KO 1/2017 by Care Comm s.r.o.

T H E J O U R N A L O F T H E C Z E C H A N D S LOVA K O N CO LO G I C A L S O C I E T I E S

KLINICKÁ ONKOLOGIE

Z obsahu: Možnosti chemoterapie v léčbě karcinomu prostaty Lymfedém po operacích na spádových lymfatických uzlinách pro karcinom prsu Differences in Incidence and Biological Characteristics of Breast Cancer between Roma and Non-Roma Patients in Slovakia

Vydává ČLS JEP. ISSN 0862-495X. ISSN 1802-5307 on-line přístup Indexed in MEDLINE/PubMed, EMBASE/Excerpta Medica, EBSCO, SCOPUS, Bibliographia medica čechoslovaca, Index Copernicus

ročník 30 | 2017 | číslo

1. linie léčby pacientů s EGFR M+ NSCLC1

...naplňujeme očekávání První ireverzibilní blokátor rodiny ErbB schválený pro léčbu pokročilého NSCLC s mutací EGFR (EGFR M+)1

První cílená léčba 1. linie s prokázaným prodloužením celkového přežití (OS) ve srovnání s chemoterapií u pacientů s delecí 191,2

2krát vyšší pravděpodobnost přežití bez progrese po 2 letech léčby vs. geﬁtinib (18% vs. 8%, p = 0,0165)3

EGFR M+ = mutace receptoru pro epidermální růstový faktor, NSCLC = nemalobuněčný karcinom plic

Zkrácená informace o přípravku Giotrif: Složení: Jedna potahovaná tableta obsahuje afatinibum 20/30/40/50 mg (ve formě afatinibi dimaleas). Indikace: Giotrif je indikován jako monoterapie k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s aktivačními mutacemi receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) dosud neléčených EGFR TKI; s lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC se skvamózní histologií progredujícím při léčbě chemoterapií na bázi platiny nebo po této terapii. Dávkování a způsob podání: Léčba musí být zahájena a dozorována lékařem se zkušenostmi s protinádorovou léčbou. Před zahájením léčby je třeba určit mutační stav EGFR. Doporučená dávka je 40 mg jednou denně. Přípravek je nutno užívat bez potravy. Potrava nesmí být konzumována nejméně 3 hodiny před užitím přípravku a nejméně 1 hodinu po něm. V léčbě je nutno pokračovat až do případné progrese onemocnění nebo do vzniku nesnášenlivosti pacientem. Maximální denní dávka je 50 mg. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin je expozice afatinibu zvýšena. Sledujte pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin a v případě netolerance upravte dávku. Kontraindikace: Hypersensitivita na afatinib nebo na kteroukoli pomocnou látku. Zvláštní upozornění: Během léčby přípravkem Giotrif by hlášen průjem, včetně závažného průjmu. Při průjmu jsou důležitá proaktivní opatření, která zahrnují adekvátní hydrataci s podáváním antidiaroik, zejména v prvních 6 týdnech léčby a je nutno je zahájit již připrvních známkách průjmu. Antidiaroika (například loperamid) je nutno podávat, a pokud je to nezbytné, jejich dávku je třeba zvyšovat až k nejvyšší schválené doporučené dávce. Antidiaroika musí mít pacienti pohotově k dispozici tak, aby bylo možno léčbu zahájit při prvních známkách průjmu a pokračovat v ní, dokud průjmovité stolice neustanou po dobu 12 hodin. U pacientů léčených Giotrifem byla hlášena kožní vyrážka/akné. Léčba přípravkem musí být přerušena nebo vysazena, pokud se u pacienta vyvíjí závažné bulózní, puchýřnaté nebo exfoliativní postižení. U pacientů, kteří jsou vystaveni slunečnímu záření, je vhodný ochranný oděv a použití krémů s ochranným faktorem proti slunečnímu záření. Vyšší expozice vůči Giotrifu byla pozorována u žen, u pacientů s nižší tělesnou hmotností a u pacientů s existující poruchou funkce ledvin. U pacientů užívajících Giotrif k léčbě NSCLC s objevily zprávy o intersticiální plicní nemoci (ILD), poruše funkce jater, keratitidě. K vyloučení ILD je třeba pečlivě zhodnotit všechny pacienty s akutním rozvojem a/nebo nevysvětlitelným zhoršením plicních příznaků (dušnost, kašel horečka). U pacientů s kardiálními rizikovými faktory a u pacientů se stavy, které mohou ejekční frakci levé komory ovlivnit, je nutno zvážit monitoraci stavu srdce, a to včetně zhodnocení LVEF při počátečním vyšetření a během léčby. Současná léčba silnými indukory P-gp může snížit expozici vůči afatinibu. Přípravek obsahuje laktosu. Interakce: In vitro studie ukázaly, že afatinib je substrátem P-gp a BCRP. Proto se doporučuje podávat dávku silných inhibitorů P-gp (včetně ritonaviru, cyklosporinu A, ketokonazolu, itrakonazolu, erythromycinu, verapamilu, chinidinu, takrolimu, nelﬁnaviru, sachinaviru, amiodaronu a dalších) střídavě, nejlépe 6 hodin nebo 12 hodin od podání přípravku Giotrif. Silné induktory P-gp (včetně rifampicinu, karbamazepinu, fenytoinu, fenobarbitalu nebo třezalky tečkované a dalších) mohou snížit expozici vůči Giotrifu. Nežádoucí účinky: Nežádoucí reakce jsou obecně spojeny s inhibičním mechanismem účinku afatinibu na receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR). Nejčastějšími nežádoucími reakcemi byly průjem a nežádoucí příhody se vztahem ke kůži (vyrážka, akneiformní dermatitida, pruritus, suchá kůže), dále stomatitida, paronychie, pokles chuti k jídlu a epistaxe. Mezi časté nežádoucí reakce patřily cystitida, dehydratace, hypokalemie, dysgeuzie, konjunktivitida, suché oči, rinorea, dyspepsie, cheilitida, zvýšení alanin- a spartátaminotransferázy, porucha renální funkce/renální selhání, syndrom palmoplantární erytrodysestézie, svalové spasmy, pyrexie a pokles tělesné hmotnosti. Nežádoucí účinky typu intersticiálního plicního onemocnění (ILD) byla hlášeny u 0,7% pacientů léčených afatinibem. U pacientů užívajících Giotrif 40 mg byly pozorovány převážně přechodné abnormality jaterních testů (včetně zvýšení ALT a AST), která nevedla k vysazení léčby. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávat v původním obalu, chránit před vlhkostí a světlem. Datum poslední revize textu: 09/2016. Držitel rozhodnutí o registraci: Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim am Rhein, Německo. Registrační č.: Giotrif 20 mg U/1/13/879/003; Giotrif 30 mg EU/1/13/879/006; Giotrif 40 mg EU/1/13/879/009; Giotrif 50 mg EU/1/13/879/012. Výdej pouze na lékařský předpis. T Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. Před podáním se seznamte s úplnou informací o přípravku. Materiál je určen pro odbornou veřejnost. Boehringer Ingelheim, spol. s r.o., Na Poříčí 1079/3a, 110 00 Praha 1, www.boehringer-ingelheim.cz

ZZGIO007_022016

Reference: 1. SPC Giotrif®, datum revize textu 09/2016. 2. Yang JC et al. Overall survival (OS) in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring common (Del19/L858R) epidermal growth factor receptor mutations (EGFR mut): Pooled analysis of two large open-label phase III studies (LUX-Lung 3 [LL3] and LUXLung 6 [LL6]) comparing afatinib with chemotherapy (CT). J Clin Oncol 2014;32(Suppl):abstract 8046. 3. Park K et al. Afatinib (A) vs geﬁtinib (G) as ﬁrst-line treatment for patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring activating EGFR mutations: results of the global, randomized, open-label, Phase IIb trial LUX-Lung 7 (LL7), Annals of Oncology 26 (Supplement 9): ix161–ix162, 2015 doi:10.1093/annonc/mdv586.

XXXI se v roce 2017 těší na Vaši účast! Přihlaste Vaše sdělení do těchto sekcí: Onkologická prevence a screening Organizace a ﬁnancování zdravotní péče Epidemiologie nádorů, klinické registry, zdravotnická informatika Vzdělávání, kvalita, bezpečnost a právní otázky v onkologické praxi Diagnostické metody v onkologii Radiointervenční metody Radioterapie Onkochirurgie Rekonstrukční chirurgie Systémová protinádorová léčba Imunoonkologie Personalizovaná medicína v onkologii Lokální aplikace protinádorových léčiv a vakcín Nežádoucí účinky protinádorové léčby Paliativní péče, podpůrná a symptomatická léčba Nutriční podpora v onkologii Ošetřovatelská péče a rehabilitace Psychosociální péče Pacientské organizace a spolupráce s veřejností

Základní a aplikovaný výzkum v onkologii Vývoj nových léčiv, farmakoekonomika, klinická farmacie v onkologii Nádory prsu Nádory kůže a maligní melanom Nádory jícnu a žaludku Nádory tlustého střeva a konečníku Nádory slinivky, jater a žlučových cest Neuroendokrinní a endokrinní tumory Sarkomy Nádory hlavy a krku Nádory plic, průdušek a pleury Gynekologická onkologie Uroonkologie Nádory nervového systému Hematoonkologie Hereditární nádorové syndromy Nádory dětí, adolescentů a mladých dospělých Jiné malignity (ostatní, jinde nezařaditelné malignity) Varia (ostatní, jinde nezařaditelné příspěvky)

Připravujeme pro Vás zajímavý odborný a doprovodný program, včetně několika soutěží! Soutěž o nejlepší přednášku BOD – Soutěž o nejlepší přednášku KNZP – Soutěž o nejzajímavější kazuistiku To nejlepší z onkologického výzkumu – Soutěž o nejlepší posterové sdělení

Expertní indikační komise Využijte možnosti získat druhý názor. Zašlete Vaše případy k posouzení komisím pro nádory prsu, zažívacího traktu a urologické malignity. Poslední termín k zaslání případů je 27. 3. 2017.

Podrobnější informace naleznete na www.onkologickedny.cz.

Poznamenejte si! Místo a datum konání: Veletrhy Brno, 26.–28. dubna 2017. Poslední termín k registraci aktivní účasti a zaslání abstrakt příspěvků je 6. 3. 2017. Poslední termín k registraci pasivní účasti je 18. 4. 2017. Dotazy: bod@mou.cz

EDITORIAL

Editorial odborného periodika, další dva citovanost článků. Z posledních zveřejněných hodnot všech indexů je zřejmé, že Klinická onkologie si v tomto měřítku kvality stojí lépe než Časopis lékařů českých, Rozhledy v chirurgii, Česká gynekologie nebo časopis Onkologie (Solen). Časopis Klinická onkologie pravidelně uděluje ceny za nejlepší publikace.

Ceny za nejlepší původní práci, přehledovou práci a kazuistiku v roce 2016 budou vyhlášeny a předány na Brněnských onkologických dnech. V letošním roce měla redakční rada obzvlášť těžké rozhodování, neboť kvalita příspěvků byla skutečně velmi vysoká. Publikovány byly práce na stovkových souborech pacientů a kazuistiky skutečně světově ojedinělé.

0,20 0,18 0,16 SJR

Vážení čtenáři, těší nás, že jste si opět otevřeli Klinickou onkologii, časopis, který již 30 let patří mezi nejčtenější a nejoblíbenější domácí odborné časopisy mezi českými a slovenskými onkology a radioterapeuty. Tohoto významného výročí pravidelného vydávání by nebylo možné dosáhnout bez existence kvalitního zázemí, které časopis má zejména v obou onkologických společnostech a jejich členských základnách, ze kterých se ostatně rekrutuje i většina autorů a recenzentů příspěvků, a ve své redakční radě. Třicet let existence, po kterou se časopis stále rozvíjí a narůstá počet zveřejněných příspěvků, současně dokazuje, že české a slovenské odborné písemnictví není slepou nebo nepotřebnou kolejí. Vydávaná čísla přitom nejsou tendenční, jsou složena výhradně z článků, které nám zasíláte a které prošly řádným „peer review“ oponentním řízením, přičemž stále narůstají počty těch, jež musíme autorům vracet k rozsáhlému přepracování, nebo zcela odmítat. To vede k tomu, že se zvyšujícím se počtem publikovaných příspěvků neklesá jejich kvalita, jak dokazují indexy SJR (SCImago Journal Rank), CiteScore a SNIPP (Source Normalized Impact per Paper) generované bibliografickou databází Scopus. První (SJR) reflektuje kvalitu a reputaci daného

0,14 0,12 0,10 0,08 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 Klinická onkologie Rozhledy v chirurgii

Časopis lékařů českých Onkologie

Graf 1. Scopus SJR index (SCImago Journal Rank) je index vyjadřující prestižnost daného časopisu ve vztahu k citovanosti jeho obsahu v jiných odborných časopisech. Na rozdíl od Thomson Reuters Impact Factoru více zohledňuje kvalitu časopisů, ve kterých byl článek citován. Klinická onkologie 0,158, Rozhledy v chirurgii 0,118, Časopis lékařů českých 0,111, Onkologie (Solen) 0,102

2009

2010

2011

2012

2013

2014

2015

2016

originální práce

přehledové práce

kazuistiky

Příspěvek

aktuality

ostatní příspěvky

celkem příspěvků

121

113

108

116

110

celkem stran*

302

456

486

691

520

748

986

898

0,129

0,12

0,149

0,169

0,154

0,169

0,158

dosud nestanoven

SJR – SCImago Journal Rank (SCOPUS)**

*vč. supplement **Index generovaný bibliografickou databází Scopus. Jedná se o index reflektující kvalitu a reputaci daného odborného periodika.

Klin Onkol 2017; 30(1): 5–6

EDITORIAL

Pro další úspěšnou existenci časopisu Klinická onkologie, který je oficiálním časopisem jak České onkologické společnosti ČLS JEP, tak Slovenskej onkologickej spoločnosti SLS, je důležité, aby zájem autorů publikovat své články zde byl minimálně stejný jako dosud. Klinická onkologie není žádný predátorský časopis, může nabídnout „pouze“ možnost zveřejnit Vaše kvalitní práce a zajistit tak, aby byly dohledatelné v řadě světových bibliografických databází, vč. té nejvýznamnější, MEDLINE/PubMed. Distribuce časopisu čtenářům a dohledatelnost článků v elektronických databázích je základním předpokladem pro jejich čtenost a případnou citovanost. Kvalita časopisu současně zaručuje, že Vaše publikace budou uznávány při hodnocení grantů, pro obhajoby doktorského studia a pro

habilitační a profesorské řízení. Pevně věříme, že se v budoucnosti časopisu podaří získat i Impact Factor (IF). I proto na Vás v této věci apelujeme, abyste citovali články publikované v časopisu Klinická onkologie ve svých odborných pracích zasílaných do zahraničních časopisů. Minimálně lze v každé Vaší zahraniční publikaci citovat články z Klinické onkologie o epidemiologii nádorů v České republice a na Slovensku. Opět musíme připomenout, že kvalita se neudržuje snadno, stojí mnoho práce a finančních prostředků, a proto velmi děkujeme všem našim sponzorům a inzerentům, kteří nás podporují. Jmenovitě chceme poděkovat společnosti MSD, která byla v roce 2016 generálním sponzorem časopisu Klinická onkologie. Nebýt sponzorů a inzerentů, časopis by nevycházel v tištěné po-

době a v takovém rozsahu vůbec, nebýt generálního sponzora, časopis by nemohl být zdarma distribuován členům České onkologické společnosti ČLS JEP! Bohužel, podobně významného sponzora na Slovensku se nám najít nedaří. Poděkování patří i našemu nakladateli, společnosti Ambit Media a všem aktivním členům redakční rady. Pevně věříme, že rok 2017 bude úspěšným rokem nejenom pro časopis Klinická onkologie, ale i pro všechny jeho čtenáře a společnosti, které jej podporují! Za redakční radu Klinické onkologie doc. MUDr. Vuk Fait, CSc. vedoucí redaktor doc. MUDr. Marek Svoboda, Ph.D. výkonný redaktor

Klin Onkol 2017; 30(1): 5–6

DRŽTE PROGRESI NA UZDĚ PRVNÍ A JEDINÝ SSA* SCHVÁLENÝ K LÉČBĚ NET** PAN KRE ATU A STŘEDNÍHO STŘEVA

Somatuline® Autogel® 120 mg je nově indikován k léčbě gastroenteropankreatických neuroendokrinních nádorů (GEP-NETs) stupně 1 a podskupiny stupně 2 (index Ki67 do 10 %) středního střeva, pankreatu nebo s neznámou lokalizací, u kterých byl vyloučen původ v zadním střevě, u dospělých pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým nebo metastatickým onemocněním.1 * Somatostatinový analog; ** neuroendokrinních tumorů 1. Somatuline® Autogel® SPC. Datum poslední revize textu: 27. 2. 2015 Zkrácená informace o přípravku: Název přípravku: Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg, 120 mg. Kvalitativní a kvantitativní složení: Lanreotidum 60 mg, 90 mg, 120 mg (jako lanreotidi acetas). Každá předplněná stříkačka obsahuje supernasycený roztok lanreotid acetátu, odpovídající 0,246 mg baze lanreotidu/mg roztoku, který zajišťuje podání dávky 60 mg, 90 mg nebo 120 mg lanreotidu. Terapeutické indikace: Dlouhodobá léčba pacientů s akromegalií,kde hladiny GH a/nebo IGF-1 zůstávají abnormální po chirurgické léčbě a/nebo radioterapii a u pacientů, pro které není chirurgická léčba a/nebo radioterapie možností volby. Úleva od příznaků spojených s akromegalií. Léčba symptomů spojených s neuroendokrinními tumory. *Léčba gastroenteropankreatických neuroendokrinních nádorů (GEP-NETs) stupně 1 a podskupiny stupně 2 (index Ki67 až do 10%) středního střeva, pankreatu nebo s neznámou lokalizací, u kterých byl vyloučen původ v zadním střevě, u dospělých pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým nebo metastatickým onemocněním. Dávkování a způsob podání: 60 mg, 90 mg nebo 120 mg každých 28 dnů formou hluboké subkutánní injekce do hýždí. U pacientů léčených pro akromegalii nebo symptomy související s neuroendokrinními tumory, může být podán buď pacientem, nebo poučenou osobou. V případě samoinjekce by měla být injekce podána do horní zevní části stehna. Kontraindikace: Přecitlivělost na somatostatin nebo příbuzné peptidy nebo na kteroukoli pomocnou látku. Zvláštní upozornění: Lanreotid může snižovat motilitu žlučníku a vést ke vzniku žlučových kamenů. Pacienti by měli být pravidelně sledováni. Podle farmakologické studie u zvířat a u lidí může způsobit přechodnou inhibici sekrece inzulínu a glukagonu. Proto se může u diabetiků, léčených přípravkem Somatuline Autogel, objevit hypoglykémie nebo hyperglykémie. Je třeba kontrolovat hladinu glukózy v krvi. U akromegalických pacientů bylo pozorováno mírné snížení funkcí štítné žlázy. U pacientů bez kardiálních problémů může vést lanreotid ke snížení pulsové frekvence. U pacientů trpících na srdeční poruchy před léčbou lanreotidem se může objevit sinusová bradykardie. Pozornosti je třeba, pokud se zahajuje léčba lanreotidem u pacientů s bradykardií. Interakce: Souběžné podání injekce lanreotidu s cyclosporinem může snížit hladinu cyclosporinu v krvi, z toho důvodu je třeba hladinu cyclosporinu v krvi monitorovat. Farmakodynamické vlastnosti: *Randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, placebem kontrolovaná studie fáze III s fixní dobou trvání 96 týdnů s přípravkem Somatuline Autogel byla provedena u pacientů s gastroenteropankreatickými neuroendokrinními tumory za účelem hodnocení antiproliferativního účinku lanreotidu. Pacienti měli metastatické a/nebo lokálně pokročilé inoperabilní onemocnění s histologicky potvrzeným dobře nebo středně dobře diferencovaným tumorem primárně lokalizovaným v pankreatu (44,6 % pacientů), středním střevě (35,8 %), zadním střevě (6,9 %) nebo jiné/neznámé primární lokalizace (12,7 %). Primárním cílem bylo přežití bez progrese (PFS) měřeno buď jako doba do progrese dle RECIST 1.0 nebo doba do úmrtí během 96 týdnů od prvního podání léčby. Analýza PFS využila nezávislého centrálně hodnoceného radiologického hodnocení progrese. Lanreotid, ve srovnání s placebem, významně prodloužil přežití bez progrese (medián nebyl dosažen vs. medián 18,0 měsíců; p < 0,001 podle stratifikovaného log-rank testu; poměrem rizik progrese nebo úmrtí 0,47 s 95% intervalem spolehlivosti [confidence interval, CI] 0,30–0,73. Příznivý účinek lanreotidu na snížení rizika progrese nebo úmrtí byl konzistentní bez ohledu na lokalizaci primárního nádoru, nálož tumoru v játrech, předchozí chemoterapii, počáteční Ki67, stupeň tumoru nebo dalších předem specifikovaných vlastnostech. V otevřené studii byl Somatuline Autogel 120 mg podáván každých 28 dní po dobu 48 týdnů 90-ti dosud neléčeným akromegalickým pacientům s diagnostikovaným hypofyzárním makroadenomem. Pacienti, u kterých se v průběhu trvání studie očekávala potřeba operace hypofýzy nebo radioterapie, byli vyloučeni. Zatímco počet pacientů, kteří dosáhli požadovaných hodnot, nedosáhl statistické významnosti, u 56/89 pacientů (63%–95% CI:52%–73%) bylo v týdnu 48 pozorováno klinicky významné zmenšení objemu tumoru o ≥ 20%. Zmenšení o méně než 20% bylo získáno u 24/89 pacientů (27%) a zvětšení objemu tumoru bylo pozorováno u 9/89 pacientů (10%). V týdnu 48 bylo průměrné procentuální zmenšení objemu tumoru 26,8 %. Při počátečním vyšetření byly hladiny růstového hormonu ≤ 2,5 μg/l u 13 (14,4%) pacientů a hladiny IGF-1 byly v normálním rozsahu u 1 (1,1%) pacienta. V týdnu 48 byly hladiny růstového hormonu pod 2,5 μg/l u 77,8% pacientů a hladiny IGF-1 byly normalizovány u 50 %. Normalizované hladiny IGF-1 se současnou hladinou růstového hormonu pod 2,5 μg/l byly pozorovány u 43,5 % pacientů. Většina pacientů hlásila zřetelnou úlevu od symptomů akromegalie jako je bolest hlavy (38,7%), únava (56,5%), nadměrné pocení (66,1%), artralgie (59,7%) a otoky měkkých tkání (66,1%). Snížení objemu tumoru stejně jako hladin růstového hormonu a IGF-1 bylo pozorováno od 12. až do 48. týdne. *Nežádoucí účinky: Velmi časté nežádoucí účinky: průjem, řídká stolice, bolest břicha, cholelitiáza. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte při teplotě 2°C–8°C (v chladničce) v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Nemrazit. Držitel rozhodnutí o registraci: Ipsen Pharma, Boulogne Billancourt, Francie. Registrační číslo: 56/002/03-C, 56/003/03-C, 56/004/03-C. Datum registrace/prodloužení registrace: 8. 1. 2003/23. 9. 2009. Datum poslední revize textu: 27. 2. 2015. *Prosím, všimněte si změny textu SPC.

Ipsen Pharma o.s., Olbrachtova 2006/9, 140 00 Praha 4, tel.: 242 481 821, fax: 242 481 828, e-mail: info@ipsen.cz, www.ipsen.cz

SOM/2/12/2015

Ke dni tisku je síla 120 mg částečně hrazena zdravotní pojišťovnou s výjimkou indikace: Léčba gastroenteropankreatických neuroendokrinních nádorů (GEP-NETs), síla 60 mg plně hrazena zdravotní pojišťovnou dle podmínek režimu A.

Vyhlášení výsledků soutěže

O NEJLEPŠÍ PRÁCI V ROCE 2016 publikovanou v časopise Klinická onkologie Soutěž uspořádala redakční rada časopisu Klinická onkologie, oﬁciálního časopisu České onkologické společnosti ČLS JEP a Slovenskej onkologickej spoločnosti SLS, spolu s nakladatelem, společností Ambit Media, a. s., a za podpory společnosti MSD.

Vítězi soutěže se stali

v kategorii Původní práce Malá E., Vejražková E., Vošmik M., Novosad J., Sobotka L. za práci

Analýza přežití tříletého sledování nemocných s rakovinou hlavy a krku Klin Onkol 2016; 29(1): 39–51

v kategorii Přehled Dušek M., Hadravský L., Černá K., Stehlík J., Švajdler M., Kokošková B., Dubová M., Michal M., Daum O. za práci

Diagnóza Lynchova syndromu od patologa Klin Onkol 2016; 29(3): 180–186

a v kategorii Kazuistika Mrinakova B., Kajo K., Ondrusova M., Simo J., Ondrus D. za práci

Malignant Mesothelioma of the Tunica Vaginalis Testis. A Clinicopathologic Analysis of Two Cases with a Review of the Literature Klin Onkol 2016; 29(5): 369–374

Redakce bude kontaktovat první autory. Ceny budou předány na slavnostním večeru, který se bude konat při příležitosti pořádání XLI. brněnských onkologických dnů a XXXI. konference pro nelékařské zdravotnické pracovníky dne 27. 4. 2017. Vítězům blahopřejeme!

OBSAH

Obsah | Contents Editorial PŘEHLEDY | REVIEWS

Daratumumab – naděje pro myelomové pacienty, výzva pro klinické laboratoře

Daratumumab – Hope for Myeloma Patients, a Challenge for Clinical Laboratories Jelínek T.1,2, Kořístka M.3, Čermáková Z.3, Hájek R.1

Epitelo-mezenchymální tranzice v nádorové tkáni a její role při metastatickém šíření karcinomů

Epithelial-mesenchymal Transition in Tumor Tissue and Its Role for Metastatic Spread of Cancer Matějka V. M.1,2, Fínek J.1, Králíčková M.2

Možnosti chemoterapie v léčbě karcinomu prostaty

Options of Chemotherapy in the Treatment of Prostate Cancer Richter I.1,2, Dvořák J.2, Bartoš J.1

Lymfedém po operacích na spádových lymfatických uzlinách pro karcinom prsu

Lymphoedema Following Regional Lymph Node Surgery for Breast Cancer Vrtělová P.1, Coufal O.1,2, Fait V.1,2, Gabrielová L.1, Zapletal O.1

PŮVODNÍ PRÁCE | ORIGINAL ARTICLES

Rozdiely vo vekovej distribúcii, onkologických diagnózach a štádiu ochorenia medzi rómskymi a nerómskymi onkologickými pacientmi registrovanými na ambulantnom onkologickom oddelení v Poprade v rokoch 2014 a 2015 – retrospektívna štúdia Reckova M.1,2, Mardiak J.1, Beniak J.2, Kakalejcik M.2, Medvecova L.2, Cingelova S.1, Mego M.1

Differences in Incidence and Biological Characteristics of Breast Cancer between Roma and Non-Roma Patients in Slovakia

Rozdiely v incidencii a biologických charakteristikách karcinómu prsníka medzi rómskymi a nerómskymi pacientkami na Slovensku Reckova M.1,2, Mardiak J.1, Plank L.3, Vulevova M.4, Cingelova S.1, Mego M.1

KAZUISTIKY | CASE REPORTS

Analytická interference může vést k diagnostice lymfoproliferativního onemocnění

Analytical Interference Leading to a Diagnosis of Lymphoproliferative Disorder Kurfürstová I.1, Šálek T.1, Kadlčková E.2, Pšenčík M.1

Klin Onkol 2017; 30(1)

OBSAH

AKTUALITY V ONKOLOGII | ONCOLOGY HIGHLIGHTS

Vhodný pacient pro léčbu abirateron acetátem

Matějů M.

Studie NOR-SWITCH – další důkaz noninferiority biosimilárního infliximabu vůči originálu

Srbová E.

AKTUALITY Z ODBORNÉHO TISKU | REPORTS FROM THE LITERATURE

PERSONALIA | PERSONAL NEWS

Vzpomínka na prof. Umberta Veronesiho

Mechl Z.

Spomienka na doc. MUDr. Ivana Pleška, DrSc.

Ondrušová M.

Profesor MUDr. Jiří Zámečník, CSc. – významné životní jubileum

Pála M.

RŮZNÉ | VARIOUS

Onkologie v obrazech

Fotonová radioterapie kraniospinální osy s využitím dávkových gradientů Procházka T.1, Kazda T.2, Zitterbartová J.2, Komínek L.2, Dvořáček P.1, Francová D.2, Dvořák D.1, Šlampa P.2

Bezplatná distribuce časopisu členům České onkologické společnosti České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně je uskutečněna za podpory společnosti

Klin Onkol 2017; 30(1)

Redakce časopisu Klinická onkologie vypisuje

SOUTĚŽ O NEJLEPŠÍ PRÁCI v kategoriích:

Původní práce Přehled Kazuistika Podmínky soutěže: 1. Do soutěže budou automaticky zařazeny všechny práce publikované v řádných číslech v roce 2017. 2. Práce budou hodnoceny členy redakční rady. 3. Hlavními kritérii hodnocení budou odborná úroveň, originalita a přínos zveřejněných údajů. 4. Výsledky soutěže budou vyhlášeny v časopise Klinická onkologie 1/2018.

Nejlepší práce v každé kategorii bude oceněna částkou 10 000 Kč. Instrukce pro autory naleznete na internetových stránkách České onkologické společnosti ČLS JEP www.linkos.cz nebo na stránkách www.klinickaonkologie.cz. Dotazy můžete zasílat na adresu klinickaonkologie@mou.cz a své příspěvky vkládat do redakčního systému časopisu Klinická onkologie http://redakce.ambitmedia.cz/ko.

Proč publikovat v časopise Klinická onkologie? Vaše práce budou dohledatelné ve 4 renomovaných světových bibliograﬁckých databázích MEDLINE/PubMed, EMBASE/Excerpta Medica, SCOPUS, Index Copernicus a tuzemské databázi Bibliographia medica čechoslovaca. Vaše práce budou uznávány při hodnocení grantů, pro obhajoby doktorského studia a pro habilitační a profesorské řízení. Vaše práce budou čteny. Časopis Klinická onkologie patří k nejčtenějším onkologickým časopisům!

Partner

První ﬁxní kombinace Zásah dvou CINV mechanizmu° jedinou dávkou ˇ úcinné ˇ ˇ Zajištení petidenní prevence CINV

Jedna tobolka ˇ Dvojitý úcinek 5 dní prevence 1–5

CINV – chemoterapií vyvolaná nauzea a zvracení Literatura: 1. Aapro M et al. Ann Oncol. 2014 Jul;25(7):1328-33. 2. Hesketh et al. Ann Oncol. 2014 Jul;25(7):1340-46. 3. Gralla RJ et al, Ann Oncol. 2014 Jul;25(7):1333-39. 4. Rojas C et al. Eur J Pharmacol. 2014 Jan 5;722:26-37. 5. Aktuální souhrn údajŐ o pŀípravku. AKYNZEO 300 MG/0,5 MG: ź Tento léĐivý pŀípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpeĐnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezŀení na nežádoucí úĐinky. S: Netupitantum 300 mg a palonosetroni hydrochloridum ekvivalentní 0,5 mg palonosetronum v 1 tobolce. I: Pŀípravek Akynzeo je indikován u dospĘlých k prevenci akutní aŢoddálené nauzey a zvracení spojenými s vysoce emetogenní protinádorovou chemoterapií založenou na cisplatinĘ a k prevenci akutní a oddálené nauzey a zvracení spojenými se stŀednĘ emetogenní protinádorovou chemoterapií. D: Jedna tobolka pŀibližnĘ jednu hodinu pŀed zahájením každého cyklu chemoterapie. Tobolku spolknout celou, s jídlem nebo bez jídla. DoporuĐenou p.o. dávku dexamethasonu pŀi soubĘžném podávání pŀípravku Akynzeo je tŀeba snížit pŀibližnĘ o 50 %. Podávání pacientŐm v koneĐném stadiu renálního onemocnĘní vyžadujícím hemodialýzu se nedoporuĐuje. U pacientŐ sŢmírnou až stŀednĘ tĘžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování. KI: Hypersenzitivita na léĐivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku. TĘhotenství. ZU: Sledovat pacienty se zácpou v anamnéze Đi pŀíznaky subakutní stŀevní obstrukce, výskyt pŀíznakŐ podobných serotoninovému syndromu. Je tŀeba dbát opatrnosti pŀi soubĘžném používání léĐivých pŀípravkŐ prodlužujících QT interval nebo u pacientŐ, kteŀí mají prodloužený QT interval. Akynzeo obsahuje sorbitol a sacharózu, mŐže obsahovat stopy sójového lecitinu. IT: SoubĘžné užití pŀípravku a induktoru CYP3A4 mŐže vést ke snížení úĐinnosti. Akynzeo mŐže zvyšovat plazmatické koncentrace léĐivých pŀípravkŐ, metabolizovaných CYP3A4. Pŀi soubĘžném podávání pŀípravku Akynzeo je tŀeba snížit dávku dexamethasonu, expozice docetaxelu a etoposidu je zvýšena. Je tŀeba zohlednit potenciální úĐinky zvýšených plazmatických koncentrací benzodiazepinŐ metabolizovaných CYP3A4. Podání seŢsilnými inhibitory CYP3A4 (ketokonazol) s opatrností, se silnými induktory CYP3A4 (rifampicin) je tŀeba se vyhnout. Podání se substrátem UGT2B7 (zidovudin, kys. valproová, morln) a substráty P-gp (dabigatran, kolchicin, digoxin) s opatrností. TL: Ženy ve fertilním vĘku nesmí být tĘhotné ani nesmí otĘhotnĘt bĘhem léĐby pŀípravkem. U všech žen pŀed menopauzou je nutné pŀed léĐbou provést tĘhotenský test. Ženy ve fertilním vĘku musí bĘhem léĐby pŀípravkem a ještĘ jeden mĘsíc po ukonĐení terapie používat úĐinnou antikoncepci. Kojení má být bĘhem léĐby a po dobu 1 mĘsíce po poslední dávce pŀerušeno. NÚ: ½asté: bolest hlavy, zácpa, únava. B: Tobolka 1 × 300 mg/0,5 mg. Držitel registraËního rozhodnutí: Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd., Irsko. Datum poslední revize textu SPC: 16. 6. 2016. Pŀípravek je vázán na lékaŀský pŀedpis a není hrazen zdravotními pojišņovnami. Seznamte se, prosím, se Souhrnem údajŐ o pŀípravku (SPC).

Angelini Pharma Îeská republika s.r.o., PáteĖní 7, 635 00 Brno, tel.: 546 123 111, www.angelini.cz

PŘEHLED

Daratumumab – naděje pro myelomové pacienty, výzva pro klinické laboratoře Daratumumab – Hope for Myeloma Patients, a Challenge for Clinical Laboratories Jelínek T.1,2, Kořístka M.3, Čermáková Z.3, Hájek R.1 1

Klinika hematoonkologie LF OU a FN Ostrava Přírodovědecká fakulta OU v Ostravě 3 Krevní centrum, FN Ostrava 2

Souhrn Monoklonální protilátky jsou standardní součástí léčby celé řady onkologických onemocnění, u mnohočetného myelomu byly však po dlouhou dobu neúspěšné. Daratumumab v monoterapii byl schválen v roce 2015 americkou FDA na základě bezprecedentních výsledků u značně předléčené skupiny pacientů, a stal se tak novou nadějí pro tyto nemocné. Následně byl v roce 2016 schválen i v kombinaci s lenalidomidem a dexametazonem nebo s bortezomibem a dexametazonem v prvním relapsu onemocnění. Jako prakticky jediný nežádoucí účinek byly pozorovány tzv. reakce spojené s infuzí, které se objevily u cca poloviny léčených. Vzhledem k tomu, že mnohočetný myelom je typický přítomností paraproteinu (monoklonální protilátky) a že CD38 je všudypřítomný antigen, vyvstaly nečekané potíže, a to zejména pro pracovníky klinických laboratoří. V tomto souhrnném sdělení jsou rozebrány situace, které lze očekávat při podání daratumumabu, stejně jako jejich řešení. Interference s elektroforézou a imunofixací může komplikovat hodnocení léčebné odpovědi, interference v transfuzním lékařství může způsobit potíže s včasným výdejem kompatibilních transfuzních přípravků a problémy lze rovněž očekávat při hodnocení minimální reziduální nemoci pomocí flow cytometrie. Vzhledem k potenciálu daratumumabu lze předpokládat jeho široké použití, a je proto nutné počítat s jeho specifickými efekty. Rovněž je zásadní informovat své kolegy z klinických laboratoří o léčbě daratumumabem u konkrétního pacienta.

Klíčová slova mnohočetný myelom – daratumumab – reakce spojené s infuzí – flow cytometrie – transfuze

Summary Monoclonal antibodies represent a standard part in the treatment of oncologic patients, but their efficacy in multiple myeloma used to be unsatisfactory. Daratumumab monotherapy was approved by the American FDA in 2015, after unprecedented results were obtained in a heavily pre-treated group of patients. In 2016 daratumumab was approved in combination with lenalidomide and dexamethasone, or bortezomib and dexamethasone, for the treatment of myeloma patients who have received at least one prior therapy.The toxicity of the drug is low, and is dominated by infusion-related reactions in more or less half of patients. The development as well as the management of these sometimes urgent reactions is described in depth in this review. As multiple myeloma is characterized by the presence of paraprotein (monoclonal antibody) and CD38 is a ubiquitous antigen, several unexpected complications have been reported during the administration of the drug. In this review, we aim to describe and offer some solutions for the complications that may be encountered during daratumumab treatment, such as interference with serum protein electrophoresis and immunofixation assays that may confuse the assessment of the hematological response, interference with blood compatibility testing that may cause a delay in the delivery of compatible transfusions, and difficulties that may occur in flow cytometric analysis of minimal residual disease. Because of the high activity of daratumumab and its expected widespread use, clinicians should be aware of its side effects and their management. It is also very important to inform colleagues in clinical laboratories about the initiation of daratumumab treatment in particular patient.

Práce vznikla za podpory Institucionálního rozvojového plánu OU v Ostravě, finanční prostředky přiděluje MŠMT (projekt č. IRP201550), a dále za finanční podpory Ministerstva zdravotnictví ČR (15-29667A). This work was supported by the Czech Ministry of Education, Youth and Sports (project no. IRP201550) and by the Czech Ministry of Health (15-29667A). Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conﬂicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers.

 MUDr. Tomáš Jelínek Klinika hematoonkologie LF OU a FN Ostrava 17. listopadu 1790 708 52 Ostrava e-mail: tomas.jelinek@fno.cz Obdrženo/Submitted: 12. 5. 2016 Přijato/Accepted: 22. 8. 2016 doi: 10.14735/amko201713

Key words multiple myeloma – daratumumab – infusion related reaction – flow cytometry – transfusion

Klin Onkol 2017; 30(1): 13– 19

DARATUMUMAB  NADĚJE PRO MYELOMOVÉ PACIENTY, VÝZVA PRO KLINICKÉ LABORATOŘE

Úvod Mnohočetný myelom (multiple myeloma – MM) s incidencí cca 6 případů na 100 000 obyvatel patří mezi nejčastější hematologické malignity spolu s chronickou lymfocytární leukemií a difuzním velkobuněčným B lymfomem [1,2]. Léčba tohoto onemocnění patří k jedné z nejdynamičtěji se rozvíjejících oblastem klinické onkologie. Celkové přežití (overall survival – OS) nemocných s MM se neustále prodlužuje, medián OS u pacientů schopných podstoupit ASCT je 6–8 let [3]. V případě nejintenzivnější možné léčby – tzv. Total Therapy 3 žije až polovina nemocných s příznivými prognostickými faktory více než 10 let [4]. K již standardně používaným lékům (proteazomový inhibitor – PI: bortezomib a imunomodulační látky – IMiD: thalidomid, lenalidomid) se přidaly novější generace těchto látek – carfilzomib a pomalidomid, které jsou již dostupné i v ČR [5,6]. A jen v roce 2015 byly schváleny americkou FDA hned čtyři nové molekuly: 1. perorální inhibitor proteazomu ixazomib; 2. inhibitor histon deacetyláz panobinostat a 3. dvě monoklonální protilátky elotuzumab (anti-CS1) a daratumumab (anti-CD38). Jak panobinostat, tak monoklonální protilátky představují látky se zcela odlišným mechanizmem účinku než látky standardně užívané. Daratumumab byl první monoklonální protilátkou schválenou k léčbě MM. Tato anti-CD38 protilátka představuje jednu z nejslibnějších molekul u MM a lze očekávat, že bude schválena i v dalších indikacích. Vzhledem k minimální toxicitě je ideální do kombinace se standardně užívanými léky [7]. Během testování v rámci klinických studií vyšly najevo i nečekané vedlejší efekty, které představují výzvu hlavně pro pracovníky v klinických laboratořích [8,9]. V tomto souhrnném sdělení bude stručně popsán mechanizmus účinku i dosavadní klinické výsledky daratumumabu. Pozornost bude věnována praktickému řešení situací vzniklých v souvislosti s užitím této látky, zejména z klinického hlediska nejdůležitější řešení s infuzí spojených reakcí a interference s testem kompatibility před podáním krevní transfuze. Dále interference s imunofixačním a elektroforetickým vy-

šetřením při hodnocení hematologické odpovědi či problematika flow cytometrické analýzy zejména při stanovení minimální reziduální nemoci (minimal residual disease – MRD).

Antigen CD38 a mechanizmus účinku daratumumabu Daratumumab (Genmab/Janssen) je lidská IgG1κ monoklonální protilátka cílená proti CD38, což je membránový glykoprotein o molekulární hmotnosti 46 kDa [10]. Kromě daratumumabu jsou ve vývoji i další anti-CD38 cílené protilátky. Nejdále z nich a s velmi podobnými výsledky jako daratumumab je isatuximab (SAR650984, Sanofi), poté MOR202 (Morhosys) a Ab79 (Takeda). CD38 je fylogeneticky nevšedně zakonzervovaný antigen, který byl v prakticky nezměněné podobě nalezen rovněž u 700 milionů let starého měkkýše (rod Aplysia) a jeho absence je neslučitelná s lidským životem [11]. Tento antigen se ubikvitně nachází na buňkách imunitního systému, ale i na erytrocytech, trombocytech a rovněž na celé řadě dalších tkání, jako jsou epiteliální buňky prostaty, β buňky pankreatu, osteoklasty, buňky hladkého i příčně pruhovaného svalstva či Purkyňovy buňky [12]. Exprese CD38 je spojována s celou řadou patologických stavů, jako je HIV infekce, diabetes mellitus 2. typu, autoimunitní onemocnění, ale zejména s hematologickými malignitami (chronická lymfocytární leukemie, lymfom z plášťových buněk, akutní lymfoblastická leukemie, Waldenstromova makroglobulinemie) [13–15]. Míra exprese tohoto antigenu je však zdaleka nejvyšší na plazmatických buňkách, což z něj dělá ideální cíl pro terapii monoklonálními protilátkami. CD38 antigen má dvě základní funkce: 1. receptor účastnící se mezibuněčných interakcí a transmembránové signalizace; 2. ektoenzym regulující cytoplazmatickou koncentraci kalcia [16], nicméně jeho kompletní role není zcela prozkoumána. Mimo jiné může představovat jakýsi most mezi vrozenou a adaptivní imunitou [11]. Daratumumab, podobně jako další monoklonální protilátky, zabíjí cílové buňky pomocí několika mechanizmů

účinku. ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) je v zásadě zabití protilátkou označené buňky pomocí cytotoxických efektorových buněk, nejčastěji uvolněním obsahu cytotoxických granul. Efektorové buňky podílející se na ADCC jsou nejčastěji NK buňky, monocyty, makrofágy a neutrofily. ADCP (antibody-dependent cellular phagocytosis), tedy makrofágy zprostředkovaná fagocytóza, se zdá být velmi rychlý, potentní a rovněž klinicky významný mechanizmus akce daratumumabu [17]. CDC (complement-dependent cytotoxicity) představuje další mechanizmus účinku, kdy po navázání protilátky na cílovou buňku dojde k aktivaci komplementového systému. Celá komplementová kaskáda končí vytvořením tzv. membránu atakujícího komplexu – doslova vytvořením děr v membráně a lýze cílové buňky [18]. Mezi další mechanizmy účinku daratumumabu patří přímá indukce apoptózy v protilátkami označených buňkách a ovlivnění aktivity cílového proteinu na povrchu buněk [19]. Vzhledem k tomu, že NK buňkami zprostředkovaná ADCC představuje důležitý mechanizmus účinku, lze očekávat synergizmus s látkami, které ovlivňují imunitní systém zejména ve smyslu aktivace NK a T buněk. Lenalidomid se zdá být výhodnějším partnerem do kombinace než bortezomib, což vyplývá zatím zejména z preklinických dat [20]. Potenciálně vhodnými partnery jsou i anti-KIR monoklonální protilátky jako IPH2102 či PD-1/PD-L1 inhibitory [21,22].

Klinické výsledky Monoterapie Na rozdíl od elotuzumabu prokázal daratumumab výjimečnou účinnost i v monoterapii [23]. První klinická studie fáze I/II byla provedena u pacientů s relabovaným/refrakterním MM (RRMM), přičemž do její druhé části bylo zařazeno 72 značně předléčených pacientů s mediánem 4 předchozích linií léčby. Při dávce daratumumabu 16 mg/kg bylo dosaženo celkové hematologické odpovědi (objective response rate – ORR) u 36 % pacientů, medián přežití bez progrese (progression-free survival – PFS) byl 5,7 měsíce, 1leté OS 77 %. S infuzí spojené reakce se objevily u 71 % nemoc-

Klin Onkol 2017; 30(1): 13– 19

DARATUMUMAB  NADĚJE PRO MYELOMOVÉ PACIENTY, VÝZVA PRO KLINICKÉ LABORATOŘE

Tab. 1. Dosavadní výsledky klinických hodnocení. NCT ID číslo

Fáze

Počet pacientů

Medián počtu předchozích linií

ORR (%)

IRRs (%)

Dara (Lokhorst et al, 2015) [24]

NCT00574288

I/II

Dara (Lonial et al, 2016) [25]

NCT01985126

106

Dara/Len/Dex (Plesner et al, 2015) [26]

NCT01615029

I/II

Dara/Pom/Dex (Chari et al, 2015) [27]

NCT01998971

2,5

58,5

Klinická studie Monoterapie

Kombinovaná léčba

Dara/Bor/Dex (Palumbo et al, 2016) [28]

NCT02136134

III

498

Dara/Len/Dex (Dimopoulos et al, 2016) [29]

NCT02076009

III

569

ORR – celková léčebná odpověď, IRRs – reakce spojené s infuzí, Dara – daratumumab, Len – lenalidomid, Dex – dexametazon, Pom – pomalidomid, Bor – bortezomib

ných, v naprosté většině byly velmi mírné (grade 1, 2; 1 % případů grade 3) [24]. Studie Sirius zkoumala rovněž účinnost daratumumabu (16 mg/kg) v monoterapii u 106 pacientů s mediánem 5 předchozích linií léčby (80 % nemocných s předchozí ASCT, 95 % dvojitě refrakterních k PIs i IMiDs). ORR byla pozorována u 29 % pacientů, medián PFS byl 3,7 měsíce a 1leté OS 65 %. S infuzí spojené reakce se objevily u 42 % pacientů a byly dobře zvladatelné (většina grade 1, 2; 5 % grade 3). Toxicita daratumumabu byla minimální, dobře zvladatelná, většina ostatních nežádoucích účinků byla očekávatelná u takto předléčené skupiny pacientů [25]. Na základě těchto výsledků byl v listopadu 2015 daratumumab schválen americkou FDA k léčbě MM pacientů, kteří prodělali min. 3 léčebné linie obsahující jak proteazomový inhibitor, tak imunomodulační látku, anebo dvojitě refrakterních pacientů k PIs a IMiDs. Kombinovaná léčba První studie testující kombinaci daratumumabu s lenalidomidem a dexametazonem byla studie fáze I/II (GEN 503), v jejíž druhé části bylo léčeno 32 RRMM pacientů s mediánem 2 předchozích léčebných linií. ORR byla 81 % (26/32), přičemž 25 % (8/32) pacientů dosáhlo stringentní kompletní remise (sCR), 9 % (2/32) kompletní remise (CR) a 28 % (9/32) dosáhlo

Klin Onkol 2017; 30(1): 13– 19

velmi dobré parciální remise (VGPR). PFS a OS v 18 měsících byl 72, resp. 90 %. S infuzí spojené reakce se objevily u 56 % pacientů (většina grade 1, 2; 6 % grade 3), jeden pacient byl vyřazen ze studie pro laryngeální edém. Přidání daratumumabu bylo spojeno se zvýšením kvality léčebných odpovědí, přičemž toxicita této kombinace zůstává velmi dobře zvladatelná [26]. Průběžné výsledky kombinace daratumumabu s pomalidomidem a dexametazonem byly zveřejněny na konferenci Americké hematologické společnosti (ASH) v roce 2015. Do této studie fáze Ib bylo zatím zařazeno 77 pacientů s mediánem 3,5 předchozích léčebných linií. ORR byla 58,5 % u 53 evaluovatelných pacientů se 7,5 % CR. Přidání daratumumabu neznamenalo zvýšení toxicity režimu kromě specifických, s infuzí spojených reakcí, které se objevily u 61 % nemocných [27]. Recentně byly publikovány výsledky dvou velkých randomizovaných studií fáze III (CASTOR a POLLUX), které potvrdily vynikající účinnost daratumumabu. První z nich zkoumala přidání daratumumabu ke kombinaci bortezomibu s dexametazonem u pacientů s RRMM. Do studie bylo zařazeno 498 pacientů s mediánem 2 předchozích linií léčby, přičemž daratumumab signifikantně zvýšil jak ORR (83 vs. 63 %; p < 0,0001), tak prakticky zdvojnásobil množství VGPR

(59 vs. 29 %; p < 0,0001) i ≥ CR (19 vs. 9 %; p = 0,0012) ve prospěch DVd vs. Vd. Daratumumab rovněž signifikantně prodloužil medián PFS (61% snížení rizika progrese či smrti; HR 0,39). Reakce spojené s infuzí se objevily u 45 % pacientů, v 91 % byly grade 1/2 [28]. Druhá studie srovnávala kombinaci lenalidomid + dexametazon s nebo bez daratumumabu. Celkem bylo zařazeno 569 pacientů s mediánem 1 předchozí linie. Přidání daratumumabu signifikantně zvedlo ORR (93 vs. 76 %; p < 0,0001), stejně tak množství VGPR (76 vs. 44 %; p < 0,0001) a CR (43 vs. 19 %; p < 0,0001) a znamenalo přibližně stejné zlepšení mediánu PFS jako předchozí studie (HR 0,37). Rovněž množství reakcí spojených s infuzí (infusion-related reactions – IRRs) bylo srovnatelné [29]. Zmíněné výsledky jsou přehledně zobrazeny v tab. 1. Na základě těchto výsledků v listopadu 2016 americká FDA schválila daratumumab v kombinaci s lenalidomidem a dexametazonem nebo s bortezomibem a dexametazonem u MM pacientů, kteří absolvovali alespoň jednu předchozí léčebnou linii.

Nežádoucí účinky a jejich řešení Klasické nežádoucí účinky jsou při podání daratumumabu minimální. Z vážnějších grade 3/4 nežádoucích účinků

DARATUMUMAB  NADĚJE PRO MYELOMOVÉ PACIENTY, VÝZVA PRO KLINICKÉ LABORATOŘE

Obr. 1. Identifikace erytrocytových protilátek na gelové kartě DG Gel (Grifols) – nediagnostický nález příčinou daratumumabu interferujícího v LISS-NAT.

byly nejčastěji pozorovány neutropenie, trombocytopenie, anémie a infekční komplikace (pneumonie), jejichž výskyt je dán spíše pokročilostí základního onemocnění než přímou toxicitou daratumumabu [24,25]. Vedle relativně očekávatelných nežádoucích reakcí spojených s podáním monoklonální protilátky, stejně jako v případě rituximabu či obinutuzumabu znamenalo podání daratumumabu i nečekané a specifické vedlejší efekty, jež mohou interferovat s mnohými laboratorními technikami a tak negativně ovlivňovat celý léčebný proces. Reakce spojené s infuzí (IRRs) Ačkoliv je CD38 velmi promiskuitní antigen nacházející se na celé řadě buněk různých tkání, toxicita daratumumabu je minimální, a to jak v monoterapii, tak v kombinaci s lenalidomidem a dexametazonem. Starší pacienti snášejí podávání daratumumabu bez větších potíží, tedy vyšší věk myelomových pacientů neznamená překážku v léčbě. Renální insuficience by neměla být důvodem redukce dávky farmaka, nicméně výsledky klinických studií u této skupiny nemocných zatím nejsou k dispozici [9]. Podobně jako u rituximabu či výrazněji obinutuzumabu (obě anti-CD20) je podání této anti-CD38 monoklonální protilátky poměrně často spojeno s výskytem nežádoucí reakce (IRR). Nejčastějšími projevy jsou teplota, zimnice, rinitida, faryngitida, kašel či zvracení, z vážnějších přechodný bronchospazmus a laryngospazmus s projevy dušnosti. V publikovaných studiích s daratumumabem v monoterapii se vyskytly u 42, resp. u 71 % pacientů, a to v naprosté většině v průběhu první infuze. Dominantně byly mírného grade 1–2, v ojedinělých případech vážnější grade 3, nikdy

však nebyly důvodem pro ukončení léčby [24,25]. Pro srovnání se známými anti-CD20 monoklonálními protilátkami, ve studii CLL 11 byl výskyt IRRs u rituximabu 27 % (3 % grade ≥ 3) a u obinutuzumubu 65 % (20 % grade ≥ 3) [29]. Patofyziologickým podkladem těchto reakcí bude pravděpodobně, stejně jako v případě anti-CD20 protilátek, náhlé uvolnění velkého množství pro-zánětlivých cytokinů jako IL-6, IL-8, TNF-α a IFN-γ [30]. Vzhledem k tomu, že rychlost podání infuze je jedním z důležitých rizikových faktorů, první aplikace daratumumabu by měla být velmi pomalá (v průběhu klinického hodnocení průměrně 6– 7 hod). Při dalších podáních je možno infuzi zrychlit dle individuálních možností pacienta na cca 3 hod [24]. V rámci prevence IRR jsou rutinně podávány kortikoidy, antihistaminika a paracetamol 30–60 min před zahájením infuze, podobně jako u rituximabu. U pacientů s astma bronchiale či chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) s FEV1 (sekundová vitální kapacita) ≤ 80 % lze zvážit preventivní inhalaci β2-mimetik či kortikoidů po dokapání infuze daratumumabu. Pacienti s CHOPN a FEV1 ≤ 50 % a pacienti se střední a těžkou formou perzistentního astma bronchiale byli vyřazeni z registračních studií, proto je nutno pečlivě zvážit podání daratumumabu takto fragilním nemocným. Pokud dojde k reakci spojené s infuzí, je nutno přerušit infuzi daratumumabu, dle závažnosti reakce podat další kortikoidy, antihistaminika či antipyretika. V případě hypotenze podat intravenózně tekutiny. Po překonání této reakce obnovit infuzi daratumumabu rychlostí nižší (cca poloviční), než při které došlo

ke komplikacím. Pokud dojde k respiračním potížím, lze podat inhalačně bronchodilatancia, event. pacienta promptně hospitalizovat a zajistit intenzivní monitoraci vitálních funkcí [9,25]. V již zmíněných studiích nebylo nutno ani v jednom případě ukončit léčbu z důvodu IRR, nicméně jejich četnost je vysoká, a proto je nutná adekvátní erudice ošetřujícího personálu. Interference s ELFO a imunofixací Elektroforéza bílkovin séra (ELFO, SPEP) a imunofixace (IFE) jsou rutinně používané metody ke zjištění přítomnosti monoklonálního proteinu (M-protein, MIg, paraprotein) a ke konfirmaci CR po vymizení paraproteinu v rámci hodnocení léčebné odpovědi [30]. Je nutné si uvědomit, že daratumumab je monoklonální imunoglobulin IgGκ, který může: 1. komigrovat s pacientovým paraproteinem, a vést tak k artificiálnímu nadhodnocení množství MIg (sérové koncentrace daratumumabu dosahují až 1 g/l), a 2. mimikovat přítomnost patologického paraproteinu, který již ve skutečnosti přítomen není, a tak falešně podhodnocovat množství kompletních odpovědí na léčbu [24,31,32]. Ve snaze o adekvátní zhodnocení množství CR byla vyvinuta nová esej – tzv. DIRA (daratumumab IFE reflex assay). V principu je v průběhu imunofixace séra přidána myší anti-dara protilátka, která po navázání posune daratumumab mimo oblast, kde migruje patologický pacientův paraprotein, tak aby bylo možné tyto dva monoklonální proteiny odlišit. DIRA by měla být provedena u všech pacientů s IgGκ paraproteinem, kteří dosáhli hluboké odpovědi a u nichž klesla hladina MIg pod 2 g/l [33]. Velmi důležité je rovněž informovat laboratorního specialistu o léčbě daratumumabem u konkrétního pacienta. Interference s flow cytometrickým hodnocením Imunofenotypizační vyšetření má u MM poměrně silnou pozici, a to jak v rámci diagnostiky, tak v poslední době zejména při hodnocení léčebné odpovědi, tzv. MRD. Pacienti, kteří dosáhnou MRD negativity, mají signifikantně delší OS, než ti,

Klin Onkol 2017; 30(1): 13– 19

DARATUMUMAB  NADĚJE PRO MYELOMOVÉ PACIENTY, VÝZVA PRO KLINICKÉ LABORATOŘE

Tab. 2. Probíhající klinické studie fáze III s daratumumabem. Název

Léčebný režim Indikace

Očekávaný nábor pacientů

NCT ID číslo

experimentální rameno

komparativní rameno

Phase 3 Study Comparing Daratumumab, Lenalidomide, and Dexamethasone (DRd) vs Lenalidomide, and Dexamethasone (Rd) in Subjects With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma

daratumumab (i.v.) 16 mg/kg, dny 1, 8, 15, 22 (2 cykly), dny 1, 15 (4 cykly), den 1 (pokračuje) lenalidomid (p.o.) 25 mg/den, den 1–21 dexametazon (p.o.) 40 mg/týden; 28denní cyklus, do progrese či neakceptovatelné toxicity

lenalidomid (p.o.) 25 mg/den, dny 1–21 dexametazon (p.o.) 40 mg/týden; 28denní cyklus, do progrese či neakceptovatelné toxicity

relabovaný nebo refrakterní MM

571

NCT02076009

Phase 3 Study Comparing Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone (DVd) vs Bortezomib and Dexamethasone (Vd) in Subjects With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma

daratumumab (i.v.) 16 mg/kg, dny 1, 8, 15, 22 (3 cykly), každé 4 týdny (pokračuje) bortezomib (s.c.) 1,3 mg/m2, dny 1, 4, 8, 11 (8 cyklů) dexametazon (p.o.) 20 mg/den, dny 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 (8 cyklů); 21denní cyklus, do progrese či neakceptovatelné toxicity

bortezomib (s.c.) 1,3 mg/m2, dny 1, 4, 8, 11 dexametazon (p.o.) 20 mg/den, dny 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12; 21denní cyklus (8 cyklů)

relabovaný nebo refrakterní MM

497

NCT02136134

A Phase 3 Study Comparing Daratumumab, daratumumab (i.v.) 16 mg/kg, dny 1, lenalidomid (p.o.) Lenalidomide, and 8, 15, 22 (2 cykly), dny 1, 15 (4 cykly), 25 mg/den, dny 1–2 nově diaDexamethasone (DRd) vs den 1 (pokračuje) dexametazon (p.o.) gnostikovaný Lenalidomide and Dexalenalidomid (p.o.) 25 mg/den, MM, 20 mg/den, dny 1, 2, 4, methasone (Rd) in Subdny 1–21 5, 8, 9, 11, 12; nevhodný jects With Previously dexametazon (p.o.) 40 mg/týden; 28denní cyklus pro HDM Untreated multiple Mye28denní cyklus, do progrese či (8 cyklů) loma Who Are Ineligible neakceptovatelné toxicity for High Dose Therapy

730

NCT02252172

daratumumab (i.v.) 16 mg/kg, A Phase 3, Randomized, bortezomib (s.c.) 1× týdně (1 cyklus), každých 21 dní Controlled, Open-Label 1,3 mg/m2, dny 1, 4, 8, (8 cyklů), každých 28 dní (nadále) Study of VELCADE (Borte11, 22, 25, 29, 32 bortezomib (s.c.) 1,3 mg/m2, nově diazomib), Melphalan-Prednimelphalan (p.o.) gnostikovaný sone (VMP) Compared to dny 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32 (9 cyklů) 2 9 mg/m /den, dny 1–4 melphalan (p.o.) 9 mg/m2/den, MM, Daratumumab in Combiprednison (p.o.) dny 1–4 (9 cyklů) nevhodný nation With VMP (D-VMP), 2 60 mg/m /den, prednison (p.o.) 60 mg/m2/den, pro HDM in Subjects With Predny 1–4; dny 1–4 (9 cyklů); viously Untreated Multiple 42denní cyklus 42denní cyklus, do progrese či Myeloma Who Are Ineligi(9 cyklů) neakceptovatelné toxicity ble for High-dose Therapy

700

NCT02195479

1 080

NCT02541383

Study of Daratumumab in Combination With Bortezomib (VELCADE), Thalidomide, and Dexamethasone (VTD) in the First Line Treatment of Transplant Eligible Subject With Newly Diagnosed Multiple Myeloma

bortezomib + talidomid + dexametazon + daratumumab (i.v.) 16 mg/kg, 4 cykly indukce

bortezomib + thalidomid + dexametazon 4 cykly indukce

HDM nově diaHDM gnostikovaný bortezomib + thalidomid + dexabortezomib + thalido- MM, vhodný metazon + daratumumab pro HDM (i.v.) 16 mg/kg, 2 cykly konsolidace mid + dexametazon 2 cykly konsolidace udržovací léčba: daratumumab (i.v.) 16 mg/kg každých 8 týdnů po dobu 2 let

bez udržovací léčby

MM – mnohočetný myelom, HDM – vysokodávkovaný melfalan

Klin Onkol 2017; 30(1): 13– 19

DARATUMUMAB  NADĚJE PRO MYELOMOVÉ PACIENTY, VÝZVA PRO KLINICKÉ LABORATOŘE

kteří zůstanou pozitivní po ukončení léčby [34– 36]. Hodnocení MRD pomocí průtokové cytometrie má celou řadu výhod oproti molekulárně-genetickým metodám (dostupnost, jednoduchost, cena, rychlost i použitelnost prakticky u všech pacientů) a postupně se stává standardní součástí léčebného postupu [37]. Vzhledem k tomu, že exprese CD38 na plazmatických buňkách je daleko vyšší než na ostatních leukocytech, je tento antigen rutinně používán k identifikaci a kvantifikaci této buněčné populace [38]. Daratumumab přetrvává v těle pacienta až 6 měsíců po ukončení léčby, což komplikuje zejména hodnocení MRD, a to dvěma základními mechanizmy: 1. vazbou na CD38 antigen na povrchu plazmocytů brání navázání diagnostické anti-CD38 protilátky, pokud sdílejí tentýž epitop; 2. způsobuje tzv. shedding – tedy snížení exprese tohoto antigenu. Bylo vynaloženo mnoho úsilí, jak obejít tento problém. Jednou z možností je najít jiný důvěryhodný marker, pomocí něhož lze bezpečně identifikovat plazmocyty. Jako adekvátní se osvědčil pouze CD229 [39]. Nicméně jeho inkorporace do MRD panelu nebyla možná, protože v pozici pro FITC místo CD38 nefungoval adekvátně (osobní komunikace, dr. Bruno Paiva, 15. březen 2016). Další cestou byl vývoj multi-epitopové diagnostické anti-CD38 protilátky, což je v podstatě směs protilátek proti různým epitopům na povrchu CD38 antigenu. Tato protilátka je již komerčně dostupná (Cytognos) [40]. Postup, kterým se bude ubírat diagnostika MRD, je použití této protilátky v rámci povrchového barvení v kombinaci s cytoplazmatickým barvením CD38 dohromady v kanálu pro FITC (osobní komunikace, dr. Bruno Paiva, 15. březen 2016). Tímto způsobem by měly být event. reziduální maligní plazmocyty bezpečně identifikovány a hodnocení MRD proveditelné u pacientů léčených daratumumabem. Interference v transfuzním lékařství Komplexní předtransfuzní vyšetření (AB0, RhD, screening nepravidelných protilátek proti erytrocytům, zkouška kompatibility) je nezbytné pro zajištění kompatibilních erytrocytových transfuz-

ních přípravků (TP). U vzorků pacientů léčených daratumumabem byla pozorována významná interference pouze v nepřímém antiglobulinovém testu (NAT), který v nejsenzitivnější podobě jako LISS-NAT (NAT s použitím erytrocytů v roztoku o nízké iontové síle) představuje standardní referenční techniku pro vyšetření screeningu protilátek a zkoušky kompatibility [41]. Daratumumab se váže na CD38 diagnostických a dárcovských erytrocytů (z TP), na kterých je exprimován v individuálně malém množství a způsobuje v LISS-NAT polymorfní obraz panreaktivity. Takto zabrzdí jak včasnou přípravu kompatibilních erytrocytových TP, tak zkomplikuje následnou identifikaci protilátek, kde imituje pestrou škálu imunohematologických nálezů a současně maskuje zejména slabé erytrocytové protilátky. Většina pacientů má pozitivní přímý antiglobulinový test (PAT) s průkazem senzibilizace jen IgG a pozitivní test autokontroly (reakce plazmy či séra pacienta a jeho erytrocytů v LISS-NAT) (obr. 1). Pozitivita NAT zprostředkovaného daratumumabem přetrvává po dobu až 6 měsíců od ukončení léčby [8,42]. Vzhledem k výše uvedenému je nejlepší provést vstupní imunohematologická vyšetření (AB0, RhD a screening/event. identifikace protilátek, PAT, fenotypizace/event. genotypizace antigenů systémů Rh a Kell, případně Jk, Fy, MNS) ještě před zahájením léčby daratumumabem, a tím si dopředu zajistit dostupnost antigenně kompatibilních erytrocytových TP. V nouzových situacích, kdy je nutné zjistit, co se skrývá za clonou daratumumabu, je k dispozici pouze jediná cesta – tzv. DTT protokol (zrušení interference daratumumabu pomocí dithiothreitolu). Tato metoda však není běžně dostupná, je časově i technicky náročná, navíc DTT destruuje antigeny Kell, což může být nevýhodné pro příjemce s fenotypem KK (riziko aloimunizace erytrocyty kk, Kk). Faktem je, že u žádného z pacientů léčených daratumumabem a erytrocytovými TP nebyly pozorovány laboratorní nebo klinické známky klinicky významné potransfuzní hemolýzy [42,43].

Závěr Daratumumab se stal první monoklonální protilátkou schválenou k léčbě MM, a to jak v monoterapii, tak v rámci kombinovaných režimů. V současné době probíhá celá řada klinických hodnocení fáze III (tab. 2) a nejnovější bezprecedentní výsledky kombinační terapie nasvědčují tomu, že bude daratumumab schválen i v dalších indikacích. Toxicita léku je minimální, nejčastější jsou reakce spojené s infuzí, které jsou však dobře zvladatelné, vyskytující se cca u poloviny pacientů, téměř vždy během prvního podání a zcela sporadicky vedoucí k přerušení léčby. Dalším klinicky významným vedlejším efektem daratumumabu je interference v rámci předtransfuzního vyšetření, což může způsobit potíže s vydáním kompatibilního TP. Zvláště zde jakožto i u dalších projevů interference platí důležitost informovat pracovníky klinické laboratoře o podávání daratumumabu příslušnému pacientovi. Vzhledem k očekávanému širokému použití této monoklonální protilátky pravděpodobně dojde ke změně v panelu protilátek používaného při flow cytometrické analýze MRD. Daratumumab se tak stává novou nadějí pro nemocné s MM, ale také přináší mnohé výzvy jak pro lékaře a sestry, tak pro pracovníky klinických laboratoří. Literatura 1. Sant M, Allemani C, Tereanu C et al. Incidence of hematologic malignancies in Europe by morphologic subtype: results of the HAEMACARE project. Blood 2010; 116(19): 3724– 3734. doi: 10.1182/ blood-2010-05-282632. 2. Hájek R, Krejcí M, Pour L et al. Multiple myeloma. Klin Onkol 2011; 24 (Suppl): S10– S13. 3. San-Miguel JF, Mateos MV. Can multiple myeloma become a curable disease? Haematologica 2011; 96(9): 1246– 1248. doi: 10.3324/ haematol.2011.051169. 4. Barlogie B, Mitchell A, van Rhee F et al. Curing myeloma at last: deﬁning criteria and providing the evidence. Blood 2014; 124(20): 3043– 3051. doi: 10.1182/ blood-2014-07552059. 5. Sedlarikova L, Kubiczkova L, Sevcikova S et al. Mechanism of immunomodulatory drugs in multiple myeloma. Leuk Res 2012; 36(10): 1218– 1224. doi: 10.1016/ j.leukres.2012.05.010. 6. Kubiczková L, Matějíková J, Sedlaříková L et al. Proteasome inhibitors in treatment of multiple myeloma. Klin Onkol 2013; 26(1): 11– 18. doi: 10.14735/amko201311. 7. Jelinek T, Hajek R. Monoclonal antibodies – a new era in the treatment of multiple myeloma. Blood Rev 2016; 30(2): 101– 110. doi: 10.1016/ j.blre.2015.08.004. 8. Hannon JL, Clarke G. Transfusion management of patients receiving daratumumab therapy for advanced plasma cell myeloma. Transfusion 2015; 55(11): 2770. doi: 10.1111/ trf.13267.

Klin Onkol 2017; 30(1): 13– 19

DARATUMUMAB  NADĚJE PRO MYELOMOVÉ PACIENTY, VÝZVA PRO KLINICKÉ LABORATOŘE

9. van de Donk NW, Moreau P, Plesner T et al. Clinical eﬃcacy and management of monoclonal antibodies targeting CD38 and SLAMF7 in multiple myeloma. Blood 2016; 127(6): 681– 695. doi: 10.1182/ blood-2015-10-646810. 10. Malavasi F, Funaro A, Roggero S et al. Human CD38: a glycoprotein in search of a function. Immunol Today 1994; 15(3): 95– 97. 11. Malavasi F, Deaglio S, Funaro A et al. Evolution and function of the ADP ribosyl cyclase/ CD38 gene family in physiology and pathology. Physiol Rev 2008; 88(3): 841– 886. doi: 10.1152/ physrev.00035.2007. 12. Deaglio S, Mehta K, Malavasi F. Human CD38: a (r)evolutionary story of enzymes and receptors. Leuk Res 2001; 25(1): 1– 12. 13. Lin P, Owens R, Tricot G et al. Flow cytometric immunophenotypic analysis of 306 cases of multiple myeloma. Am J Clin Pathol 2004; 121(4): 482– 488. 14. Damle RN, Wasil T, Fais F et al. Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999; 94(6): 1840– 1847. 15. Marinov J, Koubek K, Starý J. Immunophenotypic signiﬁcance of the “lymphoid” CD38 antigen in myeloid blood malignancies. Neoplasma 1993; 40(6): 355– 358. 16. Deaglio S, Zubiaur M, Gregorini A et al. Human CD38 and CD16 are functionally dependent and physically associated in natural killer cells. Blood 2002; 99(7): 2490– 2498. 17. Overdijk MB, Verploegen S, Bögels M et al. Antibody-mediated phagocytosis contributes to the anti-tumor activity of the therapeutic antibody daratumumab in lymphoma and multiple myeloma. MAbs 2015; 7(2): 311– 321. doi: 10.1080/ 19420862.2015.1007813. 18. de Weers M, Tai YT, van der Veer MS et al. Daratumumab, a novel therapeutic human CD38 monoclonal antibody, induces killing of multiple myeloma and other hematological tumors. J Immunol Baltim Md 1950; 186(3): 1840– 1848. 19. van de Donk NW, Janmaat ML, Mutis T et al. Monoclonal antibodies targeting CD38 in hematological malignancies and beyond. Immunol Rev 2016; 270(1): 95– 112. 20. Nijhof IS, Groen RW, Noort WA et al. Preclinical evidence for the therapeutic potential of CD38-targeted immuno-chemotherapy in multiple myeloma patients refractory to lenalidomide and bortezomib. Clin Cancer Res 2015; 21(12): 2802– 2810. doi: 10.1158/ 1078-0432. CCR-14-1813. 21. Nijhof IS, Lammerts van Bueren JJ, van Kessel B et al. Daratumumab-mediated lysis of primary multiple myeloma cells is enhanced in combination with the human

Klin Onkol 2017; 30(1): 13– 19

anti-KIR antibody IPH2102 and lenalidomide. Haematologica 2015; 100(2): 263– 268. doi: 10.3324/ haematol.2014.117531. 22. Jelinek T, Hajek R. Monoclonal antibodies – a new era in the treatment of multiple myeloma. Blood Rev [online]. [cited 2015 Dec 9]. Available from: www.bloodreviews.com/ article/ S0268960X1500065X/ abstract. 23. Zonder JA, Mohrbacher AF, Singhal S et al. A phase 1, multicenter, open-label, dose escalation study of elotuzumab in patients with advanced multiple myeloma. Blood 2012; 120(3): 552– 559. doi: 10.1182/ blood-2011-06-360552. 24. Lokhorst HM, Plesner T, Laubach JP et al. Targeting CD38 with daratumumab monotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med 2015; 373(13): 1207– 1219. doi: 10.1056/ NEJMoa1506348. 25. Lonial S, Weiss BM, Usmani SZ et al. Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet 2016; 387(10027): 1551– 1560. doi: 10.1016/ S0140-6736(15)01120-4. 26. Plesner T, Arkenau HT, Gimsing P et al. Phase 1/2 study of daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. Blood 2016; 128: 1821–1828. doi: 10.1182/blood-2016-07-726729. 27. Chari A, Lonial S, Suvannasankha A et al. Open-label, multicenter, phase 1b study of daratumumab in combination with pomalidomide and dexamethasone in patients with at least 2 lines of prior therapy and relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma. Blood 2015; 126(23): 508. 28. Palumbo A, Chanan-Khan A, Weisel K et al. Daratumumab, bortezomib, and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med 2016; 375(8): 754–766. doi: 10.1056/ NEJMoa1606038. 29. Dimopoulos MA, Oriol A, Nahi H et al. Daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med 2016; 375(14): 1319–1331. doi: 10.1056/NEJMoa1607751. 30. Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006; 20(9): 1467– 1473. 31. McCudden CR, Voorhees PM, Hainsworth SA et al. Interference of monoclonal antibody therapies with serum protein electrophoresis tests. Clin Chem 2010; 56(12): 1897– 1899. doi: 10.1373/ clinchem.2010.152116. 32. Ruinemans-Koerts J, Verkroost C, Schmidt-Hieltjes Y et al. Interference of therapeutic monoclonal immunoglobulins in the investigation of M-proteins. Clin Chem Lab Med 2014; 52(11): e235– e237. doi: 10.1515/ cclm2013-0898.

33. van de Donk NW, Otten HG, El Haddad O et al. Interference of daratumumab in monitoring multiple myeloma patients using serum immunofixation electrophoresis can be abrogated using the daratumumab IFE reflex assay (DIRA). Clin Chem Lab Med 2016; 54(6): 1005– 1109. doi: 10.1515/ cclm-2015-0888. 34. Paiva B, van Dongen JJ, Orfao A. New criteria for response assessment: role of minimal residual disease in multiple myeloma. Blood 2015; 125(20): 3059– 3068. doi: 10.1182/ blood-2014-11-568907. 35. Paiva B, Vidriales MB, Cerveró J et al. Multiparameter flow cytometric remission is the most relevant prognostic factor for multiple myeloma patients who undergo autologous stem cell transplantation. Blood 2008; 112(10): 4017– 4023. doi: 10.1182/ blood-2008-05-159 624. 36. Arroz M, Came N, Lin P et al. Consensus guidelines on plasma cell myeloma minimal residual disease analysis and reporting. Cytometry B Clin Cytom 2016; 90(1): 31– 39. doi: 10.1002/ cyto.b.21228. 37. Paiva B, Puig N, García-Sanz R et al. Is this the time to introduce minimal residual disease in multiple myeloma clinical practice? Clin Cancer Res 2015; 21(9): 2001– 2008. doi: 10.1158/ 1078-0432.CCR-14-2841. 38. Rawstron AC, Orfao A, Beksac M et al. Report of the European Myeloma Network on multiparametric flow cytometry in multiple myeloma and related disorders. Haematologica 2008; 93(3): 431–438. doi: 10.3324/haematol.11080. 39. Pojero F, Flores-Montero J, Sanoja L et al. Utility of CD54, CD229, and CD319 for the identification of plasma cells in patients with clonal plasma cell diseases. Cytometry B Clin Cytom 2016; 90(1): 91– 100. doi: 10.1002/ cyto.b.21269. 40. Anti-human CD38 multi-epitope reagent [Internet]. [cited 2016 Mar 19]. Available from: www.cytognos. com/ index.php/ en/ reagents/ antibodies/ 1446-anti-human-cd38-multiepitope-reagent. 41. Oostendorp M, Lammerts van Bueren JJ, Doshi P et al. When blood transfusion medicine becomes complicated due to interference by monoclonal antibody therapy. Transfusion 2015; 55(6 Pt 2): 1555– 1562. doi: 10.1111/ trf.13150. 42. Chapuy CI, Nicholson RT, Aguad MD et al. Resolving the daratumumab interference with blood compatibility testing. Transfusion 2015; 55(6 Pt 2): 1545– 1554. doi: 10.1111/ trf.13069. 43. De Vooght KM, Oostendorp M, van Solinge WW. Dealing with anti-CD38 (daratumumab) interference in blood compatibility testing. Transfusion 2016; 56(3): 778– 779. doi: 10.1111/ trf.13474.

PŘEHLED

Epitelo-mezenchymální tranzice v nádorové tkáni a její role při metastatickém šíření karcinomů Epithelial-mesenchymal Transition in Tumor Tissue and Its Role for Metastatic Spread of Cancer Matějka V. M.1,2, Fínek J.1, Králíčková M.2 1 2

Onkologická a radioterapeutická klinika LF UK a FN Plzeň Ústav histologie a embryologie, LF UK v Plzni

Souhrn Východiska: Metastazování, relaps a rezistence k chemoterapii jsou celosvětově hlavními důvody většiny úmrtí na malignitu. Proces metastazování je velmi precizně organizovaný a orgánově specifický. Mechanizmy metastazování nejsou stále přesně známy, ale některé z nich jsou zprostředkovány programem epitelo-mezenchymální tranzice (EMT). Poprvé byl tento proces popsán v průběhu embryogeneze. Tento buněčný program vede ke změně epiteliálního fenotypu buňky v mezenchymální typ. V průběhu této tranzice dochází ke změně tvaru epiteliální buňky, která ztrácí svoji polaritu, závislost na buněčných spojích a celou řadu epiteliálních markerů. Naopak získává vřetenovitý tvar a stává se mechanicky odolnější a je schopnější vycestovat z buněčné kolonie. Tato změna fenotypu je provázena i změnou exprese proteinů a genů, jako jsou transkripční faktory, cadheriny, cateniny, matrix metaloproteinázy nebo receptory pro růstové faktory. Známky aktivace programu EMT byly již popsány v různých typech nádorů, např. u karcinomu prsu, vaječníků, karcinomu tlustého střeva a jícnu, a jejich přítomnost byla asociována s horší prognózou onemocnění a častějším metastatickým šířením. Také rezistence k cytostatické léčbě je spojována s reaktivací těchto embryonálních procesů. Porozumění tomuto programu je nezbytné k lepšímu chápání procesu progrese maligního onemocnění, stejně jako k hledání nových léčebných cílů a prognostických faktorů. Závěr: Tento článek shrnuje dosud známé molekulární kaskády zapojené do procesu EMT u nádorových onemocnění.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conﬂicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers.



epitelo-mezenchymální tranzice – karcinom – metastatický

MUDr. Vít Martin Matějka Onkologická a radioterapeutická klinika LF UK a FN Plzeň alej Svobody 80 304 60 Plzeň e-mail: matejkavm@fnplzen.cz

Summary

Obdrženo/Submitted: 24. 6. 2016 Přijato/Accepted: 14. 11. 2016

Klíčová slova

Background: Metastasis, recurrence, and resistance to chemotherapy are leading causes of the majority of cancer-related mortality worldwide. The process of metastasis can be artificially divided into a series of sequential, highly organized, and organ-specific steps. The underlying mechanisms are still poorly understood, but are believed to be mediated by epithelial-mesenchymal transition (EMT). First described in embryogenesis, EMT is a cellular reprogramming process in which epithelial cells acquire a mesenchymal phenotype. During this transformation, epithelial cells lose their shape, epithelial markers, and ability to grow in colonies. They acquire a spindle-shaped morphology and exhibit more motile and invasive behavior. These phenotypic changes are associated with modifications in different interconnected protein and gene families, such as transcription factors, cadherins, catenins, matrix metalloproteases, and growth receptors. EMT has been observed in many cancers, such as breast, ovarian, colon, and esophageal cancers, and is associated with poor prognosis and metastasis. Also, resistance to cytotoxic treatments is associated with reactivation of embryonic programs. Understanding this process is necessary to provide a better understanding of cancer progression and could lead to the development of new therapeutic or prognostic strategies for the treatment of cancer. Conclusion: This article summarizes the known molecular pathways involved in EMT in cancer.

doi: 10.14735/amko201720

Key words epithelial-mesenchymal transition – carcinoma – metastasis

Klin Onkol 2017; 30(1): 20– 27

EPITELOMEZENCHYMÁLNÍ TRANZICE V NÁDOROVÉ TKÁNI A JEJÍ ROLE PŘI METASTATICKÉM ŠÍŘENÍ KARCINOMŮ

Úvod Nádorová onemocnění jsou dnes druhou nejčastější příčinou smrti. Jen v ČR jimi onemocní každý třetí člověk a každý čtvrtý na ně zemře. Primární tumor je nicméně příčinou smrti jen výjimečně. V naprosté většině případů je úmrtí způsobeno selháním orgánů při jejich sekundárním postižení nemocí. Porozumění metastatické kaskádě a mechanizmům, které se při ní uplatňují, se tak stává nezbytností ve snaze o léčbu tohoto společensky závažného onemocnění [1,2]. Jedním z mechanizmů uplatňujících se při diseminaci nádorového onemocnění je v posledních letech studovaná epitelo-mezenchymální tranzice (EMT) [3]. Tento proces je stále více považován za jeden z hlavních a nezbytných mechanizmů uplatňujících se při diseminaci epiteliálních nádorů (karcinomů) do dalších, převážně parenchymatických orgánů těla. Při EMT dochází ke změně fenotypu buněk z epiteliálního na mezenchymový. Nádorové buňky tak získávají větší mechanickou odolnost, nezávislost na bazální membráně, motilitu a v neposlední řadě i odolnost k protinádorové léčbě [2–4]. Takto pozměněné buňky aktivně vycestovávají do krevního oběhu, kterým jsou pak bez nebezpečí mechanického postižení unášeny do místa nidace. Následně se mechanizmem opačným, zvaným mezenchymo-epiteliální tranzice (MET), vracejí ke svému původnímu epiteliálnímu fenotypu a zakládají dceřiná ložiska, mikrometastázy, z nichž se při příznivých podmínkách může vyvinout plnohodnotné metastatické ložisko [2,4]. Avšak ani EMT není vše vysvětlujícím mechanizmem. Jsou známy i jiné způsoby nádorové diseminace, např. kolektivní migrace, kdy se do krevního oběhu uvolňují celé shluky nádorových buněk s vlastní bazální membránou. Stejně tak tímto způsobem nedokážeme vysvětlit generalizaci anaplastických karcinomů nebo mezenchymálních nádorů. Množství důkazů nicméně poukazuje na významnou úlohu tohoto fenoménu při generalizaci dobře a středně diferencovaných karcinomů.

Nádorová tkáň – typy buněk z hlediska fenotypu Nádorová masa karcinomu není tvořena homogenní hmotou. Jedná se o velmi

Klin Onkol 2017; 30(1): 20– 27

komplexní prostředí, v němž jsou zastoupeny dvě základní heterogenní složky. První složkou je nádorový parenchym. Ten je tvořen nádorovými buňkami, které se formují do více či méně organizovaných struktur napodobujících původní tkáň. Druhou složkou je pak nádorové stroma obklopující nádorové buňky. Stroma je tvořeno vazivovou tkání, kterou procházejí lymfatické a krevní cévy zásobující či drénující tumor. Dále jsou v něm lymfocyty zodpovědné za imunologickou odpověď těla na nádor [2,4]. Tyto obě složky spolu stále na molekulární úrovni komunikují. Jedním z hlavních léčebných mechanizmů v onkologii je narušení této komunikace nebo využití jejích mechanizmů k cílenému poškození nádorových buněk. Iniciace EMT v nádorové tkáni je právě jedním z důsledků vzájemné komunikace mezi nádorovými buňkami a obklopujícím stromatem [2,5].

EMT EMT je proces, při kterém dochází ke změně epiteliálního fenotypu ve fenotyp mezenchymální. V průběhu tohoto procesu dochází k celé řadě změn – ztráta polarity buněk, změna tvaru buňky ve vřetenovitý, ztráta mezibuněčných spojů a závislosti na nich, zvýšená produkce složek extracelulární matrix (ECM), ztráta závislosti na bazální membráně, zvýšená schopnost motility a v neposlední řadě zvýšená odolnost vůči apoptóze. Dokončení procesu EMT je pak signalizováno degradací základní bazální membrány a vytvořením buňky, která je schopna vycestovat z buněčné vrstvy, ve které vznikla [2,5]. Intracelulárně se aktivují transkripční faktory nezbytné ke změně specifických buněčných proteinů, což vede k reorganizaci a expresi cytoskeletu bílkovin, produkci ECM degradujících enzymů a změny v expresi specifických mikroRNA (miRNA). Tyto faktory se také samozřejmě používají jako specifické biomarkery, které můžeme použít k demonstraci tohoto procesu [2,5,6]. Dosud byly popsány tři základní typy EMT. EMT I Vůbec poprvé byla EMT pozorována E. Hayem, který popsal změny fenotypu

buněk v embryu kuřete [7]. Jev, při kterém zárodečný epitel měnil své vlastnosti a tvar v typický pro mezenchymální buňky, byl tehdy popsán jako transformace. Když bylo později zjištěno, že buňky, které tento proces podstoupily, jsou schopné vrátit se ke svému původnímu fenotypu, byl tento dynamický jev přejmenován na tranzici. Jako EMT I. typu nebo také vývojová EMT jsou souhrnně označovány všechny tranzice, které se odehrávají v průběhu vývoje zárodku. V embryu pak na tomto „switchi“ závisí množství dílčích kroků důležitých pro vývoj jedince. Například gastrulace, zakládání neurální lišty, vývoj patra, formování srdečních chlopní, vývoj nefronů a končetinového svalstva [2,8]. Vývojová EMT je velmi precizně a specificky řízená signálními molekulami produkovanými Spemann-Mangoldovým organizérem, což je oblast embrya odpovědná za zachování osové souměrnosti organizmu [9]. První případ EMT je pozorovatelný již v průběhu gastrulace, při které dochází ke ztrátě bazální membrány pod epiblastem. Buňky následně ztrácejí E-cadherin z povrchu buněčné membrány, a tím dochází k destabilizaci buněčných spojů. Buňky entodermu migrují a zakládají mezoderm a následně po reverzi pomocí MET i entoderm. Tento proces je řízen primárně fibroblastickým růstovým faktorem přes transkripční faktor Snail [10]. Dalším případem EMT I. typu je proces zakládání neurální trubice. Neuroektoderm generuje populaci mezenchymálních buněk obklopující neurální trubici, z nichž následně vznikají další struktury, jako neurony periferního nervového systému, pigmentové buňky a buňky dřeně nadledvin [11]. Molekulárně zde opět došlo k prokazatelné expresi Snail faktoru, který inhibuje E-cadherin. Zpočátku byl v tomto případě proces definován jako kolektivní migrace buněk, dokud ovšem nedošlo k potvrzení mezenchymálního fenotypu výsledných buněk [11,12]. V průběhu vývoje srdečních chlopní byla popsána přeměna endokardiálních buněk vlivem působků produkovaných myokardem. U endokardiálních polštářů dochází k aktivní migraci

EPITELOMEZENCHYMÁLNÍ TRANZICE V NÁDOROVÉ TKÁNI A JEJÍ ROLE PŘI METASTATICKÉM ŠÍŘENÍ KARCINOMŮ

buněk přes bazální membránu a jejich přeměnu na fibroblasty [13]. Tentokrát buňky, které projdou EMT, nadále zůstávají mezenchymální a formují kardiální skelet. V průběhu formování kardiálních chlopní byly jako regulátory EMT identifikovány TGF-β, BMP, β-catenin, MSX1/2 a Slug [13–17]. EMT II Jako EMT II. typu nazýváme tento program, pokud je spojený s hojením ran, regenerací tkání, ale také fibrózou tkání a orgánů. V případě zánětlivé reakce nebo poškození orgánů dochází ke spuštění programu EMT, který napomáhá reparaci tkáně. Důsledkem je produkce fibroblastů a jiných příbuzných buněk, které se účastní rekonstrukce tkání a zánětlivé odpovědi. Na rozdíl od I. typu je tento typ asociován se zánětem a je ukončen, jakmile je zánětlivá reakce zmírněna. To je patrné na průběhu hojení ran a při regeneraci tkání [18–20]. Pokud není zánětlivý proces ukončen, hromadí se v tkáni zánětlivé buňky a fibroblasty, a stejně tak proces EMT nadále běží. Zdravá tkáň je destruována a nahrazována tkání fibrózní. Spojení tohoto typu EMT s fibrózou již bylo prokázáno v ledvinách, játrech, plicích a zažívací trubici [20]. Epiteliální buňky ledvin, jater, plic a střeva, které prošly EMT v průběhu chronického zánětu, byly identifikovány pomocí markerů jako vimentin, desmin, DDR2 (discoidin domain receptor tyrosine kinase 2), FSP1 (fibroblast specifický protein 1), třída S100 proteinů cytoskeletu a α-SMA (α-smooth muscle actin) [21–23]. Kromě markerů pro mezenchymální typ totiž tyto buňky nadále vykazují specifické morfologické a molekulární znaky pro epiteliální fenotyp, jako epiteliální cytokeratiny a E-cadherin. Kombinace markerů jak epiteliálních, tak mezenchymálních potvrzuje jejich fenotypový přechod [24]. Proces EMT je v tomto případě vícestupňový. Buňky pod tlakem zánětlivé reakce podstoupí několik prvních kroků k změně svého fenotypu, tzv. dílčí EMT. Poté opustí epiteliální vrstvu, projdou bazální membránou a začnou se hromadit v intersticiu tkáně, kde nakonec dochází ke ztrátě i zbylých epiteliálních

znaků a převládne u nich plně fibroblastický fenotyp [24,25]. EMT II. typu byla prokázána např. ve studiích fibrózy ledvin u člověka [26]. Rastaldi et al v souboru 133 pacientů s fibrózou ledvin prokázal tento proces v podstatném počtu vzorků. Průkazu bylo dosaženo dvojitým označováním tubulárních epitelových buněk na cytokeratin, vimentin, α-SMA nebo zona occludens 1 (ZO-1). Další studie prokázala EMT u pacientů s Crohnovou chorobou, kde se podílí na fibrotizaci tlustého střeva [27]. Studium EMT II. typu se tak stává nezbytným pro budoucí terapeutický zásah do mechanizmu fibrotizace u chronických zánětlivých procesů. EMT III Pro karcinomy je charakteristickým rysem nadměrná buněčná proliferace a přítomnost angiogeneze [28]. Jelikož i epiteliální nádorové buňky jsou závislé na přítomnosti bazální membrány, je schopnost jejího překonání nezbytným krokem metastatické kaskády. I tento proces přestupu přes bazální membránu je vícefázový. Prvním krokem je získání nezávislosti na vazbě k bazální membráně a následně na mezibuněčných spojích s okolními buňkami. Získání těchto schopností je podmíněno právě aktivací programu EMT. Buňky, které získaly schopnost přecházet přes bazální membránu a exprimují mezenchymální markery, jako α-SMA, FSP1, vimentin a desmin, byly prokázány hlavně na okrajích nádoru. Zde tvoří invazivní předvoj a jsou asociovány s tzv. tumor buddingem [2,3,29]. O těchto buňkách se uvažuje jako o těch hlavních, které vstupují do metastatické kaskády, protože získání daných vlastností jim zajišťuje dostatečnou motilitu pro přestup do krevního oběhu (intravazaci). Dále získávají touto změnou dostatečnou mechanickou odolnost, aby vydržely cestu krevním oběhem, kde panují tlaky, pro které nejsou typicky epiteliální buňky stavěny. V neposlední řadě pak je pro šíření nemoci nezbytná schopnost přestupu přes cévní stěnu do parenchymatických orgánů (extravazace), kde vytvářejí mikrometastázy, z kterých se mohou dále vyvinout metastázy [30–32].

Při histologickém vyšetření metastáz nacházíme buňky karcinomu typicky epiteliálního fenotypu, v převážné většině případů velmi podobné zdrojové nádorové tkáni. Tento fenomén vysvětluje mechanizmus MET. MET je velmi pravděpodobně způsobena lokálním mikroprostředím, kde po extravazaci nádorových buněk mezenchymálního fenotypu nejsou již tyto buňky pod vlivem signálů, které byly zodpovědné za indukci EMT v primárním ložisku [33–35]. To naznačuje, že indukce EMT je pravděpodobně centrálně důležitý mechanizmus pro progresi karcinomu do metastatického stadia. Nicméně mnoho kroků tohoto mechanického modelu stále vyžaduje přímé experimentální ověření.

Signální dráhy zapojené do EMT v nádorovém onemocnění I když již bylo množství indukčních a signalizačních molekul podílejících se na spuštění programu EMT v nádorové tkáni popsáno, celý mechanizmus aktivace a průběhu tohoto procesu zůstává nejasný. Nejvíce zvažovaná teorie předpokládá vliv genetických a epigenetických změn v nádorových buňkách na citlivost pro signály indukující EMT. Ty pak přicházejí ve zvýšené míře hlavně z nádorového stromatu. V řadě karcinomů byly popsány vlivy růstových a transformačních faktorů přicházejících právě z nádorového stromatu, jako HGF, EGF, PDGF a TGF-β. Tyto faktory indukují transkripční faktory jako Snail, Slug, ZEB1 (zinc finger E-box binding homeobox 1), Twist, Goosecoid a FOXC2 [30,36–40]. Každý z těchto transkripčních faktorů může způsobit aktivaci EMT programu. Málokdy jde ale o vliv jednoho z těchto faktorů samotného, mnohem častěji je aktivace multifaktoriální. Realizace programu je pak závislá na celé řadě intracelulárních signálů. Ty jsou realizovány transdukčními proteiny jako ERK, MAPK, PI3K, Akt, Smads, RhoB, β-catenin, Ras a c-Fos a proteiny buněčné membrány – integriny (hlavně β4 α5β1 integrin, a αVβ6 integrin) [41]. Aktivace a průběh EMT jsou také usnadněny primárním narušením mezibuněčných spojů a spojů mezi buňkou a ECM. Toho se pak účastní hlavně celá další řada integrinů [41–46].

Klin Onkol 2017; 30(1): 20– 27

EPITELOMEZENCHYMÁLNÍ TRANZICE V NÁDOROVÉ TKÁNI A JEJÍ ROLE PŘI METASTATICKÉM ŠÍŘENÍ KARCINOMŮ

Obr. 1. Porovnání exprese E-cadherinu v nádorovém parenchymu kolorektálního karcinomu. A – snížená exprese na periferii tumoru, B – silná exprese v centrální části tumoru

TGF-β Nejvýznamnějším faktorem v procesu aktivace EMT je TGF-β. Jeho role v nádorových onemocněních není ale jednoduchá. V první fázi funguje jako inhibiční faktor epiteliální buněčné proliferace a induktor apoptózy. V pokročilém epiteliálním nádoru pak má naopak roli pozitivního regulátoru progrese nádoru a metastáz [47–49]. Toto bylo potvrzeno již studiemi in vitro, kde bylo prokázáno i spuštění programu EMT [50]. V aktivaci EMT přes TGF-β byly identifikovány dvě základní signální dráhy. První z nich zahrnuje Smad proteiny, které zprostředkovávají TGF-β kroky k vyvolání EMT přes ALK-5 receptor [51–55]. Tato cesta vede k usnadnění motility buňky a navíc inhibiční vliv Smad moduluje účinky příslušných transkripčních faktorů a cytoplazmatických kináz, a tím indukuje autokrinní produkci TGF-β, což vede k zesílení EMT programu [56,57]. Druhá cesta indukce EMT probíhá přes p38 MAPK a RhoA, které vedou opět k autokrinní produkci TGF-β. Na této signální dráze se také podílejí integriny β1a αVβ6 a Fibulin-5 [56–58]. Některá pozorování navíc potvrdila, že dráhy ERK/MAPK a PI3K/Akt zprostředková-

Klin Onkol 2017; 30(1): 20– 27

vají EMT vyvolané mutantním statutem RAS. Takto spuštěný program EMT může být blokován např. MEK1 inhibitory [59,60]. Také onkogen Raf zprostředkovává TGF-β indukovanou EMT, a podporuje tím invazivnost nádorových buněk. V myších modelech karcinomu kůže a lidské rakoviny tlustého střeva absence TGF-β exprese receptoru skutečně významně zlepšovala prognózu [61,62]. Obě tyto dráhy končí aktivací transkripčních faktorů Snail, Slug, Twist, ZEB1 a TCF3 [63], která vede k inhibici exprese E-cadherinu a zvýšené expresi mezenchymálních markerů jako N-cadherin a vimentin, a navíc ke zvýšené produkci matrix-metaloproteináz. Význam E-cadherinu Význam ztráty exprese E-cadherinu v nádorových buňkách pro aktivaci EMT programu byla potvrzena již v mnoha studiích (obr. 1) [64,65]. Pokud zůstává komplex E-cadherin v buněčné membráně, je potlačena buněčná proliferace a buňky si zachovávají epiteliální fenotyp. Naopak, pokud je z buněčné membrány E-cadherin uvolněn, je uvolněn do cytoplazmy také β-catenin, jenž se následně cytoplazmou přesouvá

do jádra. Tam pak působí jako transkripční faktor. S tímto přesunem koreluje i změna fenotypu z epiteliálního na mezenchymální [66]. Akumulace β-cateninu v jádru spojená se ztrátou E-cadherinu koreluje se vznikem invazivního fenotypu a vstupem buňky do programu EMT. Buňky, jež ztrácejí E-cadherin ze svého buněčného povrchu, se tak stávají citlivějšími na impulzy růstových faktorů vedoucí ke spuštění EMT [67]. Některé studie prokázaly, že epigenetická regulace aktivity E-cadherinu a β-cateninu je důležitá při stanovení metastatického potenciálu rakovinných buněk [68–71]. Hladiny exprese E-cadherinu jsou odlišné v různých lidských nádorech. Důležitou roli hrají nejen hladiny exprese, ale také mutace genu pro E-cadherin, které byly identifikovány v různých nádorových buňkách, častěji pak u nádorů agresivních a metastatických [68–70]. Význam ztráty E-cadherinu pro proces EMT je dobře ilustrován několika EMT vyvolávajícími transkripčními faktory, které usnadňují akvizici mezenchymálního fenotypu, jako je Snail a Slug, ZEB1, SIP1 a E12 (také známý jako E47-E2A). Tyto transkripční faktory jsou indukované TGF-β a jednou exprimované potlačují expresi E-cadherinu. Ztráta E-cadherinu podporuje Wnt signalizaci a je spojena s vysokou úrovní Snail v jádru [72]. SIP1 potlačuje expresi E-cadherinu a váže se spolu se Snail na promotor E-cadherinu. Exprese Snail a E-cadherinu je nepřímo úměrná prognóze u pacientů, kteří trpí karcinomem prsu nebo spinocelulárním karcinomem dutiny ústní [72,73]. Notch Signální dráha Notch je další drahou zapojenou do procesu aktivace EMT. Jedná se o hlavní dráhu řady buněčných procesů, vč. apoptózy, schopnosti migrace, invaze a angiogeneze [74,75]. Aktivace této dráhy začíná aktivací receptoru Notch ligandem (Jagged, Delta), který způsobí proteolytické rozštěpení receptoru, kdy intracelulární část receptoru působí jako transkripční aktivátor. V mnoha nádorových onemocněních byla popsána zvýšená exprese receptoru Notch [76]. Výsledkem je aktivace

EPITELOMEZENCHYMÁLNÍ TRANZICE V NÁDOROVÉ TKÁNI A JEJÍ ROLE PŘI METASTATICKÉM ŠÍŘENÍ KARCINOMŮ

β-cateninu, a tím k jeho navýšení v cytoplazmě, což vede k jeho translokaci do jádra, kde reguluje expresi cílových genů Wnt [80]. Kromě toho tato dráha může zkříženě aktivovat dráhu TGF-β, Notch a CTGF (connective tissue growth factor). Translokace β-cateninu (obr. 2, 3) do jádra, kde působí jako transkripční faktor na cílové geny, které jsou zodpovědné za zvýšení invazivity, schopnosti migrace a buněčné proliferace, je jedním z hlavních mechanizmů aktivace programu EMT [81].

Obr. 2. Membránová exprese β-cateninu v nádorové tkáni kolorektálního karcinomu centrální části tumoru. Minimální jaderná exprese (šipky).

Hedgehog Signální dráha Hedgehog (Hh) je nezbytná pro celou řadu procesů v embryogenezi, nejvíce se pak podílí na buněčném růstu, buněčné proliferaci, diferenciaci a organogenezi. Ve zdravé dospělé tkáni je pak zásadní pro udržování procesů v populaci kmenových buněk, buněčné opravě a regeneraci [82]. Tato dráha je aktivována pomocí peptidových ligandů nazývaných Hedgehog, z nichž jsou dosud popsány tři homology a dva transmembránové receptory (Ptch a SMO). Hypoxie aktivuje signální dráhu Hh zvýšením exprese SMO [83].

MiRNA a EMT

Obr. 3. Zvýšená jaderná exprese (translokace) β-cateninu v nádorové tkáni kolorektálního karcinomu periferní části tumoru (šipky).

EMT pomocí transkripčního faktoru Snail [77]. Aktivace EMT touto cestou byla popsána hlavně v případech hypoxií indukovanou EMT [78]. WNT/β-catenin Signální dráha Wnt hraje také jednu z hlavních rolí v celé řadě vývojových

procesů. Mezi hlavní patří gastrulace, buněčná polarita, organogeneze, osové formování a další [79]. Centrálním regulátorem této dráhy je β-catenin, protein ukotvený do E-cadherinu v buněčné membráně. Aktivace Wnt jeho ligandy vede k inhibici aktivity komplexu zodpovědného za odbourávání

MiRNA jsou malé nekódující RNA dlouhé 19– 24 nukleotidů, které posttranskripčně kontrolují genovou expresi degradací mRNA nebo inhibicí translace. V posledních letech byl prokázaný velký význam množství různých miRNA v procesu nádorového onemocnění. Zkoumán byl také vliv těchto molekul na program EMT. Nejvíce byl prozkoumán vliv miRNA rodiny miRNA200 [84]. Například jedním z cílů miRNA200c a miRNA200b jsou transkripční faktory ZEB1 a ZEB2, jejichž inaktivace touto cestou vede ke stabilizaci epiteliálního fenotypu a inhibici aktivace EMT. MiRNA205 přímo inhibuje molekuly kaskády TGF-β. V karcinomu prsu ztráta miRNA200 koreluje se zvýšenou expresí vimentinu a snížením hladiny E-cadherinu v nádorových buňkách [84–88]. Na druhou stranu vliv těchto miRNA a jejich ektopická produkce se pravděpodobně podílejí na MET, tedy návratu fenotypu nádorové buňky k fenotypu epiteliálnímu.

Klin Onkol 2017; 30(1): 20– 27

EPITELOMEZENCHYMÁLNÍ TRANZICE V NÁDOROVÉ TKÁNI A JEJÍ ROLE PŘI METASTATICKÉM ŠÍŘENÍ KARCINOMŮ

To prokázala např. studie porovnávající miRNA200 a miRNA141 v tkáni kolorektálního karcinomu a tkáni korelujících jaterních metastáz. Oproti centru ložisek byla exprese těchto miRNA na invazivním čele potlačena. Tento vliv miRNA na program EMT z nich dělá velmi významný potenciální klinický cíl. Kromě výše popsaných miRNA se na inhibici EMT podílejí také další – miRNA34, 137, 138, 212, 30b a 101 [84,87–89]. Naopak u mnohých miRNA byl prokázán zase prometastatický vliv. Zvýšená aktivita programu EMT asociovaného s TGF-β byla nalezena při zvýšené expresi miRNA21 a 31 [90–91]. U miRNA21 byla prokázána i signifikantně zhoršená prognóza. Naproti tomu u miRNA31 bylo pozorováno častější metastatické šíření lymfatickým systémem. MiRNA9 inhibuje přímo expresi E-cadherinu. Další prometastatické miRNA jsou miRNA130b, 29a a 103/107, u nichž bylo také pozorováno zvýšení znaků EMT v tkáni [90–94].

EMT a léková rezistence Rezistence k cytostatikům je jedním z nejzávažnějších problémů moderní onkologie. V poslední době se množí důkazy, že proces EMT se podílí i na vývoji chemorezistence nádorových buněk. Například buněčné řady oxaliplatin rezistentních nádorových buněk vykazují znaky mezenchymálního fenotypu (pokles exprese E-cadherinu a zvýšení exprese vimentinu) [95]. Podobně zvýšení Snail a TGF-β v nádorových buňkách vedlo k zvýšení rezistence na 5-fluorouracil. Domněnku pak potvrzuje zjištění, že miR200c, výrazný inhibitor EMT, zvyšuje chemosenzitivitu [96,97]. Na druhou stranu bylo potvrzeno v nádorech u nemocných podstupujících neoadjuvantní léčbu, že v jejich biop tických vzorcích byly popsány změny charakteru EMT, tzn. vyvíjela se v nich rezistence k léčbě [98]. Role EMT v rezistenci k léčbě není ale omezená jen na cytostatika. Například v buněčných liniích pankreatických a kolorektálních nádorových buněk rezistentních k cílené léčbě byla potvrzena vyšší exprese proteinů asociovaných s EMT programem – vimentin, ZEB1 a Snail. V buňkách s epiteliálním fenotypem je až 7× vyšší citlivost k léčbě

Klin Onkol 2017; 30(1): 20– 27

než v těch, které prošly programem EMT a vykazují mezenchymální znaky [99]. I přes to, že není jasný mechanizmus aktivace EMT v průběhu léčby, je zvažováno několik možných mechanizmů. Nejpravděpodobnější se zdá být teze nádorových kmenových buněk. EMT produkuje buňky, které mají některé z jejích parametrů [100]. Nádorové kmenové buňky (cancer stem cells – CSC) jsou vysoce chemorezistentní buňky schopné sebeobnovy, které zůstávají dlouhodobě v G0 fázi buněčného cyklu. Jejich rezistence je způsobena několika mechanizmy – minimální vstupování do buněčného cyklu, vysoce efektivní proteiny DNA oprav a vysoce aktivní MDMT systém [100,101].

Možnosti léčebného ovlivnění EMT Poznání procesu EMT vede nejen k odhalování molekulárních mechanizmů v nádorové tkáni, ale také nastiňuje nové možné cíle protinádorové terapie. Možnost zásahu do tohoto specifického programu je slibná jednak z důvodu ovlivnění metastatického potenciálu nádoru, jednak možností ovlivnění chemosenzitivity onemocnění. Již byly provedeny první pokusy o ovlivnění programu EMT. Jedním z prvních bylo podání molekul ovlivňujících expresi E-cadherinu. Mezi tyto molekuly patří např. metotrexát, u kterého byl tento efekt pozorován. Další molekuly se připravují. Zasažení do přímé aktivace EMT je velmi náročné, neboť se jedná o transkripční faktory. Slibnou cestou se jeví spíše ovlivnění hladin miRNA [102]. Další možnou metodou ovlivnění EMT se zdá být T lymfocyty mediovaná imunoterapie. Brachyury je člen T-box transkripčního faktoru (rodina), spouštěč EMT programu, na který byla připravena vakcína, která nyní vstoupila do I. fáze klinického testování [103,104]. Nejvíce zkoumanou a testovanou cestou je zacílení na receptory extracelulárního signálu vedoucího k aktivaci EMT, např. inhibitory ALK5, MEK a SRC. Další cestou je pak ovlivnění cyklooxygenázy-2 (např. celecoxib), které může ovlivnit hypoxií nebo EGF aktivovaný proces EMT [105–107].

Jak je patrné, možnosti terapeutického ovlivnění EMT jsou široké a agens zasahujících do tohoto programu bude přibývat. Problémem však zůstává také správné načasování této terapie, neboť v různých situacích může být dopad takové léčby rozdílný. Během počáteční fáze onemocnění může léčba způsobit diferenciaci mezenchymálních buněk v nádoru. V pozdější fázi pak stejná léčba může uspíšit proces MET, a tím růst již přítomných metastatických ložisek.

Závěr Jak je z výše zmíněného patrné, proces EMT hraje u nádorového onemocnění ústřední roli v procesu metastazování a získávání odolnosti k systémové onkologické léčbě. Vazbu má také k dalším negativním prognostickým faktorům, jako tumor budding, volné nádorové cirkulující buňky a obnově CSC. Stále ještě víme velmi málo o tomto fyziologickém jevu, který, pokud se dá do služeb nádorového onemocnění, je víceméně zodpovědný za hlavní pochody, které vedou k ohrožení pacienta na životě – selhání léčby a metastatické šíření. Příprava léčebných agens zasahujících do tohoto programu tak velmi pravděpodobně rozšíří armamentarium klinických onkologů a povede k omezeným schopnostem nádoru diseminovat. Literatura 1. Dusek L, Muzik J, Maluskova D et al. Epidemiology of cancers with implemented screening programmes in an international comparison. Klin Onkol 2014; 27 (Suppl 2): 2S40–2S48. doi: 10.14735/amko20142S40. 2. Yeatman TJ, Nicolson GL. Molecular basis of tumor progression: mechanisms of organ-speciﬁc tumor metastasis. Sem Sur Onco 1993; 9(3): 256–263. 3. Kalluri R, Weinberg RA. The basics of epithelial-mesenchymal transition. J Clin Invest 2009; 119(6): 1420–1428. doi: 10.1172/JCI39104. 4. Chui MH. Insights into cancer metastasis from a clinicopathologicperspective: epithelial-mesenchymal transition is not a necessary step. Int J Cancer 2013; 132(7): 1487–1495. doi: 10.1002/ijc.27745. 5. Wan L, Pantel K, Kang Y. Tumormetastasis:moving new biological insights into the clinic. Nat Med 2013; 19(11): 1450–1464. doi: 10.1038/nm.3391. 6. Thiery JP, Sleeman JP. Complex networks orchestrace epithelial-mesenchymal transitions. Nat Rev Mol Cell Biology 2006; 7(2): 131–142. 7. Hay ED. An overview of epithelio-mesenchymal transformation. Acta Anat (Basel) 1995; 154(1): 8–20. 8. Hay ED. The mesenchymal cell, its role in the embryo, and the remarkable signaling mechanisms that create it. Dev Dyn 2005; 233(3): 706–720. 9. Heisenberg CP, Solnica-Krezel L. Back and forth between cell fate speciﬁcation and movement during ver-

EPITELOMEZENCHYMÁLNÍ TRANZICE V NÁDOROVÉ TKÁNI A JEJÍ ROLE PŘI METASTATICKÉM ŠÍŘENÍ KARCINOMŮ

tebrate gastrulation. Curr Opin Genet Dev 2008; 18(4): 311–316. doi: 10.1016/j.gde.2008.07.011. 10. Solnica-Krezel L. Conserved patterns of cell movements during vertebrate gastrulation. Curr Biol 2005; 15(6): 213–228. 11. Tucker RP. Neural crest cells: a model for invasive behavior. Int J Biochem Cell Biol 2004; 36(2): 173–177. 12. Duband JL, Thiery JP. Appearance and distribution of fibronectin during chick embryo gastrulation and neurulation. Dev Biol 1982; 94(2): 337–350. 13. Mercado-Pimentel ME, Runyan RB. Multiple transforming growth factor-beta isoforms and receptors function during epithelial-mesenchymal cell transformation in the embryonic heart. Cells Tissues Organs 2007; 185(1–3): 146–156. 14. Inai K, Norris RA, Hoffman S et al. BMP-2 induces cell migration and periostin expression during atrioventricular valvulogenesis. Dev Biol 2008; 315(2): 383–396. doi: 10.1016/j.ydbio.2007.12.028. 15. Liebner S, Cattelino A, Gallini R et al. Beta-catenin is required for endothelial-mesenchymal transformation during heart cushion development in the mouse. J Cell Biol 2004; 166(3): 359–367. 16. Chen YH, Ishii M, Sucov HM et al. Msx1 and Msx2 are required for endothelial-mesenchymal transformation of the atrioventricular cushions and patterning of the atrioventricular myocardium. BMC Dev Biol 2008; 8: 75. doi: 10.1186/1471-213X-8-75. 17. Romano LA, Runyan RB. Slug is an essential target of TGFbeta2 signaling in the developing chicken heart. Dev Biol 2000; 223(1): 91–102. 18. Thiery JP, Acloque H, Huang RY et al. Epithelial-mesenchymal transitions in development and disease. Cell 2009; 139(5): 871–890. doi: 10.1016/j.cell.2009.11.007. 19. Strutz F, Okada H, Lo CW et al. Identification and characterization of a fibroblast marker: FSP1. J Cell Biol 1995; 130(2): 393–405. 20. Okada H, Danoff TM, Kalluri R et al. Early role of Fsp1 in epithelial-mesenchymal transformation. Am J Physiol 1997; 273(4 Pt 2): F563–F574. 21. Zeisberg EM, Tarnavski O, Zeisberg M et al. Endothelial-tomesenchymal transition contributes to cardiac fibrosis. Nat Med 2007; 13(8): 952–961. 22. Kim KK, Kugler MC, Wolters PJ et al. Alveolar epithelial cell mesenchymal transition develops in vivo during pulmonary fibrosis and is regulated by the extracellular matrix. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103(35): 13180–13185. 23. Rastaldi MP, Ferrario F, Giardino L et al. Epithelial-mesenchymal transition of tubular epithelial cells in human renal biopsies. Kidney Int 2002; 62(1): 137–146. 24. Zeisberg M, Yang C, Martino M et al. Fibroblasts derive from hepatocytes in liver fibrosis via epithelial to mesenchymal transition. J Biol Chem 2007; 282(32): 23337–23347. 25. Zeisberg M, Hanai J, Sugimoto H et al. BMP-7 counteracts TGFbeta1-induced epithelial-to-mesenchymal transitiv and reverses chronic renal injury. Nat Med 2003; 9(7): 964–968. 26. Rastaldi MP, Ferrario F, Giardino L et al. Epithelial-mesenchymal transition of tubular epithelial cells in human renal biopsies. Kidney Int 2002; 62(1): 137–146. 27. Bataille F, Rohrmeier C, Bates R et al. Evidence for a role of epithelial mesenchymal transition during pathogenesis of fistulae in Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2008; 14(11): 1514–1527. doi: 10.1002/ibd.20590. 28. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 2000; 100(1): 57–70. 29. Thiery JP. Epithelial-mesenchymal transitions in tumour progression. Nat Rev Cancer 2002; 2(6): 442–454. 30. Yang J, Weinberg RA. Epithelial-mesenchymal transition: at the crossroads of development and tumor metastasis. Dev Cell 2008; 14(6): 818–829. doi: 10.1016/j.devcel.2008.05.009. 31. Fidler IJ, Poste G. The „seed and soil“ hypothesis revisited. Lancet Oncol 2008; 9(8): 808. doi: 10.1016/S14702045(08)70201-8.

32. Brabletz T, Jung A, Reu S et al. Variable beta-catenin expression in colorectal cancers indicates tumor progression driven by the tumor environment. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98(18): 10356–10361. 33. Zeisberg M, Shah AA, Kalluri R. Bone morphogenic protein-7 induces mesenchymal to epithelial transition in adult renal fibroblasts and facilitates regeneration of injured kidney. J Biol Chem 2005; 280(9): 8094–8100. 34. Jechlinger M, Grunert S, Beug H. Mechanisms in epithelial plasticity and metastasis: insights from 3D cultures and expression profiling. J Mammary Gland Biol Neoplasia 2002; 7(4): 415–432. 35. Bissell MJ, Radisky DC, Rizki A et al. The organizing principle: microenvironmental influences in the normal and malignant breast. Differentiation 2002; 70(9–10): 537–546. 36. Thiery JP. Epithelial-mesenchymal transitions in tumour progression. Nat Rev Cancer 2002; 2(6): 442–454. 37. Shi Y, Massague J. Mechanisms of TGF-beta signaling from cell membrane to the nucleus. Cell 2003; 113(6): 685–700. 38. Niessen K, Fu Y, Chang L et al. Slug is a direct Notch target required for initiation of cardiac cushion cellularization. J Cell Biol 2008; 182(2): 315– 325. doi: 10.1083/jcb.200710067. 39. Medici D, Hay ED, Olsen BR. Snail and Slug promote epithelial-mesenchymal transitiv through beta-catenin-T-cell factor-4-dependent expression of transforming growth factorbeta3. Mol Biol Cell 2008; 19: 4875–4887. 40. Kokudo T, Suzuki Y, Yoshimatsu Y et al. Snail is required for TGF{beta}-induced endothelial-mesenchymal transitiv of embryonic stem cell-derived endothelial cells. J Cell Sci 2008; 121(Pt 20): 3317–3324. doi: 10.1242/jcs.028282. 41. Tse JC, Kalluri R. Mechanisms of metastasis: epithelial-to-mesenchymal transitiv and contribution of tumor microenvironment. J Cell Biochem 2007; 101(4): 816–829. 42. Gupta PB, Mani S, Yang J et al. The evolving portrait of cancer metastasis. Cold Spring Harb Symp Quant Biol 2005; 70: 291–297. 43. Yang J, Mani SA, Weinberg RA. Exploring a new twist on tumor metastasis. Cancer Res 2006; 66(9): 4549–4552. 44. Mani SA, Yang J, Brooks M et al. Mesenchyme Forkhead 1 (FOXC2) plays a key role in metastasis and is associated with aggressive basal-like breast cancers. Proc Natl Acad Sci U S A 2007; 104(24): 10069–10074. 45. Mani SA, Guo W, Liao MJ et al. The epithelial-mesenchymal transition generates cells with properties of stem cells. Cell 2008; 133(4): 704–715. doi: 10.1016/j. cell.2008.03.027. 46. Hartwell KA, Muir B, Reinhardt F et al. The Spemann organizer gene, Goosecoid, promotes tumor metastasis. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103(50): 18969–18974. 47. Bierie B, Moses HL. Tumour microenvironment: TGFbeta: the molecular Jekyll and Hyde of cancer. Nat Rev Cancer 2006; 6(7): 506–520. 48. Oft M, Heider KH, Beug H. TGFbeta signaling is necessary for carcinoma cell invasiveness and metastasis. Curr Biol 1998; 8(23): 1243–1252. 49. Hata A, Shi Y, Massague J. TGF-beta signaling and cancer: structural and functional consequences of mutations in Smads. Mol Med Today 1998; 4(6): 257–262. 50. Song J. EMT or apoptosis: a decision for TGF-beta. Cell Res 2007; 17(4): 289–290. 51. Miyazono K, ten Dijke P, Heldin CH. TGF-beta signaling by Smad proteins. Adv Immunol 2000; 75: 115–157. 52. Derynck R, Akhurst RJ, Balmain A. TGF-beta signaling in tumor suppression and cancer progression. Nat Genet 2001; 29(2): 117–129. 53. Heldin CH, Miyazono K, ten Dijke P. TGF-beta signalling from cell membrane to nukleus through SMAD proteins. Nature 1997; 390(6659): 465–471. 54. Roberts AB, Tian F, Byfield SD et al. Smad3 is key to TGFbeta-mediated epithelial-to-mesenchymal transition, fibrosis, tumor suppression and metastasis. Cytokine Growth Factor Rev 2006; 17(1–2): 19–27.

55. Piek E, Moustakas A, Kurisaki A et al. TGF-(beta) type I receptor/ALK-5 and Smad proteins mediate epithelial to mesenchymal transdifferentiation in NMuMG breast epithelial cells. J Cell Sci 1999; 112(Pt 24): 4557–4568. 56. Bhowmick NA, Ghiassi M, Bakin A et al. Transforming growth factor-beta1 mediates epithelial to mesenchymal transdiﬀerentiation through a RhoA-dependent mechanism. Mol Biol Cell 2001; 12(1): 27–36. 57. Saika S, Ikeda K, Yamanaka O et al. Transient adenoviral gene transfer of Smad7 prevents injury-induced epithelial-mesenchymal transition of lens epithelium in mice. Lab Invest 2004; 84(10): 1259–1270. 58. Bhowmick NA, Zent R, Ghiassi M et al. Integrin beta 1 signaling is necessary for transforming growth factor-beta activation of p38MAPK and epithelial plasticity. J Biol Chem 2001; 276(50): 46707–46713. 59. Lee YH, Albig AR, Maryann R et al. Fibulin-5 initiates epithelial-mesenchymal transition (EMT ) and enhances EMT induced by TGF-beta in mammary epithelial cells via a MMP-dependent mechanism. Carcinogenesis 2008; 29(12): 2243–2251. doi: 10.1093/carcin/bgn 199. 60. Janda E, Lehmann K, Killisch I et al. Ras and TGF[beta] cooperatively regulate epithelial cell plasticity and metastasis: dissection of Ras signaling pathways. J Cell Biol 2002; 156(2): 299–313. 61. Cui W, Fowlis DJ, Bryson S et al. TGFbeta1 inhibits the formation of benign skin tumors, but enhances progression to invasive spindle carcinomas in transgenic mice. Cell 1996; 86(4): 531–542. 62. Watanabe T, Wu TT, Catalano PJ et al. Molecular predictors of survival after adjuvant chemotherapy for colon cancer. N Engl J Med 2001; 344(16): 1196–1206. 63. Katsuno Y, Lamouille S, Derynck R et al. TGF-beta signaling end epithelial-mezenchymal transition in cancer progression. Curr Opin Oncol 2013; 25(1): 76–84. doi: 10.1097/CCO.0b013e32835b6371. 64. Tepass U, Truong K, Godt D et al. Cadherins in embryonic and neural morphogenesis. Nat Rev Mol Cell Biol 2000; 1(2): 91–100. 65. Edelman GM, Gallin WJ, Delouvee A et al. Early epochal maps of two diﬀerent cell adhesion molecules. Proc Natl Acad Sci U S A 1983; 80(14): 4384–4388. 66. Gottardi CJ, Wong E, Gumbiner BM. E-cadherin suppresses cellular transformation by inhibiting beta-catenin signaling in an adhesionindependent manner. J Cell Biol 2001; 153(5): 1049–1060. 67. Kim K, Lu Z, Hay ED. Direct evidence for a role of beta-catenin/LEF-1 signaling pathway in induction of EMT. Cell Biol Int 2002; 26(5): 463–476. 68. Muta H, Noguchi M, Kanai Y et al. E-cadherin gene mutations in signet ring cell carcinoma of the stomach. Jpn J Cancer Res 1995; 87(8): 843–848. 69. Saito A, Kanai Y, Maesawa C et al. Disruption of E-cadherinmediated cell adhesion systems in gastric cancers in young patients. Jpn J Cancer Res 1999; 90(9): 993–999. 70. Hirohashi S. Inactivation of the E-cadherinmediated cell adhesion system in human cancers. Am J Pathol 1998; 153(2): 333–339. 71. Birchmeier W, Behrens J. Cadherin expression in carcinomas: role in the formation of cell junctions and the prevention of invasiveness. Biochim Biophys Acta 1994; 1198(1): 11–26. 72. Blanco MJ, Moreno-Bueno G, Sarrio D et al. Correlation of Snail expression with histological grade and lymph node status in breast carcinomas. Oncogene 2002; 21(20): 3241–3246. 73. Yokoyama K, Kamata N, Hayashi E et al. Reverse correlation of E-cadherin and snail expression in oral squamous cell carcinoma cells in vitro. Oral Oncol 2001; 37(1): 65–71. 74. Miele L, Golde T, Osborne B et al. NOTCH signaling ain cancer. Curr Mol Med 2006; 6(8): 905–918.

Klin Onkol 2017; 30(1): 20– 27

EPITELOMEZENCHYMÁLNÍ TRANZICE V NÁDOROVÉ TKÁNI A JEJÍ ROLE PŘI METASTATICKÉM ŠÍŘENÍ KARCINOMŮ

75. Miele L, Miao H, Nickoloﬀ BJ et al. NOTCH signaling as a novel cancer therapeutic target. Curr Cancer Drug Targets 2006; 6(4): 313–323. 76. Penton AL, Leonard LD, Spinner NB et al. Notch signaling in human development and disease. Semin Cell Dev Biol 2012; 23(4): 450–457. doi: 10.1016/j.semcdb.2012.01.010. 77. Wang T, Xuan X, Pian L et al. Notch-1-mediated esophageal carcinoma EC-9706 cell invasion and metastasis by inducing epithelial-mesenchymal transition through Snail. Tumour Biol 2014; 35(2): 1193–1201. 78. Ishida T, Hijioka H, Kume K et al. Notch signaling induces EMT in OSCC cell lines in a hypoxic enviroment. Oncol Lett 2013; 6(5): 1201–1206. 79. Nusse R, Fuerer C, Ching W et al. Wnt signaling and stem cell control. Cold Spring Harb Symp Quant Biol 2008; 73: 59–66. doi: 10.1101/sqb.2008.73.035. 80. Clevers H, Nusse R. Wnt/beta-catenin signaling and disease. Cell 2012; 149(6): 1192–1205. doi: 10.1016/j. cell.2012.05.012. 81. Guo J, Fu Z, Wei J et al. PRRX1 promotes epithelial-mezenchymal transition through the Wnt/beta-catenin pathways in gastric cancer. Med Oncol 2015; 32(1): 393. doi: 10.1007/s12032-014-0393-x. 82. Beachy PA, Karhadkar SS, Berman DM et al. Tissue repair and stem cell renewal in carcinogenesis. Nature 2004; 432(7015): 324–331. 83. Lei J, Ma J, Ma Q et al. Hedgehog signaling regulates hypoxia induced epithelial to mesenchymal transition and invasion in pancreatic cancer cells via a ligand-independent manne. Mol Cancer 2013; 12: 66. doi: 10.1186/1476-4598-12-66. 84. Cano A, Nieto MA. Non-coding RNAs take centre stage in epithelial-to-mesenchymal transition. Trends Cell Biol 2008; 18(8): 357–359. doi: 10.1016/j.tcb.2008.05.005. 85. Christoffersen NR, Silahtaroglu A, Orom UA et al. MiR-200b mediates post-transcriptional repression of ZFHX1B. RNA 2007; 13(8): 1172–1178. 86. Park SM, Gaur AB, Lengyel E et al. The miR-200 family determines the epithelial phenotype of cancer cells by targeting the E-cadherin repressors ZEB1 and ZEB2. Genes Dev 2008; 22(7): 894–907. doi: 10.1101/gad.1640 608.

Klin Onkol 2017; 30(1): 20– 27

87. Gregory PA, Bert AG, Paterson EL et al. The miR-200 family and miR-205 regulate epithelial to mesenchymal transition by targeting ZEB1 and SIP1. Nat Cell Biol 2008; 10(5): 593–601. doi: 10.1038/ncb1722. 88. Burk U, Schubert J, Wellner U et al. A reciprocal repression between ZEB1 and members of the miR-200 family promotes EMT and invasion in cancer cells. EMBO Rep 2008; 9(6): 582–589. doi: 10.1038/embor.2008.74. 89. Bracken CP, Gregory PA, Kolesnikoﬀ N et al. A double-negative feedback loop between ZEB1-SIP1 and the microRNA-200 family regulates epithelial-mesenchymal transition. Cancer Res 2008; 68(19): 7846–7854. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-1942. 90. Camps C, Buﬀa FM, Colella S et al. hsa-miR-210 Is induced by hypoxia and is an independent prognostic factor in breast cancer. Clin Cancer Res 2008; 14(5): 1340–1348. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-1755. 91. Fu X, Han Y, Wu Y et al. Prognostic role of microRNA-21 in various carcinomas: a systematic review and meta-analysis. Eur J Clin Invest 2011; 41(11): 1245–1253. doi: 10.1111/j.1365-2362.2011.02535.x. 92. Mei M, Ren Y, Zhou X et al. Downregulation of miR-21 enhances chemotherapeutic effect of taxol in breast carcinoma cells. Technol Cancer Res Treat 2010; 9(1): 77–86. 93. Iorio MV, Casalini P, Piovan C et al. MicroRNA-205 regulates HER3 in human breast cancer. Cancer Res 2009; 69(6): 2195–2200. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-2920. 94. Kumarswamy R, Mudduluru G, Ceppi P et al. MicroRNA-30a inhibits epithelial-to-mesenchymal transition by targeting Snai1 and is downregulated in non-small cell lung cancer. Int J Cancer 2012; 130(9): 2044–2053. doi: 10.1002/ijc.26218. 95. Yang AD, Fan F, Camp ER. Chronic oxaliplatin resistence induces epithelial-to-mesenchymal transition in colorectal cancer cell lines. Clin Cancer Res 2006; 12(14 Pt 1): 4147–4753. 96. Papageorgis P, Cheng K, Ozturk S et al. Smad4 inactivation promotes malignancy and drug resistence of colon cance. Cancer Res 2011; 71(3): 998–1008. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-3269. 97. Hoshinono H, Miyoshi N, Nagai K et al. Epithelial-mesenchymal transition with expression of SNAIl-induced

chemoresistance in colorectal cancer. Biochem Biophys Res Commun 2009; 390(3): 1061–1065. doi: 10.1016/j. bbrc.2009.10.117. 98. Chen X, Wang Y, Xia H et al. Loss of E-cadherin promotes the growth, invasion and drug resistence of colorectal cancer cells and is associated with liver metastasis. Mol Biol Rep 2012; 39(6): 6707–6714. doi: 10.1007/s11033-012-1494-2. 99. Buck E, Eyzaguirre A, Barr S et al. Loss of homotypic cell adhesion by epithelial-mesenchymal transition or mutation limits sensitivity to epidermal growth factor receptor inhibition. Mol Cancer Ther 2007; 6(2): 532–541. 100. Trumpp A, Wiestler OD. Mechanisms of disease: cancer stem cells – targeting the evil twin. Nat Clin Pact Oncol 2008; 5(6): 337–347. doi: 10.1038/ncponc1110. 101. Fan CW, Chen T, Shang YN et al. Cancer-initiating cells derived from human rectal adenocarcinoma tissues carry mesenchymal phenotypes and resist drug therapies. Cell Death Dis 2013; 4: e828. doi: 10.1038/cddis.2013.337. 102. Hirano T, Satow R, Kato A et al. Identiﬁcation of novel small compounds that restore E-cadherin expression and inhibit tumor cell motility and invasiveness. Biochem Pharmacol 2013; 86(10): 1419–1429. doi: 10.1016/j.bcp.2013.09.001. 103. Fernando RI, Litzinger M, Trono P et al. The T-box transcription factor Brachyury promotes epithelial-mesenchymal transition in human tumor cells. J Clin Invest 2010; 120(2): 533–544. doi: 10.1172/JCI38379. 104. Roselli M, Fernando RI, Guadagni F et al. Brachyury, a driver of the epithelial-mesenchymal transition, is overexpressed in human lung tumors: an opportunity for novel interventions against lung cancer. Clin Cancer Res 2012; 18(14): 3868–3879. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-3211. 105. Chua KN, Sim WJ, Racine V et al. A cell-based small molecule screening method for identifying inhibitors of epithelial-mesenchymal ransition in carcinoma. PLoS One 2012; 7(3): e33183. doi: 10.1371/journal.pone.0033183. 106. Flanigan SA, Pitts TM, Newton TP et al. Overcoming IGF1R/1R resistence through inhibiton of MEK signaling in colorectal cance models. Clin Cancer Res 2013; 19: 6219–6129. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0145. 107. Bocca C, Bozzo F, Cannito S et al. Celecoxib inactivates epithelial-mesenchymal transition stimulated by hypoxia and/or epidermal growth factor in colon cancer cells. Mol Carcinog 2012; 51(10): 783–795.

PŘEHLED

Možnosti chemoterapie v léčbě karcinomu prostaty Options of Chemotherapy in the Treatment of Prostate Cancer Richter I.1,2, Dvořák J.2, Bartoš J.1 1 2

Onkologické oddělení, Krajská nemocnice Liberec, a. s. Onkologická klinika 1. LF UK a Thomayerova nemocnice, Praha

Souhrn Východiska: Karcinom prostaty patří mezi nejčastější onkologické onemocnění u mužů. V léčebném algoritmu karcinomu prostaty má své místo i systémová chemoterapie. Její uplatnění je hlavně v léčbě metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty (metastatic castration-resistant prostate cancer – mCRPC). Možností je ale i její aplikace v léčbě hormonálně senzitivního pokročilého onemocnění na podkladě výsledků recentně publikovaných klinických studií. Cíl: Cílem přehledového článku je pohled na aktuální možnosti chemoterapie u karcinomu prostaty. Výsledky: V léčbě mCRPC je standardním lékem od roku 2004 v 1. linii docetaxel, který jako první lék prokázal prodloužení celkového přežití na podkladě klinických studií TAX 327 a SWOG 9916. Ve 2. linii léčby mCRPC je k dispozici kabazitaxel, který prokázal prodloužení celkového přežití ve srovnání s mitoxantronem v klinické studii TROPIC. Kromě chemoterapie se v léčbě mCRPC uplatňují i nové možnosti cílené hormonální léčby, podání radia-223 či možnosti imunoterapie. Diskutovanou otázkou je nalezení optimální sekvence jednotlivých léčebných postupů. U pacientů s pokročilým hormon senzitivním karcinomem prostaty je indikovaná androgen deprivační terapie (ADT). Podle nedávno publikovaných studií CHAARTED a STAMPEDE prokázal docetaxel v kombinaci s ADT delší celkové přežití než samotná ADT. V České republice je ale tato indikace zatím off-label. Indikace chemoterapie u lokalizovaného karcinomu prostaty po radikální prostatektomii či radioterapii nepatří mezi léčebné standardy.

Klíčová slova karcinom prostaty – metastázy – chemoterapie – docetaxel – kabazitaxel

Summary Background: Prostate cancer is one of the most common malignancies in men. Chemotherapy has an important role in the management of prostate cancer, especially for the treatment of castrate resistant prostate cancer (mCRPC). According to recently published studies, chemotherapy can also be used to treat advanced hormone sensitive disease. Aim: The aim of this report is to review the currently available options for chemotherapy of prostate cancer. Results: Docetaxel is a chemotherapeutic agent used for standard treatment of mCRPC as 1st line therapy. In TAX 327 and SWOG 9916 studies reported in 2004, docetaxel, the first cytostatic agent indicated for this disease, prolonged overall survival. As a 2nd line mCRPC treatment, kabazitaxel resulted in longer overall survival than mitoxantrone, according to the results of the TROPIC study. Targeted hormone treatment, radium-223 irradiation, and immunotherapy are other treatment options for patients with mCRPC. Currently, the main focus is to develop an optimal sequence of treatments. Standard androgen deprivation therapy (ADT) is the standard option for patients with advanced hormone sensitive prostate cancer. According to recently published studies (CHAARTED, STAMPEDE), docetaxel with ADT increases overall survival in this group of patients. In the Czech Republic, this option is still off-label. Chemotherapy is not indicated in patients with early prostate cancer after radical prostatectomy or radiotherapy.

 MUDr. Igor Richter, Ph.D. Onkologické oddělení Krajská nemocnice Liberec, a. s. Husova 10 460 63 Liberec e-mail: igor.richter@seznam.cz Obdrženo/Submitted: 9. 5. 2016 Přijato/Accepted: 6. 6. 2016 doi: 10.14735/amko201728

Key words prostate cancer – metastasis – chemotherapy – docetaxel – cabazitaxel

Klin Onkol 2017; 30(1): 28– 33

MOŽNOSTI CHEMOTERAPIE V LÉČBĚ KARCINOMU PROSTATY

Úvod Karcinom prostaty patří mezi nejčastější onkologická onemocnění u mužů [1]. V systémové léčbě karcinomu prostaty má svůj význam i chemoterapie, kde došlo v poslední době k vývoji poznatků nejenom v léčbě metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty (metastatic castration-resistant prostate cancer – mCRPC), ale i u hormonálně senzitivního onemocnění. Přehledový článek předkládá aktuální možnosti chemoterapie u tohoto závažného onemocnění.

Chemoterapie mCRPC Metastatický karcinom prostaty je prakticky vždy zpočátku hormonálně senzitivní onemocnění. Postupem času dochází k poklesu účinku na primární hormonální léčbu, i přes kastrační hodnoty testosteronu. Onemocnění definujeme jako CRCP [2]. Po selhání účinku primární hormonální manipulace se u pacientů indikovala systémová chemoterapie [3,4]. Mezi prvními hodnocenými cytostatiky v léčbě mCRPC byl mitoxantron, který s prednisonem prokázal zlepšení kvality života a měl významnější vliv na symptomatologii onemocnění než samotný prednison. Léčba mitoxantronem ale neměla vliv na celkové přežití (overall survival – OS) pacientů [5]. Až v roce 2004 byly publikovány dvě klinické studie TAX 327 a SWOG 9916, které prokázaly významné prodloužení OS. Obě studie hodnotily jako nové cytostatikum docetaxel, který se stal následně standardem léčby v kombinaci s prednisonem v 1. linii léčby mCRCP [6,7]. Méně často je v literatuře uváděna klinická studie, která srovnávala doceta-

xel v dávce 50 mg/m2 ve 2týdenním režimu a docetaxel ve standardní dávce 75 mg/m2 ve 3týdenním režimu, vše v kombinaci s prednisonem. Celkem bylo hodnoceno 361 mužů s mCRPC. Při mediánu sledování 18 měsíců bylo prokázáno významně delší OS u pacientů s 2týdenním podáváním docetaxelu (19,5 vs. 17,0 měsíce; p = 0,02). Dvoutýdenní režim také prokázal nižší výskyt neutropenie stupně III a IV než 3týdenní režim [8]. Další linie léčby po docetaxelu nebyly dlouho standardně definované. Proběhlo několik klinických studií, které hodnotily přínos paklitaxelu, etopozidu, satraplatiny a jiných, ale bez prodloužení OS [9,10]. Často používaným lékem v minulých letech byl i vinorelbin v kombinaci s hydrokortizonem. Byl zjištěn jeho příznivý vliv hlavně na relativně rychlý nástup klinického efektu, i když bez prodloužení OS [11]. V ČR také patřilo použití vinorelbinu v kombinaci s hydrokortizonem k oblíbenému léčebnému postupu po selhání terapie docetaxelem [12]. V roce 2010 byly publikovány výsledky randomizované klinické studie fáze III, která hodnotila kabazitaxel a mitoxantron v kombinaci s prednisonem u 755 pacientů s mCRPC, kteří byli předléčení docetaxelem. Studie prokázala významné prodloužení OS u pacientů léčených kabazitaxelem (15,1 vs. 12,7 měsíce), byla popsána 30% redukce relativního rizika úmrtí (hazard ratio – HR 0,7; 95% CI 0,59–0,83; p < 0,0001) [13]. Na podkladě těchto prezentovaných dat byl kabazitaxel schválen k léčbě mCRPC u nemocných po předchozí terapii docetaxelem. Zpočátku byla jeho aplikace schválená plátci zdravotní péče jenom pro nemocné s progresí buď při tera-

pii docetaxelem, nebo do tří měsíců od ukončení léčby docetaxelem. V současné době již toto omezení není v aktuální úhradové vyhlášce. V roce 2013 byla publikována další analýza dat ze studie TROPIC, která hodnotila 2leté OS u pacientů léčených kabazitaxelem nebo mitoxantronem. Podle Kaplan-Meierovy analýzy bylo OS delší než 2 roky u 27 % (95% CI 23–32 %) pacientů léčených kabazitaxelem a u 16 % (95% CI 12–20 %) případů léčených mitoxantronem [14]. Pacienti přežívající více než 2 roky absolvovali více léčebných cyklů kabazitaxelu než pacienti s OS kratším než 2 roky (medián 10 vs. 6 cyklů). Podle výsledků se zdá, že přibližně u 25 % nemocných léčených kabazitaxelem lze očekávat delší OS. Výzvou aktuálního výzkumu je identifikovat faktory s cílem predikovat déletrvající OS pacientů léčených kabazitaxelem. Na podkladě analýzy studie TROPIC bylo zatím identifikováno několik klinických parametrů jako možné prognostické faktory pro delší OS (tab. 1). Při indikaci cytostatické léčby je nutno předpokládat i výskyt možných nežádoucích účinků. Problémem delšího trvání léčby docetaxelem jako standardního cytostatika 1. linie mCRPC může být výskyt periferní neuropatie jako příkladu kumulativní toxicity, která může vést k předčasnému ukončení dosud účinné léčby a je obtížně léčebně ovlivnitelná [15]. Diskutovalo se její možné zhoršení při další léčbě kabazitaxelem jako představitele taxanů nové generace ve 2. linii léčby. V rámci studie TROPIC byla incidence závažné periferní neuropatie nízká a vyskytla se jenom u 0,8 % léčených pacientů. V rámci hodnocení hematologické toxicity po podání ka-

Tab. 1. Prognostické faktory pro 2leté OS u pacientů podle analýzy klinické studie TROPIC [13]. Prognostický faktor

Odds ratio (95% CI)

elevace PSA v úvodu (ano/ne)

2,330 (1,004–5,407)

0,0488

1,8949 (1,055–3,241)

0,0318

doba citlivost k primární hormonální léčbě (v letech)

1,134 (1,043–1,233)

0,0033

vstupní koncentrace alkalické fosfatázy

0,945 (0,916–0,976)

0,0005

přítomnost bolesti

0,482 (0,268–0,867)

0,0149

efekt trvání předchozí chemoterapie docetaxelem (méně/více než 6 měsíců)

0,410 (0,238–0,707)

0,0013

kabazitaxel vs. mitoxantron

PSA – prostatický specifický antigen, OS – celkové přežití

Klin Onkol 2017; 30(1): 28– 33

MOŽNOSTI CHEMOTERAPIE V LÉČBĚ KARCINOMU PROSTATY

Tab. 2. Účinnost léčebných sekvencí v léčbě mCRCP. 50% pokles PSA (%)

Medián trvání léčby (měsíce)

Léčebná odpověď podle RECIST (%)

Medián PSA progrese (měsíce)

DOC [6]

6,6

ABI [22]

11,1

ENZ [23]

9,4

DOC-ABI [20]

10,2

DOC-ENZ [19]

8,3

DOC-CAB [13]

4,9

6,1

ABI-DOC [26]

4,1

4,6

DOC-ABI-CAB [25]

2,8

4,1

DOC-ABI-CAB [24]

4,1

Léčebné sekvence

DOC – docetaxel, CAB – kabazitaxel, ABI – abirateron, ENZ – enzalutamid, NR – neuvedeno, PSA – prostatický specifický antigen

bazitaxelu ve studii TROPIC byla pozorována neutropenie až v 94 % případů, z toho až 82 % pacientů mělo vyjádřeno stupeň neutropenie III a IV. Možností je podání profylaktické aplikace růstových faktorů, které významně redukuje riziko vzniku neutropenie a její komplikaci (HR 0,7; p = 0,04) [16]. Mezi rizikové faktory vzniku neutropenie stupně III a IV patří věk nad 75 let, aplikace prvního cyklu chemoterapie a počet neutrofilů méně než 4 000/mm3 před podáním kabazitaxelu [17]. S cílem redukovat toxicitu kabazitaxelu se často diskutuje i použití nižší dávky kabazitaxelu než standardní dávka 25 mg/m2. Aktuálně probíhá klinická studie PROSELICA, která hodnotí dávku kabazitaxelu 20 mg/m2 po předchozí terapii docetaxelem, a studie FIRSTANA, která hodnotí podobnou dávku kabazitaxelu v 1. linii léčby mCRPC. Tady navíc dochází i ke srovnání účinnosti s docetaxelem. Tato studie si tedy položila i otázku, zda není kabazitaxel účinnější než docetaxel v 1. linii mCRPC. Vychází z dříve prezentovaných dat, která hodnotila kabazitaxel jako účinnější než docetaxel z důvodu vlivu na p-glykoprotein s následnou redukcí vyplavení cytostatika z nádorových buněk [18]. Výsledky výše zmíněných studií byly prezentovány na ASCO v roce 2016. Ve studii PROSELICA dávka kabazitaxelu 20 mg/m2 neprokázala horší OS než dávka 25 mg/m2 navíc s lepší tolerancí. Ve stu-

dii FIRSTANA neprokázal kabazitaxel prodloužení OS ve srovnání s docetaxelem.

Sekvence léčby mCRPC Vzhledem k dalšímu vývoji v léčbě mCRPC se nabízí i otázka hledání optimální sekvence jednotlivých léčebných postupů. Kromě cytostatické terapie lze po předchozí terapii docetaxelem aplikovat kromě kabazitaxelu i abirateron, enzalutamid nebo u pacientů s izolovaným kostním postižením i α zářič radium-223 [19–21]. Imunoterapie není v ČR zatím dostupná. Situaci navíc „komplikuje“ i možnost podání abirateronu či enzalutamidu v 1. linii terapie mCRPC podle nedávno publikovaných klinických studií [22,23]. U pacientů nevhodných k podání chemoterapie se zdá být nalezení léčebného algoritmu snazší než u pacientů, kde chemoterapii podat lze. Tady lze standardně definovat tři linie léčby. Proběhlo několik většinou retrospektivních hodnocení, která se zabývala problematikou nalezení optimální sekvence systémové terapie mCRPC. Účinnost kabazitaxelu po předchozí léčbě docetaxelem a abirateronem hodnotily dvě významnější retrospektivní klinické studie. První francouzsko-britská studie neprokázala snížení léčebné odpovědi kabazitaxelu ve 3. linii ve srovnání s jeho výsledky v registrační studii TROPIC, kde byl podáván ve 2. linii léčby [24]. Naproti tomu nizozemská studie prokázala kratší medián podávání

kabazitaxelu ve 3. linii než data z 2. linie ze studie TROPIC (2,8 vs. 4,9 měsíce), navíc se doba trvání poklesu prostatického specifického antigenu (PSA) zkrátila o jednu třetinu [25]. Data o efektu chemoterapie po předchozí terapii enzalutamidem nemáme zatím k dispozici. Zajímavou práci publikoval Mezynski et al, kteří retrospektivně hodnotili podání docetaxelu po předchozí terapii abirateronem. Jejich studie prokázala nižší aktivitu docetaxelu po terapii abirateronem než účinnost docetaxelu v 1. linii ve studiích TAX 327 nebo SWOG 9916 [26]. Přehled léčebných výsledků jednotlivých sekvencí léčby je uveden v tab. 2. Nabízí se otázka, zda existuje zkřížená rezistence mezi taxany a signální dráhou androgenního receptoru. Taxany prokázaly interakci s androgenní signalizací v buňkách karcinomu prostaty, jednak v cytoplazmě, jednak na úrovni buněčného jádra s vlivem na transkripční faktory androgenní genové exprese [27–30]. Hypotézu zkřížené rezistence mezi taxany a androgenní signální dráhou podporuje i další preklinická studie, která neprokázala protinádorový efekt docetaxelu a kabazitaxelu na abirateron rezistentních buňkách [31]. Výsledky výše zmíněných prací naznačují, že nové možnosti cílené hormonální léčby lze u pacientů schopných podstoupit chemoterapii aplikovat až po selhání chemoterapie, kde její efekt byl potvrzen v této indikaci již ve zmíněných

Klin Onkol 2017; 30(1): 28– 33

MOŽNOSTI CHEMOTERAPIE V LÉČBĚ KARCINOMU PROSTATY

studiích AFFIRM a COU-AA-301 [19,20]. Potvrdila to i další retrospektivní studie 57 pacientů s mCRPC, kde významné prodloužení OS bylo v multivariantní analýze zjištěno u pacientů léčených osmi a více cykly docetaxelu [32]. Další diskutovanou léčebnou možností jsou opakované aplikace docetaxelu u skupiny pacientů s dobrou odpovědí na první podání docetaxelu. Výhodou opětovného podání docetaxelu je nižší cena léčby. Nevýhodou je riziko zvýšené incidence kumulativní toxicity docetaxelu, zvláště neuropatie. Proběhlo několik menších, převážně retrospektivních studií, které se snažily specifikovat nemocné s mCRPC, kteří by profitovali z reindukce docetaxelu [33–35]. Petrioli et al ve svém přehledu prezentují možné faktory, kde lze zvážit opětovné podání docetaxelu – interval bez progrese po předchozí léčbě docetaxelem delší než 3–6 měsíců, větší než 50% pokles koncentrace PSA po 1. linii léčby docetaxelem, nepřítomnost kumulativní toxicity docetaxelu u pacientů mladších než 75 let a výkonnostní stav 0–1 dle ECOG [36]. Na druhé straně již výše zmíněná studie Poona et al prokázala delší OS při použití abirateronu nebo kabazitaxelu ve 2. linii terapie mCRPC než při opakované aplikaci docetaxelu [32]. Pro kabazitaxel, abirateron i enzalutamid jsou k dispozici prospektivní klinické studie na větších počtech pacientů ve srovnání s převážně retrospektivními studiemi hodnotícími opětovné použití docetaxelu.

Chemoterapie hormonálně senzitivního onemocnění První klinická studie, která hodnotila přínos chemoterapie u pacientů s pokročilým hormonálně senzitivním karcinomem prostaty, byla studie GETUG-AFU-15 prezentovaná v roce 2013. Celkem hodnotila 385 pacientů, kteří byli léčení androgen deprivační terapií (ADT) nebo její kombinací s docetaxelem. Při mediánu sledování 50 měsíců kombinace ADT a docetaxel neprokázala významně delší OS než samotná ADT (58,9 vs. 54,2 měsíce; HR 1,01; 95% CI 97,5–1,30) [37]. V roce 2015 bylo prezentováno hodnocení pacientů při mediánu sledování 7 let. Byla prokázaná statisticky nevýznamná 20% redukce ri-

Klin Onkol 2017; 30(1): 28– 33

zika úmrtí u pacientů s kombinovanou léčbou [38]. Další dvě klinické studie naopak prokázaly přínos přidání chemoterapie k ADT u pacientů s hormonálně senzitivním pokročilým onemocněním. Klinická studie CHAARTED hodnotila účinnost kombinace docetaxel a ADT ve srovnání se samotnou ADT. Při mediánu sledování 28,9 měsíce prokázala kombinovaná léčba významně delší OS než ADT samotná (576 vs. 44 měsíců; HR 0,61, 95% CI 0,47–0,8; p = 0,001) [39]. Rozsáhlejší klinická studie STAMPEDE kromě významu chemoterapie hodnotila i přínos bisfosfonátů. Celkem bylo hodnoceno téměř 3 000 pacientů s pokročilým hormonálně senzitivním karcinomem prostaty. Přibližně 60 % pacientů mělo vzdálené metastatické postižení. Přidání docetaxelu k ADT prokázalo významné prodloužení OS při mediánu sledování 43 měsíců. Přínos bisfosfonátů na OS nebyl prokázán. Byla podávána zolendronová kyselina po dobu 2 let [40]. Příčinou kontroverzních výsledků na délku OS studie GETUG-AFU-15 na jedné straně a studií CHAARTED a STAMPEDE na straně druhé mohl být rozdílný počet cyklů chemoterapie, různá doba sledování nemocných, odlišný počet pacientů s rozsáhlým metastatickým postižením. Na léčebné výsledky ale mohl mít vliv i typ další onkologické terapie po vzniku kastračně rezistentního karcinomu prostaty. Zvláště pacienti v první klinické studii GETUG-AFU-15 byli léčení mnohem méně často kabazitaxelem, enzalutamidem nebo abirateronem než pacienti v klinických studiích STAMPEDE a CHAARTED, kdy nové možnosti léčby již byly k dispozici. V klinické studii CHAARTED bylo více pacientů po předchozí kombinaci docetaxelu s ADT léčeno při vzniku mCRPC kabazitaxelem (24 vs. 13 %) a abirateronem či enzalutamidem (44 vs. 36 %) než skupina pacientů se samotnou ADT. V této skupině ale byla častěji indikovaná v dalším průběhu opakovaná terapie docetaxelem (23 vs. 48 %). Podobná sekvence léčby byla i ve studii STAMPEDE. V roce 2015 byla prezentovaná metaanalýza všech třech výše zmíněných studií, která potvrdila přínos pro OS kombinace chemoterapie a ADT ve srovnání se samotnou ADT jednak u pacientů s metastatickým hormonálně

citlivým onemocněním (HR 0,73; 95% CI 0,6–0,9; p = 0,02), jednak v celé hodnocené populaci i s nemocnými bez metastatického onemocnění (HR 0,74; 95% CI 0,61–0,91; p = 0,003) [41].

Chemoterapie nemetastatického karcinomu prostaty Chemoterapie prokázala účinnost v léčbě mCRPC i v léčbě hormonálně senzitivního metastatického onemocnění. Do popředí se nyní dostává otázka využití systémové chemoterapie v adjuvantní léčbě po radioterapii či radikální prostatektomii u pacientů s nemetastatickým lokalizovaným onemocněním. Byla publikovaná klinická studie RTOG 9902, která hodnotila přidání paklitaxelu, estramustinu a etoposidu u pacientů po radikální radioterapii v kombinaci s dlouhotrvající ADT celkem u 397 pacientů s lokálně nemetastatickým vysoce rizikovým karcinomem prostaty. Přidání chemoterapie neprokázalo prodloužení OS [42]. Na druhé straně klinická studie GETUG 12 prokázala vyšší počet PSA odpovědí a zvýšení přežití bez známek progrese u pacientů léčených neoadjuvantní chemoterapií docetaxelem a estramustinem před zahájením radikální radioterapie a následnou hormonální léčbou u pacientů v podobné indikaci jako studie RTOG 9902 [43]. Další klinická studie RTOG 0521 prokázala prodloužení OS u pacientů s lokalizovaným vysoce rizikovým karcinomem prostaty, kterým byl přidán docetaxel adjuvantně v kombinaci s ADT po radikální radioterapii [44]. Podobné klinické studie probíhají v současnosti i s kabazitaxelem, navíc s rozvojem ozařovacích technik dochází také k vyšším cílovým dávkám radioterapie. Klinická studie SWOG S9921 hodnotila přínos adjuvantní chemoterapie po radikální prostatektomii. Nebyl prokázán benefit ve smyslu prodloužení přežití bez známek recidivy při použití mitoxantronu [45]. Další klinické studie s využitím modernějších cytostatik aktuálně probíhají i v kombinaci s radioterapií a hormonální léčbou po radikální prostatektomii, zvláště u pacientů s vysokým rizikem rekurence onemocnění. V současné době není tato léčebná strategie standardem. Podobně probíhají i klinické studie hodnotící přínos chemoterapie u pacientů po

MOŽNOSTI CHEMOTERAPIE V LÉČBĚ KARCINOMU PROSTATY

lokální léčbě, kdy dochází k elevaci PSA bez průkazu diseminace onemocnění.

Závěr Podle doporučení NCCN a ESMO lze u pacientů v 1. linii mCRCP podat docetaxel (kategorie IA), u pacientů mírně symptomatických či asymptomatických lze podat i abirateron nebo enzalutamid (kategorie IA). U pacientů s kostním postižením bez viscerálních metastáz lze použít i radium-223 (kategorie IA). Sipuleucel-T není u nás dostupný. V léčbě 2. linie po předchozí terapii docetaxelem lze zvážit podání abirateronu, enzalutamidu, kabazitaxelu či radia-223 (vše kategorie IA). Optimální sekvence léčby není zcela jasná. Asi nejperspektivnější se zdá být sekvence docetaxel – kabazitaxel – cílená hormonální léčba. Výběr léku je ale nutno individualizovat i vzhledem k celkovému stavu pacienta, jeho preferencím, rozsahu postižení, léčebné odpovědi na předchozí terapii apod. U skupiny vybraných pacientů lze zvážit i opětovné použití docetaxelu nebo i jiných cytostatik (kupř. mitoxantrom s dobrým paliativním účinkem). U pacientů s metastatickým hormonálně senzitivním karcinomem prostaty je standardem použití androgen deprivační terapie. Podle doporučení ESMO lze u pacientů podat i docetaxel (kategorie IA). Podle NCCN doporučení lze docetaxel podat u pacientů s masivnějším metastatickým postižením (viscerální metastázy, čtyři a více metastatických ložisek ve skeletu, z toho jedno musí být mimo páteř a pánev). Celkem se doporučuje šest cyklů docetaxelu v kombinací s ADT. U nás je tato léčba zatím off-label. Indikace systémové chemoterapie u lokalizovaného karcinomu prostaty po radikální prostatektomii nebo radioterapii nepatří zatím mezi léčebné standardy. Literatura 1. Ondrušová M, Mužík J, Kliment J et al. Prostate cancer incidence and mortality in selected countries of central Europe. Klin Onkol 2011; 24(2): 126– 132. 2. Mottet N, Bellmunt J, van den Bergh RC et al. EAU Guidelines on prostate cancer – update April 2014. Arnhem: European Association of Urology 2014: 172. 3. Katolická J. Chemoterapie v léčbě kastračně rezistentního karcinomu prostaty. Urol Prax 2014; 15: 120– 122.

4. Ondruš D, Ondrušová M. Manažement pacientov s kastračne rezistentným metastatickým karcinómom prostaty. Klin Onkol 2015; 28(1): 24– 29. doi: 10.14735/ amko24. 5. Tannock IF, Osoba D, Stockler MR et al. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomised trila with palliative end points. J Clin Oncol 1996; 14(6): 1756– 1764. 6. Tannock IF, de Wit R, Berry WR et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantron plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351(15): 1502– 1512. 7. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone plus prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351(15): 1513– 1520. 8. Kellokumpu-Lehtinen PL, Harmenberrg U, Joensuu T et al. 2-weekly versus 3-weekly docetaxel to treat castration-resistant advanced prostate cancer: a randimised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14(2): 117– 124. doi: 10.1016/ S1470-2045(12)70537-5. 9. Millikan RE. Chemotherapy of advanced prostatic carcinoma. Semin Oncol 1999; 26(2): 185– 191. 10. Sternberg CN, Petrylak DP, Sartor O et al. Multinational, double-blind, phase III study of prednison and either satraplatin or placebo in patients with castrate-refractory prostate cancer progressing after prior chemotherapy: the SPARC trial. J Clin Oncol 2009; 27(32): 5431– 5438. doi: 10.1200/ JCO.2008.20.1228. 11. Zampino MG, Verri E, Locatelli M et al. Vinorelbine-based chemotherapy in hormone-refractory prostate cancer. Anticancer Res 2006; 26(3B): 2375– 2380. 12. Matoušková M, Katolická J, Hanuš M et al. Chemoterapie II. linie CRCP-vinorelbin + hydrokortizon – prospektivní multicentrická studie. Ces Urol 2012; 16 (Suppl 1): 74. 13. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostatae cancer progressing after docetaxel treatment: a randimised open-label trial. Lancet 2010; 376(9747): 1147– 1154. doi: 10.1016/ S0140-6736 (10)61389-X. 14. Bahl A, Oudard S, Tombal B et al. Impact of cabazitaxel on 2-year survival and palliation of tumour-related pain in men with metastatic castration-resistant prostate cancer treated in the TROPIC trial. Ann Oncol 2013; 24(9): 2402– 2408. doi: 10.1093/ annonc/ mdt194. 15. Lee JJ, Swain SM. Peripheral neuropathy induced by microtubule-stabilizing agents. J Clin Oncol 2006; 24(10): 1633– 1642. 16. Tsao CK, Cutting E, Martin J et al. The role of cabazitaxel in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer. Ther Adv Urol 2014; 6(3): 97– 104. doi: 10.1177/ 1756287214528557. 17. Heidenreich A, Bracarda S, Mason M et al. Safety of cabazitaxel in senior adults with metastatic castration-resistant prostate cancer: results of the European compassionate-use programme. Eur J Cancer 2014; 50(6): 1090– 1099. doi: 10.1016/ j.ejca.2014.01.006. 18. Mita AC, Denis LJ, Rowinski EK et al. Phase I and pharmacokinetic study of XRP6258 (RPR 116258A), a novel taxane, administered as 1-hour infusion every 3 weeks in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res 2009; 15(2): 723– 730. doi: 10.1158/ 1078-0432.CCR-08-0596. 19. Scher HI, Fizazi K, Saad F et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012; 367(13): 1187– 1197. 20. de Bono JS, Logothesis CJ, Molina A et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364(21): 1995– 2005. doi: 10.1056/ NEJMoa1014618. 21. Parker C, Nilsson S, Heinrich D et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2013; 369(3): 213– 223. doi: 10.1056/ NEJMoa1213755.

22. Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS et al. Abirateron in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013; 368(2): 138– 148. doi: 10.1056/ NEJMoa1209096. 23. Beer TM, Amstrong AJ, Rathkof DE et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med 2014; 371(5): 424– 433. doi: 10.1056/ NEJMoa1405095. 24. Pezaro CJ, Le Moulec S, Albiges L et al. Response to cabazitaxel in CRPC patients previously treated with docetaxel and abirateron acetate. J Clin Oncol 2013; 31 (Suppl 6): abstr. 155. 25. Wissing MD, Coenen JL, Van den Berg P et al. A retrospective study on cabazitaxel and abirateron acetate sequential treatment (CAST) in docetaxel treated metastatic castrate-resistant prostate cancer patients. Eur Cancer Congr 2013; abstr. 2904. 26. Mezynski J, Pezaro C, Bianchini D et al. Antitumour aktivity of docetaxel following treatment with the CYP17A1 inhibitor abirateron: clinical evidence for cross-resistence? Ann Oncol 2012; 23(11): 2943– 1947. doi: 10.1093/ annonc/ mds119. 27. Darshan MS, Loftus MS, Thadani-Mulero M et al. Taxane-induced blockade to nuclear accumulation of the androgen receptor predicts clinical response in metastatic prostate cancer. Cancer Res 2011; 71(18): 6019– 6029. doi: 10.1158/ 0008-5472.CAN-11-1417. 28. Jordan MA, Wilson L. Microtubules as a target for anticancer drugs. Nat Rew Cancer 2004; 4(4): 253– 265. 29. Moos PJ, Fritzpatrick FA. Taxane propagate apoptosis via two cell populations with distinctive cytological traits. Cell Growth Differ 1998; 9(8): 687– 697. 30. Li Y, Li X, Hussain M et al. Regulation of mikrotubul, apoptosis, and cell cycle-related genes by Taxotere in prostate cancer cells analyzed by microarray. Neoplasia 2004; 6(2): 158– 167. 31. van Soest RJ, van Royen ME, de Morree ES et al. Cross-resistance between taxanes and new hormonal agents abiraterone and enzalutamid may affect drug sequence choices in metastatic castration-resistant prostate cancer. Eur J Cancer 2013; 49(18): 3821– 3830. doi: 10.1016/ j. ejca.2013.09.026. 32. Poon DM, Ng J, Chan K. Importance of cycles of chemotherapy and postdocetaxel novel therapies in metastatic castration resistant prostate cancer. Prostate Inter 2015; 3(2): 51– 55. doi: 10.1016/ j.prnil.2015.03.002. 33. Caffo O, Pappagallo G, Brugnara S et al. Multiple rechallenges for castration-resistant prostate cancer patients responding to first-line docetaxel: assesment of clinical outcomes and predictive factors. Urology 2012; 79(3): 644– 649. doi: 10.1016/ j.urology.2011.11.043. 34. Oudard S, Kramer G, Caffo O et al. Docetaxel rechallenge after an initial good response in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. BJU Int 2015; 115(5): 744– 752. doi: 10.1111/ bju.12845. 35. Loriot Y, Massard C, Gross-Goupil M et al. The interval from the last cycle of docetaxel-based chemotherapy to progression is associated with efficacy of subsequent docetaxel in patients with prostate cancer. Eur J Cancer 2010; 46(10): 1770– 1772. doi: 10.1016/ j.ejca.2010.04.010. 36. Petrioli R, Francini E, Roviello G et al. Is there still a place for docetaxel rechallenge in prostate cancer? World J Clin Oncol 2015; 6(5): 99– 103. doi: 10.5306/ wjco.v6.i5.99. 37. Gravis G, Fizazi K, Joly F et al. Androgen-deprivation therapy alone or with docetaxel in non-castrate metastatic prostate cancer (GETUG-AFU 15): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14(2): 149– 158. doi: 10.1016/ S1470-2045(12)70560-0. 38. Gravis G, Boher JM, Joly F et al. Androgen deprivation therapy (ADT) plus docetaxel versus ADT alone in metastatic non castrate prostate cancer: impact of metastatic burden and long-term survival analys sof the randomised phase 3 GETUG-AFU trial. Eur Urol 2015; 70(2): 256– 262. doi: 10.1016/ j.eururo.2015.11.005.

Klin Onkol 2017; 30(1): 28– 33

MOŽNOSTI CHEMOTERAPIE V LÉČBĚ KARCINOMU PROSTATY

39. Sweeney CJ, Chen YH, Carducci M et al. Chemohormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer. N Engl J Med 2015; 373(8): 737– 746. doi: 10.1056/ NEJMoa1503747. 40. James ND, Sydes MR, Clarke NW et al. Addition of docetaxel, zolendronic acid, or both to ﬁrst-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): survival results from an adaptive, multiarm, multistage platform randomised controlled trial. Lancet 2016; 387(10024): 1163– 1177. doi: 10.1016/ S0140-6736(15)01037-5. 41. Tucci M, Bertaglia V, Vignani F et al. Addition of docetaxel to androgen deprivation therapy for patients with hormone-sensitive metastatic prostate cancer: a systemic

Klin Onkol 2017; 30(1): 28– 33

review and meta-analysis. Eur Urol 2016; 69(4): 563– 573. doi: 10.1016/ j.eururo.2015.09.013. 42. Rosenthal SA, Hunt D, Sartor AO et al. A phase 3 trial of 2 years od androgen suppression and radiation therapy with or without adjutant chemotherapy for high-risk prostate cancer: ﬁnal results of Radiation therapy oncology group phase III ransomised trial NRG Oncology RTOG 9902. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2015; 93(2): 294– 302. doi: 10.1016/ j.ijrobp.2015.05.024. 43. Fizazi K, Faivre L, Lesaunier F et al. Androgen deprivation therapy plus docetaxel and estramustine versus androgen deprivation therapy alone for high-risk localised prostate cancer (GETUG 12): a phase 3 randomised

controlled trial. Lancet Oncol 2015; 16(7): 787– 794. doi: 10.1016/ S1470-2045(15)00011-X. 44. Sandler HM, Hu C, Rosenthal SA et al. A phase III protocol of androgen suppression (AS) and 3DCRT/ IMRT versus AS and 3DCRT/ IMRT followed by chemotherapy (CT) with docetaxel and prednisone for localized, high-risk prostate cancer (RTOG 0521). J Clin Oncol 2015; 33 (Suppl): abstr. 5002. 45. Dorﬀ TB, Flaig TW, Tangen CM et al. Adjuvant androgen deprivation of high-risk prostate cancer after radical prostatectomy: SWOG S9921 study. J Clin Oncol 2011; 29(15): 2040– 2045. doi: 10.1200/ JCO.2010.32. 2776.

PŘEHLED

Lymfedém po operacích na spádových lymfatických uzlinách pro karcinom prsu Lymphoedema Following Regional Lymph Node Surgery for Breast Cancer Vrtělová P.1, Coufal O.1,2, Fait V.1,2, Gabrielová L.1, Zapletal O.1 1 2

Klinika operační onkologie, Masarykův onkologický ústav, Brno Lékařská fakulta MU, Brno

Souhrn Východiska: Léčba karcinomu prsu je zásadně multimodální a její nedílnou součástí jsou chirurgické výkony na spádových mízních uzlinách. Indikační kritéria operací se v návaznosti na rozvoj ostatních modalit neustále vyvíjejí. Je třeba zvažovat nejen diagnostický či léčebný benefit, ale přihlížet i k riziku nežádoucích účinků. Předchozí studie prokázaly, že axilární disekce (axillary lymph node dissection – ALND) je zatížena vysokou frekvencí chronického lymfedému paže a hrudní stěny, nicméně určité procento pacientek jím může trpět i po sentinelové biopsii (SLNB). Cíl: Sdělení se věnuje patofyziologii lymfedému, jeho možným prediktivním faktorům a komplikacím. Dále předkládá přehled publikovaných studií srovnávajících incidenci lymfedému po současných výkonech na spádových uzlinách pro karcinom prsu spolu s aktuálními trendy snižování radikality těchto operací a stručně zmiňuje možnosti preventivních či léčebných chirurgických výkonů pro lymfedém. Závěr: Jak ALND, tak SLNB jsou zatíženy klinicky významným rizikem lymfedému. Toto riziko je závažnější po ALND. Ve střednědobém horizontu trpí cca 7– 59 % operovaných pacientů lymfedémem. Incidence lymfedému po SLNB, považované za velmi šetrnou metodu, však také není zanedbatelná (0– 14 %). Vzhledem ke stále narůstajícímu počtu pacientek přežívajících po léčbě mamárního karcinomu je žádoucí, aby nežádoucí účinky axilárních operací byly v praxi dlouhodobě sledovány. Výsledky publikovaných studií podporují výzkum léčebných metod, které by umožnily snižování chirurgické radikality, tedy další eliminaci chirurgických výkonů v axile při zachování či zlepšování celkové léčebné účinnosti.

Klíčová slova nádory prsu – biopsie sentinelové lymfatické uzliny – disekce axily – nežádoucí účinky – lymfedém po mastektomii

Práce byla podpořena projektem MŠMT – NPU I – LO1413 a MZ ČR – RVO (MOÚ, 00209805). This work was supported by the grants MEYS – NPS I – LO1413 and MH CZ – DRO (MMCI, 00209805). Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conﬂicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers.

 MUDr. Pavlína Vrtělová Klinika operační onkologie Masarykův onkologický ústav Žlutý kopec 7 656 53 Brno e-mail: vrtelova@mou.cz Obdrženo/Submitted: 7. 11. 2016 Přijato/Accepted: 5. 12. 2016 doi: 10.14735/amko201734

Klin Onkol 2017; 30(1): 34– 40

LYMFEDÉM PO OPERACÍCH NA SPÁDOVÝCH LYMFATICKÝCH UZLINÁCH PRO KARCINOM PRSU

Summary Background: The treatment of breast cancer is based on the multimodal principle and surgery of regional lymph nodes is an inseparable part of this. Indication criteria are changing constantly folowing advances in other modalities. It is necessary to consider not only the diagnostic or therapeutic benefit but also to take into account adverse effects. Previous studies have demonstrated that axillary dissection (ALND) is burdened by a high frequency of chronic lymphoedema of the arm or chest wall; however, a considerable percentage of patients may also suffer from lymphoedema after sentinel lymph node biopsy (SLNB). Aim: This paper focuses on the pathophysiology of lymphoedema, its potential predictive factors, and its complications. Furthermore, it presents an overview of published studies comparing the incidences of lymphoedema after current axillary surgery for breast cancer together with current trends designed to radically reduce the number of these operations. It also briefly refers to the possibilities of implementing preventive or therapeutic operations for lymphoedema. Conclusions: Both ALND and SLNB are burdened by a clinically significant risk of lymphoedema. This risk is more serious after ALND. In the medium term, approximately 7–59% of operated patients suffer from lymphoedema. The incidence of lymphoedema after SLNB, considered a very gentle method, is also not negligible (0–14%). As the number of patients surviving breast cancer treatment continues to increase, monitoring the undesirable effects of axillary surgery over the long term will become more important. The results of published studies support research into treatment methods that have the potential to reduce the radicality of axillary surgery while preserving or improving total medical effectiveness.

Key words breast neoplasms – sentinel lymph node biopsy – axillary dissection – adverse effects – breast cancer lymphedema

Úvod Léčba karcinomu prsu je zásadně multimodální a její nedílnou součástí jsou chirurgické výkony na spádových mízních uzlinách. V současnosti je význam těchto operací u převážné většiny pacientek spíše diagnostický. Informace o rozsahu lymfatických metastáz slouží k upřesnění stadia (tzv. stagingu) a prognózy nemoci a řadí se mezi důležitá indikační kritéria adjuvantní radioterapie a chemoterapie. Standardní chirurgickou procedurou k zjištění stavu spádových uzlin byla dříve u všech léčených pacientek disekce axily (axillary lymph node dissection – ALND). V 90. letech 20. století byla u pacientek bez klinických známek uzlinových metastáz nahrazena sentinelovou biopsií (sentinel lymph node biopsy – SLNB) [1,2] s disekcí vyhrazenou jen pro případy s nálezem metastáz v sentinelové uzlině (sentinel lymph node – SLN). Indikační kritéria operací se však, v návaznosti na rozvoj ostatních modalit, neustále vyvíjejí. Nyní se do klinické praxe postupně prosazuje vynechávání disekce po pozitivní SLNB (studie ACOSOG Z0011, IBCSG 23-01) [3,4], řazení SLNB až do období po neoadjuvantní léčbě (studie ACOSOG Z1071, SENTINA) [5,6], nahrazování ALND radioterapií (studie EORTC 1098122023 AMAROS) [7], a zkoumá se dokonce možnost úplného vynechání výkonu na spádových uzlinách (studie SOUND) [8]. Jedním z hlavních důvodů snižování chirurgické radikality je riziko vzniku lymfedému ipsilaterální paže [9,10] a hrudní stěny [11,12] po ALND. Proti původnímu

Klin Onkol 2017; 30(1): 34– 40

předpokladu byl lymfedém dokumentován i u určitého procenta pacientek po SLNB [13].

Klinický obraz Sekundární lymfedém je způsoben chronickým městnáním tkáňového moku v intersticiu v důsledku neadekvátní centripetální lymfatické drenáže příslušné tributární oblasti [14]. V iniciální tekutinové fázi (tzv. pitting edema – kompresí tkání lze vytlačit důlek) dochází ke zvětšení objemu epifasciálního prostoru v důsledku stagnace intersticiální tekutiny se zvýšenou koncentrací vysokomolekulárních proteinů a dalších makromolekul, které osmoticky poutají vodu. Pod místem obstrukce dochází k postupnému šíření lymfedému distálním směrem v důsledku prvotní lymfatické hypertenze zbylých kolektorů, která posléze přechází v lymfangiektázii a valvulární insuficienci způsobující retrográdní tok lymfy z podkoží do dermálního plexu [15,16]. Stěny lymfatických cév fibrotizují, dochází v nich k ukládání fibrinových trombů s obliterací dalších lymfatických kanálů a tvorbou lymfo-venózních shuntů. Pokud není lymfedém adekvátně léčen, stav progreduje do solidní fáze (tzv. non-pitting edema) charakterizované hromaděním tukové tkáně a ireverzibilní fibrotizací. Protrahovaný vysokoproteinový otok totiž vede k aktivaci adipocytů, fibroblastů a makrofágů s následnou zvýšenou tvorbou kolagenových depozit v intersticiu, destrukcí elastických vláken a produkcí fibrosklerotické tkáně.

Posléze se tyto pevné složky podílejí na nárůstu objemu z 90 % [14,17]. Epidermis je v příslušné oblasti ztluštělá, dochází k hyperkeratinizaci a tvorbě bradavičnatých útvarů (tzv. papilomatosis cutis lymphostatica). Současně jsou přítomny četné ragády doprovázené lymforhoeou, které jsou vstupní bránou infekce kůže a podkoží. Často je patrný obraz tzv. peau d‘orange způsobený kongescí dermálních lymfatik [18]. Dělení stadií lymfedému paže dle International Society of Lymphology [19] je následující: • 0. stadium – latentní s narušením lymfatické drenáže, ale dosud bez patrného otoku; • 1. stadium – otok není trvalý, akumulace tekutiny se zmírňuje při elevaci paže; • 2. stadium – otok není zmírněn při elevaci paže, zpočátku při tlaku palce na postiženou partii se tvoří důlek, pozdější změny vedou k absenci tohoto příznaku (obr. 1); • 3. stadium – deformace postižených partií s fibrotizací podkoží, nejtěžším stadiem je elefantiáza.

Lokální imunologické poruchy Chronická lymfostáza vede k narušení fyziologické lokální imunitní odpovědi. Tato porucha představuje predispozici k recidivujícím zánětům kůže a podkoží, jako je erysipel [20,21], celulitida [22,23] a lymfangioitida [21], které se samy o sobě dále podílejí na dalším zhoršování lymfedému, a ekzematizace nebo mykózy [18].

LYMFEDÉM PO OPERACÍCH NA SPÁDOVÝCH LYMFATICKÝCH UZLINÁCH PRO KARCINOM PRSU

Obr. 1. Lymfedém levé horní končetiny s maximem postižení v oblasti ruky a předloktí (2. stadium) 2 roky po parciální mastektomii s disekcí axily.

Dalším závažným důsledkem jsou sekundární malignity, na jejichž vzniku se vedle narušení imunitních reakcí v postižené oblasti podílí stimulace angiogeneze s proliferací krevních a lymfatických kolaterál [24]. Mezi maligní tumory asociované s chronickým lymfedémem končetin patří relativně vzácný, ale vysoce maligní lymfangiosarkom (tzv. Stewartův-Trevesův syndrom) [25,26], popsány byly i případy Kaposiho sarkomu, kožního lymfomu, maligního melanomu, bazocelulární a spinocelulární karcinomy a karcinom z Merkelových buněk [27].

Srovnání morbidity ALND a SLNB Dosavadní studie na téma morbidity po chirurgických výkonech v axile dospěly

převážně k výsledku, že ALND je zatížena významně vyšší frekvencí lymfedému než SLNB. Výsledky dosažené v jednotlivých studiích se však často výrazně liší v konkrétních hodnotách. Situace je komplikovaná tím, že neexistuje jednoduchá a standardizovaná metoda k hodnocení přítomnosti a závažnosti lymfedému. Do dnešní doby bylo na dané téma publikováno 22 prospektivních studií [4,28–53], z toho devět bylo randomizovaných [4,34,39,41,43,45,48,49,51]. Interpretace výsledků je problematická z důvodu celé řady metodologických odlišností, jako je design studie, délka sledování, definice lymfedému, způsob jeho stanovení (objektivní, či subjektivní hodnocení, odlišné hraniční hodnoty). V některých studiích

chybí srovnání se stavem před operací [4,30,33,34,45,49] či s kontralaterální stranou [36,42], což mohlo výsledky podstatně ovlivnit [46], jedná se o malý počet pacientů [28,30,35,38,40], chybí opakování měření v předem definovaných časových odstupech [4,28,30,31,33,38,46,47] nebo jsou slučovány výsledky kontrolních měření v příliš širokém časovém rozpětí dohromady [4,28,30,31,42,46,47,49]. Problémem analýzy randomizovaných studií dle původního léčebného záměru (tzv. intention-to-treat) bylo zahrnutí výsledků části pacientek s pozitivní SLNB a následně doplněnou disekcí (17,4–40,0 %) [39,41,45,48] a/nebo ozářením celé axily (0,7– 6,9 %) [41,51] do kohorty SLNB. Tyto skutečnosti mohly způsobit nadhodnocení výskytu obtíží po SLNB. Odlišnosti v léčbě ve skupině ALND mohly rovněž vést k ovlivnění výsledků. Ve většině studií pacientky podstoupily disekci I. a II. etáže, nicméně ve třech studiích byla u 80,6–100 % elektivně disekována i III. etáž [34,41,45]. Naopak k podhodnocení výsledků mohlo dojít ve studii ALMANAC tím, že 25 % žen v kontrolní skupině s ALND podstoupilo pouze axilární sampling [41]. Do několika analýz po ALND byly zahrnuty rovněž pacientky s ozářením všech etáží axily (1,1–83,0 %) [36,40,42,50–52]. Zmíněná nekonzistence vychází ze skutečnosti, že striktní randomizace a unifikace klinických postupů jen z důvodu posuzování četnosti nežádoucích účinků je z etického hlediska nepřijatelná. Frekvence objektivně měřitelného lymfedému v dosavadních studiích široce kolísala. Hodnoty po SLNB se pohybovaly mezi 1 a 6 % a po ALND mezi 7 a 37 % [29,34,42,43,45,53]. Široké rozmezí pramení z absence standardizované metody, kterou by byl lymfedém spolehlivě diagnostikován a re producibilně posuzována jeho závažnost [54,55]. Metoda měření obvodu je jednoduchá a při zohlednění obvodu i druhostranné končetiny eliminuje možné změny BMI v čase. Opakovaná měření v předem definovaných oblastech s orientací pomocí různých kostních protuberancí byla použita v řadě studií [29,30,32,34,37,42,43,45,46] a její výsledky korelují s hodnotami získanými

Klin Onkol 2017; 30(1): 34– 40

LYMFEDÉM PO OPERACÍCH NA SPÁDOVÝCH LYMFATICKÝCH UZLINÁCH PRO KARCINOM PRSU

pomocí volumometrie [56,57]. Studie, které srovnávaly střednědobé rozdíly ve výpočtu objemu paže na základě měření obvodů horní končetiny [31,37,48–50] či pomocí výtlaku vody [29,44,51,53], rovněž ve většině případů konstatovaly signifikantně lepší výsledky po SLNB. Pouze v případě dvou randomizovaných studií nebyly rozdíly statisticky významné [39,41]. Měření obvodů či výpočet objemu končetiny však neumožňuje rozlišení mezi změnami v zastoupení jednotlivých typů měkkých tkání (tuk, svaly, extracelulární tekutina), což může výsledky poněkud zkreslovat. Toto rozlišení je možné např. pomocí bioimpedanční metody, která je na základě měření odporu tkání při průchodu střídavého proudu schopna detekovat zvýšenou akumulaci tekutiny v intersticiu a zachytit tak počínající rozvoj lymfedému ještě před jeho klinickou manifestací, tj. nárůstem objemu končetiny [58,59]. To by mělo klinický význam, neboť časná diagnóza a zahájení léčby ještě před rozvojem výrazného otoku a fibrózy účinněji napomáhají jeho redukci [12,60,61]. Bioimpedanční metoda však nebývá v klinické praxi běžně dostupná. Klinicky relevantní je ale také subjektivní hodnocení lymfedému, tedy pocit vnímání otoku končetiny samotným pacientem. Při subjektivním hodnocení byl jeho výskyt ještě četnější (0–14 % po SLNB vs. 7–59 % po ALND) [28,33,38,40,41,43,44]. Někteří autoři soudí, že subjektivně udávané hodnoty mohou být nepatřičně nadhodnoceny záměnou s jinými pocity, jako je bolest či snížená citlivost v důsledku přerušení senzitivních nervů [40,46,47]. Ze studie Czerniec et al nicméně vyplynulo, že subjektivní pocit otoku velmi dobře koreloval s výsledky dosaženými pomocí bioimpedanční metody [59]. To je v souladu s nálezy, že subjektivně vnímaný otok je dobrým prediktorem následného rozvoje klinicky patrného lymfedému [12,59], protože pacientem je vnímán zvyšující se tlak v intersticiu již v době, kdy není technicky měřitelný [62]. V klinické praxi by tedy subjektivní stesky neměly být podceňovány, resp. měla by jim být věnovaná náležitá pozornost. Ve třech randomizo-

Klin Onkol 2017; 30(1): 34– 40

vaných studiích (ALMANAC, ACOSOG Z0011 a podskupina pN0 případů ve studii Purushotham et al) byly zjištěny statisticky významné rozdíly ve frekvenci subjektivně posuzovaného lymfedému, zatímco výsledky klinického měření obvodu nebo objemu horní končetiny v období 12 měsíců nebyly prokázány [39,41,43]. Co se týká vývoje lymfedému v čase, nepřinášejí dosavadní studie jednoznačné závěry. Ve studii Pain et al vznikl lymfedém u většiny pacientek v období prvního roku po operaci [61], zatímco Petrek et al pozorovali, že 77 % všech případů lymfedému vzniklo v období do 3 let po operaci s dalším meziročním růstem o 1 % [63]. Z faktorů, které se mohou na dlouhodobých nežádoucích následcích podílet, zmiňme rozsah axilárního metastatického postižení [64]. Dalším významným faktorem může být i radioterapie na oblast spádové lymfatické oblasti, která dle literárních údajů prokazatelně zvyšuje incidenci lymfedému [36,37,43,50, 51,65,66]. Chemoterapie dle některých studií může také lymfedém ovlivňovat [10,50, 65], ve většině prací se však její vliv ne ukázal statisticky významný [30,33,66,67]. Rovněž rozsah výkonu na prsu může být z hlediska lymfedému významný, v metaanalýze Tsai et al byla zaznamenána vyšší četnost lymfedému u pacientů po totální mastektomii ve srovnání s lumpektomií [64]. Řada studií potvrdila spojitost lymfedému a obezity [68,69]. Vznik lymfedému pouze u určitého procenta pacientek po ALND je také někdy vysvětlován přítomností konkrétní anatomické varianty lymfatické drenáže horní končetiny. Hlavní rozdíl spočívá v průběhu laterálního provazce lymfatických kolektorů paže. Ten může ústit buď do axilárních uzlin, nebo směřovat přímo do supraklavikulární či infraklavikulární oblasti. Druhá možnost představuje obchvatovou cestu drenáže, která je schopna zabránit rozvoji lymfedému. Výsledná úroveň postižení pak dále záleží na výskytu spojek s radiálním svazkem předloktí. Pokud jsou přítomny (tzv. dlouhý typ), je možné, že bude lymfedému ušetřena celá kon-

četina. V opačném případě (tzv. krátký typ) může být drénována oblast paže, ale lokalizovaný edém postihne předloktí. Kromě anatomických změn končetiny s otevřením lymfo-lymfatických spojek [70] byla popisována i možnost vzniku lymfo-venózních anastomóz s přesměrováním toku lymfy distálně od oblasti poškození [70,71]. Funkční adaptaci na patologický stav pak představuje zvýšená proteolytická aktivita makrofágů s degradací makromolekul na nízkomolekulární peptidy a fragmenty proteinů schopné pronikat z intersticia do žilního oběhu [72]. Dokládal to mimo jiné experiment s bilaterální subkutánní aplikací radioaktivně značeného imunoglobulinu před a 3 měsíce po ALND. Ve srovnání s kontralaterální končetinou bylo na paži operované strany detekováno signifikantní zvýšení vychytávání radioizotopu ve venózní krvi [70,71].

Snahy o prevenci lymfedému Jednou z metod navržených ke snižování incidence lymfedému po operacích v axile je reverzní mapování lymfatik (axillary reverse mapping – ARM). Jeho podstatou je peroperační identifikace a cílené šetření lymfatické drenáže horní končetiny při průběhu axilou během ALND či SLNB. K vizualizaci lze použít patentní modř, radioizotop či fluorescenční činidlo. Prospektivní studie Yue et al prokázala na souboru 265 pacientek s RAME příznivý vliv ARM na redukci lymfedému horní končetiny (z 33,0 % v kontrolní skupině na 5,9 % po ARM; p < 0,001) [73]. K obdobnému zjištění posléze dospěla i metaanalýza Han et al z roku 2016, která uvádí souhrnnou frekvenci lymfedému paže po všech zákrocích v axile 4,1 % (95% CI 2,9–5,9 %). Rovněž ale vyslovila závěry, že úspěšnost identifikace drenáže horní končetiny je relativně uspokojivá pouze u ALND (82,8 %, 95% CI 78,0–86,6 %), zatímco u SLNB má její použití omezené možnosti (úspěšnost detekce lymfatické drenáže paže pouze v 38,2 % případů, 95% CI 32,9–43,8 %). Dalším, podstatně závažnějším problémem je ale onkologická bezpečnost tohoto postupu. Na případech SLNB bylo demonstrováno, že v 19,6 % (95% CI 14,4–26,1 %) byla SLN totožná s uzli-

LYMFEDÉM PO OPERACÍCH NA SPÁDOVÝCH LYMFATICKÝCH UZLINÁCH PRO KARCINOM PRSU

nou vizualizovanou při reverzním mapování (tzv. crossover rate), přičemž v 16,9 % (95% CI 14,2–20,1 %) již byla metastaticky postižena [74]. Tato čísla jsou alarmující, neboť riziko opomenutí exstirpace infiltrované SLN převyšuje samotnou pravděpodobnost vzniku lymfedému po SLNB [75]. In vivo zjištěnou skutečnost, že se drenáž prsu a horní končetiny mohou skutečně překrývat, potvrdila i anatomická studie pražských autorů Pavlišty a Elišky na kadaverech. Mediální kolektory paže směřující do distální části axily v 10,8 % ústily do SLN pro oblast prsu a v dalších 13,0 % do uzliny v její těsné blízkosti [76]. A v neposlední řadě tuto skutečnost dokumentují i dva dosud nepublikované případy z našeho pracoviště, kdy v SLN pro karcinom prsu byla nalezena metastáza melanomu lokalizovaného na příslušné horní končetině. V rámci snahy o prevenci lymfedému využil Boccardo et al v 19 případech peroperační vizualizace aferentních kolektorů paže k provedení okamžitých lymfatiko-venózních anastomóz (LVA) s žilními přítoky v. axillaris. U žádné z pacientek se lymfedém v období 6 a 12 měsíců po ALND nevyskytl. V dané oblasti je nicméně potřeba dalších studií, které by na velkých souborech řádně ověřily onkologickou bezpečnost a také skutečnou schopnost redukovat lymfedém [77]. Občasně jsou některými pracovišti referovány endoskopické ALND [78,79] či SLNB [78,80]. Tuto metodu však nelze považovat za opodstatněnou, neboť je příliš technicky a časově náročná a nebyla potvrzena její onkologická bezpečnost [80,81]. Slibné výsledky předložila rozsáhlá prospektivní randomizovaná multicentrická studie čínských autorů s 1 027 pacientkami, která dokumentovala statisticky významné snížení otoku paže, četnosti bolestí a dysestézií v axile a peroperační krevní ztráty (p < 0,001) při endoskopické operaci ve srovnání s klasickým přístupem. Současně způsob provedení prokazatelně neovlivnil bezpříznakové přežití (p = 0,88), ani celkové přežití (p = 0,95) [79]. Nicméně je známo, že některé chirurgické postupy specifické pro Asii jsou obtížně realizovatelné v euro-americké populaci.

Léčba lymfedému Léčba již vzniklého lymfedému představuje celoživotní problém. Zahajuje se komplexní dekongestivní terapií, jejímž účelem je podpora dosud zachované resorpční a transportní funkce lymfatického systému v postižené oblasti a snaha o následné udržení dosažené redukce objemu. Řadí se sem manuální lymfodrenáže či intermitentní pneumatická komprese, bandáže a návleky s graduovanou kompresí a fyzioterapie. Nezbytnou součástí úspěšné léčby jsou i režimová opatření, mezi něž patří redukce tělesné hmotnosti a péče o kožní kryt, snaha o prevenci poranění končetiny, případné ošetření ran, eliminace působení horka či chladu, přetěžování končetiny, měření krevního tlaku či odběrů krve na postižené straně, odstranění prstenů, hodinek či příliš těsného oblečení [12,70,82,83]. Účinná farmakoterapie neexistuje, proteolytické enzymy či venofarmaka mají pouze podpůrný charakter [69,83]. Z některých pracovišť jsou referována chirurgická řešení. Operace určené pro časné stadium, kdy je dosud zachována peristaltika lymfatických cév distálně od obstrukce, představují přímé či nepřímé mikrochirurgické rekonstrukční výkony. Z přímých se nejčastěji jedná o lymfatiko-venózní anastomózy [84,85]. Nepřímý postup představuje mikrochirurgický transfer volného transplantátu lymfatických uzlin s jeho cévním zásobením do oblasti postižené lymfedémem. Nejčastěji je využíván lalok z laterální poloviny třísla zásobovaný a. a v. circumflexa ilium superficialis a jeho anastomóza s a. radialis a v. cephalica v oblasti zápěstí [86], předloktí [87] nebo arterio-venózním svazkem a. circumflexa scapullae v axile [88]. Symptomatické výkony jako liposukce [89,90] a resekce lipohypertrofické tkáně [91,92] jsou určeny pro pokročilá stadia lymfedému. Současným předmětem zájmu jsou experimenty s prolymfangiogenními faktory (VEGF-C, ANG-2) [93,94] a kmenovými buňkami [95,96].

Závěr Lze konstatovat, že jak SLNB, tak ALND jsou i v době současných operačních technik a moderních rehabilitačních pří-

stupů zatíženy klinicky významným rizikem lymfedému. Toto riziko je závažnější po ALND ve srovnání se SLNB. Pokud bychom shrnuli konkrétní dokumentovaná data, lze říci, že ve středně až dlouhodobém horizontu trpí lymfedémem 7–59 % pacientek po ALND. Incidence lymfedému po SLNB, považované za velmi šetrnou metodu, však také není zanedbatelná (uváděna v rozmezí 0–14 %). Nekonkluzivní závěry studií mohou souviset s různorodostí metodiky, která se k vyhodnocování lymfedému použije. Je žádoucí, aby pacientky po obou typech axilárních operací byly dlouhodobě sledovány nejen kvůli záchytu případné recidivy, ale i s ohledem na počínající projevy lymfedému a včasnou intervenci. Vedle klinicky měřitelných změn objemu končetiny je třeba věnovat pozornost i subjektivním symp tomům popisovaným samotným pa cientem. Vhodná by byla standardizace diagnostických metod v praxi. Závěry publikovaných studií podporují výzkum léčebných metod, které by u karcinomu prsu umožnily eliminaci chirurgických výkonů v axile při zachování celkové léčebné účinnosti. Literatura 1. Krag DN, Weaver DL, Alex JC et al. Surgical resection and radiolocalization of the sentinel lymph node in breast cancer using a gamma probe. Surg Oncol 1993; 2(6): 335–339. 2. Giuliano AE, Kirgan DM, Guenther JM et al. Lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for breast cancer. Lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for breast cancer. Ann Surg 1994; 220(3): 391–398. 3. Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV et al. Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: a randomized clinical trial. JAMA 2011; 305(6): 569–575. doi: 10.1001/jama.2011.90. 4. Galimberti V, Cole BF, Zurrida S et al. Axillary dissection versus no axillary dissection in patients with sentinel-node micrometastases (IBCSG 23-01): a phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2013; 14(4): 297–305. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70035-4. 5. Boughey JC, Suman VJ, Mittendorf EA et al. Sentinel lymph node surgery after neoadjuvant chemotherapy in patients with node-positive breast cancer: the ACOSOG Z1071 (Alliance) clinical trial. JAMA 2013; 310(14): 1455–1461. doi: 10.1001/jama.2013.278932. 6. Kuehn T, Bauerfeind I, Fehm T et al. Sentinel-lymph-node biopsy in patients with breast cancer before and after neoadjuvant chemotherapy (SENTINA): a prospective, multicentre cohort study. Lancet Oncol 2013; 14(7): 609–618. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70166-9. 7. Donker M, van Tienhoven G, Straver ME et al. Radiotherapy or surgery of the axilla after a positive sentinel node in breast cancer (EORTC 10981-22023 AMAROS): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 non-inferiority trial. Lancet Oncol 2014; 15(12): 1303–1310. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70460-7.

Klin Onkol 2017; 30(1): 34– 40

LYMFEDÉM PO OPERACÍCH NA SPÁDOVÝCH LYMFATICKÝCH UZLINÁCH PRO KARCINOM PRSU

8. Gentilini O, Veronesi U. Abandoning sentinel lymph node biopsy in early breast cancer? A new trial in progress at the European Institute of Oncology of Milan (SOUND: sentinel node versus observation after axillary UltraSouND). Breast 2012; 21(5): 678–681. doi: 10.1016/j. breast.2012.06.013. 9. DiSipio T, Rye S, Newman B et al. Incidence of unilateral arm lymphoedema after breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol 2013; 14(6): 500–515. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70076-7. 10. Soares EW, Nagai HM, Bredt LC et al. Morbidity after conventional dissection of axillary lymph nodes in breast cancer patients. World J Surg Oncol 2014; 12: 67. doi: 10.1186/1477-7819-12-67. 11. Křížová H, Wald M, Barkmanová J. Lymfoscintigraﬁe u pacientek s nekončetinovým lymfedémem po disekci axily a radioterapii. Klin Onkol 2006; 19(5): 252–254. 12. Degnim AC, Miller J, Hoskin TL et al. A prospective study of breast lymphedema: frequency, symptoms, and quality of life. Breast Cancer Res Treat 2012; 134(3): 915–922. doi: 10.1007/s10549-012-2004-x. 13. Verbelen H, Gebruers N, Eeckhout FM et al. Shoulder and arm morbidity in sentinel node-negative breast cancer patients: a systematic review. Breast Cancer Res Treat 2014; 144(1): 21–31. doi: 10.1007/s10549-014-2846-5. 14. Benda K. Lymfedém končetin v ordinaci praktického lékaře. Med Pro Praxi 2006; 6: 276–279. 15. Mayrovitz HN. The standard of care for lymphedema: cur rent concepts and physiological considerations. Lymphat Res Biol 2009; 7(2): 101–108. doi: 10.1089/lrb.2009.0006. 16. Chen C, Crooks S, Keeley V et al. BLS clinical deﬁnitions. Sevenoaks: British Lymphology Society: 2001. 17. Granzow JW, Soderberg JM, Kaji AH et al. Review of current surgical treatments for lymphedema. Ann Surg Oncol 2014; 21(4): 1195–1201. doi: 10.1245/s10434-0143518-8. 18. Narushima M, Mihara M, Yamamoto Y et al. The intravascular stenting method for treatment of extremity lymphedema with multi-configuration lymphaticovenous anastomoses. Plast Reconstr Surg 2010; 125(3): 935–943. doi: 10.1097/PRS.0b013e3181cb64da. 19. International Society of Lymphology. The diagnosis and treatment of peripheral lymphedema: 2013 Consensus Document of the International Society of Lymphology. Lymphology 2013; 46(1): 1–11. 20. Masmoudi A, Maaloul I, Turki H et al. Erysipelas after breast cancer treatment (26 cases). Dermatol Online J 2005; 11(3): 12. 21. Pereira de Godoy JM, Azoubel LM, Guerreiro Godoy M de F. Erysipelas and lymphangitis in patients undergoing lymphedema treatment after breast-cancer therapy. Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat 2009; 18(2): 63–65. 22. Park SI, Yang EJ, Kim DK et al. Prevalence and epidemiological factors involved in cellulitis in Korean patients with lymphedema. Ann Rehabil Med 2016; 40(2): 326–333. 23. Hughes LL, Styblo TM, Thoms WW et al. Cellulitis of the breast as a complication of breast-conserving surgery and irradiation. Am J Clin Oncol 1997; 20(4): 338–341. 24. Ruocco V, Schwartz RA, Ruocco E. Lymphedema: an immunologically vulnerable site for development of neoplasms. J Am Acad Dermatol 2002; 47(1): 124–127. 25. Stewart FW, Treves N. Lymphangiosarcoma in postmastectomy lymphedema; a report of six cases in elephantiasis chirurgica. Cancer 1948; 1(1): 64–81. 26. Sharma A, Schwartz RA. Stewart-Treves syndrome: pathogenesis and management. J Am Acad Dermatol 2012; 67(6): 1342–1348. doi: 10.1016/j.jaad.2012.04.028. 27. Lee R, Saardi KM, Schwartz RA. Lymphedema-related angiogenic tumors and other malignancies. Clin Dermatol 2014; 32(5): 616–620. doi: 10.1016/j.clindermatol.2014.04.008.

Klin Onkol 2017; 30(1): 34– 40

28. Schrenk P, Rieger R, Shamiyeh A et al. Morbidity following sentinel lymph node biopsy versus axillary lymph node dissection for patients with breast carcinoma. Cancer 2000; 88(3): 608–614. 29. Sener SF, Winchester DJ, Martz CH et al. Lymphedema after sentinel lymphadenectomy for breast carcinoma. Cancer 2001; 92(4): 748–752. 30. Burak WE, Hollenbeck ST, Zervos EE et al. Sentinel lymph node biopsy results in less postoperative morbidity compared with axillary lymph node dissection for breast cancer. Am J Surg 2002; 183(1): 23–27. 31. Haid A, Kuehn T, Konstantiniuk P et al. Shoulder-arm morbidity following axillary dissection and sentinel node only biopsy for breast cancer. Eur J Surg Oncol 2002; 28(7): 705–710. 32. Temple LK, Baron R, Cody HS 3rd et al. Sensory morbidity after sentinel lymph node biopsy and axillary dissection: a prospective study of 233 women. Ann Surg Oncol 2002; 9(7): 654–662. 33. Swenson KK, Nissen MJ, Ceronsky C et al. Comparison of side eﬀects between sentinel lymph node and axillary lymph node dissection for breast cancer. Ann Surg Oncol 2002; 9(8): 745–753. 34. Veronesi U, Paganelli G, Viale G et al. A randomized comparison of sentinel-node biopsy with routine axillary dissection in breast cancer. N Engl J Med 2003; 349(6): 546–553. 35. Peintinger F, Reitsamer R, Stranzl H et al. Comparison of quality of life and arm complaints after axillary lymph node dissection vs sentinel lymph node biopsy in breast cancer patients. Br J Cancer 2003; 89(4): 648–652. 36. Rietman JS, Dijkstra PU, Geertzen JH et al. Treatment-related upper limb morbidity 1 year after sentinel lymph node biopsy or axillary lymph node dissection for stage I or II breast cancer. Ann Surg Oncol 2004; 11(11): 1018–1024. 37. Rietman JS, Geertzen JH, Hoekstra HJ et al. Long term treatment related upper limb morbidity and quality of life after sentinel lymph node biopsy for stage I or II breast cancer. Eur J Surg Oncol 2006; 32(2): 148–152. 38. Barranger E, Dubernard G, Fleurence J et al. Subjective morbidity and quality of life after sentinel node biopsy and axillary lymph node dissection for breast cancer. J Surg Oncol 2005; 92(1): 17–22. 39. Purushotham AD, Upponi S, Klevesath MB et al. Morbidity after sentinel lymph node biopsy in primary breast cancer: results from a randomized controlled trial. J Clin Oncol 2005; 23(19): 4312–4321. 40. Rönkä R, von Smitten K, Tasmuth T et al. One-year morbidity after sentinel node biopsy and breast surgery. Breast 2005; 14(1): 28–36. 41. Mansel RE, Fallowﬁeld L, Kissin M et al. Randomized multicenter trial of sentinel node biopsy versus standard axillary treatment in operable breast cancer: the ALMANAC Trial. J Natl Cancer Inst 2006; 98(9): 599–609. 42. Langer I, Guller U, Berclaz G et al. Morbidity of sentinel lymph node biopsy (SLN) alone versus SLN and completion axillary lymph node dissection after breast cancer surgery: a prospective Swiss multicenter study on 659 patients. Ann Surg 2007; 245(3): 452–461. 43. Lucci A, McCall LM, Beitsch PD et al. Surgical complications associated with sentinel lymph node dissection (SLND) plus axillary lymph node dissection compared with SLND alone in the American College of Surgeons Oncology Group Trial Z0011. J Clin Oncol 2007; 25(24): 3657–3663. 44. Husted Madsen A, Haugaard K, Soerensen J et al. Arm morbidity following sentinel lymph node biopsy or axillary lymph node dissection: a study from the Danish Breast Cancer Cooperative Group. Breast 2008; 17(2): 138–147. 45. Del Bianco P, Zavagno G, Burelli P et al. Morbidity comparison of sentinel lymph node biopsy versus conventional axillary lymph node dissection for breast cancer patients: results of the sentinella-GIVOM Italian randomised clinical trial. Eur J Surg Oncol 2008; 34(5): 508–513.

46. McLaughlin SA, Wright MJ, Morris KT et al. Prevalence of lymphedema in women with breast cancer 5 years after sentinel lymph node biopsy or axillary dissection: objective measurements. J Clin Oncol 2008; 26(32): 5213–5219. doi: 10.1200/JCO.2008.16.3725. 47. McLaughlin SA, Wright MJ, Morris KT et al. Prevalence of lymphedema in women with breast cancer 5 years after sentinel lymph node biopsy or axillary dissection: patient perceptions and precautionary behaviors. J Clin Oncol 2008; 26(32): 5220–5226. doi: 10.1200/JCO.2008.16.3766. 48. Gill G, SNAC Trial Group of the Royal Australasian College of Surgeons (RACS) and NHMRC Clinical Trials Centre. Sentinel-lymph-node-based management or routine axillary clearance? One-year outcomes of sentinel node biopsy versus axillary clearance (SNAC): a randomized controlled surgical trial. Ann Surg Oncol 2009; 16(2): 266–275. doi: 10.1245/s10434-008-0229-z. 49. Helms G, Kühn T, Moser L et al. Shoulder-arm morbidity in patients with sentinel node biopsy and complete axillary dissection – data from a prospective randomised trial. Eur J Surg Oncol 2009; 35(7): 696–701. doi: 10.1016/j. ejso.2008.06.013. 50. Kootstra JJ, Hoekstra-Weebers JE, Rietman JS et al. A longitudinal comparison of arm morbidity in stage I–II breast cancer patients treated with sentinel lymph node biopsy, sentinel lymph node biopsy followed by completion lymph node dissection, or axillary lymph node dissection. Ann Surg Oncol 2010; 17(9): 2384–2394. doi: 10.1245/s10434-010-0981-8. 51. Ashikaga T, Krag DN, Land SR et al. Morbidity results from the NSABP B-32 trial comparing sentinel lymph node dissection versus axillary dissection. J Surg Oncol 2010; 102(2): 111–118. doi: 10.1002/jso.21535. 52. Kootstra JJ, Dijkstra PU, Rietman H et al. A longitudinal study of shoulder and arm morbidity in breast cancer survivors 7 years after sentinel lymph node biopsy or axillary lymph node dissection. Breast Cancer Res Treat 2013; 139(1): 125–134. doi: 10.1007/s10549-013-2509-y. 53. Sagen A, Kaaresen R, Sandvik L et al. Upper limb physical function and adverse eﬀects after breast cancer surgery: a prospective 2.5-year follow-up study and pre operative measures. Arch Phys Med Rehabil 2014; 95(5): 875–881. doi: 10.1016/j.apmr.2013.12. 015. 54. Armer JM, Stewart BR. A comparison of four diagnostic criteria for lymphedema in a post-breast cancer population. Lymphat Res Biol 2005; 3(4): 208–217. 55. Gerber LH. A review of measures of lymphedema. Cancer 1998; 83 (12 Suppl American): 2803–2804. 56. Karges JR, Mark BE, Stikeleather SJ et al. Concurrent validity of upper-extremity volume estimates: comparison of calculated volume derived from girth measurements and water displacement volume. Phys Ther 2003; 83(2): 134–145. 57. Taylor R, Jayasinghe UW, Koelmeyer L et al. Reliability and validity of arm volume measurements for assessment of lymphedema. Phys Ther 2006; 86(2): 205–214. 58. Cornish BH, Chapman M, Hirst C et al. Early diagnosis of lymphedema using multiple frequency bioimpedance. Lymphology 2001; 34(1): 2–11. 59. Czerniec SA, Ward LC, Refshauge KM et al. Assessment of breast cancer-related arm lymphedema – comparison of physical measurement methods and self-report. Cancer Invest 2010; 28(1): 54– 62. doi: 10.3109/07357900902918494. 60. Ramos SM, O‘Donnell LS, Knight G. Edema volume, not timing, is the key to success in lymphedema treatment. Am J Surg 1999; 178(4): 311–315. 61. Pain SJ, Purushotham AD. Lymphoedema following surgery for breast cancer. Br J Surg 2000; 87(9): 1128–1141. 62. Rockson SG, Miller LT, Senie R et al. American Cancer Society Lymphedema workshop. Workgroup III: diagnosis and management of lymphedema. Cancer 1998; 83 (12 Suppl American): 2882–2885.

LYMFEDÉM PO OPERACÍCH NA SPÁDOVÝCH LYMFATICKÝCH UZLINÁCH PRO KARCINOM PRSU

63. Petrek JA, Senie RT, Peters M et al. Lymphedema in a cohort of breast carcinoma survivors 20 years after diagnosis. Cancer 2001; 92(6): 1368–1377. 64. Tsai RJ, Dennis LK, Lynch CF et al. The risk of developing arm lymphedema among breast cancer survivors: a meta-analysis of treatment factors. Ann Surg Oncol 2009; 16(7): 1959–1972. doi: 10.1245/s10434-0090452-2. 65. Vieira RA, da Costa AM, de Souza JL et al. Risk factors for arm lymphedema in a cohort of breast cancer patients followed up for 10 years. Breast Care (Basel) 2016; 11(1): 45–50. doi: 10.1159/000442489. 66. Schijven MP, Vingerhoets AJ, Rutten HJ et al. Comparison of morbidity between axillary lymph node dissection and sentinel node biopsy. Eur J Surg Oncol 2003; 29(4): 341–350. 67. Crane-Okada R, Wascher RA, Elashoff D et al. Long-term morbidity of sentinel node biopsy versus complete axillary dissection for unilateral breast cancer. Ann Surg Oncol 2008; 15(7): 1996–2005. doi: 10.1245/s10434-0089909-y. 68. Helyer LK, Varnic M, Le LW et al. Obesity is a risk factor for develop ing postoperative lymphedema in breast cancer patients. Breast J 2010; 16(1): 48–54. doi: 10.1111/j.1524-4741.2009.00855.x. 69. Paskett ED, Dean JA, Oliveri JM et al. Cancer-related lymphedema risk factors, diagnosis, treatment, and impact: a review. J Clin Oncol 2012; 30(30): 3726–3733. doi: 10.1200/JCO.2012.41.8574. 70. Földi E, Földi M. Lymfostatické nemoci. In: Földi M, Földi E (eds). Lymfologie. 7th ed. Praha: Grada 2014: 189–280. 71. Pain SJ, Barber RW, Solanki CK et al. Short-term effects of axillary lymph node clearance surgery on lymphatic physiology of the arm in breast cancer. J Appl Physiol 2005; 99(6): 2345–2351. 72. Casley-Smith JR, Morgan RG, Piller NB. Treatment of lymphedema of the arms and legs with 5,6-benzo-[alpha]-pyrone. N Engl J Med 1993; 329(16): 1158–1163. 73. Yue T, Zhuang D, Zhou P et al. A prospective study to assess the feasibility of axillary reverse mapping and evaluate Its effect on preventinglymphedema in breast cancer patients. Clin Breast Cancer 2015; 15(4): 301–306. doi: 10.1016/j.clbc.2015.01.010. 74. Han C, Yang B, Zuo WS et al. The feasibility and oncological safety of axillary reverse mapping in patients with breast cancer: A systematic review and meta-analysis of

prospective studies. PLoS One 2016; 11(2): e0150285. doi: 10.1371/journal.pone.0150285. 75. Bedrosian I, Babiera GV, Mittendorf EA et al. A phase I study to assess the feasibility and oncologic safety of axillary reverse mapping in breast cancer patients. Cancer 2010; 116(11): 2543–2548. doi: 10.1002/cncr.25096. 76. Pavlista D, Eliska O. Relationship between the lymphatic drainage of the breast and the upper extremity: a postmortem study. Ann Surg Oncol 2012; 19(11): 3410–3415. doi: 10.1245/s10434-012-2363-x. 77. Boccardo F, Casabona F, De Cian F et al. Lymphedema microsurgical preventive healing approach: a new technique for primary prevention of arm lymphedema after mastectomy. Ann Surg Oncol 2009; 16(3): 703–708. doi: 10.1245/s10434-008-0270-y. 78. Yamashita K, Shimizu K. Endoscopic video-assisted breast surgery: procedures and short-term results. J Nippon Med Sch 2006; 73(4): 193–202. 79. Luo C, Guo W, Yang J et al. Comparison of mastoscopic and conventional axillary lymph node dissection in breast cancer: long-term results from a randomized, multicenter trial. Mayo Clin Proc 2012; 87(12): 1153–1161. doi: 10.1016/j.mayocp.2012.07.022. 80. Hussein O, El-Nahhas W, El-Saed A et al. Video-assisted axillary surgery for cancer: non-randomized comparison with conventional techniques. Breast 2007; 16(5): 513–519. 81. Aponte-Rueda ME, Saade Cárdenas RA, Saade Aure MJ. Endoscopic axillary dissection: a systematic review of the literature. Breast 2009; 18(3): 150–158. doi: 10.1016/j. breast.2009.05.001. 82. Coufal O, Fait V. Rehabilitační péče o pacientky s karcinomem prsu. In: Coufal O, Fait V (eds). Chirurgická léčba karcinomu prsu. Praha: Grada Publishing 2011: 389–396. 83. Vítová, V, Vítová H, Hrubá D. Péče o komplikovaný lymfedém provázející speciﬁcké malignity žen – vybrané kazuistiky. Interní Med 2011; 13(5): 214–218. 84. Chang DW. Lymphaticovenular bypass for lymphedema management in breast cancer patients: a prospective study. Plast Reconstr Surg 2010; 126(3): 752–758. doi: 10.1097/PRS.0b013e3181e5f6a9. 85. Damstra RJ, Voesten HG, van Schelven WD et al. Lymphatic venous anastomosis (LVA) for treatment of secondary arm lymphedema: a prospective study of 11 LVA procedures in 10 patients with breast cancer related lymphedema and a critical review of the literature. Breast Cancer Res Treat 2009; 113(2): 199–206.

86. Lin CH, Ali R, Chen SC et al. Vascularized groin lymph node transfer using the wrist as a recipient site for management of postmastectomy upper extremity lymphedema. Plast Reconstr Surg 2009; 123(4): 1265–1275. doi: 10.1097/PRS.0b013e31819e6529. 87. Gharb BB, Rampazzo A, Spanio di Spilimbergo S et al. Vascularized lymph node transfer based on the hilar perforators improves the outcome in upper limb lymphedema. Ann Plast Surg 2011; 67(6): 589–593. doi: 10.1097/SAP.0b013e3181f88e8a. 88. Becker C, Assouad J, Riquet M et al. Postmastectomy lymphedema: long-term results following microsurgical lymph node transplantation. Ann Surg 2006; 243(3): 313–315. 89. Damstra RJ, Voesten HG, Klinkert P et al. Circumferential suction-assisted lipectomy for lymphoedema after surgery for breast cancer. Br J Surg 2009; 96(8): 859–864. doi: 10.1002/bjs.6658. 90. Schaverien MV, Munro KJ, Baker PA et al. Liposuction for chronic lymphoedema of the upper limb: 5 years of experience. J Plast Reconstr Aesthet Surg 2012; 65(7): 935–942. doi: 10.1016/j.bjps.2012.01.021. 91. Cormier JN, Rourke L, Crosby M et al. The surgical treatment of lymphedema: a systematic review of the contemporary literature (2004–2010). Ann Surg Oncol 2012; 19(2): 642–651. doi: 10.1245/s10434-011-2017-4. 92. van der Walt JC, Perks TJ, Zeeman BJ et al. Modiﬁed Charles procedure using negative pressure dressings for primary lymphedema: a functional assessment. Ann Plast Surg 2009; 62(6): 669–675. 93. Baker A, Kim H, Sempleh JL et al. Experimental assessment of pro-lymphangiogenic growth factors in the treatment of post-surgical lymphedema following lymphadenectomy. Breast Cancer Res 2010; 12(5): R70. 94. Visuri MT, Honkonen KM, Hartiala P et al. VEGF-C and VEGF-C156S in the pro-lymphangiogenic growth factor therapy of lymphedema: a large animal study. Angiogenesis 2015; 18(3): 313–326. doi: 10.1007/s10456-015-9469-2. 95. Yan A, Avraham T, Zampell JC et al. Adipose-derived stem cells promote lymphangiogenesis in response to VEGF-C stimulation or TGF-β1 inhibition. Future Oncol 2011; 7(12): 1457–1473. doi: 10.2217/fon.11.121. 96. Kanapathy M, Kalaskar D, Mosahebi A et al. Development of a tissue-engineered lymphatic graft using nanocomposite polymer for the treatment of secondary lymphedema. Artif Organs 2016; 40(3): E1–E11. doi: 10.1111/ aor.12604.

Klin Onkol 2017; 30(1): 34– 40

ORIGINAL ARTICLE

Differences in Age-distribution, Oncological Diagnoses and Stage in Roma and Non-Roma Cancer Patients Registered at the Outpatient Oncology Department Poprad in 2014 and 2015 – a Retrospective Study Rozdiely vo vekovej distribúcii, onkologických diagnózach a štádiu ochorenia medzi rómskymi a nerómskymi onkologickými pacientmi registrovanými na ambulantnom onkologickom oddelení v Poprade v rokoch 2014 a 2015 – retrospektívna štúdia Reckova M.1,2, Mardiak J.1, Beniak J.2, Kakalejcik M.2, Medvecova L.2, Cingelova S.1, Mego M.1 1 2

2nd Department of Medical Oncology, Faculty of Medicine, Comenius University, National Cancer Institute, Bratislava, Slovak Republic POKO Poprad, s. r. o., Slovak Republic

Summary Background: Roma (Gypsies) constitute the largest ethnic minority in Slovakia. Although some studies have reported a higher prevalence of communicable diseases in Roma, there have been no studies on cancer prevalence in Roma. The aim of this study was to compare differences in age at diagnosis, oncological diagnoses, and stage between Roma and non-Roma patients registered at a single oncology outpatient department in Eastern Slovakia where substantial numbers of Roma patients are treated. Patients and Methods: Roma and non-Roma cancer patients were identified based on the judgement of both the treating physician and nurse. Age at diagnosis, oncology diagnoses, and disease stage were compared between Roma and non-Roma patients. Results: Thirty Roma and 702 non-Roma cancer patients were identified. The age distribution at diagnosis was not statistically different between Roma and non-Roma for both male and female patients. A statistically significant difference was detected in the number of Roma men having lung cancer (risk ratio – RR 0.19; 95% CI 0.13–0.35; p < 0.01), and more Roma women had kidney cancer (RR 0.16; 95% CI 0.05–0.69; p = 0.01). There were numerically more Roma patients diagnosed with TNM stage IV disease. Significantly more Roma men were diagnosed with stage IV disease than with stage I–III disease. Conclusion: The data suggest that differences in cancer type exist between Roma and non-Roma patients. Larger population-based studies directed at analyzing for differences between Roma and non-Roma cancer patients are warranted.

Key words Roma – neoplasms – histology – stage

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.

 Maria Reckova, MD POKO Poprad, s. r. o. Mnohelova 2 058 01 Poprad Slovak Republic e-mail: mreckova@gmail.com Submitted/Obdrženo: 9. 7. 2016 Accepted/Přijato: 5. 10. 2016

doi: 10.14735/amko201741

Klin Onkol 2017; 30(1): 41– 47

DIFFERENCES IN AGEDISTRIBUTION, ONCOLOGICAL DIAGNOSES AND STAGE IN ROMA AND NONROMA CANCER PATIENTS

Súhrn Východiská: Rómovia tvoria jednu z najväčších etnických minoritných skupín na Slovensku. Existujú údaje o vyššej prevalencii prenosných ochorení u Rómov, avšak údaje o nádorových ochorenia chýbajú. Cieľom súčasnej štúdie bolo porovnanie rozdielov vo veku v čase diagnózy, výskyte onkologických diagnóz a štádiu ochorení medzi rómskymi a nerómskymi pacientami, ktorí boli registrovaní na jednom ambulantnom onkologickom pracovisku na východnom Slovensku, kde je liečená značná časť rómskych pacientov. Pacienti a metódy: Rómski a nerómski onkologickí pacienti boli identifikovaní na základe spoločného úsudku ošetrujúceho lekára a zdravotnej sestry. Vek v čase diagnózy, jednotlivé onkologické diagnózy a štádium ochorenia boli porovnané medzi rómskymi a nerómskymi pacientami. Výsledky: Identifikovaných bolo 30 rómskych a 702 nerómskych pacientov. Veková distribúcia v čase diagnózy nebola štatisticky signifikantne odlišná medzi rómami a nerómami, tak u mužov, ako aj u žien. Štatisticky signifikantne viac rómskych mužov malo nádory pľúc (pomer rizík – RR 0,19; 95% CI 0,13–0,35; p < 0,01), zatiaľčo štatisticky signifikantne viac rómskych žien malo nádory obličiek (RR 0,16; 95% CI 0,05–0,69; p = 0,01). Numericky viac Rómov bolo diagnostikovaných v IV. štádiu ochorenia. Pri porovnaní štádia I–III vs. IV, štatisticky signifikantne viac rómskych mužov bolo diagnostikovaných v IV. štádiu. Záver: Na základe našich údajov predpokladáme, že existujú rozdiely v typoch nádorových ochorení medzi rómskymi a nerómskymi pacientami. Potrebné je uskutočnenie väčších populačných štúdií s cieľom analýzy rozdielov medzi rómskymi a nerómskymi onkologickými pacientami.

Klúčové slová Rómovia – nádory – histológia – štádium

Introduction The Roma (Gypsies) constitute the largest ethnic minority. With their origins in Northern India, they now live in many countries throughout the world [1]. It is estimated that as many as 12 millon Roma live in the world, of which about 6 million live in Central and Eastern Europe. There are unofficial estimates that more than 400,000 Roma live in

Slovakia, however in the official Slovak Census only about 105,738 people identified themselves as being Roma in the last Census in 2011 [2]. Much of the Roma history in Europe has been characterised with persecution by non-Roma and nowadays, many Roma deny their ethnic identity [1]. Thus, there is a lack of reliable official data on the exact number of Roma.

Tab. 1. Age-distribution of Roma and non-Roma male patients treated at the POKO Poprad in 2014 and 2015.

Most of the published studies on Roma health were community-based studies or anecdotal evidence and it is practically impossible to generalise such findings. The available evidence suggests a higher predisposition of Roma to outbreaks of infectious diseases, especially those associated with unsanitary conditions and low rate of vaccination. Evidence exists about outbreaks of hepatitis A,

Tab. 2. Age-distribution of Roma and non-Roma female patients treated at the POKO Poprad in 2014 and 2015.

Roma patients absolute number (%)

Non-Roma patients absolute number (%)

0 (0.0)

5 (1.5)

20–29

30–39

0 (0.0)

12 (3.6)

30–39

1 (6.7)

20 (5.4)

40–49

2 (13.3)

20 (6.1)

40–49

3 (20.0)

25 (6.7)

50–59

5 (33.3)

71 (21.5)

50–59

3 (20.0)

71 (19.1)

60–69

5 (33.3)

106 (32.1)

60–69

5 (33.3)

127 (34.2)

70–79

2 (13.3)

84 (25.5)

70–79

1 (6.7)

83 (22.3)

≥ 80

1 (6.7)

32 (9.7)

≥ 80

1 (6.7)

44 (11.8)

sum

15 (100.0)

330 (100.0)

sum

15 (100.0)

372 (100.0)

mean

62.0

64.0

mean

57.4

64.0

11.1

12.7

14.3

13.1

min.

max.

median

Age at diagnosis (years) 20–29

Age at diagnosis (years)

Roma patients absolute number (%)

Non-Roma patients absolute number (%)

1 (6.7)

2 (0.5)

p = 0.56

p = 0.06

SD – standard deviation

Klin Onkol 2017; 30(1): 41– 47

DIFFERENCES IN AGEDISTRIBUTION, ONCOLOGICAL DIAGNOSES AND STAGE IN ROMA AND NONROMA CANCER PATIENTS

poliomyelitis and measles, and a higher prevalence of tuberculosis in Roma communities [1,3–12]. Data on non-communicable and chronic diseases in Roma suggest higher rates when compared with the majority po pu lation [3]. Higher rates of diabetes mellitus and obesity, high blood pressure, end-stage renal disease and metabolic syndrome have been reported in Roma when compared with non-Roma [13–18]. Risky health behaviour was observed in Roma and it has been reported that Roma consume high amounts of animal fat and low amounts of fruits and vegetables [19]. The unwillingness of Roma to be active in activities connected with disease prevention and general health promotion and a high prevalence of cigarette smokers was also observed [19]. There have been disparities reported in treatment outcomes and biology of oncology diseases in different racial and ethnic groups. Oncology diseases have been practically unstudied in Roma populations and only one study from the Czech Republic reported on the incidence of cervical cancer, which was 26.2 per 100,000 non-Roma women, but only 2.4 per 100,000 Roma women [1]. The aim of our study was to compare age at diagnosis, oncological diagnoses and stage at initial diagnosis in Roma and non-Roma oncology patients treated at the Outpatient Oncology Department in Poprad (POKO Poprad) in the years 2014 and 2015.

Patients and Methods Patients The patients registered and treated at the POKO Poprad were selected as there is a substantial number of Roma people who live in the Spis region (Poprad and Kezmarok districts) and treated at the POKO Poprad. In order to identify Roma patients registered at the POKO Poprad, a common judgement by the treating oncologist and nurse to indicate who was Roma was used. All patients registered at the POKO Poprad with malignant oncological disease from January 2014 to December 2015 were included in the study.

Klin Onkol 2017; 30(1): 41– 47

Tab. 3. Oncological diagnoses in Roma and non-Roma male patients treated at the POKO Poprad in 2014 and 2015. Diagnoses according to ICD-10*

Roma patients Non-Roma patients absolute number absolute number (%) (%)

C00–C14 + C32

0 (0.0)

24 (7.3)

1.00

C15

0 (0.0)

5 (1.5)

1.00

C16

1 (6.7)

18 (5.5)

0.58

2 (13.3)

64 (19.4)

0.75

0 (0.0)

7 (2.1)

1.00

C17–C20 C22 C23–C24, C26

0 (0.0)

3 (0.9)

1.00

C25

0 (0.0)

11 (3.3)

1.00

C34

10 (66.6)

42 (12.7)

< 0.01** RR 0.19 (0.13–0.35) 1.00

C40–41

0 (0.0)

1 (0.3)

C43

0 (0.0)

11 (3.3)

1.00

C44

0 (0.0)

12 (3.7)

1.00

C45–C49

0 (0.0)

1 (0.3)

1.00

C60–C63, except C61, C62

0 (0.0)

2 (0.6)

1.00

C61

0 (0.0)

33 (10.0)

0.38

C62

0 (0.0)

11 (3.3)

1.00

C64

1 (6.7)

16 (4.9)

0.54

C65–C68

0 (0.0)

11 (3.3)

1.00

C69–C72

1 (6.7)

6 (1.8)

0.27

C73–C75

0 (0.0)

3 (0.9)

1.00

C76–C80

0 (0.0)

30 (9.1)

0.38

C81–C96

0 (0.0)

12 (3.7)

1.00

C97

0 (0.0)

7 (2.1)

1.00

sum

15 (100.0)

330 (100.0)

*International Classification of Diseases, 10th revision, **statistically significant difference, NA – not-applicable, RR – relative risk

The study was approved by the Ethics Committee of the National Cancer Institute in Bratislava. Statistical methods Patient characteristics were tabulated. The patients’ characteristics were summarised using mean, median and range for continuous variables and frequency (percentage) for categorical variables. The difference between age in Roma and non-Roma patients was tested by Student’s t-test; data normality assumption was confirmed by Kolmo-

gorov-Smirnoff test. Fisher’s exact test was used to evaluate the differences in oncological dia gnoses and TNM stage [20,21] between Roma and non-Roma. All p (probability) values presented are two-sided, and associations were considered significant if the p value was ≤ 0.05.

Results There were 581 men and 646 women reported with diagnosis of malignant oncological disease at the POKO Poprad from 2014 to 2015. There were 236 male

DIFFERENCES IN AGEDISTRIBUTION, ONCOLOGICAL DIAGNOSES AND STAGE IN ROMA AND NONROMA CANCER PATIENTS

Tab. 4. Oncological diagnoses in Roma and non-Roma female patients treated at the POKO Poprad in 2014 and 2015. Diagnoses according to ICD-10*

Roma patients Non-Roma patients absolute number absolute number (%) (%)

and non-Roma female patients. In addition, ovarian and kidney cancer, and cancer of unknown primary were the most frequent oncological diagnoses of Roma female patients. Statistically significant differences were detected with more Roma men having lung cancer (risk ratio – RR 0.19; 95% CI 0.13–0.35; p < 0.01) and more Roma women having kidney cancer (RR 0.16; 95% CI 0.05–0.69; p = 0.01). Disease stage at initial diagnosis was compared for all patients except the patients with central nervous (CNS) tumours, tumours of unknown primary and haematologic malignancies because no TNM staging system is used for these oncological dia gnoses. Numerically, there were more Roma patients diagnosed at TNM stage IV disease (Tab. 5, 6). More non-Roma patients were diagnosed with stages I–III, except non-Roma female patients who, numerically, had less stage I disease when compared with Roma. The differences in TNM stage at diagnosis were statistically significantly different when comparing stages I–III vs. IV in Roma and non-Roma for men but not for women.

C00–C14 + C32

0 (0.0)

7 (1.9)

1.00

C15

0 (0.0)

2 (0.5)

1.00

C16

1 (6.7)

11 (3.0)

0.96

2 (13.3)

45 (12.1)

1.00

C21

0 (0.0)

2 (0.5)

1.00

C22

0 (0.0)

4 (1.1)

1.00

C23–C24, C26

0 (0.0)

8 (2.2)

1.00

C25

0 (0.0)

16 (4.3)

1.00

C34

1 (6.7)

23 (6.2)

1.00

C43

0 (0.0)

15 (4.1)

1.00

C44

0 (0.0)

9 (2.4)

1.00

C45–C49

0 (0.0)

2 (0.5)

1.00

2 (13.3)

101 (27.2)

0.37

C51–C58, except C53, C56

1 (6.7)

25 (6.7)

1.00

C53

0 (0.0)

19 (5.1)

1.00

C56

2 (13.3)

18 (4.8)

1.00

3 (20.0)

12 (3.2)

0.01** RR 0.16 (0.05–0.69)

C65–C68

0 (0.0)

5 (1.3)

1.00

Discussion

C69–C72

1 (6.7)

7 (1.9)

0.27

C73–C75

0 (0.0)

6 (1.6)

1.00

C76–C80

2 (13.3)

23 (6.2)

0.25

C81–C96

0 (0.0)

5 (1.3)

1.00

Roma belong to the largest ethnic minority in Central and Eastern Europe. Insufficient information exists about the exact number of Roma living in Slovakia. There is evidence that the Roma population is stigmatised and it might be one of the reasons why only about 2% of the Slovak population indicated their Roma ethnicity in the last Slovak Census in 2011. Based on data from Atlas of Roma Communities 2013 it is, however, estimated that more than 400,000 Roma live in Slovakia [22]. According to the Census of the Statistical Office in Slovak Republic in 2011, the total population of Slovakia was 5,404,322 inhabitants [2]. The Roma population, according to Atlas of Roma Communities 2013, is thus 7.45%. The highest number of villages and towns with a Roma community is in the county of Banska Bystrica, followed by the county of Kosice and county of Presov, and the smallest number of municipalities with a Roma community is in the counties of Bratislava and Zilina [22].

C17–C20

C50

C64

C97

0 (0.0)

7 (1.9)

1.00

sum

15 (100.0)

372 (100.0)

*International Classification of Diseases, 10th revision, **statistically significant difference, NA – not-applicable, RR – relative risk

and 259 female patients, who were not treated at the POKO Poprad but elsewhere, were excluded. Finally, we identified 30 Roma (15 male, 15 female) and 702 non-Roma (330 male, 372 female) patients. Patient’s age distribution at diagnosis, oncological diagnosis and stage at initial diagnosis are compared between Roma and non-Roma, and presented separately for male and female patients (Tab. 1–6). There was no statistically significant difference in age distribution at diag-

nosis in male and female patients when comparing Roma and non-Roma. However, numerically, more Roma were diagnosed with cancer in the age group 40–59 years and more non-Roma were diagnosed with cancer in the age group 70–79 years of age (Tab. 1, 2). Colorectal and lung cancers were the most frequent oncological dia gnos es in both Roma and non-Roma male patients (Tab. 3, 4). Colorectal and breast cancer were the most frequent oncological diagnoses in both Roma

Klin Onkol 2017; 30(1): 41– 47

DIFFERENCES IN AGEDISTRIBUTION, ONCOLOGICAL DIAGNOSES AND STAGE IN ROMA AND NONROMA CANCER PATIENTS

Tab. 5. The stage distribution in Roma and non-Roma male patients treated at the POKO Poprad in 2014 and 2015 (except tumors of central nervous system, unknown primary and hematologic malignancies). Roma patients absolute number (%)

Non-Roma patients absolute number (%)

1 (7.1)

69 (24.6)

1 (7.1)

Stage [21]

Tab. 6. The stage distribution in Roma and non-Roma female patients treated at the POKO Poprad in 2014 and 2015 (except tumors of central nervous system, unknown primary and hematologic malignancies). Roma patients absolute number (%)

Non-Roma patients absolute number (%)

6 (42.9)

108 (32.0)

48 (17.0)

0 (0.0)

74 (22.0)

Stage [21]

III

2 (14.3)

43 (15.3)

III

2 (14.2)

61 (18.1)

10 (71.5)

121 (43.1)

4 (42.9)

94 (27.9)

sum

14 (100.0)

281 (100.0)

sum

12 (100.0)

337 (100.0)

p = 0.05; RR 1.66 (0.96–2.15); stage I, II, III vs. IV

p = 0.74; RR 1.20 (0.40–2.39); stage I, II, III vs. IV

RR – risk ratio

The POKO Poprad takes care of people living in the districts of Poprad and Kezmarok in Presov County where a substantial Roma population resides. In total there are 151,429 people living in the district of Poprad and Kezmarok and 30,096 are Roma people (19.9%) [22]. There were 581 male and 646 female patients with malignant oncological diagnoses registered in the National Oncology Registry of Slovakia (NOR) for Poprad and Kezmarok districts in 2014 and 2015. There were 236 male and 259 female patients were registered in the NOR for Poprad and Kezmarok district, but they were not registered and treated at the POKO Poprad, and because we did not have information about patients’ ethnicity, they were excluded from the analysis. Finally, 30 Roma (4.1%) and 702 non-Roma (95.9%) cancer patients were identified for analysis. There were 30 Roma out of 15,048 adult Roma people (0.2%), and 718 non-Roma out of 90,999 adult non-Roma people (0.8%) were registered and treated with a cancer diagnosis at the POKO Poprad. There are several explanations of the lower proportion of Roma cancer patients registered at the POKO Poprad identified in our study. First of all we have to take into account that we might not be able to identify all Roma cancer patients treated at our

Klin Onkol 2017; 30(1): 41– 47

clinic. No data on ethnicity of cancer patients exist in the medical records at the POKO Poprad. In this retrospective study, the identification of Roma cancer patients was based on common judgement by the treating oncologist and nurse and there is a possibility that some Roma patients could be missed by this method of identification. There are only adult patients treated at POKO Poprad. Most of the cancers treated at POKO Poprad are diagnosed and treated in older age. Mean and median age of the patients treated at the POKO Poprad in 2014 and 2015 was 63.7 and 65 years, resp. It is estimated that mean age and estimated life expectancy in Roma is 10 to 15 years lower than non-Roma, resp. [1,22,23]. Because the Roma population is generally younger we could expect that fewer Roma live to an age when cancer can be diagnosed and treated. Five models, which include genetic-racial, behavioural, psychosocial, socio-economic and structural-constructivist model, can comprehensively explain racial and ethnic health differences [24]. Evidence exists that communication between Roma and healthcare workers is poor and we might suppose that Roma people participate less than non-Roma in screening programmes and diagnostic procedures [25,26]. Thus, we could suppose that another possibility of a lower proportion of Roma people

diagnosed with cancer could be a sign of underdiagnosis of cancer in Roma. There are certain protective factors that could be attributable to a lower number of specific cancer cases in Roma, such as early age at the first pregnancy, early start of menarche, low use of hormonal therapy, low use of alcohol in young Roma women [25]. The numbers of identified cancers were low and some cancers were not detected in our Roma patient cohort at all (e. g. cervical and prostate cancer, Tab. 3, 4). On the other hand, certain risk factors might place Roma people into a higher risk of cancer, e. g. high BMI, low physical activity, low consumption of fruits and vegetables, alcohol consumption, smoking history [25,27]. There is a strong connection between smoking history and lung cancer. There is also evidence that the rate of smoking is high among Roma and this could be a reason for a high rate of lung cancer observed among Roma men. Smoking and obesity are more prevalent in Roma women and they are established risk factors for the development of kidney cancer [28,29]. This could be one of the explanations for a higher rate of kidney cancer observed in Roma women. Besides a higher rate of lung cancer in Roma men and kidney cancer in Roma women, we did not detect any other statistically significant difference in the rates of specific cancers between Roma and non-Roma.

DIFFERENCES IN AGEDISTRIBUTION, ONCOLOGICAL DIAGNOSES AND STAGE IN ROMA AND NONROMA CANCER PATIENTS

We cannot, however, exclude statistical bias that might be caused by a low number of cases that were compared. Lastly, a biological difference might exist which puts Roma people in the lessen or non-Roma people at a higher risk of being diagnosed with cancer. There were 769 new cancer cases registered in Poprad and Kezmarok districts in the last report of the NOR in 2009 [30]. There is an increasing number of malignancies registered in the NOR each year. We, however, identified only 1,227 new tumour cases that were registered in Poprad and Kezmarok districts in 2014 and 2015. The lower than expected number of tumour cases identified in our study could be a sign of underdiagnosis or underreporting to the NOR for Poprad and Kezmarok district in 2014 and 2015. Another possibility is a genuinely lower rate of new tumour cases in 2014 and 2015 for Poprad and Kezmarok district. In our study, we had to exclude the patients that were registered in the NOR for Poprad and Kezmarok district but were not treated at the POKO Poprad. The exclusion was based on the fact that ethnicity could not be identified in the patients who were not registered at the POKO Poprad. The most frequent cancer diagnoses registered in the NOR for Poprad and Kezmarok district, however, were not registered at the POKO Poprad were non-melanoma skin cancers for both men (83 out of 236; 35.2%) and women (126 out of 259; 48.6%) and prostate cancer for men (46 out of 236; 19.1%). The most probable explanation why these patients were not registered at the POKO Poprad is the fact that the patients with non-melanoma skin cancer are usually treated and followed up at dermatology clinics and some prostate cancer patients are treated and followed up at urology clinics. This could also be the case for cervical cancer as some of the early stage tumours could be followed up at the gynaecology and not oncology clinics. However only 9 out of 259 (3.9%) female patients with cervical cancer, registered in the NOR for Poprad and Kezmarok district, but not registered at the POKO Poprad, were excluded from our analysis. We assume

that these patients might have been treated and followed up by somewhere other than the oncology clinic in Poprad. When comparing TNM stage at the initial diagnosis, numerically there were more Roma cancer patients diagnosed with stage IV disease and there were numerically more non-Roma patients diagnosed with earlier stages of diseases except more Roma female patients who were diagnosed with stage I disease. The differences in TNM stage at diagnosis were statistically significantly different when comparing stages I–III vs. IV in Roma and non-Roma for men but not for women. Because we suppose that Roma people are less compliant with screening and treatment programmes and there is poorer communication between Roma and healthcare workers, we would expect that Roma people would be diagnosed with cancer in later stages and that is consistent with our findings. We, however, must take into account that our study was only carried out in one oncology centre and the number of analysed patients is rather small for making any strong conclusions.

Conclusion In this retrospective study from a single oncology outpatient department in Eastern Slovakia, in which a substantial number of Roma patients are treated, we demonstrated a statistically significantly higher rate of lung cancer in Roma male patients and kidney cancer in Roma female patients. Numerically, more Roma cancer patients were diagnosed at a more advanced TNM stage, both in men and women. Statistically significantly more Roma men were diagnosed at stage IV when compared to stages I–III vs. IV. A prospective multicentre study that would study the differences between Roma and non-Roma cancer patients is warranted. References 1. Koupilová I, Epstein H, Holčík J et al. Health needs of the Roma population in the Czech and Slovak Republics. Soc Sci Med 2001; 53(9): 1191– 1204. 2. Matlovicova K, Matlovic R, Musinka A et al. The Roma population in Slovakia. Basic characteristics of the Roma population with emphasis on the spatial aspects of its diﬀerentiation. In: Penczse J, Radics Z (eds). Roma population on the peripheries of the Visegrad countries.

Spatial Trends and social challenges. Debrecen 2012: 77– 104. 3. Cook B, Wayne FG, Valentine A et al. Revisiting the evidence on health and health disprities among the Roma: a systematic review 2003– 2012. In J Public Health 2013; 58(6): 885– 911. doi: 10.1007/ s00038-013-0518-6. 4. Rosicova K, Reijneveld SA, Madarasova-Geckova A et al. Inequalities in mortality by socioeconomic factors and Roma ethnicity in the two biggest cities in Slovakia: a multilevel analysis. Int J Equity Health 2015; 14(1): 123. doi: 10.1186/ s12939-015-0262-z. 5. Rosicova K, Madarasova-Geckova A, van Dijk JP et al. Regional socioeconomic indicators and ethnicity as predictors of regional infant mortality rate in Slovakia. Int J Public Health 2011; 56(5): 523– 531. doi: 10.1007/ s00038010-0199-3. 6. Casals M, Pila P, Langohr K et al. Incidence of infectious diseases and survival among the Roma population: a longitudinal cohort study. Eur J Public Health 2011; 22(2): 262– 266. doi: 10.1093/ eurpub/ ckq204. 7. Gyarmarthy VA, Neaigus A, Ujhelyi E. Vulnerability to drug-related infections and co-infections among injecting drug users in Budapest, Hungary. Eur J Public Health 2009; 19(3): 260– 265. doi: 10.1093/ eurpub/ ckp009. 8. Vantarakis A, Nearxou A, Pagonidis D et al. An outbreak of hepatitis A in Roma populations living in three prefectures in Greece. Epidemiol Infect 2010; 138(7): 1025– 1031. doi: 10.1017/ S0950268809991257. 9. Kojouharova M, Zuber PL, Gyurova S et al. Importation and circulation of poliovirus in Bulgaria in 2001. Bul World Health Organ 2003; 81(7): 476– 481. 10. Maduma-Butshe A, McCarthy N. The burden and impact of measles among the Gypsy-Traveller communities, Thames Valle, 2006-09. J Public Health 2013; 35(1): 27– 31. doi: 10.1093/ pubmed/ fds052. 11. Dostal M, Topinka J, Sram RJ. Comparison of the health of roma and non-Roma children living in the district of Teplice. Int J Public Health 2010; 55(5): 435– 441. doi: 10.1007/ s00038-010-0133-8. 12. Monasta L, Andersson N, Ledogar RJ et al. Minority health and small numbers epidemiology: a case study of living conditions and the health of children in 5 foreign Roma camps in Italy. Am J Public Health 2008; 98(11): 2035– 2041. doi: 10.2105/ AJPH.2007.129734. 13. Hidvegi T, Hetyesi K, Biro L et al. Screening for metabolic syndrome within a minority ethnic group (adult Gypsy people) in Hungary. Bratisl Lek Listy 2011; 113(12): 721– 724. 14. Vozarova de Courten B, de Courten M, Hanson RL et al. Higher prevalence of type 2 diabetes, metabolic syndrome and cardiovascular diseases in gypsies than in non-gypsies in Slovakia. Diabetes Res Clin Pract 2003; 62(2): 95– 103. 15. Zivkovic TB, Marjanovic M, Prgomelja S et al. Screening for diabetes among Roma people living in Serbia. Croat Med J 2010; 51(2): 144– 150. 16. Zjelko HM, Skaric-Juric T, Narancic NS et al. Traditional CVD risk factors and socio-economic deprivation in Roma minority population of Croatia. Coll Antropol 2008; 32(3): 667– 676. 17. Gualdi-Russo E, Zironi A, Dallari GV et al. Migration and health in Italy: a multiethnic adult sample. J Travel Med 2009; 16(2): 88– 95. doi: 10.1111/ j.1708-8305.2008.00 280.x. 18. Carrasco-Garrido P, de Andrés AL, Barrera VH et al. Health status of Roma women in Spain. Eur J Public Health 2011; 21(6): 793– 798. doi: 10.1093/ eurpub/ ckq153. 19. Ginter E, Krajcovicova-Kudlackova M, Kacala O et al. Health status of Romanies (Gypsies) in the Slovak Republic and in the neighboring countries. Bratisl Lek Listy 2001; 102(10): 479– 484. 20. Sobin LH, Gospodarowicz MK, Wittekind C (eds). TNM classiﬁcation of malignant tumors. 7th ed. Oxford: Wiley-Blackwell 2009.

Klin Onkol 2017; 30(1): 41– 47

DIFFERENCES IN AGEDISTRIBUTION, ONCOLOGICAL DIAGNOSES AND STAGE IN ROMA AND NONROMA CANCER PATIENTS

21. Novak J, Fabian P. Comments on the TNM classiﬁcation of malignant tumors – 7th edition. Klin Onkol 2011; 24(2): 149– 150. 22. Musinka A, Skobla D, Hurrle J et al. Atlas of Roma Communities in Slovakia 2013. Bratislava: UNDP 2014. 23. Popper M, Szeghy P, Sarkozy S. Health and the Roma community: analysis of the situation in Europe. Madrid 2009. 24. Dressler W, Oths KS, Gravlee C. Race and ethnicity in public health research: models to explain health disparities. Annu Rev Anthropol 2005; 34: 231– 252.

Klin Onkol 2017; 30(1): 41– 47

25. Cook B, Wayne FG, Valentine A et al. Revisiting the evidence on health and health disparities among the Roma: a systematic review 2003– 2012. In J Public Health 2013; 58(6): 885– 911. doi: 10.1007/ s00038-0130518-6. 26. Belak A. Health-system limitations of Roma health in Slovakia. A qualitative study. Košice: Equilibria, s.r.o. 2013. 27. Sedlakova D. Low socioeconomic status and unhealthy lifestyle lead to high morbidity in young Roma of East Slovakia (editorial). Centr Eur J Public Health 2014; 22 (Suppl): S3– S5.

28. Carrasco-Garrido P, de Andres AL, Barrera VH et al. Health status of Roma women in Spain. Eur J Public Health 2011; 21(6): 793– 798. doi: 10.1093/ eurpub/ ckq153. 29. NCCN Clinical Practice in Oncology (NCCN Guidelines) Kidney Cancer NCCN Evidence BlocksTM Version 3.2016 NCCN.org. [online] Available from: https:/ / www. nccn.org/ professionals/ physician_gls/ pdf/ kidney_ blocks.pdf. Accessed 7 Jul 2016. 30. Cancer incidence in the Slovak Republic. Publisher National Health Information Center. Bratislava: Vydavateľstvo NCZI 2015.

ORIGINAL ARTICLE

Differences in Incidence and Biological Characteristics of Breast Cancer between Roma and Non-Roma Patients in Slovakia Rozdiely v incidencii a biologických charakteristikách karcinómu prsníka medzi rómskymi a nerómskymi pacientkami na Slovensku Reckova M.1,2, Mardiak J.1, Plank L.3, Vulevova M.4, Cingelova S.1, Mego M.1 1

2nd Department of Medical Oncology, Faculty of Medicine, Comenius University, National Cancer Institute, Bratislava, Slovak Republic POKO Poprad, s. r. o., Slovak Republic 3 Department of Pathology, Jessenius Faculty of Medicine in Martin, Comenius University in Bratislava, Slovak Republic 4 Department of Pharmacy, Comenius University in Bratislava, Slovak Republic 2

Summary Background: Roma (Gypsies) constitute one of the largest ethnic minorities in Slovakia. Some reports have supported a higher prevalence of communicable diseases in Roma but data on cancer prevalence in Roma is absent. The aim of this study was to compare differences in the incidence and pathological characteristics of breast cancer between Roma and non-Roma in Slovakia. Patients and Methods: Roma and non-Roma breast cancer patients were identified using the Slovak HER2 Registry. The database from the last Census of Slovakia in 2011 was matched by gender, date of birth, and residency with the HER2 Registry from 2011 to 2013. Based on the match, Roma and non-Roma breast cancer patients were identified. Results: Thirty-two and 5,775 women with breast cancer were identified as Roma and non-Roma, resp. The age-standardized breast cancer incidence rate was 6.70 times higher for Roma than for non-Roma patients (246 vs. 37 per 100,000 people). Roma patients were younger than non-Roma patients (median 49 vs. 61 years; p = 0.00001). Roma patients had more hormone receptor negative (34.4% vs. 18.1%; p = 0.03) and triple negative tumors (28.1% vs. 12.3%; p = 0.01) than non-Roma, and these differences remained statistically significant in multivariate analysis. Conclusion: For the first time, this study has revealed that the incidence and biological characteristics of breast cancer are different between Roma and non-Roma. Our data suggests that Roma patients are younger at diagnosis, have a higher age-standardized breast cancer incidence rate, and have more aggressive tumors than non-Roma.

Key words breast neoplasms – incidence – Roma – epidemiology

Conflict of interest statement: M. R., J. M., S. C. and M. M. have declared no conflict of interests. L. P. is a professional guarantee, he is employed and has a partial stock ownership at the Martin’s Biopsy Center Ltd.; in the past he has received honoraria from Roche Slovakia. M. V. was employed at Roche Slovakia within the past 2 years. M. R., J. M., S. C. a M. M. deklarujú, že v súvislosti s predmetom štúdie nemajú žiadne komerčné záujmy. L. P. je odborný garant, zamestnaný a spolumajiteľ Martinského bioptického centra, s.r.o.; v minulosti dostal finančnú odmenu od spoločnosti Roche Slovensko. M. V. bola v posledných 2 rokoch zamestnaná v spoločnosti Roche Slovensko. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.

 Maria Reckova, MD POKO Poprad, s. r. o. Mnohelova 2 058 01 Poprad Slovak Republic e-mail: mreckova@gmail.com Submitted/Obdrženo: 29. 8. 2016 Accepted/Přijato: 26. 10. 2016 doi: 10.14735/amko201748

Klin Onkol 2017; 30(1): 48– 54

DIFFERENCES IN INCIDENCE AND BIOLOGICAL CHARACTERISTICS OF BREAST CANCER BETWEEN ROMA AND NONROMA PATIENTS

Súhrn Východiská: Rómovia tvoria jednu z najväčších etnických minorít na Slovensku. Existujú údaje o vyššej prevalencii prenosných ochorení u Romov, zaťiaľčo údaje o nádorových ochoreniach v rómskej populácii známe nie sú. Cieľom tejto štúdie bolo porovnať rozdiely v incidencii a patologických charakteristikách medzi rómskymi a nerómskymi pacientkami s nádorom prsníka na Slovensku. Materiál a metódy: Na základe údajov o pohlaví, dátumu narodenia a bydliska sme spárovali databázu HER2 registra v rokoch 2011–2013 s posledným sčítaním ľudu Slovenskej republiky v roku 2011, a identifikovali sme rómske a nerómske pacientky s karcinómom prsníka. Výsledky: Identifikovali sme 32 rómskych a 5 775 nerómskych pacientok s karcinómom prsníka. Vekovo-štandardizovaná incidencia karcinómu prsníka bola 6,70-krát vyššia u rómiek v porovnaní s nerómkami (246 vs. 37 na 100 000 ľudí). Rómky boli v čase diagnózy mladšie v porovnaní s neRómkami (medián 49 vs. 61 rokov; p = 0,00001). Rómky mali v porovnaní s nerómkami viac hormón-receptor negatívnych (34,4 vs. 18,1 %; p = 0,03) a triple-negatívnych nádorov (28,1 vs. 12,3 %; p = 0,01), a tieto rozdiely zostali štatisticky signifikantné v multivariačnej analyze. Záver: Poprvykrát sme zistili rozdiely v incidencii a biologických charakteristikách u rómskych žien s karcinómom prsníka v porovnaní s nerómskymi pacientkami. Na základe zistených údajov predpokladáme, že rómske pacientky s karcinómom prsníka sú mladšie v čase diagnózy, majú vyššiu vekovo-štandardizovanú incidenciu a biologicky agresívnejšie nádory v porovnaní s nerómkami.

Kľúčové slová nádory prsníka – incidencia – Rómovia – epidemiológia

Introduction Roma (Gypsies) constitute one of the largest ethnic minorities in Slovakia. They originally came from Northern India and nowadays about 12 million Roma people live worldwide [1]. Roma people have been the subject of stigmatisation and isolation from the majority population throughout history [1]. It is estimated that more than 400,000 Roma live in Slovakia [2]. However, in the last official Slovak Census in 2011 only 2.8% of the Slovak population identified their Roma ethnicity [3]. Roma people have poorer education and poor education is closely associated with many social and health problems [4]. It is believed that the health of Roma people is poorer than the health of the majority of the population, however these inequalities have not been sufficiently studied. One of the problems in executing a study in the Roma population is that data could be misused and the Roma could be stigmatised. Thus, Roma ethnicity has not been generally recorded and studied in the clinical trials [1]. Evidence also exists about poor communication between Roma and healthcare workers and low realisation of preventive care, including vaccination and screening programmes in Roma [1]. Most studies published on Roma health are on communicable diseases, however they are mostly community studies with limited sample size [1,5,6]. The available evidence suggests a higher

Klin Onkol 2017; 30(1): 48– 54

predisposition of Roma to outbreaks of infectious diseases, especially those that are associated with unsanitary conditions and low rate of vaccination, as well as possibly a higher risk of contracting human immunodeficiency virus [1,5–16]. Data suggest higher rates of non-communicable and chronic diseases in Roma when compared with the majority population. However, the generalisability of most studies is limited due to the large non-response rate, small sample sizes and no adjustment for confounders [6]. Higher rates of diabetes mellitus and obesity, high blood pressure, end-stage renal disease and metabolic syndrome have been reported in Roma when compared to non-Roma [17–22]. Risky health behaviour was observed in Roma with a diet high in animal fat, low in fruits and vegetables, a high prevalence of smoking history and low physical activity [23]. There have been disparities reported in treatment outcomes and biology of oncology diseases in different racial and ethnic groups. For example, African American women have a lower lifetime incidence of breast cancer (BC) than white women, however the risk of BC mortality and incidence in ages less than 45 years is higher [24,25]. African American women are also more likely diagnosed with BC at an advanced stage and tumors are more likely to be poorly differentiated and triple negative (TN) when compared with tumors in white

women. These biological features were also more commonly observed among women from western, sub-Saharan Africa who share common ancestry with African American women [26]. Finally, it was also reported that African Americans with BC were less likely to receive optimal care compared with Caucasian Americans and this might contribute to poorer outcomes. Oncology diseases have been practically unstudied in the Roma population and only one study from the Czech Republic reported on the incidence of cervical cancer, which was 26.2 per 100,000 non-Roma, but only 2.4 per 100,000 Roma women [1]. It is therefore the aim of this study to compare incidence and pathological characteristics between Roma and non-Roma BC patients in Slovakia.

Patients and Methods Patients All BC patients registered in the HER2 Registry from 2011 through 2013 with complete information about histology, date of birth, gender and address were included. All people who identified themselves as having Roma nationality or speaking the Roma language were selected from the last Slovak Census in 2011 (SC2011) and identified as Roma people. The Roma female patients for our study were identified based on matching, gender, date of birth and address, of all patients registered in the HER2 Registry from 2011 through

DIFFERENCES IN INCIDENCE AND BIOLOGICAL CHARACTERISTICS OF BREAST CANCER BETWEEN ROMA AND NONROMA PATIENTS

2013 with Roma people identified in the SC2011. Non-Roma patients were identified as all patients except Roma patients. Age at diagnosis, age-standardised incidence (ASI), histological and biological characteristics of Roma patients were then compared with non-Roma patients. The Ethics Committee of the National Cancer Institute in Bratislava approved the study. HER2 Registry HER2 Registry collects data from the files in information systems of all pathology departments and laboratories in Slovakia examining either core-cut or resection biopsies of patients with BC verified by biopsy. This centralised Registry was founded in January 2003. Data integrity is based on the Formulary of the Registry requiring entry of identical algorithmically standardised data for every patient. Carcinoma type, grade, stage, expression of ER (estrogen receptor), PR (progesterone receptor), Ki-67 antigen, as well as HER2 protein verified by immunohistochemistry, in cases with HER2 protein expression at 2+ level data on in situ hybridisation analysis of HER2 gene status (by FISH or DDISH analysis) are recorded in the Registry. Slovak Census The last official Slovak Census in 2011 (SC2011) included an extensive statistical inquiry in order to get data about the size of the population, and the population’s demographic, educational, social and economic structure [3]. Statistical analysis Patient characteristics were tabulated. The patients’ characteristics were summarised using the mean, median and range for continuous variables and frequency (percentage) for categorical variables. Normality of distribution was tested by the Kolmogorov-Smirnoff test. Patients’ age categories distribution and bio logical characteristics differences were tested by Fisher’s exact test in univariate analysis. Logistic regression model was used in multivariate analysis. The age-standardised incidence rate (ASIR) is defined as a summary measure

Tab. 1. Age distribution of the analyzed populations. Roma patients absolute number (%)

Non-Roma patients absolute number (%)

all patients

32 (100.00)

5,775 (100.00)

20–29 years

1 (3.13)

22 (0.35)

30–39 years

3 (9.37)

289 (4.54)

40–49 years

13 (40.62)

881 (13.85)

50–59 years

11 (34.38)

1,612 (25.35)

60–69 years

0 (0.00)

1,886 (29.65)

70–79 years

3 (9.37)

1,210 (19.03)

≥ 80 years

1 (3.13)

460 (7.23)

51 (22–81)

61 (22–96)

Age

mean (range) years median p = 0.00001

of the rate that a given population would have if it had a standard age structure. The ASIR is a weighted mean of the agespecific rates; the weights are given by population distribution of a standard population. World Standard Population was used as a standard population. The age-standardised incidence rate is expressed per 100,000 people. All p values presented are two-sided, and associations are considered significant if the p ≤ 0.05. The IBM SPSS Software was used for analysis.

Results Based on data from the SC2011, 151,128 of 5,404,322 Slovak people identified themselves as having Roma nationality or as speaking the Roma language. There have been 10,344 records entered in the HER2 Registry from 2011 through 2013. By exclusion of more than one record in one patient (1,301 patients), 406 male patients, other than BC (691 patients) or those with unavailable dia gnosis (349 patients), unavailable information about address (1,202 patients) and/or date of birth (2 patients), there were 6,393 patients identified in HER2 Registry available for matching with the Census database. By using gender, date of birth and address, we matched the HER2 Registry database with the Census database and we identified 33 Roma and 6,360 non-

-Roma female patients with BC. Further, we excluded those patients who did not have a complete pathology report and, finally, 32 Roma and 5,775 non-Roma women with BC were identified and used for the comparison of age at diagnosis, ASI (age-standardised incidence), and histology and biological characteristics. Age distributions of study populations are presented in Tab. 1. The Roma BC patients were statistically significantly younger when compared with non-Roma BC women, with a median age of 49 years in Roma vs 61 years in non-Roma (p = 0.00001). The BC incidence rate was 246 and 37 per 100,000 people for Roma and non-Roma women, resp. Roma BC women had 6.70 times higher ASIR (age-standardised incidence rate) than non-Roma. The comparison of histology and biological characteristics between Roma and non-Roma BC patients is presented in Tab. 2. Roma had statistically significantly more hormone receptor negative (HR–) (34.4% vs. 18.1%; p = 0.03) and TN (28.1% vs. 12.3%; p = 0.01) BC. Statistically significant difference, with more Roma than non-Roma having higher rate of HR– BC (Tab. 3) and TNBC (data not presented) was confirmed in multivariate analysis with age and HER2 status as co-factors. Roma women had 2.5 times higher odds to have a HR– BC, independently of their age and

Klin Onkol 2017; 30(1): 48– 54

DIFFERENCES IN INCIDENCE AND BIOLOGICAL CHARACTERISTICS OF BREAST CANCER BETWEEN ROMA AND NONROMA PATIENTS

Tab. 2. Biological characteristics of the analyzed populations. Roma patients absolute number

Roma patients (%)

Non-Roma patients absolute number

Non-Roma patients (%)

all

100.0

5,775

100.0

histology invasive ductal carcinoma other

27 5

84.4 15.6

4,687 1,088

81.2 18.8

0.82

HR status positive for either negative for both

21 11

65.6 34.4

4,731 1,044

81.9 18.1

0.03

HER2 status positive negative

4 28

12.5 87.5

1,036 4,739

17.9 82.1

0.64

HR and HER2 status triple negative cancer non-triple negative cancer

9 23

28.1 71.9

709 5,066

12.3 87.7

0.01

Variable

NA – not applicable, HR – hormone receptor

Tab. 3. Multivariate analysis of variables associated with hormone receptor negativity. Variable

95% CI

HER2 status positive vs. negative

2.70

2.32–3.15

< 0.01

age < 50 years vs. ≥ 50 years

0.90

0.76–1.06

0.24

ethnic status Roma vs. non-Roma

2.51

1.19–5.29

0.02

OR – odds ratio

HER2 status (95% CI for odds 1.19–5.26; p = 0.02).

Discussion Roma people are one of the largest ethnic minorities living in Slovakia, but their health needs have been poorly studied. The factors that might explain ethnic health disparities were categorised into racial-genetic, health-behaviour, socio-economic, psychosocial stress and structural-constructivist models [27]. Studies searching for possible differences in cancer incidence, prevalence and mortality, and treatment outcomes in different ethnic groups have already been published [24–26,28–37]. There was, however, only few reports published on cancer in Roma [1,38].

Klin Onkol 2017; 30(1): 48– 54

The aim of our study was to compare the age at diagnosis, ASI (age-standardised incidence), and histological and biological characteristics between Roma and non-Roma BC women. For identifying the Roma women with BC, we used data from the Slovak HER2 Registry and the last SC2011. The HER2 Registry collects pathology reports from the patients with breast tumors, and gastric and gastro-oesophageal cancer in Slovakia. There were 10,344 records entered in the HER2 Registry from 2011 through 2013. In 1,152 patients, more than one re cord was merged into one single record and thus 9,043 patients were identified. More than one record in one patient was caused by more than one examination of the histological sample

(e. g. second-look review). Further, we excluded the patients with other than BC or unavailable histology, and male patients, and we identified 7,597 female BC patients. In the last report from the Slovak National Oncology Registry (NOR), where all new oncology cases in Slovakia are registered, there were 2,793 new females with BC registered in 2009 [39]. The absolute number of cases as well as ASI gradually increases each year. The absolute number of cases and ASI was 2,793 and 62.4 per 100,000 people, resp. in 2009. Based on data from NOR, we might expect approximately 9,000 new cases of BC in women in a 3-year period of time (from 2011 through 2013). We were able to identify 7,597 women with BC, which is 84.4% out of 9,000 estimated

DIFFERENCES IN INCIDENCE AND BIOLOGICAL CHARACTERISTICS OF BREAST CANCER BETWEEN ROMA AND NONROMA PATIENTS

new BC patients and thus we assume that not all BC patients have been registered in HER2 Registry. The SC2011 identified 5,404,322 people living in Slovakia and it is estimated that 99.36% of the whole population participated in the Census. There were 151,128 people who were recorded to have Roma nationality or to use the Roma language, and these people (2.8% of the whole Slovak population) were identified as Roma [3]. Based on information from the Atlas of Roma Communities in Slovakia, the estimated number of Roma living in Slovakia is about 402,840 (7.46%) [2]. The Atlas of Roma Communities identifies the Roma people living in Slovakia, in the segregated settlements, settlements on the edge of a town/village, settlements inside a town/village and Roma living dispersed in the majority population, and it lists more accurate information about the number of Roma people living in Slovakia. Matching of the HER2 Registry database with the database from SC2011 was based on use of gender, date of birth and address information and thus we had to exclude 1,204 patients with unknown addresses and dates of birth. For matching the HER2 Registry and Census we used 6,393 patients in the HER2 Registry and 151,128 Roma people in the Census. We were able to identify 33 Roma and 6,360 non-Roma women with BC. Because the purpose of our study was to compare age at diagnosis, ASI, histological and biological characteristics between Roma and non-Roma women with BC, we further excluded 1 Roma and 531 non-Roma as their records were not complete. Finally, 32 Roma and 5,775 non-Roma women with BC were identified for our analysis. The median age of Roma women with BC was statistically significantly lower when compared to non-Roma. According to the last data from SC2011, the mean age of Slovak men and women in 2014 was 38.24 and 41.43 years of age, resp., and the estimated life expectancy of Slovak men and women in 2014 was 73.19 and 80.00 years of age, resp. [3]. The mean age of Roma people registered in SC2011 was 23.52; that is

more than 15 years lower than the mean age of the whole Slovak population. It is also estimated that the life expectancy of Roma people is more than 10 years lower than for non-Roma people [1,3,40]. In our study, the age of Roma women with BC was statistically significantly lower and ASIR was 6.70 times higher than non-Roma. There could be several explanations for the younger age of Roma women at diagnosis of BC. Firstly, as mentioned previously, we most probably could not identify all Roma BC patients in the HER2 Registry. This discrepancy could lead to unbalanced comparisons with statistical error caused by the relatively small sample number of Roma patients. The percentage of Roma patients was only 0.55% of all BC population identified in the HER2 Registry (32 out of 5,807) and thus it is most probable that some Roma patients were analysed in the group of non-Roma patients. Secondly, the median age when BC is diagnosed in the general population is after 60 years of age. Therefore, we could expect that we will be less likely to diagnose older Roma women with BC, as Roma women tend to die younger. Thirdly, in the HER2 Registry, we identified 84% of the estimated new BC cases in women in a 3-year time period (7,597 out of 9,000). Thus, we might hypothesise that there might be an underreporting of Roma BC patients in the HER2 Registry, e. g. from some pathology departments that cover the areas where most Roma people live. Fourthly, there might be underdiagnosis of BC in older Roma women because of cultural, psychosocial or socio-economic reasons in comparison with younger Roma and thus we could not identify these Roma BC patients. Finally, there is also a possibility that older Roma women are less likely to admit their Roma nationality and so we could not identify older Roma women in SC2011 and thus in the HER2 Registry. In our study, the age of Roma women with BC was statistically significantly lower and the ASIR was 6.70 times higher than non-Roma. The age-standardised incidence was 37 and 246 per 100,000 non-Roma and Roma, resp. Based on the last report of the NOR in

2009, ASI of BC in women was 62 per 100,000 people. As we were able to identify 84% of new BC women from the HER2 Registry, expected ASI would be 39.7 per 100,000 people, which is 84% out of 62 per 100,000 people. Expected ASI is thus comparable to our observation (37 women per 100,000 people). The observation of differences in ASIR between Roma and non-Roma BC women is similar to the observation of higher incidence of BC incidence in younger (< 45 years of age) African American women when compared to Caucasian American women [24–26]. It is less probable that Roma women participate more than non-Roma in the screening programmes and that higher participation could lead to a higher incidence rate of BC in Roma. In the United States’ national surveys, approximately 70% of women age 40 years and older reported that they had a mammogram in the past 2 years. The rates varied by race/ethnicity and they were markedly lower among women with lower levels of education, without health insurance, and in recent immigrants [41,42]. It would be helpful to have information about TNM stage [43,44] as we could expect that a higher attendance of the screening programmes would lead to a higher detection of disease in the earlier stage. In our study, we did not analyse the differences in TNM stage as information about TNM stage was missing in almost 70% of non-Roma and most of the Roma patients (96%). The reason for insufficient TNM data was the fact that TNM stage has not been systematically collected in the HER2 Registry because in many cases the pathologists do not have such information. There are certain risk factors that could be attributable to a higher incidence of BC in Roma, such as high BMI and smoking history, but on the other hand there are some protective factors for BC, e. g. early age of the first pregnancy, early start of menarche, and low use of hormonal therapy that we would expect in the Roma population [5]. The reports on breast-feeding patterns in Roma are contradictory [5]. We also cannot exclude statistical bias that might be caused by

Klin Onkol 2017; 30(1): 48– 54

DIFFERENCES IN INCIDENCE AND BIOLOGICAL CHARACTERISTICS OF BREAST CANCER BETWEEN ROMA AND NONROMA PATIENTS

the low number of Roma identified for our analysis. We observed a statistically significant difference between Roma and non-Roma BC patients in biological characteristics when Roma patients had more HR– and TNBC. The difference in HR status and TN retained its statistical significance when adjusted for age in multivariate analysis and, as well, Roma patients with HR– and TNBC were statistically significantly younger. A similar observation was published about African American women whose BC were more probably poorly differentiated and TN when compared with BC in white women [24–26]. It is estimated that 1 : 40 people of Ashkenazi Jewish ancestry carry one of three common founder mutations in BRCA1 or BRCA2 and this results in the hereditary breast and ovarian cancer (HBOC) syndrome [45]. Interestingly, there has been a report published about detection of 185delAG BRCA1 deletion in two Spanish Roma women that occurs with a high frequency in Ashkenazi Jews and this was the first report of such a mutation in a non-Jewish ethnic population. Such biological findings need to be further studied [38]. There is an 80% overlap between ‘TN’ phenotype and intrinsic ‘basal-like’ genotype [46]. Our observation of higher TNBC in Roma women could reflect higher incidence of BRCA mutations, which are associated with a basal-like genotype [46]. A high coefficient of inbreeding in Roma was reported in the literature [1]. Many Roma still live in isolation from the majority population and that leads to reproductive isolation as well. Reproductive isolation could be a cause of a higher prevalence of certain genetic mutations and biological differences in BC in the Roma population and this would be worth further study. In conclusion, we for the first time revealed differences in incidence and bio logical characteristics of Roma women with BC compared to non-Roma patients. Our data suggest that Roma patients are younger at dia gnosis, have higher age-standardised BC incidence rate and more aggressive tumors compared to non-Roma. Further epidemiological and translational re-

Klin Onkol 2017; 30(1): 48– 54

search trials are needed to identify the factors responsible for our observations. Acknowledgements We would like to acknowledge Dr. Gabriela Gogova, Roche Slovakia for providing data from the Slovak HER2 Registry; Dr. Chakameh Safei from the Slovak National Oncology Registry for providing data from the Slovak National Oncology Registry; Dr. Zuzana Podmanicka and Dr. Pavol Skapik from the Statistical Oﬃce of Slovak Republic for providing data from the Slovak Census 2011; Lucia Mrozova and Dana Janeckova for help with statistical analysis; Prof. Kathryn Coe, Fairbanks School of Public Health, IUPUI, Indianapolis and Dr. Andrej Belak, University Pavol Jozef Safarik, Kosice for intellectual advice and Steve Zlatos, Esq. for English text revision. We would also like to acknowledge all contributors to the Slovak HER2 Registry.

References 1. Koupilová I, Epstein H, Holcík J et al. Health needs of the Roma population in the Czech and Slovak Republics. Social Science Medicine 2001; 53(9): 1191–1204. 2. Musinka A, Skobla D, Hurrle J et al. Atlas of Roma Com munities in Slovakia 2013 [monograph on Internet]. United Nations Development Program me; 2014 [cited 2016 Jul 1]. Available from: http://www.minv. sk/?atlas_2013. 3. Matlovicova K, Matlovic R, Musinka A et al. The Roma population in Slovakia. Basic characteristics of the Roma population with emphasis on the spatial aspects of its diﬀerentiation. In: Penczse J, Radics Z (eds). Roma population on the peripheries of the Visegrad countries. Spatial Trends and social challenges. Debrecen 2012: 77–104. 4. Parekth N, Rose T. Health inequalities of the Roma in Europe: a literature review. Centr Eur J Public Health 2011; 19(3): 139–142. 5. Cook B, Wayne FG, Valentine A et al. Revisiting the evidence on health and health disparities among the Roma: a systematic review 2003–2012. In J Public Health 2013; 58(6): 885–911. doi: 10.1007/s00038-013-0518-6. 6. Rosicova K, Reijneveld SA, Madarasova-Geckova A et al. Inequalities in mortality by socioeconomic factors and Roma ethnicity in the two biggest cities in Slovakia: a multilevel analysis. International J Equity Health 2015; 14(1): 123. doi: 10.1186/s12939-015-0262-z. 7. Rosicova K, Madarasova-Geckova A, van Dijk JP et al. Regional socioeconomic indicators and ethnicity as predictors of regional infant mortality rate in Slovakia. Int J Public Health 2011; 56(5): 523–531. doi: 10.1007/s00038010-0199-3. 8. Casals M, Pila P, Langohr K et al. Incidence of infectious diseases and survival among the Roma population: a longitudinal cohort study. Eur J Public Health 2011; 22(2): 262–266. doi: 10.1093/eurpub/ckq204. 9. Chalupa P, Jezek P, Privorova A et al. Viral hepatitis A in the catchment area of the Brno University Hospital 1983–1990. Cesk Epidemiol Mikrobiol Imunol 1992; 41(1): 2–7. 10. Gyarmarthy VA, Neaigus A, Ujhelyi E. Vulnerability to drug-related infections and co-infections among injecting drug users in Budapest, Hungary. Eur J Public Health 2009; 19(3): 260–265. doi: 10.1093/eurpub/ckp009. 11. Vantarakis A, Nearxou A, Pagonidis D et al. An outbreak of hepatitis A in Roma populations living in three prefectures in Greece. Epidemiol Infect 2010; 138(7): 1025–1031. doi: 10.1017/S0950268809991257. 12. Kojouharova M, Zuber PL, Gyurova S et al. Importation and circulation of poliovirus in Bulgaria in 2001. Bul World Health Organ 2003; 81(7): 476–481.

13. Maduma-Butshe A, McCarthy N. The burden and impact of measles among the Gypsy-Traveller communities, Thames Valle, 2006-09. J Public Health 2013; 35(1): 27–31. doi: 10.1093/pubmed/fds052. 14. Dostal M, Topinka J, Sram RJ. Comparison of the health of Roma and non-Roma children living in the district of Teplice. Int J Public Health 2010; 55(5): 435–441. doi: 10.1007/s00038-010-0133-8. 15. Monasta L, Andersson N, Ledogar RJ et al. Minority health and small numbers epidemiology: a case study of living conditions and the health of children in 5 foreign Roma camps in Italy. Am J Public Health 2008; 98(11): 2035–2041. doi: 10.2105/AJPH.2007.129734. 16. Teira R, Suarez-Lozano I, Lozano F et al. Characteristics and outcome of HIV infection in gypsies in the Spanish VACH Cohort. Enferm Infecc Microbiol Clin 2010; 28(5): 266–272. doi: 10.1016/j.eimc.2009.04.018. 17. Hidvegi T, Hetyesi K, Biro L et al. Screening for metabolic syndrome within a minority ethnic group (adult Gypsy people) in Hungary. Bratisl Lek Listy 2011; 113(12): 721–724. 18. Vozarova de Courten B, de Courten M, Hanson RL et al. Higher prevalence of type 2 diabetes, metabolic syndrome and cardiovascular diseases in gypsies than in non-gypsies in Slovakia. Diabetes Res Clin Pract 2003; 62(2): 95–103. 19. Zivkovic TB, Marjanovic M, Prgomelja S et al. Screening for diabetes among Roma people living in Serbia. Croat Med J 2010; 51(2): 144–150. 20. Zjelko HM, Skaric-Juric T, Narancic NS et al. Traditional CVD risk factors and socio-economic deprivation in Roma minority population of Croatia. Coll Antropol 2008; 32(3): 667–676. 21. Gualdi-Russo E, Zironi A, Dallari GV et al. Migration and health in Italy: a multiethnic adult sample. J Travel Med 2009; 16(2): 88–95. doi: 10.1111/j.1708-8305.2008.00 280.x. 22. Carrasco-Garrido P, Lopez de Andrés AL, Hernandez Barrera VH et al. Health status of Roma women in Spain. Eur J Public Health 2011; 21(6): 793–798. doi: 10.1093/eurpub/ckq153. 23. Ginter E, Krajcovicova-Kudlackova M, Kacala O et al. Health status of Romanies (Gypsies) in the Slovak Republic and in the neighboring countries. Bratisl Lek Listy 2001; 102(10): 479–484. 24. Brawley OW. Health disparities in breast cancer. Obstet Gynecol Clin North Am 2013; 40(3): 513–523. doi: 10.1016/j.ogc.2013.06.001. 25. Grenae C, Phelps MA, Villalona-Calero MA. Race and ethnicity in cancer therapy: what have we learned? Clin Pharm Therap 2014; 95(4): 403–412. doi: 10.1038/clpt.2014.5. 26. Newman LA. Breast cancer disparities: high-risk breast cancer and African ancestry. Surg Oncol Clin N Am 2014; 23(3): 579–592. doi: 10.1016/j.soc.2014.03.014. 27. Dressler WW, Oths KS, Gravlee CC. Race and ethnicity in public health research: models to explainhealth disparities. Annu Rev Anthropol 2005; 34: 231–252. 28. Collins Y, Holcomb K, Chapman-Davis E et al. Gynecologic cancer disparities: a report from the Health Disparities Taskforce of the Society of Gynecologic Oncology. Gynecol Oncol 2014; 133(2): 353–361. doi: 10.1016/ j.ygyno.2013.12.039. 29. Powel IJ. Prostate cancer in the African American: is this a diﬀerent disease? Semin Urol Oncol 1998; 16(4): 221–226. 30. Joshi AD, John EM, Koo J et al. Fish intake, cooking practices, and risk of prostate cancer: results from a multi-ethnic case-control study. Cancer Causes Control 2012; 23(3): 405–420. doi: 10.1007/s10552-0119889-2. 31. Reddy S, Shapiro M, Morton R et al. Prostate cancer in black and white Americans. Cancer Metastasis Rev 2003; 22(1): 83–86.

DIFFERENCES IN INCIDENCE AND BIOLOGICAL CHARACTERISTICS OF BREAST CANCER BETWEEN ROMA AND NONROMA PATIENTS

32. Graham-Steed T, Uchio E, Wells CK et al. Race and prostate cancer mortality in equal-access healthcare systems. Am J Med 2013; 126(12): 1084–1088. doi: 10.1016/ j.amjmed.2013.08.012. 33. Cykert S, Dilworth-Anderson P, Monroe MH et al. Factors as sociated with decisions to undergo surgery among patients with newly dia gnosed early-stage lung cancer. JAMA 2010; 303(23): 2368–2376. doi: 10.1001/jama.2010.793. 34. Lathan CS, Neville BA, Earle CC. The eﬀect of race on invasive staging and surgery in non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006; 24(3): 413–418. 35. Gordon HS, Street RL Jr, Sharf BF et al. Racial differences in doctors’ information-giving and patients’ participation. Cancer 2006; 107(6): 1313–1320. 36. DeDeugd C, Miyake M, Palacios DA et al. The inﬂuence on race on overall survival in patients with newly diagnosed bladder cancer. J Racial Ethn Health Disparities 2015; 2(1): 124–131. 37. Samson ME, Porter NG, Hurley DM et al. Disparities in breast cancer incidence, mortality, and quality

of care among African American and European American women in South Carolina. South Med J 2016; 109(1): 24–30. doi: 10.14423/SMJ.0000000000000396. 38. Diez O, Doménech M, Alonso MC et al. Identiﬁcation of the 185delAG BRCA1 mutation in a Spanish Gypsy population. Hum Genet 1998; 103(6): 707–708. 39. Krajcovicova I, Diba SC, Sieberova G et al. Cancer incidence in the Slovak Republic 2009 [monograph on the Internet]. National Health Information Center, National Cancer Registry Bratislava; 2015 [cited 2016 Jul 1]. Available from: http://www.nczisk.sk/Documents/publikacie/analyticke/incidencia_zhubnych_nadorov_2009.pdf. 40. Popper M, Szeghy P, Sarkozy S. Health and the Roma community: Analysis of the situation in Europe [monograph on Internet]. Partners for Democratic Change Slovakia 2009 [cited 2016 Jul 1]. Available from: http://www. gitanos.org/upload/13/60/Eslovaquia-corrected.pdf. 41. DeSantis C, Siegel R, Jemal A. American Cancer Society. Breast Cancer Facts & Figures 2015–2016 [monograph on Internet]. American Cancer Society, Inc.; 2015. [cited 2016 Jul 1]. Available from: http://www.can-

cer.org/acs/groups/content/@research/documents/document/acspc-046381.pdf. 42. Smigal C, Jemal A, Ward E et al. Trends in cancer by race and ethnicity: Update 2006. CA Cancer J Clin 2006; 56(3): 168–183. 43. Sobin LH, Gospodarowicz MK, Wittekind CH (eds). TNM classiﬁcation of malignant tumors. 7th ed. Wiley-Blackwell 2009: 1–336. 44. Novak J, Fabian P. Comments on the TNM classiﬁcation of malignant tumors – 7th edition. Klin Onkol 2011; 24(2): 149–150. 45. Rosenthal E, Moves K, Arnell C et al. Incidence of BRCA1 and BRCA2 non-founder mutations in patients of Ashkenazi Jewish ancestry. Breast Cancer Res Treat 2015; 149(1): 223–227. doi: 10.1007/s10549-014-3218-x. 46. Goldhirsch A, Winer EP, Coates AS et al. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013. Ann Oncol 2013; 24(9): 2206–2223. doi: 10.1093/annonc/mdt303.

Klin Onkol 2017; 30(1): 48– 54

KAZUISTIKA

Analytická interference může vést k diagnostice lymfoproliferativního onemocnění Analytical Interference Leading to a Diagnosis of Lymphoproliferative Disorder Kurfürstová I.1, Šálek T.1, Kadlčková E.2, Pšenčík M.1 1 2

Oddělení klinické biochemie a farmakologie, Krajská nemocnice T. Bati, a. s. Hematologicko-transfuzní oddělení, Krajská nemocnice T. Bati, a. s.

Souhrn Východiska: Monoklonální imunoglobuliny (paraproteiny) jsou produkovány B lymfocyty při lymfoproliferativním onemocnění. Jsou charakteristické svou homogenní strukturou, v séru se mohou vyskytovat ve vysokých koncentracích a mohou být příčinou významné interference při laboratorních stanoveních. Případ: 84letý pacient byl hospitalizován na interním oddělení pro progresi dušnosti. V základním laboratorním vyšetření jsme zaznamenali vysoký konjugovaný bilirubin a nízký celkový bilirubin. Přímý sérový bilirubin byl měřen spektrofotometrickou metodou na principu diazoreakce. Důkladné došetření navzájem si odporujících výsledků vedlo k odhalení paraproteinu jako příčiny laboratorní interference, a tím k diagnostice maligního lymfoproliferativního onemocnění, které u pacienta do té doby nebylo známo. Závěr: Monoklonální imunoglobuliny jsou relativně vzácnou, ale o to klinicky závažnější, příčinou interference. Tato kazuistika ukazuje nutnost bdělého profesionálního přístupu při hodnocení laboratorních výsledků. Nečekaně vysoké, nízké či navzájem si odporující výsledky měření by měly vést ke zvážení přítomnosti monoklonálního imunoglobulinu a vyloučení jeho přítomnosti dalšími metodami (elektroforéza, imunofixace). Důsledkem těchto interferencí mohou být chyby v diagnostice a neadekvátní léčba. Na druhou stranu u pacientů, u nichž je známa přítomnost paraproteinu ve vyšších koncentracích, je nutno myslet na možné interference u rozličných biochemických stanovení a být obezřetný při poskytování péče opírající se o jejich hodnocení.



paraproteiny – lymfoproliferativní onemocnění – bilirubin – interference

MUDr. Irena Kurfürstová Oddělení klinické biochemie a farmakologie Krajská nemocnice T. Bati, a. s. Havlíčkovo nábřeží 600 762 75 Zlín e-mail: kurfurstova@bnzlin.cz

Summary

Obdrženo/Submitted: 22. 1. 2016 Přijato/Accepted: 1. 12. 2016

Klíčová slova

Background: Monoclonal immunoglobulins (paraproteins) are produced by B lymphocytes in lymphoproliferative disorders. A single monoclonal immunoglobulin is homogeneous in terms of its structure, and it can occur in human serum at high concentration and cause significant interference in laboratory assays. Case: We present a case of an 84-year-old man who was admitted to the hospital for progression of dyspnea. Basic laboratory tests showed a serum concentration of conjugated bilirubin, measured using the diazo spectrophotometric method, which was much higher than that of total bilirubin. The cause of the discrepancy was attributed to analytical interference by monoclonal immunoglobulins, which helped establish a diagnosis of lymphoproliferative disorder. Conclusion: Monoclonal immunoglobulins are relatively rare in serum but are an important cause of analytical interference. Monoclonal immunoglobulins should always be considered a source of interference when unexpectedly high, low, or contradictory data are encountered, and appropriate confirmatory tests (electrophoresis, imunofixation) should be performed in such circumstances. Failure to do so can result in errors in diagnosis and inadequate treatment. Conversely, when samples contain abnormal and especially high monoclonal immunoglobulin levels, the biochemical data should be carefully examined for any discrepancies, such as paraprotein interference, and the results should be taken into consideration in patient management.

doi: 10.14735/amko201755

Key words paraproteins – lymphoproliferative disorders – bilirubin – interference

Klin Onkol 2017; 30(1): 55– 57

ANALYTICKÁ INTERFERENCE MŮŽE VÉST K DIAGNOSTICE LYMFOPROLIFERATIVNÍHO ONEMOCNĚNÍ

Úvod Monoklonální imunoglobuliny (paraproteiny) jsou produkovány B lymfocyty při lymfoproliferativním onemocnění. Jsou tvořeny kompletní molekulou imunoglobulinu nebo jejími fragmenty, které mohou polymerovat. Jsou charakteristické svou homogenní strukturou a funkčními vlastnostmi [1]. V séru se mohou vyskytovat ve vysokých koncentracích a mohou být příčinou významné interference při laboratorních stanoveních. V literatuře byly popsány interference s celou řadou rutinních metod, jako jsou stanovení celkového i konjugovaného bilirubinu [2], kreatininu [3], CRP [4], glukózy [5], kalcia [6], fosforu [7], železa [8,9], HDL cholesterolu [10] i hladin monitorovaných léčiv – gentamicinu [11], vankomycinu. Důsledkem těchto interferencí mohou být chyby v diagnostice, neadekvátní

léčba a prodloužení hospitalizace se závažným dopadem na často těžce nemocného pacienta. Popisujeme případ, kdy odhalení interference při stanovení konjugovaného bilirubinu vedlo k diagnostice maligního lymfoproliferativního onemocnění.

Kazuistika Pacient, 84 let, s anamnézou hepatopatie etylické etiologie Child A a refluxní ezofagitidy III. stupně byl hospitalizován na interním oddělení pro progresi dušnosti. Subjektivně asi rok pozoroval otoky dolních končetin a dušnost, která se poslední tři týdny zhoršila, stěžoval si na bolesti kloubů a kostí. Z farmak užíval lansoprazol a tiapridum. Při fyzikálním vyšetření byl pacient anikterický, s hepatomegalií +1, bez jiné patologie. Laboratorně byla při přijetí zjištěna normocytární normochromní anémie

(hemoglobin 59 g/l, hematokrit 0,198), trombocytopenie (trombocyty 96 × × 10 9/ l), diferenciální rozpočet byl v normě, porucha koagulace (Quickův test 61,7 %, INR 1,3), hyperazotemie (kreatinin 207 μmol/l, urea 10,1 mmol/l, odhad glomerulární filtrace podle rovnice CKD EPI ze sérového kreatininu z roku 2009 0,41 ml/s/1,73m2), hraniční hyponatremie, ostatní ionty byly v normě (sodík 134 mmol/l, draslík 4,2 mmol/l, chloridy 107 mmol/l). Pro symptomatickou anémii byly pa cientovi podány dvě erymasy. Následující den v základním přijímacím souboru byly vyšetřeny ionty (sodík, draslík, chloridy, vápník, hořčík, fosfor), kreatinin, urea, glukóza, albumin a jaterní soubor vč. celkového a konjugovaného bilirubinu na analyzátoru Architect c8000 (Abbott). V naměřených hodnotách byl zarážející rozdíl mezi cel-

0,45 pacient 0,4

kontrolní pacient konjugovaný bilirubin 150,0 μmol/l pacient ředění 1 : 6

0,35

kontrolní pacient konjugovaný bilirubin 5,7 μmol/l

absorbance

0,3

0,25

0,2

0,15

0,1

0,05

0 0

180

270

360

450

540

630

720

810

900

990

čas (s) Graf 1. Průběh reakčních křivek.

Klin Onkol 2017; 30(1): 55– 57

ANALYTICKÁ INTERFERENCE MŮŽE VÉST K DIAGNOSTICE LYMFOPROLIFERATIVNÍHO ONEMOCNĚNÍ

kovým bilirubinem 7 μmol/l a konjugovaným bilirubinem 119,5 μmol/l. Obě měření byla opakována na stejném stroji a následně i na analyzátoru Architect c4100 s obdobným výsledkem: bilirubin 6, resp. 7 μmol/l a konjugovaný bilirubin 126,5, resp. 142,8 μmol/l. Konjugovaný bilirubin byl měřen spektrofotometrickou metodou na principu diazoreakce. V kyselém prostředí bilirubin reaguje s diazoniovou solí za vzniku azobilirubinu. Vzhledem k nulovému sérovému indexu ikterity (měření bilirubinu přímou spektrofotometrií, které je součástí zpracování každého vzorku krve v laboratoři klinické biochemie) u anikterického pacienta jsme usoudili, že se jedná o falešné zvýšení konjugovaného bilirubinu. Provedli jsme opakovaná měření konjugovaného bilirubinu ve zředěném séru. Výsledek 2,3 μmol/l při ředění 1 : 6 a taktéž průběh reakčních křivek (graf 1) potvrdil, že se jedná o interferenci. V příbalovém letáku konjugovaného bilirubinu od firmy Abbott jsme nalezli informaci, že „interference léků nebo endogenních látek může ovlivnit výsledky“. Vzhledem k farmakologické anamnéze jsme lékovou interferenci považovali za nepravděpodobnou. Jelikož v literatuře byly popsány interference paraproteinu při stanovení bilirubinu – celkového i konjugovaného – doplnili jsme stanovení celkové bílkoviny, jejíž výsledek 115,9 g/l nás jednoznačně utvrdil v podezření na monoklonální gamapatii. Ve spolupráci s ošetřujícím lékařem jsme následující den doplnili vyšetření elektroforézy a imunofixace séra s nálezem paraproteinu IgM-κ o koncentraci 52 g/l. Také v moči byl imunofixací prokázán paraprotein IgM-κ o koncentraci 1,1 g/l. S diagnózou maligního lymfoproliferativního onemocnění (diferenciálně diagnosticky mnohočetný myelom, morbus Waldenström) byl pacient k de-

Klin Onkol 2017; 30(1): 55– 57

finitivnímu upřesnění diagnózy a léčbě přeložen na vyšší pracoviště – Interní hematologickou a onkologickou kliniku FN Brno. V diferenciální diagnostice mezi těmito onemocněními hrají důležitou úlohu zobrazovací metody [12]. Po překladu však pacient zemřel do 48 hod na urosepsi bez možnosti bližšího došetření hematologického onemocnění.

Diskuze Kazuistika popisuje interferenci paraproteinu při stanovení konjugovaného bilirubinu. V literatuře jsou popisovány interference při stanovení různých analytů u pacientů s již známou přítomností paraproteinu. V případě naší kazuistiky odhalení interference bylo prvním klíčovým krokem k diagnostice maligního lymfoproliferativního onemocnění. Rozličné mechanizmy jednotlivých interferencí lze obvykle vysvětlit precipitací při reakci vedoucí k falešnému zvýšení absorbance nebo specifickou vazbou paraproteinu na stanovovaný analyt nebo součásti reakčního setu. Tato vazba může neočekávaným způsobem ovlivňovat rozpustnost a reakční mechanizmus některých stanovení [13]. Moderní analyzátory jsou schopny zaznamenávat průběh kinetiky reakce, v definovaných bodech se měří změna absorbance za časovou jednotku. V našem případě namísto typické reakční křivky s pozvolným vzestupem úměrným koncentraci bilirubinu, začínajícím po přidání druhé reagencie, je patrné atypické rychlé zvyšování absorbance od počátku reakce. V ředěném vzorku (1 : 6) došlo k vymizení tohoto jevu. Ostatní analyty u pacienta nevykazovaly žádné odchylky.

Závěr Tato kazuistika ukazuje nutnost bdělého profesionálního přístupu při hodnocení laboratorních výsledků. V rámci diferenciální diagnostiky by měly nečekaně vy-

soké, nízké či navzájem si odporující výsledky měření vést ke zvážení přítomnosti monoklonálního imunoglobulinu, jako jejich relativně vzácné, ale o to klinicky závažnější příčiny. A na druhou stranu u pacientů, u nichž je známa přítomnost paraproteinu ve vyšších koncentracích, je nutno myslet na možné interference u rozličných biochemických stanovení a být obezřetný při poskytování péče opírající se o jejich hodnocení. Literatura 1. Bakker AJ, Mücke M. Gammopathy interference in clinical chemistry assays: mechanisms, detection and prevention. Clin Chem Lab Med 2007; 45(9): 1240–1243. 2. Dutta AK. A curious case of hyperbilirubinemia. Indian J Clin Biochem 2012; 27(2): 200–201. doi: 10.1007/s12291011-0160-0. 3. Hummel KM, Ahsen von N, Kühn RB et al. Pseudohypercreatininemia due to positive interference in enzymatic creatinine measurements caused by monoclonal IgM in patients with Waldenström’s macroglobulinemia. Nephron 2000; 86(2): 188–189. 4. Yu A, Pira U. False increase in serum C-reactive protein caused by monoclonal IgM-λ: a case report. Clin Chem Lab Med 2001; 39(10): 983–987. 5. Dimeski G, Carter A. Rare IgM interference with Roche/Hitachi modular glucose and gamma-glutamyltransferase methods in heparin samples. Clin Chem 2005; 51(11): 2202–2204. 6. John R, Oleesky D, Issa B et al. Pseudohypercalcaemia in two patients with IgM paraproteinaemia. Ann Clin Biochem 1997; 34(6): 694–696. 7. McCloskey EV, Galloway J, Morgan MA et al. Pseudohyperphosphataemia in multiple myeloma. BMJ 1989; 299(6712): 1381–1382. 8. Bakker AJ. Inﬂuence of monoclonal immunoglobulins in direct determinations of iron in serum. Clin Chem 1991; 37(5): 690–694. 9. Wu LC, Chuang SS, Lin CN et al. Multiple myeloma uncovered by investigating a negative serum iron level. J Clin Pathol 2007; 60(1): 110. 10. Yang Y, Howanitz PJ, Howanitz JH et al. Paraproteins are a common cause of interferences with automated chemistry methods. Arch Pathol Lab Med 2008; 132(2): 217–223. 11. Dimeski G, Bassett K, Brown N. Paraprotein interference with turbidimetric gentamicin assay. Biochem Med (Zagreb) 2015; 25(1): 117–124. doi: 10.11613/BM.2015.014. 12. Mysliveček M, Bačovský J, Ščudla V et al. 18F-FDG PET/ /CT v diagnostice mnohočetného myelomu a monoklonální gamapatie nejistého významu: srovnání s 99mTc-MIBI scintigraﬁí. Klin Onkol 2010; 23(5): 325–331. 13. Šolcová L, Friedecký B, Radocha J et al. Abnormální hyperbilirubinémie u pacientky s mnohočetným myelomem. Klin Biochem Metab 2008; 16(37): 202– 203.

pro pacienty s mCRPC Přípravek ří k ZYTIGA® poskytuje k j pacientům s mCRPC více času na život 4,5 a umožňuje jim udržet si dobrou kvalitu života.1,2,3,6,7

ZKRÁCENÁ INFORMACE O LÉČIVÉM PŘÍPRAVKU ZYTIGA® Název: ZYTIGA® 250 mg tablety, *ZYTIGA® 500 mg potahované tablety Účinná látka: abirateroni acetas Indikace: V kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem k léčbě metastazujícího karcinomu prostaty rezistentního na kastraci u dospělých mužů, a) kteří jsou asymptomatičtí nebo mírně symptomatičtí po selhání androgenní deprivační léčby a u nichž dosud nebyla chemoterapie klinicky indikována; b) jejichž onemocnění progredovalo při chemoterapeutickém režimu založeném na docetaxelu nebo po něm. Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka je 1 000 mg (čtyři 250 mg tablety, *resp. dvě 500 mg tablety) jako jednorázová denní dávka. Přípravek ZYTIGA® je určen k perorálnímu podání. ZYTIGA® se užívá alespoň dvě hodiny po jídle a po užití tablet se nesmí nic jíst po dobu alespoň jedné hodiny. Užívá se s nízkou dávkou prednisonu nebo prednisolonu (10 mg denně). Před zahájením léčby, každé dva týdny během prvních tří měsíců léčby a dále jednou měsíčně je nutno měřit hodnoty transamináz v séru. Jednou měsíčně je nutno kontrolovat krevní tlak, hladinu draslíku v séru a retenci tekutin. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Těhotné ženy nebo ženy, které mohou otěhotnět. Závažná porucha jater (Child-Pugh třídy C). Zvláštní upozornění: ZYTIGA® může způsobit hypertenzi, hypokalemii a retenci tekutin. Opatrnost je nutná při léčbě pacientů, u nichž může zvýšení krevního tlaku, hypokalemie negativně ovlivnit jejich základní onemocnění (např. kardiovaskulární). Před zahájením léčby pacientů s významným rizikem městnavého srdečního selhání je nutno zvážit zhodnocení srdečních funkcí; je třeba léčit srdeční selhání a optimalizovat funkci srdce. *U pacientů s hypokalemií bylo pozorováno prodloužení QT intervalu v souvislosti s léčbou přípravkem ZYTIGA®. Vyvine-li se u pacientů kdykoli během léčby závažná hepatotoxicita (ALT odpovídající 20násobku horní hranice normálu), je nutno léčbu ukončit. Vyvine-li se u pacientů během léčby hepatotoxicita (ALT nebo AST nad 5násobek horní hranice normálu), je nutno léčbu přerušit a léčbu obnovit až po návratu jaterních testů k výchozímu stavu sníženou dávkou 500 mg denně. Objeví-li se hepatotoxicita i u snížené dávky 500 mg denně, má být léčba ukončena. *Během postmarketingového sledování byly vzácně hlášeny případy akutního selhání jater a fulminantní hepatitidy, některé s fatálními následky. Podávání přípravku ZYTIGA® v kombinaci s glukokortikoidy může zhoršovat sníženou kostní denzitu a zvyšovat hyperglykemii. Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Speciální skupiny pacientů: U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třídy B) je nutno důkladně zvážit podání přípravku ZYTIGA®, u pacientů s těžkou poruchou jater (Child-Pugh třídy C) se přípravek ZYTIGA® nesmí podávat. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky, doporučuje se však opatrnost. Neexistuje žádné relevantní použití tohoto léčivého přípravku u pediatrické populace, protože u dětí a mladistvých se karcinom prostaty nevyskytuje. Interakce: Podání s jídlem významně zvyšuje absorpci abirateron-acetátu. Opatrnost je nutná při současném podávání přípravku ZYTIGA® s léčivými přípravky aktivovanými

PHCZ/ZYT/0217/0002 Datum přípravy: 1. 2. 2017

nebo metabolizovanými CYP2D6. Podle údajů in vitro je ZYTIGA® substrátem CYP3A4. Během léčby je nutno se vyvarovat podávání silných induktorů CYP3A4 nebo je používat s opatrností. Pokud se ZYTIGA® kombinuje s léky eliminovanými CYP2C8, je nutno monitorovat projevy toxicity těchto léků. *Je doporučena opatrnost, pokud je přípravek ZYTIGA® užíván spolu s léčivými přípravky, které prodlužují interval QT nebo s léčivými přípravky, které mohou indukovat torsades de pointes. Užívání spironolaktonu s přípravkem ZYTIGA® se nedoporučuje z důvodu schopnosti spironolaktonu vázat se na adrogenní receptor s možností zvyšovat hladiny PSA (prostatický speciﬁcký antigen). Pro úplnou informaci čtěte, prosím, poslední verzi Souhrnu údajů o přípravku (SPC) pro lék ZYTIGA®. Těhotenství a kojení: Neexistují údaje o podání přípravku ZYTIGA® v těhotenství, tento přípravek není určen ženám v plodném věku. Stejné platí i pro kojící ženy. Studie u zvířat ukázaly reprodukční toxicitu, při sexuální aktivitě s ženou v plodném věku je třeba použít kondom a další účinnou antikoncepci. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: ZYTIGA® nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nežádoucí účinky: Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky jsou periferní otok, hypokalemie, hypertenze, infekce močových cest či sepse. U pacientů léčených přípravkem ZYTIGA® byla hlášena hepatotoxicita se zvýšením ALT, AST a celkového bilirubinu, *vzácně byl hlášen výskyt fulminantní hepatitidy a akutního selhání jater. Kompletní přehled nežádoucích účinků v úplném Souhrnu údajů o přípravku (SPC). Předávkování: V případě předávkování je nutno ukončit podávání a zahájit monitoraci arytmií, kalemie, příznaků retence tekutin a jaterních funkcí. Podmínky uchovávání: *Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Doba použitelnosti 2 roky. Velikost balení: *ZYTIGA® 250 mg tablety: každé balení obsahuje 1 lahvičku obsahující 120 tablet. ZYTIGA® 500 mg potahované tablety: 1 krabička obsahuje 56, resp. 60 potahovaných tablet. Jméno a adresa držitele rozhodnutí o registraci: Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgie Registrační čísla: EU/1/11/714/001, EU/1/11/714/002, EU/1/11/714/003 Poslední revize textu: 11/2016 *Všimněte si prosím změn v informacích o léčivém přípravku. Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis a je hrazen z veřejného zdravotního pojištění. Upozornění: ZYTIGA® 500 mg potahované tablety v současné době nejsou k dispozici na trhu v ČR. Úplná informace o přípravku je k dispozici v Souhrnu údajů o přípravku (SPC) na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/, nebo na adrese: Janssen-Cilag s. r. o., Karla Engliše 3201/6, 150 00 Praha 5, tel: +420 227 012 187 227, fax: +420 227 012 333; www.janssen.cz *Statisticky signiﬁkantní prodloužení celkového přežití s přípravkem ZYTIGA® plus prednison ve srovnání s prednisonem samostatně u post-ADT pacientů5 i u pacientů v post chemo indikaci4. Reference: 1. ZYTIGA® 250 mg tablety, ZYTIGA® 500 mg potahované tablety – Souhrn údajů o přípravku, Janssen Cilag s. r. o., 11/2016 2. Rathkopf DE, et al. Eur Urol. 2014; 66: 815–25 3. Sternberg CN, et al. Ann Oncol. 2013; 24: 1017– 25 4. Fizazi K, et al. Lancet Oncol. 2012; 13: 983–92 5. Ryan CJ, et al. Lancet Oncol. 2015; 16: 152–60 6. Harland S, et al. European Journal of Cancer, 17, 49, pages 3648–3657 7. Basch E, et al. Lancet Oncol 2013; 14: 1193–99

Janssen-Cilag s. r. o. Karla Engliše 3201/6 150 00 Praha 5 www.janssen.cz

AKTUALITY V ONKOLOGII

Vhodný pacient pro léčbu abirateron acetátem Matějů M. Onkologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze

Základem terapie pokročilého karcinomu prostaty je chirurgická či farmakologická androgenní deprivace, u většiny nemocných však tato léčba časem selhává. Jako kastračně rezistentní karcinom prostaty (castration-resistant prostate cancer – CRPC) je označováno onemocnění, u kterého navzdory kastračním hladinám testosteronu dochází k progresi charakterizované rostoucí hladinou prostatického specifického antigenu (PSA), výskytem či zhoršením klinické symptomatologie nebo zachycením nových lézí při radiografickém restagingu. Progrese CRPC může být nicméně i nadále spojena se stimulací androgenních receptorů (AR). Důvodem může být jak kumulace mutací genu pro AR, jež mj. umožňuje alternativní aktivaci non-androgenními ligandy, tak přetrvávání produkce testosteronu v nadledvinách či v tumoru samotném a v neposlední řadě také amplifikace genu pro AR, která vede ke zmnožení androgenních receptorů, a tím i k jejich zvýšené odpovědi na nižší hladiny testosteronu. K dalším zvažovaným patofyziologickým mechanizmům vedoucím ke vzniku rezistence na hormonální manipulaci pak patří zapojení alternativních signálních drah či upregulace koaktivátorů adrenergní signalizace. Všechny zmíněné mechanizmy zřejmě souvisejí s adaptací nádorových buněk na terapeutické snížení androgenní stimulace. V poslední době bylo do klinické praxe zavedeno několik preparátů, u nichž byla prokázána schopnost ovlivnit androgenně podmíněnou signalizaci též u metastatického CRPC (mCRPC). V 1. linii terapie mCRPC je v současnosti u asymp tomatických pa cientů doporučeno podávání abirateron acetátu s prednisonem, enzalutamidu, prevence SRE (skeletal related event) či sledování. U symptomatických pacientů je pak doporučena terapie docetaxelem

Klin Onkol 2017; 30(1): 59–62

v kombinaci s prednisonem. Pacienti se symptomatickými kostními metastázami a zároveň bez průkazu viscerálních metastáz, u nichž léčba docetaxelem není vhodná nebo účinná, jsou indikováni k terapii radiem-223. Ve 2. linii terapie mCRPC je u pacientů v dobrém výkonnostním stavu, kteří byli předléčeni režimem obsahujícím docetaxel, doporučen kabazitaxel spolu s prednisonem, abirateron acetát s prednisonem, enzalutamid či radium-223 (u pacientů se symptomatickými kostními metastázami, bez známých viscerálních metastáz) [1]. Jako první z moderních hormonálních léků 2. generace neboli léků patřících do skupiny ARTA (targeted agents – AR) byl uveden do praxe abirateron acetát, kterým se zabývá tato aktualita. Abirateron acetát (AA) se in vivo metabolizuje na abirateron, selektivní inhibitor klíčového enzymu biosyntézy androgenů CYP17 (17alfa-hydroxylázy/C17, 20-lyázy). Abirateron acetát je podáván pacientům, u nichž je kastrační hladina testosteronu dosažena bilaterální orchiektomií či pomocí terapie analogy LHRH. Inhibice probíhá nejen v nadledvinách (plazmatická hladina testosteronu je téměř neměřitelná), ve varlatech, ale především přímo v nádorové tkáni. Účinnost abirateron acetátu u pacientů s mCRPC byla stanovena ve dvou randomizovaných, placebem kontrolovaných multicentrických studiích fáze III. Zatímco do hodnocení studie COU-AA-301 byli zahrnuti pacienti předléčení docetaxelem, studie COU-AA-302 stanovovala účinnost léčby u asymptomatických či mírně symptomatických pacientů bez předchozí terapie docetaxelem. K dosažení kastrační hladiny testosteronu byl v obou studiích užíván analog LHRH či se jednalo o pacienty, kteří podstoupili orchiektomii. V obou studiích byl v rameni s ak-

Tato aktualita byla podpořena společností Janssen-Cilag s. r. o.

 MUDr. Martin Matějů, Ph.D. Onkologická klinika 1. LF UK a VFN U Nemocnice 2 128 08 Praha 2 e-mail: martin.mateju@vfn.cz Obdrženo: 17. 1. 2017

tivní léčbou podáván abirateron acetát perorálně v dávce 1 000 mg denně v kombinaci s prednisonem (P) v dávce 5 mg 2× denně. Také v kontrolní skupině s placebem dostávali pacienti tutéž dávku prednisonu. Aktualizovaná analýza výsledků studie COU-AA-301 [2] (n = 1 195; 797 abirateron acetát + prednison vs. 398 placebo + prednison) prokázala signifikantní zvýšení mediánu celkového přežití (overall survival – OS) ve skupině abirateron acetát + prednison vs. placebo + prednison (15,8 vs. 11,2 měsíce; HR 0,74; p < 0,0001) i mediánu přežití bez radiografické progrese (radiographic progression-free survival – rPFS) (5,6 vs. 3,6 měsíce; HR 0,66; p < 0,0001). Závěrečná analýza studie COU-AA-302 [3] (n = 1 088; 546 abirateron acetát + prednison vs. 542 placebo + prednison) prokázala statisticky významné zvýšení OS ve skupině pacientů léčených abirateron acetátem + prednisonem vs. kontrolní skupina (34,7 vs. 30,3 měsíce; HR 0,81; p = 0,0033) (graf 1). Nárůst mediánu OS se projevil navzdory tomu, že 44 % pacientů (n = 238) v rameni s placebem užívalo abirateron acetát + prednison jako následnou léčbu. Navíc k pozorovaným zlepšením OS a rPFS (medián 16,5 vs. 8,3 měsíce; HR 0,530; p < 0,0001) byl u terapie abirateron acetát + prednison prokázán oproti placebu přínos ve

VHODNÝ PACIENT PRO LÉČBU ABIRATERON ACETÁTEM

Medián celkového přežití abirateron acetát a prednison: 34,7 měsíce (95% CI 32,7–36,8) placebo a prednison: 30,3 měsíce (95% CI 28,7–33,3)

100

celkové přežití (%)

20 HR 0,81 (95% CI 0,70–0,93) p = 0,0033 0 0 Počet ohrožených abirateron acetát a prednison placebo a prednison

15 18

36 39 42

45 48

54 57 60

doba (měsíce) 546 538 525 504 483 453 422 394 359 330 296 273 235 218 202 189 118 59 542 534 509 493 466 438 401 363 322 292 261 227 201 176 148 132 84 42

15 10

0 1

0 0

Graf 1. Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití. Analýzy účinnosti byly prováděny v populacích hodnocených podle léčebného záměru (např. u všech pacientů randomizovaných k léčbě abirateron acetátem nebo k podávání mj. placeba), bez ohledu na následné překřížení. Převzato z [3].

všech měřených sekundárních cílových parametrech: doba do progrese PSA (medián 11,1 vs. 5,6 měsíce; HR 0,488; p < 0,0001); doba do použití opiátů z důvodu nádorové bolesti (medián 33,4 vs. 23,4 měsíce; HR 0,721; p = 0,0001); doba do zahájení cytotoxické léčby (medián 26,5 vs. 16,8 měsíce; HR 0,61; p < 0,0001) a doba do zhoršení celkového výkonnostního stavu pacienta (skóre ECOG) o min. 1 bod (medián 12,3 vs. 10,9 měsíce; HR 0,821; p = 0,0053). Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky byly v případě obou registračních studií abirateron acetátu periferní otoky, hypokalemie, hypertenze a infekce močových cest. Mezi další závažné nežádoucí účinky patřilo srdeční onemocnění, hepatotoxicita, zlomeniny a alergická alveolitida. Hypertenze, hypokalemie a retence tekutin souvisejí zřejmě s mechanizmem účinku abirateronu. Ve skupině pacientů léčených abirateron acetátem + prednisonem byla oproti placebu zaznamenána jejich vyšší četnost: hypokalemie 21 vs. 11 %, hypertenze 16 vs. 11 % a retence tekutin (periferní otok) 26 vs. 20 %. Výskyt výše uvedených mineralokortikoidních nežádoucích účinků 3. a 4. stupně (dle CTCEA)

byl celkově nízký. Mineralokortikoidní účinky byly většinou lékařsky úspěšně zvládnutelné, ke snížení jejich incidence a závažnosti přispívá současné podávání kortikosteroidů [4,5]. Záměrem recentní post hoc analýzy randomizované studie fáze III COU-AA-302 [6] bylo definovat prediktivní faktory využitelné při rozhodování v klinické praxi. Zatímco význam vybraných demografických, klinických či laboratorních proměnných coby prognostických faktorů byl opakovaně prokázán hned v několika studiích, prediktivní faktory pro mCRPC nebyly do té doby dostatečně zhodnoceny [7]. Cílem studie proto bylo využít data ze závěrečné analýzy studie COU-AA-302 (medián sledování 49 měsíců) k identifikaci podskupiny nemocných, kteří budou z terapie abirateron acetát + prednison nejvíce profitovat. Univariační analýza vztahu mezi OS a základními demografickými, klinickými a laboratorními parametry, založená na regresivním Coxově modelu proporcionálních rizik, odhalila celou řadu proměnných se signifikantním vlivem na OS. Multivariační analýza pak jako nezávislé prognostické faktory

identifikovala následující proměnné: bolest (hodnocena pomocí BPI-SF), PSA, Gleason score (GS), dále pak hladinu hemobloginu (Hb), laktát dehydrogenázy (LDH) a alkalické fosfatázy (ALP) a věk. Následně byla data ze závěrečné analýzy studie COU-AA-302 stratifikována do dvou podskupin s použitím tří proměnných, které přímo souvisely s nádorovým onemocněním (cancer-related) a zároveň byly identifikovány jako nezávislé prognostické faktory, tj. bolest (BPI-SF), PSA a GS. První podskupina obsahovala data od 124/546 (23 %) pacientů ze studiového ramena abirateron acetát + prednison a 140/542 (26 %) z kontrolního ramena, kteří byli asymptomatičtí/téměř bez bolestí (BPI-SF 0–1), jejichž sérová hladina PSA zároveň nepřesahovala 80 ng/ml a jejichž GS nedosahovalo 8. Do druhé podskupiny byla stratifikována data od 422/546 (77 %) pacientů ze studiového ramena abirateron acetát + prednison a 402/542 (74 %) z ramena kontrolního. Jednalo se o pacienty, kteří splňovali nejméně jednu z následujících podmínek – projevovaly se u nich mírné symptomy/bolesti (BPI-SF ≥ 2), sérová koncen-

Klin Onkol 2017; 30(1): 59–62

VHODNÝ PACIENT PRO LÉČBU ABIRATERON ACETÁTEM

B. Přežití bez radiografické progrese

100

počet ohrožených (%)

A. Celkové přežití

70 60 50 40 30

0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57

měsíce

skupina 1, AA + P (n = 124)

skupina 1, P (n = 140)

skupina 2, AA + P (n = 422)

skupina 2, P (n = 402)

AA – abirateron acetát, P – prednison Graf 2. Kaplanova-Meierova křivka mediánu celkového přežití (A) a mediánu přežití bez radiografické progrese (B) ve skupině 1 a skupině 2. Převzato z [6].

trace PSA u nich přesahovala 80 ng/ml nebo vykazovali GS > 8. U obou podskupin byl pak hodnocen efekt terapie, přičemž cílem bylo popsat relevanci užitých proměnných coby potenciálních prediktivních faktorů. K odhadu OS, rPFS, doby do použití opiátů pro nádorovou bolest a doby do zahájení cytotoxické chemoterapie byla použita Kaplan-Meierova metoda a Coxův model proporcionálních rizik. U ramena se studiovou medikací abirateron acetát + prednison bylo v obou podskupinách prokázáno signifikantní prodloužení jak OS, tak rPFS (graf 2). Statisticky významného prodloužení bylo dosaženo též u všech ostatních sledovaných proměnných. V porovnání s druhou skupinou byla u první skupiny zaznamenána relativně vyšší účinnost terapie abirateron acetát + prednison vs. placebo + prednison v těchto klinicky významných cílových bodech: OS (HR 0,61 vs. 0,84), rPFS (HR 0,41 vs. 0,59) a doba do zahájení cytotoxické chemoterapie (HR 0,64 vs. 0,7). Zjištěné výsledky u obou podskupin je potřeba dále ověřit v prospektivním zkoumání.

Klin Onkol 2017; 30(1): 59–62

Při interpretaci výsledků post hoc analýzy je třeba zohlednit, nakolik významnou roli v rámci predikce odpovědi na léčbu abirateron acetát + prednison hraje GS. Dřívější studie neprokázaly, že by jeho hodnota sama o sobě vůbec přestavovala prediktivní faktor [8]. Jeho prognostickou i prediktivní úlohu navíc do značné míry komplikují nejen možné změny v histologických charakteristikách nádorové tkáně během procesu vzniku kastrační rezistence, ale také způsob odběru vzorku (biopsie vs. prostatektomie) či subjektivní přístup k jeho vyhodnocování. Z toho důvodu lze předpokládat, že benefit, který studie prokázala u první skupiny pacientů léčených abirateron acetátem + prednison, spíše než s hodnotami GS souvisí s hodnotou PSA a mírou bolesti.

Závěr Výsledky obou registračních studií abirateron acetátu v kombinaci s prednisonem v terapii mCRPC jak u pacientů předléčených chemoterapií, tak i u asymptomatických či mírně symptomatických chemonaivních pa cientů prokázaly účinnost a bezpečnost této léčebné modality.

Ve studii COU-AA-302 (abirateron acetát u chemonaivních pacientů) bylo prokázáno prodloužení OS o 4,4 měsíce (medián 34,7 měsíce u ramene s abirateronem a prednisonem vs. 30,3 měsíce u ramene s placebem a prednisonem). Též výsledky všech sekundárních cílů vyznívají ve prospěch abirateron acetátu v kombinaci s prednisonem. Z nedávné post hoc analýzy registrační studie COU-AA-302, publikované K. Millerem, vyplynulo, že z terapie abirateron acetátem v kombinaci s prednisonem profitují obě sledované skupiny (stratifikované dle GS, bolesti (BPI-SF) a PSA). Největší benefit však byl zaznamenán u pacientů, kteří nebyli předléčeni docetaxelem a v době zahájení terapie nepopisovali žádné nádorem způsobené bolesti (BPI-SF 0–1), jejichž sérová hladina PSA zároveň nepřesahovala 80 ng/ml a jejichž GS v té době nedosahovalo 8. Na základě těchto zjištění lze v klinické praxi uvažovat o včasném zahájení terapie abirateronem u pacientů, u kterých ještě nedošlo k rozvoji nádorové bolesti a kteří nevykazují výraznější elevaci PSA.

VHODNÝ PACIENT PRO LÉČBU ABIRATERON ACETÁTEM

Výsledky této analýzy je však třeba ověřit v dalším prospektivním šetření. Toto doporučení podporují též závěry dlouhodobé sledovací studie prezentované na ESMO 2016 [9], jež popisuje 41 pacientů z registrační studie COU-AA-302, kteří již více než 4 roky pokračují ve studiové medikaci bez významnějších nežádoucích účinků a jejichž charakteristiky odpovídají výše uvedeným kritériím. Literatura 1. Modrá kniha české onkologické společnosti, 22. vyd., platnost od 1. 3. 2016 [online]. Dostupné z: http://www. linkos.cz/ﬁles/modra-kniha/15/552.pdf. 2. Fizazi K, Scher HI, Molina A et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: ﬁnal overall survival analysis of the COU-

-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2012; 13(10): 983–992. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70379-0. 3. Ryan CJ, Smith MR, Fizazi K et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): ﬁnal overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2015; 16(2): 152–160. doi: 10.1016/S1470-2045(14)71 205-7. 4. SPC ZYTIGA© [online]. Dostupné z: http://www.ema. europa.eu/docs/cs_CZ/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002321/WC500112858.pdf. 5. Rathkopf D, Smith MR, de Bono JS et al. Updated interim eﬃcacy analysis and long-term safety of abiraterone acetate in metastatic castration-resistant prostate cancer patients without prior chemotherapy (COU-AA-302). Eur Urol 2014; 66(5): 815–825. doi: 10.1016/j.eururo.2014.02.056. 6. Miller K, Carles JE, Gschwend JE et al. The Phase 3 COU-AA-302 Study of abiraterone acetate in men with che-

motherapy-naïve metastatic castration-resistant prostate cancer: stratified analysis based on pain, prostate-specific antigen and Gleason score. Prezentováno na EAU Congress 2016, poster 775. 7. Aziz A, Kempkensteffen C, May M et al. Prognostic, predictive and potential surrogate markers in castration-resistant prostate cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2015; 15(6): 649–666. doi: 10.1586/14737140.2015.1038 247. 8. Fizazi K, Flaig TW, Stöckle M et al. Does Gleason score at initial diagnosis predict efficacy of abiraterone acetate therapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer? An analysis of abiraterone acetate phase III trials. Ann Oncol 2016; 27(4): 699–705. doi: 10.1093/annonc/mdv 545. 9. Carles J, Davis ID, de Bono JS et al. Safety of long-term treatment of chemotherapy-naïve metastatic castration-resistant prostate cancer patients with abiraterone acetate plus prednisone for ≥ 4 years. Prezentováno na ESMO 2016, poster 740P. PHCZ/ZYT/0117/0002

INFORMACE Z ČESKÉ ONKOLOGICKÉ SPOLEČNOSTI

Informace z České onkologické společnosti Zápis ze schůze výboru České onkologické společnosti konané 13. 12. 2016 ve VFN v Praze naleznete na www.linkos.cz.

Klin Onkol 2017; 30(1): 59–62

Podpořte činnost České onkologické společnosti! „Fond České onkologické společnosti ČLS JEP pro vědu, vzdělávání a propagaci“ byl založen výborem ČOS ČLS JEP za účelem získávání ﬁnančních prostředků pro: 1

Podpora vydávání a distribuce doporučených postupů „Modrá kniha ČOS“, časopisu Klinická onkologie a provozu internetových stránek ČOS „www.linkos.cz“.

Podpora a propagace Národního onkologického programu ČR.

Podpora a propagace vzdělávání a výzkumu v onkologii (včetně akademických klinických studií) v ČR.

Fond existuje v podobě samostatného nákladového střediska České onkologické společnosti v rámci účetnictví České lékařské společnosti ČLS JEP, které je ČOS ČLS JEP organizační součástí. To zaručuje maximální transparentnost a kontrolu hospodaření fondu a současně nevytváří žádné dodatečné náklady na provoz. O použití ﬁnančních prostředků rozhoduje Výbor ČOS ČLS JEP.

Finanční prostředky na tento Fond lze poukázat nejlépe cestou darovací smlouvy, přičemž účel použití darovaných prostředků může být přesně speciﬁkován, nad rámec uvedený výše.

Bankovní spojení: ČSOB, číslo účtu: 500 617 613/0300 Variabilní symbol Fondu ČOS pro vědu, vzdělávání a propagaci: 503002

Děkujeme! doc. MUDr. Jana Prausová, Ph.D., MBA předsedkyně ČOS ČLS JEP MUDr. Tomáš Svoboda, Ph.D. pokladník ČOS ČLS JEP

www.linkos.cz

AKTUALITY V ONKOLOGII

Studie NOR-SWITCH – další důkaz noninferiority biosimilárního inﬂiximabu vůči originálu Srbová E. Redakce AM Review, Praha

Dvouletá randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze IV NOR-SWITCH, sponzorovaná norskou vládou, přinesla další kamínek do mozaiky důkazů, že bezpečnost a účinnost biosimilárního infliximabu (CT-P13) je noninferiorní v porovnání s podáváním originálního infliximabu.

Záměrem studie NOR-SWITCH bylo získat další data potvrzující, že převedení (switch) pacientů s idiopatickým střevním zánětem (Crohnova nemoc, ulcerózní kolitida), revmatoidní artritidou, spondyloartritidou, psoriatickou artritidou či ložiskovou psoriázou z originálního infliximabu na biosimilární je zcela bezpečné a nesnižuje účinnost léčby. Získané poznatky byly prezentovány 18. října 2016 během odborného programu United European Gastroenterology (UEG) Week ve Vídni, Rakousko. Studie se účastnilo 481 pa cientů s některým z výše zmíněných zánětlivých onemocnění ve 40 zdravotnických zařízeních napříč Norskem. Podmínkou pro zařazení byla stabilizace na léčbě infliximabem, přičemž pacient se musel nacházet ve stabilizovaném stavu min. 6 měsíců. Po randomizaci byla přibližně polovina pacientů převedena na biosimilární infliximab, zatímco druhá polovina setrvala na dosavadní terapii originálním infliximabem. Z vyhodno-

Klin Onkol 2017; 30(1): 65

cení výsledků vyplývá, že účinnost a bezpečnost léčby byly mezi oběma skupinami srovnatelné a že takřka identická byla i doba do přerušení podávání studijního léku. V rámci UEG Week navíc zaznělo, že srovnatelná byla i míra remise dosažená bio similárním vs. originálním infliximabem u pacientů s Crohnovou nemocí nebo ulcerózní kolitidou (247 z 481 účastníků studie). European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA) i European Biopharmaceutical Enterprises (EBE) uvítaly závěry studie NOR-SWITCH jako „krok správným směrem“ při získávání robustních dat, která mohou „zlepšit spolupráci lékařů a pacientů v používání bio similars“. Zdůraznily ovšem, že studie neobnáší vícečetné switche ani switchování mezi různými přípravky obsahujícími bio similární infliximab. Další novinky ohledně switchování na biosimilární infliximab jsou očekávány v dubnu 2017, kdy by již měla být dokončena studie probíhající v Nizozemí.

Tato aktualita byla podpořena společností Sandoz.

 Eva Srbová Redakce AM Review Ambit Media, a. s. Klicperova 604/8 150 00 Praha 5 e-mail: eva.srbova@ambitmedia.cz Obdrženo/Submitted: 4. 1. 2017

Trojnásobný switch na biosimilární etanercept Některá data vztahující se k vícečetnému switchování lze čerpat mj. z multicentrické randomizované, dvojitě zaslepené studie EGALITY. Účastníci, jimiž jsou pacienti se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou, během ní 3× podstupují převod mezi biosimilárním etanerceptem (Sandoz) a referenčním přípravkem (Enbrel, Pfizer). Tento léčebný postup podle závěrů studie neovlivnil bezpečnost ani účinnost terapie. Výsledky studie jsou součástí registrační dokumentace biosimilárního etanerceptu společnosti Sandoz. Převzato z AM Review 24/2016.

Pokrok v lĂŠÄ?bÄ&#x203A;, vyĹĄĹĄĂ ĂşÄ?innost

KadcylaÂŽ (trastuzumab emtansin)

KADCYLA 100 mg a 160 mg prĂĄĹĄek pro koncentrĂĄt pro infuznĂ roztok â&#x20AC;&#x201C; ZĂĄkladnĂ informace o pĹ&#x2122;Ăpravku. Ă&#x161;Ä?innĂĄ lĂĄtka: trastuzumabum emtansinum DrĹžitel registraÄ?nĂho rozhodnutĂ: Roche Registration Ltd., Welwyn Garden City, VelkĂĄ BritĂĄnie RegistraÄ?nĂ Ä?Ăslo: EU/1/13/885/01 a -02 Indikace: PĹ&#x2122;Ăpravek Kadcyla v monoterapii je indikovĂĄn k lĂŠÄ?bÄ&#x203A; dospÄ&#x203A;lĂ˝ch pacientĹŻ s HER2-pozitivnĂm, neresekabilnĂm, lokĂĄlnÄ&#x203A; pokroÄ?ilĂ˝m nebo metastazujĂcĂm karcinomem prsu, kteĹ&#x2122;Ă byli dĹ&#x2122;Ăve lĂŠÄ?eni trastuzumabem a taxanem, a to samostatnÄ&#x203A; nebo v kombinaci. Pacienti buÄ?: byli dĹ&#x2122;Ăve lĂŠÄ?eni pro lokĂĄlnÄ&#x203A; pokroÄ?ilĂŠ nebo metastatickĂŠ onemocnÄ&#x203A;nĂ nebo mÄ&#x203A;li onemocnÄ&#x203A;nĂ, k jehoĹž rekurenci doĹĄlo v prĹŻbÄ&#x203A;hu adjuvantnĂ lĂŠÄ?by nebo do 6 mÄ&#x203A;sĂcĹŻ po jejĂm ukonÄ?enĂ. DĂĄvkovĂĄnĂ a zpĹŻsob podĂĄnĂ: DoporuÄ?enĂĄ dĂĄvka trastuzumab emtansinu je 3,6 mg/kg tÄ&#x203A;lesnĂŠ hmotnosti podĂĄvanĂŠho formou intravenĂłznĂ infuze kaĹždĂŠ 3 tĂ˝dny (21dennĂ cyklus). Pacienti majĂ bĂ˝t lĂŠÄ?enĂ do progrese nemoci nebo nepĹ&#x2122;ijatelnĂŠ toxicity. PrvnĂ dĂĄvka mĂĄ bĂ˝t podĂĄna v intravenĂłznĂ infuzi trvajĂcĂ 90 minut. Pacient mĂĄ bĂ˝t sledovĂĄn bÄ&#x203A;hem infuze a nejmĂŠnÄ&#x203A; 90 minut po podĂĄnĂ prvnĂ dĂĄvky k zachycenĂ horeÄ?ky, tĹ&#x2122;esavky nebo jinĂ˝ch reakcĂ souvisejĂcĂch s infuzĂ. Je tĹ&#x2122;eba peÄ?livÄ&#x203A; sledovat mĂsto infuze k zachycenĂ pĹ&#x2122;ĂpadnĂŠ podkoĹžnĂ infiltrace bÄ&#x203A;hem podĂĄnĂ. Pokud byla pĹ&#x2122;edchozĂ infuze dobĹ&#x2122;e snĂĄĹĄena, mĹŻĹže bĂ˝t nĂĄslednĂĄ dĂĄvka trastuzumab emtansinu podĂĄna v infuzi trvajĂcĂ 30 minut. Pacient mĂĄ bĂ˝t sledovĂĄn bÄ&#x203A;hem infuze a nejmĂŠnÄ&#x203A; 30 minut po infuzi. Aby se zabrĂĄnilo chybĂĄm pĹ&#x2122;i podĂĄnĂ lĂŠku, je nutnĂŠ zkontrolovat oznaÄ?enĂ na lahviÄ?ce a ubezpeÄ?it se, Ĺže je pĹ&#x2122;ipravovĂĄn a podĂĄvĂĄn pĹ&#x2122;Ăpravek Kadcyla (trastuzumab emtansin) a nikoli Herceptin (trastuzumab). Kontraindikace: Hypersenzitivita na lĂŠÄ?ivou lĂĄtku nebo na kteroukoli pomocnou lĂĄtku. UpozornÄ&#x203A;nĂ: U pacientĹŻ s diagnostikovanou intersticiĂĄlnĂ plicnĂ nemocĂ nebo pneumonitidou se doporuÄ?uje trvalĂŠ ukonÄ?enĂ lĂŠÄ?by trastuzumab emtansinem. Pacienti s klidovou duĹĄnostĂ souvisejĂcĂ s pokroÄ?ilĂ˝m nĂĄdorem nebo komorbiditami mohou mĂt vyĹĄĹĄĂ riziko plicnĂch pĹ&#x2122;Ăhod. V klinickĂ˝ch studiĂch byla pĹ&#x2122;i lĂŠÄ?bÄ&#x203A; trastuzumab emtansinem pozorovĂĄna hepatotoxicita pĹ&#x2122;edevĹĄĂm ve formÄ&#x203A; zvĂ˝ĹĄenĂ hladiny transaminĂĄz v sĂŠru (stupnÄ&#x203A; 1-4), (viz bod 4.8). ZvĂ˝ĹĄenĂ hladiny transaminĂĄz bylo zpravidla pĹ&#x2122;echodnĂŠ s maximem osmĂ˝ den po podĂĄnĂ a s nĂĄslednou Ăşpravou na stupeĹ&#x2C6; 1 nebo mĂŠnÄ&#x203A; pĹ&#x2122;ed dalĹĄĂm cyklem. PĹ&#x2122;i lĂŠÄ?bÄ&#x203A; trastuzumab emtansinem byly pozorovĂĄny pĹ&#x2122;Ăpady zĂĄvaĹžnĂ˝ch hepatobiliĂĄrnĂch poruch vÄ?etnÄ&#x203A; nodulĂĄrnĂ regeneraÄ?nĂ hyperplazie jater. PĹ&#x2122;ed zahĂĄjenĂm lĂŠÄ?by a pĹ&#x2122;ed podĂĄnĂm kaĹždĂŠ dĂĄvky mĂĄ bĂ˝t zkontrolovĂĄna funkce jater. Klinicky vĂ˝znamnĂŠ interakce: Nebyly provedeny ĹžĂĄdnĂŠ formĂĄlnĂ studie lĂŠkovĂ˝ch interakcĂ. Vzhledem k moĹžnĂŠmu zvĂ˝ĹĄenĂ expozice DM1 a toxicity se trastuzumab emtansin nemĂĄ podĂĄvat soubÄ&#x203A;ĹžnÄ&#x203A; se silnĂ˝mi inhibitory CYP3A4 (napĹ&#x2122;. ketokonazol, itrakonazol, claritromycin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telithromycin, vorikonazol). HlavnĂ klinicky vĂ˝znamnĂŠ neĹžĂĄdoucĂ ĂşÄ?inky: nejÄ?astÄ&#x203A;jĹĄĂmi zĂĄvaĹžnĂ˝mi neĹžĂĄdoucĂmi ĂşÄ?inky byly krvĂĄcenĂ, pyrexie, duĹĄnost, bolest svalĹŻ a kostĂ, trombocytopenie, bolest bĹ&#x2122;icha a zvracenĂ. NejÄ?astÄ&#x203A;jĹĄĂmi neĹžĂĄdoucĂmi ĂşÄ?inky byly nauzea, Ăşnava a bolest hlavy. NejÄ?astÄ&#x203A;jĹĄĂmi neĹžĂĄdoucĂmi ĂşÄ?inky stupnÄ&#x203A; â&#x2030;Ľ3 byly trombocytopenie, zvĂ˝ĹĄenĂ transaminĂĄz, anemie, neutropenie, Ăşnava, hypokalemie, bolest svalĹŻ a kostĂ a krvĂĄcenĂ. DostupnĂĄ balenĂ pĹ&#x2122;Ăpravku: InjekÄ?nĂ lahviÄ?ka o obsahu 15 ml (100 mg) nebo 20 ml (160 mg). Jedna krabiÄ?ka obsahuje jednu injekÄ?nĂ lahviÄ?ku. PodmĂnky uchovĂĄvĂĄnĂ: PĹ&#x2122;i teplotÄ&#x203A; 2 Â°C aĹž 8 Â°C. Datum poslednĂ revize textu: 25. 2. 2016. VĂ˝dej lĂŠÄ?ivĂŠho pĹ&#x2122;Ăpravku je vĂĄzĂĄn na lĂŠkaĹ&#x2122;skĂ˝ pĹ&#x2122;edpis. LĂŠÄ?ivĂ˝ pĹ&#x2122;Ăpravek je hrazen z prostĹ&#x2122;edkĹŻ veĹ&#x2122;ejnĂŠho zdravotnĂho pojiĹĄtÄ&#x203A;nĂ. DalĹĄĂ podmĂnky viz www.sukl.cz. FarmakovigilanÄ?nĂ program: Pokud pacientka otÄ&#x203A;hotnĂ bÄ&#x203A;hem lĂŠÄ?by pĹ&#x2122;Ăpravkem Kadcyla nebo bÄ&#x203A;hem 7 mÄ&#x203A;sĂcĹŻ po podĂĄnĂ poslednĂ dĂĄvky, nahlaste prosĂm okamĹžitÄ&#x203A; tÄ&#x203A;hotenstvĂ na Roche linku pro hlĂĄĹĄenĂ neĹžĂĄdoucĂch ĂşÄ?inkĹŻ czech_republic.pa_susar@roche.com Ä?i na +420 602 298 181. V prĹŻbÄ&#x203A;hu tÄ&#x203A;hotenstvĂ, pĹ&#x2122;i kterĂŠm byl plod vystaven ĂşÄ?inku Kadcyly, a bÄ&#x203A;hem prvnĂho roku Ĺživota kojence budete poĹžĂĄdĂĄni o poskytnutĂ doplĹ&#x2C6;ujĂcĂch informacĂ. To umoĹžnĂ spoleÄ?nosti Roche lĂŠpe porozumÄ&#x203A;t bezpeÄ?nostnĂmu profilu Kadcyly a poskytnout pĹ&#x2122;ĂsluĹĄnĂŠ informace regulaÄ?nĂm autoritĂĄm (SĂ&#x161;KL), zdravotnickĂ˝m pracovnĂkĹŻm a dalĹĄĂm pacientĹŻm. Antikoncepce u muĹžĹŻ a Ĺžen: Ĺ˝eny ve fertilnĂm vÄ&#x203A;ku majĂ bÄ&#x203A;hem lĂŠÄ?by trastuzumabem emtansinem a po dobu 7 mÄ&#x203A;sĂcĹŻ po podĂĄnĂ poslednĂ dĂĄvky trastuzumabu emtansinu pouĹžĂvat ĂşÄ?innou antikoncepci. MuĹži pacienti nebo jejich partnerky majĂ takĂŠ pouĹžĂvat ĂşÄ?innou antikoncepci. TÄ&#x203A;hotenstvĂ: Nejsou k dispozici Ăşdaje o pouĹžitĂ trastuzumabu emtansinu u tÄ&#x203A;hotnĂ˝ch Ĺžen. Trastuzumab â&#x20AC;&#x201C; souÄ?ĂĄst trastuzumabu emtansinu â&#x20AC;&#x201C; mĹŻĹže pĹ&#x2122;i podĂĄnĂ tÄ&#x203A;hotnĂ˝m ĹženĂĄm zpĹŻsobit poĹĄkozenĂ nebo ĂşmrtĂ plodu. PĹ&#x2122;i postmarketingovĂŠm sledovĂĄnĂ byly u tÄ&#x203A;hotnĂ˝ch Ĺžen lĂŠÄ?enĂ˝ch trastuzumabem hlĂĄĹĄeny pĹ&#x2122;Ăpady oligohydramnionu, nÄ&#x203A;kterĂŠ spojenĂŠ s fatĂĄlnĂ hypoplaziĂ plic. Studie s maytansinem â&#x20AC;&#x201C; blĂzce pĹ&#x2122;ĂbuznĂĄ chemickĂĄ lĂĄtka ze stejnĂŠ skupiny maytansinoidĹŻ jako DM1 â&#x20AC;&#x201C; u zvĂĹ&#x2122;at naznaÄ?ujĂ, Ĺže lze oÄ?ekĂĄvat, Ĺže DM1 â&#x20AC;&#x201C; cytotoxickĂĄ komponenta trastuzumabu emtansinu inhibujĂcĂ mikrotubuly â&#x20AC;&#x201C; bude mĂt teratogennĂ a potenciĂĄlnÄ&#x203A; embryotoxickĂ˝ efekt. PodĂĄnĂ trastuzumabu emtansinu tÄ&#x203A;hotnĂ˝m ĹženĂĄm se nedoporuÄ?uje a Ĺženy majĂ bĂ˝t informovĂĄny o moĹžnĂŠm poĹĄkozenĂ plodu, neĹž otÄ&#x203A;hotnĂ. Pokud Ĺžena otÄ&#x203A;hotnĂ, musĂ ihned kontaktovat svĂŠho lĂŠkaĹ&#x2122;e. Pokud je tÄ&#x203A;hotnĂĄ Ĺžena lĂŠÄ?ena trastuzumabem emtansinem, doporuÄ?uje se peÄ?livĂŠ sledovĂĄnĂ multidisciplinĂĄrnĂm tĂ˝mem. KojenĂ: NenĂ znĂĄmo, zda se trastuzumab emtansin vyluÄ?uje do lidskĂŠho mateĹ&#x2122;skĂŠho mlĂŠka. Vzhledem k tomu, Ĺže mnoho lĂŠÄ?ivĂ˝ch pĹ&#x2122;ĂpravkĹŻ je vyluÄ?ovĂĄno do lidskĂŠho mateĹ&#x2122;skĂŠho mlĂŠka, a vzhledem k moĹžnosti zĂĄvaĹžnĂ˝ch neĹžĂĄdoucĂch ĂşÄ?inkĹŻ u kojenĂ˝ch dÄ&#x203A;tĂ majĂ Ĺženy ukonÄ?it kojenĂ pĹ&#x2122;ed zahĂĄjenĂm lĂŠÄ?by trastuzumabem emtansinem. Ĺ˝eny mohou zaÄ?Ăt kojit 7 mÄ&#x203A;sĂcĹŻ po ukonÄ?enĂ lĂŠÄ?by. Fertilita: Nebyly provedeny studie reprodukÄ?nĂ ani vĂ˝vojovĂŠ toxicity u trastuzumabu emtansinu. 7HQWR OĂ&#x2019;Ă&#x2039;LYÄ&#x2DC; SÄ Ă˘SUDYHN SRGOĂ&#x2019;KĂ&#x20AC; GDOÄ&#x201E;Ă˘PX VOHGRYĂ&#x20AC;QĂ˘ 7R XPRÄ&#x153;QĂ˘ U\FKOĂ&#x2019; ]Ă˘VNĂ&#x20AC;QĂ˘ QRYÄ&#x2DC;FK LQIRUPDFĂ˘ R EH]SHĂ&#x2039;QRVWL 0Ä&#x201D;Ä&#x153;HWH SÄ LVSĂ&#x201D;W WĂ˘P Ä&#x153;H QDKOĂ&#x20AC;VĂ˘WH MDNĂ&#x2019;NROL SRGH]Ä HQĂ˘ QD QHÄ&#x153;Ă&#x20AC;GRXFĂ˘ Ä&#x17D;Ă&#x2039;LQN\ QD ZZZ VXNO F] QDKODVLW QH]DGRXFL XFLQHN 'DOÄ&#x201E;Ă˘ LQIRUPDFH R SÄ Ă˘SUDYNX ]ÂŻVNÂŁWH ] SODWQÂŤKR 6RXKUQX ÂźGDMÄŹ R SÄ&#x2013;ÂŻSUDYNX .$'&</$ QHER QD DGUHVH 5RFKH V U R )XWXUDPD %XVLQHVV 3DUN %OG ) 6RNRORYVNÂŁ I 3UDKD WHOHIRQ 3RGUREQÂŤ LQIRUPDFH R WRPWR SÄ&#x2013;ÂŻSUDYNX MVRX XYHÄ&#x2013;HMQĂ?Q\ QD ZHERYÂżFK VWUÂŁQNÂŁFK (YURSVNÂŤ OÂŤNRYÂŤ DJHQWXU\ (0$ KWWS ZZZ HPD HXURSD HX /LWHUDWXUD .DGF\OD 6RXKUQ ÂźGDMÄŹ RbSÄ&#x2013;ÂŻSUDYNX 25. 2. 2016

CZ/KAD/0916/0004a

â&#x20AC;˘ PrvnĂ konjugĂĄt protilĂĄtka â&#x20AC;&#x201C; lĂŠÄ?ivo pro pacienty s HER2-pozitivnĂm metastazujĂcĂm karcinomem prsu1

AKTUALITY Z ODBORNÉHO TISKU

Aktuality z odborného tisku Modified Staging Classification for Pancreatic Neuroendocrine Tumors on the Basis of the American Joint Committee on Cancer and European Neuroendocrine Tumor Society Systems Luo G, Javed A, Strosberg JR et al. J Clin Oncol 2017; 35(3): 274–280. doi: 10.1200/JCO.2016.67.8193. PubMED PMID: 27646952. Stagingové klasifikace European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) a American Joint Committee on Cancer (AJCC) jsou dva široce používané systémy k stagingovému hodnocení pankreatických neuroendokrinních nádorů. Neexistuje však žádný všeobecně přijímaný sjednocující systém těchto klasifikací. V textu publikovaném v lednu v časopise JCO byla provedena analýza ve snaze vyhodnotit praktické užití ENETS a AJCC stagingových systémů pomocí registru SEER (n = 2 529) a multicentrické skupiny pacientů (n = 1 143). Modifikovaný systém byl navržen na základě analýzy dvou stávajících klasifikací a byl následně ověřen. V analýze bylo zjištěno, že podíl pacientů s AJCC ve stadiu III onemocnění byl extrémně nízký jak pro registr SEER (2,2 %), tak i pro multicentrickou skupinu (2,1 %). V případě ENETS systému měli pacienti ve stadiu I podobnou prognózu jako pacienti s onemocněním stadia IIA a pacienti ve stadiu IIIB měli nižší riziko úmrtí, než bylo u pacientů stadia IIIA. Autoři tedy navrhli modifikovanou ENETS klasifikaci s tím, že zachovali ENETS T, N a M definici a upravili definice jednotlivých stadií dle AJCC. Podíl pacientů s onemocněním ve stadiu III s použitím modifikované ENETS (mENETS) klasifikace byl vyšší než u systému AJCC v obou sériích SEER (8,9 vs. 2,2 %) i v multicentrické skupině nemocných (11,6 vs. 2,1 %). Kromě toho poměr rizika úmrtí pacientů s onemocněním ve stadiu III byl vyšší než u pacientů ve stadiu IIB. Dle autorů je modifikovaná mENETS stagingová klasifikace nyní pro pankreatické neuroendokrinní nádory vhodnější než klasifikace AJCC nebo ENETS a může být přijata v klinické praxi.

Trastuzumab Emtansine with or without Pertuzumab versus Trastuzumab Plus Taxane for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive, Advanced Breast Cancer: Primary Results From the Phase III MARIANNE Study Perez EA, Barrios C, Eiermann W et al. J Clin Oncol 2017; 35(2): 141–148. PubMED PMID: 28056202. Trastuzumab a pertuzumab jsou cílené monoklonální protilátky proti receptoru 2 pro epidermální růstový faktor (HER2), trastuzumab emtansin (T-DM1) je pak konjugát, který kombinuje vlastnosti trastuzumabu s cytotoxickou aktivitou DM1. Ve studii fáze II u pacientů s dříve neléčeným HER2-pozitivním karcinomem prsu kombinace T-DM1 a pertuzumab vykazovala synergickou aktivitu a měla přijatelný bezpečnostní profil. Ve studii MARIANNE bylo hodnoceno 1 095 HER2-pozitivních pacientek s pokročilým karcinomem prsu, bez předchozí léčby pokročilého onemocnění, které byly randomizovány v poměru 1 : 1 : 1 do kontrolního ramene (trastuzumab společně s taxanem), T-DM1 + placebo a dále T-DM1 nebo T-DM1 a pertuzumab. Primárním cílem bylo přežití bez progrese (progression-free survival – PFS). Výsledky ramen T-DM1 a T-DM1 + pertuzumab ukázaly noninferioritu PFS ve srovnání s trastuzumabem a taxanem (medián PFS 13,7 měsíce trastuzumab + taxan, 14,1 měsíce T-DM1 a 15,2 měsíce u T-DM1 + pertuzumab). Celková odpověď byla u těch, kteří byli léčeni trastuzumabem společně s taxanem 67,9 %, 59,7 % s T-DM1 a 64,2 % u T-DM1 + pertuzumab; průměrná doba trvání odpovědi byla 12,5, 20,7 a 21,2 měsíce, v daném pořadí. Výskyt nežádoucích účinků stupně ≥ 3 byl vyšší u kontrolní skupiny (54,1 %) oproti rameni T-DM1 (45,4 %) a T-DM1 spolu s pertuzumabem (46,2 %). Numericky méně pacientů přerušilo z důvodu nežádoucích účinků léčbu u T-DM1. Závěrem autoři studie uvádějí, že T-DM1 prokázal noninferioritu, ale ne superioritu v účinnosti a lepší toleranci než taxan s trastuzumabem pro 1. linii léčby pacientek s HER2-pozitivním pokročilým karcinomem prsu.

Clinicians‘ Expectations of the Benefits and Harms of Treatments, Screening, and Tests: A Systematic Review Hoffmann TC, Del Mar C JAMA Intern Med 2017. doi: 10.1001/jamainternmed.2016.8254. Nepřesná klinická očekávání výhod a rizik spojených s medicínskými zákroky mohou velmi ovlivnit rozhodování lékařů a mohou vést až k zbytečnému nadužívání nejrůznějších lékařských metod. Autoři této studie si dali za cíl provést systematickou analýzu všech studií, kde byla kvantitativně hodnocena očekávání klinických lékařů ve vztahu ke skutečnému poměru riziko/benefit jakéhokoliv vyšetření, testování nebo i screeningu. Bylo využito čtyř databází (MEDLINE, EMBASE, Cumulative Index of Nursing and

Klin Onkol 2017; 30(1): 67–68

AKTUALITY Z ODBORNÉHO TISKU

Allied Health Literature a PsycINFO), v nichž byly v roce 2015 tyto studie vyhledávány. Z prohlédnutých 8 166 záznamů bylo hodnoceno 48 publikací (13 011 klinických pracovníků). Dvacet studií bylo zaměřeno na léčbu, 20 na lékařské zobrazovací metody a 8 na screening. Ze 48 studií 30 posuzovalo pouze očekávání rizik, 9 hodnotilo pouze očekávání benefitů a v 6 studiích byl hodnocen jak benefit, tak riziko. Mezi studiemi, kde bylo porovnáváno očekávání benefitu s korektní odpovědí medicínského pracovníka, byl korektní předpoklad pouze v 11 %. U studií porovnávajících očekávání rizik v korelaci se správnou odpovědí bylo korektních 13 % výstupů. Tam, kde byly poskytnuty nadhodnocené či podhodnocené údaje, byl přeceňován přínos postupu ve 32 % a podceňován v 9 %, rizika byla podhodnocena v 34 % a nadhodnocena v 5 %. Zdravotníci tak měli málokdy přesné očekávání výhod či rizik, s nepřesností v obou směrech. Dle závěru autorů kliničtí pracovníci častěji spíše podceňovali než přeceňovali rizika a spíše přeceňovali než podceňovali benefit léčebných postupů. Je důležité si uvědomit, že nepřesné představy o výhodách a rizicích intervencí mohou mít za následek suboptimální klinické rozhodnutí o volbě medicínského postupu.

Nivolumab (ONO-4538/BMS-936558) as salvage treatment after second or later-line chemotherapy for advanced gastric or gastro-esophageal junction cancer (AGC): A double-blinded, randomized, phase III trial Kang YK, Satoh T, Ryu MH et al. J Clin Oncol 2017; 35 (Suppl 4): abstr. 2. I když v současné době máme preparáty pro léčbu 1. a 2. linie pokročilého karcinomu žaludku a gastroezofageální junkce, prognóza těchto nemocných je stále špatná. Ve dvojitě zaslepené, randomizované studii fáze III byla hodnocena efektivita a bezpečnost nivolumabu po selhání standardní chemoterapie u těchto nemocných. Celkem bylo hodnoceno 493 pacientů s výkonnostním stavem ECOG PS 0–1 s neresekovatelným pokročilým nebo rekurentním karcinomem žaludku či gastroezofageální junkce po selhání dvou a více režimů chemoterapie, kterým byl podáván nivolumab v dávce 3 mg/kg (n = 330) nebo placebo (n = 163) každé 2 týdny do progrese či neakceptovatelné toxicity. Medián celkového přežití (overall survival – OS) byl 5,32 měsíce při léčbě nivolumabem vs. 4,14 měsíce při podávání placeba (HR 0,63; 95% CI 0,50–0,78; p < 0,0001), a OS bylo v 6 a 12 měsících 46,4 vs. 34,7 % a 26,6 vs. 10,9 %. Celková odpověď byla 11,2 % (95% CI 7,7–15,6) při léčbě nivolumabem vs. 0 % (95% CI 0,0–2,8) při terapii placebem (p < 0,0001). Medián přežití bez progrese (progression free survival – PFS) byl 1,61 měsíce při podání nivolumabu vs. 1,45 měsíce při podání placeba (HR 0,60; 95% CI 0,49–0,75; p < 0,0001). Nežádoucí účinky stupně ≥ 3 se objevily v 11,5 % případů léčených nivolumabem a u 5,5 % pacientů, kteří dostávali placebo. Nivolumab tak v této studii v porovnání s placebem prokázal signifikantní efektivitu v podobě prodloužení celkového přežití, času do progrese a celkové odpovědi u předléčených pacientů s karcinomem žaludku a gastroezofageální junkce.

International Watch and Wait Database Consortium The International Watch & Wait database (IWWD) for rectal cancer: An update Van der Valk M J Clin Oncol 2017; 35 (Suppl 4): abstr. 521. V roce 2014 byla prostřednictvím EURECCA (the European Registration of Cancer Care) a Champalimaud Foundation v Lisabonu založena Mezinárodní databáze Watch & Wait (IWWD) pro sledování pacientů s karcinomem rekta. Hlavním cílem je získávání dat pro rozšíření informací o benefitech, rizicích a onkologické strategii zachovávající rektum u pacientů s rektálním karcinomem. V srpnu roku 2016 tato databáze zahrnovala 775 pacientů z 11 zemí a 35 participujících institucí, u 90 % z nich to bylo z důvodu kompletní remise po předchozí iniciální terapii (n = 679), která v 90 % případů zahrnovala chemoradioterapii. Medián follow-up byl 2,6 roku (0–24 let). Pacienti byli v průběhu 2 let sledováni ve 3měsíčních intervalech koloskopicky, magnetickou rezonancí a pravidelně fyzikálně vyšetřováni. Lokální recidiva se objevila ve 25 % případů (n = 167), z toho u 84 % pacientů v prvních 2 letech sledování. Nejčastěji byla lokální recidiva zaznamenána endoluminálně, a to v 96 % (n = 161), a v oblasti lokoregionálních lymfatických uzlin ve 4 % případů (n = 7). Vzdálené metastázy se objevily u 7 % (n = 49) sledovaných pacientů. Přežití 3 let bylo dosaženo u 91 % pacientů, u těch s lokální recidivou to bylo v 87 % případů. Jedná se o největší skupinu nemocných, kteří po iniciální léčbě kolorektálního karcinomu nepodstoupili chirurgickou terapii. Další vkládání dat a získávání údajů o Watch-and-Wait strategii při léčbě karcinomu rekta tak může přispět k úpravě mezinárodního konsenzu stagingu, terapie a sledování pacientů s karcinomem rekta. Články vybrala a komentovala MUDr. Jana Halámková, Ph.D. Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno

Klin Onkol 2017; 30(1): 67–68

PŘEVRATNÉ OBJEVY NOVÝCH LÉKŮ VZNIKAJÍ V LABORATOŘÍCH,

ALE RODÍ SE UŽ V NAŠICH SRDCÍCH. Přes 100 let pohání zaměstnance MSD společná touha: vyvíjet léky a vakcíny, které zlepšují miliony lidských životů. S podobnou péčí se věnujeme novým veterinárním přípravkům. Uvědomujeme si však, že je před námi ještě dlouhá cesta, proto klademe důraz na výzkum a vývoj. Stejné úsilí věnujeme zlepšování dostupnosti lékařské péče a spolupráci s těmi, kteří sdílejí naše nadšení pro zdravější svět. Víme, že to zvládneme. Dáváme do toho vše. Chcete vědět více o našem poslání? Navštivte www.msd.cz

Merck Sharp & Dohme s.r.o., Evropská 2588/33a, 160 00 Praha 6, tel.: +420 233 010 111, email: dpoc_czechslovak@merck.com ®°«°®¯·«ÁÍÐÎ«¯°®·²¯³«®®®®

PERSONALIA

Vzpomínka na prof. Umberta Veronesiho Mechl Z.

S prof. Veronesim jsem se setkal naposled před 3 lety. Byl plný energie a plánů do budoucna. Zdůrazňoval, že stále pracuje, a to i na chirurgickém sále. Netušil jsem, že to bylo setkání poslední. Dne 8. listopadu 2016 odešel ve věku 91 let. Prof. Umberto Veronesi se narodil 28. listopadu 1925 v Miláně v rolnické rodině. Jeho otec zemřel, když Umbertovi bylo 6 let, takže další léta byla jak pro něj, tak jeho pět sourozenců krušná. Přesto úspěšně absolvoval gymnázium a zapsal se ke studiu medicíny. Jeho původním záměrem byla psychiatrie, po absolvování praktik v nemocnici na Via Giacomo Venezian, kde se od roku 1928 zabývali výzkumem maligních onemocnění, ho zaujala problematika vědy a výzkumu. Graduoval v roce 1951, jeho závěrečná práce se týkala podophylinu a dokazoval v ní, že vedle chirurgie a radioterapie má v léčbě karcinomu své místo také chemoterapie. Po periodě, kterou strávil v Anglii v londýnském Chester Beatty Research Institute a ve Francii, se vrátil do Italian Cancer Institute v Miláně. Brzy uveřejnil první práce, a tak začala jeho odborná dráha, kterou se zapsal nesmazatelně mezi velikány onkologie svým mimořádným přínosem jako onkologický chirurg a organizátor vědy a výzkumu. V roce 1958 se kvalifikoval jako profesor patologické anatomie, v roce 1961 jako profesor chirurgie. V letech 1951–1994 pracoval jako chirurg a vědecký ředitel v National Cancer Institute v Miláně. V roce 1994 založil Evropský ústav onkologie a European School of Oncology, jichž se stal ředitelem. V letech 2000 a 2001 byl ministrem zdravotnictví a od roku 2008 byl senátorem Italské republiky. Je autorem více než 810 vědeckých prací. Prof. Umberto Veronesi je mezinárodně uznávaný jako jeden z otců výzkumu karcinomu prsu a onkologické chirurgie. Prof. Veronesi nastavil zlatý standard v širokém spektru výzkumu a praxe v onkolo-

Klin Onkol 2017; 30(1): 71

gii. Inspiroval širokou komunitu zabývající se léčbou karcinomu prsu. Byl zakladatelem konzervativní chirurgie v léčbě karcinomu prsu uvedením techniky kvadrantektomie. Podporoval výzkum se záměrem zlepšení konzervativní chirurgické techniky, vč. biopsie sentinelové uzliny. Účastnil se také studií prevence s tamoxifenem a retinoidy k ověření prevence formace karcinomu. Intenzivně se věnoval prevenci karcinomu prsu a zlepšení adjuvantní radioterapie. Významná byla jeho spolupráce s profesorem Giannim Bonadonnou, která patří mezi pilíře moderní klinické onkologie. Prof. Veronesi se věnoval rovněž studiu a léčbě melanomu. Konzervativní přístup, první pokusy o imunostimulaci, vyšetření sentinelové uzliny, intraoperativní radioterapie, chemoprevence melanomu a další postupy byly akceptovány WHO Melanoma Group, kterou 20 let vedl. Významně se věnoval vzdělání, založil European School of Oncology a European Society of Surgical Oncology. Byl členem mnoha mezinárodních komisí, od roku 2007 prezidentem European Against Cancer Programme, členem European Organization for Research and Treatment of Cancer, podílel se na založení European

Organization for Research and Treatment of Cancer, do kterého také pozval brněnský Masarykův onkologický ústav. K Brnu měl blízký vztah. V roce 1977 se konalo zasedání WHO Melanoma Group v brněnském ústavu a současně výsledky skupiny prezentoval na Brněnských onkologických dnech. Prof. Veronesi byl vyznamenán 14 čestnými hodnostmi různých univerzit, mnoha cenami, vč. zlaté medaile italského ministerstva zdravotnictví a National Award of American Cancer Society a desítkami dalších ocenění a cen, na které by tato stránka nestačila. Jeho rodina hrála v jeho životě vždy významnou roli, manželka, profesorka pediatrie, a jeho čtyři synové a dvě dcery. G. Quranta uvádí osm hlavních zálib prof. Veronesiho – veslování, kytara, poezie Majakovského, čokoládový dort, socializmus, motocykly, filmy Federica Feliniho a hezké ženy. Prof. Veronesi se zařadil mezi největší osobnosti vědy, výzkumu a léčebné praxe onkologie. prim. MUDr. Zdeněk Mechl, CSc. Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

PERSONALIA

Spomienka na doc. MUDr. Ivana Pleška, DrSc. Ondrušová M.

So zármutkom sme prijali správu, že 20. decembra 2016 nás náhle opustil významný slovenský epidemiológ, doc. MUDr. Ivan Pleško, DrSc. Doc. Pleško sa narodil 13. júna 1930 v Šelpiciach pri Trnave. Po maturite (1949) na Štátnom gymnáziu v Bratislave študoval na LF UK, kde v roku 1955 promoval. Následne pôsobil vyše 20 rokov na Ústave hygieny a epidemiológie LF UK, postupne získal špecializáciu z mikrobiológie I. stupňa (1960) a II. stupňa (1968). V rámci externej ašpirantúry obhájil v roku 1964 dizertačnú prácu a získal vedeckú hodnosť CSc. Po obhajobe habilitačnej práce (1969) bol vymenovaný za docenta v odbore epidemiológia. Následne pokračoval vo výskume zameranom na problematiku zoonóz. V roku 1976 vyzval akademik Thurzo doc. Pleška, aby na Ústave experimentálnej onkológie Slovenskej akadémie vied (ÚEO SAV) v Bratislave založil a viedol oddelenie epidemiológie nádorov. Doc. Pleško potom toto oddelenie riadil a rozvíjal vyše 30 rokov (1976–2009). Išlo o prvé pracovisko svojho druhu vo vtedajšom Československu a zameriavalo sa na štúdium vybraných deskriptívnych charakteristík zhubných nádorov na Slovensku. V roku 1976 doc. Pleško založil a takmer 30 rokov odborne a metodicky viedol Národný onkologický register Slovenskej republiky (NOR SR), ktorý bol zriadený v rámci Onkologického centra v Bratislave. Na spracovávaní údajov z povinného hlásenia zhubných nádorov sa podieľali pracovníci Oddelenia epidemiológie nádorov ÚEO SAV a Organizačno-metodického oddelenia Ústavu klinickej onkológie v Bratislave. NOR SR, ako populačný register, postupne pokryl celé územie štátu, a to spätne od roku 1968. Pre vysokú spoľahlivosť a kvalitu svojich výstupov sa dáta spracovávané v NOR SR dostali do všetkých medzinárodných periodických publikácií, prehľadov a databáz SZO a donedávna tvorili

súčasť medzinárodných projektov zameraných na štúdium epidemiológie nádorov. Kvalitné spracovanie údajov zaručovalo NOR SR jedinečné postavenie medzi onkologickými registrami strednej a východnej Európy, vrátane prijatia do Medzinárodnej asociácie onkologických registrov a Európskej siete onkologických registrov. V roku 1987 obhájil doc. Pleško doktorskú dizertačnú prácu a získal vedeckú hodnosť doktora lekárskych vied (DrSc.). Počas svojej vedeckej kariéry publikoval doc. Pleško okolo 200 vedeckých prác, z toho približne 150 venoval problematike epidemiológie zhubných nádorov. Viaceré práce mali vysoký citačný ohlas. Doc. Pleško bol autorom, editorom alebo spoluautorom početných domácich monografií, medzi ktoré patrí napr. Atlas výskytu zhubných nádorov v SSR (1989), Preventívna medicína (1992), Karcinóm prostaty (1999), Nádory močového mechúra, diagnostika a liečba (2000), Klinická onkológia a rádioterapia (2000), Nádory testis, diagnostika a liečba (2004), Gastrointestinálna onkológia (2008) a Klinická a radiačná onkológia (2010). Podieľal sa aj na tvorbe vysokoškolských učebníc a učebných textov z odboru epidemiológia a hygiena. Prispieval takisto do zahraničných, resp. medzinárodných odborných a vedeckých publikácií, napr. Atlas of cancer mortality in Central Europe (1999), Atlas of cancer mortality in Europe (2008). Opakovane prispieval do periodickej publikácie vydávanej Medzinárodnou agentúrou pre výskum rakoviny pod názvom Cancer Incidence in Five Continents, volume IV–X (pokrývajúce roky 1973 až 2007). V rámci medzinárodných štúdií sa podieľal na projektoch EUROCARE, EUROCIM, GLOBOCAN, EUROCHIP, ECLIS, EUROPREVAL, EUROCLUS, ACCIS a ďalších, ktorých výsledky boli publikované v renomovaných časopisoch.

Doc. Pleško počas svojej vedeckej kariéry absolvoval viaceré študijné pobyty na popredných európskych ústavoch a registroch. V rokoch 1971–1973 pôsobil ako docent na univerzite v alžírskom Constantine, kde prednášal epidemiológiu a súčasne viedol aj oddelenie infekčných ochorení. Doc. Pleško zviditeľňoval slovenskú medicínu v zahraničí aj prednáškami na vedeckých kongresoch takmer po celom svete. Bol činný v mnohých domácich a zahraničných organizáciách. Pracoval ako člen výboru a delegát Medzinárodnej asociácie onkologických registrov pre Európu a Blízky východ, ako ocenenie výnimočného príspevku pre vývoj registrácie nádorov bol menovaný za jej čestného člena (2004). Pôsobil ako prvý podpredseda Komisie pre štúdium geografickej distribúcie nádorov pri Európskom ústave ekológie a onkológie, od roku 1982 ako konzultant Medzinárodnej agentúry pre výskum rakoviny a Medzinárodného výskumného ústavu pre prevenciu vo francúzskom Lyone, ale aj ako tzv. Senior Research Associate Európskeho onkologického ústavu v talianskom Miláne.

Klin Onkol 2017; 30(1): 72–73

SPOMIENKA NA DOC. MU DR. IVANA PLEŠKA, DRSC.

Na Slovensku pôsobil ako celoštátny koordinátor výskumu epidemiológie nádorov v rámci vtedajšieho Štátneho plánu technického rozvoja pre spoluprácu v tejto oblasti v rámci krajín Rady vzájomnej hospodárskej pomoci, bol členom Komisie pre realizáciu Národného programu podpory zdravia, členom rôznych komisií Ministerstva zdravotníctva SR, členom Vedeckej rady Ústavu preventívnej a klinickej medicíny, členom komisií pre udeľovanie vedeckých hodností CSc., PhD., a DrSc. pre epidemiológiu a onkológiu, bol členom Vedeckého výboru Ligy proti rakovine SR a tiež aj členom redakčnej rady časopisu Klinická onkológie.

Klin Onkol 2017; 30(1): 72–73

Za prínos pre rozvoj slovenskej medicíny bol doc. Pleško ocenený viacerými vyznamenaniami – Strieborná plaketa SAV Jána Jesénia (1980), Cena ministra zdravotníctva SSR za výskumnú a organizátorskú prácu na vytvorení NOR SSR (1984), Cena SAV za vedecko-popularizačnú činnosť (1989), Strieborná medaila Slovenskej lekárskej spoločnosti (SLS) (1990), titul „Osobnosť roka 1994“ udelený nadáciou Slovensko vo svete a svet Slovensku (1994), Zlatá medaila SAV Jána Jesénia (2000), Zlatá medaila SLS (2000) i čestné členstvo v Slovenskej onkologickej spoločnosti SLS (2000). Za celoživotné dielo – prínos pre

liečbu onkologických ochorení mu bola udelená Cena Orin Panacea (2004) a Pamätná medaila k 90. výročiu založenia Lekárskej fakulty UK v Bratislave (2009). Vážený pán docent, v mene Vašich spolupracovníkov, žiakov a nasledovníkov si Vám dovoľujem poďakovať sa za to, že ste sa zaslúžili o významné postavenie Slovenska v oblasti štúdia epidemiológie zhubných nádorov v medzinárodnom meradle. Česť Vašej pamiatke. doc. RNDr. Martina Ondrušová, PhD., MPH Vysoká škola zdravotníctva a sociálnej práce sv. Alžbety, Bratislava

Redakce časopisu Klinická onkologie a nakladatelství Ambit Media, a.s. vypisuje

SOUTĚŽ NA PODPORU AUTORSKÝCH TÝMŮ PUBLIKUJÍCÍCH V ZAHRANIČNÍCH ODBORNÝCH TITULECH Odměna pro vítěze: 10 000 Kč Cíl soutěže: Podpořit renomé a prestiž časopisu Klinická onkologie – oﬁciálního časopisu ČOS ČLS JEP – u domácích i zahraničních autorů, lékařů a akademických pracovníků.

Podmínky soutěže: 1. Soutěž je určena autorským týmům, které publikují v zahraničních odborných titulech. 2. Do soutěže budou zařazeny práce publikované v zahraničních titulech od ledna do prosince 2017. 3. Ve svých článcích zaslaných k publikaci do zahraničního periodika budou autoři citovat práci, která byla otištěna v časopise Klinická onkologie (k vyhledání lze použít databáze www.pubmed.org nebo www.linkos.cz). 4. Do soutěže nebudou zařazeny autocitace. 5. Ze všech prací, které splní podmínky soutěže, bude redakční radou vylosována jedna, jejíž autorský tým bude oceněn částkou 10 000 Kč.

VYHLÁŠENÍ VÝSLEDKŮ ZA ROK 2016 Vítězným autorským týmem je

Mlcochova H., Machackova T., Rabien A., Radova L., Fabian P., Iliev R., Slaba K., Poprach A., Kilic E., Stanik M., Redova-Lojova M., Svoboda M., Dolezel J., Vyzula R., Jung K., Slaby O. Epithelial-mesenchymal transitionassociated microRNA/mRNA signature is linked to metastasis and prognosis in clear-cell renal cell carcinoma Scientiﬁc Reports 2016; 6: 31852. doi: 10.1038/srep31852. citovaná práce z Klinické onkologie Dusek L., Muzik J., Maluskova D., Majek O., Pavlik T., Koptikova J., Melichar B., Buchler T., Finek J., Cibula D., Babjuk M., Svoboda M., Vyzula R., Ryska A., Ryska M., Petera J., Abrahamova J. Cancer Incidence and Mortality in the Czech Republic Klin Onkol 2014; 27(6): 406–423 Redakce bude kontaktovat korespondenčního autora článku. Blahopřejeme!

KLINICKÁ ONKOLOGIE

PERSONALIA

Profesor MUDr. Jiří Zámečník, CSc. – významné životní jubileum Pála M.

V únoru slaví 90. narozeniny legenda české radioterapie – prof. MUDr. Jiří Zámečník, CSc. Narodil se 4. 2. 1927 v Bratislavě. V roce 1955 promoval na LFH UK v Praze s červeným diplomem, následovaly atestace v obou základních onkologických oborech. Poté, co mu byla na třetí pokus povolena kandidatura, obhájil ji v roce 1984 a s pádem komunistického režimu získal v roce 1990 docenturu na 1. LF UK v Praze a v roce 2003 profesuru na Trnavské univerzitě. Jeho domovským pracovištěm se stal dnešní Ústav radiační onkologie v Praze Na Bulovce. Od roku 1955 v něm působil v mnoha pozicích, vč. primářské, kterou vykonával do roku 1992. V Ústavu radiační onkologie pokračoval ve své práci až do roku 2007. Prof. Zámečník působil jako tajemník, později vedoucí Katedry radiační onkologie Institutu postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví, zasloužil se o rozvoj onkologie ve funkcích krajského odborníka pro radioterapii a klinickou onkologii. Svou pedagogickou činností se podílel na výchově několika generací radiologických laborantů, radiofyziků a lékařů. Do roku 1991 působil jako odborný lékařský a fyzikální poradce společnosti Chirana pro výrobu lékařských ozařovačů, prováděl sám měření u vyvíjených prototypů a uváděl je do provozu u nás i v zahraničí. Jako expert OSN-UNDP (United Nations Development Programme) pracoval v Chile, založil Ka-

Klin Onkol 2017; 30(1): 75

tedru radiofyziky na univerzitě ve Valparaisu, tři školy pro výuku radiologických laborantů a podílel se na vzniku Oddělení radiační onkologie v nově budované nemocnici v Punta Arenas. Velkým přínosem bylo i jeho působení v „hodgkinském týmu“. Je nevlastním „otcem“ 51 dětí narozených matkám, které sám ozařoval. Je autorem a spoluautorem 22 knižních publikací, více než stovky prací v odborných periodikách a mnoha příspěvků na regionálních a světových odborných konferencích. Prof. Zámečník se podílel významnou rolí na vývoji a propagaci radiační onkologie u nás i ve světě. Jeho práce byla opakovaně oceněna – cenou České onkologické společnosti, cenou Společnosti nukleární medicíny a radiační hygieny, cenou České radiologické společnosti, medailí J. E. Purkyně, čestným členstvím v České radiobiologické společnosti, plaketou Alice Masarykové za činnost v Českém červeném kříži a dalšími. Za války byl členem revolučních oddílů Junáka, v květnu 1945 se aktivně podílel na Pražském povstání. Pro svou angažovanost ve skautingu byl pronásledován komunistickým režimem, v roce 1949 byl zatčen a po půlročním pobytu ve vazbě strávil 8 měsíců v pracovním táboře na dole Anna v Rynholci. Za svou odbojovou činnost obdržel četná vyznamenání. Prof. Zámečník je člověk nesmírně činorodý, vždy byl aktivním sportovcem,

mluví pěti světovými jazyky a ani těžké životní zkušenosti ho nedokázaly připravit o jeho trvalý optimizmus a humor. Legrace jsme si s panem profesorem zažili mnoho a jeho přezdívka „Calamity George“ už zůstane trvalou součástí dějin našeho ústavu. Milý Jirko, děkujeme za vše, co jsi české onkologii a našemu ústavu přinesl, a k tvému významnému jubileu ti přejeme co nejvíce zdraví a životní pohody. MUDr. Miloslav Pála, Ph.D., MBA Ústav radiační onkologie 1. LF UK a Nemocnice Na Bulovce, Praha

ONKOLOGIE V OBRAZECH

Onkologie v obrazech Fotonová radioterapie kraniospinální osy s využitím dávkových gradientů Procházka T.1, Kazda T.2, Zitterbartová J.2, Komínek L.2, Dvořáček P.1, Francová D.2, Dvořák D.1, Šlampa P.2 1 2

Oddělení radiologické fyziky, Klinika radiační onkologie, Masarykův onkologický ústav, Brno Klinika radiační onkologie LF MU a Masarykův onkologický ústav, Brno

Ozařování kraniospinální osy je součástí léčebných protokolů po operačním řešení nádorů mozku u dětských a dospělých pacientů, které se dále šíří likvorovou cestou. Bezpečnost a kvalita ozařování významně závisí na technických možnostech ozařovačů, plánovacích systémů a erudici personálu. Toto velkoobjemové ozáření se při použití konvenčních lineárních urychlovačů provádí kombinací více ozařovacích polí, a proto je z fyzikálního hlediska nutné provést tzv. rozmývání (feathering) dávky. Cílem je zajistit robustnost a bezpečnost ozařovacího plánu i v případě drobných nepřesností v nastavení či pohybu pacienta během ozařování. Rozmývání dávky je principiálně možné interfrakčně nebo intrafrakčně. První přístup spočívá ve vytvoření několika (typicky třech) verzí ozařovacího

plánu, přičemž je v každé variantě plánu posouvána hranice styku sousedních polí. Slabou stránkou tohoto přístupu je potřeba simulace a nastavení každého dílčího plánu. Na našem pracovišti je nyní preferován druhý způsob, tedy intrafrakční přístup, který kombinuje dopředné a inverzní plánování. Potřebného rozmytí je dosaženo definovaným gradientem dávky v úsecích, kde se sousední pole překrývají. Pacient je ve všech frakcích ozařován stejným plánem. Uvedená technika je prezentována na příkladu 28letého pacienta s nádorem mozečku. Pacient je v supinační poloze fixován v 5bodové masce s předpisem dávky na kraniospinální osu 20 × 1,8 Gy. V první části procesu je naplánováno ozařování hlavy – izocentrický plán ze dvou latero-laterálních polí. Poloha izocentra je volena asi 10 cm nad úrovní

Práce byla podpořena MZ ČR – RVO (MOÚ, 00209805). This work was supported by tze Czech Ministry of Health – RVO (MMCI, 00209805) .

 MUDr. Tomáš Kazda Klinika radiační onkologie LF MU a Masarykův onkologický ústav Žlutý kopec 7 656 53 Brno e-mail: tomas.kazda@mou.cz Obdrženo/Submitted: 9. 11. 2016

ramen. Od izocentra směrem ke kaudální hranici plánu je manuálně vytvořen dávkový spád se sklonem 45°, situace je znázorněna na obr. 1. Spádu je dosaženo

Obr. 1. Ozařovací plán „hlava“ s gradientem dávky.

Klin Onkol 2017; 30(1): 76– 77

ONKOLOGIE V OBRAZECH

Obr. 2. Součet plánů „hlava“ a „páteř spodní“.

postupným zavíráním vždy nejspodnějšího otevřeného páru lamel v obou protilehlých polích až do roviny izocentra. Z každé strany je tak vytvořeno 21 ozařovacích polí, která jsou na závěr sloučena do jednoho modulovaného pole. V druhé části procesu plánování je vytvořen inverzním plánováním VMAT (volumetric arc therapy – radioterapie kyvem) plán na spodní část cílového objemu. V tomto plánu je potřebný dávkový spád modelován optimalizací na pomocné gradientní struktury. Vhodnou

Klin Onkol 2017; 30(1): 76– 77

Obr. 3. Výsledný součet ozařovacích plánů, zobrazení 95% izodózy.

volbou počtu těchto gradientních úseků a optimalizačních požadavků je opět dosaženo přibližně 45° sklonu na 10 cm úseku. Součet těchto dvou plánů (obr. 2) poté slouží jako tzv. Base Dose Plan pro poslední plán. Clony pole v tomto posledním VMAT plánu jsou nastaveny tak, aby bylo zajištěno dostatečné překrývání v kraniálních i kaudálních oblastech gradientu. Fluence v tomto plánu je poté modulována tak, aby byla v oblastech překrývání dozářena potřebná dávka,

a jsou tedy vytvořené gradienty s opačným sklonem. Výsledný plán a pokrytí 95% izodózou je znázorněno na obr. 3. Výhodou této techniky je odolnost plánu proti chybám nastavení a pohybům pacienta, které při polohování na tři různá izocentra nelze nikdy zcela vyloučit. Případné přezáření či podzáření v místech nesprávného překrývání jednotlivých polí tak nedosáhne netolerovatelných hodnot. Plán je vytvořen v plánovacím systému Varian Eclipse verze 11 pro lineární urychlovač Varian Clinac iX.

TIRÁŽ

KLINICKÁ ONKOLOGIE Časopis České onkologické společnosti a Slovenskej onkologickej spoločnosti The Journal of the Czech and Slovak Oncological Societies

REDAKČNÍ RADA Výkonná redakční rada (Brno) vedoucí redaktor doc. MUDr. Vuk Fait, CSc.

výkonný redaktor doc. MUDr. Marek Svoboda, Ph.D.

MUDr. Petr Čoupek doc. MUDr. Lenka Foretová, Ph.D. prof. MUDr. Martin Klabusay, Ph.D.

MUDr. Ivo Kocák, Ph.D. MUDr. Rudolf Nenutil, CSc. MUDr. Jiří Novák

doc. RNDr. Ondřej Slabý, Ph.D. doc. RNDr. Sabina Ševčíková, Ph.D. prof. MUDr. Jan Žaloudík, CSc.

prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc., Brno doc. MUDr. Igor Andrašina, CSc., Košice doc. MUDr. Soňa Balogová, PhD., Bratislava MUDr. Otakar Bednařík, Brno doc. MUDr. Tomáš Büchler, Ph.D., Praha prof. MUDr. David Cibula, CSc., Praha MUDr. Karel Cwiertka, Ph.D., Olomouc doc. MUDr. Ľuboš Drgoňa, CSc., Bratislava doc. MUDr. Ladislav Dušek, Ph.D., Brno prof. MUDr. Tomáš Eckschlager, CSc., Praha doc. MUDr. David Feltl, Ph.D., Ostrava doc. MUDr. Marián Hajdúch, Ph.D., Olomouc prof. MUDr. Roman Hájek, CSc., Ostrava MUDr. Jana Halámková, Ph.D., Brno

prof. MUDr. Pavel Klener, DrSc., Praha doc. MUDr. Alexandra Kolenová, PhD., Bratislava assoc. prof. Jeong Eon Lee, M.D., Ph.D., Seoul prof. MUDr. Jiří Mayer, CSc., Brno doc. MUDr. Michal Mego, Ph.D., Bratislava prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D., Olomouc prof. MUDr. Beata Mladosievičová, CSc., Bratislava doc. MUDr. Jan Novotný, Ph.D., Praha prof. MUDr. Dalibor Ondruš, DrSc., Bratislava doc. RNDr. Martina Ondrušová, PhD., MPH, Bratislava prof. Yeon Hee Park, M.D., Ph.D., Seoul prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc., Praha prof. RNDr. Šárka Pospíšilová, Ph.D., Brno doc. MUDr. Luděk Pour, Ph.D., Brno

doc. MUDr. Igor Puzanov, Nashville prof. MUDr. Lukáš Rob, CSc., Praha prof. MUDr. Miroslav Ryska, CSc., Praha prof. MUDr. Aleš Ryška, Ph.D., Hradec Králové prof. MUDr. Jana Skřičková, CSc., Brno prof. MUDr. Martin Smrčka, Ph.D., Brno MUDr. Tomáš Svoboda, Ph.D., Plzeň MUDr. Tomáš Šálek, Bratislava prof. MUDr. Jaroslav Štěrba, Ph.D., Brno doc. MUDr. Dalibor Valík, Ph.D., Brno prof. MUDr. Anna Vašků, CSc., Brno prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc., dr. h. c., Brno prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc., Brno doc. MUDr. Mária Wagnerová, CSc., Košice

Čestní členové redakční rady

prof. Jan Klasterský, Brusel prof. MUDr. Josef Koutecký, DrSc., Praha prof. RNDr. Jan Kovařík, DrSc., Brno prof. MUDr. Ivan Koza, DrSc., Bratislava doc. MUDr. Jozef Mardiak, CSc., Bratislava

prof. MUDr. Zdeněk Mechl, CSc., Brno MUDr. Jaroslav Němec, CSc., Brno doc. MUDr. Ivan Pleško, DrSc., Bratislava † MUDr. Viliam Ujházy, DrSc., Bratislava

Širší redakční rada

prof. MUDr. Josef Bilder, CSc., Brno prof. Sándor Eckhardt, Budapešť prof. MUDr. Ľudovít Jurga, DrSc., Trnava doc. MUDr. Juraj Kaušitz, CSc., Bratislava

KLINICKÁ ONKOLOGIE Vydává Česká lékařská společnost J. E. Purkyně. Registrační značka MK ČR 5158. ISSN 0862-495X. ISSN pro on-line přístup 1802-5307. On-line verze je přístupná na adrese www.linkos.cz nebo www.klinickaonkologie.cz. Časopis Klinická onkologie je uveden na Seznamu recenzovaných neimpaktovaných periodik vydávaných v ČR, schváleném Radou pro výzkum a vývoj vlády ČR. Nakladatel: Ambit Media, a. s., Klicperova 604/8, 150 00 Praha 5-Smíchov, tel./fax: +420 222 352 573/572. Odpovědná redaktorka: Mgr. Simona Nováková, e-mail: simona.novakova@ambitmedia.cz. Adresa redakce: Ambit Media, a. s., Media Hall, Bidláky 20, 639 00 Brno. Graﬁcká úprava: Karel Zlevor. Jazyková korektura: Mgr. Ivana Dachary. Vychází 6krát ročně. Předplatné na rok 2017 činí 540 Kč (22 eur). Informace o předplatném podává a objednávky předplatitelů přijímá: e-mail: predplatne@ambitmedia.cz. Informace o podmínkách inzerce poskytuje a objednávky přijímá: Mgr. Blanka Turínová, MBA, e-mail: blanka.turinova@ambitmedia.cz, tel.: +420 724 811 983. Rukopisy vkládejte do redakčního systému: http://redakce.ambitmedia.cz/ko; případné dotazy směřujte na e-mail klinickaonkologie@mou.cz Redakce časopisu Klinická onkologie, Masarykův onkologický ústav, Žlutý kopec 7, 656 53 Brno, e-mail: klinickaonkologie@mou.cz. Pokyny pro autory naleznete na www.linkos.cz v sekci časopisu nebo na www.klinickaonkologie.cz. Toto číslo vychází 15. 2. 2017.

Klin Onkol 2017; 30(1)

HROZÍ VAŠIM PACIENTKÁM

s pokročilým karcinomem prsu*

RIZIKO PROGRESE na hormonální léčbě? Zvolte kombinovanou léčbu přípravky AFINITOR® a exemestan, která

SNIŽUJE RIZIKO PROGRESE nebo úmrtí O 55% oproti hormonální monoterapii 1 (HR=0,45; CI: 0,38-0,54). *AFINITOR® je v kombinaci s exemestanem indikován k léčbě postmenopauzálních žen s HR+ HER2- pokročilým karcinomem prsu bez symptomatického viscerálního postižení s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě nesteroidním inhibitorem aromatáz (NSAI)2. Reference: 1. J. Baselga et al, Everolimus in Postmenopausal Hormone-Receptor-Positive Advanced Breast Cancer; N Engl J Med; December 2011 2. SPC přípravku AFINITOR® 05/2016

Zkrácená informace

AFINITOR® 5 mg tablety

AFINITOR® 10 mg tablety

Složení: Léčivá látka: Everolimusum 5 mg nebo 10 mg. Indikace: Léčba postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivním HER2 negativním pokročilým karcinomem prsu bez symptomatického viscerálního postižení s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě nesteroidním inhibitorem aromatáz. Léčba neresekovatelných nebo metastazujících, dobře nebo středně diferencovaných pankreatických neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění. Léčba pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní. *Afinitor je indikován i k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, dobře diferencovaných (stupeň 1 nebo stupeň 2) nefunkčních gastrointestinálních nebo plicních neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění. Dávkování: Doporučená dávka je 10 mg jednou denně. Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos, nebo dokud se neobjeví nepřijatelné známky toxicity. Podávání dětem a mladistvým (<18 let) není doporučeno. U starších pacientů (≥65 let) a pacientů se zhoršenou funkcí ledvin není nutná úprava dávkování. U pacientů s mírným zhoršením funkce jater (Child-Pugh A) je doporučená dávka 7,5 mg denně, u pacientů se středním zhoršením funkce jater (Child-Pugh B) je doporučená dávka 5 mg denně, u pacientů se závažným zhoršením funkce jater (Child-Pugh C) se podávání Afinitoru v dávce 2,5 mg denně doporučuje jen v případech, kdy očekávaný prospěch převáží míru rizika. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. Zvláštní upozornění/opatření: U pacientů užívajících Afinitor byla popsána neinfekční pneumonitida, která je skupinovým účinkem derivátů rapamycinu. Při výskytu středně závažných příznaků by mělo být zváženo přerušení léčby až do ústupu klinických příznaků. Při léčbě Afinitorem mohou být pacienti náchylnější k bakteriálním, plísňovým nebo protozoárním infekcím, včetně infekcí oportunními patogeny. U pacientů užívajících Afinitor byly popsány lokalizované a systémové infekce zahrnující pneumonie, jiné bakteriální infekce, invazivní plísňové infekce a virové infekce včetně reaktivace virové hepatitidy B. Některé z těchto infekcí byly závažné a občas fatální. Před zahájením léčby by měly být předcházející infekce zcela vyléčeny. V souvislosti s užíváním everolimu byly hlášené příznaky přecitlivělosti. V případě výskytu ulcerace v ústech, stomatitidy a mukozitidy se doporučuje lokální léčba, k výplachu úst se nedoporučuje užívat roztoky obsahující alkohol, peroxid, deriváty jodu a mateřídoušky. Před zahájením léčby a následně během léčby se doporučuje sledovat funkce ledvin. V klinických hodnoceních byly hlášeny hyperglykemie, hyperlipidemie a hypertriglyceridemie. Doporučuje se monitorovat sérové hladiny glukózy nalačno před zahájením léčby a poté pravidelně v jejím průběhu. V klinických studiích bylo hlášeno snížení hladiny hemoglobinu, počtu lymfocytů, neutrofilů a krevních destiček. Afinitor by se neměl podávat souběžně s inhibitory a induktory CYP3A4 a/nebo nespecifické efluxní pumpy P glykoproteinu (PgP). Při užívání Afinitoru v kombinaci s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem by mělo být z důvodu potenciálních lékových interakcí dbáno opatrnosti. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat. Porucha hojení ran je obecným účinkem derivátů rapamycinu, včetně Afinitoru. Interakce: Inhibitory CYP3A4 nebo PgP, které mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi: ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telithromycin, klarithromycin, nefazodon, ritonavir, atazanavir, sachinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir, erythromycin, imatinib,verapamil, perorálně podávaný cyklosporin, flukonazol, diltiazem, dromedaron, amprenavir, fosamprenavir, grapefruitový džus nebo jiné potraviny ovlivňující CYP3A4/PgP. Induktory CYP3A4 nebo PgP, které mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi: rifampicin, kortikosteroidy (např. dexametazon, prednizon, prednizolon), karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, efavirenz, nevirapin, třezalka tečkovaná. Everolimus může ovlivnit biologickou dostupnost souběžně podávaných léků, které jsou substráty CYP3A4 a/nebo PgP. Pacienti současně užívající ACE inhibitory (např. ramipril) čelí zvýšenému riziku angioedému. Imunitní odpověď na očkování může být ovlivněna a proto může být očkování během léčby Afinitorem méně účinné. V průběhu léčby by neměly být k očkování použity živé vakcíny. Těhotenství a kojení: Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a 8 týdnů po ukončení léčby everolimem vysoce účinnou antikoncepci. Ženy, které užívají everolimus, by neměly kojit. Vliv na řízení vozidel a obsluhu strojů: Pacienti by měli při řízení a obsluze strojů dbát zvýšené opatrnosti, pokud se u nich během léčby objeví únava.*Nežádoucí účinky: Velmi časté: infekce, anemie, snížená chuť k jídlu, hyperglykemie, hypercholesterolemie, dyzgeuzie, bolesti hlavy, pneumonitida, epistaxe, stomatitida, průjem, nauzea, vyrážka, svědění, únava, astenie, periferní otoky, úbytek tělesné hmotnosti. Časté: trombocytopenie, neutropenie, leukopenie, lymfopenie, hypetriglyceridemie, hypofosfatemie, diabetes mellitus, hyperlipidemie, hypokalemie, dehydratace, hypokalcemie, nespavost, edém očních víček, hemoragie, hypertenze, kašel, dušnost, zvracení, sucho v ústech, bolesti břicha, slizniční zánět, bolest v ústech, dyspepsie, dysfagie, zvýšená hladina alaninaminotransferázy, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, suchá kůže, onemocnění nehtů, mírná alopecie, akné, erytém, onychoklaze, palmoplantární erytrodysestezie (hand-foot syndrom), kožní exfoliace, kožní léze, artralgie, proteinurie, zvýšená hladina kreatininu v krvi, selhání ledvin, nepravidelný menstruační cyklus, pyrexie. Méně časté: plicní embolismus, akutní selhání ledvin. *Další nežádoucí účinky - viz úplná informace o přípravku. Podmínky uchovávání: Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, chraňte před světlem a vlhkostí. Dostupné lékové formy/velikosti balení: 30 tablet. Poznámka: Dříve než lék předepíšete, přečtěte si pečlivě úplnou informaci o přípravku. Reg. číslo: Afinitor 5 mg – EU/1/09/538/001, Afinitor 10 mg – EU/1/09/538/004. Datum registrace: 03.08.2009. Datum poslední revize textu SPC: 26.5.2016. Držitel rozhodnutí o registraci: Novartis Europharm Limited, Frimley Business Park, Camberley GU16 7SR,, Velká Británie. Přípravek je pouze na lékařský předpis, hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. *Všimněte si prosím změny (změn) v informacích o léčivém přípravku. Novartis s.r.o. Gemini, budova B, Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 tel.: 225 775 111, fax: 225 775 222, www.novartis.cz

CZ1606496621/06/2016