hladina rastového hormónu, čo vedie postupne k strate zraku. V prípadoch iných lézií, ako napr. aneuryzmovej kostnej cysty alebo mukokély, k strate zraku dochádza rýchlejšie. Štúdia Cutlera ukázala, že u 12 % pacientov s ťažkou kraniofaciálnou ﬁbróznou dyspláziou bola preukázaná optická neuropatia. Pacienti s vysokou hladinou rastového hormónu mali štyrikrát vyššie relatívne riziko neuropatie zrakového nervu v porovnaní s pacientami s normálnou hladinou tohoto hormónu. Pacienti s vysokou hladinou rastového hormónu by teda mali byť riešení operačne čo najagresívnejšie. Takisto pacienti s akútnym zhoršením vízu

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 723– 727

alebo straty zraku by mali okamžite podstúpiť neurochirurgický zákrok [1,14]. Zatiaľ čo bolesť je bežná u pacientov s fibróznou dyspláziou, existuje málo štúdií na posúdenie prípadov, vplyvu analgetík na priebeh ochorenia a účinnosť rôznych modalít liečby. Kelly et al skúmali 78 pacientov [15] – 67 % z nich sa sťažovali na bolesť. Niektorí pacienti dostávali nesteroidné antiflogistiká, iní boli liečení s bifosfonátmi. Dospelí mali väčšie bolesti ako deti. Napriek vysokej prevalencii kraniofaciálnej fibróznej dysplázie, menej ako 50 % pacientov sa sťažovalo na bolesť. Použitie bifosfonátov (alendronát, pamidronát alebo kyselina zoledrónová) je považované za prospešné na zníženie bolesti a na zníženie rastu lézií [15].

Záver Fibrózna dysplázia v kraniofaciálnej oblasti sa môže prejaviť rôznym spôsobom. Moderné

1. Lee JS, Fitzgibbon EJ, Chen YR, et al. Clinical guidelines for the management of craniofacial fibrous dysplasia. Orphanet J Rare Dis 2012;7(Suppl 1):S2. doi: 10.1186/17501172-7-S1-S2. 2. Lustig LR, Holliday MJ, McCarthy EF, et al. Fibrous dysplasia involving the skull base and temporal bone. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2001;127(10):1239–47. 3. Edgerton MT, Persing JA, Jane JA. The surgical treatment of fibrous dysplasia. Ann Surg 1985;202(4):459–79. 4. Cai M, Ma LT, Xu GZ, et al. Clinical and radiological observation in a surgical series of 36 cases of fibrous dysplasia of the skull. Clin Neurology Neurosurgery 2012;114(3):254–9. doi: 10.1016/j.clineuro.2011.10.026. 5. Mihál V, Michálková K, Ehrmann J, et al. Fibrózní dysplazie lebky. Pediatr Praxi 2013;14(1):58–9 6. Martinez-Lage JL. Bony reconstruction in the orbit region. Ann Plast Surg 1981;7:464–79. 7. Lee JS, Fitzgibbon E, Butman JA, et al. Normal vision despote narrowing of the optic canal in fibrous dysplasia. N Engl J Med 2002;347(21):1670–6. 8. Diah E, Morris DE, Lo I, et al. Cyst degeneration in craniofacial fibrous dysplasia: clinical presentation and management. J Neurosurg 2007;107(3):504–8. 9. Michael CB, Lee AG, Patrinely JR, et al. Visual loss associated with fibrous dysplasia of the anterior skull base. Case report and review of the literature. J Neurosurgery 2000;92(2):350–4. 10. Chen YR, Chang CN, Tan YC, et al. Craniofacial fibrous dysplasia an update. Chang Gung Med J 2006;29(6): 543–9. 11. Hart ES, Kelly MH, Brillante B, et al. Onset, progression, and plateau of skeletal lesions in fibrous dysplasia and the relationship to functional outcome. J Bone Miner Res 2007;22(9):1468–74. 12. Sas sin JF, Rosenberg RN. Neurological complications of fibrous dysplasia of the skull. Arch Neurol 1968;18(4):363–9. 13. Pham TQ, Chua B, Gorbatov M, et al. Optical coherence tomography findings of acute traumatic maculopathy following motor vehicle accident. Am J Ophtalmol 2007;143(2):348–50. 14. Cutler CM, Lee JS, Butman JA, et al. Long-term outcome of optic nerve encasement and optic nerve decompression in patiens with fibrous dysplasia: risk factors for blindness and safety of observation. Neurosurgery 2006;59(5):1011–7. 15. Kelly MH, Brillante B, Collins MT. Pain in fibrous dysplasia of bone:age-related changes and the anatomical distribution of skeletal lesions. Osteoporos Int 2008;19(1):57–63.

727

WEBOVÉ OKÉNKO

REVIEW ARTICLE

Webové okénko Vážené uživatelky a uživatelé webu, v dnešním okénku se podíváme, co nám nabízí nejrozšířenější mobilní platforma, tedy Android. Na toto téma jsme již narazili v kapitole o webových kalkulačkách. Aplikace můžeme vyhledávat pod ikonou Google play, která je součástí každého telefonu nebo tabletu, které pohání zelený mimozemšťan (pozor, neplést se známým e-shopem).

Ve storu najdeme i několik aplikací se souhrnem kalkulátorů, např. Medical Calculator & Equations (Caddy) a Medical Calculators (IOBear). Z jednotlivých kalkulátorů uvádím výběr. Vždy je lze nalézt po zadání anglického názvu či jeho částí nebo zkratky: • Riziková skóre CHADS2 a CHA2DS2-VASc (mrtvice a fibrilace síní), • NIHSS, • ABCD2 skóre pro TIA, • Riziková kalkulačka ASA/AHA, • Huntova a Hessova klasifikace subarachnoidálního krvácení, • Glasgowská škála poruchy vědomí (GCS), • Epworthská škála spavosti (ESS), • Unified Parkinson‘s Disease Rating Scale (UPDRS), • Mini-Mental State (MMSE).

728

V obchodu je také aplikace Medscape. Zvláště užitečná pro rychlou orientaci je záložka „Léky“. Najdeme zde dávkování, nežádoucí účinky, možnost použití v graviditě a další užitečné nástroje. Velmi zdařilou aplikací je AnatomyLearning.com s možností práce s 3D modely. Lze ji dobře využívat např. při výuce nebo získávání anatomické orientace v EMG laboratoři. Aplikace týkající se laboratorních hodnot mají pro nás omezený význam. Pocházejí většinou z území USA s nekompatibilním systémem jednotek. Aplikace Normal Lab Values ale nabízí i hodnoty v SI jednotkách, dále jejich jednodušší interpretaci a automatický prolink na podrobnější informace do vyhledávače Google. Aplikace Quick LabRef je podstatně rozsáhlejší, vč. interpretačních komentářů, v SI jednotkách je ale jen část hodnot.

prim. MU Dr. Stanislav Voháňka, CSc., MBA Neurologická klinika LF MU a FN Brno e-mail: vohanka.stanislav@fnbrno.cz

Jako poslední bych zmínil aplikaci NICE (National Institute for Health and Care Excelence). Po instalaci se stáhne velmi rozsáhlá databáze (při rychlém připojení trvání několik minut). Získáte tím kompletní doporučení a informací (založených na medicíně důkazů) i pro oﬄine použití. Aplikace zajišťuje automatické doplňování a u každé položky vidíte datum poslední změny. Část dat má samozřejmě vztah k britskému zdravotnímu systému, ale i tak zde najdeme kdykoliv řadu cenných informací.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 728

REVIEW ARTICLE

OKÉNKO STATISTIKA

Analýza dat v neurologii LX. Analýza trendu ve vztahu kategoriálních znaků V minulém díle seriálu věnovaném kauzalitě vztahu znaků jsme zdůraznili, že jedním ze silných důkazů ve prospěch kauzality je statisticky významný vztah „dávka–odpověď“. Skutečně, pokud s dávkou (úrovní) expozice nějakého faktoru narůstají i následky tohoto působení na zkoumaný biologický systém, jde s vysokou pravděpodobností o příčinný vztah. Proto je průkaz závislosti následků expozice na její dávce jedním z klíčových přístupů při zkoumání příčinnosti nejrůznějších vztahů v biologii i medicíně. Vstupují-li takto do vzájemné interakce dva spojité (kvantitativní) faktory (např. expozice jako dávka léku přímo v koncentračních jednotkách a jako následek např. po-

kles tělesné teploty ve stupních Celsia), pak lze jednoduše zakreslit bodový či čárový graf a trend vztahu zviditelnit. Následně lze kvantiﬁkovat změnu teploty na jednotku změny koncentrace léku a vztah hodnotit korelační či regresní analýzou. Těmto kvantitativním analýzám budeme věnovat další díly seriálu. U kategoriálních znaků je hodnocení vztahu „dávka–účinek“ bohužel méně graﬁcky atraktivní, nicméně i zde využitelné. V tomto díle se zaměříme na testy trendů, které lze hodnotit z větších tabulek četností R × C (R – řádky (rows); C – sloupce (columns)), u kterých kategorie minimálně jednoho nebo obou asociovaných znaků nejsou nominálními položkami, ale vytvářejí ordinální

L. Dušek, T. Pavlík, J. Jarkovský, J. Koptíková Institut biostatistiky a analýz Masarykova univerzita, Brno

 doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D. Institut biostatistiky a analýz MU, Brno e-mail: dusek@iba.muni.cz

škálu. V takovém systému jde vedle vlastní asociace znaků testovat i její trendovou složku, která může být informačně velmi dů-

Pro vizualizaci trendu v kontingenþních tabulkách lze využít standardních þárových a skládaných sloupcových grafĤ. PĜíklady níže vizualizují frekvenþní tabulky popisující vztah ordinální a binární promČnné (trend) a vztah dvou ordinálních (trendových) promČnných.

80 % 80%

Stadium nemoci II III

35 35

20 10

40 15

50,0 % 50,0 %

66,7 % 33,3 %

72,7 % 27,3 %

V pĜípadČ vztahu ordinální promČnné (trend) a binární promČnné je nejjednodušší vizualizací þárový graf popisující procentuální výskyt jedné z kategorií.

výskyt komplikací (%)

Komplikace I N ano 20 ne 40 % ano 33,3 % ne 66,7 %

72,7 % 66,7 %

70 % 70% 60 % 60%

50,0 %

50 % 50% 40 % 40%

33,3 %

30 % 30% 20 % 20% 10 % 10% 0% 0% I

Stadium nemoci II III

40 35 35

15 10 20

15 15 40

36,4 % 31,8 % 31,8 %

33,3 % 22,2 % 44,4 %

21,4 % 21,4 % 57,1 %

V pĜípadČ vztahu dvou ordinálních (trendových) promČnných je nejjednodušší vizualizací skládaný sloupcový graf procentuálního zastoupení jednotlivých ordinálních kategorií.

grade toxicity (%)

Grade toxicity léþby I N 1 50 2 40 3 20 % 1 45,5 % 2 36,4 % 3 18,2 %

100 % 100% 90 % 90% 80% 80 % 70% 70 % 60% 60 % 50% 50 % 40% 40 % 30% 30 % 20% 20 % 10% 10 % 0% 0%

III

stadium nemoci

18,2 % 31,8 %

44,4 %

3 57,1 %

36,4 % 31,8 %

2 1

22,2 % 21,4 % 45,5 %

36,4 %

33,3 %

III

21,4 %

stadium nemoci

Příklad 1. Vizualizace trendů v kontingenčních tabulkách.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 729–731

729

LX. ANALĂ?ZA TRENDU VE VZTAHU KATEGORIĂ LNĂ?CH ZNAKĹŽ

StandardnĂ test dobrĂŠ shody (ChĂ-kvadrĂĄt test) je urĂžen pro analĂ˝zu vztahu dvou kategoriĂĄlnĂĄch promÄ&#x152;nnĂ˝ch , bez ohledu na poÄ&#x153;adĂ kategoriĂ a je tedy nepouĹžitelnĂ˝ pro hodnocenĂ trendu ve vztahu ordinĂĄlnĂch dat. Jako test vztahu ordinĂĄlnĂch dat (trendu) se pouĹžĂvĂĄ tzv. Goodmanovo a Kruskalovo Gama (Ăžasto nazĂ˝vanĂŠ pouze gama). Pro vĂ˝poĂžet Gama statistiky potÄ&#x153;ebujeme zjistit: â&#x20AC;˘ Ns â&#x20AC;&#x201C; poĂžet souhlasnĂ˝ch pĂĄrÄ¤ (konkordantnĂch) a Nd â&#x20AC;&#x201C; poĂžet nesouhlasnĂ˝ch pĂĄrÄ¤ (diskordantnĂch). â&#x20AC;˘ SouhlasnĂŠ a nesouhlasnĂŠ pĂĄry jsou definovĂĄny takto: pokud seÄ&#x153;adĂme dvojice pozorovĂĄnĂ X/Y podle X ve vzestupnĂŠm poÄ&#x153;adĂ a podĂvĂĄme se na konkrĂŠtnĂ dvojici, pak tato dvojice je souhlasnĂĄ, pokud je hodnota Y vyĹĄĹĄĂ neĹž hodnota Y pÄ&#x153;edchozĂ dvojice. Pro nesouhlasnĂŠ dvojice platĂ, Ĺže hodnota Y je menĹĄĂ neĹž pÄ&#x153;edchozĂ hodnota Y.

Ns Nd Ns Nd

TestovĂĄ statistika pro Gama je vypoĂžtena aproximacĂ Studentova rozdÄ&#x152;lenĂ t, kde n odpovĂdĂĄ poĂžtu pozorovĂĄnĂ:

A) KontingenĂžnĂ tabulka s pozorovatelnĂ˝m trendem Stadium Komplikace I II N ano 20 35 ne 40 35 % ano 33,3 % 50,0 % ne 66,7 % 50,0 %

III

20 10

40 15

66,7 % 33,3 %

72,7 % 27,3 %

vĂ˝skyt komplikacĂ (%)

Gama je potom vypoĂžteno nĂĄsledovnÄ&#x152;: G

80 % 80%

66,7 %

Ns Nd n(1 G 2 )

72,7 %

50,0 %

60 % 60% 40 % 40%

t |G

33,3 %

20 % 20% 0% 0% I

III

ChĂ-kvadrĂĄt test p < 0,001; Gama = 0,452 (p < 0,001): ChĂ-kvadrĂĄt test identifikoval statisticky vĂ˝znamnĂ˝ vztah mezi promÄ&#x152;nnĂ˝mi, Gama statistika identifikovala statisticky vĂ˝znamnĂ˝ trend ve vztahu obou promÄ&#x152;nnĂ˝ch.

Stadium Komplikace I II N ano 20 40 ne 40 15 % ano 33,3 % 72,7 % ne 66,7 % 27,3 %

III

20 10

35 35

66,7 % 33,3 %

50,0 % 50,0 %

vĂ˝skyt komplikacĂ (%)

B) KontingenĂžnĂ tabulka bez pozorovatelnĂŠho trendu

72,7 %

80% 80 %

60 % 60%

66,7 % 50,0 %

33,3 %

40 % 40% 20 % 20% 0% 0% I

III

ChĂ-kvadrĂĄt test p < 0,001; Gama = 0,147 (p = 0,156): ChĂ-kvadrĂĄt test identifikoval statisticky vĂ˝znamnĂ˝ vztah mezi promÄ&#x152;nnĂ˝mi, Gama statistika nicmĂŠnÄ&#x152; neprokĂĄzala statisticky vĂ˝znamnĂ˝ trend ve vztahu obou promÄ&#x152;nnĂ˝ch.

PĹ&#x2122;Ăklad 2. TestovĂĄnĂ trendu v kontingenÄ?nĂ tabulce 2 Ă&#x2014; C. leĹžitĂĄ. Ă&#x161;vodem pĹ&#x2122;ipomeĹ&#x2C6;me zcela elementĂĄrnĂ skuteÄ?nosti: â&#x20AC;˘ MinimĂĄlnÄ&#x203A; jeden ze zkoumanĂ˝ch znakĹŻ musĂ bĂ˝t kategoriĂĄlnĂ s vĂce neĹž dvÄ&#x203A;ma kategoriemi. Pokud z experimentu zĂskĂĄme nejjednoduĹĄĹĄĂ tabulku Ä?etnostĂ 2 Ă&#x2014; 2, pak sice mĹŻĹžeme hodnotit sĂlu vztahu dvou binĂĄrnĂch parametrĹŻ, ale hovoĹ&#x2122;it o trendu zde postrĂĄdĂĄ smysl. Trend lze analyzovat ve vztahu jednoho binĂĄrnĂho znaku a jednoho znaku s vĂce neĹž dvÄ&#x203A;ma ordinĂĄlnĂmi kategoriemi a ovĹĄem takĂŠ ve vztahu dvou a vĂce znakĹŻ s vĂce neĹž dvÄ&#x203A;ma ordinĂĄlnĂmi kategoriemi. â&#x20AC;˘ Velmi nutnou podmĂnkou analĂ˝zy trendu je, aby zkoumanĂŠ kategoriĂĄlnĂ promÄ&#x203A;nnĂŠ byly ordinĂĄlnĂ. Tedy aby jejich hodnoty vytvĂĄĹ&#x2122;ely jasnÄ&#x203A; Ĺ&#x2122;azenou ordinĂĄlnĂ ĹĄkĂĄlu od nejmenĹĄĂ hodnoty po nejvÄ&#x203A;tĹĄĂ. Pokud by totiĹž jednotlivĂŠ hodnoty kategoriĂĄlnĂho znaku mohly bĂ˝t v tabulce seĹ&#x2122;azeny jakkoli, nemĂĄ hodnocenĂ trendu smysl.

730

â&#x20AC;˘ PĹ&#x2122;ipomeĹ&#x2C6;me jeĹĄtÄ&#x203A;, Ĺže ordinĂĄlnĂ znaky jsou definovĂĄny tak, Ĺže jejich hodnoty je moĹžno navzĂĄjem uspoĹ&#x2122;ĂĄdat, ale nenĂ znĂĄma mĂra (kvantita) toho, jak jsou od sebe jednotlivĂŠ kategorie vzdĂĄleny. Tento fakt mĂĄ pro hodnocenĂ trendu velmi vĂĄĹžnĂŠ dĹŻsledky. V takovĂŠm prostoru totiĹž mĹŻĹžeme prokĂĄzat trendovou asociaci znakĹŻ (pozitivnĂ, kdy obÄ&#x203A; ordinĂĄlnĂ ĹĄkĂĄly spolu klesajĂ Ä?i stoupajĂ, nebo negativnĂ, kdy se jejich hodnoty vyvĂjejĂ v opaÄ?nĂŠm smÄ&#x203A;ru), ale nemĹŻĹžeme kvantifikovat diference. Nelze tedy urÄ?it, o kolik se zmÄ&#x203A;nĂ hodnota jednoho znaku pĹ&#x2122;i jednotkovĂŠ zmÄ&#x203A;nÄ&#x203A; hodnoty jinĂŠho znaku, neboĹĽ vzdĂĄlenosti mezi body na ordinĂĄlnĂ stupnici nejsou kvantiďŹ kovatelnĂŠ. ZnĂĄme jen poĹ&#x2122;adĂ (rank) bodĹŻ. Je nepochybnĂŠ, Ĺže trend v tabulce Ä?etnostĂ nepĹŻsobĂ jako nÄ&#x203A;jakĂ˝ neutrĂĄlnĂ prvek, ale silnÄ&#x203A; ovlivĹ&#x2C6;uje rozloĹženĂ Ä?etnostĂ v jednotlivĂ˝ch polĂch tabulky. PotvrzenĂ existence

statisticky vĂ˝znamnĂŠho trendu tedy takĂŠ nutnÄ&#x203A; znamenĂĄ zamĂtnutĂ nulovĂŠ hypotĂŠzy o neexistenci vztahu obou znakĹŻ; je-li mezi hodnotami znakĹŻ trend, musĂ mezi nimi bĂ˝t i vztah (asociace). Ä&#x152;Ăm vĂ˝znamnÄ&#x203A;jĹĄĂ trend je, tĂm vĂce se Ä?etnosti v tabulkĂĄch mÄ&#x203A;nĂ v zĂĄvislosti na hodnotĂĄch obou znakĹŻ a tĂm prĹŻkaznÄ&#x203A;jĹĄĂ bude i sama existence obecnĂŠho vztahu obou znakĹŻ. PĹ&#x2122;Ăklad 1 dokumentuje schematicky ukĂĄzky moĹžnĂ˝ch tabulek Ä?etnostĂ vstupujĂcĂch do trendovĂŠ analĂ˝zy a jejich kvalitativnĂ graďŹ ckĂŠ znĂĄzornÄ&#x203A;nĂ. V pĹ&#x2122;ĂpadÄ&#x203A;, Ĺže proti sobÄ&#x203A; v tabulce vystupujĂ binĂĄrnĂ znak a znak ordinĂĄlnĂ, pak v podstatÄ&#x203A; studujeme, zda se ordinĂĄlnĂ ĹĄkĂĄla liĹĄĂ ve dvou kategoriĂch danĂŠho binĂĄrnĂho znaku. PĹ&#x2122;Ăklad 2 dokumentuje vĂ˝poÄ?et testu pro trend v kontingenÄ?nĂ tabulce 2 Ă&#x2014; C a pĹ&#x2122;Ăklad 3 ten samĂ˝ vĂ˝poÄ?et pro kontingenÄ?nĂ tabulku R Ă&#x2014; C. PĹ&#x2122;i testovĂĄnĂ sĂly vztahu a trendu ve sloĹžitÄ&#x203A;jĹĄĂch tabulkĂĄch Ä?etnostĂ musĂme pĹ&#x2122;i interpretaci vĹždy dbĂĄt na moĹžnĂ˝ vliv rĹŻznĂ˝ch

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 729â&#x20AC;&#x201C;731

LX. ANALÝZA TRENDU VE VZTAHU KATEGORIÁLNÍCH ZNAKŮ

Grade toxicity léþby I N 1 50 2 40 3 20 % 1 45,5 % 2 36,4 % 3 18,2 %

Stadium nemoci II III 40 35 35 36,4 % 31,8 % 31,8 %

15 10 20 33,3 % 22,2 % 44,4 %

IV 15 15 40

grade toxicity (%)

A) Kontingenþní tabulka s pozorovatelným trendem

21,4 % 21,4 % 57,1 %

100 % 100% 90 % 90% 80 % 80% 70 % 70% 60 % 60% 50 % 50% 40 % 40% 30 % 30% 20 % 20% 10 % 10% 0% 0%

18,2 % 31,8 %

44,4 %

3 57,1 %

36,4 % 31,8 %

2 1

22,2 % 21,4 % 45,5 %

36,4 %

33,3 %

III

21,4 %

Chí-kvadrát test p < 0,001; Gama = 0,334 (p < 0,001): Chí-kvadrát test identifikoval statisticky významný vztah mezi promČnnými, Gama statistika identifikovala statisticky významný trend ve vztahu obou promČnných.

Grade toxicity léþby I N 1 50 2 40 3 20 % 1 45,5 % 2 36,4 % 3 18,2 %

Stadium nemoci II III

15 15 40

15 10 20

40 35 35

21,4 % 21,4 % 57,1 %

33,3 % 22,2 % 44,4 %

36,4 % 31,8 % 31,8 %

grade toxicity (%)

B) Kontingenþní tabulka bez pozorovatelného trendu

100 % 100% 90 % 90% 80 % 80% 70 % 70% 60 % 60% 50 % 50% 40 % 40% 30 % 30% 20 % 20% 10 % 10% 0% 0%

18,2 % 57,1 %

44,4 %

31,8 %

3 2

36,4 % 31,8 % 22,2 %

21,4 % 45,5 % 21,4 %

33,3 %

36,4 %

III

Chí-kvadrát test p < 0,001; Gama = 0,115 (p = 0,075): Chí-kvadrát test identifikoval statisticky významný vztah mezi promČnnými, Gama statistika nicménČ neprokázala statisticky významný trend ve vztahu obou promČnných.

Příklad 3. Testování trendu v kontingenční tabulce R × C. faktorů zkreslení. Interpretace takových analýz směřuje k diskuzi o kauzalitě vztahu dvou nebo více proměnných a nelze ji opřít pouze o výsledek jednoho statistického testu (viz též předchozí díl seriálu).

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 729–731

Vedle možnosti zkreslení již samotným designem studie a náběrem probandů vstupují do hry i potenciální zavádějící faktory. Jako příklad uveďme studium výskytu vrozených vývojových vad u dětí, kde z frek-

venčních dat může vyplynout silný vztah mezi pořadím narození dítěte a rizikem takové vady. Avšak skutečným rizikovým faktorem tu není pořadí novorozence, ale věk matky.

731

RECENZE

REVIEWS

Recenze knih J.G. Torres-Corzo et al. Neuroendoscopic Surgery. New York: Thieme Stuttgart 2013. ISBN 978-1-62623-161-0, eISBN 978-1-62623-162-7, cena 164,99 EUR. Tato kniha je zaměřena pouze na endoskopické operace v neurochirurgii, a to do zásadní hloubky. Jde o pozoruhodnou publikaci založenou na technologickém pokroku v posledních dvou desetiletích ve vývoji optických vláken, chladného světla, optických kamer a také endoskopického instrumentária. Poskytuje čtenáři nejenom vynikající text, ale rovněž celkem 70 velmi kvalitních online videozáznamů z různých ope-

rací a anatomických situací. Kniha má 396 stran a mnoho kvalitních obrázků a schémat. Je určena všem neurochirurgům využívajícím endoskopické techniky nejenom jako samostatný operační přístup, ale též ve spolupráci s mikrochirurgickou technikou pomocí operačního mikroskopu a navigace. Najdeme zde vše od předoperačních úvah, indikací, možných komplikací a jejich předcházení až po samotné operační

výkony (bohatě dokumentované) a po doporučení, jak provést danou intervenci co možná nejlépe. Videodokumentace slouží přímo jako operační návod a jsou tu zobrazeny nejčastější situace, kde je neuroendoskopický přístup možný. prof. MUDr. Pavel Haninec, CSc. Neurochirurgická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha

I. Štětkářová et al. Moderní farmakoterapie v neurologii. Praha: Maxdorf Jessenius 2015. ISBN: 978-80-7345-453-1, cena: 680 Kč. Na konci roku 2015 obohatila české neurologické písemnictví znamenitá monografie zaměřená farmakologicky. Kromě hlavní autorky prof. MUDr. Ivany Štětkářové, CSc., pracovalo na knize 22 dalších kolegů, z toho šest z její vlastní kliniky a tři další z FN Královské Vinohrady. Recenzenty byli prof. MUDr. Karel Urbánek, CSc., a doc. MUDr. Peter Valkovič, PhD. Kniha je tištěna s použitím pěti barev, důsledně využitých pro přehlednost: modře hlavní kapitoly, zeleně podkapitoly, oranžově léky, červeně CAVE! v rámečcích na modrém podkladě a přehledné tabulky o podstatě chorob na zeleném podkladě. To vše usnadňuje orientaci v jinak obsahově velmi nabitých textech. V úvodu každé ze 23 kapitol je krátké klinické repetitorium charakterizující danou nemoc. Tato diagnostická část je čtenáři velmi užitečná, protože obsahuje také mnohé cenné kvantiﬁkační tabulky, jako např. Karnofského skóre nádorových onemocnění, tabulku klinické závažnosti postižení ischemickým iktem dle stupnice NIHSS nebo Glasgow Coma Scale. Jiné tabulky zpřístupňují kontraindikace trombolýzy nebo rozdíly mezi synkopou, disociativním a epileptickým záchvatem. Neméně vítaná je tabulka použití antibiotik podle patogenů nebo jejich dávkování – tedy rychlé pomůcky, jejichž obsah není žádný lékař schopen nosit v hlavě permanentně. Důležitou pomoc může

732

přinést informace z tabulek ošetření akutních stavů – status epilepticus, nebo Guillainův-Barrého syndrom, anebo tabulka rizikových léků pro akcentaci myastenie, či diferenciálních možností proti autoimunitním encefalitidám. Kniha v polotuhých deskách má 486 stran formátu C5. Z tohoto rozsahu zaujímá 40 stran příloha „Mechanizmy účinku léků“ a 66 stran „Léková příloha“. První z nich, z pera MUDr. Jana Huga, rozebírá 59 léčivých látek, a to nejen hluboce odborným způsobem, ale vždy na protilehlé straně barevným schématem usnadňujícím prostorovou představivost. Druhá z nich obsahuje šest skupin s více než 60 léčivými látkami uvedenými do použití v posledních letech. U všech se dodržuje didaktické schéma: Indikace, Teoretické minimum, Kontraindikace, PAMATUJ!, Dávkování, Nejčastější chyby a omyly, Způsob použití. Vše stručně a velmi přehledně. Pro některé kapitoly je farmakoterapie pouhým doplňkem jiných postupů – např. u mozkových nádorů nebo u traumat. V jiných nozologických jednotkách farmakoterapie dominuje. Je tomu tak u epilepsie (P. Marusič a Z. Vojtěch), extrapyramidových kapitol (J. Roth, H. Brožová), neuromuskulárních chorob (I. Štětkářová, E. Ehler, J. Piťha). Roztroušená skleróza je pojednána z hlediska ošetření akutní ataky – kortikoidy, ošetření dlouhodobého prů-

běhu klasickým interferonem a glatiramer acetátem a dále imunosupresivní a imunomodulační léčbou monoklonálními protilátkami. Rozebrána jsou také cytostatika a léčba symptomatická (I. Štětkářová, E. Medová, E. Havrdová). V kapitole Demencí jsou kromě kognitiv uvedena také antipsychotika pro nejrůznější delirantní stavy a desintegrace soudnosti nemocného (A. Bartoš, J. Roth). Radikulopatie, plexopatie a polyneuropatie nezapomínají na etiologie hereditární, traumatické, postradiační, dysimunitní a metabolické. Vzácná onemocnění jsou probrána v kapitole neurogenetických poruch a tesaurizmóz, a zařazeny jsou pro úplnost i takové, u nichž účinná léčba není známa. Pomezí s psychiatrií poskytuje kapitola Deprese u neurologických onemocnění, Symptomatické přístupy jsou probrány v „Bolesti“, „Závrati“ a „Spasticitě“. Kniha zpestřuje neurologii z nového úhlu pohledu a stává se velmi praktickou příručkou pro terapeutické úvahy. Rychlost takových rozhodování by zvýšilo zapracování ﬁremních názvů léků, které se však nesrovnává se současně respektovanými nakladatelskými pravidly. prof. MUDr. Pavel Kalvach, CSc. Neurologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 732–733

RECENZE KNIH

R. Kaiser et al. Chirurgie hlavových a periferních nervů s atlasem přístupů. Praha: Grada Publishing 2016. ISBN 978-80-247-5808-4. cena: 899 Kč. Předkládaná kniha Radka Kaisera a kolektivu je ucelenou a velmi podrobnou publikací o hlavových a periferních nervech, ojedinělou v našem písemnictví. Kniha vznikla na Neurochirurgické a neuroonkologické klinice 1. LF UK a ÚVN Praha za účasti 15 spoluautorů z několika pracovišť ÚVN a Anatomického ústavu 1. LF UK v Praze. Popisuje současnou úroveň poznání z epidemiologie, etiopatogeneze, diagnostiky a chirurgické léčby nervových poranění, úžinových syndromů a nervových nádorů. Základem publikace jsou neurochirurgické texty doplněné o teoretickou část popisující stručně stavbu a fyziologii nervu a patofyziologii nervového poranění. V rámci komplexnosti problematiky jsou doplněny kapitoly příbuzných odborností: neurology zpracovaná část o elektrofyziologii pre- i peroperační, anestezie, radiodiagnostické metody používané u poranění nervů a v neuroonko-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 732–733

logii, patologem zpracovaná kapitola o nervových nádorech, obsáhlá stať o rehabilitaci při úžinových syndromech a po nervových úrazech, užitečná kapitola o ošetření sdružených poranění (cév, šlach a svalů) zpracovaná ortopedem a kapitola o diagnostice a léčbě bolestivých syndromů nervů. Problematika chirurgie hlavových nervů byla pro svou komplikovanost zpracována ve spolupráci s otorinolaryngologem. Text je obsáhlý, ale zároveň zůstává čtivým a klinicky dobře využitelným. Kapitoly jsou doplněny bohatou citací, a to nejen zahraniční literatury, ale i literatury české a samotných autorů. Kniha obsahuje 16 kapitol na 232 stranách formátu A4 s celkem 137 barevnými fotografiemi a 72 obrázky. Anatomická schémata jsou převzata z Anatomie prof. Čiháka a vhodně publikaci doplňují. Obrazová dokumentace knihy je nadstandardní. Nej-

atraktivnější částí publikace je kapitola o chirurgických přístupech zpracovaná neurochirurgem a anatomem. Na 78 fotografiích detailně znázorňuje jednotlivé kroky při operacích všech klinicky důležitých hlavových a periferních nervů. Zobrazeny jsou i linie kožních řezů na reálném těle. Přístupy na čerstvých kadaverech působí velmi realisticky a jistě budou v praxi dobře využitelné. Knihu jistě ocení nejen neurochirurgové a neurologové, ale i plastičtí chirurgové, chirurgové či ortopedi, a to nejen v běžné praxi, ale i jako zdroj informací při vědecké činnosti. Atlas přístupů se stává nezbytným pomocníkem při chirurgické revizi nervů, zejména při vzácnějších poraněních. prof. MUDr. Jiří Veselý, CSc. Klinika plastické a estetické chirurgie LF MU a FN u sv. Anny v Brně

733

ZÍTŘEK CHCI MÍT STEJNĚ SKVĚLÝ JAKO DNEŠNÍ DEN TÝDNĚ

Zkrácená informace o přípravku. Copaxone 40 mg/ml. Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Účinná látka: glatirameri acetas. Indikace: léčba relabujících forem roztroušené sklerózy.Přípravek Copaxone není indikován pro primární nebo sekundární progresivní RS. Dávkování a způsob podání: doporučené dávkování u dospělých je 40 mg přípravku Copaxone (jedna předplněná injekční stříkačka), podaného subkutánní injekcí třikrát týdně s odstupem minimálně 48 hodin. Nejsou dostupné dostatečné informace o užívání přípravku Copaxone 40 mg/ml třikrát týdně u dětí a dospívajících do 18 let věku. Proto nemá být přípravek Copaxone 40 mg/ml třikrát týdně v této věkové skupině používán. Kontraindikace: hypersenzitivita na účinnou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku, těhotenství. Zvláštní upozornění: přípravek Copaxone musí být podáván pouze ve formě subkutánní injekce. U pacientů s renální insuﬁciencí musí být během léčby přípravkem Copaxone sledovány renální funkce. Interakce: interakce přípravku Copaxone s jinými léčivými přípravky nebyly hodnoceny. Protože existuje teoretická možnost, že přípravek Copaxone může ovlivňovat distribuci látek, které se vážou na plazmatické bílkoviny, musí být souběžné použití těchto léčivých přípravků pečlivě monitorováno. Těhotenství a kojení: přípravek je kontraindikován během těhotenství. Při podávání přípravku Copaxone kojícím matkám se musí postupovat opatrně. Musí být zvážen prospěch pro matku proti relativnímu riziku pro dítě. Nežádoucí účinky: většina bezpečnostních údajů byla získána pro přípravek copaxone 20 mg/ml. Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky jsou reakce v místě vpichu – erytém, bolest, zatvrdnutí, pruritus, otok, zánět a hypersenzitivita. Může se vyskytnout bezprostřední postinjekční reakce: vazodilatace, bolest na hrudi, dušnost, palpitace nebo tachykardie. Zvláštní opatření pro uchovávání: uchovávejte předplněné injekční stříkačky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Uchovávejte v chladničce (2 °C–8 °C). Jestliže předplněné injekční stříkačky nemohou být uchovávány v chladničce, mohou být jednorázově uchovány při pokojové teplotě (15 °C–25 °C) maximálně jeden měsíc. Po této jednoměsíční lhůtě musí být vráceny k uchovávání do chladničky (2 °C–8 °C). Velikost balení: 3 nebo 12 předplněných injekčních stříkaček obsahujících 1 ml injekčního roztoku nebo multipak obsahující 36 (3 balení po 12) předplněných injekčních stříkaček obsahujících 1 ml injekčního roztoku. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci: Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o, Praha, Česká republika. Registrační číslo: 59/043/15-C. Datum první registrace/ prodloužení: 21. 1. 2015. Před předepsáním léku se seznamte se Souhrnem údajů o přípravku. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

CZ/CPX/16/0003(1)

JE TO O DOBRÝCH DNECH, NE O TĚCH ZTRACENÝCH

SYMPOZIUM NEWS

ZPRÁVA Z AKCE

Nepodceňujte oportunní infekce při léčbě roztroušené sklerózy Na nedávném kongresu ECTRIMS 2016 v Londýně prezentoval v rámci satelitního sympozia společnosti Teva dr. Jean-Luc Murk z Universiteit Utrecht, Nizozemí, pohled mikrobiologa na vztah mezi dysfunkcí T buněk a oportunními nákazami a dotkl se toho, jak může suprese imunitního systému měnit klinickou prezentaci dobře známých chorob. Dr. Murk se nejprve zmínil o patogenezi v časné fázi roztroušené sklerózy (RS). Jak prokázala práce Mahada et al (Lancet Neurology 2015), zánětlivý demyelinizační proces spouští kaskádu událostí, které vedou k neurodegeneraci a jsou umocňovány patogenními mechanizmy asociovanými se stárnutím mozku a zátěží choroby. „Mezi klíčové prvky patří aktivace mikroglií, chronické oxidativní poškození, nárůst mitochondriálních změn v axonech a akumulace železa v mozku související s věkem,“ vysvětlil dr. Murk. Obzvlášť důležité může být poškození mitochondriální funkce v neuronech. Tento proces vede k chronickému buněčnému stresu a iontové dysbalanci homeostázy, což má za následek axonální a neuronální smrt. „Objev monoklonálních protilátek a unikátních terapeutických cílů u RS vyvolal poměrně velké nadšení, protože jejich efektivita vedla ke snížení míry relapsů či redukci lézí a disability. Tento optimizmus ale musí být mírněn hodnocením bezpečnostního proﬁlu daných léků,“ konstatoval dr. Murk. Publikace Winthorpa et al (Annals of the Rheumatic Diseases 2015) poukázala na výskyt oportunních infekcí asociovaných s biologickou léčbou u imunitně zprostředkovaných zánětlivých onemocnění a vedla ke vzniku konsenzuálních doporučení pro hlášení infekcí během klinických studií a postmarketingové surveillance. V této souvislosti dr. Murk upozornil především na tuberkulózu, netuberkulózní mykobakteriální

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 735

onemocnění, nemoci způsobené polyomaviry, cytomegalovirem, herpetickými viry, reaktivaci HBV, posttransplantační lymfoproliferativní poruchy či progresivní multifokální leukoencefalopatii.

Lze využít imunologické konsekvence léčby HIV i u RS? Vliv selhání imunity dokumentoval dr. Murk mj. na příkladu lymfopenie u infekce HIV. Pokud koncentrace CD4+ buněk klesne pod určitou hranici, virové titry začnou rychle stoupat, zatímco imunitní aktivita strmě klesá. „Ztráta imunokompetence pak umožní oportunním parazitům – za normálních okolností benigním –, aby iniciovali vznik dalších a dalších nákaz, které se po nástupu HIV objevují v určité sekvenci a v čase jich přibývá. Jakmile dojde k rozvoji AIDS, někteří pacienti přežívají několik let, jiní, relativně zdraví, najednou podlehnou hlavní oportunní infekci,“ zdůraznil dr. Murk. Mezi běžné nákazy vyskytující se u idiopatické CD4+ T lymfocytopenie patří především infekce kryptokokové, dále mykobakteriální, kandidové, VZV či HPV. „Jaké poučení si tedy můžeme vzít pro nemocné s RS? Za prvé, že lymfocytopenie je asociována s oportunními infekcemi. Za druhé, že klinické studie jsou primárně navrženy s cílem vyhodnotit účinnost a ‚přímou‘ bezpečnost léku a že v nich jsou nedostatečně zastoupeny osoby s neznámými rizikovými faktory pro vznik oportunních infekcí. A za třetí, že všechny oportunní nákazy asociované s imunosupresivní terapií jsou rovněž pozorovány u pacientů s HIV,“ odpověděl dr. Murk. Infekce HIV podle něj může být dobrým prozatímním modelem predikce a hodnocení rizika rozvoje oportunních nákaz u nemocných s RS, dokud nebudou k dispozici robustní údaje u této choroby.

Jana Tlapáková redakce AM Review revidoval doc. MUDr. Pavel Štourač, Ph.D. Neurologická klinika LF MU a FN Brno

Asi ne tak úplně, ale... Léčba cílená na imunitní systém nevyhnutelně vede ke kompromitaci obranyschopnosti proti patogenům – problematické jsou především ty, které jsou spojeny s latentními či perzistentními infekcemi. Některé nákazy se přitom mohou objevit pouze po dlouhodobé léčbě. V souvislosti s narušenou imunitou se projevy onemocnění mohou výrazně lišit. Při stratiﬁkaci rizika může pomoci monitoring počtu lymfocytů. „Z pohledu mikrobiologa je tedy zapotřebí dalšího výzkumu a investic nutných pro odhalení mechanizmů léčby cílených mimo imunitní systém,“ konstatoval dr. Murk. V následné panelové diskuzi neurolog prof. Patrick Vermersch z Université de Lille, Francie, který sympoziu předsedal, podotkl, že si není tak jist, zda je možné reprodukovat imunologické konsekvence léčby HIV a léčby RS. „U našich pacientů užíváme většinou léky s různým mechanizmem účinku postupně za sebou a někdy víme jen o krátkodobých dopadech jednotlivých přípravků na imunitní systém, ale nevíme, jak působí dlouhodobě. Také nevíme, jaké jsou následky ‚multiple‘ terapie – neznáme totiž vliv předchozí léčby na tu, která bude následovat,“ dodal. Blízkou budoucnost RS vidí v lécích zaměřených na speciﬁcké ‚hráče‘ zánětu (např. mikroglie či astrocyty), které by pravděpodobně mohly být bezpečné, protože nekompromitují imunitní systém globálně. Samozřejmě v kombinaci s přípravky, jež podporují remyelinizaci a jsou neuroprotektivní.

735

HISTORIE NEUROLOGIE

HISTORY OF NEUROLOGY

Jak to bylo na neurochirurgii ve Střešovicích před 50 lety? Profesor Kunc byl dobře stavěný pán středního vzrůstu, s pěkně utvářenou hlavou a příjemnou přirozenou mimikou. Jeho gestikulace byla úsporná, řeč výmluvná, a když popisoval svoje zážitky, až naléhavá. Při promluvě na veřejnosti, a to bylo časté a často nepřipravené, vždy našel vhodná slova. Nechyběl smysl pro nadsázku a dávka herectví. Na sjezdu v Karlových Varech, někdy kolem 1965, uvedl přednášku o zanedbané péči o paraplegiky. Parafrázoval Emila Zolu v jeho obvinění prezidenta Napoleona III. v aféře Alfréda Dreyfuse, kde Zola každou větu začínal „J’accuse!“ Kunc neomylně zvolil logo naléhavé, ale nikoliv urážlivé, nebo dokonce politicky neúnosné. Každou větu přednášky zahajoval „Žaluji!“ a žaloval nedostatek akutní péče, dlouhé čekací lhůty do rehabilitačních zařízení, malý zájem státu, lhostejnost veřejnosti. Na kliniku jsem nastoupil 1. dubna 1969. Začínám svoji zprávu popisem prof. Kunce, jak jsem ho já viděl, když mi bylo 38 a jemu 60. On byl představitelem kliniky a nás všech. Zatímco k většině ostatních byl můj vztah přátelský nebo kolegiální, k prof. Kuncovi byl uctivý. Bylo to přirozené už tím, že podobně se chovali všichni. Profesor byl hodně komunikativní, ale všem kromě doc. Beneše vykal. Všichni byli ve shodě, že operoval dobře, tak dobře jako on by to asi jiný nedovedl. Nebyla to však jeho chirurgická dovednost, která vedla k příznivému oceňování jeho osobnosti, ale způsob jeho chování, které bylo ve všech situacích, jichž jsem byl svědkem, v každém případě, ve styku se všemi osobami, pozitivní. Nedalo mu to moc úsilí: všechny imperializmy mají dočasné trvání, politické přizpůsobení pro zdar kliniky bylo nutné. To bylo pro nás, jeho lékaře, nanejvýš důležité. Měl široká záda. Každým rokem mu přibývalo příznivců a s ním se vezla i klinika. Bolševický režim ani nemohl jinak než si ho považovat: každou chvíli byla nějaká bolševická celebrita nechirurgicky nemocná. Na klinice odnesl normalizaci vlastně jen doc. Beneš, otec dnešního přednosty, který nepodepsal souhlas se vstupem Střední skupiny vojsk. Ráno jsme začínali v 7:00, jako nyní. Kdo měl pokoje, šel na vizitu, V 7:30 jsme se sešli v knihovně staré budovy, obdélníkové míst-

736

nosti s dlouhým stolem, na hlášení. Stůl byl v ose místnosti, v čele seděl profesor, za ním bylo velké okno. Pro ty, co seděli na druhém konci stolu, to byla trochu jevištní podívaná, protože mu nebylo dobře vidět do tváře a proti oknu vystupovala jeho silueta skoro jako duch v Hamletovi. Bylo nás devět; po profesorově pravici seděli v hierarchickém pořadí doc. Beneš, doc. Vladyka, doc. Šourek a poslední já, po levici doc. Fusek, Eda Zvěřina, Eugen Daněk a Mirek Metelka. Nedlouho po mně přišel Franta Tovaryš a ten usedl proti profesorovi v opačném čele stolu. Ti, co byli po službě, referovali. V noci se operovalo málokdy, nejspíš, ale naštěstí vzácně, pro pooperační komplikace, krvácení. K revizi rány vedl klinický stav. Záleželo na vitálních funkcích a na stavu vědomí, CT ještě nebylo. Nočních příjmů nebylo moc. Traumata, hlavně akutní subdurální hematomy a řezná poranění periferních nervů, zajišťovaly okresní a krajské nemocnice. K nám byli přiváženi akutně vzniklí paraplegici a kvadruplegici. Soudobá doktrína velela k okamžité dekompresi míchy. Poraněný byl operován na břišním rámu obracecího lůžka ze zadního přístupu, v místním znecitlivění. Několik týdnů zůstával na klinice, k prevenci proleženin po čtyřech hodinách otáčen z břišního rámu na zádový. V celém souboru standardně přijímaných nemocných vysoce převažovaly výhřezy L4–L5, L5–S1, jak je to na všech neurochirurgiích. Pozoruhodně nízký byl počet nemocných s příznaky degenerací krční páteře. Těch začalo přibývat ve zřejmé souvislosti s rostoucím počtem osobních počítačů. Těžko si představit, že by někdo pracoval na počítači, aniž by měl hlavu neustále v předkyvu a předklonu a nepoškozoval C5–C6. Po náročnější operaci byl nemocný převezen na pooperační pokoj. Ten měl pět lůžek, nad lůžkem visel monitor vysílající tepovou frekvenci. Ostatní funkce byly měřeny samostatně, ručně, i krevní tlak. Byl tam jeden lékař, sestry byly ve dne tři, v noci jedna. Když byla nízká saturace, byla indikace k orotracheální intubaci nebo tracheotomii. Když byly příznaky dušení, byl zapnut ven-

tilátor, který měl ovladatelnou regulaci kyslíku, ale neměl zpětnou vazbu, nemilosrdně vháněl vzduch do plic. Nebyl režim podpůrného dýchání. Jednotlivá inspiria vydávala zdaleka slyšitelný hekavý zvuk, podle jednoho hitu Ringo Čecha nazývali jsme přístroj „njatatá“. Ne všichni nemocní opustili „njatatá“ živí. O systému intenzivní péče se teprve začínalo jednat a nebyla v té věci všeobecná shoda. Na sjezdu v Žinkovech jeden radikální účastník uvedl, že když budou sestry o pacienty intenzivně pečovat, nebudou nutné žádné jednotky intenzivní péče. K věhlasu kliniky významně přispívala úspěšnost diagnostiky a klipsování aneuryzmat. Tou dobou byla už přímo píchaná karotická i vertebrální angiografie zavedenou metodou, a tak v případě, že byl přivezen nemocný, který utrpěl náhlou krutou bolest hlavy a v lumbálním moku byla krev, byl povolán radiolog dr. Bret. Ten, pokud pacient ještě nepřišel s Ag, přesnou diagnózu zařídil. V době 1965–1970 bylo u nás operováno 150 nemocných s rupturou vakovitého aneuryzmatu, přibližně 30 za rok. Skoro všechny operoval profesor. Stálou konkurencí střešovické kliniky byla klinika královéhradecká. V některých ohledech měla až příznaky soupeření. Jestliže prof. Kunc se zdarem operoval 30 aneuryzmat na přední komunikantě, prof. Petr jich operoval už 31. A jestliže prof. Petr udělal u neuralgie trigeminu už 20 Sjoequistů, prof. Kunc v diskuzi na sjezdu oznámil, že už jich má 40. Bylo to soupeření podnětné, v konferenčním prostředí až radostné, skoro očekávané a vítané. Po svém pařížském školení doc. Vladyka provedl první stereotaktické operace. Neznám všechny obtíže, které musel překonávat, to už bylo před mým příchodem, ale jen konstrukce rámu, který u nás nebyl koupen, ale vyroben, musel být problém. Fascinující byl efekt, který měla maličká koagulace několika mm3 v subthalamu na parkinsonský třes. Ruka nemocného, kterou držel v předpažení, se ve vteřině zklidnila. Po poučení, že mnoho obstrukčních hydrocefalů, znemožněných dětí a nešťastných matek vznikne proto, že stenóza mokovodu způsobí v postranních komorách městnání, vedl

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 736– 737

JAK TO BYLO NA NEUROCHIRURGII VE STŘEŠOVICÍCH PŘED 50 LETY?

dr. Breta k penetraci mokovodu polyetylénovou cévkou z přístupu přes čelní roh a III. komoru k uvolnění průtoku a úžasným úspěchům. Profesoři pediatrie se u nás jednou sešli a shodli se, že to je na Nobelovu cenu. Jiří Bret na to nebyl, ani na tituly, ani na ceny, bavila ho práce. Ještě víc ho bavilo starat se o lesní zvěř. Za několik let po mém příchodu přišel první operační mikroskop. Jeho využití bylo okamžité: Fusek (tehdy docent) s mikroskopickým přehledem uvolňoval krční páteř z předního přístupu podle Clowarda, Eda Zvěřina začal sešívat přerušený nerv po jednotlivých fascikulech. Profesor mikroskop nepoužíval, operoval i AV malformace s pomocí binokulární lupy. Jak jsem se zmínil, nebyly vhodné kontrastní látky, byly nahrazovány vzduchem: pneumoencefalografie podporovala diagnózu tumoru v zadní jámě podle případného posunu IV. komory. Pneumoperimyelograﬁi byla dávána přednost před škodlivým lipiodolem. Až přišel František Tovaryš a začal nesporný průkaz výhřezu meziobratlové ploténky Conrayem. V mnoha ohledech byla střešovická neurochirurgie jedinečná, velmi úspěšná, a to i v době, o které pojednávám. Vědělo se o nás i venku. Evropský neurochirurgický kongres v Praze 1971 měl obrovský úspěch. Ani klinická neurofyziologie nebyla výjimkou. Těsně před mým příchodem emigroval do Švýcarska doc. Škorpil, dřívější dlouholetý pracovník Fyziologického ústavu Akademie. Vyšetřoval rychlost vedení periferních nervů, napsal o tom dávno před Kimurou krásnou knížku. Technické podmínky pro elektrofyziologii nebyly nejlepší. I jednoduché vyhledávání n. VII při operacích schwannomu (při tehdejší nomenklatuře neurinomu) bylo zatíženy vším možným rušením. Sály nebyly elektricky izolovány a ani přístroje neměly potřebné vnitřní stínění. Vždyť ještě ne-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 736– 737

dávno byla pro EMG nutná drátěná Faradayova klec, objevil jsem ji pak jednou na půdě střešovické nemocnice. Nebyl více deprimující pocit než intraoperační neúspěch při monitoraci. Teprve za delší dobu jsme dostali EMG s paměťovou obrazovkou. Tenkrát mne uvedl profesor na Státní plánovací úřad a vysvětloval jsem tam, jak je pro záchranu zdraví občanů socialistické republiky důležité zprůměrnění elektrické stimulační odpovědi. Jako první v republice jsme pak díky tomuto zařízení, ale s obvyklou socialistickou latencí, zavedli intraoperační lokalizaci arey pro ruku v centrální rýze. Každý z nás desíti, o 10 let později už 15 (Plas, Urgošík, Haninec, Houšťava, Pěkný), měl svoji vlastní anamnézu, vzdělání každého pozůstávalo z přečtení jiných knih, z poučování jinými učiteli, ze setkávání s jinými odborníky, každý měl jinou vnímavost a jiné ambice. V této vzdělané a sečtělé malé společnosti nebylo možné, aby nevznikaly situace s vnitřním třením způsobující jednotlivá interpersonální napětí. Když to dneska posuzuji, vzniklé konflikty nevedly k vzájemnému nepřátelství a nakonec byly spíše k prospěchu společné věci. Celá československá medicína trpěla nedostatkem peněz, techniky a kontaktů. Boj za mír byl drahý, bylo nutné vyrobit a dodat tři migy denně. Co se dělo jinde, jsme viděli jen průzorem, který dovolovala strana. Dovážené časopisy nemohly nahradit osobní zkušenost. Jen některým se podařilo ji kratším nebo i delším pobytem v zahraničí získat. Před mým příchodem odešel z kliniky dr. Malý, miláček paní a dívek. Položil základy neurochirurgického oddělení v Ústí na Labem. Byl to prý vynikající praktik, který si v každé operační situaci rychle věděl rady. Odešel dr. Mraček, zakladatel oddělení v Plzni. Oba měli v novém prostředí problémy, brali chirur-

gům a ortopedům práci. Stále ovšem trval tlak neurologů na střešovickou neurochirurgii. Neurologové přicházeli každý pátek po 9. hod do naší knihovny s nabídkou. Po 9. hod proto, že časné páteční ráno bylo obsazeno tenisovou čtyřhrou. Profesor zařídil v létě kurt na Dukle, v zimě v hale na Klamovce. Střídali jsme se: Beneš, Vladyka, Fusek, Tovaryš a já, nejlíp hrát tenis uměl Franta Tovaryš, proto většinou hrál s profesorem on. Vrátili jsme se, posadili se na svá obvyklá místa v knihovně a vyslechli nabídky. Neurolog rozvěsil snímky na prohlížečce, kde bylo místa dost i pro jejich větší počet, my jsme, když šlo o výhřez, zůstali sedět a jen otočili hlavu, a když šlo o malou výduť na AComA, přistoupili k obrazovce a vedli řeči. Mezitím kolega z neurologie uvedl klinický stav a dostal termín k operaci. Termíny nebyly dlouhé, mozek několik dnů nebo zadní jáma s konusovými příznaky ihned, výhřez nejvýš několik týdnů. Zůstává záhadou, jak i při rozmnožení pracovišť a větším počtu lůžek trvá dnes obsazenost nejen naší kliniky, ale i ostatních neurochirurgií a prodlužují se termíny. Když byli všichni neurologové spokojeni, šli jsme na chodbu k sálu, první dveře vpravo, Hanka, Věra, Vlasta nebo Marie udělaly kafe a Vladimír řekl nový vtip. Pořád jsme jen nepracovali. Čas od času jsme měli schůzi s divadelním programem v barokním sklepě premonstrátů ve strahovském klášteře, bylo to tam jednoduché a nádherné. Dneska už je všechno jinak: jde se tam dolů po červeném koberci, po stranách na stupních schodiště planou noblesní svíčky a číšníci ve fracích chodí s levou rukou za zády. prof. MUDr. Lubor Stejskal, DrSc., 85 let, 56 let šťastně ženatý, chovatel ovcí Suﬀolk, sběratel starých hrnků Petrohrad a Sevres prof. MUDr. Lubor Stejskal, DrSc.

737

POKYNY PRO AUTORY

Pokyny pro vkládání článků do Open Journal System Vážení autoři, děkujeme, že jste si pro publikaci svého článku vybrali časopis Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie. Přijímání článků a redakční práce probíhají s pomocí našeho nového online redakčního systému Open Journal System (OJS), který Vám mimo jiné zprostředkuje také možnost sledovat postup příspěvku redakčním procesem, a který bude funkční od 1. 12. 2016.

Vložení příspěvku do redakčního systému je snadné a probíhá v pěti krocích, kterými Vás systém sám provede. Postup vkládání článku je následující:

• Pokud jste v redakčním systému ještě ne-

•

• •

•

pracovali, a nemáte tedy svůj uživatelský účet, je třeba se nejprve zaregistrovat. Zadejte do internetového vyhledávače adresu www.csnn.eu, zde najdete link, který Vás odkáže přímo do OJS nebo můžete vstoupit ze stránky http://redakce. ambitmedia.cz, najděte v nabídce našich časopisů titul Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie – klikněte na link Registrovat. Vyplňte registrační formulář (nutné zaškrtnou roli – RECENZENT a AUTOR na konci formuláře). Po vyplnění formuláře je nutné kliknout na zelené políčko Registrovat pod formulářem. Na Vámi uvedenou e-mailovou adresu Vám bude automaticky zasláno potvrzení registrace spolu s rekapitulací Vašeho uživatelského jména a hesla. Poté je možné se do systému přihlásit pomocí tohoto uživatelského jména a hesla. Pokud jste již zaregistrováni, můžete v nabídce časopisů pod titulem Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie rozkliknout link Zobrazit časopis, následně na pravé liště domovské strany časopisu naleznete políčka k zadání uživatelského jména a hesla. Po přihlášení se otevře stránka s názvem Uživatel, odkud je možné kliknout na link [Nový příspěvek]. • Příspěvek je také možné vložit po kliknutí na link Autor po levé straně, který odkazuje na stránku určenou pro přehled aktivních příspěvků. • Níže na této straně je v části Můj účet možné upravit si svůj proﬁl, změnit si své heslo nebo se odhlásit. Vložení příspěvku se skládá z 5 kroků: 1. ZAHÁJENÍ, 2. NAHRÁT PŘÍSPĚVEK, 3. VLOŽIT INFORMACE O PŘÍSPĚVKU, 4. NAHRÁT PŘÍLOHY, 5. POTVRZENÍ:

738

• Krok 1. Zahájení příspěvku • Zvolte sekci a jazyk příspěvku a potvrďte zaškrtnutím 5 prohlášení nezbytných pro přijetí článku do procesu. Klikněte na tlačítko Uložit a pokračovat. • Krok 2. Nahrání příspěvku • V tomto kroku nahrajte do systému pouze text Vašeho příspěvku, který neobsahuje jména autora, spoluautorů a jejich pracovišť, aby byla zajištěna anonymita následného recenzního řízení. Doporučujeme také ve Vlastnostech postupovaného dokumentu vymazat jméno tvůrce dokumentu. Přílohy k manuskriptu (např. obrázky, tabulky a další) bude možné do systému uložit v příštích krocích. • Na této stránce klikněte na Procházet, čímž otevřete okno sloužící pro nalezení příspěvku na harddisku Vašeho počítače. Najděte soubor, který chcete odeslat a označte ho. V okně pro výběr souboru klikněte na Otevřít, tím dojde k umístění jména souboru na tuto stránku. Na této stránce klikněte na Nahrát, tím se soubor z Vašeho počítače nahraje do časopisu a bude přejmenován v souladu s pravidly časopisu. Jakmile byl příspěvek nahrán, klikněte na Uložit a pokračovat dole na této stránce. • Krok 3. Vložení informací o příspěvku • Vyplňte informace o autorovi. Po vyplnění prvního autora je možné přidat další autory kliknutím na tlačítko Přidat spoluautora. Určete, který z autorů bude tzv. hlavním kontaktem, tj. korespondenčním autorem. • Klikněte na PRAVIDLA UPRAVUJÍCÍ STŘET ZÁJMŮ a ze směrnic vyberte pravdivou variantu textu o Vašem střetu zájmů (1A nebo 1B – lze vybrat pouze jednu variantu) a variantu textu o Vašem podílu na publikaci (2A až 2I – lze vybrat i více variant) a vložte je do pole Střet zájmů a podíl autora (Směrnice pro střet zájmů se Vám otevře v nové záložce Vašeho interneto-

vého prohlížeče, při kopírování variant prohlášení je tedy možné pohybovat se mezi těmito dvěma záložkami). Pole Střet zájmů pak např. může vypadat takto: • 1A) Prohlašuji, že v souvislosti s výše uvedeným příspěvkem, jehož jsem autorem/spoluautorem, nemám žádný střet zájmů. • 2D) Přímá práce s pacienty/subjekty; • 2F) Statistická analýza dat; • Dále je do systému třeba samostatně vložit: • stručný a výstižný název práce; • souhrn – u původní práce a přehledu je vyžadován souhrn o rozsahu 200–300 slov, který rozčleňte na: a) Východiska, b) Soubor pacientů a metody nebo Materiál a metody, u přehledových článků Cíl, c) Výsledky (pouze u původní práce), d) Závěr; • klíčová slova – maximálně 8 klíčových slov, nutné je použít minimálně 3 termíny zahrnuté v tezauru deskriptorů Medical Subject Headings (MeSH) a jejich českého překladu MeSH-CZ a ověřit, že pro vybrané klíčové slovo neexistuje jiný význam; • termíny pro indexování článku; • po změně jazyka formuláře na English je požadováno také anglické znění názvu práce, Key words podle databáze MeSH a Summary s výše uvedeným vnitřním členěním na: a) Backgrounds, b) Patients and Methods nebo Materials and Methods, c) Results, d) Conclusion; • poděkování spolupracovníkům a sponzorům projektu, vč. případných grantových čísel. • Krok 4. Nahrání příloh • V tomto kroku můžete stejným postupem jako při nahrávání textu článku vložit tabulky (ve formátech doc, xls), grafy (nejlépe xls nebo jiný editovatelný formát), obrázky (jpg ve vysokém rozlišení), schémata (v editovatelném formátu).

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 738– 739

POKYNY PRO AUTORY

• Krok 5. Potvrzení příspěvku • Klikněte na Dokončit příspěvek. Autor, kterého jste ve 3. kroku označili jako tzv. hlavní kontakt, obdrží emailem oznámení o vložení příspěvku a bude moci po přihlášení na stránky časopisu sledovat postup příspěvku redakčním řízením. • V tomto kroku je také možné přidat komentář pro editora. • Pro vracení se zpět v jednotlivých krocích nepoužívejte tlačítko Zpět v prohlí-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(6): 738– 739

žeči, ale klikněte na název předchozího kroku v seznamu 5 kroků pod nadpisem v aplikaci. • V systému budete moci po přihlášení se svým uživatelským jménem a heslem sledovat, v jakém stadiu redakčního zpracování se Váš příspěvek nachází. Poté Vám také bude e-mailem sdělen výsledek recenzního řízení. • Po všech redakčních úpravách a korekturách Vám bude doručeno náhledové PDF Vašeho článku a budete požádáni o au-

torskou korekturu a schválení zpracované verze k publikaci. • V případě jakýchkoli dotazů nebo nesrovnalostí nás neváhejte kontaktovat na e-mailové adrese: klara.vyhnakova@ambitmedia.cz. Těšíme se na spolupráci.

Pokyny naleznete také na webových stránkách časopisu – www.csnn.eu.

739

REDAKČNÍ RADA A TIRÁŽ

ČESKÁ A SLOVENSKÁ NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE ČASOPIS ČESKÉ NEUROLOGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, ČESKÉ NEUROCHIRURGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, SLOVENSKEJ NEUROLOGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS, SLOVENSKEJ NEUROCHIRURGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS A ČESKÉ SPOLEČNOSTI DĚTSKÉ NEUROLOGIE ČLS JEP

VEDOUCÍ REDAKTOR

SEKRETÁŘ REDAKCE

prof. MUDr. Josef Bednařík, CSc., FCMA

prim. MUDr. Stanislav Voháňka, CSc., MBA

Neurologická klinika LF MU a FN Brno

ZÁSTUPCE VEDOUCÍHO REDAKTORA

REDAKČNÍ RADA

prof. MUDr. Evžen Růžička, DrSc., FCMA

čestní členové

Hennerova neurologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze

prof. F. Gerstenbrand (Wien) prof. J. Jankovic (Houston)

REDAKCE doc. MUDr. Aleš Bartoš, Ph.D. NK 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha AD Centrum, Národní ústav duševního zdraví

prof. MUDr. Vladimír Beneš, DrSc. Neurochirurgická klinika 1. LF UK a ÚVN Praha

prof. MUDr. Zuzana Gdovinová, PhD. Neurologická klinika LF UPJŠ a UN L. Pasteura Košice

prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., FESO Neurologická klinika LF UP a FN Olomouc

doc. MUDr. Petr Marusič, Ph.D.

členové

prof. MUDr. J. Benetin, PhD. doc. MUDr. E. Ehler, CSc. prof. MUDr. M. Galanda, CSc. prim. MUDr. J. Hadač, PhD. prof. MUDr. Z. Kadaňka, CSc. prof. MUDr. P. Kaňovský, CSc. prof. MUDr. P. Kukumberg, PhD. prof. MUDr. E. Kurča, PhD., FESO prof. MUDr. L. Lisý, DrSc.

prof. O. Kolar (Indianapolis) prof. R. Fahlbush (Erlangen) prof. B. George (Paris) prof. MUDr. S. Nevšímalová, DrSc., FCMA prof. MUDr. I. Rektor, CSc., FCMA prof. MUDr. M. Sameš, CSc. prof. MUDr. V. Smrčka, CSc. prof. MUDr. P. Suchomel, Ph.D. prof. MUDr. E. Syková, DrSc., FCMA prof. MUDr. J. Šteňo, DrSc. prof. MUDr. I. Štětkářová, CSc. prof. MUDr. P. Traubner, PhD. prof. MUDr. J. Vymazal, DSc.

Neurologická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha

doc. MUDr. Hana Ošlejšková, Ph.D. Klinika dětské neurologie LF MU a FN Brno

doc. MUDr. Peter Valkovič, PhD. II. neurologická klinika LF UK a UN Bratislava

ČESKÁ A SLOVENSKÁ NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE Vydává Česká lékařská společnost J. E. Purkyně Vedoucí redaktor prof. MUDr. J. Bednařík, CSc., FCMA Registrační značka MK ČR E 4653. ISSN 1210-7859. ISSN pro on-line přístup 1802-4041. Nakladatel: Ambit Media, a.s., Media Hall, Bidláky 20, 639 00 Brno. Odpovědná redaktorka: Bc. Klára Vyhňáková. Graﬁcká úprava: Karel Zlevor. Jazyková korektura: Mgr. Alena Šmídová Vychází 6krát ročně. Předplatné na rok činí 750 Kč (30 EUR + poštovné). Informace o předplatném podává a objednávky českých předplatitelů přijímá predplatne@ambitmedia.cz. Informace o podmínkách inzerce poskytuje a objednávky přijímá: Mgr. Blanka Turínová, GSM: +420 724 811 983, e-mail: blanka.turinova@ambitmedia.cz. Rukopisy zasílejte elektronicky na e-mail: csnn@fnbrno.cz. Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získá otištěním příspěvku výlučně nakladatelské právo k jeho užití. Otištěné příspěvky autorů nejsou honorovány, autoři obdrží bezplatně jeden výtisk časopisu. Vydavatel a redakční rada upozorňují, že za obsah a jazykové zpracování inzerátů a reklam odpovídá výhradně inzerent. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována a rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoliv formě či jakýmkoliv způsobem, ať již mechanickým nebo elektronickým, včetně pořizování fotokopií, nahrávek, informačních databází na magnetických nosičích, bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv a vydavatelského oprávnění. Podrobná verze platných Pokynů pro autory je dostupná na http://www.csnn.eu. Toto číslo vychází: 18. 11. 2016

740

http://www.csnn.eu

OBJEVTE PEGYLOVANÝ INTERFERON

OBJEVTE NOVÉ MOŽNOSTI PLEGRIDY je nový pegylovaný interferon pro léčbu relaps-remitentní RS1 PLEGRIDY zajištuje prodlouženou účinnost v jedné dávce podávané jednou za 2 týdny1 Plegridy významně snižuje roční četnost relapsů o 36% a významně snižuje progresi disability ve 24. týdnu o 54% ve srovnání s placebem1

KAŽDÉ 2 TÝDNY

SUBKUTÁNÍ INJEKCE

ZKRÁCENÁ INFORMACE O LÉČIVÉM PŘÍPRAVKU PLEGRIDY Název přípravku: Plegridy 63 mikrogramů injekční roztok v předplněném peru. Plegridy 94 mikrogramů injekční roztok v předplněném peru. Plegridy 125 mikrogramů injekční roztok v předplněném peru. Složení: Jedno 63/94/125mikrogramové předplněné pero obsahuje peginterferonum beta 1a 63/94/125 mikrogramů v 0,5 ml injekčního roztoku. Úplný seznam pomocných látek je uveden v SPC. Terapeutické indikace: Přípravek Plegridy je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabující-remitující roztroušenou sklerózou. Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka je 125 mikrogramů podaných subkutánně každé 2 týdny (14 dní). Je doporučováno, aby pacienti zahájili léčbu 1. dávkou 63 mikrogramů (den 0), ve 2. dávce zvýšili na 94 mikrogramů (den 14) a 3. dávkou dosáhli plné dávky 125 mikrogramů (den 28), a potom pokračovali s plnou dávkou každé dva týdny (14 dní). Doporučuje se, aby zdravotnický pracovník zacvičil pacienta ve správné technice samostatného podání subkutánní injekce za použití předplněného pera. Obvyklá místa podání subkutánní injekce jsou břicho, paže a stehno. Bezpečnost a účinnost přípravku Plegridy u dětí a dospívajících ve věku 0 až 18 let s roztroušenou sklerózou nebyly stanoveny. Předplněná pera jsou určena pouze na jedno použití. Kontraindikace: Hypersensitivita na přirozený nebo rekombinantní interferon beta nebo peginterferon nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Zahájení léčby během těhotenství. Pacienti se stávající těžkou depresí a/nebo sebevražednými myšlenkami. Zvláštní upozornění: Přípravek Plegridy má být podáván s opatrností u pacientů s depresivním onemocněním, závažnou poruchou funkce ledvin a jater, se záchvaty v anamnéze a u pacientů léčených antiepileptiky. Pokud se objeví závažné hypersenzitivní reakce, peginterferon beta 1a má být vysazen. U pacientů léčených přípravkem Plegridy byly pozorovány cytopenie, včetně vzácné závažné neutropenie a trombocytopenie. V souvislosti s přípravky obsahujícími interferon beta byly hlášeny případy trombotické mikroangiopatie (TMA) projevující se jako trombotická trombocytopenická purpura (TTP) nebo hemolyticko-uremický syndrom (HUS), včetně fatálních případů. Jestliže je diagnostikována TMA, je třeba okamžitě zahájit léčbu (a zvážit výměnu plazmy), přičemž se doporučuje okamžitě přerušit léčbu přípravkem Plegridy. Během léčby přípravky obsahujícími interferon beta byly hlášeny případy nefrotického syndromu spojeného s různými základními nefropatiemi. Je nutná rychlá léčba nefrotického syndromu a je třeba zvážit ukončení léčby přípravkem Plegridy. U pacientů užívajících interferon beta bylo hlášeno zhoršení srdečního onemocnění. Pacienti mohou proti přípravku Plegridy vyvinout protilátky. Interakce s jinými léčivými přípravky: Se zvýšenou pozorností je třeba postupovat při podávání přípravku Plegridy v kombinaci s léčivými přípravky, které mají úzký terapeutický Biogen (Czech Republic) s.r.o. Na Pankráci 1683/127, 140 00 Praha 4 tel.: 255 706 200, fax: 255 706 229, www.biogen.com.cz

PE-CZ-0017 listopad 2016

index a jejichž clearance je ve větší míře závislá na jaterním cytochromu P450. Fertilita, těhotenství a kojení: Ženy ve fertilním věku musí používat vhodnou antikoncepci. Pokud pacientka otěhotní nebo plánuje otěhotnět během používání přípravku Plegridy, je zapotřebí zvážit přerušení léčby. Může existovat zvýšené riziko samovolného potratu. Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích reakcí u kojených dětí je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo léčbu přípravkem Plegridy. Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích peginterferonu beta-1a na fertilitu lidí. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Nežádoucí příhody související s CNS spojené s užíváním interferonu beta mohou ovlivnit schopnost pacientů řídit a obsluhovat stroje. Nežádoucí účinky: Velmi časté: bolest hlavy, bolest svalů, bolest kloubů, chřipce podobné příznaky, horečka, zimnice, slabost; erytém, bolestivost a pruritus v místě podání. Časté: nauzea, zvracení, pruritus, hypertermie, bolest, zvýšení tělesné teploty, zvýšení alanin aminostransferázy, zvýšení aspartát aminotransferázy, zvýšení gama-glutamyl-transferázy, snížený hemoglobin, snížení počtu bílých krvinek, deprese; otok, pocit tepla, hematom, vyrážka, zduření, změna barvy a zánět v místě podání. U přípravků s interferonem beta byly hlášeny případy plicní arteriální hypertenze (PAH). Předávkování: V případě předávkování je možné pacienta hospitalizovat, aby mohl být sledován, a je třeba podávat vhodnou podpůrnou léčbu. Podmínky uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Balení: Balení k zahájení léčby: 1 x 63mikrogramové (1. dávka) a 1 x 94mikrogramové (2. dávka) předplněné pero. Balení k udržování léčby: Předplněná pera s obsahem 125 mikrogramů v balení po 2 nebo 6 kusech. Držitel rozhodnutí o registraci: Biogen Idec Limited, Maidenhead, Berkshire, SL6 4AY, Velká Británie. Reg. čísla: EU/1/14/934/002, EU/1/14/934/005, EU/1/14/934/006. Způsob úhrady a výdeje: Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Datum revize textu: 10/2015.

▼ Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Před předepsáním léku se prosím seznamte s úplnou informací o přípravku.

Reference: 1. SPC Plegridy

LEMTRADA

Nový přístup k léčbě RS1

Zkrácená informace o přípravku: LEMTRADA Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Název přípravku: LEMTRADA 12 mg koncentrát pro infuzní roztok. Složení: Jedna injekční lahvička obsahuje alemtuzumabum 12 mg v 1,2 ml (10 mg/ml). Farmakoterapeutická skupina: Selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA34. Indikace: Léčba dospělých pacientů s relabující-remitující roztroušenou sklerózou (RRRS) v aktivním stádiu definovaným klinickými příznaky nebo nálezem daným zobrazovacími metodami. Dávkování a způsob podání: Léčba má být zahájena a sledována neurologem se zkušenostmi v léčbě pacientů s RS. Před léčbou. Pacientům by měla být po dobu prvních 3 dnů každého léčebného cyklu bezprostředně před podáním podána premedikace kortikosteroidy, lze rovněž zvážit premedikaci antihistaminiky a/nebo antipyretiky. Všem pacientům by měla být podávána perorální profylaxe herpetické infekce zahájená první den každého léčebného cyklu a trvající do uplynutí nejméně 1 měsíce od ukončení léčebného cyklu. Způsob podání: Doporučená dávka je 12 mg/den podávaná nitrožilní infuzí ve 2 léčebných cyklech. Úvodní léčebný cyklus: 12 mg/ den po dobu 5 po sobě jdoucích dnů (celková dávka 60 mg). Druhý léčebný cyklus: 12 mg/den po dobu 3 po sobě jdoucích dnů (celková dávka 36 mg) podaných 12 měsíců po úvodním léčebném cyklu. Doporučuje se následné bezpečnostní sledování pacientů od zahájení léčby až do uplynutí 48 měsíců po poslední infuzi. Pacienti musí dostat Kartu pacienta a Příručku pro pacienta a musí být informováni o rizicích. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Zvláštní upozornění a opatření: Autoimunita: Léčba může vést k vytvoření autoprotilátek a zvýšení rizika autoimunitně podmíněných stavů, včetně imunitní trombocytopenické purpury (ITP), poruch štítné žlázy nebo ojediněle nefropatií (např. onemocnění s tvorbou protilátek proti bazální membráně glomerulů). U pacientů s jiným předchozím autoimunitním onemocněním než je RS je třeba dbát opatrnosti, ačkoliv dostupná data naznačují, že po léčbě alemtuzumabem nedochází ke zhoršení tohoto již dříve přítomného autoimunitního onemocnění. Většina pacientů ve studiích s RS prodělala lehké až středně závažné IAR během a/nebo až do 24 hodin po podání, které často zahrnovaly bolest hlavy, vyrážku, pyrexii, nauzeu, kopřivku, pruritus, insomnii, třesavku, zrudnutí, únavu, dyspnoi, dysgeuzii, hrudní diskomfort, generalizovanou vyrážku, tachykardii, dyspepsii, závrať a bolest. Doporučuje se pacienty premedikovat, aby se zmírnil účinek reakcí na infuzi. K IAR může u pacientů dojít navzdory premedikaci. Pokud dojde k závažným reakcím na infuzi, zvažte okamžité přerušení podávání nitrožilní infuze. U 71 % pacientů se objevily infekce ve srovnání s 53% u pacientů léčených aktivním komparátorem v klinických studiích, byly převážně lehké až středně závažné. Infekce, které se u pacientů objevovaly častěji než u pacientů na IFNB 1a, zahrnovaly nazofaryngitidu, infekci močových cest, infekci horních dýchacích cest, sinusitidu, herpes labialis, chřipku a bronchitidu. Je třeba postupovat s opatrností u pacientů s dříve přítomnou a/nebo stávající malignitou. Doporučuje se provést lokální imunizaci alespoň před zahájením léčby a u pacientů, kteří neprodělali plané neštovice, provést test na VZV protilátky. Laboratorní testy by měly být prováděny v pravidelných intervalech po dobu 48 měsíců po posledním léčebném cyklu, aby se zajistilo zjištění časných známek autoimunitního onemocnění. Kompletní krevní obraz s diferenciálem (před zahájením léčby a poté v měsíčních intervalech),hladiny sérového kreatininu (před zahájením léčby a poté v měsíčních intervalech), mikroskopická analýza moči (před zahájením léčby a poté v měsíčních intervalech), test funkce štítné žlázy, jako je hladina tyreostimulačního hormonu (před zahájením léčby a poté každé 3 měsíce). Při léčbě vyššími dávkami alemtuzumabu u pacientů bez RS se objevily závažné IAR (bronchosparmus), krvácivé reakce, srdeční poruchy. Interakce: U pacientů s RS nebyly vedeny žádné formální studie lékových interakcí s přípravkem za použití doporučené dávky. V kontrolované klinické studii u pacientů s RS nedávno léčených interferonem beta a glatiramer acetátem bylo nutné léčbu přerušit 28 dnů před zahájením léčby přípravkem. Fertilita, těhotenství a kojení: Ženy ve fertilním věku by měly během léčebného cyklu a dále po dobu 4 měsíců po jejím ukončení účinná antikoncepční opatření. Přípravek lze podávat během těhotenství pouze v případě, že potenciální přínos odůvodní možné riziko pro plod. Onemocnění štítné žlázy představuje u těhotných žen zvláštní riziko. Není známo, zda je alemtuzumab vylučován do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Některé z IAR (např. závrať) mohou dočasně ovlivnit schopnost pacienta řídit a obsluhovat stroje a je třeba dbát opatrnosti až do jejích odeznění. Nežádoucí účinky: infekce horních cest dýchacích, infekce močových cest, lymfopenie, leukopenie, bolest hlavy, zrudnutí, nauzea, kopřivka, vyrážka, pruritus, pyrexie, únava, infekce dolních dýchacích cest, herpes zoster, gastroenteritida, herpes labialis, orální kandidóza, vulvovaginální kandidóza, chřipka, ušní infekce, lymfadenopatie, syndrom uvolňování cytokinů, Basedowova choroba, hypertyreóza, autoimunitní tyroiditida, hypotyreóza, struma, pozitivní protilátky proti štítné žláze, insomnie, úzkost, relaps RS, závrať, hypestezie, parestezie, tremor, dysgeuzie, rozmazané vidění, vertigo, tachykardie, bradykardie, palpitace, hypotenze, hypertenze, dyspnoe, kašel, epistaxe, orofaryngeální bolest, bolest břicha, zvracení, průjem, dyspepsie, stomatitida, vyrážka na kůži celého těla, erytém, ekchymóza, alopecie, hyperhidróza, akné, myalgie, svalová slabost, artralgie, bolest zad, bolest v končetině, svalové spazmy, bolest krku, proteinurie, hematurie, menoragie, nepravidelná menstruace, hrudní diskomfort, třesavka, bolest, periferní edém, astenie, chřipkovité příznaky, malátnost, bolest v místě infuze, kontuze, zubní infekce, herpes genitalis, onychomykóza, imunitní trombocytopenická purpura, trombocytopenie, snížený hemoglobin, snížený hematokrit, deprese smyslové poruchy, hyperestezie, konjunktivitida, pocit sevření hrdla, škytavka, podráždění v krku zácpa, gastroesofageální reflux, krvácení z dásní, dysfagie, aspartátaminotransferáza zvýšená, puchýř, noční poty, cervikální dysplazie, amenorea, pokles tělesné hmotnosti. Předávkování: Antidotum při předávkování není známo. Léčba zahrnuje přerušení podávání přípravku a podpůrnou léčbu. Doba použitelnosti a podmínky pro uchovávání: Koncentrát: 3 roky, uchovávejte v chladničce (2–8 °C). Chraňte před mrazem. Naředěný roztok: Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 8 hodin při teplotě 2–8 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Druh obalu a obsah balení: Přípravek je dodáván v čiré 2ml skleněné injekční lahvičce s butylovou gumovou zátkou a hliníkovým těsněním s plastovým odtrhávacím víčkem. Velikosti balení: krabička s 1 injekční lahvičkou. Držitel rozhodnutí o registraci: Genzyme Therapeutics Ltd 4620 Kingsgate, Cascade Way, Oxford Business Park South, Oxford OX4 2SU, Velká Británie Registrační číslo: EU/1/13/869/001 Datum revize textu: 17. 12. 2013 Před použitím přípravku se seznamte s úplnou informací o přípravku. Jen na lékařský předpis s omezením. Souhrn údajů o přípravku obdržíte na adrese: sanofi-aventis, s.r.o., Evropská 846/1764, 160 00 Praha 6, tel.: 233 086 111, fax: 233 086 222. Určeno pro odbornou veřejnost. Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu. Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Reference: 1. SPC Lemtrada, poslední revize textu 12/2013. sanofi-aventis, s.r.o., Evropská 846/176a, 160 00 Praha 6 tel.: +420 233 086 111, fax: +420 233 086 222 e-mail: cz-info@sanofi.com

GZCS.LEMT.16.02.0021

... aktivní život s RS