Gynpor 1 2017 final by gynekologieaporodnictvi

ročník 1 / březen 2017

# 1

VYBÍRÁME Z OBSAHU

Epidemiologie dvojčat ve vyspělých zemích Běhávková K., Krofta L., Macková K., Vojtěch J., Hašlík L., Pock R., Velebil P., Straňák Z., Feyereisl J.

Těhotenská cholestatická hepatóza – doporučený postup Binder T., Dušková M., Hill M., Jirsa M., Kokrdová Z., Koucký M., Lisá Z., Pařízek A., Šimják P., Vítek L., Zdeňková A.

Současné možnosti diagnostiky a léčby hyperaktivního močového měchýře Šottner O.

Gestační trofoblastická nemoc: současné metody v diagnostice a léčbě, základní pravidla follow‑up Utracka E.

PLATINOVÝ PARTNER ČASOPISU

VYDÁVÁ

editorial

Vážené kolegyně, vážení kolegové, uvedení nového časopisu věnovaného našemu obo‑ ru vnímám jako příležitost, abych se s vámi podělil o několik myšlenek. Nacházíme se v nelehkém období, které je charak‑ teristické personální vyprahlostí lůžkových zařízení, spojenou se ztrátou atraktivity těchto pracovních míst, včetně vedoucích lékařských pozic, obtížnou finanč‑ ní situací většiny lůžkových nemocničních zařízení, zoufalým nedostatkem sester a hostilním prostředím vytvářeným aktivně ze strany médií a také četnými stížnostmi, které mají značný forenzní a ekonomický dopad. Další velmi neuspokojivá situace, která byla před nedávnem petrifikována přijetím nepříliš zdařilé no‑ vely zákona, panuje v oblasti našeho postgraduálního vzdělávání. Z těch pozitivních věcí je třeba se zmínit o lepších možnostech a určité volnosti pohybu při účastech na odborných kongresech, stážích a dlouhodobých pobytech na rozvinutých zahraničních pracovištích. Kontakt s kolegy na těchto místech je osvěžující a při‑ náší možnost přivézt novinky na naše pracoviště. Je k tomu ovšem třeba finančního zajištění, a to se stává stále obtížnější, a je třeba se zmínit, že stále obtížnější je i najít zájemce zejména k delším výcvikovým poby‑ tům v zahraničí. Odchody našich nejmladších kolegů do zahraničí hned po absolvování lékařské fakulty celou situaci ještě komplikují. Jaké existuje východisko? Je velmi obtížně iden‑ tifikovatelné. Není jednoduché a přímočaré. Nutnost a naléhavost řešení vyvolá potřebu vrátit se k hod‑ nocení sítě lůžkových, ale i ambulantních zařízení. Uvolněné osoby jistě najdou uplatnění tam, kde chybí. Změny ve vzdělávání sester doplní řešení nedostatku sester s určitou časovou latencí stejně jako náběr vět‑ šího množství studentů na lékařské fakulty. Slibovaný nárůst mezd není samospasitelný, ale je to pozitivní krok, který velmi pomůže. Hodně práce je potřeba udělat v odstranění negativních aspektů, které am‑ bulantní a lůžková zařízení od sebe oddělují, a hledat řešení, jak je naopak co nejvíce sblížit. Tento časopis věnovaný gynekologii a porod‑ nictví by mohl být jedním se sbližujících faktorů. Snahou je časopis více prakticky zaměřit, obsáhnout případy z klinické i ambulantní praxe, kazuistiky,

Gyn Por 2017; 1(1):3

i případy s forenzním dopadem, které po zaslepení budou sloužit k analýze a k poučení. Pevně věřím, že si časopis své pevné místo najde a bude sloužit pro potřeby nám všem. Na závěr mi dovolte, abych se jménem končícího výboru České gynekologické a porodnické společnosti s vámi rozloučil, poděkoval vám všem za podporu a popřál jen to nejlepší novému předsedovi a novému výboru společnosti, který bude sestaven na základě výsledku právě probíhajících voleb. V Praze, dne 28. 2. 2017 doc. MUDr. Jaroslav Feyereisl, CSc.

slovo platinového partnera

Gedeon Richter – Váš spolehlivý partner v oblasti gynekologie Vážená paní doktorko, vážený pane doktore, rád bych využil této příležitosti a srdečně Vás pozdravil jménem maďarské nadnárodní farmaceutické společnosti Gedeon Richter se sídlem v Budapešti. Dozajista nás znáte z českého i evropského trhu jako tradičního výrobce léčiv a spolehlivého partnera lékařů řady odborných specializací. Málokterá farmaceutická společnost se může ve svém směřování tak jednoznačně odkazovat na osobu svého zakladatele jako Gedeon Richter. Její první majitel jí dal nejen své jméno, ale i základní pilíře trvale udržitelné strategie. Když si v roce 1901 maďarský lékárník Gedeon Richter (1872 až 1944) koupil na budapešťské třídě Üllöi lékárnu, nic nenasvědčovalo tomu, že tím byl položen základ pro vznik největší farmaceutické firmy v regionu střední a východní Evropy s obratem přes miliar‑ du eur ročně a zaměstnávající přes 11 000 lidí. Přesto, že se nároky i standardy v našem odvětví neustále zvy‑ šovaly, naše mise zůstává stejná – hodláme ve spolupráci s Vámi chránit zdraví a zajišťovat kvalitu života nemocných po celém světě. Gedeon Richter je nyní po více než 110 letech své existence glo‑ bální nadnárodní společností a jednou z nejúspěšnějších východoev‑ ropských firem. Naše tržní síť pokrývá 5 světadílů a naše produkty jsou dostupné ve více než 100 zemích po celém světě. Společnost je přímo zastoupena ve 30 zemích, disponuje celkem 7 vlastními nebo společnými výrobními závody, celosvětově provozuje 29 obchodních zastoupení, 38 obchodních dceřiných společností a velkoobchodních podniků. Letos si také připomínáme 60. výročí zahájení působení společnosti v České republice, respektive Československu. Celkem je v ČR registrováno 60 léčivých přípravků v cca 200 růz‑ ných provedeních. Gedeon Richter má dominantní postavení v oblasti péče o zdraví ženy. Další naší prioritní oblastí je neurologie, psychiatrie a terapie bolesti, kde jsou k dispozici naše dobře známé originální příprav‑ ky, ale i generika. Společnost posiluje svoji pozici také v segmentu kardiovaskulárních léčiv (především v oblasti terapie vysokého krevního tlaku a poruch tukového metabolismu). Zmenšující se příležitost v oblasti tradičních inovací a rostoucí konkurence na poli generik ve farmaceutickém průmyslu poukazují na důležitost nových oblastí, jako je biotechnologie. Na základě zkušeností v oblasti kla‑ sické fermentace nashromážděných za posledních 50 let a pokrocích v oblasti molekulární biologie společnost v roce 2006 učinila stra‑ tegické rozhodnutí zahájit vývoj a výrobu biotechnologických léčiv. V roce 2007 společnost Richter spolu s Helm AG založila v Německu Richter‑Helm Biologics. Moderní závod, který se specializuje na bak‑ teriální oblast biotechnologií a vyrábí rekombinantní proteiny, v sobě spojuje výzkum a vývoj, laboratorní a pilotní centrum. V roce 2008 zahájila společnost Richter investiční projekt za 25 miliard HUF (93,4 milionů eur) na výstavbu závodu v Debrecínu pro vývoj a vý‑ robu farmaceutických produktů na bázi biotechnologií, a vytvořila tak v regionu přibližně 150 nových pracovních míst. Společnost investuje do vlastního výzkumu a vývoje, ve kterém pracuje přes 1 000 odborníků, 10 % konsolidovaného obratu a je tak jednou z nejvýznamnějších základen farmaceutického výzkumu v regionu střední a východní Evropy. Máme ve svém výzkumném portfoliu přibližně 11 probíhajících projektů, ať již v rané klinické fázi či ve fázi preklinického vývoje. Další projekty jsou ve fázi pre‑ klinického výzkumu a my pevně věříme, se nám je podaří přetavit v úspěšné léky. Učinili jsme rovněž strategické rozhodnutí zahájit vývoj a výrobu rekombinantních biotechnologických léčiv. Zamě‑ řujeme se tedy aktuálně na výzkum a vývoj originálních molekul, rekombinantních biotechnologií i na generická značková léčiva. 4

PharmDr. František Gyürüsi

Za průlomovou v historii společnosti lze označit skutečnost, že Gedeon Richter jako první farmaceutická společnost z bývalého východního bloku uvedla na trh v USA svůj originální léčivý pří‑ pravek Vraylar (cariprazine), vyvinutý v laboratořích společnosti k léčbě schizofrenie i bipolární mánie. I v oblasti gynekologie hodláme být nadále Vaším spolehlivým a erudovaným partnerem s dlouhodobými zkušenostmi. Konec‑ konců první experimenty s biologicky aktivními steroidy prováděl pan Gedeon Richter osobně. A jsme hrdí, že jsme v roce 1966 jako vůbec první uvedli na maďarský trh přípravky pro ochranu před početím. Naším cílem je pokračovat v této práci našeho zakladatele i v budoucnu a zaručit Vašim pacientům výhradně kvalitní výrobky, spolehlivé služby a lepší zdraví. Jako odborníci víme, že pro Vaši práci je podstatné přinášet řešení pro co nejširší paletu ženských potíží a leckdy nepříjemných životních situací. Naše gynekologické produkty jsou účinné, mo‑ derní a dostupné. Patří k nim široká paleta kontraceptiv, záchranná antikoncepce, substituční hormonální přípravky, fungicidy i léky pro terapii děložních myomů a reprodukční medicínu. V roce 2010 jsme zahájili novou kapitolu naší činnosti v oblasti péče o zdraví žen – obnovili jsme opět náš původní výzkum gyne‑ kologických léčiv a získali jsme i výrobní linku pro antikoncepční produkty v německém Grünenthalu. Intenzivně také spolupracu‑ jeme s naší švýcarskou pobočkou zaměřenou na výzkum a vývoj originálních léčiv právě v oblasti gynekologie. Naší klíčovou originální molekulou je ulipristal acetát (Esmya) – přípravek pro předoperační nebo intermitentní léčbu středně zá‑ važných až závažných symptomů spojených s děložními myomy. Tento moderní lék dokáže výrazně zmenšit myomy a snížit sou‑ visející krvácení, čímž se zásadně zvyšuje kvalita života pacientky. Ve většině evropských zemí byla Esmya uvedena na trh v průběhu let 2012–2014 a v současné je zaléčeno přes 310 000 tisíc žen a je do‑ stupná v 65 zemích světa. Náš klinický výzkum se aktuálně zaměřuje na dlouhodobé, pravidelné užívání tohoto přípravku a na rozšíření jeho současných indikací tak, aby se více pacientek mohlo dlouho‑ době uzdravit, aniž by byl nutný chirurgický zásah. Spojkou mezi Vámi a naší společnostíbudou i nadále naši obchodní zástupci. Pro naši společnost je nejdůležitější udržovat dobré vztahy s našimi partnery a zachovat důvěru pacientů a lékařů v naše produkty. Proto klademe velký důraz na přezkoumání každé připomínky či podnětu, které obdržíme, a rádi se s Vámi setkáme i na odborných fórech. Vážená paní doktorko, vážený pane doktore, velmi se těšíme na další spolupráci s Vámi. PharmDr. František Gyürüsi Managing Director / Gedeon Richter, Česká Republika Gynekologie a porodnictví 1/2017

obsah

Editorial �� 3 Slovo platinového partnera �� 4

ODBORNÁ ČÁST | práce, které procházejí recenzí pro praxi

Epidemiologie dvojčat ve vyspělých zemích Běhávková K., Krofta L., Macková K., Vojtěch J., Hašlík L., Pock R., Velebil P., Straňák Z., Feyereisl J. �� 6

Současné možnosti diagnostiky a léčby hyperaktivního močového měchýře Šottner O. �� 10

Gestační trofoblastická nemoc: současné metody v diagnostice a léčbě, základní pravidla follow‑up Utracka E., Šafář P. �� 14

Hysterotomická jizva po císařském řezu a její hodnocení, komplikace a řešení Hanáček J., Krofta L. �� 20

Využití myoinositolu nejen v léčbě syndromu polycystických vaječníků Fait T. �� 24

Tříleté sledování efektivity léčby velmi obézních a velmi starých žen operovaných pro stresovou inkontinenci metodou transobturatorní pásky (TOT) a single incision pásky Brtnický T., Nováčková M., Bednářová K., Horčička L., Chmel R. �� 30

Hormonální substituční terapie u pacientek po léčbě gynekologických nádorů Indrová D. �� 35

Pohled genetika na rozšířené záhlaví u plodu mezi 11.–14. týdnem gravidity Hůrková V., Šantavý J., Vlk R., Procházka M., Vrtěl P., Vrtěl R. �� 40 k atestaci

Postpartální hemoragie II – Prevence a léčba Křepelka P. �� 45 pro sestry

Hodnoty krevního tlaku v závislosti na délce užívání kombinované hormonální antikoncepce Vrublová Y., Hajduková R. �� 50

OFICIÁLNÍ DOKUMENTY | přetisk důležitých doporučení pro výkon gynekologické a porodnické praxe doporučený postup čgps čls jep

Těhotenská cholestatická hepatóza �� 54

NERECENZOVANÉ TEXTY | krátká sdělení, která popisují zkušenosti s řešením každodenních problémů v praxi jak to dělám já

Krvácení po zavedení LNG‑IUS – možná léčba Peschout R. �� 56

PUBLICISTIKA | komentáře, aktuality, zprávy z akcí a informace o událostech, které se týkají gynekologie a porodnictví vzpomínáme

Osobní vzpomínka na prof. MUDr. Jiřího Skřivana, DrSc., k nedožitým 90. narozeninám Citterbart K. �� 60

Tiráž �� 62

pro praxi

Epidemiologie dvojčat ve vyspělých zemích Běhávková K.1, Krofta L.1,3, Macková K.1, Vojtěch J.1, Hašlík L.1, Pock R.1, Velebil P.1,3, Straňák Z.1,3, Feyereisl J.1,2,3 Ústav pro péči o matku a dítě

Institut postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví

Univerzita Karlova 3. lékařská fakulta

Práce vznikla s podporou projektu OPPK CZ.2.16/3.1.00/25015 – vybudování Centra fetální medicíny.

SOUHRN

Počet dvojčetných gravidit ve vyspělých zemích stoupá a představuje 2‑4 % všech porodů [1]. Vzrůstající věk matek při porodu zvyšuje frekvenci spontánního početí vícečetného těhotenství stejně tak jako využití metod asistované reprodukce [2, 3, 4]. Dvojčetná těhotenství jsou zatížena vyšším rizikem nepříznivého novorozeneckého outcome, mortality a morbidity, předčasného porodu před 37. gestačním týdnem a horšího neurologického vývoje, vyšší je taktéž riziko mateřských komplikací v průběhu gravidity a při porodu. Česká republika paří mezi země s nejvyšším podílem vícečetných gravidit. V roce 2010 bylo v České republice 2,13 % vícečetných těhotenství. Toto číslo se změnou legislativy týkající se úhrady metod umělého oplodnění v roce 2011 podařilo postupně snížit na 1,48 % v roce 2015. Klíčová slova: dvojčetná gravidita – riziková gravidita SUMMARY

The number of twin pregnancies is rising in developed countries and represents 2‑4 % of all births [1]. The rising age of mothers at childbirth as well as the use of methods of assisted reproduction, is increasing frequency of spontaneous multiple pregnancy [2, 3, 4]. Twin pregnancies are at high risc of adverse perinatal outcome, mortality and morbidity, preterm birth before 37 week of ges‑ tation and worse neurological outcome, the risc of maternal complications during the pregnancy and the labour is also higher. Czech republic belongs to the countries with the highest amount of multiple pregnancies. In 2010 multiple pregnancies repre‑ sented 2,13 % of all births. This number was lowered to 1,48 % in 2015 due to legislative changes concerning payment methods of artificial reproduction technologies in 2011. Keywords: twin pregnancy – risc pregnancy

ÚVOD

Epidemiologická data spojená s vícečetnou graviditou jsou dů‑ ležitá nejenom pro gynekology a porodníky lůžkových a ambu‑ lantních provozů, jsou rovněž stěžejní pro neonatology, pediatry a odborníky činné ve veřejném zdravotnictví. Přibližná incidence dvojčetné gravidity při spontánní kon‑ cepci je udávána ve frekvenci 1 na 90 těhotenství. Z celkového počtu všech případů pak připadá na dizygotická dvojčata (vždy dichoriální) 70 %, monozygotická tvoří zbylých 30 % případů (mohou být mono i dichoriální) [10]. Četnost monochoriálních dvojčat je udávána ve frekvenci 1 případ na 250 těhotenství. Vícečetná těhotenství jsou ve srovnání s graviditou jed‑ nočetnou zatížena vyšším výskytem vrozených vývojových vad, zvýšeným rizikem předčasného porodu a poruch intrauterin‑ ního fetálního růstu, rozvojem dětské mozkové obrny a vyšším rizikem úmrtí v perinatálním období. Dalším nezanedbatelným a často opomíjeným faktorem je mateřská mortalita, která zahr‑ nuje vyšší riziko těhotenského diabetu a hypertenze. Vícečetná gravidita je častěji ukončována císařským řezem, je asociována 6

s prokazatelně vyšším rizikem postpartální hemoragie a rizi‑ kem mateřské mortality.

TRENDY VÝSKYTU VÍCEČETNÝCH TĚHOTENSTVÍ

Od 70. let minulého století se v ekonomicky vyspělých zemích výskyt vícečetných těhotenství neustále zvyšuje. Mezi lety 1980 a 2009 se frekvence dvojčat zvýšila o 76 % [1]. V rozmezí roků 1980 až 2009 došlo v USA k relativnímu navýšení počtu porodů dvojčat o 76 %. V roce 2009 se na 1 000 živě rozených novorozen‑ ců z jednočetných těhotenství narodilo 33,2 dvojčat [7]. V Anglii a Walesu došlo mezi lety 1975 a 2002 k nárůstu vícečetných těhotenství o 50 %. V Nizozemí ve stejném časovém období dokonce o 90 % [8]. Stávající literární data udávají podíl dvojčet‑ ných gravidit na celkovém počtu všech živě rozených těhotenství kolem 4 % [9]. Česká republika je rovněž zemí s vysokým podí‑ lem vícečetných těhotenství. Analýza vlivu vícečetných gravidit na perinatální výsledky, v rámci projektu Euro‑Peristat zahrnující 29 států s celkovým počtem 5 074 643 porodů v roce 2010, zařadi‑ la Českou republiku na jedno z předních míst, co se týče četnosti Gynekologie a porodnictví 1/2017

Běhávková K., Krofta L., Macková K., Vojtěch J., Hašlík L., Pock R., Velebil P., Straňák Z., Feyereisl J. Epidemiologie dvojčat ve vyspělých zemích

Tabulka 1 Závislost výskytu abnormální chromozomální aberace autozomů na věku matky a gestačním stáří trizomie 21

trizomie 18

trizomie 13

věk matky

12.gt.

20.gt.

40.gt.

12.gt.

20.gt.

40.gt

12.gt.

20.gt.

40.gt

20 let

898

1 175

1 527

2 484

4 897

18 013

7 826

14 656

42 423

25 let

795

1 040

1 352

2 200

4 336

15 951

6 930

12 978

37 567

30 let

526

688

895

1 456

2 869

10 554

4 585

8 587

24 856

35 let

210

274

356

580

1 142

4 202

1 826

3 419

9 896

40 let

157

310

1 139

495

927

2 683

S narůstajícím věkem se pravděpodobnost výskytu zvyšuje. S gestačním stářím se v důsledku intrauterinní letality riziko porodu živého

plodu s chromozomální aberací autozomů snižuje. Přibližně 30 % všech plodů s trizomií 21 odumře mezi 12.–40. gestačním týdnem. V případě trizomie 13 a 18 je riziko intrauterinního odumření plodu mezi 12.–40. gestačním týdnem přibližně 80% [12].

vícečetných těhotenství. V roce 2010 byla četnost dvojčetných těhotenství v ČR 21,0 na 1 000 těhotných žen, které porodily živý/mrtvý plod [10].

FAKTORY OVLIVŇUJÍCÍ POČTY VÍCEČETNÝCH TĚHOTENSTVÍ

Hlavní navzájem provázané faktory, které se významně podílejí na nárůstu počtu dvojčat, jsou dva. Prvním faktorem je změ‑ na reprodukčního chování žen ve smyslu odsouvání gravidity do pozdějšího věku a druhým faktorem je využívání metod asi‑ stované reprodukce. V ekonomicky vyspělých zemích v souvislosti s emancipa‑ cí žen dochází k upřednostnění profesních cílů a následnému oddálení těhotenství do vyšších věkových kategorií (≥ 35 let v období porodu). Tento trend je patrný i na našem pracovišti. Průměrný věk prvorodiček v Ústavu pro péči o matku a dítě v le‑ tech 2013–2015 dosahoval 32,2 let a odráží specifickou kohortu těhotných vyhledávajících péči v našem zařízení.

Vliv mateřského věku

3,0

2,5

počet porodů dvojčat na tisíc porodů v roce 1980, USA

2,0 1,5 1,0

30 20

0,5 0

počet porodů dvojčat na tisíc porodů v roce 2009, USA

Hodnota

Výskyt vícečetných porodů dvojčat (%)

Vyšší mateřský věk (≥ 35 let v období porodu) představuje vyšší riziko pro výskyt porodnických a perinatologických komplikací typu gestační hypertenze, preeklampsie, těhotenského diabetu, abrupce placenty, placenta praevia a pravděpodobnosti porodu

císařským řezem, hraje rovněž významnou roli v epidemiologii dvojčat. Vyšší věk ženy je spojen s premenopauzální hypers‑ timulací endogenního folikulostimulačního hormonu a tedy i s mnohočetnými ovulacemi [11]. Důsledkem je nárůst dicho‑ riální (dizygotické) dvojčetné gravidity. Ideální věk pro první početí odpovídá věkovému rozpětí 20 až 26 let. S narůstajícím věkem nejenom že klesá schopnost spontánní koncepce a ná‑ sledně i potřeba technik asistované reprodukce, ale zvyšuje se i pravděpodobnost těhotenské ztráty pro vrozené vývojové vady. Tabulka 1 prezentuje pro ilustraci riziko nejčastějších typů aberací autozomů v závislosti na věku těhotné a gestač‑ ním stáří. Zhruba 18 % všech vícečetných těhotenství lze dávat do souvislosti s technikami asistované reprodukce (AR) [2]. Tyto rovněž nacházejí častěji své uplatněné u žen vyšších vě‑ kových kategorií [6]. Graf 1 udává přehled vícečetných porodů v jednotlivých věkových kategoriích v ČR v roce 2008. Z grafu je zřejmé, že je s vícečetnou graviditou konfrontovaná z bio‑ logického pohledu nejméně vhodná kategorie těhotných žen. Situace v ČR shodně kopíruje situaci v ostatních ekonomicky vyspělých zemích. Stav v USA v letech 1980–2009 dokumentuje graf 2. Obdobné informace jsou publikované z Velké Britá‑ nie a skandinávských zemí. Vliv věku matky je zřejmý, je však významně dále ovlivněn metodami AR, které jsou velkoryse užívané s narůstajícím mateřským věkem.

10 do 17

18–19

20–24

25–29

30–34

35+

Věk Graf 1 Ukázka závislosti výskytu vícečetných porodů

v jednotlivých věkových kategoriích matek v ČR.

Z dat je zjevný jednoznačný trend poukazující na asociaci vyššího věku matek a vícečetné gravidity. Z dat nejsme schopni rozlišit podíl vlivu technik asistované reprodukce. Gyn Por 2017; 1(1):6–9

Zdroj: ÚZIS ČR, MUDr. Petr Velebil, CSc.

do 20

20–24

25–29

30–34

35–39

40–44

Mateřský věk Graf 2 Změna počtu porodů dvojčat v letech 1980 a 2009 ve vztahu k mateřskému věku.

Zdroj: Práce autorů publikované v roce 2011 [13] a 2010 [14] 7

pro praxi

2,30

2,10

1,90

1,70

Graf 3 Podíl počtu porodů vícečetných

na celkovém počtu porodů v období 2004–2012 v České republice.

1,50 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

Rok

Z celkového počtu všech těhotných žen přibližně 11 % pod‑ stoupilo některou z metod léčby infertility. V této skupině pak na indukci ovulace připadá 5,5 % a na metody in vitro fertilizace 5,4 % [17]. V roce 2006 se v USA metody AR spolupodílely na 1 % všech porodů a na 18 % porodů všech dvojčat. Z celko‑ vého počtu všech novorozenců porozených po metodách AR představovala vícečetná těhotenství 48 %. V důsledku zavedení metodiky strategie transferu jednoho embrya (elective single embryo transfer – eSET) lze pozorovat pokles počtu vícečetných těhotenství. Transfer jednoho embrya bývá častěji využíván u pří‑ padů sterility, kde dominuje uterinní faktor, a ve věkové kategorii žen < 30 let [18]. Využití eSET ve specifické kategorii mladších žen je sice asociován s lehce sníženou pravděpodobností porodu živého plodu, ale s výrazně nižší pravděpodobností vícečetného těhotenství [19]. I v ČR lze po roce 2010, v důsledku odborných opatření a změny legislativy týkající se úhrady metod umělého oplodnění a počtu transferovaných embryí, pozorovat pokles vícečetných těhotenství (graf 3). Zajímavá je analýza komplikací dvojčetných těhotenství u gravidit po metodách AR ve srovnání se spontánními dvojčet‑ nými graviditami. Riziko předčasného porodu před 32. týdnem gestace, nižší hodnoty Apgar skóre a úmrtí v neonatálním a ko‑ jeneckém věku je po AR nižší [20]. Je nutno však konstatovat, že ve studii měly pacientky po AR vyšší sociálně‑ekonomický status a vyšší podíl privátního připojištění v porovnání s kohortou po spontánní koncepci. Frekvence monozygotických dvojčat je vázána na některé techniky asistované reprodukce (ICSI, ova‑ riální stimulace) a vykazuje rovněž dědičnou závislost [15, 16].

Perinatologické komplikace vícečetných těhotenství

Dvojčetná těhotenství jsou spojena se zvýšeným rizikem pe‑ rinatální mortality a morbidity při srovnání s jednočetným těhotenstvím. Komplikací ohrožující vícečetná těhotenství je riziko předčasného porodu před 37. týdnem gravidity. Výše tohoto rizika může dosahovat až 60 % [1]. Medián rizika předčasné‑ ho porodu v Evropě (< 37. gestačním týdnem) u vícečetných gravidit dosahuje 53,6 %, ve srovnání s 5,6 % u jednočetných těhotenství [21]. Riziko předčasného porodu < 32. gestačním týdnem je u vícečetných gravidit 8,8 % ve srovnání s 0,7 % u jednočetných těhotenství [10]. Příčiny předčasného porodu můžeme rozdělit do tří základ‑ ních kategorií, kterými jsou předčasný odtok vody plodové, předčasný nástup děložní činnosti a jiné iatrogenní (lékařem 8

indikované) indikace k ukončení gravidity. Graf 4 demonstruje indikace k ukončení dvojčetných těhotenství v ÚPMD za období čtyř let 2012–2015. Nejčastější indikací předčasného porodu (220/649; 33,9 %) byla iatrogenní indikace (indikace porodu plodu 1 a/nebo plodu 2, nebo mateřská indikace). Předčasný odtok plodové vody doprovázel 111/649 (17,1 %) těhotenství. Spontánní nástup předčasné děložní činnosti byl příčinou před‑ časného porodu u 127/649 (19,6 %) gravidit. Pouze ve 29,4 % byl průběh nekomplikovaný. S předčasným porodem související mortalita je nejvyšší, pokud je příčinou předčasného porodu předčasný odtok vody plodové, následuje předčasný nástup děložní činnosti a nejnižší mortalitu zaznamenáváme v případě iatrogenně indikovaného předčasného porodu [1]. Rizika jsou pak signifikantně vyšší u dvojčat monocho‑ riálních ve srovnání s dvojčaty dichoriálními [6]. To je dáno společným sdílením jednoho placentárního parenchymu v pří‑ padě monochoriálních gravidit, a přítomností interfetálních placentárních cévních anastomóz, které jsou zodpovědné za vznik specifických komplikací u monochoriálních gravidit. Z tohoto důvodu je zcela stěžejní součástí určení chorionicity 250 200

Frekvence

Vliv AR

Zdroj: MUDr. Petr Velebil, CSc., vlastní modifikace grafu

150 100 50

220

191 111

127

0 Nekomplikovaná Předčasný odtok Spontánní dvojčetná vody plodové nástup děložní těhotenství činnosti

Iatrogenní indikace

Indikace k porodu Graf 4 Přehled indikací porodů dvojčat v ÚPMD v letech

2012–2015.

Za uvedené období porodilo 649 dvojčat. Nekomplikovaný

průběh těhotenství a porod po 36./38. týdnu gestace (v závislosti na chorionicitě) jsme zaznamenali pouze u 29,4 % dvojčat.

Zdroj: archív autorů.

Gynekologie a porodnictví 1/2017

Běhávková K., Krofta L., Macková K., Vojtěch J., Hašlík L., Pock R., Velebil P., Straňák Z., Feyereisl J. Epidemiologie dvojčat ve vyspělých zemích

dvojčat do konce I. trimestru gestace. Zlatý standard určení chorionicity představuje sonografie v I. trimestru – určová‑ ní chorionicity po skončení I. trimestru je dnes považováno za nedostatečnou péči [5]. Ústav pro péči o matku a dítě v Praze Podolí dlouhodobě koncentruje riziková vícečetná těhotenství z celé České i Sloven‑ ské republiky. V letech 2012–2016 bylo v ÚPMD po 24. týdnu gestace porozeno celkem 825 dvojčetných gravidit. Z celkového počtu bylo dvojčat bichoriálních 580, dvojčat monochoriálních biamniálních 236 a dvojčat monochoriálních monoamniálních 9.

ZÁVĚR

Dvojčetná těhotenství paří mezi rizikové gravidity s horší peri‑ natální morbiditou a mortalitou i s vyšším rizikem mateřských komplikací. Stran péče o vícečetná těhotenství je bezpodmínečně nutné určení typu chorionicity vícečetné gravidity v 1. trimestru těhotenství, který nás informuje o rizikovosti dané gravidity a charakteru pravidelných ultrazvukových kontrol. V případě suspektního ultrazvukového nálezu by pacientka měla být ode‑ slána na specializované pracoviště ke konziliárnímu vyšetření a další péči dle závažnosti stavu.

LITERATURA 1. Ananth CV, Chauhan SP. Epidemiology of twinning in developed countries. Semin Perinatol 2012; Jun; 36(3): 156‑61.

13. Martin JA, Hamilton BE, Ventura SJ, et al. Final data for 2009. Natl Vital Statist Rep 2011; 60.

2. Vlachadis N, Vrachnis N, Economou E. Fertility treatments and multiple births in the United States. N Engl J Med. 2014; 370(11): 1069‑70.

14. Martin JA, Hamilton BE, Sutton PD, et al. Births final data for 2007. Natl Vital Statist Rep 2010; 1‑85:58.

3. Blondel B, Kaminski M. Trends in the occurrence, determinants, and con‑ sequences of multiple births. Semin Perinatol. 2002; 26(4): 239‑49.

15. Sobek JR. High incidence of monozygotic twinning after assisted repro‑ duction is related to genetic information, but not to assisted reproduction technology itself. Fertil Steril, 2015; 103: 756‑760.

4. Tandberg A, Bjørge T, Børdahl PE, et al. Increasing twinning rates in Nor‑ way, 1967‑2004: the influence of maternal age and assisted reproductive technology (ART). Acta Obstet Gynecol Scand. 2007; 86(7): 833‑9.

16. The ESHRE Capri Workshop Group. Multiple gestation pregnancy. Hum Reprod, 2000; 15: 1856‑1864.

5. Lewi L, Van Schoubroecka D, Gratacos E, et al. Monochorionic diamniotic twins: complications and management options. Curr opin Obstet Gynecol, 2003; 15: 177‑194.

17. DV, Whitehead N, Helms K, et al. Birth outcomes of intended pregnancieas among women who used assisted reproductive technology, ovulation stimulation, or no treatment. Fertil Steril 2011; 93: 314‑320.e312.

6. Khalil A, D´Antonio F, Dias T, et al. Southwest Thames Obstetric Research Collaborative (STORK). Ultrasound estimation of birth weight in twin preg‑ nancy: comparison of biometry algorithms in the STORK mutiple pregnancy cohort. Ultrasound Obstet Gynecol, 2014; 44: 210‑220.

18. Luke B, Brown MB, Grainger DA, et al. Practice patterns and outcomes with use of single embryo transfer in the United States. Fertil steril; 2010; 93: 490‑498.

7. Martin JA, Hamilton BE, Ventura SJ, et al. Births: Final data for 2009. Natl Vital Statist Rep 60, 2001. 8. Macfarlane A, Blondel B. Demografic trends in Western European countries. In. Blickstein I, Keith LG, editors. Multiple pregnancy: Epidemiology, Ges‑ tation & Perinatal Outcome, 2nd ed. London. Taylor Francis; 2005: 11‑21. 9. Martin JA, Hamilton BE, Sutton P, et al. Births: final data from 2006. Natl Vital Stat Rep 2009; 57: 1‑102. 10. Heino A, Gissler M, Hindori‑Mohangoo A, et al. Variations in multiple births rates and impal on perinatal outcomes in Europe. PLoS ONE 2016; 11(3): e0149252. 11. Lambalk CB, Boomsma D, DeBoer L. Increased levels and pulsatility of follicle‑stimulating hormone in mothers of hereditary dizygotic twins. J Clin Endocrynol Metab, 1998; 83: 481‑486. 12. Snijders R, Sebire N, Nicolaides K. Maternal age and gestational age spe‑ cific risk for chromosomal defects. Fetal Diagn Ther 1995; 10: 356‑367.

Gyn Por 2017; 1(1):6–9

19. Dickey RP. The relative contribution of assisted reproductive technologies and ovulation induction to multiple births in the United States 5 years after the Society for Assisted Reproductive Technology/American Society for Reproductive Medicine recomendation to limit the number of embryos transferred. Fertil Steril 2007; 88: 1554‑1561. 20. Boulet SL, Schieve LA, Nannini A, et al. Perinatal outcomes of twin births conceived using assisted reproduction technology: A population‑based study. Hum Reprod 2008; 23: 1941‑1948.

MUDr. Kateřina Běhávková Ústav pro péči o matku a dítě e‑mail: katerina.behavkova@upmd.eu Přijato do redakce: 22. 2. 2017 Přijato po recenzi: 28. 2. 2017

pro praxi

Současné možnosti diagnostiky a léčby hyperaktivního močového měchýře Šottner O. Gynekologicko porodnická a urogynekologická ambulance Vysočina Gynekologicko porodnická klinika 1. LF UK a Nemocnice Na Bulovce v Praze

SOUHRN

Syndrom hyperaktivního močového měchýře (OAB) je relativně nedávno definovanou jednotkou [1], představuje soubor pří‑ znaků dolních močových cest. Postihuje zhruba 16 % dospělé populace [2] a je charakterizován klíčovým příznakem urgence spolu anebo bez přítomnosti urgentní inkontinence, obvykle doprovázený frekvencí a nykturií. Diagnostika je založena zejména na anamnéze a klinickém vyšetření cíleném k vyloučení jiné patologie, která může obdobné obtíže působit. Nepotřeba složitých pomocných vyšetřovacích metod umožnuje zahájení léčby lékařem prvního kontaktu a je založena zejména na úpravě pitného a mikčního režimu a farmakoterapii, kde hlavní roli hrají anticholinergika. Klíčová slova: hyperaktivní močový měchýř – OAB – inkontinence moči – diagnostika – léčba – anticholinergika SUMMARY

Overactive Bladder Syndrome (OAB) is quite recently defined [1] as a „symptom syndrome suggestive of lower urinary tract dysfunction.“ It is specifically defined as „urgency, with or without urge incontinence, usually with frequency and nocturia.” Its prevalence in adult population is about 16 % [2]. Diagnosis relies on medical history and clinical examination aimed to uncover any other pathology causing similar symptoms. Redundancy of complicated imaging and laboratory methods allows a primary care physician to start treatment comprised mainly of change in drinking and micturition habits and pharmacotherapy with anticholinergics. Keywords: overactive bladder syndrome – OAB – urinary incontinence – diagnostics – treatment – anticholinergics

ÚVOD A DEFINICE

Současná definice syndromu hyperaktivního močového měchýře (Overactive Bladder – OAB) pochází z roku 2002, kdy ji uvedla do praxe Mezinárodní společnost pro kontinenci (International Continence Society – ICS)[1]. Ne, že by se tento syndrom dříve nevyskytoval, ale neexistovalo jeho přesné vymezení a část po‑ stižených byla označována jako lidé trpící urgentní inkontinencí moči a část prostě unikala naší pozornosti. V případě OAB hovoříme o syndromu a nikoli o nemoci. Doposud nejasná etiologie a patogeneze nás vede k syndro‑ mologickému pojetí hyperaktivního močového měchýře [1]. Postižený obvykle trpí třemi, někdy čtyřmi hlavními příznaky: 1. Urgence – klíčový příznak, který je definován jako impe‑ rativní nucení na močení, které nelze oddálit a kterému je třeba vyhovět [3]. 2. Frekvence neboli polakisurie – zvýšená frekvence močení. Za normální frekvenci močení lze obecně považovat maxi‑ málně osm močení za den. 3. Nykturie (noční močení) – jakékoli pravidelné noční pro‑ bouzení se a vstávání za účelem močení 4. Urgentní inkontinence – nechtěný únik moči předcházený urgencí. Abychom stanovili diagnózu syndromu hyperaktivního močo‑ vého měchýře, musíme u pacienta objevit přítomnost urgence, která je obvykle doprovázena frekvencí a nykturií. Přítomnost čtvrtého příznaku pak odlišuje tzv. vlhkou a suchou formu syn‑ 10

dromu. Z uvedeného tudíž vyplývá, že i člověk, který netrpí nechtěným únikem moči, může být označen za osobu postiženou tímto syndromem se všemi negativními důsledky pro kvalitu života, a právě tito tzv. „suší“ pacienti bývali v minulosti často opomíjení a jejich obtíže bagatelizovány [4].

Nykturie

Specifickou jednotku, někdy částečně se překrývající se syndro‑ mem hyperaktivního močového měchýře, představuje nykturie postihující zhruba polovina populace obou pohlaví nad 50 let – zdaleka ne všichni jsou však stiženi syndromem hyperaktivního močového měchýře (schází u nich pro hyperaktivní močový měchýř klíčový příznak – urgence)[5]. Nykturii je tudíž třeba považovat nejen za jeden z příznaků hyperaktivního močového měchýře, ale i za samostatnou jednotku – nykturii způsobenou noční polyurií. Patogeneze noční polyurie zahrnuje vyjma tzv. „volně vyvolané polyurie“, která jde na vrub prostému narušení pitného režimu ve prospěch příjmu tekutin v odpoledních a ve‑ černích hodinách, i polyurii způsobenou narušením diurnálního rytmu sekrece vazopresinu (ADH čili antidiuretický hormon), jež je významně častější ve vyšším věku.

DIAGNOSTIKA

S diagnostikou syndromu hyperaktivního močového měchýře souvisí otázka možné „sekundarity“ příznaků hyperaktivního močového měchýře. Diagnóza syndromu hyperaktivního močo‑ vého měchýře z podstaty onemocnění vychází z anamnézy dopl‑ Gynekologie a porodnictví 1/2017

Šottner O. Současné možnosti diagnostiky a léčby hyperaktivního močového měchýře

něné mikčním deníkem, a tudíž je relativně rychlá a prostá. Nic‑ méně než zúžíme svůj úhel pozorování jen na urogenitální trakt, je výhodou podívat se na pacienta celostně. Z hlediska vnitřního lékařství a četnosti je potřebné neopomenout při úvahách nad člověkem trpícím symptomatologií hyperaktivního měchýře ze‑ jména možnost úplavice cukrové a městnavého srdečního selhání (nykturie!). Dále je významný i vliv celé řady neurologických onemocnění, o kterých pojednává stať zaměřená na neurogenní močový měchýř. Třeba zmínit i noční polyurii působící nykturii, jako samostatnou jednotku; a z oblasti psychiatrie i volní poly‑ urii. Dále obecně i užívání farmak a jiných močopudných látek; z nečetných – avšak patofyziologicky vděčných – možností lze zmínit např. úplavici žíznivou, tj. diabetes insipidus. Zaměříme‑li se postupně úžeji na urogenitální trakt, je i zde dlouhá řada stavů zahrnující především záněty, ale i neoplazie, různé subvezikální obstrukce, konkrementy, cizí tělesa, vývojové poruchy etc., jež mohou primární (čili idiopatický) syndrom hyperaktivního močového měchýře velmi dobře mimikovat. Z výše uvedeného vyplývá význam v současnosti platného doporučení většiny našich i zahraničních odborných společností, které v souvislosti se syndromem hyperaktivního měchýře nyní platí. A to, že pracovní diagnózu syndromu hyperaktivního mě‑ chýře jistě můžeme (při nesuspekci na jinou patologii) jakožto lékař prvního kontaktu na základě anamnézy stanovit a zároveň zahájit i účinnou léčbu, avšak neúspěšnost obvykle efektivních terapeutických postupů v období několika málo týdnů až měsíců musíme považovat za jednoznačný impulz ke zvýšení diagnostic‑ kého úsilí, event. k referování pacienta do ambulance specialisty, kterým v případě mužského pacienta bude jistě urolog, a v pří‑ padě pacientky se může jednat, kromě urologa, i o pracoviště urogynekologické. Čímž implikuji, že v primární diagnostice syndromu hyperaktivního močového měchýře je role pomocných vyšetřovacích metod velmi úzká – zahrnuje zejména vyloučení infektu močových cest. Instrumentace představující vyšetření urodynamická a cystoskopická jsou v první linii jistě fakulta‑ tivní; významu a „nepodkročitelnosti“ nabývají v konziliární diagnostice případů na základní léčbu refrakterních.

LÉČBA Režimová opatření

Základní modalitou současné léčby syndromu OAB zůstává úprava režimových opatření [6] s důrazem na vyhnutí se pacienty často užívanému omezováním příjmu tekutin a dále varování se nadměrné konzumace močopudných látek např. alkoholu, silné kávy a čaje. Rovněž citrusové džusy a limonády sycené oxidem uhličitým jsou pro močový měchýř „dráždivé“. Ideální tekutina pro člověka je čistá voda, event. ochucená – např. ve formě šťávy či slabého čaje. Taktéž mikční návyky mají podstatný význam. Ač předržování močení či nácvik přerušování mikce pozitivní efekt nepřinášejí, lze i na straně mikce někdy úspěšně terapeu‑ ticky zasáhnout – v podobě tzv. nácviku pravidelného močení (Bladder Drill).

Farmakologická léčba

Spolu s úpravou režimu dne nasazujeme ve většině případů vhod‑ né léky inhibující hyperaktivitu detruzoru ve stěně močového měchýře. Vědomi si neznalosti skutečné etiologie onemocnění nemáme možnost cíleného terapeutického zásahu a jsme nuce‑ ni – obdobně jako např. v případě esenciální arteriální hyperten‑ ze – kompenzovat. Vzhledem k významnému zastoupení cho‑ linergní inervace detruzoru jsou používána parasympatolytika, která jednoznačně představují v této indikaci základní lékovou Gyn Por 2017; 1(1):10–13

skupinu. Po několik desetiletí až do roku 2014 představovala anticholinergika prakticky jedinou skutečně úspěšnou možnost léčby hyperaktivního močového měchýře. V současné době máme k dispozici celé spektrum anticho‑ linergních preparátů, které vykazují velmi dobrou účinnost na zmírnění příznaků hyperaktivního močového měchýře [7]. Rozdílnost jednotlivých preparátů spočívá spíše než v jejich účinnosti, která je minimálně srovnatelná, zejména ve výsky‑ tu anticholinergních vedlejších účinků (sucho v ústech, zácpa, poruchy vidění zahrnující poruchy akomodace a xeroftalmii), které představují základní „kámen úrazu“ v léčbě hyperaktiv‑ ního močového měchýře a jsou hlavním faktorem pro nízkou míru kompliance léčených [8, 9]. Ačkoli pocit sucha v ústech a zácpa jsou nejčastěji udávanými vedlejšími účinky u paci‑ entů užívajících medikaci na OAB, s medikací spojený účinek na zhoršení kognitivních funkcí může být důležitým a podceňo‑ vaným vedlejším účinkem těchto léků, což prokázaly četné studie s oxybutininem. Rozdíly ve výskytu nežádoucích účinků jdou na vrub některým odchylkám farmakodynamickým, ale rovněž i farmakokinetickým. Nejnovější anticholinergika vykazují větší selektivitu na pro léčbu OAB relevantní subtypy muskarinových receptorů (zejména subtyp M3) na úkor subtypů zastoupených v jiných orgánových systémech; někdy bývá o těchto „selek‑ tivnějších“ antimuskarinicích pro jejich výhody hovořeno jako o preparátech „druhé generace“. Mezi preparáty tzv. „první generace“ řadíme neretardované formy obsahující některou z látek: oxybutinin, propiverin a tro‑ spium. „Druhou generaci“ antimuskarinik představují: tolterodin, solifenacin, darifenacin a fesoterodin. „Handicap“ neretardo‑ vaných forem látek první generace lze částečně nahradit jejich retardovanými formami. Nicméně farmakokinetika představuje významnou výhodu pro jednu z látek skupiny „první generace“; a to trospium, které je díky své polární molekule unikátní svou neprostupností hematoencefalickou bariérou, čímž výhodně obchází potenciální – zejména u seniorské populace – významné ovlivnění centrálního nervstva, a tím kognitivních funkcí. Navíc, většina v současnosti dostupných antimuskarinik je metaboli‑ zována jedním nebo více enzymy ze systému cytochromu P450 (CYP). Trospium chlorid není extenzivně metabolizován, je primárně vylučován ledvinami a 80 % je vyloučeno v původní podobě – trospium tedy nabízí vyhnutí se metabolizmu cestou cytochromu P450, což je opět značnou výhodou u pacientů za‑ tížených polypragmazií s rizikem lékových interakcí [10].V sou‑ ladu s těmito specifiky je trospium jedinou látkou ze skupiny anticholinergik, která nemá v České republice preskripční ome‑ zení, a je tudíž uvolněna i pro praktické lékaře. V indikaci přípravku ze skupiny tzv. „druhé generace“ an‑ timuskarinik nám pomůže doporučení odborné společnosti: „Léčivý přípravek je indikován při nesnášenlivosti (nutnost přerušení léčby pro významné vedlejší účinky) nebo nedosta‑ tečné účinnosti (snížení urgentních nebo inkontinentních epizod o méně než 50 % a počet mikcí o méně než 20%) jiných léčiv ze skupiny anticholinergik a spazmolytik p. o. neretardované for‑ my (oxybutynin, propiverin, trospium)“. S ohledem na současné mechanismy úhrady z veřejného zdravotního pojištění v Čes‑ ké republice je na místě poznamenat, že preskripce preparátu z „druhé generace“ antimuskarinik není větší finanční zátěží pro pacienta ani předepisujícího lékaře než užití méně specifického preparátu generace první. Po zmíněném mnohaletém panování anticholinergik v léčbě OAB jsme nyní svědky revoluční změny, kterou představuje nástup zcela nové lékové skupiny na pole léčby OAB představo‑ vané první a na dlouhou dobu patrně jedinou látkou z této nové 11

pro praxi

skupiny. Novou slibnou lékovou skupinou jsou β3 adrenergní agonisté a léčivá látka se nazývá mirabegron. Farmakodynamika mirabegronu je zcela odlišná od anticholinergik – účinek je zajištěn stimulací β3 adrenoreceptorů v močovém měchýři, což vyvolává relaxaci detruzoru, zatímco anticholinergika vykonávají svůj účinek na močový měchýř blokací muskarinových recep‑ torů, a tím zajišťují inhibici nechtěných kontrakcí detruzoru měchýře [11]. Zcela jiná farmakodynamika nového léku s sebou přináší i absenci všech tradičních nežádoucích účinků anticho‑ linergik (tj. zejména suchosti v ústech, zácpy a rozmazaného vidění), a také v neposlední řadě i absenci – pro každodenní praxi – významné kontraindikace anticholinergik – glaukomu. Mirabegron sám je zatížen významně nižším výskytem nežá‑ doucích účinků oproti anticholinergikům [9]; díky mimořádné specifičnosti na právě β3 adrenergní receptory, a nikoli na β1, β2 či α adrenoreceptory, nesetkáváme se s nežádoucími účinky v oblasti kardiovaskulárního aparátu, nicméně monitorování krevního tlaku u pacientů léčených mirabegronem je doporu‑ čeno; nekontrolovaná hypertenze nad 180 mm Hg systola či 110 mm Hg diastola užití mirabegronu kontraindikuje; dále je třeba věnovat pozornost interakci s některými antiarytmiky – zejména skupiny 1C (propafenon). Mirabegron je od počátku roku 2014 dostupný i na našem trhu s léčivy; do konce roku 2016 byl hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění, nicméně preskripce byla vázána na specialisty a bylo nutno jej – v případě úhrady z veřejného zdravotního pojištění – po‑ važovat za lék další volby v případě selhání či nemožnosti užití anticholinergik „první“ a „druhé“ generace. Nicméně pomine‑ me‑li otázku pravidel úhrady z českého veřejného zdravotního pojištění, bylo a je možno – z hlediska čistě medicínského – mi‑ rabegron užít jako první volbu ve farmakologické léčbě OAB. Opravňují nás k tomu výsledky klinických studií, které podporují užití mirabegronu nejen jako další volby u pacientů přeruši‑ vších užívání anticholinergika pro výskyt nežádoucích účinků či nedostatečnou účinnost, ale i u pacientů pro OAB dosud neléčených. Navíc farmakodynamická rozdílnost mirabegronu a anticholinergik v dohledné době – po skončení potřebných farmakologických studií – přinese kombinované preparáty, které budou představovat další evoluční krok v léčbě hyperaktivního močového měchýře. Bohužel – pro početnou skupinu pacientů užívajících s úspěchem mirabegron – od počátku roku 2017 není – doufejme dočasně – mirabegron v České republice hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Další – dozajista jen doplňkovou – možnost představuje u žen nasazení hormonální substituční terapie; v současné době zdaleka nejčastěji ve formě lokální vaginální – kdy se vyhýbáme ovliv‑ nění celého organismu – aplikace krému či globulí dosahujeme místního efektu na urogenitální trakt. Zvláště výhodné je užití

u smíšených forem inkontinence, kdy ženu obtěžuje nejen hyper‑ aktivní močový měchýř (OAB), ale i stresová inkontinence moči (SUI). Obdobně bývá smíšená močová inkontinence typickou in‑ dikací pro imipramin – klasické tricyklické antidepresivum, jehož ovlivnění mikce se odehrává na mnoha úrovních organismu –, nelze jej ani zdaleka považovat za konkurenta anticholinergik či mirabegronu, avšak u vybraných pacientů s ním (jako lékem třetí či čtvrté volby) dosahujeme uspokojivých účinků.

Léčba nykturie v užším slova smyslu

Základem současné léčby nykturie způsobené noční polyurií je podání desmopresinu – syntetického analoga vazopresinu (ADH – antidiuretického hormonu) účinného na V2 receptorech odpovědných za antidiuretický účinek vazopresinu. Desmopresin je účinný právě a jen na těchto V2 receptorech; aktivita na V1 receptorech vazopresinu (odpovědných za vazopresorický efekt vazopresinu) je v terapeutických dávkách zcela zanedbatelná. Desmopresin máme relativně nově k dispozici v podobě tablet k sublinguálnímu podání, která přináší oproti perorálnímu po‑ dání výhody farmakokinetické.

Chirurgická léčba hyperaktivního močového měchýře

Klasická chirurgická léčba rozhodně nepatří do základních po‑ stupů – je vyhrazena jen pro zvláště refrakterní a komplikované stavy, patří sem augmentace či náhrady močového měchýře, které jsou výhradně v rukou superkonziliárního centra. Moderně však chirurgická léčba vstoupila na pole léčby hy‑ peraktivního močového měchýře mini‑invazivní endoskopic‑ kou (cystoskopickou) cestou – aplikací botulotoxinu do stěny močového měchýře [12, 13]. Modalita přináší slibné výsledky nejen na poli léčby neurogenního měchýře, který představoval první indikaci, ale nověji i v případě měchýře non‑neurogenního. Aplikace botulotoxinu v současnosti zažívá období rozmachu, které patrně bude v našich podmínkách umocněno recentní novinkou v podobě možnosti úhrady z prostředků veřejného zdravotního pojištění – aplikace je však vázána na specializo‑ vaná urologická a urogynekologická centra. Nicméně aplikace botulotoxinu do stěny močového měchýře nepředstavuje jedno‑ rázové kauzální řešení, ale – obdobně jako farmakoterapie – je léčbou kompenzační, a jako taková i aplikace botulotoxinu není záležitostí jednorázovou, ale u většiny pacientů – obdobně jako farmakoterapie – vyžaduje opakování [14].

ZÁVĚR

Syndrom hyperaktivního močového měchýře (OAB) předsta‑ vuje svým vysokým výskytem v populaci významnou jednot‑ ku, která může být snadno diagnostikována a léčena lékařem prvního kontaktu.

Gynekologie a porodnictví 1/2017

Šottner O. Současné možnosti diagnostiky a léčby hyperaktivního močového měchýře

LITERATURA 1. Abrams P, Cardozo L, Fall M, et al. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: report from the Standardisation Sub‑com‑ mittee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn 2002; 21(2): 167‑78. 2. Milsom I. Lower urinary tract symptoms in women. Curr Opin Urol 2009 Jul; 19(4): 337‑41. 3. Abrams P, Chapple CR, Junemann KP, et al. Urinary urgency: a review of its assessment as the key symptom of the overactive bladder syndrome. World J Urol 2012 Jun; 30(3): 385‑92. 4. Cardozo LD, Van Kerrebroeck PE, Staskin DR. Considerations for the man‑ agement of urgency symptoms in patients with overactive bladder syn‑ drome. World J Urol 2009 Dec; 27(6): 755‑63. 5. Rao VN, Gopalakrishnan G, Saxena A, et al. Nocturia – Symptom or a Dis‑ ease? J Assoc Physicians India 2016 Nov; 64(11): 56‑63. 6. Wagg A, Majumdar A, Toozs‑Hobson P, et al. Current and future trends in the management of overactive bladder. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2007 Jan; 18(1): 81‑94.

10. Sand PK, Johnson Ii TM, Rovner ES, et al. Trospium chloride once‑daily ex‑ tended release is efficacious and tolerated in elderly subjects (aged >/= 75 years) with overactive bladder syndrome. BJU Int 2011 Feb; 107(4): 612‑20. 11. Vecchioli SC, Morosetti C. Comparison of Therapeutic Efficacy and Uro‑ dynamic Findings of Solifenacin Succinate versus Mirabegron in Women with Overactive Bladder Syndrome: Results of a Randomized Controlled Study. Urol Int 2016; 97(3): 325‑9. 12. Lopez RH, Torres CL, Ponce E, et al. Management of Overactive Bladder With OnabotulinumtoxinA: Systematic Review and Meta‑analysis. Urology 2017 Feb; 100: 53‑8. 13. Truzzi JC. Overactive Bladder Syndrome, Detrusor Overactivity and the Botulinum Toxin. Rev Recent Clin Trials 2015; 10(2): 128‑34. 14. Marcelissen TA, Rahnama’i MS, Snijkers A, et al. Long‑term follow‑up of intravesical botulinum toxin‑A injections in women with idiopathic over‑ active bladder symptoms. World J Urol 2017 Feb; 35(2): 307‑11.

MUDr. Oldřich Šottner

8. Hsiao SM, Lin HH, Kuo HC. Treatment Outcome of Overactive Bladder Patients Receiving Antimuscarinic Therapy for More than One Year. Low Urin Tract Symptoms 2016 Aug 12.

Gynekologicko porodnická a urogynekologická ambulance Vysočina Gynekologicko porodnická klinika 1. LF UK a Nemocnice Na Bulovce v Praze e‑mail: sottner@volny.cz

9. Martan A, Masata J, Krhut J, et al. Persistence in the treatment of overactive bladder syndrome (OAB) with mirabegron in a multicenter clinical study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2016 Dec 23; 210: 247‑50.

Přijato do redakce: 15. 1. 2017 Přijato po recenzi: 14. 2. 2017

7. Robinson D, Cardozo L. Pharmacotherapy of overactive bladder syndrome. Expert Rev Clin Pharmacol 2008 Jan; 1(1): 163‑75.

inzerce

INTIMNÍ „PŘÍTELKYNĚ “ KAŽDÉ ŽENY A DÍVKY

ŘADA PRODUKTŮ NA

INTIMNÍ HYGIENU PRO ŽENY A DÍVKY JIŽ OD 3 LET Vyvážené pH poševního prostředí. Prevence vaginálních infekcí. Udržení svěžesti, ochrany a hydratace intimních partií.

Gyn Por 2017; 1(1):10–13

13 www.gynella.cz

pro praxi

Gestační trofoblastická nemoc: současné metody v diagnostice a léčbě, základní pravidla follow‑up Utracka E., Šafář P. Centrum pro trofoblastickou nemoc Ústav pro péči o matku a dítě, Praha

SOUHRN

Gestační trofoblastická nemoc je soubor vzácných onemocnění, jejichž společným základem je patologické těhotenství. Lze ji rozdělit na skupinu nemocí, mezi které patří mola hydatidosa, a maligní, kam se řadí choriokarcinom, placental site trophob‑ lastic tumor a epithelioid trophoblastic tumor. Maligní nemoci lze souhrnně označit jako gestační trofoblastická neoplazie neboli tumor. Nekomplikované stavy jsou většinou dobře zvládnutelné a mají téměř 100% kurabilitu, přesto je nutno věnovat jim náležitou pozornost, pečlivě monitorovat klinické příznaky a objektivní znaky, jejichž spojení a správné vyhodnocení stanoví základ další prognóze. Klíčová slova: trofoblastická nemoc – trofoblastická invaze – mola hydatidosa – choriokarcinom – placental site trophoblastic tumor – rizikové faktory – genetika – lidský choriový gonadotropin (hCG) – chemoterapie SUMMARY

Gestational trophoblastic disease comprises a spectrum of rare pregnancy‑related diseases. They are divided into two categories: hydatidiform mole and malignant choriocarcinoma, placental site trophoblastic tumor and epithelioid trophoblastic tumor. Malignant disorders are generally known as gestational trophoblastic neoplasia or tumor. Uncomplicated conditions can be in general well managed and they are nearly 100% curable, but it is important to observe them carefully including monitoring clinical signs and symptoms which determine the base of outcome. Keywords: trophoblastic disease – trophoblastic invasion – hydatidiform mole – choriocarcinoma – placental site trophoblastic tumor – risk factors – genetics – human chorionic gonadotropin (hCG) – chemotherapy

ÚVOD

Na začátku těhotenství stojí trofoblastická invaze. Tak lze označit regulovaný souboj mezi plodem a matkou o přežití. V průbě‑ hu procesu implantace oplodněného vajíčka dochází k invazi a migraci trofoblastických buněk do deciduy, rozrušení stěny spirálních arterií myometria, navození tolerance k hypoxii, vzni‑ ku řízené apoptózy, ovlivnění imunitního systému těhotné ženy. Extravilózní trofoblast je potřebný ke vzniku správně fungující fetomaternální jednotky a vše podléhá přísným regulačním me‑ chanismům. Problém vzniká, když se buňky trofoblastické invaze vymknou kontrole a začnou se chovat jako nádorové bujení [1]. Trofoblast lze histologicky rozdělit na cytotrofoblast, syncy‑ tiotrofoblast a intermediární trofoblast (IT). Cytotrofoblast je slo‑ žen z kmenových buněk s jedním jádrem a světlou cytoplazmou, vyznačuje se vysokou mitotickou aktivitou. Obvykle produkuje malé až žádné množství hormonů. Syncytiotrofoblast vzniká splynutím buněk cytotrofoblastu, je složen z vícejaderných buněk s denzní cytoplazmou. Produkuje v hojném množství lidský choriový gonadotropin (hCG), méně lidský placentární laktogen (hPL) a placentární alkalickou fosfatázu (PLAP). Vyznačuje se omezenou proliferační schopností. IT lze rozdělit na tzv. villous intermediate trophoblast úponu klku, na tzv. implantation site intermediate trophoblast lokalizovaný v místě placentace (také 14

placental site trophoblast, PST) a chorionic‑type intermediate trophoblast, který je podobný buňkám v chorion laeve. PST se skládá z jednojaderných a vícejaderných buněk s denzní cyto‑ plazmou morfologicky odlišných od buněk trofoblastu a cytotro‑ foblastu, imunohistochemicky vykazuje pozitivitu hPL, obsahuje však jen málo hCG a PLAP [2].

GESTAČNÍ TROFOBLASTICKÁ NEMOC

Gestační trofoblastická nemoc (gestational trophoblastic disease, GTD) tvoří spektrum nemocí, jejichž společným jmenovatelem je abnormální gravidita. První skupinu tvoří částečná neboli parciální mola hyd‑ atidosa (PHM) a úplná, kompletní mola hydatidosa (CHM). Do skupiny druhé, maligní, patří invazivní mola (IM), gestační choriokarcinom (CC), placental site trophoblastic tumor (PSTT) a epithelioid trophoblastic tumor (ETT). Tuto skupinu lze označit jako gestační trofoblastická neoplazie či tumor (GTN, GTT) [3].

HYDATIDÓZNÍ MOLA

Existují dvě základní formy HM: parciální a kompletní. Obě se vyvozují z abnormálního těhotenství a patří mezi onemocnění s dobrou prognózou. Incidence parciální moly je vyšší než inciden‑ ce moly kompletní, respektive 3 : 1 000 a 1–3 : 1 000 těhotenství [3]. Gynekologie a porodnictví 1/2017

Utracka E., Šafář P. Gestační trofoblastická nemoc: současné metody v diagnostice a léčbě, základní pravidla follow‑up

PHM je obvykle triploidní, nejčastěji vzniká oplodněním normálního vajíčka dvěma spermiemi (tzv. dispermická, dian‑ drická triploidní PHM s karyotypem 69, XXX, 69 XXY, zřídka 69, XYY). Méně často je vajíčko oplodněno jednou spermií s ná‑ slednou duplikací paternálních chromosomů (tzv. monosper‑ mická PHM) [2]. Histopatologii představuje fokální edém klků, fokální trofoblastická hyperplazie, pravidlem je výskyt struktur abnormálního embrya nebo plodu. Buňky cytotrofoblastu jsou p57 pozitivní [4]. CHM je složena z chromozomů androgenetického původu, tj. všech 46 chromozomů je paternálních. CHM vzniká obvykle duplikací genů jedné spermie při oplodnění jednoho anukleární‑ ho vajíčka. Vzniká tzv. monospermická, homozygotní diploidní CHM s karyotypem 46, XX. Karyotyp 46, YY nebyl prozatím zaznamenán, důvodem je pravděpodobně životaneschopnost an‑ drogenetické koncepce bez X chromozomu. Dispermická CHM vzniká oplodněním anukleárního vajíčka dvěma spermiemi (he‑ terozygotní 46, XX nebo 46, XY) [2]. V případě CHM se v his‑ topatologii objevuje difuzní hyperplazie trofoblastu s difuzním nálezem edematózních klků s negativitou p57, embryonální struktury chybí [4]. Riziko dalšího molárního těhotenství po HM je přibližně 1 %, překonala‑li však pacientka dvě molární těhotenství, riziko vzni‑ ku třetí HM je 15 až 20 % [3]. Využitím ultrazvukového vyšetření lze poměrně snadno a časně stanovit diagnózu HM s poměrně specifickým nálezem tzv. sněhové bouře, tvořené početnými echogenními strukturami edematózně změněných klků, někdy s embryonálními strukturami. Při vysokých hladinách hCG lze zachytit až v 50 % případů théka‑luteinní cysty vaječníků [5]. Standardní léčbou je evakuace v podobě instrumentární revize dutiny děložní s histologickým vyšetřením materiálu [3].

INVAZIVNÍ MOLA

Riziko přechodu PHM do perzistující GTN je cca 1 %, u CHM cca 14 % a nejčastěji se jedná o invazivní hydatidosní molu [2]. Tento typ neoplazie bývá diagnostikován častěji klinicky nežli patologicky, kromě jiného stanovením perzistující nebo zvyšující se sérové hladiny hCG po evakuaci. Obvykle vzniká z disper‑ mické CHM [2]. Histopatologicky je tvořena hyperplastickým trofoblastem, edematózními klky a invazí do myometria a cév. Asi 15 % případů IM metastazuje, nejčastěji do plic nebo po‑ chvy [4]. Léčba spočívá v chemoterapii nebo operačním řešení, standardem je hysterektomie [2].

GESTAČNÍ CHORIOKARCINOM

Tento typ tumoru s incidencí 1 : 50 000 porodů může pocházet z molární i normální gravidity [3]. Asi 50 % souvisí s molární tká‑ ní, 25 % s potratem, 22 % s normálním těhotenstvím a ve třech procentech s ektopickou graviditou nebo teratomem [6]. His‑ tologický obraz je tvořen abnormální hyperplazíi až anaplazií trofoblastu, hemoragií a nekrózami, chybí klky [4]. Někdy se lze setkat s intraplacentárním CC, který se projeví v období tzv. termínu porodu jinak fyziologické gravidity. Tento typ obsahuje choriové klky, může se projevit těžkým poporodním krvácením a většina případů má v době stanovení diagnózy již vytvořeny vzdálené metastázy [2] v plicích, játrech či mozku [4]. Senzitivita IM a CC je k cytotoxické léčbě vysoká [2].

PLACENTAL SITE TROPHOBLASTIC TUMOR / EPITHELIOID TROPHOBLASTIC TUMOR

PSTT je velmi vzácná neoplazie vycházející z IT s incidencí 0,2 % ze všech GTN. Kurman et al. popsali 12 případů, kdy došlo k odstranění této léze pouhou kyretáží, a nazvali ji jako Gyn Por 2017; 1(1):14–19

„trofoblastický pseudotumor“. Za několik let však byla proká‑ zána jeho lokální agresivita s potenciálem vytvářet metastázy, a protože se týká místa placentace, byl nazván jako placental site trophoblastic tumor. Obvykle se prezentuje v reprodukčním věku, nejčastěji amenoreou nebo nepravidelným menstruačním krvácením. K manifestaci nezřídka dochází po dlouhé latenci jako následek zamlklého potratu, HM nebo také normálního donošeného těhotenství [2, 7]. Tato nemoc je nebezpečná v tom, že má nepředvídatelný maligní potenciál, produkuje nízké až nor‑ mální množství hCG, je relativně rezistentní vůči standardní che‑ moterapii používané v léčbě trofoblastické nemoci, metastazuje pozdě. Většinou dobře lokalizovatelné ložisko v myometriu roste pomalu, vyznačuje se tendencí invazivního růstu do okolních struktur malé pánve, postižením lymfatických uzlin a vzdálených orgánů. Histopatologicky PSTT tvoří proliferace IT s hlubokou invazí do myometria a krevních cév, neobsahuje cytotrofoblast ani klky. Na rozdíl od ETT vykazuje pozitivitu v hPL [8]. Benigní variantou PSTT je tzv. exaggerated placental site. Jedná se o nezánětlivou lézi nevyžadující léčbu. Je způsobená hyperplazií a infiltrací endometria intermediárním trofoblastem a syncytiotrofoblastem v místě implantace. Lze ji identifikovat ve dvou procentech normálních těhotenství nebo potratů v prv‑ ním trimestru [9]. Non‑neoplastickou variantou ETT je tzv. placental site no‑ dule. Jedná se o uzlíky tvořené benigními buňkami podobnými těm v chorion laeve. Často jsou náhodně zachyceny z biopsie endometria či endocervikální kyretáže. Mohou být identifikovány s odstupem několika let po proběhlém těhotenství [10].

RIZIKOVÉ FAKTORY A PŘÍZNAKY GTD

Rizikové faktory (tabulka 1) jsou s přihlédnutím k určitým odchylkám stejné pro celou skupinu GTD. Vyšší riziko mají ženy mladší 15 a starší 40 let. Dalšími faktory jsou nuliparita, anamnéza (opakovaného) potratu, neplodnost, nepravidelný menstruační cyklus. Vyšší výskyt je zaznamenán u pacientek mongoloidní a negroidní rasy. Do souvislosti se dává také krevní skupina A a AB. PHM vzniká častěji u pacientek s vyšším vzdě‑ láním; u těch se předpokládá větší péče o své zdraví, vedoucí k časnému záchytu nemoci, k čemuž přispívá ekonomická vy‑ spělost země. V neposlední řadě se mezi rizikové faktory počítá Tabulka 1 Rizikové faktory vzniku GTD Věk pod 15 a nad 40 let Menarché pod 12 let Nulliparita Sterilita Nepravidelný menstruační cyklus Anamnéza potratu Mongoloidní a negroidní rasa Rodinná (gynekologická) anamnéza potratu, GTD Krevní skupina A, AB Vyšší vzdělání Zhoršené životní prostředí Nižší ekonomická vyspělost země Kouření cigaret, pití alkoholu

pro praxi

životní prostředí, kouření cigaret, nadměrné pití alkoholu. Pou‑ žívání orální kontracepce ani nitroděložního tělíska se dnes již neuvádí jako rizikové [2]. Mezi příznaky (tabulka 2) patří nejčastěji vaginální krvácení, a to včetně poporodního. Krvácení může být různé intenzity, nezávislé na menstruačním cyklu, prodloužené v šestinedělí. Ostatní příznaky tvoří nespecifické známky těhotenství jako je nauzea, zvracení, únava, bolesti v podbřišku, pruritus, někdy může jít o závažné příznaky náhlé příhody břišní. Děloha je zvětšená, často více než očekávaný měsíc těhotenství. Nezřídka může dojít k hypertenzi, vzácněji až preeklampsii. Jiným pří‑ znakem je anemie, někdy thyreopatie (tyreotoxikóza) s arytmií, pocením, třesem, poruchami vyprazdňování, anxietou, úbytkem na váze. V neposlední řadě lze objevit příznaky z metastáz [1, 2], jež mohou být v pokročilé fázi nemoci prvním až jediným příznakem GTN.

kterým lze snadno identifikovat případný metastatický proces v pochvě. Mezi obligatorní metody patří dopplerovská ultra‑ sonografie (USG) malé pánve a odběr celkového hCG ze séra a/nebo moči pacientky. Při podezření na metastatický proces je potřeba provést nativní snímek hrudníku (rtg), USG břicha. K dalším zobra‑ zovacím metodám patří jistě výpočetní tomografie (computed tomography, CT) hrudníku, břicha a malé pánve, magnetická rezonance (magnetic resonance imaging, MRI) mozku, malé pán‑ ve. Viabilní metastázy lze verifikovat pomocí metody využívající spojení pozitronové emisní tomografie s výpočetní tomografií (PET/CT). V případě podezření postižení centrální nervové soustavy (CNS) lze vyšetřit likvor odběrem pomocí lumbální punkce (LP). Krevní obraz a základní biochemické vyšetření séra je rutinní záležitostí [1, 2].

DIAGNOSTIKA

Lidský choriový gonadotropin je esenciální hormon v těhotenství potřebný k transformaci corpus luteum (CL) v těhotenské CL. Jedná se o fyziologický produkt zejména syncytiotrofoblastu, ale také hypofýzy. Patologicky bývá secernován buď GTD nebo také jinou, tzv. non‑gestační neoplazií, např. buňkami broncho‑ pulmonálního karcinomu či hepatoblastomu. Normální hodnota sérového hCG se pohybuje maximál‑ ně kolem 5 mezinárodních jednotek na litr (IU/L). Především u peri/menopauzálních žen mohou být detekovány fyziologicky vyšší hodnoty, a to díky zpětnovazebné funkci hypotalamo‑hy‑ pofyzární osy. Je‑li v takových případech vyloučena jiná patolo‑ gie, lze i hodnoty cca 7–15 IU/L považovat za fyziologické (dle některých studií i vyšší) [2]. Existuje stav, kdy kromě vyšších hladin hCG nelze najít jinou patologii. Jedná se o tzv. fantomové hCG, kdy dochází k reakci sérových heterofilních protilátek pacientky s protilátkami dané analýzy, kterou se provádí detekce hCG v krvi [11].

HCG JAKO NÁDOROVÝ MARKER

Správným vyšetřením pacientky lze často stanovit pracovní dia‑ gnózu poměrně časně. Samozřejmostí je odběr anamnézy se za‑ měřením na počet a kvalitu těhotenství, fyzikální a gynekologické vyšetření včetně bimanuálního vyšetření a vyšetření v zrcadlech, Tabulka 2 Přehled nejčastějších příznaků GTD Těžké vaginální krvácení (včetně poporodního) Vaginální krvácení nezávislé na menstruačním cyklu Prodloužené vaginální krvácení v šestinedělí Zvětšená děloha Nespecifické příznaky těhotenství Pruritus Hypertenze až preeklampsie

STAGING

Anemie

Výše uvedené metody tvoří základ stanovení rozsahu nádorového onemocnění, tzv. stagingu. Ten využívá systém se stanovením tzv. prognostického skóre (tabulka 3) upraveného organizací FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics). Celko‑ vé skóre u dané pacientky tvoří součet bodů pevně stanovených prognostických faktorů. Dle něj lze stanovit dvě základní rizi‑

Příznaky náhlé příhody břišní Příznaky tyreotoxikózy Příznaky z metastáz Tabulka 3 Skórovací systém pro GTN (FIGO 2000) Prognostický faktor

Body 0

Věk (roky)

< 40

≥ 40

–

Typ předchozího těhotenství

mola

potrat

donošené těhotenství

–

< 4

4–6

7–12

> 12

< 103

103–104

104–105

> 105

1–4

5–8

> 8

plíce

slezina, ledviny

gastrointestinální trakt

mozek, játra

Největší rozměr nádorového ložiska včetně dělohy (cm)

–

3–5

> 5

–

Předchozí chemoterapie (počet cytostatik)

–

≥ 2

Interval od ukončení těhotenství (měsíce) Vstupní sérová hodnota hCG (IU/L) Počet metastáz Lokalizace vzdálených metastáz

Gynekologie a porodnictví 1/2017

Utracka E., Šafář P. Gestační trofoblastická nemoc: současné metody v diagnostice a léčbě, základní pravidla follow‑up

kové kategorie: kategorie nízkého (0–6 bodů) a vysokého rizika (7 bodů a více). Prognostické faktory tvoří věk pacientky, typ a uplynulá doba od předchozího těhotenství, hladina vstupního sérového hCG, počet, velikost a lokalizace metastáz, předchozí neúspěšná chemoterapie. U PSTT/ETT, invazivní moly a choriokarcinomu se místo prognostického skórování používá TM klasifikace (tabulka 4) s určením stadia I–IV dle šíření do okolních a vzdálených orgánů. Jedná se o modifikaci TNM klasifikace, ze které je vypuštěna kategorie „N“, jelikož tyto nemoci standardně nemetastazují lymfogenně [1, 12], i když jsou popsány případy šíření lymfa‑ tickou cestou u PSTT/ETT [2, 7].

LÉČBA

Metodou volby při podezření na HM je evakuace obsahu duti‑ ny děložní. Další postup se odvíjí od histologie, hodnot hCG, jejich vývoje v čase a dalšího dovyšetření. Po evakuaci by mělo dojít k adekvátnímu poklesu hCG až do rozmezí normálních hodnot. Proto je důležité sledovat hladinu hCG každý týden a dojde‑li k plató nebo signifikantní reelevaci, musí být podá‑ na chemoterapie. Plató je charakterizováno jako čtyři (a více) přibližně stejné hodnoty hCG měřené v prvním, sedmém, čtrnáctém a dvacátém prvním dni. Reelevací hCG se rozumí dvě jednoznačná zvýšení hCG (tj. alespoň o 10 %) zachycena první, sedmý a čtrnáctý den. Přehled indikací k cytostatické léčbě udává tabulka 5. Tabulka 4 TM klinická klasifikace* TM

FIGO stadium

primární nádor nelze hodnotit

bez známek primárního nádoru

nádor omezen na dělohu

II**

šíření nádoru do malé pánve (tuby, ovaria, parametria), do pochvy

M1a

III**

šíření nádoru do plic

M1b

jiné vzdálené metastázy

* dle TNM klasifikace zhoubných novotvarů

** dle doporučených postupů ESMO (European Society for Medical Oncology) je stadium II a III odlišné: stadium II zahrnuje šíření tumoru do malé pánve, stadium III do plic a/nebo pochvy

Tabulka 5 Indikace k chemoterapii dle ESMO Plató nebo elevace hCG po evakuaci (viz text) Těžké vaginální, gastrointestinální či nitrobřišní krvácení (vyžadující transfuzi, i v případě klesající tendence hCG) Choriokarcinom Metastázy v mozku, játrech a/nebo gastrointestinálním traktu Metastázy v plicích a/nebo pochvě >2 cm hCG ≥ 20 000 IU/L více než 4 týdny po evakuaci Zvýšené hCG více než 6 měsíců po evakuaci, i když klesá* * dle guidelines pro Velkou Británii dnes již vynecháno [3]

Na základě indikací k chemoterapii uvedených v doporučených postupech ESMO [3]

Gyn Por 2017; 1(1):14–19

Chemoterapie GTD má svá pravidla. Jedná‑li se o pacient‑ ku s nízkým rizikem, lze zahájit léčbu podáním metotrexátu (MTX) nebo aktinomycinu D (Dact) dle protokolu. Spadá‑li však pacientka do kategorie rizika vysokého, metodou volby je podání tzv. multi‑agent chemoterapie v režimu EMA‑CO (etoposid, metotrexát, aktinomycin D, cyklofosfamid, vinkris‑ tin/onkovin) dle protokolu. Existují i jiné modality, které jsou již nad rámec tohoto textu. Při relapsu či refrakterní GTN lze využít výše uvedených cytostatik v kombinaci s platinou [2, 3]. Po dosažení negativních hodnot hCG se standardně podávají dva až tři konsolidační cykly chemoterapie, snižují totiž riziko relapsu GTN. Dojde‑li k podání pouze jednoho zajišťovacího cyklu, riziko relapsu se zdvojnásobuje [3]. Další variantou léčby je v indikovaných případech operační řešení, nejčastěji v podobě hysterektomie, někdy tumorektomie. Provádění biopsie z metastatického ložiska se nedoporučuje kvůli silné vaskularizaci a riziku krvácení. Radioterapie se využívá jako paliativní metoda [2].

MANAGEMENT, FOLLOW‑UP, PROGNÓZA

Pro zabezpečení nejkvalitnější péče o pacientky s GTD bylo vytvořeno specializované Centrum pro trofoblastickou nemoc (CTN) jako součást Ústavu pro péči o matku a dítě v Praze. Více než vhodné je proto odesílat pacientky do CTN k dovyšetření a stanovení správného postupu. Péči o relativně zdravou paci‑ entku bez závažných komorbidit s diagnózou nekomplikova‑ né PHM lze ponechat v režii registrujícího gynekologa. Další GTD by však měly být vedeny výhradně v CTN, a to nejen pro svůj statut jedinečného centra v České republice sdružující pacientky s touto nemocí, ale hlavně pro největší zkušenost s managementem GTD. Postup pro dispenzarizaci nekomplikované PHM a CHM s adekvátním poklesem hCG po křivce bez dalších pozoru‑ hodností se sjednotil; po dosažení negativních hodnot hCG je doporučeno provádět kontrolní hodnoty hCG v intervalu á jeden měsíc v průběhu půl roku. Negativními hodnotami hCG se rozumí tři negativní konsekutivní výsledky sérové hladiny hCG v týdenním intervalu. Během dispenzarizace je dopo‑ ručeno neotěhotnět. Lze nasadit orální kontracepci, nejsou‑li jiné kontraindikace. Byla‑li jednou dosažena negativní hod‑ nota, existuje jen nízké riziko relapsu onemocnění. Pacientky po prodělané chemoterapii jsou také sledovány v pravidelných intervalech a byla‑li před léčbou identifikována metastatická ložiska, sleduje se jejich vývoj v čase po léčbě. Riziko relapsu GTN po prodělané chemoterapii je cca 3% a nejčastěji k němu dochází v prvním roce follow‑up. Rok po ukončení chemo‑ terapie je možné otěhotnění. Follow‑up je následně přerušen do doby ukončení těhotenství a po šestinedělí se provádí kont‑ rola hCG k vyloučení rekurence či vzniku nové GTD [3]. GTN s nízkým rizikem je kurabilní téměř na 100 %. Pětileté přežívání pacientek s vysokým rizikem cca 75–90 %. Mortalita pacientek s pokročilou nemocí patřící do skupiny tzv. ultra high risk se pohybuje kolem 40–50 % [2, 3]. Přehled nejčastějších GTD a zjednodušené schema manage‑ mentu uvádí tabulka 6.

ZÁVĚR

Gestační trofoblastická nemoc je sice nemoc vzácná, většinou však dobře zvládnutelná, je‑li k ní přistupováno zodpovědně. Při dodržení zásad managementu má, až na výjimky, velmi dobrou prognózu. Také proto je důležitá dispenzarizace v CTN; dojde‑li totiž k progresi či relapsu onemocnění, lze na tuto situaci rea‑ govat bez prodlení. 17

pro praxi

Tabulka 6 Přehled nejčastějších GTD a zjednodušené schéma managementu GTD

Patologie a genetika

Zobrazovací metody

Léčba

Dispenzarizace

Prognóza

PHM

triploidní, dispermická

USG malé pánve

operace

CTN

1 % riziko přechodu do GTN

69, XXY

(RTG hrudníku)

registrující gynekolog (nekomplikovaná PHM)

abnormální embryo / plod fokální hyperplazie trofoblastu

po evakuaci:

pozitivita p57

do negativity hCG á 1 týden od negativity hCG á 1 měsíc 1/2 roku

CHM

diploidní, monospermická

USG malé pánve

46, XX

RTG hrudníku

operace

absence embrya / plodu

CTN

14 % riziko přechodu do GTN

po evakuaci:

extenzivní hydrops klků

do negativity hCG á 1 týden

difuzní hyperplazie trofoblastu

od negativity hCG á 1 měsíc 1/2 roku

negativita p57 IM

invaze do myometria a cév

USG malé pánve

operace

edém klků

RTG hrudníku

chemoterapie

hyperplazie trofoblastu

USG břicha a ledvin

CTN

10–17 % HM přechází do IM

vývoj hCG a metastáz

15 % metastázy v plicích / pochvě CC

PSTT ETT

hemoragie, nekróza

USG malé pánve

operace

CTN

2–3 % HM přechází do CC

invaze do myometria a cév

RTG hrudníku

bez embrya

USG břicha

neoplastický charakter trofoblastu

CT hrudníku, břicha, malé pánve

absence choriových klků

MRI mozku, malé pánve

metastázy

bez embrya

USG malé pánve

operace

infiltrace myometria nádorovými buňkami

RTG hrudníku

relativní chemorezistence

vaskulární / lymfatická invaze

USG břicha

stage II 52 %

absence choriových klků

CT hrudníku, břicha, malé pánve

stage III a IV 49 %

méně hemoragie a nekróz

MRI mozku, malé pánve

pomalý růst, pozdní metastázy

PET/CT

pozitivita hPL (PSTT)

chemoterapie

vývoj hCG a metastáz

CTN

desetileté přežívání [2]: stage I 90 %

vývoj hCG a metastáz

Gynekologie a porodnictví 1/2017

Utracka E., Šafář P. Gestační trofoblastická nemoc: současné metody v diagnostice a léčbě, základní pravidla follow‑up

LITERATURA 1. Anin SA, Vince G, Quenby S. Trophoblast invasion. Human Fertil (Camb) 2004; 7(3): 169‑74.

9. PathologyOutlines.com. Exaggerated placental site. [online] http:// www.pathologyoutlines.com/topic/placentaexagg.html [cit 22.1.2017]

2. International Society for the Study of Trophoblastic Disease. Gestational Trophoblastic Disease. 4th edition 2015. [online] http://isstd.org/gtd‑book/ [cit. 22.1.2017]

10. PathologyOutlines.com. Placental site nodule. [online] http://www.pathol‑ ogyoutlines.com/topic/placentaplacentalsitenodule.html [cit 22.1.2017]

3. Seckl MJ, Sebire NJ, Fisher RA, et al. Gestational trophoblastic disease: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow‑up. Ann Oncol. 2013; 24 Suppl 6: vi39‑50. doi: 10.1093/annonc/mdt345. Epub 2013 Sep 1. 4. Lurain JR. Gestational trophoblastic disease I: epidemiology, pathology, clinical presentation and diagnosis of gestational trophoblastic disease, and management of hydatidiform mole. Am J Obstet Gynecol. 2010; 203(6): 531‑9. doi: 10.1016/j.ajog.2010.06.073. Epub 2010 Aug 21. 5. Jauniaux., Ultrasound diagnosis and follow‑up of gestational trophoblastic disease. Ultrasound Obstet Gynecol 1998; 11(5): 367‑77. 6. PathologyOutlines.com. Choriocarcinoma. [online] http://www.pathol‑ ogyoutlines.com/topic/placentachoriocarcinoma.html [cit 22.1.2017] 7. Saso S, Haddad J, Ellis P, et al. Placental site trophoblastic tumours and the concept of fertility preservation. BJOG. 2012; 119(3): 369‑74; discussion 374. doi: 10.1111/j.1471‑0528.2011.03230.x. Epub 2011 Dec 13.

11. Ngan H, Kohorn E, Cole L, et al. FIGO cancer report 2012. Tropho‑ blastic disease. Int J Gynecol Obstet 2012; 119(Suppl.2): S130‑6. doi: 10.1016/S0020‑7292(12)60026‑5. 12. International Union Against Cancer. TNM klasifikace zhoubných novotvarů. Wiley‑Blackwell 7. vydání 2009. Česká verze 2011: 188‑191.

MUDr. Erika Utracka Centrum pro trofoblastickou nemoc Ústav pro péči o matku a dítě, Praha erika.utracka@upmd.eu Přijato do redakce: 25. 1. 2017 Přijato po recenzi: 31. 1. 2017

8. PathologyOutlines.com. Placental site trophoblastic tumor (PSTT). [on‑ line] http://www.pathologyoutlines.com/topic/placentaPSTT.html [cit 22.1.2017]

Gyn Por 2017; 1(1):14–19

pro praxi

Hysterotomická jizva po císařském řezu a její hodnocení, komplikace a řešení Hanáček J., Krofta L. Ústav pro péči o matku a dítě, Praha

SOUHRN

Celosvětově dochází k nárůstu počtu císařských řezů a tím i žen s jizvou na děloze. Komplikací jizvy na děloze mohou být men‑ struační poruchy (dysmenorea, hypermenorea, spotting), nidace plodového vejce do jizvy, poruchy placentace a riziko ruptury děložní při další graviditě nebo porodu. Defekt dolního děložního segmentu (niche) je nejčastěji diagnostikován ultrazvukem, je možné též jeho hysteroskopické zobrazení. Řešením obtíží v gynekologii bývá nejčastěji konzervativní postup, ale v indikovaných případech je možné provést i resuturu defektu. Klíčová slova: sectio caesarea – niche – defefekt dolního děložního segmentu – spotting – hyperemnorea – poruchy nidace – ruptura děložní SUMMARY

Globally, there is an increasing number of caesarean section and increasing number of women with a scar on the uterus. Com‑ plications of the scar on the uterus may be menstrual disorders (dysmenorrhea, hypermenorrhea, spotting), implantation of embryo in to the scar, placental disorders and the risk of uterine rupture during another pregnancy or childbirth. Defect of lower uterine segment (niche) is mostly defined by ultrasound, and it is also possible its hysteroscopic view. Gynecological problems are mostly resolved conservatively, but in selected cases can also be done resuture of the defect of the lower uterine segment. Keywords: caesarean section – niche – defect of lower uterine segment – spotting – hypermenorea – abnormal implantation – rupture of uterus

ÚVOD

Císařský řez je nejčastější gynekologicko‑porodnickou operací. Jeho nárůst zaznamenáváme nejen ve vyspělých, ale i rozvojo‑ vých zemích. Celosvětově se odhaduje, že okolo 30 % porodů je ukončeno císařským řezem. Stejně je tomu i v České repub‑ lice. V roce 2002 bylo celorepublikově ukončeno císařským řezem 15 % z celkového počtu všech porodů. V roce 2014 to již bylo 26,3 % [1]. Dle závěrů WHO nárůst císařských řezů nevede k dalšímu zlepšení perinatálního outcomu dětí. Co stojí za tímto neustále se zvyšujícím trendem? Svoji roli zde jistě hraje strach z následných právních sporů, rostoucí věk rodiček, rostoucí počet gravidit po IVF a tím i vícečetných gravidit. Nemalou měrou přispívají i operace na děloze, a to především jizva po předchozím císařském řezu. Celosvětově dochází k po‑ klesu pokusů o vaginální porod po předchozím císařském řezu (VBAC – vaginal birth after caesarean delivery), i když se jeho úspěšnost blíží více jak 50 %.

KOMPLIKACE CÍSAŘSKÉHO ŘEZU

S rozvojem anestezie, miniheparinizace, antibiotické profyla‑ xe, šicích materiálů a operačních technik klesá výrazně podíl peroperačních a krátkodobých pooperačních komplikací. Mezi komplikace krátkodobé patří rozpad rány, febrilie, nutnost po‑ dání antibiotik, krevních náhrad, tromboembolie. S nárůstem počtu žen po císařském řezu roste počet krátkodobých, ale i dlouhodobých komplikací spojených s porušenou integritou stěny děložní – jizvou v místě po provedeném císařském řezu. Můžeme je jednoduše rozdělit na komplikace následné porod‑ nické a komplikace gynekologické. 20

Mezi nejzávažnější porodnické komplikace patří riziko ruptu‑ ry jizvy děložní při následném spontánním porodu po císařském řezu (kompletní porucha integrity stěny děložní, kdy dochází k odtoku vody plodové do dutiny břišní nebo je porušena i in‑ tegrita stěny močového měchýře). Tato komplikace dosahuje četnosti 0,2–3,8 %. Poměrně zajímavé je vyčíslení rizika děložní dehiscence (porucha integrity stěny děložní, která je krytá pouze serózou), a to 0,6–3,8 % [2–4]. Tyto komplikace jsou spojeny s vysokou neonatální, ale i mateřskou morbiditou a mortalitou. Dále se může jednat o poruchy placentace ve smyslu placenta acreta, increta a percreta a nízko nasedající placentu. Gilliam et al. identifikovali zvýšené riziko výskytu placenty praevia v souvislos‑ ti s anamnézou císařského řezu. Konsekvence poruch placentace jsou vážnou komplikací a jsou zodpovědné za 41–64 % všech provedených porodnických hysterektomií. Téměř 80 % matek v UK, které zemřely na stavy spojené s poruchou placentace a placentu praevii, mělo v anamnéze císařský řez [5, 6]. Další komplikací, spojenou s následnou graviditou, je implan‑ tace plodového vejce do oblasti jizvy po císařském řezu. Jedná se o raritní, ale závažnou formu mimoděložní gravidity, která se vyskytuje 1: 1 800 gravidit [2]. Při ruptuře mimoděložní gravidity v jizvě dochází k masivní hemorrhagii, která je spojena s výraz‑ nou mateřskou mortalitou a morbiditou. Zásadní roli v řešení těchto porodnických komplikací je včasná ultrazvuková detekce abnormální implantace plodového vejce do jizvy. Nejčastějším a nejjednodušším řešením je vakuumaspirace plodového vejce pod ultrazvukovou kontrolou. Mezi gynekologické, tedy pozdní komplikace jizvy patří inter‑ menstruační spotting a postmenstruační prolongovaná abnormál‑ Gynekologie a porodnictví 1/2017

Hanáček J., Krofta L. Hysterotomická jizva po císařském řezu a její hodnocení, komplikace a řešení

ní metroragie, dyspareunie, dysmenorea, sterilita a pánevní adhe‑ ze. Nejčastějším problémem jsou abnormity děložního krvácení, které se vyskytují až v 82,6 % u pacientek s výrazným defektem jizvy [7]. Několik teorií se snaží vysvětlit příčiny abnormálního děložního krvácení. Vysvětlením dle Thumronda et al. je porucha kontraktility myometria v místě fibrotizačních změn v jizvě [8]. Další pravděpodobnou příčinou abnormálního děložního krvácení je vytvořený „pouch“ – recesus v místě defektu stěny děložní, kde dochází k hromadění menstruační krve. V roce 1995 Morris [9] publikoval patologické nálezy děloh po císařském řezu, kde je zřejmé, že se na krvácení podílí poru‑ cha a rozšíření dolního děložního segmentu (75 %), kongesce endometria v recesu (61 %), možné malé polypy v recesu (16 %), kapilární dilatace (65 %) a popsal i volné červené krvinky v en‑ dometriu, které signalizují čerstvé krvácení (59 %) a adenomyózu v místě jizvy (28 %). Dysmenoreou trpí až 53,1 % žen s výrazným defektem jizvy. Dle studie Morrise se na bolestech podílí lymfocytární infiltrace (65 %), perzistující cizorodý šicí materiál s „giant“ buňkami a již uvedená iatrogenní adenomyóza a pravděpodobně i anatomické změny dolního děložního segmentu s drážděním peritonea. Krev a hlen nahromaděné v recesu mají pravděpodobně vliv na sterilitu, kde interferují s transportem spermií, ovlivňují cervikál‑ ní hlen a mohou ovlivnit implantaci efektem „hydrosalpingu“ [9]. Dle Wanga je zřejmé, že obtíže spojené s defektem dolního děložního segmentu jsou v přímé úměře k velikosti defektu (čím je defekt větší, tím jsou i častější problémy s implantací plodového vejce, krvácením, bolestmi) [10].

CO HRAJE ROLI V PŘÍTOMNOSTI A VELIKOSTI DEFEKTU DOLNÍHO DĚLOŽNÍHO SEGMENTU V MÍSTĚ JIZVY A PROČ SE U NĚKTERÝCH ŽEN PROBLÉMY NEVYSKYTUJÍ A U JINÝCH ANO?

Co se týče defektu dolního děložního segmentu po císařském řezu lze mezi faktory neovlivnitelné zařadit věk do 30 let a RVF dělohy. Faktory, které jsou ovlivňovány porodem, jsou vstupující hlavička plodu, užití uterotonik, branka 5 cm a více a délka porodu nad 5 hodin. Na nižší kvalitě jizvy se pravděpodobně podílí i blízkost jizvy k vnitřní brance, everze endometria, technika více ischemi‑ zujících stehů, použití vláken s delším časem absorbce [4, 11]. V současné době probíhá celá řada studií, která se zabývá technikou uzávěru hysterotomie v jedné nebo dvou vrstvách, prohazovaným nebo volným stehem, pokračujícím stehem nebo jednotlivými stehy. Z metaanalýzy Roberga z roku 2012 vyplývá, že uzávěr hysterotomie v jedné vrstvě prohazovaně je asocio‑ ván s častější rupturou děložní oproti uzávěru ve dvou vrstvách (OR 4,96; 95% CI, 2,58–9,52; p < 0,001), ale neprohazovaný steh v jedné vrstvě tuto asociaci nemá (OR 0, 49; 95% CI 0, 21–1,16; p = 0,1) [17]. Hesselman ve velké kohortové studii z roku 2014 na 7 600 ženách prokázal stejné výsledky v četnosti ruptury děložní nebo dehiscence u žen po uzávěru hysterotomie v jedné nebo ve dvou vrstvách (OR 1,13; 95% CI, 075–1,7) [18]. Z posledních prací tedy vyplývá, že počet vrstev nemá hlavní roli v riziku vzniku ruptury děložní nebo dehiscence, ale podstatnou je technika provedení císařského řezu, a to prohazovaný versus ne‑ prohazovaný steh a především zanoření endometria do stehu. Tuto myšlenku již vyslovil v roce 1965 Poidevin, který hodnotil na zvíře‑ cích modelech hojení jizvy, kde byla zabrána celá stěna hysterotomie s inkluzí endometria do tkáně jizvy. Tyto jizvy byly s výraznějším defektem a docházelo tam k inverzi endometria a vzniku typického niche (trojúhelníkového defektu stěny děložní) [19]. Právě tímto rozdílem v sutuře hysterotomie se zabývá poslední Robergova me‑ taanalýza z roku 2014. Analyzoval v ní 20 randomizovaných studií, Gyn Por 2017; 1(1):20–23

které hodnotily časné a pozdní pooperační komplikace, riziko ruptury nebo dehiscence děložní při porodu a komparovaly tech‑ niku uzávěru hysterotomie. Nebyl nalezen žádný významný rozdíl v mateřské morbiditě, četnosti výskytu endometritidy, rané infekci, nutnosti krevní transfuze a hospitalizačního pobytu ve skupině žen se suturou hysterotomie v jedné nebo dvou vrstvách. Jedině při uzávěru hysterotomie v jedné vrstvě byl operační čas kratší průměrně o 6,1 minuty. Nebyl nalezen signifikantní rozdíl v obou technikách a riziku ruptury nebo dehiscence stěny děložní při následném porodu. Zajímavým byl ale výsledek reziduální tloušť‑ ky myometria, která byla u děloh šitých ve dvou vrstvách silnější o 2,6 mm (95% CI, 3,1–2,2; P < 0,001). Dále 2 studie hodnotily uzávěr prohazovaným a neprohazovaným stehem. Větší defekty byly nalezeny u žen s prohazovaným stehem. Vysvětlením je možná vyšší hemostáza při operaci, ale o to nižší krevní zásobení a ischemizace při hojení. Druhým možným vysvětlením je již zmiňovaná inverze endometria, ke které zde dochází častěji. Další velkou skupinou jsou studie, které se zabývají hodno‑ cením tloušťky myometria v následné graviditě a stanovením rizika ruptury nebo dehiscence děložní při pokusu o vaginální porod po císařském řezu (VBAC – vaginal birth after caesarean). Ultrazvukové vyšetření lze provádět abdominální nebo vaginální sondou, která se zdá být přesnější v hodnocení jizvy po císařském řezu. Měření se doporučuje provádět co nejblíže termínu porodu, tedy mezi 35–38 týdnem gestace. Hodnotí se celá tloušťka stěny děložní i se stěnou močového měchýře s náplní nebo pouze vrstva myometria. Bujold ve své prospektivní kohortové studii z roku 2009 hodnotil tloušťku myometria u 252 žen, které ná‑ sledně rodily spontánně, a zaznamenal 2,4 % děložních ruptur a 2,5 % děložních dehiscencí. Závěrem je, že jako nejlepší se jeví měření celé tloušťky stěny děložní a ne pouze myometrální vrstvy, která se nabízí jako přesnější, ale mnohem hůře ultrazvukem zachytitelná. Cutoff pro celou tloušťku stěny děložní stanovil na 2,3 mm se 100% senzitivitou a 75% specificitou. Mezi další rizikové faktory ruptury děložní stanovil meziporodní interval na 18 a méně měsíců (9,74 OR, 95% CI, 1,57–60,57) a uzávěr dělohy v jedné vrstvě (4,66 OR, 95% CI, 1,04–20,91) [20]. V roce 2010 publikoval Jastrow systematickou review 12 stu‑ dií, kde bylo zahrnuto 1 834 žen a byl hodnocen vztah tloušť‑ ky stěny děložní a rizika následného defektu stěny děložní při spontánním porodu. K defektu stěny děložní došlo v 6,6 %. Jako optimální cut‑off hodnotu pro celou šířku stěny uvádí rozmezí 2–3,5 mm a pouze pro vrstvu myometria 1,4–2 mm. Obdobně jako Bujold uzavírá, že je vhodnější měření celé stěny děložní i se stěnou močového měchýře [21]. Defekt stěny děložní v místě jizvy po císařském řezu je při vaginálním ultrazvukovém vyšetření zobrazitelný nejčastěji jako „niche“ – trojúhelníkovitý anechogenní zářez na přední stěně děložní v místě jizvy po císařském řezu (obrázek 1) [12]. Zbytkové myometrium nad jizvou Výška myometria nad defektem

Šíře defektu

Obrázek 1 Niche.

Zdroj: archív autora. 21

pro praxi

Vaate popisuje ještě pět dalších typů defektu dolního dělož‑ ního segmentu [13]. Incidence defektu jizvy po císařském řezu je v literatuře uváděna v širokém rozmezí od 6,9–69 % v závislosti na typu popisovaných defektů a eventuálním použití hydrosono‑ grafie [4, 10, 11, 12, 13]. Transvaginálním ultrazvukem popisu‑ jeme standardně pozici dělohy, eventuální typ defektu jizvy, její vzdálenost od zevní a vnitřní branky, fundu děložního, velikost defektu a reziduální myometrium nad defektem a tloušťku myo‑ metria v nepoškozené stěně. Hodnotíme přítomnost volné tekuti‑ ny v dutině děložní. Z několika studií je patrná přímá úměra mezi velikostí defektu a počtem prodělaných císařských řezů [4, 14]. K lepšímu zobrazení defektu při ultrazvukovém vyšetření lze užít instilace gelu nebo tekutiny do dutiny děložní (hydro‑ sonografie), kdy dojde k rozpětí defektu ve stěně děložní, který je následně lépe patrný. Je tak zobrazitelný mírně větší počet defektů a oproti klasickému ultrazvukovému vyšetření se po‑ pisují výraznější defekty. Tato metoda je tedy o něco přesnější oproti klasickému vaginálnímu ultrazvukovému vyšetření. Ne‑ výhodou této metody je její invazivita a popisované vasovagální reakce, zvýšená bolestivost a zvýšené riziko infekce. Klinicky je především při rozhodování o možném operačním řešení pro‑ blémů s jizvou děložní důležitější přítomnost a míra obtíží než skutečná velikost defektu. Další možností zobrazení jizvy po císařském řezu je NMR, která je pro svou ekonomickou a časovou náročnost ve srovnání s ultrazvukovým vyšetřením prakticky nepoužívanou metodou. Jinou možností zobrazení je hysteroskopické operační vyšetření, kdy je patrný defekt v přední stěně děložní v oblasti vnitřní branky. Přímou vizualizací jsme schopni orientačně zhodnotit velikost defektu a přítomnost přídatných patologií jako polypů, cizorodého materiálu, zvýšené kongesce a kapilarity v recesu.

ŘEŠENÍ DEFEKTNÍ JIZVY PO CÍSAŘSKÉM ŘEZU

Defekt stěny děložní v místě jizvy po předchozím císařském řezu lze řešit několika operačními technikami. V zásadě je možný laparotomický, laparoskopický nebo vaginální přístup, kdy se provede vytětí defektní stěny a opětovné přešití myometria. Vol‑ ba přístupu je především závislá na operační erudici operatéra a při vaginálním řešení i na vzdálenosti defektu od zevní branky. Dnes preferovanějším postupem je laparoskopická resutura de‑ fektu stěny děložní po císařském řezu. Výkon probíhá protnutím peritonea, sesunutím pliky močového měchýře. Nejvýraznější komplikací při výkonu je adhezivní proces v místě jizvy, kdy při sesouvání pliky močového měchýře může dojít k poranění jeho stěny. Dále provádíme vytnutí jizvy a okolní tkáně v celé tloušťce stěny děložní. V hrdle děložním máme zavedenou sondu k lepší orientaci při následné resutuře. Resuturu provádíme jednotlivými stehy ve dvou vrstvách a zakončujeme plikací ligament rotund. Nepříznivou je při laparoskopickém řešení i lokalizace jizvy distálně s možnou obtížnou resuturou.

Další možností řešení klinických obtíží s defektem jizvy děložní je hysteroskopická resekce části přední stěny děložní s fibrotizačním procesem, který se často nachází pod jizvou děložní, a tím dochází ke zmenšení recesu a eventuálně prová‑ díme jeho koagulaci. Takto jsou preferenčně řešeny pacientky s postmenstruačním spottingem, u kterých je minimální výš‑ ka reziduálního myometria větší než 2 mm. Tento výkon není doporučován u pacientek plánujících další graviditu, protože dochází ke ztenčení stěny děložní [7, 16]. Z práce Marrota [22] vyplývá, že při laparoskopické resutuře dosahuje výsledné myo‑ metrium průměrně tloušťky 8,3 mm. Nedokážeme zatím ovšem predikovat jak suficentní je tato stěna děložní, a jestli vyšší vrstva vede ke snížení rizika i jiných komplikací jako jsou poruchy placentace, poruchy nidace atd. Ze studií ale vyplývá, že u všech pacientek řešených jak laparoskopicky nebo hysteroskopicky do‑ chází k výraznému zlepšení symptomů, jako je postmenstruální spotting nebo dysmenorea (100 % resp 87 %).

KTERÉ PACIENTKY OPEROVAT?

Zatím neexistují data, která by potvrzovala výhody preventivního ošetření defektu stěny děložní u asymptomatických pacientek plánujících další graviditu. Není popsán efekt operace na snížení již tak nízké incidence ruptur děložních při pokusu o vaginální porod po císařském řezu nebo děložní dehiscence. Není popsán ani vliv na snížení komplikací ve spojitosti s poruchou placentace nebo patologických nidací plodového vejce do jizvy. K operačnímu řešení jsou tedy především doporučovány pacientky se symptomy, jako jsou intermenstruační spotting a postmenstruační prolongovaná abnormální metroragie, dyspa‑ reunie, dysmenorea, pelipatie a sekundární sterilita. Několikrát jsme i osobně prováděli resuturu dolního děložního segmentu pro ostrou RVF dělohy způsobenou defektem jizvy, která zne‑ možňovala zavedení katetru s embryem při IVF. Prozatím jsou výsledky s resuturou jizvy děložní slibné, defekty zcela minimální a klinické obtíže prakticky nulové. Některé pacientky po těchto resuturách jsou již těhotné a budeme sledovat případné kom‑ plikace v těhotenství a následné histologické zpracování jejich dolního děložního segmentu po císařském řezu.

ZÁVĚR

S narůstajícím počtem císařských řezů bude narůstat i počet žen s jizvou na děloze, s jejím defektem a následnými kompli‑ kacemi. Nejefektivnější prevencí obtíží je snaha o snížení počtu primárních císařských řezů správnou indikací a při nutnosti jejich provedení užití adekvátní operační techniky. Defekt stěny děložní je nejčastěji prokazován vaginální ultrasonografií nebo hydroso‑ nografií. Podstatným hlediskem pro rozhodování o eventuálním operačním řešení není tak velikost defektu, ale především klinické obtíže pacientky. Operačním řešením může být hysteroskopický, laparoskopický, laparotomický nebo vaginální přístup.

Gynekologie a porodnictví 1/2017

Hanáček J., Krofta L. Hysterotomická jizva po císařském řezu a její hodnocení, komplikace a řešení

LITERATURA 1. Mother and newborn 2013. Zdravotnícká statistika. Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR Praha 2, Palackého nám. 4. [online] http:// www.uzis.cz/katalog/zdravotnicka‑statistika/rodicka‑novorozenec [cit. 7.1.2017]. 2. Jurkovic D, Hillaby K, Woelkfer B, et al. First – trimester diagnosis and management of pregnancies implanted into the lower uterine segment Caesarean section scar. Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 21: 220‑227.

14. Regnard C, Nosbusch M, Fellemans C, et al. Caesarean section scar eval‑ uation by saline contarst sonohysterography. Ultrasound Obstet Gynecol 2004; 23: 289‑292. 15. Hanáček J, Krofta L, Feyereisl J. Ultrasonic evaluation of a scar on uterus in primiparous women 6 weeks and 6 months after Caesarean section [abstract]. ISUOG 2012, OP25.

3. Ben Nagi J, Ofili‑Yebovi D, Marsh M, et al. First – trimester Caesarean scar pregnancy evolving into placenta praevia/accreta at etrm. J Ultrasound Med 2005; 21: 1569‑1573.

16. Chang Y, Tsai ME, Long CHY, et al. Resectoscopic treatment combined with sonohysterographic evaluation of women with postmenstrual bleeding as a result of previous caesarean delivery scar defects. Am J Obstet Gynecol 2009; 370: e1‑e4.

4. Ofili‑Yebovi D, Ben Nagi J, Sawyer E, et al. Deficient lower segment Caesar‑ ean section scars: prevalence and risk factors. Ultrasound Obstet Gynecol 2008; 31: 72‑77.

17. Roberge S, Chaillet N, Boutin A, et al. Single versus double layer closure of hysterotomy incision during caesarean delivery and risk of uterine rupture. Gynecol Obstet 2011; 115(1): 5‑10.

5. Gilliam M, Rosenberg D, Davis F. The likelihood of placenta praevia with greater number of Caesarean deliveries and higher parity. Obstet gynecol 2002; 9: 976‑980.

18. Hesselman S, Högberg U, Ekholm‑Selling K, et al. The risk of uterine rup‑ ture is not increased with single‑ compared with double‑layer closure: a Swedish cohort study. BJOG 2015; 122(11): 1535‑41.

6. Castenada Sm, Karisson T, Ciblis L. Peripartum hysterectomy. J Periant Med 2000; 28: 472‑481.

19. Poidevin LOS. Caesarean section scars. Springfield: Charles C. Thomas Publisher, 1965.

7. Fabres C, Arriagada P, Fearnandez C, et al. Surgical treatment and folow‑up of women with intermenstrual bleeding due to caesarean section scar defekt. J Miniinvasive Gynecol 2005; 12: 25‑28.

20. Bujold E, Jastrow N, Simoneau J, et al. Prediction of complete uterine rupture by sonographic evaluation of the lower uterine segement. Am J Obstet Gynecol 2009; 320: e1‑e6.

8. Thurmond AS, Harvey WJ, Smith SS. Caesarean section scar as a cause of abnormal uterine bleeding: diagnosis by sonohysterography. J Ultrasound Med 1999; 18: 13‑16.

21. Jastrow N, Chaillet N, Roberge S, et al. Sonographic Lower Uterine Segment Thicknes and Risk of Uterine Scar Defect: A Systematic Review, JOGC 2010; 31: 321‑327.

9. Morris H. Surgical pathology of the lower uterine segment caesarean section scar: is the scar a source of clinical symptoms? Int J Gynecol Pathol 1995;14: 16‑20.

22. Marotta ML, Donnez J, Squifflet J, et al. Laparoscopic repair of post cae‑ sarean section uterine scar defects diagnosed in non pregnant women. J Minim Invasive Gynecol 2013; 20: 386‑91.

10. Wang CB, Chiu WWC, Lee CY, et al. Caesarean scar defekt: correlation between Caesarean section number, defect size, clinical symptoms and uterine position. Ultrasound Obstet Gynecol 2009; 34: 85‑89. 11. Jarvela IJ, Sladkevicius P, Kelly S, et al. Caesarean delivery scar. Ultrasound Obstet Gynecol 2002; 19: 632‑633. 12. Mnoteaguado A, Carreno C, Timor‑Tritsh IE. Saline infusion sonohysterog‑ raphy in nonpregnant women with previous caesarean delivery: The „nitch“ in the scar. J Ultrasound Med 2011; 20: 1105‑1115. 13. Vaate AJMB de, Brölmann HAM, Voet LF van der, et al. Ultrasound evalu‑ ation of the Caesarean scar: relation between a niche and postmenstrual spotting. Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 37: 93‑99.

Gyn Por 2017; 1(1):20–23

MUDr. Jiří Hanáček Ústav pro péči o matku a dítě, Praha jiri.hanacek@upmd.eu Přijato do redakce: 3. 1. 2017 Přijato po recenzi: 10. 1. 2017

pro praxi

Využití myoinositolu nejen v léčbě syndromu polycystických vaječníků Fait T. Gynekologicko‑porodnická klinika 2. LF UK a FN Motol

SOUHRN

Myoinositol je inzulinový senzitizér užívaný v ovlivnění syndromu polycystických vaječníků. Zlepšuje metabolický profil, kvalitu i kvantitu oocytů u žen s PCOS. Myonositol rovněž zmírňuje projevy hirsutismu a akné, snižuje riziko NTD a rozvoje gestačního diabetu. Klíčová slova: myoinositol – syndrom polycystických vaječníků – anovulace – hyperandrogenní kožní projevy – hyperinzulinémie SUMMARY

Myoinositol is an insulin sensitizing agent. It is used in the management of polycystic ovary syndrome. It ameliorates the me‑ tabolit profile. It improves quality and quantity of oocytes in women with PSOS. Hirsutism and acne are reduced by myoinositol. It reduces risk of NTD and gestational diabetes. Keywords: myoinositol – polycystic ovary syndrome – anovulation – hyperandrogenic cutaneous disorders –hyperinsulinemia

ÚVOD

Syndrom polycystických ovarií (PCOS) je nejčastější příčina po‑ ruch menstruačního cyklu a anovulační sterility [1]. Prevalence je udávána mezi 6 a 33 % populace fertilních žen [2]. Hormonálně se jedná o kombinaci hyperandrogenního stavu, hyperestrinismu a anovulační sterility. Je doprovázen inzulino‑ vou resistencí s následným rozvojem metabolického syndromu. Ke stanovení diagnózy se užívá přítomnost alespoň dvou ze tří Rotterdamských kritérií [3]: ◆◆ oligo‑amenorea (oligo‑anovulace) ◆◆ hyperandrogenismus (laboratorní či klinický) ◆◆ ultrazvukový obraz polycystických vaječníků.

ETIOPATOGENEZE

Nejjednodušší je vysvětlení, že vaječníky žen s tímto syndromem sice obsahují mnoho vajíček, ale ta se nedokážou z vaječníku uvolnit díky příliš tuhému obalu (tunica albuginea). Proto při laparoskopii vypadají takové vaječníky jako porcelánové a jednou z léčebných modalit je laparoskopická skarifikace vaječníků. Toto mechanistické vysvětlení je však vhodné spíše pro laiky. Přestože známe tento syndrom řadu let, jeho etiopatogeneze je stále nejasná. Známe části patofyziologických procesů, ale není zcela jasné, která změna je primární. Existuje několik teorií [4]: ◆◆ teorie primární poruch sekrece gonadotropinů ◆◆ teorie poruchy negativní zpětné vazby ovariálních steroidů ◆◆ teorie primární poruchy ovariální a adrenální steroidogeneze ◆◆ teorie primární poruchy metabolismu inzulinu. Chyba je někde v řízení rekrutace dominantního folikulu. V ova‑ riu roste mnoho folikulů najednou, což vede ke zmíněnému hype‑ restrinismu, ale k ovulaci dochází spíše vzácně. Proto nedochází k vývoji žlutého tělíska a to vede k oligomenoree. Zvýšené hladiny luteinizačního hormonu (LH) má 75 % žen s PCOS, 94 % má zvýšený poměr LH/FSH (folikulosti‑ mulační hormon). Thekální buňky mají receptory pro LH, 24

inzulin a lipoproteiny. LH indukuje v buňkách theky tvorbu androstendionu, který se v buňkách granulózy konvertuje aro‑ matázou na estradiol. Inzulin snižuje syntézu SHBG (sexual hormon binding globulin) a současně synergicky s LH indukuje tvorbu androstendionu. Hyperandrogenismus indukuje viscerální depozici tuků a tak část žen s PCO syndromem je obézních. Depozitum tuku zpětně indukuje sekreci androgenů v nadledvinách a ovariích cestou adipokinů nebo nepřímo sníženou inzulinovou senzitivitou. Právě spojení s obezitou a zjištění, že když se ženě podaří zhubnout, potíže se zmírní, vedlo k zdůraznění vztahu mezi metabolismem cukru a tímto syndromem. Příčinou může být postreceptorová porucha přenosu signálu na inzulinovém re‑ ceptoru, který je ovlivňován thyrozinkinázovým systém a ino‑ sitolglykanovým systémem [5].

TERAPIE

Léčba se liší dle záměru pacientky otěhotnět, či nikoliv:

◆◆ kombinovaná hormonální antikoncepce s antiandrogenním

progestinem

◆◆ antiandrogeny (spironolakton, cyproteronacetát) ◆◆ indukce ovulace – antiestrogeny (clomifencitrát, tamoxifen) »» folikustimulační hormon ◆◆ podpora ovulace – skarifikace ovarií »» inzulinové senzitizátory (metformin, myoinositol) ◆◆ snížení tělesné váhy [6].

Zpravidelnit menstruační cyklus lze velmi dobře kombinovanou hormonální antikoncepcí. Zpětnou vazbou přes osu hypotala‑ mus – hypofýza – ovarium zablokuje folikulogenezi a tím sníží produkci estrogenů i androgenů v ovariální tkáni, a snižuje také produkci androgenů v nadledvinách. Estrogenní složka antikon‑ cepce zvýší v játrech produkci SHBG, který vyváže volný andro‑ gen testosteron. Použití antiandrogenního progestinu (dienogest, chlomadinonacetát, …) zesílí účinek na kožní projevy syndromu. Gynekologie a porodnictví 1/2017

Fait T. Využití myoinositolu nejen v léčbě syndromu polycystických vaječníků

KLINICKÉ STUDIE S MYOINOSITOLEM

HO HO

5 2

Obrázek 1 Myoinositol

Zdroj: archív autora.

Indukce ovulace u polycystických ovarií je spojena s obtíž‑ ně předvídatelnou reakcí vaječníků. Ty jsou někdy rezistentní k běžným dávkám antiestrogenů či folikulostimulačního syndro‑ mu (FSH), jindy reagují nadměrně v obrazu hyperstimulačního syndromu (OHSS). Proto je v léčbě neplodnosti používána kombinace s metfor‑ minem. Tento senzibilizátor inzulinových receptorů prokazatelně zlepšuje reakci vaječníku na stimulaci, současně pomáhá paci‑ entkám v redukci hmotnosti. Nevýhodou jsou časté nevolnosti a dříve uváděná nevhodnost užívání v těhotenství [7]. Na identickém principu, ale v ovlivnění jiného postrecepto‑ rového procesu, pracuje myoinositol (cis‑1,2,3,5‑trans‑4,6‑cyc‑ lohexanehexol, meso‑inositol) (obrázek 1).

MYOINOSITOL

Myoinosiol je syntezován v ledvinách. Z glukoso‑6‑fosfátu vzniká vlivem enzymu inositol‑3‑fosfát‑synthasy myoinositol‑1‑fosfát, který je inositol‑monofosfatasou změněn na myoinositol. Přírod‑ ními zdroji inositolu jsou ovoce, fazole, zrniny, ořechy a potrava živočišného původu. Hyperinzulinémie vede k uvolnění inositolu z membrán buněk intracelulárně i extracelulárně a jeho zvýšeným ztrátám v moči. Myoinositol je jedním z 9 stereoizomerů membránového fosfolipidu. V oocytu se mění na jiný stereoizomer D‑chiro‑ino‑ sitol (DCI), který je nezbytný pro jeho maturaci [8, 9]. Myoinositol prakticky nemá vedlejší účinky. Pouze při dáv‑ ce více než 12 g na den vyvolává nauzeu, nadýmání, průjem a nespavost [10].

Myoinositol u pacientek s PCOS redukuje hyperinzulinémii a tím i hladiny LH. V 12týdenní studii bylo 20 ženám podáváno 2 g myoinositolu s 0,2 mg kyseliny listové nebo jen kyselina listová. Podávání myoinositolu vedlo ke snížení plazmatických hladin LH, prolaktinu, testosteronu i inzulinu a to jak před orálním glukózově tolerančním testem (p < 0,05), tak po něm (p < 0,01) [11]. Souboru 51 žen s PCOS bylo po 6 měsíců podáváno 4g myoinositolu a 0,2 mg kyseliny listově. V 66,6 % případů se ob‑ novila ovulace, v 35,3 % případů došlo k otěhotnění bez zvýšené frekvence vícečetných těhotenství [12]. Myoinositol zlepšuje také ostatní metabolické parametry metabolického syndromu [13]. Byla prokázána účinnost v indukci ovulace. Do studie srov‑ návající účinek metforminu a myoinositolu v léčbě nepravi‑ delností menstruačního cyklu, anovulace a neplodnosti u žen s PCOS [14] bylo zařazeno 120 žen mladších 35 let s PCOS. Byly randomizovány pro užívání 1 500 mg metforminu nebo 4 g myoinositolu + 0,4 mg kyseliny listové. Léčba byla prováděna 6 měsíců. Pokud nedošlo k otěhotnění, byla následně 3 měsíce přidána léčba FSH. Myoinositol byl spojen s rychlejším návratem ovulace a s jeho vyšší pravděpodobností. Přes statistickou nevý‑ znamnost je patrný i trend k četnějšímu otěhotnění (tabulka 1). Myoinositol zlepšuje nejen reakci na FSH, ale i na clomifen‑ citrát. Jak ukázala studie 12 žen s PCOS nereagujících na clo‑ mifencitrát, přidání myoinositolu v 66,7 % vedlo k vyvolání ovulace [15]. V souboru 92 žen byl prokázán vyšší zisk oocytů ze stimulace při tříměsíční medikaci 4 g myoinositolu s kyselinou listovou (47 žen) proti samotné kyselině listové (45 žen) [16]. Ve skupi‑ ně s myoinositolem mělo více než 70 % léčených žen normální ovulační cyklus v porovnání s 13 % žen ze skupiny, které bylo podáváno placebo. Pro uživatelky byla prokázána statisticky významně vyšší frekvence ovulací (p < 0,01), kratší čas do první zjištěné ovulace (p < 0,05). V intervenční studii vlivu na hyperandrogenní kožní projevy PCOS byl po 6 měsíců 50 ženám (průměrný věk 25,4 roku) podáván myoinositol v dávce 4 g denně [17]. Vyloučeny byly ženy s BMI vyšším než 30. Byly sledovány laboratorní i klinické projevy syndromu. Bylo prokázáno zlepšení metabolických para‑

Tabulka 1 Srovnání metforminu a myoinositolu v léčbě neplodnosti Statistická významnost

Metformin

Myoinositol

Ukončilo pro nežádoucí účinky

7 (10,9 %)

4 (8,3 %)

n.s.

Nastolení ovulace

30 (50 %)

39 (65 %)

p = 0,09

Návrat ovulace (dny)

16,7 ± 2,5

14,8 ± 1,8

p < 0,003

11 (18,3 %)

18 (30 %)

n.s.

11 (28,9 %) (9 u metformin rezistentních)

11 (28,9 %) (8 u myo resistentních)

22 (36,6 %)

29 (48,4 %)

n.s.

Zařazeno

Otěhotnění Přidání FSH od 2. dne cyklu v dávce 37,5 IU Zařazeno Otěhotnění Celkové hodnocení Total pregnancy rate Časná těhotenská ztráta

Gyn Por 2017; 1(1):24–28

pro praxi

metrů již po 3 měsících léčby – snížení LH, testosteronu, volného testosteronu a inzulinu – a kožních projevů (akné, hirsutismus) po 6 měsících léčby (tabulka 2, graf 1). Do dvojitě slepé studie kvality oocytů bylo zařazeno 34 žen se PSOS, které po 3 měsíce dostávaly 0,4 mg kyseliny listové a polovina z nich také 4 g myoinositolu denně [18]. U všech byla provedena stimulace k IVF ICSI. Ve skupině s inositolem bylo získáno významně více zralých oocytů (p < 0,05) a kvalitních embryí (p < 0,01). V prospektivní studii bylo 60 žen léčených pro neplodnost s diagnózou PCOS randomizováno pro podávání 0,4 mg kyseliny listové samostatně či v kombinaci se 4 g myoinositolu denně [19].

Ve skupině s myoinositolem bylo zjištěno významné snížení spotřeby FSH (1 958 ± 695 vs. 2 383 ± 578) a délky stimulace (11,4 ± 0,9 vs. 12,4 ± 1,4). Také byla zjištěna významně nižší hladina estradiolu (2 232 ± 510 vs. 2 713 ± 595 pg/ml) ve chvíli aplikace hCG k indukci ovulace. To významně snižuje riziko hyperstimulačního syndromu (tabulka 3). Zatímco celkový počet získaných vajíček byl obdobný, počet degenerovaných vajíček byl významně nižší (1,0 ± 0,9 vs. 1,6 ± 1,0). Do prospektivní otevřené studie bylo zařazeno 150 žen s PCOS, kterým byla nasazena kombinovaná hormonální anti‑ koncepce (ethinylestradiol 0,03 mg / gestoden 0,075 mg) samot‑ ná nebo v kombinaci se 4 g myoinositolu denně na 12 měsíců.

Tabulka 2 Ovlivnění laboratorních známek a kožních projevů PCOS myoinositolem Bazální hodnoty

Po 3 měsících

LH (mIU/ml)

14,1 ± 5,7

8,4 ± 2.2

0,005

FSH (mIU/ml)

6,0 ± 1,6

4,4 ± 2,3

n.s.

Androstendion (ng/ml)

2,6 ± 0,6

2,2 ± 0,5

n.s.

Testosteron (ng/dl)

92 ± 38

64 ± 31

0,001

Volný testosteron (ng/dl)

1,2 ± 0,2

0,7 ± 0,3

0,001

Bazální inzulin (mcIU/ml)

12,2 ± 2,2

6,7 ± 1,1

0,005

Po 6 měsících Ferriman-Gallway skóre

11,4 ± 3,2

8,1 ±2,6

0,003

Těžký hirsutismus Střední hirsutismus

Lehký hirsutismus

Bez potíží

25 20 15 10 5 p = 0,003

Před léčbou

3 měsíce

6 měsíců

Graf 1 Ovlivnění kožních projevů žen s PCOS podáváním myoinositolu

Zdroj: Zacché MM, Caputo L, Filippis S, et al [17].

Tabulka 3 Příznivé ovlivnění ukazatelů stimulace oocytů

Dny stimulace Spotřeba ampulí FSH (75 IU) Hladina estradiolu Počet zrušených cyklů (E2 > 4000 pg/mL)

myoinositol + ac. folicum

ac. folicum

11,3 ± 0,9

12,3 ± 1,4

0,002

26 ± 7,7

31,7 ± 9.2

0,016

2 232 ± 510

2 713 ± 595

0,002

0,003

Gynekologie a porodnictví 1/2017

Fait T. Využití myoinositolu nejen v léčbě syndromu polycystických vaječníků

Kyselina listová Myoinositol

80 70 60 50 40 30 20 10 0 Počet oocytů

Zralé oocyty %

Kvalitní embrya %

Graf 2 Zlepšení kvality oocytů při podávání inositolu

Zdroj: Ciotta L, Stracquadanio M, Pagano I, et al [18]

Ferriman–Gallwey skóre

Snížení výskytu GDM při užívání myoinositolu 100

9,7

Zdravé GDM

6,7

10,2 60

8,1 40

začátek studie 12 měsíců

p = 0,001

Metformin

Myoinositol

Graf 3 Myoinositol snižuje riziko GDM

Zdroj: D´Anna R, Scilipotti A, Giordano D, et al [21].

Ve skupině s myoinositolem došlo k vyššímu poklesu hodnost FG skóre (androgenní kožní projevy) (graf 4) a významnému snížení hladiny inzulinu v krvi (graf 5). V obou skupinách došlo k poklesu androgenů, ale v kombinované více. Ta také zlepšila lipidový profil díky poklesu LDL‑cholesterolu a zvýšení HDL‑cholesterolu. Přidání myoinositolu k hormonální antikon‑ cepci potencovalo její příznivý účinek na projevy PCOS [20]. V retrospektivní studii bylo sledováno 98 žen s PCOS, z nich 44 užívalo před otěhotněním 1,5 g metforminu denně a 54 uží‑ valo 4 g myoinositolu, se kterým pokračovaly i v těhotenství [21]. Obě skupiny užívaly 0,4 mg kyseliny listové. Po vyloučení časných těhotenských ztrát a vícečetných gravidit byl srovnáván výskyt gestačního diabetu ve skupině 46 žen s myoinositolem a 37 kontrol. Riziko vzniku gestačního diabetu bylo u žen bez myo‑ inositolu 2,4 krát vyšší (CI 1,3–4,4) s výskytem v 54 % ve srovnání se ženami užívajícími myoinositol (graf 3). Do dvouleté prospektivní randomizované studie bylo ran‑ domizováno 220 žen s rodinnou anamnézou diabetes mellitus 2. typu u rodičů. V jedné skupině bylo od konce prvního trimetru k 0,4 mg kyseliny listové dvakrát denně přidáváno placebo nebo Gyn Por 2017; 1(1):24–28

COC

COC + myoinositol

Graf 4 Vývoj kožních projevů (P < 0,05)

Zdroj: Minozzi M, Constantino D, Guaraldi C, et al [20].

Inzulinémie 12,9

8,7

12,3 12,1

začátek studie 12 měsíců COC

COC + myoinositol

Graf 5 Vývoj inzulinémie (P < 0,05)

Zdroj: Minozzi M, Constantino D, Guaraldi C, et al [20]. 27

pro praxi

2 g myoinositolu dvakrát denně. Ve skupině s myoinositolem bylo významně méně žen s gestačním diabetem (6 vs. 15,3 %, p = 0,04), to je redukce rizika s odds ratio 0,35. Současně byl sledován snížený výskyt makrosomie plodu. Ostatní ukazatele – předčasný porod, císařský řez, dystokie ramének, hypoglykémie novorozence – nebyly ovlivněny [22]. Příjem kyseliny listové prekoncepčně a minimálně v prv‑ ní třetině těhotenství má prokazatelný příznivý vliv na vývoj embrya zejména v prevenci defektů neurální trubice (NTD) [23]. Nicméně existují na folátech nezávislé defekty neurální trubice. Ve studii Prevention of Neural Tube Defects by Ino‑ sitol (PONTI) bylo 47 žen s osobní anamnézou plodu s NTD randomizováno pro perikoncepční podávání kyseliny listové s placebem nebo s myoinositolem. Ve 33 těhotenstvích byl

zaznamenán jeden NTD ve skupině s placebem (n 19) a žádný ve skupině s inositolem (n 14) [24].

ZÁVĚR

Myoinositol cestou snížení inzulinové resistence dokáže význam‑ ně rozšířit naše dosavadní možnosti léčby žen se syndromem polycystických vaječníků. Dle publikovaných studií dosahuje návratu ovulačních cyklů, zlepšuje kvalitu a množství získaných oocytů při terapeutické říze‑ né hyperstimulaci za současného snížení rizika hyperstimulačního syndromu. Příznivě ovlivňuje metabolické parametry žen s PCOS i jejich hyperandrogenní kožní projevy v monoterapii i jako do‑ plněk k léčbě kombinovanou hormonální antikoncepcí. Snižuje také riziko rozštěpů neurální trubice a výskyt gestačního diabetu.

LITERATURA 1. Vrbíková J. Syndrom PCO. Interní Med 2003; 11: 554‑7. 2. Norman FJ, Wu R, Stankiewicz MT. Polycystic ovary syndrome. MJA 2004; 180: 132‑7. 3. Consensus on women´s health of PCOS. Fertil Steril 2012; 97(1): 28‑38. 4. Cibula D, Henzl MR, Živný J, et al. Základy gynekologické endokrinologie. Grada, Praha. 2002, s. 340. 5. Alpanes M, Fernandez‑Durán E, Escobar‑Morreale HF. Androgens and poly‑ cystic ovary syndrome. Expert Rev Endocrinol Metab 2012; 7(1): 91‑102. 6. Minárik J. Novinky v managementu neplodnosti v běžné gynekologické praxi. Význam inositolu. New EU Magazine of Medicine 2012; 1‑2: 13‑23. 7. Legro RS, Barnhart HX,Schlaff WD. Clomifene, metformin or both for in‑ fertility in the PCOS. NEJM 2007; 356: 551‑66. 8. Baillargeon JP, Iuorno MJ, Apridonidze T, et al. Uncoupling between insulin and release of a D‑chiro‑inositol‑containing inositolphosphoglycan me‑ diator of insulin action in obese women with polycystic ovary syndrome. Metab Syndr Relat Disord 2010; 8(2): 127‑36. 9. Larner J, Brautigan DL, Thorner MO. D‑chiro‑inositol glycans in insulin signaling and insulin resistance. Mol Med 2010; 16(11‑12): 543‑51.

16. Gerli S. Randomised, double blind placebo – controlled trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2007; 11(5): 347‑54. 17. Zacché MM, Caputo L, Filippis S, et al. Efficacy of myo‑inositol in the treatment of cutaneous disorders in young women with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol 2009; 25(8): 508‑13. 18. Ciotta L, Stracquadanio M, Pagano I, et al. Effects of myo‑inositol sup‑ plementation on oocyte´s quality in PCO patiens: a double blind trial. Eur Rev Med Pharmacolo Sci 2011; 15: 509‑14. 19. Papaleo E, Unfer V, Baillargeon JP, et al. Myo‑inositol may improve oocyte quality in intracytoplasmic sperm injection cycles. A prospective, con‑ trolled, randomized trial. Fertil Steril 2009; 91: 1750‑4. 20. Minozzi M, Constantino D, Guaraldi C, et al. The effect of a combination therapy with myo‑inositol and a combined oral contraceptive pill versus a combined oral contraceptive pill alone on metabolic, endocrine, and clinical parameters in polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrin 2011; 27(11): 920‑4. 21. D´Anna R, Scilipotti A, Giordano D, et al. Myinositol supplementation and onset of gestational diabetes mellitus in pregnant women with a family history of type 2 diabetes. Diab Care 2013; 36: 1‑4.

10. Carlomagno G. Inositol Safety. Eur Rev Med Pharmacol Sci 201; 15: 931‑6.

22. D´Anna R, Di Benedetto V, Rizzo P, et al. Myo‑inositol may prevent gesta‑ tional diabetes in PCOS women. Gynecol Endocrinol 2012; 28(6): 440‑2.

11. Genazzani A. Myo‑inositol administrativ positively affects hyperinsulin‑ emia and hormonal parameters in overweight patients with polycystic ovary syndrome. 2008; 24(3): 139‑44.

23. Fait T, Slíva J, et al. Volně prodejné přípravky v gynekologii. Maxdorf, Praha. 2011. 266 s.

12. Papaleo E. Myo‑inositol in patients with PCO syndrome: a novel method of ovulation induction. Gynecol Endocrinol 2007; 23(12): 700‑3. 13. Constatino D. Metabolic and hormonal effects of myo‑inositol in women with polycystic ovary syndrome: a double‑blind trial. Eur Rev Med Phar‑ macol Sci 2009; 13(2): 105‑110.

24. Greene NDE, Leung K, Gay V, et al. Inositol for the prevention of neural tube defects: a pilot randomise controlled trial. Brit J Nutr 2016; 115: 974‑83.

Doc. MUDr. Tomáš Fait, Ph.D.

14. Raffone E, Rizzo P, Benedetto V. Insulin sensitiser agent salone and in co‑treatment with r‑FSH for ovulation induction in PCOS women, Gynecol Endocrinol 2010; 26(4): 275‑80.

Gynekologicko‑porodnická klinika 2. LF UK a FN Motol tfait@seznam.cz

15. Papaleo E. Addition of myo‑inositol to clomiphene citrate in PCOS patients clomiphene‑resistant for ovulation induction. Human Reprod 2009; 24 (Suppl I).

Přijato do redakce: 15. 1. 2017 Přijato po recenzi: 14. 2. 2017

Gynekologie a porodnictví 1/2017

pro praxi

SOUHRN

Cíl studie: Porovnat účinnost páskové operace MiniArc, Monarc a TVT‑O u pacientek se stresovou inkontinencí moči: a) v závislosti na BMI, b) v závislosti na věku. Porovnat efekt jednotlivých typů pásek ve 3 letém follow‑up. Typ studie: Retrospektivní studie. Název a sídlo pracoviště: Gynekologicko‑porodnická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha. Metodika: Do studie bylo zařazeno 430 pacientek, které byly rozděleny do tří skupin podle typu použité pásky. Každá skupina byla rozdělena do podskupin podle hodnoty BMI a podle věku. Pacientky byly vyšetřeny po 6 týdnech a 3 měsících po operaci. Po 3 letech od operace byly pacientky telefonicky kontaktovány a dotazovány na aktuální kvalitu kontinence moči. Výsledky: U pacientek s BMI ≥ 35 nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v účinnosti pásky ve srovnání s pacientkami s BMI < 35. Byl však zjištěn statisticky významný rozdíl v počtu selhání páskové operace v závislosti na typu pásky. Pacientky s páskou TVT‑ ‑O nebo Monarc měly signifikantně menší počet selhání (2,12 % resp. 0,92 %) v porovnání s minisling páskou MiniArc (8,04 %). MiniArc vykazoval ve 3letém follow‑up statisticky více selhání, a to ve skupině obézních i neobézních pacientek (p = 0,008). U pacientek ve věku nad 75 let bylo zjištěno statisticky významně vyšší selhání u pásky MiniArc (procento selhání 29,41 %, n = 24) ve srovnání s pacientkami mladšími (procento selhání 7,69 %, n = 406), p = 0,001. Ve skupinách pacientek operovaných páskou Monarc a TVT‑O nebyl rozdíl v účinnosti pásky v závislosti na věku prokázán. Závěr: Single‑incision slings jsou vhodnou operační metodou pro léčbu obézních pacientek. V naší studii jsme ve 3letém fo‑ llow‑up neprokázali větší riziko selhání minipásky u pacientek s BMI ≥35. Věk pacientek (≥ 75 let) byl rizikovým faktorem selhání operace pouze u pásky MiniArc. U pásek TVT‑O a Monarc jsme větší počet selhání operační metody v závislosti na věku pacientky neprokázali. Klíčová slova: stresová inkontinece moči – obezita – věk – MiniArc – TVT‑O – Monarc SUMMARY

Objective of the study: To compare the efficacy of MiniArc, Monarc and TVT‑O slings operations in women with stress urinary incontinence depending on a BMI and age in 3‑year follow‑up. Design: Retrospective study. Settings: Department of Obstetrics and Gynecology, 2nd Faculty of Medicine, Charles University and Motol University Hospital, Prague. Methods: 430 patients were included and divided into three groups according to the type of the sling. Each group was divided into subgroups according to BMI and age. All women were examined 6 weeks and 3 months after surgery. Patients were contacted by telephone 3 years after the surgery and information about their quality of continence was gained. Results: In the group of patients with BMI ≥ 35 was no significant difference in efficacy compared to patients with lower BMI. In the groups of the patients with TVT‑O or Monarc were found lower failure rates (2.12 % resp. 0.92 %) compared to MiniArc minisling (8.04 %). MiniArc demonstrated statistically more failures in both groups of non‑obese and obese patients (p = 0.008). In the group of patients over 75 years of age statistically significant more failures were proved in MiniArc group (failure rate 29.41 %, n = 24) compared to patients up to 75 years (failure rate 7.69 %, n = 406), p = 0.001. In the Monarc and TVT‑O groups no age difference in the effectiveness of the sling was demonstrated. Conclusion: Single‑incision sling is the suitable surgical method for the treatment of very obese patients. In our study, the 3‑year follow‑up did not prove a greater risk of failure MiniArc sling in women with a BMI ≥ 35. Age of patients (≥ 75 years) was a risk factor for failure of the operation only in MiniArc group. In the TVT‑O and Monarc groups we did not prove higher failure rates depending on the patient‘s age. Keywords: stress urinary incontinence – obesity – age – MiniArc – TVT‑O – Monarc 30

Gynekologie a porodnictví 1/2017

Brtnický T., Nováčková M., Bednářová K., Horčička L., Chmel R. Tříleté sledování efektivity léčby velmi obézních a velmi starých žen…

kontinence moči od operace, přičemž vybíraly z těchto možností: 1. SUI „zhoršena“, 2. SUI „nezměněna“, 3. SUI „zlepšena“, 4. SUI „vyléčena“. Hodnocení čísly 3 a 4 shrnuto jako: „celkově zlepše‑ no“. Hodnocení čísly 1 a 2 shrnuto jako: „selhání“ metody [7]. Před operací byla u pacientek zjištěna jejich tělesná hmotnost (v kilogramech) a jejich výška (v metrech) a z toho vypočítán „body mass index“ (BMI). Pacientky byly rozděleny podle BMI v době operace do těchto kategorií < 20 BMI (podváha), 20–24 (normální tělesná hmotnost), 25–29 (nadváha), 30–34 (obezita I. stupně), 35–39 (obezita II. stupně), 40–48 (obezita III. stup‑ ně, morbidní obezita). Dále byl soubor rozdělen podle věku do dvou skupin: do 75 let (n = 406) a nad 75 let včetně (n = 24). Soubor byl rozdělen podle typu pásky do tří skupin. Skupina A – MiniArc sling operation (single incision sling), n = 211, skupina B – Monarc sling operation (dlouhá páska), n = 120, skupina C – TVT‑O sling operation (dlouhá páska), n = 99. Průměrné pooperační follow up sledovaných pacientek bylo 3,2 roku (medián 38,62 měsíce). Pro posouzení rozdílů mezi skupinami byla použita jed‑ nofaktorová analýza rozptylu (ANOVA) pro věk, výšku a BMI a neparametrická analýza rozptylu. Pro analýzu kvalitativních znaků byl použitý test nezávislosti v kontingenční tabulce. Dále byl odhadnutý model logistické regrese, statistická významnost byla uvažována pro p < 0,05. Výpočty byly provedeny v progra‑ mu SAS v. 9.4.

ÚVOD

Inkontinence moči se vyskytuje u 10–40 % žen ve věku 15–64 let, incidence se výrazně zvyšuje ve věku nad 65 let a úzce koreluje s negativními dopady na kvalitu života (QoL) [1, 2]. První mi‑ niinvazivní operace k léčbě stresové inkontinence moči (SUI) pomocí syntetické suburetrální retropubické pásky byla popsána v roce 1995 [3]. V roce 2001 byla publikována první práce popi‑ sující metodu transobturatorně zavedené pásky [4]. V roce 2006 se objevila novinka výrazně snižující invazivitu při implantaci suburetrální pásky, tzv. „single incision sling“ TVT‑S. Tento typ pásky však ve studiích vykazoval významně horší výsledky v porovnání s páskami retropubickými i transob‑ turatorními [5]. V roce 2007 se na trhu objevily další tři nové minipásky. Ve studii jsme se zaměřili na dva rizikové faktory (věk a obezita), které významně přispívají k rozvoji stresové inkontinence moči u žen. Nadváha a obezita se vyskytují v populaci ekonomicky vyspě‑ lých zemí ve stále větším procentu. V USA je obezitou postiženo více než 30 % dospělých [6]. V ČR se obezita vyskytuje přibližně u 25 % dospělých žen a 22 % dospělých mužů. Nadváhou trpí v ČR více než 50 % populace středního věku. S obezitou se zvy‑ šuje i riziko operačních a pooperačních komplikací, a to zejména při transabdominálním chirurgickém přístupu. Suburetrální páska zavedená z vaginálního přístupu a vedená transobturator‑ ně se vzhledem k malé invazivitě jeví jako optimální operační metoda léčby SUI u obézních žen. Druhým významným rizikovým faktorem vzniku SUI je věk. Dle údajů Českého statistického úřadu (ČSÚ, 2011) se v ČR postupně prodlužuje délka života, a to každoročně o několik mě‑ síců. Podle statistik mají nyní Češi naději, že se dožijí v průměru 74,4 roku. Češky pak v průměru až 80,6 roku. Počet seniorek ve věku nad 75 let, které vyhledají pomoc pro obtíže spojené s močovou inkontinencí, každým rokem narůstá. Tyto pacient‑ ky, často polymorbidní, vyžadují individuální léčebný přístup. V naší studii jsme se zabývali porovnáním operačních vý‑ sledků léčby SUI použitím transobturatorních pásek a tzv. sin‑ gle incision slings MiniArc, se zaměřením na pacientky obézní a ženy nad 75 let.

VÝSLEDKY

U žen s obezitou II. a III. stupně (BMI ≥ 35, n = 128) nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v účinnosti páskové operace ve srovnání s pacientkami s hmotností normální, nadváhou a obezitou I. stupně (BMI < 35, n = 302). Byl však zjištěn statistic‑ ky významný rozdíl v počtu selhání páskové operace v závislosti na typu pásky. Pacientky s páskou TVT‑O nebo Monarc měly signifikantně menší počet selhání (2,12 % resp. 0,92 %) v porov‑ nání s minisling páskou MiniArc (8,04 %). MiniArc vykazoval v 3letém follow‑up statisticky více selhání, a to ve skupině obéz‑ ních i neobézních žen (p = 0,008) (graf 1). Ve skupinách pacientek rozdělených podle věku bylo zjištěno statisticky významně vyšší procento selhání u pásky MiniArc u žen ve věku nad 75 let (29,41 %, n = 24) oproti pacientkám mladším (7,69 %, n = 406), p = 0,001. Ve skupině žen operova‑ ných páskou Monarc a TVT‑O nebyl prokázán rozdíl v účinnosti pásky v závislosti na věku (graf 1). Ve sledované skupině 430 pacientek nebyla zaznamenána žádná závažná peroperační nebo časná pooperační kompli‑ kace. Nejčastější pooperační komplikací byla akutní infekce dolních močových cest (9 žen), dále de‑novo vzniklé urgence (14 žen), bolest v tříslech (2 ženy). U dvou pacientek jsme zaznamenali dehiscenci sutury kolpotomie do šesti týdnů od operace s nutností resutury. V obou případech se jednalo o akutní zánětlivou komplikaci v místě rány. U 23 žen (5,34 %) z celého souboru jsme v průběhu tříletého sledování zazna‑ menali protruzi pásky.

SOUBOR A METODIKA

Do studie bylo zařazeno 430 žen, které byly operovány na Gy‑ nekologicko‑porodnické klinice FN v Motole v letech 2009 až 2012 pro diagnózu stresové inkontinence moči metodou tzv. tahuprosté vaginální pásky vedené transobturatorním přístu‑ pem bez jiné přidružené operace (tabulka 1). Žádná z pacientek neměla v anamnéze předchozí páskovou operaci. Všechny ženy byly předoperačně urogynekologicky vyšetřené (anamnéza, mik‑ robiologické vyšetření moče, gynekologické vyšetření, urodyna‑ mické vyšetření, stresový test). Po operaci následovaly kontroly po 6 týdnech a 3 měsících od operace. Každá pacientka byla vyšetřena gynekologicky a dotazována na efektivitu a pooperační komplikace. Operované ženy byly po 3 letech telefonicky kon‑ taktovány a byla jim položena otázka na případnou změnu jejich Tabulka 1 Charakteristika souboru Počet pacientek

BMI (median)

Parita (median)

Diabetes

Kouření

Věk (median)

MiniArc

211

29,06

20 (9,5 %)

36 (17,1 %)

Monarc

120

27,21

6 (5,0 %)

18 (15,0 %)

54,5

TVT‑O

26,38

9 (9,1 %)

19 (19,2 %)

Gyn Por 2017; 1(1):30–34

pro praxi

DISKUZE

Obézní pacientky mají obecně vyšší procento peroperačních a pooperačních komplikací. Komplikace vznikají jak z důvodu vyššího rizika krvácení a infekčních komplikací, tak i z důvodu přítomné komorbidity. Často se jedná o pacientky polymorbidní, trpící diabetem, hypertenzí atd. Tradiční operační metoda jako Burchova kolposuspenze z laparotomického nebo z laparosko‑ pického přístupu je pro tyto ženy nejméně vhodnou alternativou. Rafii et al. vyhodnotili ve své studii pooperační výsledky 30 žen s BMI > 30 a 149 žen s BMI ≤ 30 operovaných m etodou

retropubické pásky, přičemž v obou skupinách nezjistili sig‑ nifikantní rozdíl v efektivitě a komplikacích [8]. Další autoři publikovali podobné výsledky u obézních a neobézních žen operovaných metodou retropubické pásky, přičemž ani tato studie neprokázala vyšší výskyt komplikací ve skupině obéz‑ ních žen [9]. Méně invazivní operační metoda transobturatorně vedené pásky (TOT) vykazuje rovněž výborné výsledky a nebyl prokázán ani vyšší výskyt peroperačních komplikací u obéz‑ ních [10]. Tahuprostá vaginální páska je tedy první volbou při léčbě stresové inkontinence u obézních.

* *

100

Cure rate (%)

20 BMI do 35

BMI nad 35

Miniarc

Monarc

TVT-O

Skupiny pacientek Graf 1 Účinnost pásek (Miniarc, Monarc, TVT‑O) v závislosti na BMI.

Ani v jedné ze skupin nebyl statisticky významný rozdíl v účinnosti pásky u pacientek BMI ‹35 versus ≥ 35. Pacientky s páskou TVT‑O nebo Monarc měly statisticky menší počet selhání (2,12 % resp, 0,92 %) v porovnání s minisling páskou MiniArc (8,04 %, p = 0,008).

100

Zdroj: archív autora

Cure rate (%)

20 Věk do 75

Věk nad 75

Miniarc

Monarc

TVT-O

Skupina pacientek Graf 2 Účinnost pásek (Miniarc, Monarc, TVT‑O) v závislosti na věku.

Skupina A (211 pacientek) – MiniArc sling operation: U pacientek do 75 let bylo procento selhání 7,69 %. U pacientek nad 75 let bylo procento selhání 29,41 % (p = 0,001). U skupiny B (Monarc) a skupiny C (TVT‑O) nebyl rozdíl v účinnosti pásky v závislosti na věku statisticky významný.

Zdroj: archív autora

Gynekologie a porodnictví 1/2017

Brtnický T., Nováčková M., Bednářová K., Horčička L., Chmel R. Tříleté sledování efektivity léčby velmi obézních a velmi starých žen…

U žen s morbidní obezitou se ale často setkáváme s tech‑ nickými obtížemi při zavádění klasických transobturatorních pásek. Unifikované zavaděče v některých případech svou délkou nemusí stačit pro správnou inzerci pásky. Single incision slings představují v současnosti nejméně invazivní operační metodu léčby SUI. Byly vyvinuty za účelem dalšího snížení invazivity operace, snížení rizika peroperačních komplikací a zabránění možného rozvoje pooperačních bolestí v tříslech (fixace mini‑ pásky pouze do obturatorního komplexu). Rozvoj metody a ochota urogynekologických specialistů užívat k operační léčbě SUI tuto metodu však byl zpomalený zavedením první minipásky TVT‑S na trh. Většina studií hod‑ notící výsledky chirurgické léčby páskou TVT‑S totiž prokázala výrazně vyšší riziko selhání metody [11, 12]. Neúspěch TVT‑S lze vysvětlit provedenými anatomickými studiemi [13]. Zavaděčem TVT‑S pásky nelze v mnoha případech ukotvit pásku do místa určeného k fixaci. Nicméně se na trhu následně objevily sofisti‑ kovanější pásky (MiniArc, Ajust atd). Výsledky studií hodnotící tyto minipásky „druhé generace“ přinesly optimistické výsledky, přičemž léčebnou účinnost mají obdobnou v porovnání s dlou‑ hými TOT páskami [14, 15]. Další nespornou výhodou single incision pásek je jednoduchost chirurgické techniky, kratší ope‑ rační čas a možnost operovat v lokální anestézii. Tyto vlastnosti predisponují single incision pásky pro léčbu SUI u velmi starých polymorbidních pacientek s pokročilou urogenitální atrofií. Jednou z diskutovaných „nevýhod“ minipásky MiniArc je její fixní délka, která činí 8,5 cm. Anatomickými studiemi bylo potvrzeno, že ženská kostěná pánev má velmi individuální rozměry. Podle CT studií úhel dolních ramen stydkých kostí zaujímá variabilitu 85.7 ± 11.9 stupňů, obturatorní foramina mohou mít od sebe různě vzdálená a tloušťka dolního ramene stydké kosti je 8.0 ± 3.3 mm [16]. Z MRI studií bylo zjištěno, že vzdálenost střední části uretry od obturatorní membrány se pohybuje v rozmezí od 25,9 do 42,0 mm [17]. Další dostupnou minipásku na našem trhu představuje Ajust. Studie Martana et al. hodnotící efektivitu v dvouletém follow‑up po operacích

Gyn Por 2017; 1(1):30–34

páskami MiniArc a Ajust prokázala velmi dobrý léčebný efekt obou minipásek [18]. Jen málo publikovaných studií se zabývá hodnocením chi‑ rurgické léčby SUI u velmi starých žen. Hellberg et al. publiko‑ val studii hodnotící 61 žen ve věku nad 75 let. Efektivita (cure rate) žen operovaných retropubickou páskou ve věku nad 75 let byla 55,7 %, oproti skupině žen mladších, kde byla efektivita operace 79,7 %, průměrné follow‑up bylo 5,7 roku [7]. Studie Šottnera et al. popisuje výsledky chirurgické léčby SUI u geron‑ tologických pacientek metodou TVT‑O, MiniArc a Ajust [19]. Ve své práci hodnotí výsledky léčby u 51 pacientek (z toho 18 žen operovaných páskou MiniArc, průměrný věk v této skupině byl 76 let). Výsledky této studie potvrdily vysokou úspěšnost léčby všech třech typů pásek v době 6 týdnů od ope‑ račního výkonu. Studie hodnotící statisticky dostatečně početné soubory velmi starých pacientek ve střednědobém a dlouho‑ dobém follow‑up operovaných páskou MiniArc nebo jinou minipáskou ale k dispozici nejsou.

ZÁVĚR

Single‑incision slings jsou vhodnou operační metodou pro léčbu obézních pacientek. V naší studii jsme neprokázali vět‑ ší riziko selhání minipásky u pacientek s BMI ≥ 35. Věk pa‑ cientky (≥ 75 let) jako rizikový faktor pro selhání pásky byl prokázán pouze u pásky MiniArc. U pásky TVT‑O a Monarc jsme větší počet selhání operační metody v závislosti na věku pacientky neprokázali. Přesto má však metoda single‑incision sling u velmi starých pacientek své opodstatnění. Zejména u pacientek polymorbidních a rizikových pro výkon v celko‑ vé anestézii je možnost minipásku zavést pouze v lokálním znecitlivění, přičemž ženy operované metodou single‑incisi‑ on profitují i z nižší invazivity výkonu a kratšího operačního času. Indikaci k operaci pomocí minipásek je však nutné více zvážit. MiniArc není vhodnou volbou u pacientek s významně nestandardními rozměry kostěné pánve a u žen po předchozích páskových operacích.

pro praxi

LITERATURA 1. Chiarelli P, Brown W, McElduff P. Leaking urine: prevalence and associated factors in Australian women. Neurourol Urodyn 1999; 18(6): 567‑577. 2. Moller LA, Lose G, Jorgensen T. The prevalence and bothersomeness of lower urinary tract symptoms in women 40–60 years of age. Acta Obstet Gynecol Scand 2000; 79(4): 298‑305. 3. Ulmsten U, Petros P. Intravaginal slingplasty (IVS). An ambulatory surgical procedure for treatment of female urinary incontinence. Scand J Urol Nephrol 1995; 29: 75‑82. 4. Delorme E. Transobturator urethral suspension: mini‑invasive procedure in the treatment of stress urinary incontinence in women. Prog Urol 2001; 11(6): 1306‑13. 5. Martan A, Mašata J, Švabík K. TVT Secur system – tahuprostá podpora uretry u žen trpících stresovou inkontinencí moči – technika a první zkušenosti. Čes gynek 2007; 72: 42‑49.

13. Hubka P, Masata J, Nanka O, et al. Anatomical relationship and fixation of tension‑free vaginal tape Secur. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2009; 20(6): 681‑8. 14. Schellart RP, Rengerink K, Aa F Van der, et al. A randomised comparison of single‑incision versus traditional transobturator midurethral sling in women with stress urinary incontinence: results of a 24‑month follow‑up. Int Urogynecol J 2015; 1‑7. 15. Zhang P, Fan B, Han H, et al. Meta‑analysis of female stress urinary incontinence treatments with adjustable single‑incision mini‑slings and transobturator tension‑free vaginal tape surgeries. BMC Urol 2015; 15: 64. 16. Bogusiewicz M, Bogusiewicz KR, Drop A, et al. Anatomical variation of bony pelvis from the viewpoint of transobturator sling placement for stress urinary incontinence. Int Urogynecol J; 2011, 22: 1005‑1009.

6. Ogden CL, Carroll MD, Fryar CD, et al. Prevalence of obesity among adults and youth: United States, 2011–2014. NCHS Data Brief. 2015; 219: 1‑8.

17. Hubka P, Doumouchtsis SK, Berger MB, et al. Variation of distances from mid‑urethra to the obturator foramen: an MRI study. Int Urogynecol J 2012; 8: 1075‑80.

7. Hellberg D, Holmgren C, Lanner L, et al. The very obese woman and the very old woman: tension‑free vaginal tape for the treatment of stress urinary incontinence. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2007; 18(4): 423‑9.

18. Martan A, Krhut J, Mašata J, et al. Prospective Randomized Study of MiniArc and Ajust Single Incision Sling Procedures. Low Urin Tract Symptoms 2014; 3: 172‑4.

8. Rafii A, Dara E, Haab F, et al. Body mass index and outcome of tension‑free vaginal tape. Eur Urol 2003; 43: 288‑92.

19. Šottner O, Halaška M, Vláčil J, et al. Srovnání různých typů pásek v léčbě inkontinence moči u gerontologických pacientek. Čes Gynek 2012; 77: 403‑407.

9. Killingsworth LB, Wheeler TL, Burgio KL, et al. One‑year outcomes of tension‑free vaginal tape (TVT) mid‑urethral slings in overweight and obese women. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2009; 20:1103‑8. 10. Liu P, Su C, Lau H, et al. Outcome of tension‑free obturator tape procedures in obese and overweight women. Int Urogynecol J 2011; 22: 259‑63.

MUDr. Tomáš Brtnický, Ph.D.

11. Cornu JN, Sèbe P, Peyrat L, et al. Midterm prospective evaluation of TVT‑Secur reveals high failure rate. Eur Urol 2010; 58(1): 157‑61.

Gynekologicko‑porodnická klinika 2. LF UK a FN v Motole e‑mail: tomas.brtnicky@fnmotol.cz

12. Mašata J, Švabík K, Zvára K, et al. Porovnání krátkodobých výsledků TVT‑O a TVT‑S v operační léčbě stresové inkontinence moči. Čes gynek 2012; 77: 350‑357.

Přijato do redakce: 7. 2. 2017 Přijato po recenzi: 23. 2. 2017

Gynekologie a porodnictví 1/2017

pro praxi

Hormonální substituční terapie u pacientek po léčbě gynekologických nádorů Indrová D. Gynekologicko‑porodnická klinika VFN a 1. LF UK Praha

SOUHRN

Hormonální substituční terapie je určena stárnoucím ženám, u nichž došlo k fyziologickému vyhasnutí funkce vaječníků, a stejně tak mladším, u nichž byla funkce vaječníků ukončena předčasně ať se spontánním nástupem (přirozená menopauza), nebo způsobena iatrogenně (sekundární menopauza). U obou skupin vlivem pozvolného či náhlého poklesu estrogenů dochází k vegetativním, organickým nebo metabolickým změnám, které nejen výrazně snižují kvalitu života ženy, ale mají dlouhodo‑ bý negativní dopad na morbiditu a mortalitu. Ať už je cílem léčba symptomů akutního klimakterického syndromu, prevence osteoporózy, nebo prevence či terapie urogenitální atrofie, hormonální substituční terapie (HT, HRT – hormone replacement therapy, MHT – menopause hormone therapy) je lékem volby. S ohledem na riziko recidivy a mortality v souvislosti s užíváním HRT u různých typů gynekologických nádorů nabývá individualizace léčby u onkologických pacientek na důležitosti. Klíčová slova: hormonální substituční terapie – gynekologické nádory SUMMARY

Menopausal hormonal therapy (MHT) is used for the treatment of bothersome menopausal symptoms in women with spon‑ taneous or iatrogenic loss of ovarian function. The abrupt or gradual decline in ovarian oestrogen production at menopause can cause physical symptoms, urogenital atrophy, sexual dysfunction, mood changes, bone loss, and metabolic changes that predispose to cardiovascular disease and diabetes. MHT remains the most effective therapy for vasomotor symptoms, urogenital atrophy and prevention of fractures as well. MHT is associated with an increased risk of recurrence and mortality after diagnosis of some cancer types, but not others. MHT is possible in some gynecological cancer types while in the others isn´t recommended. In all cases the use of MHT must be individualized. Keywords: hormone replacement therapy – gynecological cancer

ÚVOD

Průměrný věk klimakteria, který se vyznačuje vyhasínáním re‑ produkčních funkcí a hormonální nestabilitou, se fyziologicky vyskytuje mezi 45. a 60. rokem věku a trvá přibližně 2 roky [1]. Nástup před 40. rokem věku se označuje jako předčasné ovariální selhání. Krom geografických faktorů ovlivňuje nástup menopauzy i rasa, nadmořská výška, socioekonomické faktory, věk menarche, parita, doba trvání menstruačního cyklu a abusus nikotinu [2]. V současnosti žena prožije v estrogenním deficitu třetinu života, se kterou je spojena řada nežádoucích funkčních a následně i organických změn. První hormonální přípravek byl uveden na trh v Kanadě v roce 1941 a díky observačním studiím, které prokázaly pozitivní vliv snad na všechny systémy, byl obdivován jako všelék. První zpochybnění jeho bezpečnosti přišlo s publikací prokazující zvýšené relativní riziko (RR) karcinomu endometria 2,3–9,5 při užívání gestageny neoponovaných estrogenů u žen s dělohou [3], kterou potvrdila reanalýza 30 studií [4], třebaže byl problém snadno vyřešen přidáním progestinu. Teprve výsledky studie Women´s Health Initiative (WHI) pro primární prevenci ischemické choroby srdeční (ICHS) na přelomu století vedly k mediální kampani proti HRT. Přes‑ Gyn Por 2017; 1(1):35–38

tože reanalýzy ve věkových kohortách i nově dokončené studie časného podávání HRT dokázaly účinnost a bezpečnost léčby, část odborné a laické veřejnosti setrvává dodnes v obavách a dává přednost méně účinným alternativním postupům [1]. Standardní součástí léčby většiny zhoubných nádorů re‑ produkčních orgánů je bilaterální adnexektomie s důsledkem estrogenní deplece u premenopauzálních pacientek. Součas‑ ně i nechirurgické léčebné modality jako chemoterapie nebo radioterapie širokého spektra zhoubných nádorů mohou vést ke ztrátě ovariálních funkcí. Zatímco při přirozeném nástu‑ pu menopauzy estrogenní aktivita pozvolna klesá, symptomy indukované menopauzy se objevují náhle, nečekaně a možná proto je jejich průběh pacientkami vnímán dramatičtěji. Ná‑ valy, noční pocení, poruchy spánku, zhoršení paměti a změny nálad mohou významným způsobem zhoršovat kvalitu života onkologických pacientek. Podceňovaný je negativní vliv předčasné chirurgické kastra‑ ce na dlouhodobou mortalitu. Několik velkých prospektivních studií doložilo významně vyšší mortalitu u žen, u kterých byla provedena profylaktická adnexektomie ve věku pod 45 let, a to nejen v důsledku nárůstu kardiovaskulární morbidity, ale i úmrtí na nádorová onemocnění [5]. Stejně jako může být rozhodnutí 35

pro praxi

o nasazení HRT pacientkám bez onkologického onemocnění komplikované, pak před námi stojí mnohem závažnější rozhod‑ nutí v případě pacientek s pozitivní onkologickou anamnézou.

KARCINOM ENDOMETRIA

Endometriální karcinom je nejčastějším gynekologickým zhoub‑ ným nádorem, incidence v České republice je až na minimální výkyvy dlouhodobě stacionární 36/100 000, tzn. 1 940 nových případů za rok. Prognóza u většiny nově diagnostikovaných žen je naštěstí příznivá a 75 % pacientek diagnostikovaných v časném stadiu se vyléčí již samotnou operací. Polovina všech nemocných s endometriálním karcinomem je v době diagnózy starších 65 let s komorbiditami příslušnými tomuto věku. Pro naprostou většinu nemocných představuje málo agresivní onemocnění s dobrou prognózou, to platí zejména pro endometriální karcinom první‑ ho typu závislém na estrogenní stimulaci, který postihuje hlavně obézní, hyperestrogenní ženy. Nádory I. typu představují většinu případů endometriálního karcinomu (80–90 %), za prekursoro‑ vou lézi je považována hyperplázie endometria. Tyto nádory jsou predominantně endometroidního histologického typu, exprimují jak estrogenové, tak i progesteronové receptory a typicky vykazují nízký histologický grading a příznivé klinické chování. Samotný karcinom endometria a pouhé podezření na něj v podobě nejas‑ ného krvácení z rodidel jako nejčastějšího klinického projevu da‑ ného onemocnění jsou uváděny v příbalových letácích jako jedna z mála kontraindikací HRT. Endometriální karcinomy II. typu tvoří 10–20 %, vznikají na podkladě atrofického endometria bez expozice estrogenů, typický je výskyt u postmenopauzálních žen, jsou špatně diferencované a zatíženy záchytem ve vyšším stádiu onemocnění s logicky horší prognózou.

teron acetátem (MPA), perorální estradiol (E2) s nebo bez MPA nebo progesteronem) [9, 10, 11, 12]. Jediná prospektivní nerandomizovaná studie zahrnující 50 žen s karcinomem endometria ve stádiu I–II neprokázala signifi‑ kantní rozdíl rizika recidivy u uživatelek CEE a MPA se začátkem 4–8 týdnů po chirurgické léčbě [13].

KARCINOM OVARIA

Karcinom vaječníků je 5. nejčastější příčinou úmrtí na nádorové onemocnění, je nejagresivnější ze všech gynekologických nádorů. Pětileté přežití je jen 45%. Celoživotní riziko karcinomu vaječ‑ níků je 1,3 %. Dlouhodobé užívání hormonální kontracepce, těhotenství a kojení jsou prokázanými protektivními faktory, které významně snižují riziko epiteliálních karcinomů ovaria. Na druhé straně jsou k dispozici kontroverzní data o riziku vzniku ovariálního karcinomu v souvislosti s užíváním HRT v postmenopauzálním věku. Nejčastějším ovariálním nádorem je epiteliální ovariální kar‑ cinom, který se vyskytuje v 90 % případů. Standardní součástí léčby je bilaterální adnexektomie s důsledkem estrogenní deple‑ ce u premenopauzálních pacientek. Podobně nádory z buněk granulózy s maximem výskytu mezi 10–30 lety jsou nejčastěji léčeny jednostrannou adnexektomií s následnou chemoterapií, což v konečném důsledku může vést k menopauze v mladém věku. Zvláštní skupinu tvoří borderline tumory, nezávislá jed‑ notka epiteliálních nádorů s nízkým maligním potenciálem, vyskytující se nejčastěji kolem 45. roku věku.

Vliv hormonů

Zvýšení rizika karcinomu endometria v souvislosti s užíváním neoponovaných estrogenů u žen se zachovalou dělohou je známé. Relativní riziko se zvyšovalo s dobou užívání konjugovaných estrogenů (CEE – konjugované equinní estrogeny): RR 5,6 bylo při užívání od 1 do 4,9 roku, RR 13,9 při užívání nad 7 let [3]. Do observační studie (Million Women Study) bylo zařazeno 720 000 žen, během 3,4 roku trvání studie bylo diagnostikováno 1 320 případů karcinomu endometria. U cyklické kombinované léčby nebylo prokázáno zvýšené riziko karcinomu endometria (RR = 1,05; 95% CI = 0,91–1,22), nižší riziko u kombinované kontinuální léčby (RR = 0,71; 95% CI = 0,56 –0,90) a zvýše‑ né riziko pouze u neoponované estrogenní léčby (RR = 1,45; 95% CI = 1,07–2,05) [6]. Ve WHI studii ve skupině uživatelek kombinované HRT bylo zjištěno nižší riziko karcinomu endometria (RR = 0,83) [7] než u žen s placebem. V nejnovější dánské kohortní studii zahrnující ženy se za‑ chovalou dělohou nebylo prokázáno zvýšené riziko vzniku karci‑ nomu endometria typu I u uživatelek kontinuální kombinované HRT a tibolonu. Současně uživatelky kontinuální kombinované HRT měly snížené riziko karcinomu endometria typu II [8].

Podle WHI se incidence ovariálního karcinomu mírně zvyšuje v souvislosti s užíváním CEE a MPA, přestože riziko nedosahuje signifikantního významu [14]. Z metaanalýzy 52 epidemiolo‑ gických studií vyplývá zvýšené riziko ovariálního karcinomu po 5letém užívání HRT, zvláště serózního a endometriálního histotypu. Dlouhodobé užívání HRT zvýší nárůst o 1 nový pří‑ pad na 1 000 pacientek za rok, tedy absolutní riziko pro 50letou ženu užívající HRT 5 let je 1 na 10 000 za rok, resp. představuje riziko velmi nízké [15]. Ve studii nebyl prokázán stoupající trend rizika s délkou užívání HRT. Za slabinu metaanalýzy můžeme považovat výsledky několika citovaných studií, které nezohled‑ ňují rizikové faktory ovariálního karcinomu. Zvýšené riziko vyplývá i ze studie Million Women Study (RR = 1,2; 95% CI = 1,09–1,32) [15], stejně tak ze studie WHI (RR = 1,58; 95% CI = 0,77–3,24) [7]. Vzhledem k rozporuplným výsledkům metaanalýzy Beralové, ve které se pravděpodobně odráží výsledky Million Women Study, publikovali Gompel a Burger ve snaze potvrdit či vyvrátit předchozí tvrzení malou retrospektivní studii s 32 pacientkami, která neprokázala žádné zvýšené riziko u uživatelek HRT [16]. Při méně jak pětiletém užívání HRT není riziko signifikantní, ale zvyšuje se při dlouhodobém užívání (nad 5 let). Po vysazení HRT riziko pozvolna klesá a po 5 letech se dostává na hodnotu před užíváním [17].

HRT po léčbě karcinomu endometria

HRT po léčbě karcinomu ovarií

Vliv hormonů

Vzhledem k obavám z možné estrogenní stimulace okultních nádorových buněk při užívání estrogenní substituční terapie (ERT – estrogen replacement therapy) u pacientek s karcinomem endometria v anamnéze existuje jen několik retrospektivních a jedna prospektivní randomizovaná studie. Přestože jsou limi‑ továny malým počtem pacientek a jsou zaměřeny na časná stadia endometroidních karcinomů, nebylo prokázáno zvýšené riziko recidivy při jakémkoli typu HRT (CEE, CEE s medroxyproges‑ 36

Dosavadní retrospektivní studie neprokázaly jakékoliv nežádoucí účinky HRT u pacientek s diagnózou nebo po léčbě ovariálního karcinomu. Ve studii 78 pacientek léčených HRT s kontrolní skupi‑ nou 295 žen bez HRT byl pro obě skupiny srovnatelný interval bez onemocnění (DFS = disease free‑interval) i relativní riziko úmrtí (RR = 0,73; 95% CI = 0,44–1,22). Léčba HRT byla u sledovaných pacientek zahájena po delším intervalu od ukončení léčby (medián 135 dní) a medián užívání byl 28 měsíců [18]. Ke stejnému závěru Gynekologie a porodnictví 1/2017

Indrová D. Hormonální substituční terapie u pacientek po léčbě gynekologických nádorů

dospěli i slovinští kolegové v retrospektivní studii menšího souboru žen (24 vs. 54) [19]. Na velkém souboru 499 pacientek bez HRT a 150 uživatelek HRT bylo možno při hodnocení prognózy adjus‑ tovat výsledky na známé rizikové faktory (věk, stadium, grading, histotyp nádoru). Uživatelky HRT z léčby profitovaly, měly výrazně snížené riziko úmrtí (RR = 0,46; 95% CI = 0,34–0,63) [20]). Jediná prospektivní studie randomizovala 130 žen k užívá‑ ní HRT [21]. Podávání HRT bylo zahájeno časně, 6–8 týdnů po ukončení onkologické léčby. Mezi oběma skupinami nebyl roz‑ díl v intervalu bez onemocnění ani v celkovém přežití a to jak u se‑ rózního tak u endometroidního histotypu. Relativní riziko úmrtí bylo ve skupině s HRT nižší (RR = 0,873; 95% CI = 0,647–1,179). U uživatelek HRT se začátkem před nebo po stanovení diagnózy borderline tumoru nebyl v intervalu přežití rozdíl. Ve skupině 150 pacientek z 19 center léčených adjuvantní hormonální tera‑ pií (AHT – adjuvant hormone therapy) byl u skupiny současně užívajících HRT statisticky vyšší interval celkového přežití stejně tak interval bez onemocnění při mediánu sledování 19 let a me‑ diánu užívání HRT 1,14 roku (HR = 0,63; 95% CI = 0,44–0,90 a HR = 0,67; 95% CI = 0,47–0,97). Nábor pacientek byl však z obav o bezpečnost časného nasazení brzy ukončen, autoři se domní‑ vali, že vhodné zahájení HRT je minimálně rok po operaci [22]. Stejné zjištění vyplynulo z velké kohortní studie (EPIC – European Prospective Investigation into Cancer and nutriti‑ on), která se zabývala zkoumáním faktorů ovlivňujících pře‑ žití pacientek s invazivním epiteliálním karcinomem ovarií. Z 1 025 žen se sledovanou diagnózou nejvíce těžily dlouhodobé uživatelky HRT (> 5let užívání) oproti neuživatelkám (HR = 0,70; 95% CI = 0,50–0,99). Statisticky méně významné delší přežití bylo pozorováno u předchozích uživatelek oproti těm, které HRT nikdy neužívaly (HR = 0,80; 95% CI = 0,62–1,03). Paci‑ entky byly sledovány po dobu 3,6 roku od stanovení diagnózy, užívání hormonální antikoncepce ani věk menopauzy neměly na mortalitu epiteliálního karcinomu vaječníků žádný vliv [23]. Dvě současné metaanalýzy shrnující výsledky dvou ran‑ domizovaných kontrolovaných studií a čtyř kohortních studií čítajících celkem 1 500 žen došly k závěru, že neexistuje žád‑ ná asociace mezi HRT nasazenou po léčbě karcinomu a jeho recidivou (OR = 0,71; 95% CI = 0,45–1,14). Byla však proká‑ zaná statisticky významná redukce mortality související s léče‑ ným nádorovým onemocněním u uživatelek HRT (OR = 0,47; 95% CI = 0,28–0,80) [24]. HRT nasazená po operační léčbě epi‑ teliálního karcinomu ovaria má příznivý dopad na celkové přežití pacientek (HR = 0,69; 95% CI = 0,61–0,79), ale rozdělíme‑li studie do podskupin kohortních a randomizovaných kontrolo‑ vaných studií, výsledky už tak jednoznačné nejsou (HR = 0,63; 95% CI = 0,49–0,81 a HR = 1,03; 95% CI = 0,58–1,83). Metaana‑ lýza tří dostupných studií demonstruje, že pooperační nasazení HRT není spojeno s vyšším rizikem recidivy epiteliálního ovariál ního nádoru (RR = 0,83; 95% CI = 0,64–1,07) [25]. Vzhledem k nedostatku dat rizika HRT po léčbě germinál‑ ních tumorů ovaria je považována substituční terapie za bezpeč‑ nou. Podobně neexistuje dostatek důkazů o bezpečnosti HRT u pacientek po léčbě ovariálních nádorů z granulózových buněk, nicméně zde se vzhledem k jejich časté hormonální aktivitě substituční léčbě spíše vyhýbáme [26].

KARCINOM HRDLA DĚLOŽNÍHO

Naprostá většina karcinomů hrdla děložního je asociována s HPV (human papilloma virus) infekcí. Přibližně 80 % tvoří karcinomy dlaždicobuněčného typu, ve zbylé skupině převažují adenokarcinomy. Přestože hrdlo děložní disponuje estrogenními i progesteronovými receptory, veškeré snahy o jejich začlenění Gyn Por 2017; 1(1):35–38

do studií ve smyslu určení prognózy nebo managementu one‑ mocnění selhaly. Rakouská práce uvádí, že exprese estrogenních a progesteronových receptorů u pacientek s adenokarcinomem hrdla děložního nekoreluje s klinicko‑patologickými parametry a nemá žádný vliv na celkové přežití a na přežití pacientů v re‑ misi [27, 28]. Skvamocelulární karcinom hrdla děložního není považován za hormon dependentní, otázkou zůstává uplatnění hormonálního vlivu v případě adenokarcinomů.

Vliv hormonů

Některé studie neuvádí žádný vliv, jiné snížené riziko vzniku karcinomu hrdla děložního ve spojitosti s HRT [29]. V odbor‑ né literatuře se můžeme dočíst i o spojitosti s adenokarcino‑ my a snížení rizika skvamocelulárních nádorů. Hormonální antikoncepce je naopak spojována s vyšším rizikem vzniku cervikálních karcinomů.

Vliv HRT po léčbě karcinomu hrdla děložního

Nemáme k dispozici dostatek dat, která by prokázala horší prognó‑ zu v souvislosti s užíváním HRT po léčbě cervikálního karcinomu ať skvamocelulárního, nebo adenokarcinomu. Ve studii, do které bylo zahrnuto 120 žen po léčbě I. a II. stádia cervikálního karcino‑ mu, z nichž 80 užívalo HRT oproti 40 kontrolám, nebyl významný rozdíl 5letého přežití bez prokázané recidivy onemocnění u obou skupin 80 % vs. 65 %, současně nebylo ani v jedné skupině zjiš‑ těno vyšší riziko recidivy 20 % vs. 32 % [30]. U uživatelek HRT byly navíc lépe kontrolované obtíže akutního klimakterického syndromu, pacientky méně často udávaly obtíže spojené s postra‑ diačními komplikacemi močového měchýře, konečníku a pochvy. Ve švédské studii zaměřené na dlouhodobé důsledky estrogenní deprivace u premenopauzálních pacientek s navozenou iatrogenní menopauzou (před 45. rokem věku) v důsledku léčby cervikálního karcinomu bylo zjištěno, že více jak polovina žen nedostává HRT vůbec, nebo je jen suboptimálně léčena [31].

KARCINOM VULVY A POCHVY

Karcinom vulvy a pochvy je vzácný, v kombinaci obou dvou zaujímá 6–7 % gynekologických nádorů, typicky postihuje pa‑ cientky v pozdní postmenopauze. Podobně jako karcinom hrdla děložního i v tomto případě převládá skvamocelulární typ asoci‑ ovaný s HPV infekcí. Vulvární adenokarcinomy mohou pochá‑ zet z Bartholinské žlázy, jsou méně časté než adenokarcinomy pochvy, u nichž převládá clear cell histotyp, který se vyskytoval v souvislosti s podáváním diethylstilbestrolu in utero.

Vliv hormonů

Stejně jako skvamocelulární karcinom hrdla děložního, tak i dlaž‑ dicobuněčný nádor vulvy a pochvy je nádorem na hormonech nezávislým. Dosud nebyla publikována data, která by prokazovala nepříznivý efekt HRT v souvislosti se vznikem skvamocelulárních nádorů. Vzhledem k raritnímu výskytu adenokarcinomů dané oblasti nebyl prokázán hormonální vliv na jeho výskyt.

ZÁVĚR

Z dosud publikovaných dat je HRT u žen s projevy akutního klimakterického syndromu po léčbě časného stádia low‑grade karcinomu endometria I. typu považována za indikovanou. Na‑ opak u pacientek s pokročilým stádiem karcinomu endometria může HRT vést ke stimulaci růstu nádoru, v tomto případě pre‑ ferujeme nehormonální léčbu klimakterických obtíží. Podobně je tomu i v případě zhoubných nádorů vaječníků. Vzhledem k limitované databázi se předpokládá, že by HRT moh‑ la být u žen s epiteliálním ovariálním karcinomem indikovaná. 37

pro praxi

Naopak u pacientek s možným reziduem pokročilého hormon senzitivního endometroidního karcinomu ovaria bychom se měli HRT raději vyhnout. Zatímco u germinálního tumoru ovária je HRT považována za v zásadě bezpečnou léčbu, u pacientek s tumorem z granuló‑ zových buněk, kde předpokládáme častou hormonální aktivitu nádoru, je užití HRT pro nedostatek dat sporné. Skvamocelulární karcinom hrdla děložního, pochvy a vulvy nepatří mezi hormonálně dependentní nádory, proto je v in‑ dikovaných případech léčba HRT možná. U adenokarcinomů neexistuje dostatek dat, který by prokázal nepříznivý efekt HRT, je tedy na zvážení výhod, rizik a preferencí pacientky.

Rozhodnutí o nasazení HRT u pacientek s nádorovým one‑ mocněním v anamnéze musí být komplexní. Není ovlivněno jen věkem menopauzy, ale i typem menopauzy (medikamentózně či chirurgicky navozená nebo přirozená), závažností symptomů, rodinnou i osobní anamnézou, preferencí pacientky, typem a stá‑ diem nádorového onemocnění. V mnohých případech u hormo‑ nálně independentních nádorů v anamnéze je systémová HRT na základě dostupných studií možná. Jedná‑li se o na hormonech závislé nádorové onemocnění, rozhodnutí závisí na závažnosti klimakterických symptomů, preferencích pacientky za předpokladu, že je seznámena se všemi riziky, a v případě, kdy výhody léčby převáží nad všemi riziky.

LITERATURA 1. Fait T. Klimakterická medicína, 2. přepracované vydání. Maxdorf 2013. 2. Davis SR, Lambrinoudaki I, Lumsden M, et al. Menopause. Nat Rev Dis Primers 2015; 23; 1. 3. Ziel HK, Finke WD. Increased risk of endometrial carcinoma among users of conjugated estrogens. New England Journal of Medicine 1975; 293: 1167‑1170. 4. Grady D, Gebretsadik T, Kerlikowske K, et al. Hormone replacement ther‑ apy and endometrial cancer risk: a meta‑analysis. Obstet Gynecol 1995; 85(2): 304‑13. 5. Cibula D, Petruželka L, et al. Hormonální substituce po léčbě zhoubných nádorů. Onkogynekologie. Praha, Grada. 2009. 6. Million Women Study Collaborators. Endometrial cancer and hor‑ mone‑replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2005; 395: 1543‑51. 7. Anderson GL, Judd HL. Effects of estrogen plus progestin on gyneco‑ logic cancers and associated diagnostic procedures. JAMA 2003; 290: 1739‑1748. 8. Mørch LS, Kjaer SK, Keiding N. The influence of hormone therapies on type I and II endometrial cancer: A nationwide cohort study.Int J Cancer 2016; 138(6): 1506‑15. 9. Chapman JA, DiSaia PJ, Osann K, et al. Estrogen replacement in surgical stage I and II endometrial cancer survivors. Am J Obstet Gynecol 1996; 175(5): 1195‑200. 10. Creasman WT, Henderson D, Hinshaw W, et al. Estrogen replacement therapy in the patient treated for endometrial cancer. Obstet Gynecol 1986; 67(3): 326‑30. 11. Lee RB, Burke TW, Park RC. Estrogen replacement therapy following treatment for stage I endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 1990; 36(2): 189‑91. 12. Suriano KA, McHale M, McLaren CE, et al. Estrogen replacement therapy in endometrial cancer patients: a matched control study. Obstet Gynecol 2001; 97(4): 555‑60. 13. Ayhan A, Taskiran C, Simsek S, et al. Does immediate hormone replacement therapy affect the oncologic outcome in endometrial cancer survivors? Int J Gynecol Cancer 2006; 16(2): 805‑8. 14. Anderson GL, Chlebowski RT, Aragaki AK, et al. Conjugated equine oestro‑ gen and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women with hysterectomy: extended follow‑up of the Women‘s Health Initiative randomised placebo‑controlled trial. Lancet Oncol 2012; 13(5): 476‑86. 15. Beral V: Million Women Study Collaborators. Ovarian cancer and hor‑ mone replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2007; 369: 1703‑1710. 16. Gompel A, Burger H. A Commentary on a recent update of the ovarian cancer risk attributable to menopausal hormone therapy. Climacteric 2015; 18(3): 376‑8. 17. Perez‑Lopez FR, Rees M. Menopausal hormone therapy and ovarian cancer: putting risk into perspective. Maturitas 2015; 81(1): 3‑4.

18. Eeles RA, Tan S, Wiltshaw E, et al. Hormone replacement therapy and survival after surgery for ovarian cancer. BMJ 1991; 302(6771): 259‑62. 19. Ursic‑Vrscaj M, Bebar S, Zakelj MP. Hormone replacement therapy after invasive ovarian serous cystadenocarcinoma treatment: the effect on survival. Menopause 2001; 8(1): 70‑5. 20. Mascarenhas C, Lambe M, Bellocco R, et al. Use of hormone replacement therapy before and after ovarian cancer diagnosis and ovarian cancer survival. Int J Cancer 2006; 119(12): 2907‑15. 21. Guidozzi F, Daponte A. Estrogen replacement therapy for ovarian carcino‑ ma survivors: A randomized controlled trial. Cancer 1999, 86(6): 1013‑8. 22. Eeles RA, Morden JP, Gore M, et al. Adjuvant Hormone Therapy May Improve Survival in Epithelial Ovarian Cancer: Results of the AHT Randomized Trial. JClin Oncol 2015, 10; 33(35): 4138‑44 23. Bešević J, Gunter MJ, Fortner RT, et al. Reproductive factors and epithelial ovarian cancer survival in the EPIC cohort study. Br J Cancer. 2015, 1; 113(11): 1622‑31. 24. Pergialiotis V, Pitsouni E, Prodromidou A, et al. Hormone therapy for ovar‑ ian cancer survivors: systematic review and meta‑analysis. Menopause 2016; 23(3): 335‑42. 25. Li D, Ding CY, Qiu LH. Postoperative hormone replacement therapy for epithelial ovarian cancer patients: a systematic review and meta‑analysis. Gynecol Oncol 2015, 139(2): 355‑62. 26. Singh P, Oehler MK. Hormone replacement after gynaecological cancer. Maturitas. 2010; 65(3): 190‑7. 27. Bodner K, Laubichler P, Kimberger O., et al. Oestrogen and progesterone receptor expression in patients with adenocarcinoma of the uterine cervix and correlation with various clinicopathological parameters. Anticancer Res 2010; 30(4): 1341‑5 28. Martin JD, Hähnel R, McCartney AJ, et al. The influence of estrogen and progesterone receptors on survival in patients with carcinoma of the uterine cervix. Gynecol Oncol 1986; 23(3): 329‑35. 29. Kuhle CL, Kapoor E, Sood R, et al. Menopausal hormone therapy in cancer survivors: A narrative review of the literature. Maturitas 2016; 92: 86‑96. 30. Ploch E. Hormonal replacement therapy in patients after cervical cancer treatment. Gynecol Oncol 1987, 26(2): 169‑77. 31. Everhov ÅH, Nyberg T, Bergmark K´, et al. Hormone therapy after uterine cervical cancer treatment: a Swedish population‑based study. Menopause 2015; 22(6): 633‑9.

MUDr. Dominika Indrová Gynekologicko‑porodnická klinika‚ VFN a 1. LF UK Praha indrovadominika@seznam.cz Přijato do redakce: 15. 1. 2017 Přijato po recenzi: 14. 2. 2017

Gynekologie a porodnictví 1/2017

DYDROGESTERON INDIVIDUÁLNÍ ŘEŠENÍ PRO K AŽDOU ŽENU

10 mg dydrogesteronum

Základní informace o přípravku: Femoston 1/10, Femoston 2/10, Femoston conti a Femoston mini 0,5 mg/2,5 mg, potahované tablety. Složení: Femoston 1/10: 1 bílá potahovaná tableta obsahuje 1 mg estradiolum. 1 šedá potahovaná tableta obsahuje 1 mg estradiolum a 10 mg dydrogesteronum. Femoston 2/10: 1 cihlově červená potahovaná tableta obsahuje 2 mg estradiolum. 1 žlutá potahovaná tableta obsahuje 2 mg estradiolum a 10 mg dydrogesteronum. Femoston conti: 1 tableta obsahuje 1 mg estradiolum a 5 mg dydrogesteronum. Femoston mini: 1 tableta obsahuje 0,5 mg 17β estradiolum a 2,5 mg dydrogesteronum. Všechny přípravky obsahují monohydrát laktózy. Estradiol je přítomen ve formě estradiolum hemihydricum. Indikace: Hormonální substituční terapie (HRT) symptomů nedostatku estrogenu u žen po menopauze, u nichž se poslední menstruace dostavila minimálně před 6 měsíci, u Femostonu mini a conti před minimálně 12 měsíci. Vyjma Femostonu mini i prevence osteoporózy u žen po menopauze, u nichž je vysoké riziko budoucích zlomenin a které netolerují nebo mají kontraindikovánu léčbu jinými přípravky schválenými pro prevenci osteoporózy. Dávkování: Femoston 1/10: 1 bílá tableta denně po dobu prvních 14 dní a poté 1 šedá tableta denně po zbývajících 14 dní. Femoston 2/10: 1 cihlově červená tableta denně po dobu prvních 14 dní a poté 1 žlutá tableta denně po zbývajících 14 dní. Femoston conti a Femoston mini: 1 tableta denně po dobu 28denního cyklu. Přípravek se má užívat kontinuálně, bez přerušení mezi jednotlivými baleními. Při zahajování i pokračování léčby postmenopauzálních příznaků má být použita co nejmenší účinná dávka a trvání léčby má být co nejkratší. Kontraindikace: Přecitlivělost na léčivé nebo kteroukoli pomocnou látku, známý, uváděný v anamnéze nebo suspektní karcinom prsu, známé nebo suspektní estrogenně podmíněné maligní tumory (např. karcinom endometria), známé nebo suspektní progestagenně podmíněné novotvary (např. meningiom), nediagnostikované krvácení z genitálií, neléčená hyperplazie endometria, dřívější či současný žilní tromboembolismus (trombóza hlubokých žil, plicní embolie), známá trombofilní porucha, aktivní nebo nedávno prodělané arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris, infarkt myokardu), akutní nebo v anamnéze uváděné jaterní onemocnění, pokud se jaterní funkce nevrátily k normálním hodnotám, porfyrie. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Vždy je třeba podrobně zvážit rizika a přínosy léčby, a to alespoň 1x ročně a pokračovat v HRT pouze tehdy, pokud přínosy převažují nad riziky. Důvodem pro okamžité vysazení léčby je žloutenka nebo zhoršení funkce jater, významné zvýšení krevního tlaku, nový výskyt migrenózních bolestí hlavy a těhotenství. Více viz platné SPC. Interakce: Účinnost estrogenů a prostagenů může být zhoršena při současném podávání antikonvulziv (např. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin), antiinfektiv (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz) nebo třezalky tečkované. Estrogeny mohou vést ke zvýšení hladin takrolimu, cyklosporinu A, fentanylu a teofylinu až do toxických koncentrací. Nežádoucí účinky: Bolest hlavy, bolest břicha, bolest zad, bolest/citlivost prsů, vaginální kandidózy, deprese, nervozita, migréna, poruchy rovnováhy, nauzea, zvracení, plynatost, alergické kožní reakce, menstruační poruchy (včetně postmenopauzálního špinění, metroragie, menoragie, oligo-/amenorey, nepravidelné menstruace, dysmenorey), bolest v pánvi, cervikální výtok, astenické stavy, periferní edém, zvýšení hmotnosti a jiné. Zvláštní opatření pro uchovávání: Nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Balení: 28 potahovaných tablet. Držitel rozhodnutí o registraci: Femoston 1/10, Femoston 2/10 a Femoston conti: BGP Products B.V., Wegalaan 9, 2132 JD Hoofddorp, Nizozemsko. Femoston mini: Mylan Healthcare GmbH, Freundallee 9A, 30173 Hannover, Německo. Registrační čísla: Femoston 1/10: 56/041/02-C, Femoston 2/10: 54/114/98-C, Femoston conti: 56/040/02-C, Femoston mini: 56/434/10-C. Datum poslední revize textu: Femoston 1/10 a Femoston conti: 23. 5. 2016, Femoston 2/10: 27. 5. 2016, Femoston mini: 10. 3. 2016. Způsob výdeje: Vázaný na lékařský předpis. Způsob úhrady: Hrazený z veřejného zdravotního pojištění. Dříve, než přípravek předepíšete, seznamte se, prosím, s úplnou informací o přípravku (SPC). Základní informace o přípravku: Duphaston, potahované tablety. Složení: 1 potahovaná tableta obsahuje dydrogesteronum 10 mg. Indikace: Nedostatek progesteronu: Léčba dysmenorhey, endometriózy, sekundární amenorhey, nepravidelného menstruačního cyklu, dysfunkčního děložního krvácení, premenstruačního syndromu, hrozícího potratu, habituálního potratu a infertility z luteální insuficience. HRT u žen s poruchami způsobenými přirozenou nebo chirurgicky navozenou menopauzou, které mají intaktní dělohu. Dávkování a způsob podání: Dysmenorhea: 10 mg dydrogesteronu 2krát denně od 5. do 25. dne menstruačního cyklu, endometrióza: 10 mg dydrogesteronu 2-3krát denně od 5. do 25. dne cyklu nebo kontinuálně, dysfunkční děložní krvácení: 10 mg dydrogesteronu 2krát denně po dobu 5 až 7 dní, sekundární amenorhea: 10 nebo 20 mg dydrogesteronu denně, premenstruační syndrom: 10 mg dydrogesteronu 2krát denně od 11. do 25. dne cyklu, nepravidelné cykly: 10 mg 2krát denně od 11. do 25. dne cyklu, hrozící potrat: 40 mg dydrogesteronu najednou, pak každých 8 hodin 10 mg až do vymizení příznaků, habituální potrat: 10 mg dydrogesteronu dvakrát denně až do 20. týdne těhotenství, infertilita z luteální insuficience: 10 nebo 20 mg dydrogesteronu denně počínaje druhou polovinou menstruačního cyklu až do prvního dne dalšího cyklu. Více detailů, včetně dávkování při HRT, najdete v platném SPC. Kontraindikace: Přecitlivělost na léčivou nebo kteroukoli pomocnou látku, známá nebo suspektní neoplasmata závislá na gestagenu, nevyjasněné vaginální krvácení, kontraindikace pro užití estrogenů při použití v kombinaci s dydrogesteronem. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Pacientky by měly být pečlivě sledovány pokud se u nich vyskytne porfyrie, deprese nebo abnormální hodnoty jaterních testů. Více viz platné SPC. Interakce: K interakcím dochází při současném podávání antikonvulziv (fenobarbital, fenytoin, karbamazepin), přípravků proti infekcím (rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz) nebo rostlinných přípravků jako třezalka tečkovaná, šalvěj a ginkgo biloba. Výsledkem je zvýšení metabolismu dydrogesteronu a snížení jeho účinku. Těhotenství a kojení: Během gravidity lze přípravek užívat, pokud je to indikováno, během laktace se použití přípravku nedoporučuje. Nežádoucí účinky: Migréna, bolest hlavy, nauzea, menstruační poruchy, bolest/napětí prsů a jiné. Opatření pro uchovávání: Žádné zvláštní podmínky uchovávání. Balení: 20 potahovaných tablet. Držitel rozhodnutí o registraci: BGP Products B.V., Hoofddorp, Nizozemsko. Registrační číslo: 56/153/00-C. Datum poslední revize textu: 18. 3. 2016. Způsob výdeje: Vázaný na lékařský předpis. Způsob úhrady: Hrazený z veřejného zdravotního pojištění. Dříve, než přípravek předepíšete, seznamte se, prosím, s úplnou informací o přípravku (SPC).

BGP Products Czech Republic s.r.o. Evropská 2591/33d, 160 00 Praha 6 • tel: +420 222 004 400 www.bgp-products.cz • e-mail: info@bgp-products.cz

Mylan Pharmaceuticals s.r.o. Průběžná 1108/77, 100 00 Praha 10 • tel: +420 274 770 201 www.mylancz.cz • e-mail: officecz@mylan.com

pro praxi

Pohled genetika na rozšířené záhlaví u plodu mezi 11.–14. týdnem gravidity Hůrková V.¹, Šantavý J.², Vlk R.3, Procházka M.4, Vrtěl P.4, Vrtěl R.4 ¹ Ústav lékařské genetiky LF UP Olomouc ² Gynekologicko‑genetická ordinace Olomouc 3

Gynekologicko‑porodnická klinika 3. LF UK a FNKV

Ústav lékařské genetiky LF UP a FN Olomouc

SOUHRN

Šíjové projasnění (NT) u plodu je jedním z nejdůležitějších markerů při kombinovaném screeningu I. trimestru. Nejčastější příčinou rozšířeného NT jsou chromozomální odchylky. I v případě, že je karyotyp plodu v pořádku, stále je zvýšené riziko jiné vady nebo postižení plodu. Nejčastěji se jedná o vrozené vývojové vady, genetické syndromy a zvýšené riziko potratu plodu z důvodu kongenitální infekce. Čím je nuchální translucence širší, tím je šance na narození zdravého dítěte nižší. Nicméně dle posledních poznatků platí, že pokud je karyotyp plodu v pořádku a UZ nález u plodu v 20.–22. týdnu gestace je fyziologický, není riziko narození postiženého dítěte zvýšené nad běžné populační riziko a to bez ohledu na hodnotu NT v I. trimestru těhotenství. Klíčová slova: šíjové projasnění – kombinovaný screening I. trimestru – etiologie rozšířeného NT – fetální abnormality – gene‑ tický syndrom SUMMARY

Nuchal translucency (NT) is one of the most important markers of the first trimester screening program. Chromosomal aber rations are the most common cause of enlarged NT. Even if the karyotype of the fetus is normal, there is still an increased risk of other abnormalities or defects of the fetus. Most often we talk about congenital malformations, genetic syndromes and increased risk of fetal miscarriage due to congenital infection. The wider is the nuchal translucency, the higher risk to have an adverse outcome of the pregnancy. However, according to the recent research, if the karyotype of the fetus is normal and ultrasound finding of the fetus from 20 to 22 weeks gestation is physiological, the chance of having a healthy baby is similar to the chance that have the common pregnancies. Keywords: nuchal translucency – first trimester combined screening – etiology of increased NT – fetal abnormality – genetic syndrome

ÚVOD

Šíjové projasnění (NT) je nedílnou součástí vyšetření plodu při kombinovaném screeningu I. trimestru. Z hlediska významu jednotlivých markerů se jedná o nejdůležitější parametr tohoto vyšetření. Zvýšená hodnota NT je spojována především se špatnou prognózou dalšího vývoje gravidity, ať již jde o zvýšené riziko po‑ tratu, chromozomální aberace či vrozené vývojové vady plodu [1]. Práce si dává za cíl shrnutí nejnovějších poznatků o možné etiologii a prognóze u plodů s rozšířeným NT v I. trimestru gravidity.

MĚŘENÍ A HODNOCENÍ NT PLODU

Za šíjové projasnění neboli nuchální translucenci (NT) je pova‑ žováno subkutánní nahromadění tekutiny v záhlaví plodu pozo‑ rované sonografistou v prvním trimestru těhotenství. Termín NT se používá bez ohledu na to, zda je edém přítomen pouze na šíji plodu, nebo zda obaluje celý plod a tudíž může být považován za hydrops plodu. Optimální dobou pro měření NT je období mezi 11+4 až 14+0 gest. týdnem (tedy při temeno‑kostrční délce plodu CRL 45–84 mm). Měření NT se provádí vždy při dostateč‑ ném zvětšení ultrazvukového obrázku ve střední sagitální rovině a neutrální poloze plodu. Hodnotí se maximální tloušťka mezi pokožkou a měkkou tkání nad páteří plodu [1, 2]. 40

Normální hodnoty NT (tzn. hodnoty pod 95. percentilem) jsou přímo úměrně závislé na CRL plodu. Při hodnotě CRL 45 mm je medián NT 1,2 mm, při CRL 84 mm je medián NT 1,9 mm. Hodnota 95. percentilu se pohybuje od 2,1 mm pro CRL 45 mm až po 2,7 mm pro hodnotu CRL 84 mm. Důležité je vědět, že hodnota 99. percentilu se již s hodnotou CRL sig‑ nifikantně nemění a je pevně dána hodnotou 3,5 mm [2]. Tedy tato hodnota je bez ohledu na stáří gravidity vždy považována za jednoznačně patologickou.

ETIOLOGIE ROZŠÍŘENÉHO NT U PLODU 1. kardiální dysfunkce

V tomto případě se předpokládá, že v důsledku především vro‑ zených srdečních vad dochází k zhoršené srdeční funkci, která může vést až k srdečnímu selhání a hromadění tekutiny v oblasti krku plodu. Tato hypotéza je podpořena především asociací mezi rozšířeným NT a následně diagnostikovanými vrozenými srdečními vadami u plodů s chromozomálními abnormalitami stejně jako u plodů s normálním karyotypem. Byla také popsána asociace mezi rozšířeným NT, abnormálním tokem v ductus ve‑ nosus či trikuspidální regurgitací a následně diagnostikovanými vrozenými srdečními vadami [3, 4]. Gynekologie a porodnictví 1/2017

Hůrková V., Šantavý J., Vlk R., Procházka M., Vrtěl P., Vrtěl R. Pohled genetika na rozšířené záhlaví u plodu mezi 11.–14. týdnem gravidity

2. venózní kongesce v oblasti hlavy a krku

V tomto případě dochází u plodu ke kongesci tekutiny v oblasti hlavy a krku, která je viditelná jako rozšíření NT v I. trimestru gravidity. Příčinou může být diafragmatická hernie, ruptura amniového vaku, body‑stalk anomálie, omfalokéla či megave‑ sika. K útlaku v oblasti horního mediastina může dojít i při kostních dyspláziích (v důsledku zúženého hrudního koše či fraktur žeber) [1, 3, 5, 6].

3. rozšíření NT v důsledku změny složení extracelulární matrix

Tato teorie je podpořená hlavně tím, že velké množství genů, které kódují proteiny extracelulární matrix, leží právě na chromozomech 21, 18 a 13. Jde například o geny COL6A1 a COL6A2 ležící na chromozomu 21, LAMA1 a LAMA3 ležící na chromozomu 18 a COL4A1 a COL4A2 ležící na chromo‑ zomu 13 [3]. Imunohistochemické studie, které zkoumaly kůži a dermis plodů s aneuploidiemi, prokázaly specifickou změnu ve složení extracelulární matrix, odpovídající zvýšení genové dávky. Např. u plodů s trizomií 21. chromozomu bylo nalezeno zvýšené množství kyseliny hyaluronové v podkoží. Kyselina hyaluronová je vysokomolekulární polysacharid, který je schop‑ ný vychytávat a navazovat na sebe velké množství částic, které pronikají do extracelulární matrix a způsobují tak rozšíření ší‑ jového projasnění. Změna ve složení extracelulární matrix může stát i za rozšíře‑ ním NT u plodů se syndromy spojenými s poruchou metabolismu kolagenu (achondrogenesis typ II, osteogenesis imperfecta type II), nebo s mutací v genu pro FGFR (achondroplázie, thanato‑ phorická dysplázie) [1, 3, 4, 5].

4. porucha lymfatické drenáže

Porucha lymfatické drenáže u plodů s rozšířeným NT může být způsobena dvěma mechanismy: ◆◆ poruchou vývoje lymfatického systému – toto bylo prokázáno imunohistochemickými studiemi kůže záhlaví u plodů s Tur‑ nerovým syndromem, syndromem Noonanové a také u plodů s kongenitálním lymfedémem [3, 7], ◆◆ poruchou odtoku lymfy v důsledku zhoršení pohybu plodu (u některých nervosvalových onemocnění) – zhoršení lym‑ fatické drenáže v důsledku omezení pohybů plodu se před‑ pokládá jako příčina rozšíření NT u plodů s myotonickou dystrofií, spinální muskulární atrofií a syndromem sekvence fetální akinezie (fetal akinesia deformation sequence) [3, 8].

5. fetální anémie

V tomto případě nejde o anémii způsobenou anti D protilátkami, protože závažná forma této anémie se neobjevuje v takto čas‑ ných stádiích gravidity. Fetální anémie, která by mohla způsobit hypercirkulaci a tím rozšíření NT, se týká především dědičných genetických syndromů s poruchou krvetvorby jako je: alfa‑thala‑ sémie, Blackfan‑Diamond anémie, kongenitální erytropoetická porfyrie, dyserytropoetická anémie a Fanconiho anémie. Fetální anémií, a tím rozšířením NT, se také mohou projevit některé infekce plodu (Parvovirus B19) [1, 3].

6. fetální hypoproteinémie

Hypoproteinémie může být příčinou imunních i neimunních hydropsů plodu. Hypoproteinémie způsobená proteinurií např. u plodů s kongenitálním nefrotickým syndromem nebo difuzní mesangiální sklerózou může být příčinou rozšířeného NT již v I. trimestru těhotenství [1, 3]. Gyn Por 2017; 1(1):40–44

7. infekce plodu

V minulosti se předpokládala poměrně velká asociace mezi infekcí plodu a rozšířeným záhlavím v I. trimestru gravidity. Nicméně tato asociace nebyla jednoznačně prokázána. Ve studii, kde bylo sledováno 426 gravidit s rozšířeným NT a normálním karyotypem, byl pouze u 1,5 % těhotných žen anamnestický údaj prodělané infekce a žádný z těchto plodů nakonec nebyl infekcí postižen [1, 3]. Jediná infekční agens, u které byla prokázána asociace mezi infikováním plodu a rozšířením NT, je Parvovirus B19, který způsobuje fetální anémii a díky ní časné těhotenské ztráty [1, 3]. Doporučuje se proto začít pátrat po případné infekci plodu až v případě, kdy u gravidity s rozšířeným NT a normálním karyotypem začne docházet ke generalizovanému edému či hydropsu plodu.

8. možné faktory ovlivňující NT v I. trimestru ze strany matky

Vzhledem k tomu, že kouření, etnický původ a BMI matky ovlivňuje významně hodnotu free‑beta‑hCG a PAPP‑A v I. tri‑ mestru gravidity, byla provedena i rozsáhlá studie zahrnující 130 339 euploidních jednočetných těhotenství, která zkoumala vliv výše uvedených faktorů na hodnotu NT. V této studii sice byly zaznamenány rozdíly (např. lehce nižší NT u plodů kuřaček oproti nekuřačkám, nižší NT u plodů Asiatek oproti běloškám a afro‑karibské populaci), které byly statisticky vý‑ znamné, nicméně jejich dopad na celkový výsledek screeningu I. trimestru byl zanedbatelný [9]. Stejný výsledek přinesla studie zabývající se korelací mezi hodnotou 25‑hydroxyvitaminu D na hodnotu CRL a NT. V tomto případě dokonce nebyl zaznamenán žádný rozdíl [10].

9. pohlaví plodu jako možný faktor ovlivňující hodnotu NT

Bylo provedeno již několik studií zkoumajících pohlaví plodu jako faktor ovlivňující velikost šíjového projasnění v I. trimestru gravidity. Celkem bylo v těchto studiích zhodnoceno 93 336 gravidit [11, 12, 13, 14, 15] a ve většině těchto studií [11, 12, 13, 15] byl skutečně nalezen rozdíl v hodnotě NT u plodů v závislosti na pohlaví. U plodů ženského pohlaví bylo NT širší než u plodů mužského pohlaví. Nicméně rozdíl v absolutních hodnotách NT byl pouze v řádech desetin milimetrů a proto se nezdá, že by zařazení tohoto parametru mělo nějak ovlivnit celkový výsledek screeningu I. trimestru. Na druhou stranu byla provedena pouze jedna studie, která zkoumala pohlaví plodu jako příznivý prognostický faktor u plo‑ dů s rozšířeným NT. Do této studie bylo zahrnuto 636 plodů a gravidity s plody mužského pohlaví měly celkově šanci na pří‑ znivý výsledek (tzn. narození živého a zdravého dítěte) 57,4 %, což bylo téměř 2x více oproti plodům ženského pohlaví, které měly v této studii šanci na příznivý výsledek pouze 39,4 % [16]. Předpokládá se, že plody s rozšířeným NT mužského pohlaví by mohly mít lepší prognózu v důsledku fyziologického poz‑ dějšího utváření kardiovaskulárního systému. Z tohoto důvodu pravděpodobně dochází k přechodné srdeční dysfunkci u plodů mužského pohlaví, která se ale postupně upravuje a NT se poté normalizuje [16, 17]. Nicméně jde o poměrně malou studii. Aby se pohlaví plodu mohlo zohledňovat při nálezu rozšířeného NT, je nutné pro‑ vedení dalšího výzkumu. Navíc by tento faktor mohl s sebou přinést některé etické dopady při rutinním vyšetřování pohlaví ještě před 12. gestačním týdnem. 41

pro praxi

Tabulka 1 Šance na narození zdravého dítěte vztažená na hodnotu NT Normální karyotyp Nuchální translucence

Chromozomální aberace

< 95. percentil

Smrt plodu

Významné fetální abnormality

Živé a zdravé dítě

0,2 %

1,3 %

1,6 %

97 %

95.–99. percentil

3,7 %

1,3 %

2,5 %

93 %

3,5–4,4 mm

21,1 %

2,7 %

10,0 %

70 %

4,5–5,4 mm

33,3 %

3,4 %

18,5 %

50 %

5,5–6,4 mm

50,5 %

10,1 %

24,2 %

30 %

> 6,5 mm

64,5 %

19,0 %

46,2 %

15 %

Převzato od Kypros H. Nicolaides; UZ screening v 11.–13 + 6 gestačním týdnu [1].

NUCHÁLNÍ TRANSLUCENCE JAKO FAKTOR URČUJÍCÍ ŠANCI NA NAROZENÍ ZDRAVÉHO DÍTĚTE

Hodnota NT v I. trimestru těhotenství je nepřímo úměrná šanci na narození živého a zdravého dítěte. Tzn. čím je tato hodnota vyšší, tím je šance pro normální vývoj plodu nižší. Se stoupající hodnotou NT se zvyšuje nejen riziko chromozomální aberace plodu, ale i pravděpodobnost intrauterinní smrti plodu, přítom‑ nosti závažné srdeční vady nebo jiné fetální abnormality nebo metabolického postižení plodu. Zhruba 1/3 plodů s hodnotou NT 3,5 mm a vyšší má abnormální vývoj. Šance na narození zdravého dítěte vztažená na hodnotu NT shrnuje tabulka 1.

Chromozomální aberace u plodu

Z tabulky 1 jednoznačně plyne, že nejčastější příčinou rozší‑ ření NT jsou chromozomální aberace. Riziko chromozomální odchylky u plodu se zvyšující se hodnotou NT prudce roste (od rizika 3,7 % při NT mezi 95.–99. percentilem až po 64,6 % u plodů s NT nad 6,5 mm). Nejčastější chromozomální aberací je trizomie 21, která tvoří 50 % ze všech případů. 25 % plodů má trizomii 18 nebo 13, v 10 % jde o Turnerův syndrom, 5 % plodů má triploidii a 10 % jinou chromozomální odchylku [3].

Smrt plodu

U plodů s normálním karyotypem a rozšířeným NT je zvý‑ šené riziko potratu či odumření plodu oproti plodům s nor‑ mální hodnotou NT. Riziko potratu u plodů s hodnotou NT pod 95. percentilem je po 13. týdnu gestace pouze asi 1,3 %. Tato hodnota zůstává obdobná u plodů s hodnotou NT mezi 95. a 99. percentilem. Nicméně od hodnoty NT 3,5 mm riziko těhotenské ztráty prudce narůstá, a to až na 20 % při hodnotách NT nad 6,5 mm. Toto procento by ale mohlo teoreticky stoup‑ nout až na 30 % v případě, že by se připočítaly plody, které již jeví známky hydropsu a rodiče se tak rozhodnou graviditu ukončit ještě předtím, než nastane intrauterinní úmrtí plodu [1, 3, 18]. Jako vhodný prediktor rizika odumření plodu lze navíc po‑ užít i další parametry screeningu I. trimestru, jako jsou nízká hodnota PAPP‑A a free‑beta‑hCG [19].

Významné fetální abnormality

Za významné fetální abnormality jsou považovány takové vady, které vyžadují konzervativní a/nebo chirurgickou léčbu, nebo stavy spojené s mentální retardací [1]. Ve spojitosti s nálezem rozšířeného NT již byla těchto abnor‑ malit popsána celá řada. Nejčastějšími abnormalitami jsou vro‑ 42

zené srdeční vady, diafragmatická hernie, omfalokéla, skeletální dysplázie a vrozené vady ledvin [3, 4, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25]. 1. vrozené srdeční vady (VSV) Prevalence vrozených srdečních vad u plodů s normální hodno‑ tou NT je 1,3–5/1 000. V případě nálezu rozšířeného NT mezi 95.–99. percentilem toto riziko stoupá asi na 1 %. Pro hodnotu NT 3,5–4,4 mm je již riziko 3 %, pro NT 4,5–5,4 mm je 7 %, pro NT 5,5–6,4 mm je 20 % a pro hodnotu NT nad 6,5 mm dosahuje riziko VSV plodu 30 % [1, 3]. Na druhou stranu studie zabývající se retrospektivně plody narozenými s vrozenou srdeční vadou ukázaly velmi malou sen‑ zitivitu NT. Senzitivita pro plody s VSV a hodnotou NT mezi 2,5–3,4 mm byla 9,9 % a pro hodnoty nad 3,5 mm pouze 6,3 %. Výskyt VSV ve skupině plodů s NT nad 95. percentilem byla sice 4–6x vyšší oproti plodům s normální hodnotou NT, ale je potřeba si uvědomit, že většina plodů s VSV má hodnotu NT normální. Proto je nezbytné provést detailní UZ vyšetření a screeningové vyšetření srdce všem plodům kolem 20. gestačního týdne [26]. 2. diafragmatická hernie Tato vada se vyskytuje s prevalencí při narození asi 1:4 000 a zhruba ve 30 % případů se u plodu vyskytuje chromozomální odchylka či další přidružená vada. V případě, že se diafragma‑ tická hernie vyskytuje izolovaně, je šance na postnatální přežití po provedení chirurgické korekce vady asi 50 %. Zhruba u 40 % plodů s diafragmatickou hernií se vyskytuje rozšíření NT v I. trimestru gravidity. Jde o negativní prognos‑ tický faktor, protože k neonatálnímu úmrtí dochází v takovém případě až v 80 % případů. Příčina je pravděpodobně v tom, že k herniaci břišních orgánů do dutiny hrudníku dochází již v I. trimestru gravidity a to je spojeno s těžkou pulmonální hypoplázií plodu. Naopak u plodů s diafragmatickou hernií, které měly v I. trimestru NT normální, pravděpodobně dochází k herniaci břišních orgánů do hrudníku až v průběhu II. nebo III. trimestru těhotenství, postižení plic je tak menší a šance na postnatální přežití vyšší [1, 3]. 3. omfalokéla Jde o krytý defekt břišní stěny, při kterém střevo a/nebo játra vyhřezávají do pupečníku. Prevalence koncem prvního trimest‑ ru je asi 1: 1 000. Hodnota NT je normální asi u 40 % plodů. V případě, že kromě omfalokély má plod i rozšířené záhlaví, je riziko chromozomální odchylky až 85 %. Nejčastěji se jedná o trizomii chromozomu 18. Pokud je NT normální, je riziko Gynekologie a porodnictví 1/2017

Hůrková V., Šantavý J., Vlk R., Procházka M., Vrtěl P., Vrtěl R. Pohled genetika na rozšířené záhlaví u plodu mezi 11.–14. týdnem gravidity

chromozomální odchylky asi 40 %. Riziko chromozomální od‑ chylky u plodu neovlivňuje obsah kýlního vaku (zda obsahuje pouze střevo a/nebo játra) [1, 3, 6]. 4. vrozené vývojové vady ledvin Jednoznačně byla popsána zvýšená prevalence vrozených vad urotraktu u plodů s rozšířeným NT. Jde především o hydronef‑ rózu, megavesiku a polycystické onemocnění ledvin. Megavesika u plodu mezi 11. a 14. gestačním týdnem je de‑ finována jako podélný průměr močového měchýře 7 mm a více. Prevalence megavesiky je asi 1: 1 500. Pokud je podélný průměr močového měchýře 7–15 mm, je incidence chromozomálních odchylek (především trizomie 13 a 18) asi 23,6 % [3]. Ve skupině chromozomálně normálních plodů se megavesika spontánně vstřebá v 90 % případů. Oproti tomu, pokud je podélný průměr močového měchýře větší jak 15 mm, je incidence chromozomál‑ ních odchylek u plodu sice jen 11,4 % [3], ale i u chromozomálně normálních plodů dochází bohužel k progresivní obstrukční uropatii s ledvinným selháním prakticky ve všech případech. V případě, že je megavesika asociována s rozšířením NT, je riziko chromozomální odchylky (především trizomie 13) až 75 % [1, 3]. Hydronefróza plodu je stav, kdy dochází k dilataci kalicho‑ ‑pánvičkového systému v důsledku městnání moče. Prevalence hydronefrózy je asi 2,6 % a nález izolované hydronefrózy nezvy‑ šuje riziko chromozomální odchylky u plodu [1]. V případě, že plod měl v I. trimestru současně rozšířené šíjové projasnění, je riziko chromozomální odchylky (především Downova syndro‑ mu) zvýšené (jde o dva ultrazvukové minor markery) a mělo by být provedeno vyšetření karyotypu plodu [27].

Některé vybrané genetické syndromy spojované s rozšířením NT

Monogenně dědičných onemocnění (genetických syndromů) asociovaných s rozšířeným NT je celá řada. Prakticky každé mo‑ nogenně dědičné onemocnění, které se začíná projevovat krátce po narození či během prvního roku života, se může manifestovat již v I. trimestru těhotenství rozšířeným NT [1, 3, 7, 8, 19, 28]. Některé jednotky jsou extrémně vzácné s prevalencí nižší než 1 : 200 000 (některé kostní dysplázie) [3], některé jsou z pohle‑ du genetika častější (např. 1: 2 000 u Noonan syndromu) [3]. V následující části uvádíme několik častějších jednotek, na které je třeba v případě nálezu rozšířeného NT u plodu vždy myslet. 1. spinální muskulární atrofie Spinální muskulární atrofie je autozomálně recesivně dědičné onemocnění. Frekvence přenašečů je asi 1 : 35–1 : 50 bez ohledu na etnický původ. Jde o progresivní degenerativní nervosvalo‑ vé onemocnění. Po cystické fibróze jde o druhé nejzávažnější neléčitelné recesivní onemocnění v USA (data pro ČR nejsou k dispozici, nicméně se dá předpokládat, že situace v ČR bude podobná). Onemocnění se dělí do 4 skupin. Od typu 0 (nejzá‑ važnější s projevy již po narození) až po typ 3. Nejzávažnější je typ 0 a 1, kdy dochází k úmrtí většinou před 2. rokem života [19]. Předpokládala se asociace mezi rozšířeným NT a spinál‑ ní muskulární atrofií. Nicméně v literatuře zatím bylo popsá‑ no pouze 6 případů spinální muskulární atrofie a rozšířeného NT u plodu [8, 22]. Naopak studie, která zkoumala 120 plodů s nuchální translucencí nad 3,0 mm a normálním karyotypem, neodhalila ani jeden plod postižený SMA, přestože bylo odhaleno velké množství plodů heterozygotů pro SMA [21]. Retrospektivní americká studie zkoumající hodnotu NT u dětí, u kterých byla postnatálně potvrzena SMA, nepotvr‑ Gyn Por 2017; 1(1):40–44

dila rozšířené NT ani u jednoho z nich. Hodnoty NT byly od 0,7–2,4 mm a byly všechny pod 95. percentilem [8]. Mechanismus rozšířeného NT u plodů se SMA předpokládá zhoršení lymfatické drenáže v důsledku omezení pohybů plodu. Lze tedy předpokládat, že pokud má plod v I. trimestru rozší‑ řené NT a je u něho potvrzena SMA, půjde o nejzávažnější typ SMA 0 nebo 1. Vzhledem k tomu, že ale jde prozatím o velmi malá čísla (jak případy SMA s rozšířeným nebo normální NT), nelze paušálně doporučovat testování rodičů na přenašečství SMA v případě nálezu rozšířeného NT u plodu. 2. syndrom Noonanové Jde o nejčastější syndrom, který je spojovaný s rozšířeným NT. Jedná se o autozomálně dominantní onemocnění s prevalencí 1 : 1 000–2 500 živě narozených dětí. U plodů s rozšířeným NT je incidence syndromu Noonanové 2–5 % [19]. Nejčastější po‑ stnatální příznaky jsou hypertelorismus, dolů směřující oční štěrbiny, epikanty, ptóza, nízce posazené dozadu otočené uši, pulmonární stenóza nebo hypertrofická kardiomyopatie, malý vzrůst, široký krk, deformita hrudníku, abnormality lymfatic‑ kého systému, hluchota a kryptorchismus. Mentální retardace se vyskytuje v 15–35 % případů a většinou je středně závažná. 50 % plodů se syndromem Noonanové má mutaci v genu PTPN11, ovšem na syndromu Noonavé se mohou podílet i muta‑ ce v genech SOS1 (10–15 %), KRAS (2–3 %), RAF (5–8 %), NRAS, BRAF a MEK1 [28]. Článek Alamila [19] doporučuje provedení DNA diagnostiky syndromu Noonanové u všech plodů, které mají v I. trimestru rozšířené NT. Nicméně vzhledem k finanční náročnosti vyšetření a k tomu, že plody se syndromem Noonanové v drtivé většině případů jeví další abnormality při UZ vyšetření v II. trimestru gra‑ vidity (polyhydramnion, vrozené srdeční vady, cystický hygrom, brachycefalie, hypoplastická nosní kost atd.) se jeví rozumnější počkat s vyšetřením na syndrom Noonanové až na výsledek kont‑ rolního UZ vyšetření plodu ve 20. gestačním týdnu [7, 19, 21, 29]. 3. DiGeorgeův syndrom DiGoergeův syndrom nebo také velokardiofaciální syndrom je způsobený delecí 22q11. Prevalence při narození je 1 : 4 000 živě narozených dětí. Jde o poruchu vývoje 3. a 4. žaberní výchlipky, která může vést k aplázii thymu, příštítných tělísek a k vrozené vadě aortálního oblouku. U DiGeorgeova syndromu jsou typicky přítomné konotrunkální srdeční vady. Vzhledem k tomu, že rozšířené NT se často vyskytuje u plo‑ dů s VSV, bylo zkoumáno, zda screeningové vyšetření na Di‑ Georgeův syndrom u plodů s rozšířeným NT mezi 11.–14. týd‑ nem gestace by bylo oprávněné. 120 plodů s NT nad 3,0 mm bylo vyšetřených na DiGeorgův syndrom a mutace nebyla nalezena ani u jednoho z nich. Proto se paušální vyšetření všech plodů s rozšířeným NT nejeví jako opodstatněné [21]. Na druhou stra‑ nu by všechny plody, u kterých je při UZ v II. trimestru nalezena vrozená srdeční vada, měly být na syndrom DiGeorge vyšetřeny, protože prevalence syndromu u těchto plodů je vysoká [19]. 4. kostní dysplázie Jde o poměrně heterogenní skupinu onemocnění. Rozšířená NT byla popsána např. u těchto jednotek: osteogenesis imperfecta typ II, vitamin D rezistentní rachitis, achondro‑ a hypochond‑ roplázie, achondrogeneze, Blomstrandova osteochondrodysplázie, Robinowův syndrom a thanatoforická dysplázie [3]. Jedná se o onemocnění, která jsou ve většině případů poměrně vzácná a plody při jejich postižení jeví četné další abnormality (především 43

pro praxi

porucha růstu, deformity hlavy či končetin atd.). Některé vady jsou viditelné již při UZ vyšetření mezi 11.–14. týdnem gestace (např. osteogenesis imperfecta typ II, thanatoforická dysplázie a další). U některých je patrná pouze porucha růstu dlouhých kostí a makrocefalie až po 20.–22. týdnu (achondro‑ a hypo‑ chondroplázie). U vitamin D rezistentní rachitidy není nalézána žádná další patologie při následných UZ vyšetřeních [1, 3, 19, 22]. Co se týče DNA diagnostiky na kostní dysplázie u plodů se zvýšenou hodnotou NT, je vhodné počkat na případný další ul‑ trazvukový nález fetálních abnormalit, a poté provést diagnostiku cílenou na konkrétní onemocnění.

ZÁVĚR

Z výše uvedeného textu plyne, že příčin rozšíření záhlaví u plo‑ du může být celá řada. V případě, že je karyotyp plodu nor‑ mální a plod nejeví při kontrolním ultrazvukovém vyšetření v 20.–22. gestačním týdnu další patologii, je šance na narození zdravého dítěte 95 % bez ohledu na hodnotu NT v I. trimestru. Proč je u některých „zdravých“ plodů NT rozšířené, je zatím nejasné a bude nutné v budoucnosti provést ještě řadu výzkumů na toto téma, aby se příčina této anomálie podařila odhalit a tě‑ hotným ženám se tak mohla dát jednoznačná odpověď na to, jestli je jejich plod skutečně v pořádku.

1 LITERATURA 1. Nicolaides KH. UZ screening v 11.–13+ 6. gestačním týdnu. Univerzita Palackého, 2004.

17. Clur SAB, Oude Rengerink K, Mol BW, Ottenkamp J, et al. Is fetal cardiac function gender dependent? Prenat Diagn 2011; 31(6): 536–542.

2. Snijders RJM, Noble P, Sebire N, et al. UK multicentre project on assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchal translucency thick‑ ness at 10–14 weeks of gestation. Lancet 1998; 351: 343–346.

18. Bilardo CM, Timmerman E, Pajkrt E, et al. Increased nuchal translucency in euploid fetuses – what should we be telling the parents? Prenat Diagn 2010; 30(2): 93–102.

3. Souka AP, Von Kaisenberg CS, Hyett JA, et al. Increased nuchal translucency with normal karyotype. Am J Obstet Gynecol 2005; 192(4): 1005–1021.

19. Alamillo CML, Fiddler M, Pergament E. Increased nuchal translucency in the presence of normal chromosomes: what´s next? Curr Opin Obstet Gynecol 2012; 24(2): 102–108.

4. De Domenico R, Faraci M, Hyseni E, et al. Increased nuchal translucency in normal karyotype fetuses. J Prenat Med 2011; 5(2): 23–26. 5. Chen CP, Su YN, Chang TY, et al. Osteogenesis imperfecta type II: Pre‑ natal diagnosis and association with increased nuchal translucency and hypoechogenity of the uranium. Taiwan J Obstet and Gynecol 2012; 51(2): 315–318. 6. Iacovella C, Contro E, Ghi T, et al. The effect of the contents of exomphalos and nuchal translucency at 11–14 weeks on the likelihood of associated chromosomal abnormality. Prenat Diagn 2012; 32(11): 1066–1070. 7. De Mooij YM, Akker NMS van den, Bekker MN, et al. Aberrant lymphatic development in euploid fetuses with increased nuchal translucency in‑ cluding Noonan syndrome. Prenat Diagn 2011; 31(2): 159–166. 8. Zadeh N, Hudgins L, Norton ME. Nuchal translucency measurement in fetuses with spinal muscular atrophy. Prenat Diagn 2011; 31(4): 327–330. 9. Cowans NJ, Spencer K. The relationship between maternal body mass, smoking status and ethnicity and first trimester nuchal translucency thickness. Prenat Diagn 2011; 31(5): 446–449. 10. Fernández‑Alonso AM, Fiol‑Ruiz G, Chedraui P, et al. Lack of correlation between first trimester maternal serum 25‑hydroxyvitamin D levels and ultrasound measured crown‑rump length and nuchal translucency. Arch Gynecol Obstet 2011; 284(6): 1585–1588. 11. Lam YH, Tang MHY, Lee CP, et al. The effect of fetal gender on nuchal trans‑ lucency at 10‑14 weeks of gestation. Prenat Diagn 2001; 21(8): 627–629. 12. Cowans NJ, Stamatopoulou A, Maiz N, et al. The impact of fetal gender on first trimester nuchal translucency and maternal serum free β‑hCG and PAPP‑A MoM in normal and trisomy 21 pregnancies. Prenat Diagn 2009; 29(6): 578–581. 13. Larsen SO, Wøjdemann KR, Shalmi AC, et al. Gender impact on first tri‑ mester markers in Down syndrome screening. Prenat Diagn 2002; 22(13): 1207–1208. 14. Yaron Y, Wolman I, Kupferminc MJ, et al. Effect of fetal gender on first trimester markers and on Down syndrome screening. Prenat Diagn 2001; 21(12): 1027–1030.

20. Mula R, Goncé A, Bennásar M, et al. Increased nuchal translucency and normal karyotype: perinatal and pediatric outcomes at 2 years of age. Ultrasound Obstet Gynecol 2012; 39(1): 34–41. 21. Pergament E, Alamillo C, Sak K, et al. Genetic assessment following in‑ creased nuchal translucency and normal karyotype. Prenat Diagn 2011; 31(3): 307–310. 22. Arigita M, Borrel A, Mula R, et al. Use od fetal nuchal translucency in the first trimester to predict single‑gene disorders. Prenat Diagn 2011; 31(12): 1164–1168. 23. Becker R, Smitz L, Kilavuz S, et al. ´Normal´nuchal translucency: a justifi‑ cation to refrain from detailed scan? Analysis od 6858 cases with special reference to ethical aspects. Prenat Diagn 2012; 32(6): 550–556. 24. Tahmasebpour A, Baradaran Rafiee N, Ghaffari S, et al. Increases nuchal translucency and pregnancy outcome. Iranian J Publ Health 2012; 41(11): 92–97. 25. Äyräs O, Tikkanen M, Eronen M, et al. Increased nuchal translucency and pregnancy outcome: a retrospective study od 1063 consecutive singleton pregnancies in a single referral institution. Prenat Diagn 2013; 33(9): 856–862. 26. Jouannic JM, Thieulin AC, Bonnet D, et al. Measurement of nuchal trans‑ lucency for prenatal screening of congenital heart defects: a popula‑ tion‑based evaluation. Prenat Diagn 2011; 31(13): 1264–1269. 27. Sinha A, Bagga A, Krishna A, et al. Revised Guidelines on Management of Antenatal Hydronephrosis. Indian Pediatr 2013; 50(2): 215–231. 28. Gaudineau A, Doray B, Schaefer E, et al. Postnatal phenotype according to prenatal features of Noonan syndrome: a retrospective study of 28 cases. Prenat Diagn 2013; 33(3): 238–241. 29. Bakker M, Pajkrt E, Mathijssen IB, et al. Targeted ultrasound examination and DNA testing for Noonan syndrome, in fetuses with increased nuchal translucency and normal karyotype. Prenat Diagn 2011; 31(9): 833–840.

MUDr. Věra Hůrková

15. Illescas T, Fernández C, Ortega D, et al. Influence of gravidity and foetal gender on the value of screening variables in the first trimester of preg‑ nancy. Eur J Obstet Gyn R B 2013; 167(1): 14–17.

Ústav lékařské genetiky LF UP Olomouc vera.hurkova@email.cz

16. Timmerman E, Pajkrt E, Bilardo CM. Male gender as a favorable prognos‑ tic factor in pregnancies with enlarged nuchal translucency. Ultrasound Obstet Gynecol 2009; 34(4): 373–378.

Přijato do redakce: 15. 1. 2017 Přijato po recenzi: 14. 2. 2017

Gynekologie a porodnictví 1/2017

k atestaci

Postpartální hemoragie II – Prevence a léčba Křepelka P. Ústav pro péči o matku a dítě, Praha

SOUHRN

Způsob léčby PPH závisí na příčinném faktoru krvácení a skutečnosti, zda se jedná o vaginální porod, nebo císařský řez. Trau‑ matické krvácení a krvácení způsobené poruchami placentace jsou léčeny chirurgicky. Léčba atonického krvácení je založena na podání efektivních uterotonik, při atonii po císařském řezu lze použít speciální hemostatické stehy. Koagulopatie jsou indikací ke konzervativní léčbě pomocí krevních derivátů a koagulačních faktorů. Klíčová slova: léčba PPH – konzervativní léčba – chirurgické metody – císařský řez – poporodní hysterektomie SUMMARY

The approach to management of PPH varies depending on the cause and whether the patient has had a vaginal birth or cesarean delivery. Traumatic bleeding and bleeding caused by morbidly adherent placenta are treated surgically. The treatment of uterine atony is based on the administration of effective oxytocics, atony after caesarean section can be managed by using of the spe‑ cial hemostatic sutures. Coagulopathy is managed medically, with replacement of blood products anf procoagulating factors. Key words: management of PPH – conservative therapy – surgical methods – caesarean section – postpartum hysterectomy

ÚVOD

Přehledový článek Postpartální hemoragie II – Prevence a léčba navazuje na text uveřejněný v předchozím čísle časopisu Gyne‑ kologie a porodnictví Postpartální hemoragie I – Epidemiologie, etiologie a diagnostika. Obsahuje recentní přehled světového odborného písemnictví o možnostech prevence a specifických terapeutických postupů u nejčastějších příčinných faktorů po‑ stpartální hemoragie.

PREVENCE PPH

Nebezpečí PPH spočívá mimo jiné i v jejím nečekaném výskytu a náhlém vývoji. Existují však rizikové faktory, jejichž včasná identifikace umožní pravděpodobnost výskytu PPH omezit. Ně‑ které rizikové faktory by měly být důvodem k umístění těhotné ženy na specializované pracoviště, které má optimální odborné podmínky pro řešení potenciálních komplikací. Zásady preven‑ tivního přístupu k řešení PPH by měly být obsaženy v doporuče‑ ných postupech, které jednotlivá porodnická pracoviště přijímají na základě individuálních podmínek k poskytování specializo‑ vané péče. Mezi antepartální rizikové faktory patří věk > 35 let, asijské a hispánské etnikum, body mass index (BMI) > 30, primi‑ parita a parita ≥ 5, komorbidity (poruchy pojiva, diabetes melli‑ tus, vrozené koagulopatie), prodloužená gravidita ≥ 42. týden, makrosomie plodu, vícečetná gravidita, přítomnost děložního leiomyomu, manifestace antepartální hemoragie, anamnestická abrupce placenty v předchozí graviditě, placenta praevia, PPH v předchozí graviditě a stav po porodu císařským řezem. Mezi intrapartální rizikové faktory patří indukce porodu, prolon‑ govaná první a druhá doba porodní, operační vedení porodu, akutní císařský řez, episiotomie a chorioamnionitis. Třetí doba porodní je pro rozvoj PPH potenciálně rizikové období, neboť dochází k odloučení placenty, krvácení z placentárního lůžka a hemostatické děložní kontrakci. Rychlý průběh jednotlivých Gyn Por 2017; 1(1):45–49

dějů odloučení a vypuzení placenty je provázen fyziologickou krevní ztrátou. Aktivní vedení 3. doby porodní je vedeno snahou minimalizovat krvácení při protrahovaném porodu placenty. Ak‑ tivní vedení 3. doby porodní zahrnuje tři opatření: profylaktická aplikace uterotonik, časné přerušení pupečníku a kontrolovaná trakce za pupečník. Aktivní vedení 3. doby porodní snižuje ri‑ ziko krevní ztráty > 500 ml, snižuje riziko nutnosti podat krevní transfuzi a zkracuje trvání 3. doby porodní [1]. Profylaktické podání uterotonik může být provázeno nežádoucími účinky, jako je zvýšení krevního tlaku a zvracení rodičky. Rozhodnutí o aktivním vedení třetí doby porodní, nebo vyčkávací strategii by mělo být výsledkem informované dohody s rodící ženou [2].

KONZERVATIVNÍ LÉČBA Infuzní terapie

Při krevní ztrátě nepřesahující 1 500 ml lze nahradit ztrátu in‑ travenózní aplikací krystaloidů. Ztráta 1 l krve vyžaduje podání 4–5 l krystaloidů. Preferujeme podání fyziologického roztoku, či roztoku ringer‑laktátu. Krevní ztrátu nelze korigovat aplikací roztoku glukózy. Při velkém objemu intravenózně aplikovaných krystaloidů hrozí nebezpečí intersticiálního otoku, který může být potencován současnou aplikací oxytocinu. Podání koloid‑ ních roztoků (dextran, hydroxyethylcelulóza) jsou zatíženy vyšší mateřskou mortalitou. Při převodu vyšším než 1 000 ml může negativně ovlivnit hemokoagulaci. Překročí‑li krevní ztráta 30–40 %, tedy přibližně 1 500 ml, je třeba aplikovat kromě roz‑ toků krystaloidů krevní deriváty.

Krevní deriváty

Krev (erytrocytární koncentrát, erymasa, EM). Cílem podání EM je dlouhodobé udržení koncentrace hemoglobinu > 80 g/l. V kli‑ nické situaci hemoragického šoku podáváme rychle 2–4 jednotky 45

k atestaci

EM rychlostí > 100 ml/min. 1 jednotka EM zvýší koncentraci hemoglobinu přibližně o 3 %. Čerstvě mražená plazma (FFP). Cílem podání FFP je zkrá‑ cení protrombinového času < 20 s a aktivovaného parciálního tromboplastinového času APTT < 1,5. Podání FFP je indikováno při krevní ztrátě s dynamikou > 100 ml/minutu, při náhradě cirkulujícího objemu krystaloidy a EM, při patologických hod‑ notách PT a APTT. Ztráta celkového cirkulujícího objemu krve a jeho náhrada krystaloidy a EM vede k redukci koncentrace koagulačních faktorů o 70 %. V podmínkách PPH podáváme iniciální dávku 4 jednotky FFP. 1 jednotka FFP zvýší PT o 5–6 % a APTT o 1 %. Trombocytární koncentrát (PT). Cílem podání trombocy‑ tárního koncentrátu je zvýšit dlouhodobě koncentraci krev‑ ních destiček > 50x109/l. 1 jednotka PT zvýší počet destiček o 10x109/l. 1 vak PT obsahuje 5–6 jednotek. Pro chirurgický zákrok je bezpečná koncentrace > 80x109/l.

Koagulační faktory

Při poklesu plazmatické koncentrace fibrinogenu < 1 g/l je in‑ dikována aplikace fibrinogenu v dávce 2–4 g, nebo příprav‑ ků s obsahem fibrinogenu. Při kritickém krvácení je indikace k podání fibrinogenu jeho plazmatická koncentrace pod 2 g/l. K dispozici je kryoprecipitát, který kromě fibrinogenu obsa‑ huje ještě faktory VIII, XIII a von Wilebrandtův faktor, nebo koncentrát protrombinového komplexu – PCC obsahujícího faktory II, VII, IX a X. Při krevní ztrátě > 90 ml/kg, nebo při nekontrolovaném krvácení možno aplikovat rekombinantní faktor VIIa v dávce 90 µg/kg.

Antikoagulační léčba

Antitrombin III podáváme při poklesu jeho plazmatické hladi‑ ny < 70 % s cílem zvýšit tuto koncentraci na 80–120 %. Podáváme iniciální dávku 1 500 jednotek a dále 7 500 jednotek za 8–24 hodin podle aktuální plazmatické hladiny. Při syndromu DIC nutno počítat se zvýšením koncentrace AT III o 1 % při aplikaci 1 jednotky AT III na 1 kg hmotnosti pacientky. Heparin podává‑ me v hyperkoagulační fázi syndromu DIC v dávce 2 500 UI IV a dále v kontinuální infuzi v dávce 10 000 UI/24 hodin. V kon‑ sumpční fázi syndromu DIC je dávkování individuální, přibližně 100 IU/1kg/24 hod. Hodnoty APTT by neměly překročit 70 s.

POSTUP ŘEŠENÍ PPH PODLE ETIOLOGICKÝCH FAKTORŮ 1. Atonie

Identifikace atonie spočívá v palpačním vyšetření dělohy po po‑ rodu. Cílem terapie je navození dlouhodobé a efektivní děložní kontrakce šetrnou děložní masáží, kompresí a aplikací uteroto‑ nik. K udržení efektivní kontrakce se používají běžně uterotonika: oxytocin, methylergometrin, carboprost a carbetocin. Oxytocin je uterotonikum první volby. V terapii poporodní hemoragie je vhodné podat oxytocin formou kontinuální infuze 20 IU oxytocinu v 1 000 ml infuzního roztoku. Při kolapsu cir‑ kulace možno podat 10 IU intramyometrálně. Nepříznivé dopro‑ vodné efekty jsou popisovány vzácně, obvykle se jedná o nauseu a zvracení. Teoreticky je možno počítat i s velmi vzácnou vodní intoxikací. V léčbě PPH nemá oxytocin žádné kontraindikace. Methylergometrin‑maleát působí tetanický stah myometria během 5 minut po intramuskulární injekci. Je podáván v dávce 0,2 mg intramuskulárně, podání může být opakováno v pětimi‑ nutových intervalech do celkové dávky 0,6 mg. Taktéž může být aplikován přímo do myometria nebo jako intravenózní bolus v dávce 0,1 mg. Může způsobit periferní vazospasmus a vyvolat 46

hypertenzní reakci. Častá je i nausea a zvracení. Je kontraindi‑ kován u pacientek s hypertenzí. Carboprost, syntetický 15 methyl analog prostaglandinu F2 alfa, je podáván v účinné dávce 0,25 mg intramuskulárně nebo intramyometriálně ‚ dávka může být opakována v 15 mi‑ nutových intervalech do celkových 2 mg. Carboprost je vysoce účinné uterotonikum, působí vydatnou a rychlou kontrakci myometria. Jeho podání je však provázeno častými vedlejšími efekty jako je nausea, zvracení, průjem, bolesti hlavy, hypertenze a bronchospamus. Carboprost též působí na termoregulační centrum centrálního nervového systému a působí návaly horka a hypertermii. Je kontraindikován u pacientek s významnou kar‑ diovaskulární, pulmonální, renální či hepatální dysfunkcí. Přes tato potenciální rizika jsou skutečně vážné komplikace podání vzácné. Je vysoce efektivní v léčbě persistujícího krvácení při děložní atonii, kdy vede k zástavě krvácení v 84–96 %. V případě těžkého atonického krvácení by měl být použit bezodkladně. Carbetocin, syntetický analog oxytocinu, je podáván v jed‑ notlivé IV dávce – 100 μg v průběhu 1 minuty, nástup účinku je patrný v průběhu 2 minut a trvání 40–60 minut.

2. Retence tkáně

Retence části placenty, obalů či krevních koagul vyžaduje šetr‑ nou manuální, nebo instrumentální revizi dutiny děložní. Užití sonografie na porodním sále v diagnostice retence placentární tkáně má sensitivitu 93,8 % a specificitu 73,9 %. Po vyprázdně‑ ní dutiny děložní jsou nutná výše uvedená opatření zajišťující děložní kontrakci [3].

3. Trauma

Úvodní vyšetření musí bezpečně odhalit porodní trauma včet‑ ně děložní inverze, ruptury dělohy, lacerace děložního hrdla, pochvy a zevních rodidel. Děložní inverze musí být včas iden‑ tifikována a šetrně reponována ještě před podáním uteroto‑ nik. Lacerace porodních cest musí být bezpečně a kompletně vizualizovaná a ošetřena. Při zjištění děložní ruptury je třeba zajistit okamžitou laparotomickou revizi. Ošetření pánevních hematomů se odvíjí od jejich lokalizace, velikosti a dynamiky rozvoje. Hematomy dosahující v průměru méně než 5 cm kom‑ primujeme a vyčkáváme dalšího vývoje stavu. Hematomy větší a progresivně se zvětšující vyžadují chirurgickou intervenci. Hematom je discidován v místě své konvexity a evakuován. Spodina je následně revidována. Je‑li zjištěn zdroj krvácení, je ošetřen obvykle propichovou ligaturou. V opačném případě je hematom zajištěn vhodným drénem a uzavřen hemostatickými stehy. Na 24 hodin je aplikována tlaková vaginální tamponáda. Hematomy velkých rozměrů, které způsobují rozsáhlou tkáňo‑ vou disekci, představují vitální ohrožení a je třeba je neodkladně chirurgicky ošetřit. Efektivní může být tlaková mulová tampo‑ náda prostoru hematomu, která omezí dynamiku krevních ztrát, umožní stabilizaci pacientky a definitivní ošetření. Progresivně se zvětšující supralevátorový hematom představuje indikaci k neodkladné laparotomii s revizí retroperitonea a případným ošetřením krvácející cévy. Často nelze tento zdroj identifikovat. V tomto případě je metodou volby oboustranná ligatura hypo‑ gastrických vnitřních ilických arterií a v indikovaných přípa‑ dech i tlaková pánevní tamponáda. Alternativou je perkutánní terapeutická intraarteriální embolizace.

4. Koagulopatie

Při zjištění nebo vyslovení podezření na poruchu koagulace je třeba minimalizovat přímým tlakem na krvácející plochu krev‑ ní ztrátu až do doby, kdy budou aplikována kauzální léčebná Gynekologie a porodnictví 1/2017

Křepelka P. Postpartální hemoragie II – Prevence a léčba

opatření. V případech mírných forem hemofilie typu A a von Willebrandtovy choroby jsou publikovány údaje o podání de‑ smopressinu před chirurgickou intervencí pro těžkou hemoragii. Dochází k normalizaci krvácení a normalizaci hladin fakto‑ ru VIII. Desmopressin je úspěšně používán k prevenci a zástavě krvácení u pacientek s kongenitálním defektem funkce krevních destiček, s poruchami koagulace u chronických hepatopatií a při podávání antikoagulačních a antitrombocytárních látek. Terapie primárního, nebo sekundárně se rozvíjejícího syndromu DIC je zaměřena jednak na eliminaci vyvolávající příčiny, regulaci generalizované trombinové aktivity, restituce hemostázy a její udržení. Terapie syndromu DIC je specifická pro různá stádia syndromu. V prvním prodromálním (hyperkoagulačním) stádiu spočívá v aplikaci heparinu v dávce 2 500–5 000 UI spolu s anti‑ trombinem III v dávce 1000 UI. V klinicky manifestním stádiu syndromu DIC je indikována aplikace heparinu v dávce 5 000 UI a substituce fibrinogenu, plazmy a erytrocytárního koncentrátu. Ve stádiu mikrotrombotizace je podáván heparin v kontinuální infuzi v dávce 10 000 UI/24 hodin s individualizovaným dávko‑ váním podle vývoje z hemokoagulačních vyšetření.

NA LÉČBU NEREAGUJÍCÍ PPH

Pokud krvácení trvá nebo se opakuje a vede k destabilizaci oběhu či hemokoagulačního stavu pacientky i při aplikaci standardních postupů uvedených výše, jsme konfrontováni s nezvladatelnou PPH. Takové krvácení nutno považovat za život ohrožující a nutno je řešit invazivními postupy. Je nutno zajistit kooperaci hematologa, anesteziologa případně chirurga. Je nutno zajistit dostatečné množství krevních derivátů. Pro situaci nezvladatelné PPH je třeba vypracovat individuální krizový plán porodnického pracoviště, který reflektuje lokální podmínky řešení těžkého poporodního krvácení.

KOMPRESIVNÍ TAMPONÁDA

Než je pacientka připravena k operaci, je nutno omezit krvácení kompresí. Nejjednodušším způsobem je manuální komprese, krvácení z dutiny děložní lze zajistit děložní tamponádou. Dě‑ ložní tamponáda byla poprvé popsána již v roce 1800 a byla mnoho let úspěšně používána a publikována ve většině učebnic porodnictví. V roce 1950 bylo od postupu uterinní tamponády upuštěno pro možné zastření traumatického původu krvácení a riziko infekce. Tato rizika však nebyla nikdy spolehlivě dolo‑ žena. K děložní tamponádě byl původně používán mulový pruh, v současnosti se častěji používá speciálních hydrostatických tamponád. V roce 1999 použil Bakri hydrostatickou tamponádu pomocí speciálního balonového katetru. Bakriho tamponáda je použitelná při krvácení z placentárního lůžka i při krvácení z oblasti dolního segmentu dělohy [4]. Přetrvávající krvácení po inzerci Bakriho balonu je indikací k urgentní laparotomii a chirurgickému řešení a slouží jako „tamponádový test“ v te‑ rapii PPH [5]. Kromě Bakriho balonu lze použít i jednoduchý improvizovaný systém využívající běžný kondom a močový katetr [6]. Tamponáda je ponechána 24 hodin v krytu antibiotik, během této doby je normalizován oběhový stav. Děložní tampo‑ náda je užitečná i při indikovaném, ale dočasně nedostupném, chirurgickém řešení, nebo k získání času pro stabilizaci pacient‑ ky před operací [7]. Specifickou metodou, která omezuje lokální krvácení v průběhu císařského řezu, je infiltrace myometria v oblasti placentárního lůžka vazopresinem [8].

CHIRURGICKÁ LÉČBA PPH

Chirurgická léčba nezvladatelné na běžnou léčbu nereagují‑ cí PPH zahrnuje laparotomii a aplikaci hemostatických stehů, Gyn Por 2017; 1(1):45–49

devaskularizačních operacií nebo provedení hysterektomie. Existuje mnoho variant technik chirurgické léčby PPH, které mohou být za daných podmínek úspěšné. Efekt záleží především na indikaci a schopnostech konkrétního operatéra. Důležité je, že výkon musí být proveden bezodkladně za stálého monitoro‑ vání stavu pacientky a korekci oběhového a koagulačního stavu. Péče o nereagující PPH musí být vedena individuálně s ohledem na klinickou situaci, dostupnou techniku a zručnost operatéra.

B‑Lynchův „brace steh“

Použití specifické chirurgické techniky označované jako B‑Lyn‑ chův steh popsal autor v roce 1997. V indikaci atonie v průběhu císařského řezu je úspěšný v 82 % případů bez nutnosti provést hysterektomii. Princip spočívá v naložení stehu pod úrovní hys‑ terotomie směrem k fundu, přes fundus na zadní stěnu, nad isthmem pak pokračuje po opačné straně zpět a opět pod úrovní hysterotomie je steh dotažen. Tím udržuje dělohu v hyperan‑ teflexi a mechanicky zajišťuje její kontrakci. Byla popsána celá řada modifikací [9].

Devaskularizační operace Ligatura uterinních arterií a „step‑by‑step“ devaskularizace Ligatura uterinních arterií byla popsána bratry O´Learovými v roce 1966. Z metody ligatury uterinních arterií vychází dal‑ ší postupná devaskularizační operace: ligatura ascendentních a descendentních větví uterinních arterií a anastomóza mezi ovariálními a uterinními artériemi. Ligatura vnitřních ilických arterií Ligatura vnitřních ilických arterií byla popsána již v roce 1800 při krvácení z pánevních tumorů a později doporučena i pro řešení porodnických hemoragií. Experimenty Burchella v roce 1960 objasnily, že uzávěr vnitřních ilických arterií vede ke změně cirkulace pánve do venózního řečiště a umožní tak vytvoření a udržení krevního koagula. Výsledky operace byly mnoho‑ krát publikovány s efektivitou pohybující se od 40 do 100 % a zachováním fertility. Studie však obsahují pouze malý počet případů, což limituje možnost určit skutečnou platnost výsledků efektivity operace. Ligatura vnitřních ilických arterií je indi‑ kována při neztišitelném krvácení u děložní atonie, poranění děložního hrdla, dolního děložního segmentu a horní třetiny pochvy, placenta praevia, placenta accreta, děložní ruptuře, abdominální graviditě a při posthysterektomickém krvácení. Existují dva přístupy operace: laterální a mediální. Při laterál‑ ním přístupu postupujeme do retroperitonea protětím oblých vazů, při mediálním přístupu protínáme parietální peritoneum pánevní stěny. Vždy je třeba bezpečně identifikovat bifurkaci a.iliaca communis a průběh ureteru. Incise parietálního perito‑ nea je provedena v rozsahu 5–8 cm laterálně a paralelně od li‑ nie ureteru. Po otevření peritonea je ureter odsunut mediálně a artérie ligována 2,5 cm distálně od bifurkace vnitřní a zevní ilické artérie. Vhodné je použít pravoúhlý disektor, který je jemně zaveden za arterii, a založeny dvě nevstřebatelné ligatury vzdálené 1,5–2 cm a dotaženy. Ligatura vnitřní ilické artérie je intervencí v proximálním úseku artérie a má významný vliv na tok krve v pánvi. Přináší však některá rizika. Nejvážnějším je poranění ilických žil, které je provázeno intenzivním a špatně kontrolovatelným krvácením. Operace musí být prováděna chirurgem s dobrou znalostí topografie retroperitonea. Roz‑ hoduje‑li se operatér o ligatuře vnitřní ilické artérie, musí znát přesně celkový stav pacientky a zvážit, zda dovolí realizovat tuto dělohu záchovnou operaci [10]. 47

k atestaci

Urgentní postpartání hysterektomie

Postpartální hysterektomie představuje život zachraňující výkon a je třeba, aby její techniku bezpečně ovládal každý porodník v klinické praxi. Incidence operace v rozvinutých zemích je 1,39 případů na 1 000 porodů a vykazuje narůsta‑ jící trend. Nejčastější indikací je placenta accreta, následuje děložní atonie a ruptura dělohy [11]. Častěji je prováděna po císařském řezu než vaginálním porodu a po vícečetném těhotenství. Operace je prováděna za stavu akutního krvá‑ cení, proto je prioritou rozhodný postup – „clamp, cut and drop“ – odpoutat cévní zásobení pod úroveň uterinních ar‑ térií a tyto ligovat. Aby bylo zabráněno poranění ureterů, je třeba uterinní artérie ligovat těsně u děložní hrany a zvlášť ošetřit drobné cévy v oblasti zadních a kardinálních vazů. Cervix může být obtížně identifikovatelný, proto je výhodná digitální vaginální asistence (double‑gloves). Někdy bývá do‑ poručováno ponechat pochvu částečně otevřenou, její okraje vyšít do lumina pochvy osmičkovými stehy s nebo bez dre‑ nu. Subtotální hysterektomie bývá doporučována s ohledem na časovou úsporu během operace. Objektivní údaje, které by tento postup verifikovaly, je však obtížné najít. Ponechaný cervix je možným místem dalšího krvácení, zejména v přípa‑ dech placenta praevia accreta. Výhody urgentní hysterektomie v případech masivní hemoragie je možnost odstranit zdroj krvácení metodou, která je většině gynekologů a porodníků dobře známa a technicky zvládnutá [12].

POSTHYSTEREKTOMICKÉ KRVÁCENÍ

Bohužel ani hysterektomie nevylučuje další krvácení u těžké PPH. Je pravidelné v případech rozvoje syndromu DIC. Nastává difúzní krvácení z operačního pole. Drobné zdroje krvácení lze jen obtížně izolovat a ošetřit koagulací, nebo kompresivními hemostatickými stehy. Krvácející cévy, které se retrahjí do ret‑ roperitonea chirurgicky ošetřit nelze vůbec.

Abdominální tamponáda

Intra‑abdominální tamponáda bývá užívána v případech po‑ kračujícího pooperačního krvácení z peritoneálních povrchů při rozvoji syndromu DIC. Metoda je používána i v jiných chi‑ rurgických odvětvích (traumatologie). Pánev je vytamponována pevně cestou široké laparotomie, tamponáda je vyjmuta obvykle za 24 hodin, nastane‑li úprava koagulačního statutu. Je popsána celá řada technik – gázová tamponáda, plastový vak naplněn gázou, nebo tekutinou. Vak je vyveden obvykle vaginálně, kdy je komprese pánevních stěn udržována trakcí. Tamponáda může být vyjmuta vaginálně [13].

Terapeutická transarteriální embolizace

Terapeutická transarteriální embolizace byla poprvé popsá‑ na v léčbě poporodní hemoragie v roce 1979. Existuje řada studií, které dokládají efektivitu metody pohybující se kolem 90 %. Je‑li metoda dostupná, měla by být použita v případech na léčbu nereagujících PPH co nejdříve. Výsledek výkonu závisí na technicko‑provozních podmínkách a zejména zkušenosti operatéra. Výhoda spočívá v angiografické identifikaci zdroje krvácení, který je patrný při ztrátě ≥ 0,5 ml/minutu. Následuje selektivní embolizace zdroje krvácení, při neúspěchu následuje neselektivní embolizace vnitřní ilické tepny. Nevýhodou metody je technická náročnost a omezená dostupnost zejména v pod‑ mínkách urgentního stavu [14].

PROGNÓZA A KOMPLIKACE

PPH představuje významný faktor závažné maternální morbi‑ dity včetně případů mateřského úmrtí, hypovolemického šoku s multiorgánovým selháním, poporodního panhypopituitarismu (Sheehanův syndrom), plicního edému, břišního „compartment syndromu“, anémie, komplikací podání krevních derivátů, anes‑ teziologických komplikací, sepse, trombembolických komplikací, snížení až ztráty plodnosti.

Sheehanův syndrom

Sheehanův syndrom je velmi vzácná komplikace PPH. Pan‑ hypopituitarismus vzniká zvětšením objemu hypofýzy během hypovolemického šoku s následnou ischemií a nekrózou. Podle rozsahu je postižena funkce hypofýzy částečně, nebo je vyřazena sekrece hormonů zcela. Mezi hlavní příznaky patří absence lak‑ tace po porodu, amenorrhoea, hypotenze, hyponatremie a hypo‑ tyreóza. Zejména přetrvávající hypotenze je varovným signálem, který by měl vést k vyšetření funkce nadledvin a včasné substituci.

Břišní „compartment“ syndrom

Břišní „compartment“ syndrom je projevem dysfunkce břišních orgánů v důsledku zvýšeného nitrobřišního tlaku. Vzniká u pa‑ cientek po operaci s dlouhodobou distenzí břišní dutiny, oligurií a multiorgánovým selháváním [15].

Tromboembolické komplikace

Operační porod, rozsáhlé tkáňové poškození, opakované krevní transfuze představují nezávislé rizikové faktory pro tromboem‑ bolické komplikace [16]. Všechny pacientky léčené pro PPH by měly být zajištěny ve smyslu prevence trombembolických komplikací mechanickou – kompresivní bandáž dolních kon‑ četin – i farmakologickou profylaxí – miniheparinizace [17].

Těžká poporodní anemie

Přetrvávající anémie po porodu by měla být vždy léčena substitucí preparáty železa s dávkováním 195 mg elementárního železa den‑ ně. Substituce vede k úpravě koncentrace hemoglobinu o 20 g/l během tří týdnů. Rychlejší úpravy koncentrace hemoglobinu lze dosáhnout parenterální aplikací železa, která je však indikována pouze ve vzácných případech, neboť je zatížena vyšším rizikem nežádoucích vedlejších účinků [18]. Léčba erytropoetinem zvy‑ šuje koncentraci hemoglobinu účinnějši než léčba samotným železem, jde však o nákladnou metodu, která je indikována v pří‑ padech těžké anémie nereagující na substituci železem [19,20].

REKURENCE PPH

Riziko rekurence PPH v dalších graviditách se pohybuje kolem 15 %. Riziko rekurence závisí na etiologii krvácení [21].

ZÁVĚR

Primární postpartální hemoragie představuje jeden ze sou‑ časných dominantních faktorů mateřské mortality a závažné mateřské morbidity. Předpokladem pro efektivní komplexní diagnosticko‑terapeutický postup řešení této závažné porod‑ nické komplikace jsou nejen dobré znalosti o problematice, ale i praktický výcvik všech zdravotnických pracovníků, kteří přípa‑ dy postpartálních hemoragií řeší. Moderní trendy v klinických postupech léčby postpartální hemoragie jsou založeny na inter‑ disciplinárním přístupu se zapojením moderních diagnostických metod a komplexních terapeutických postupů.

Gynekologie a porodnictví 1/2017

Křepelka P. Postpartální hemoragie II – Prevence a léčba

LITERATURA 1. Prendiville WJ, Elbourne D, Macdonald S. Aktive versus expectantn man‑ agement in the third stage of labour. Cochrane Database of Systemat‑ ic Reviews 2000, Issue 3. Art. No.:CD000007. DOI:10.1002/4651858. CD000007. 2. Begley CM, Gyte GM, Devane D, et al. Active versus expectant management for women in the third stage of labour. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Mar 2;(3):CD007412. doi: 10.1002/14651858.CD007412.pub4. 3. Shen O, Rabinowitz R, Eisenberg VH, et al. Transabdominal sonography before uterine exploration as a predictor of retained placental fragments. J Ultrasound Med. 2003 Jun;22(6): 561‑4.

13. Dildy GA, Scott JR, Saffer CS, et al. An effective pressure pack for severe pelvic hemorrhage. Obstet Gynecol. 2006; 108(5): 1222‑6. 14. Odegaard E. Intractable postpartum haemorrhage treated with selective arterial embolization. Tidsskr Nor Laegeforen 2003; 123(19): 2715‑6. 15. Abdel‑Razeq SS, Campbell K, Funai EF, et al. Normative postpartum in‑ traabdominal pressure: potential implications in the diagnosis of abdom‑ inal compartment syndrome. Am J Obstet Gynecol. 2010; 203(2): 149.e1. 16. Geerts WH, Code KI, Jay RM, et al. A prospective study of venous thrombo‑ embolism after major trauma. N Engl J Med. 1994; 331(24): 1601.

4. Bakri YN, Amri A, Abdul Jabbar F. Tamponade‑balloon for obstetrical bleed‑ ing. Int J Gynaecol Obstet. 2001; 74(2): 139‑42.

17. Pacheco LD, Saade GR, Gei AF, et al. Cutting‑edge advances in the medical management of obstetrical hemorrhage. Am J Obstet Gynecol. 2011; 205(6): 526.

5. Condous GS, Arulkumaran S, Symonds I, et al. The „tamponade test“ in the management of massive postpartum hemorrhage. Obstet Gynecol. 2003; 101(4): 767‑72.

18. Bhandal N, Russell R. Intravenous versus oral iron therapy for postpartum anaemia. BJOG. 2006; 113(11): 1248.

6. Rathore AM, Gupta S, Manaktala U, et al. Uterine tamponade using con‑ dom catheter balloon in the management of non‑traumatic postpartum hemorrhage. J Obstet Gynaecol Res. 2012 Sep; 38(9): 1162‑7. 7. Su CW. Postpartum hemorrhage. Prim Care. 2012; 39(1): 167‑87. 8. Lurie S, Appleman Z, Katz Z. Subendometrial vasopressin to control in‑ tractable placental bleeding. Lancet. 1997; 349(9053): 698. 9. Baskett TF. Uterine compression sutures for postpartum hemorrhage: efficacy, morbidity, and subsequent pregnancy. Obstet Gynecol. 2007; 110(1): 68‑71. 10. B‑Lynch Ch. A Textbook of PostpartumHemorrhage: A Comprehensive Guide to Evaluation, Management and Surgical Intervention. Duncow: Sapiens Publishing, 2006. 468 s.

19. Wågström E, Akesson A, Van Rooijen M, et al. Erythropoietin and intrave‑ nous iron therapy in postpartum anaemia. Acta Obstet Gynecol Scand. 2007; 86(8): 957. 20. Milman N. Postpartum anemia II: prevention and treatment. Ann Hematol. 2012 Feb; 91(2): 143‑54. 21. Oberg AS, Hernandez‑Diaz S, Palmsten K, et al. Patterns of recurrence of postpartum hemorrhage in a large population‑based cohort. Am J Obstet Gynecol. 2014; 210(3): 229.e1‑8.

MUDr. Petr Křepelka, PhD.

11. Roethlisberger M, Womastek I, Posch M, et al. Early postpartum hyster‑ ectomy: incidence and risk factors. Acta Obstet Gynecol Scand. 2010; 89(8): 1040‑4.

Ústav pro péči o matku a dítě, Praha petr.krepelka@upmd.eu

12. Daskalakis G, Anastasakis E, Papantoniou N, et al. Emergency obstetric hysterectomy. Acta Obstet Gynecol Scand. 2007; 86(2): 223‑7.

Přijato do redakce: 3. 1. 2017 Přijato po recenzi: 10. 1. 2017

Gyn Por 2017; 1(1):45–49

pro sestry

Hodnoty krevního tlaku v závislosti na délce užívání kombinované hormonální antikoncepce Vrublová Y.1,2, Hajduková R.1 Gynekologicko‑porodnická klinika LF OU

Gynekologicko‑porodnická klinika FN Ostrava

SOUHRN

Cíl: zjistit změny hladin krevního tlaku u žen užívajících perorální hormonální antikoncepci (COC). Typ studie: metoda obsahové analýzy. Název a sídlo pracoviště: Gynekologicko‑porodnická klinika LF OU Ostrava a FN Ostrava. Metodika: Kvantitativní výzkum u 156 žen užívajících kombinovanou hormonální antikoncepci, které splňovaly kritéria pro zařazení (normotenzní ženy bez chronického onemocnění), a retrospektivní obsahová analýza zdravotnické dokumentace. Pro sběr dat byla použita metoda měření obsahové analýzy a přímé měření krevního tlaku a tělesné hmotnosti. Výsledky: Užívání kombinované hormonální antikoncepce déle než 6 let zvyšuje hladinu systolického krevního tlaku o 1,5 mm Hg. Krevní tlak stoupá s věkem uživatelek (vzestup i tlaku diastolického o 1,6 mm Hg) a s přírůstkem jejich hmotnosti. Závěr: Hladinu krevního tlaku významně ovlivňuje délka užívání hormonální antikoncepce, věk ženy a rovněž přírůstek její hmotnosti. V prevenci rozvoje kardiovaskulárního onemocnění a v edukaci žen v oblasti zdravého životního stylu pak má neza‑ stupitelné místo porodní asistentka. Klíčová slova: krevní tlak – hypertenze – hormonální antikoncepce – tělesná hmotnost – rizikové faktory – porodní asistentka SUMMARY

Design: Content analysis Aim: Blood pressure in the context of use of combined oral contraception Methodology: Quantitative research among 156 women using combined oral contraception, which met the criteria for inclusion (normotensive women without chronic illness), and retrospective content analysis of medical records. For collecting the used measurement method of content analysis and direct measurement of blood pressure and body weight. Results: Our research showed that using combined oral contraception longer than 6 years raises systolic blood pressure by 1,5 mm Hg. Blood pressure increases with age: among 36‑42 years old women, the systolic blood pressure increased by 1,7 mm Hg and diastolic blood pressure by 1,6 mm Hg. Weight gain during combined oral contraception usage influenced blood pressure. Woman’s profession did not have a significant impact on blood pressure changes during combined oral con‑ traception usage. Monitored risk factors, such as smoking or hypertension among combined oral contraception user’s parents, did not influence the user’s blood pressure. Conclusion: Blood pressure is significantly influenced by the duration of hormonal contraception usage, by woman’s age and also by weight gain. The importance of midwife in preventing cardiovascular diseases and educating women on healthy lifestyle choices, reproductive health and family planning is considerable. Keywords: blood pressure – hypertension – hormonal combined oral contraception – body weight – risk factors – midwife

ÚVOD

Arteriální hypertenze patří v současnosti k nejčastějším kar‑ diovaskulárním onemocněním, jeho výskyt se v průmyslově vyspělých zemích pohybuje mezi 20 a 50 %. Podle doporučení WHO/ISH (International Society of Hypertension) z roku 1999 i doporučení ESH/ESC (European Society of Hypertension/Eu‑ ropean Society of Cardiology) z roku 2003 se za arteriální hypertenzi v dospělosti považuje trvalé zvýšení TK nad hod‑ notu 140/90 mm Hg [8]. V České republice se hypertenze vyskytuje u 25 % dospělé populace a s narůstajícím věkem 50

stoupá. Mezi rizikové faktory patří kouření, diabetes mellitus, dyslipidémie a obezita (zejména abdominální). Obézní ženy mají hypertenzi častěji než stejně obézní muži [2]. U žen, které užívají kombinovanou hormonální antikoncepci, dochází v té‑ měř polovině případů k mírnému zvýšení systolického (TKS) i diastolického (TKD) tlaku. Průměrná změna kolísá mezi 1 a 2 mm Hg a maximálně u 2,5 % žen hodnoty tlaku překročí normu [5]. Rizikovými skupinami jsou ženy s pozitivní rodin‑ nou anamnézou hypertenzní choroby, s hypertenzí v těhoten‑ ství, ženy s BMI vyšším než 30, se sklonem k retenci sodíku Gynekologie a porodnictví 1/2017

Vrublová Y., Hajduková R. Hodnoty krevního tlaku v závislosti na délce užívání kombinované hormonální antikoncepce

a ženy s chronickou pyelonefritidou [8]. V roce 2012 užívalo hormonální kombinovanou antikoncepci (COC) v ČR 46,5 % žen ve fertilním věku [9].

pouze zanedbatelné zvýšení. V případě diastolického krevního tlaku nebyly zjištěny statisticky významné rozdíly (p 0,346). Dále byl zkoumán vliv věku na hladinu krevního tlaku. Uži‑ vatelky kombinované hormonální antikoncepce byly rozděleny do tří skupin podle věku (tabulka 2). U každé skupiny byl zkou‑ mán rozdíl systolického i diastolického krevního tlaku na začátku užívání a v průběhu studie. Ve sledovaných skupinách byly zjištěny statisticky významné rozdíly v tlaku systolickém (p 0,010) i diastolickém (p 0,004). Tím byla potvrzena závislost systolického i diastolického krev‑ ního tlaku na věku žen. V první (16‒25 let) i druhé (26‒35 let) skupině byly rozdíly minimální, ve třetí skupině (36‒42 let) již byl rozdíl v systolickém TK 1,7 mm Hg i diastolickém 1,6 mm Hg. U žen ve všech třech skupinách tak došlo k elevaci systolického i diastolického krevního tlaku. Posuzována byla i data týkající se hodnot BMI na začát‑ ku užívání kombinované orální kontracepce, přírůstku tělesné hmotnosti během užívání a jejich vlivu na změny TK. Ve sledova‑ ném souboru žen se průměrná hodnota BMI zvýšila o 0,2 kg/m2. Současně byla nalezena i široká individuální variabilita s maxi‑ mální hodnotou nárůstu tělesné hmotnosti o 4,3 kg/m2. Celkové hodnocení TKS, TKD i BMI bylo provedeno na základě rozdílu mezi měřením 2 a měřením 1. Pozitivní rozdíly byly u naměře‑ ných hodnot, kdy druhé měření v průběhu sledování bylo vyšší než měření první na počátku sledování. Na základě Spearmanova korelačního koeficientu pak byla zjištěna slabá, ale statisticky významná závislost mezi změnou BMI a změnou krevního tlaku – při elevaci BMI dochází i ke zvý‑ šení krevního tlaku (tabulka 3).

Cíle a metodika

Cílem bylo posoudit změny hodnot krevního tlaku u žen dlou‑ hodobě užívajících kombinovanou perorální hormonální anti‑ koncepci (COC). Do výzkumného šetření bylo zařazeno 156 zdravých nor‑ motenzních žen ve věku 16‒42 let, které užívaly COC a v jejich anamnéze se nevyskytovalo žádné chronické onemocnění. Prů‑ měrný věk žen byl 29,2 roku. Tyto ženy docházely na preventivní prohlídky v rámci jedné gynekologické ambulance, kde byly pravidelně prováděny kontroly krevního tlaku (riziko syndromu bílého pláště eliminováno předchozími měřeními s prokázanou normotenzí). Při odečtu hodnot tělesné hmotnosti byly sledo‑ vané ženy pouze ve spodním prádle. K měření krevního tlaku a tělesné hmotnosti byly použity vždy stejné a certifikované pří‑ stroje. Získávání informací probíhalo metodou obsahové analýzy zdravotnické dokumentace, přímého měření tělesné hmotnosti a měření krevního tlaku podle doporučených postupů [6]. Pro testování hypotéz byl použit neparametrický test pro dva a více výběrů ‒ Wilcoxonův test, Kruskal‑Wallisův test. Pro závislost změny BMI a změny TK byl použit Spearmanův ko‑ relační koeficient.

Výsledky

Průměrná délka užívání COC byla 4,1 roku. Ženy byly rozděleny podle délky užívání COC na dvě skupiny (0,5–5 let, 6–12 let). Na základě délky užívání COC byl zjištěn statisticky významný rozdíl v systolickém krevním tlaku (tabulka 1). V první skupi‑ ně byla střední hodnota rozdílu 0, ve druhé skupině byl rozdíl 1,5 (p 0,001). Z klinického hlediska rozdíl 1,5 mm Hg znamená

Diskuse

Výsledky výzkumu ukázaly, že užívání kombinované hormonál‑ ní antikoncepce (COC) déle než 6 let u sledovaného souboru

Tabulka 1 Rozdíly TK systolického a diastolického dle délky užívání COC

TKS

TKD

délka užívání COC

počet žen

medián

– X

0,5–5 let

110

0,009

2,67

6–12 let

1,5

2,000

3,50

0,5–5 let

110

0,445

3,55

6–12 let

0,5

0,826

3,22

p 0,001

0,346

Tabulka 2 Rozdíly TK systolického a diastolického dle věku počet

TK počáteční medián

TK počáteční – X

TK konečný medián

TK konečný – X

p systolický tlak

p diastolický tlak

16–25

116/66

116/67

118/69

119/74

< 0,001

26–35

124/72

124/67

128/71

129/74

< 0,010

< 0,004

36–42

127/76

127/75

128/73

129/76

< 0,010

< 0,004

Věk

Tabulka 3 Vliv změny BMI při užívání COC na hladinu krevního tlaku Změna BMI (BMI2 – BMI1)

Spearmanův korelační koeficient

p‑hod

Změna TK systolického

0,234

0,003

Změna TK diastolického

0,246

0,002

Gyn Por 2017; 1(1):50–52

pro sestry

zvyšuje hladinu systolického krevního tlaku o 1,5 mm Hg. V pří‑ padě diastolického krevního tlaku významné rozdíly zjištěny nebyly. Celkově krevní tlak u sledovaného souboru s věkem stoupal, u žen ve věku 36–42 let se systolický krevní tlak zvýšil o 1,7 mm Hg a diastolický o 1,6 mm Hg. Česká literatura uvádí u uživatelek COC nepatrnou a klinicky nevýznamnou elevaci krevního tlaku v průměru o 2–3 mm Hg [11]. Podobné výsledky zmiňuje i Fait [5] – po nasazení hormonální antikoncepce dojde u poloviny žen ke zvýšení systolického a diastolického tlaku v průměru o 1–2 mm Hg. Ze zahraničních pramenů je možno uvést několik obsaho‑ vě podobných výzkumů. Ve studii z roku 1994 v rámci Health Survey for England byly analyzovány hodnoty krevního tlaku u žen užívajících COC (n = 892). Kontrolní skupinu tvořily ženy, které COC neužívaly (n = 2 653). Průměrné hodnoty byly stati‑ sticky významně vyšší u žen užívajících perorální antikoncepci ve srovnání s ženami, které perorální antikoncepci neužívaly. U žen, které užívaly pouze gestagenní přípravky, vzestup krev‑ ního tlaku pozorován nebyl [4]. V jihokorejské studii z let 2007–2009, které se zúčastnilo 3 356 žen ve věku 35–55 let, byla zjištěna statisticky významná (p < 0,001) souvislost mezi dlouhodobým užíváním COC a změ‑ nou hladin krevního tlaku systolického i diastolického. Hyper‑ tenze se objevila v časovém horizontu delším než 24 měsíců [7]. Prospektivní studie z roku 2013 se v Itálii zúčastnilo 18 normo‑ tenzních žen užívajících perorální antikoncepci obsahující 30 µg etynylestradiolu (EE) a 3 mg drospirenonu. Byl u nich monitoro‑ ván krevní tlak 24 hodin před nasazením COC a po 6 měsících užívání. Užívání COC nevyvolalo žádné změny hladin krevního tlaku, ale došlo ke zvýšení tepové frekvence o 4 tepy/minutu [1]. Výsledek metaanalýzy ve Spojených státech amerických, kde byly použity údaje ze tří klinických studií kombinované perorální antikoncepce, ukazuje, že obezita může zvýšit riziko selhání COC. Další analýzy by měly posoudit rozdíly v přípravcích a v dodržo‑ vání pravidelného režimu užívání, které by spolu s vysokým BMI mohly mít vliv na vznik nechtěného těhotenství [12].

ZÁVĚR

Dle výsledků prezentovaných výzkumů můžeme před nasazením hormonální antikoncepce apelovat na cílené vyšetření, které zahrnuje pečlivou osobní a rodinnou anamnézu, preventivní gynekologickou prohlídku, měření krevního tlaku a tělesné hmotnosti. U žen s rizikovou anamnézou je třeba individuálně zvážit i vyšetření koagulačních parametrů. Průběžné kontroly mají zahrnovat měření krevního tlaku 3 měsíce po nasazení COC a dále pak jednou ročně. Při naměření vysokého krevního tlaku je vhodné COC vysadit a vyžádat si konziliární vyšetření kardio‑ logem. Ambulantní měření krevního tlaku může být ovlivněno syndromem bílého pláště, proto by stálo za zvážení u rizikových žen (obezita, kouření, rodinná zátěž, věk nad 35 let) 24hodinové měření krevního tlaku, které by zaznamenávalo i hodnoty tepové frekvence (dle zahraničních studií ji steroidní hormony ovlivňují) před nasazením hormonální antikoncepce a po šesti měsících užívání. Reifsnider doporučuje u obézních žen před nasazením COC cíleně se zaměřit na kardiovaskulární rizika [10].

Na základě získaných teoretických i praktických poznat‑ ků je možné dedukovat dílčí doporučení pro praxi, zamě‑ řená především na primární prevenci. Tu by měly provádět především porodní asistentky. Zahrnuje edukační činnost v gynekologické ambulanci s poskytováním cílených infor‑ mací o možných nežádoucích účincích, rizikových faktorech a smyslu pravidelných gynekologických prohlídek. Důraz je nutno klást i na podporu zdravého životního stylu (udržování normální tělesné hmotnosti, přiměřená pohybová aktivita, zdravá výživa, psychická hygiena, relaxace). Porodní asis‑ tentka musí ovládat správné techniky měření krevního tlaku, tělesné hmotnosti, obvodu pasu, obvodu boků a stehen dle doporučených postupů za standardizovaných podmínek. Pak mohou porodní asistentky sehrát významnou roli v prevenci a včasném záchytu rozvíjejících se patologií (nejenom) u uži‑ vatelek hormonální antikoncepce. LITERATURA 1. Cagnacci A, et al. Combined oral contraceptive containing drospirenone does not modify 24h ambulatory blood pressure but increases heart rate in healthy young women: prospective study. Contraception. 2013; 88(3): 413‑417. 2. Češka R. et al. Interna. Praha: Triton, 2015. 3. Nadai MN De, et al. Effects of two contraceptives containing drospirenone on blood pressure in normotensive women: randomized‑controlled trial. Blood pressure monitoring. 2015; 20(6): 310‑315. 4. Dong W, Colhoun HM, Poulter NR. Blood pressure in women using oral contraceptives: results from the Health Survey for England 1994. Journal of Hypertension. 1997; 15(10): 1063‑1068. 5. Fait T. Hormonální antikoncepce a kardiovaskulární riziko. Kapitoly z kar‑ diologie pro praktické lékaře. 2015; 7(1): 18‑22. 6. Karen I, Filipovský J. Arteriální hypertenze. Praha, Společnost všeobecného lékařství ČLS JEP Centrum doporučených postupů pro praktické lékaře, 2014. 7. Kim K, Park H. Associations between oral contraceptive use and risks of hypertension and prehypertension in a cross‑sectional study of Korean women. [Online]. BMC Women‘s Health 2013,1186/1472‑6874‑13‑39. 8. Klener P, et al. Vnitřní lékařství. Praha: Galén. 9. Křepelka P, Kolařík D. Hormonální antikoncepce a kardiovaskulární systém. Postgraduální medicína 2012; 14(3): 255‑260. 10. Reifsnider E, et al. Contraception and the obese woman. Journal Of The American Association Of Nurse Practitioners 2013; 25(5): 223‑233. 11. Roztočil A. Moderní gynekologie. Praha: Grada. 12. Yamazaki M, et al. Original research article: Effect of obesity on the effec‑ tiveness of hormonal contraceptives. Contraception 2015; 92(5): 445‑452.

Doc. PhDr. Yvetta Vrublová, Ph.D. Gynekologicko‑porodnická klinika LF OU vrublovacz@gmail.com Přijato do redakce: 15. 1. 2017 Přijato po recenzi: 14. 2. 2017

Gynekologie a porodnictví 1/2017

Diagnostika původce karcinomu děložního hrdla detekce lidského papilomaviru hybridizačním testem HC2 česká populace žen patří z hlediska četnosti výskytu tohoto karcinomu k nejzatíženějším v Evropě vzniká jako důsledek infekce vysoce rizikovými typy lidského papilomaviru (HR-HPV) jedná se však o onemocnění, kterému lze prevencí úspěšně předcházet v riziku vzniku nádoru jsou především ženy nad 30 let věku s přetrvávající HPV infekcí v organizmu

HC2 HR-HPV DNA Test test validovaný pro použití v primárním i sekundárním skríninku test s výbornou klinickou citlivostí umožňuje přímý průkaz původce onemocnění z cervikálního stěru či biopsie doplněk u hraničních a nejasných cytologických nálezů u žen nad 30 let věku slouží k objasnění nejasných kolposkopií a histologií důležitý nástroj k monitorování úspěšnosti léčby

HC2 HR-HPV DNA Test firmy QIAGEN (dříve

Nikdo jiný nemůže předložit tolik podpůrných

Digene) je optimální metodou pro stanovení

dat. Studie ukazují, že použití jiného než klin-

rizika vývoje maligního onemocnění hrdla

icky ověřeného HC2 HR-HPV testu v primárním

děložního. Odhaluje riziko ještě před vznikem

skríninku může dávat neočekávané výsledky.

změn v buňkách viditelných při cytologickém vyšetření.

Všechny směrnice a doporučení jsou založeny

Validita testu byla dokonale ověřena během

na výsledcích HC2 jako zlatého standardu.

dlouholetých rozsáhlých klinických studií v různých geografických a demografických

Test je již využíván v rámci sekundárních

podmínkách (sledováno více než 1 milion žen,

i primárních skríninkových programů

90 milionů vyšetření, více než 800 publikací).

v nejrůznějších částech světa.

HC2 HR-HPV DNA Test zlatý standard pro stanovení HR-HPV DNA s CE a FDA certifikací využívá unikátní patentovanou technologii Hybrid Capture 2 (HC2) založenou na hybridizaci a chemiluminiscenční detekci s amplifikací výstupního signálu HC2 je robustní metoda, která není ovlivněna přítomností krve a jiných kontaminant ve vzorku objektivní, vysoce reprodukovatelný test, a to jak v rámci laboratoře, tak i mezi laboratořemi (bez problémů prochází externím hodnocením kvality) vyšetření je validováno i pro vzorky odebrané pro cytologii v tekutém médiu PreservCyt a SurePath

DYNEX TECHNOLOGIES, spol. s r.o. Výhradní distributor firmy QIAGEN v České a Slovenské republice www.dynex.cz

doporučený postup čgps čls jep

Těhotenská cholestatická hepatóza Předmluva doc. MUDr. Tomáše Bindera, CSc. Výbor Sekce perinatologie a feto‑maternální medicíny ČGPS průběžně reviduje již vydané doporučené postupy. V letoš‑ ním roce krom jiných prošel revizí i doporučený postup těhotenské cholestázy (ICP). Doporoučený postup je určen všem ambulantním i lůžkovým gynekologům, ale i praktickým lékařům. Pruritus kůže v druhé polovině těhotenství je jediným klinickým projevem ICP, který je vždy indikací k laboratornímu potvrzení diagnózy. Rutinní laboratorní vyšetření zahrnuje stanovení hladin jaterních enzymů a hladinu bilirubinu. Elevace hladin jaterních enzymů spolu s pruritem kůže podezření na dg. ICP víceméně potvrdí, ale protože hladina jaterních enzymů přímo úměrně nekoreluje s hladinami žlučových kyselin, nelze určit stupeň závažnosti onemocnění. Od minulé edice DP se v ČR natolik rozšířil počet laboratoří, které jsou schopny stanovit hladinu žlučových kyselin v krvi těhotné, že vyšetření je dostupné v každém kraji. Nově je tak vždy vyžadováno k potvrzení dg. ICP vyšetření hladin žlučových kyselin v krvi těhotné. Jediným účinným lékem ICP je kyselina ursodeoxycholová (UDCA). S‑adenosyl‑L‑metionin (SAMe) není v monoterapii pro nízký terapeutický účinek doporučen. Hepatoprotektiva není nutné podávat, nemoc nijak neovlivňují, selhání funkce jater těhotné nehrozí. Ohrožen je plod. Za bezpečnou hladinu žlučových kyselin pro pokračování těhotenství je považována hladina žlučových kyselin do 40 µmol/l.

TĚHOTENSKÁ CHOLESTATICKÁ HEPATÓZA Doporučený postup ČGPS ČLS JEP Aktualizace ke dni: 2. 12. 2016

AUTORSKÝ TÝM

Abecedně: Binder T., Dušková M., Hill M., Jirsa M., Kokrdová Z., Koucký M., Lisá Z., Pařízek A., Šimják P., Vítek L., Zdeňková A.

OPONENTI

◆◆ Výbor Sekce perinatální a fetomaternální medicíny ČGPS

ČLS JEP

◆◆ Výbor České hepatologické společnosti ČLS JEP ◆◆ Výbor České gynekologicko‑porodnické společnosti ČGPS

ČLS JEP

DEFINICE

Těhotenská cholestatická hepatóza (Intrahepatic cholestasis of pregnancy, dále také ICP) je definovaná jako pruritus a elevace celkové hladiny žlučových kyselin (> 10 μmol/l) v krevním séru těhotné. Obvykle je doprovodným příznakem elevace jaterních transamináz. Po porodu příznaky onemocnění rychle odezní a laboratorní parametry se normalizují.

ETIOPATOGENEZE

Přes pokračující výzkum není příčina dosud známa. Předpokládá se souvislost s působením estrogenů a metabolitů progesteronu na jaterní buňku u geneticky predisponovaných osob (poruchy funkce kanalikulárních přenašečů žlučových kyselin). Na expresi poruchy mohou mít vliv i faktory zevního prostředí.

DIFERENCIÁLNÍ DIAGNÓZA

Infekční hepatitidy a jiné virové infekce, toxické poškození jater, preeklampsie, HELLP syndrom, akutní steatóza jater. 54

KLINICKÉ PROJEVY U MATKY

Pruritus se objevuje na dlaních a ploskách chodidel, ale může po‑ stihnout i jiné partie těla, zhoršuje se navečer. Kůže typicky není postižena (není přítomna žádná eflorescence), pouze sekundárně je možné na svědivých místech vidět exkoriace. Dyskomfort způsobený pruritem vede k narušení spánku, zvýšené únavě, až k psychické alteraci. Většinou se jedná o anikterickou cholestázu, u cca 10 % pacientek se může objevit subikterus. Těhotná není ohrožená jaterním selháním. Po porodu dochází k rychlému ústupu obtíží a normalizaci laboratorních nálezů.

RIZIKA PRO PLOD

Konjugované žlučové kyseliny procházejí placentární bariérou a působí toxicky na plod. Rizika pro plod jsou přímo úměrná výši hladiny celkových žlučových kyselin. Za vysoce rizikovou se považuje koncentrace žlučových kyselin v krevním séru těhotné (> 40 μmol/l). Plod je ohrožen: ◆◆ aspirací mekonia zkalené plodové vody ◆◆ předčasným porodem a syndromem respirační tísně ◆◆ náhlou intrauterinní smrtí plodu v důsledku arytmogenního účinku žlučových kyselin, které přestupují přes placentární bariéru

MANAGEMENT ICP

Management nejvíce ovlivňuje gestační stáří plodu a sérová hla‑ dina celkových žlučových kyselin.

LÉČBA

V léčbě ICP je jediným prokázaným efektivním léčebným pro‑ středkem kyselina ursodeoxycholová (UDCA). S‑adenosyl‑L‑ ‑metionin (SAMe) je možné k léčbě UDCA přidat. Oba léky působí synergicky. Monoterapie SAMe není doporučena, u závaž‑ nějších forem ICP selhává. Podávání hepatoprotektiv (Lipovitan, Flavobion, Essentiale) je zbytečné, ICP neovlivňují, jaterní selhání Gynekologie a porodnictví 1/2017

nehrozí. Přísná jaterní dieta rovněž není nutná, těhotnou pouze poučíme, které z pokrmů by měla z jídelníčku vyřadit.

Lehká forma ICP (hladina celkových žlučových kyselin: 20–40 μmol/l)

Po diagnóze lehké formy ICP zahajujeme terapii kyselinou ur‑ sodeoxycholovou (UDCA) v dávce 2x 250 mg/24 hod. p.o. (Ur‑ sosan®, Ursofalk®). Doporučujeme pracovní neschopnost, tělesné šetření. Těhotnou je možné sledovat ambulantně v týdenních intervalech. Jaterní testy a celkové žlučové kyseliny kontrolujeme jednou týdně. Stav plodu posuzujeme podle zvyklostí daného pracoviště (CTG, event. biofyzikální profil). V případě lehké formy ICP nebyl zaznamenán vyšší výskyt komplikací, proto tato forma ICP není důvod k ukončení těhotenství před 38+0 týdnem těhotenství. Po 38+0 týdnu těhotenství indukujeme porod v závis‑ losti na klinickém stavu a laboratorních hodnotách, nejpozději však porod indukujeme v termínu. V průběhu porodu je vhodné kontinuální sledování stavu plodu.

Závažná forma ICP (hladina celkových žlučových kyselin: ≥ 40 μmol/l)

Závažná forma ICP se léčí vyšší dávkou UDCA, 3x 250 mg/24 hod až 3x 500 mg/24 hod. V léčbě je možné přidat S‑adeno‑

Těhotenská cholestatická hepatóza

syl‑L‑metionin (dále také SAMe) v dávce 2x 500 mg/24 hodin p.o. (Transmetil®), i.v. forma již není k dispozici. Těhotnou hospitalizujeme. Efekt léčby posuzujeme podle dynamiky cel‑ kové hladiny žlučových kyselin a jaterních transamináz, které stanovujeme 2x týdně (upozornění: léčba UDCA může pře‑ chodně falešně zvýšit koncentrace celkových žlučových kyselin v krevním séru). Stav plodu posuzujeme pomocí CTG 1x denně a pravidelných UZ vyšetření v týdenních intervalech s vědomím toho, že schopnost předpovědět komplikace v případě ICP je omezená. V případě závažné formy ICP riziko komplikací pro plod stoupá s gestačním stářím a zvyšuje se také po nástupu děložní činnosti. Tokolýza je proto kontraindikovaná. Je‑li léčba úspěšná, těhotenství je doporučeno ukončit po 37+0 týdnu těho‑ tenství (indukce porodu). Při neuspokojivé odpovědi na léčbu a extrémních hodnotách celkových žlučových kyselin je potřeba zvážit dřívější ukončení těhotenství. V průběhu porodu moni‑ torujeme stav plodu v častějších intervalech. V případě, že pracoviště nemá možnost rutinně vyšetřovat hladiny žlučových kyselin a existuje reálné podezření na ICP (pruritus, elevace jaterních transamináz v krvi v druhé polo‑ vině těhotenství), mělo by těhotnou odeslat k vyšetření nebo hospitalizaci na vyšší pracoviště, které stanovením žlučových kyselin disponuje.

LITERATURA 1. Pařízek A, Hill M, Dušková M, Vítek L, Velíková M, Kancheva R, Šimják P, Koucký M, Kokrdová Z, Adamcová K, Černý A, Hájek Z, Stárka L A Com‑ prehensive Evaluation of Steroid Metabolism in Women with Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy. PLoS One. 2016 Aug 5; 11(8): e0159203. doi: 10.1371/journal.pone.0159203. eCollection 2016. 2. Pařízek A, Simják P, Cerný A, Sestinová A, Zdenková A, Hill M, Dusková M, Vlk R, Kokrdová Z, Koucký M, Vítek L.Efficacy and safety of ursodeoxycholic acid in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy. Ann Hepatol. 2016 Sep‑Oct; 15(5): 757‑61. doi: 10.5604/16652681.1212562. 3. Pařízek A, Dušková M, Vítek L, Šrámková M, Hill M, Adamcová K, Šimják P, Černý A, Kordová Z, Vráblíková H, Boudová B, Koucký M, Malíčková K, Stárka L. The role of steroid hormones in the development of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Physiol Res. 2015; 64 Suppl 2: S203‑9. 4. Šimják P, Pařízek A, Vítek L, Černý A, Adamcová K, Koucký M, Hill M, Dušková M, Stárka L. Fetal complications due to intrahepatic cholestasis of preg‑ nancy. J Perinat Med. 2015; 43: 133‑9. 5. Joutsiniemi T, Timonen S, Leino R, Palo P, Ekblad U. Ursodeoxycholic acid in the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy: a randomized controlled trial. Arch Gynecol Obstet. 2014; 289: 541‑7.

Gyn Por 2017; 1(1):54–55

6. Bacq Y, Sentilhes L, Reyes HB, Glantz A, Kodrackiene J, Binder T, Nicastri PL, Locatelli AA, Floreani A, Hernandez I, Di Marino V. Efficacy of ursodeoxycho‑ lic acid in treating intrahepatic cholestasis of pregnancy: a meta‑analysis. Gastroenterology. 2012; 143: 1492‑501. 7. Suri V, Jain R, Aggarwal N, Chawla YK, Kohli KK. Usefulness of fetal moni‑ toring in intrahepatic cholestasis of pregnancy: a prospective study. Arch Gynecol. Obstet 2012; 286 (6): 1419‑24. 8. Binder, T., Salaj, P., Zima, T., Vítek, L. Randomized prospective compar‑ ative study of ursodeoxycholic acid and S – adenosyl‑ L‑ methionine in the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy. J Perinat Med. 2006; 383‑91. 9. Roncaglia N, Locatelli A, Arreghini A, Assi F, Cameroni I, Pezzulo JC, Ghidini A. A randomised controlled trial of ursodeoxycholic acid and S – ade‑ nosyl‑L‑ methionine in the treatment of gestational cholestasis. BJOG. 2004; 111: 17‑21. 10. Glantz A, Marschall HU, Mattsson LA. Intrahepatic cholestasis of preg‑ nancy: Relationships between bile acid levels and fetal complication rates. Hepatology 2004; 40: 467‑74. 11. 2009 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases. J Hepatol 51 237‑267.

jak to dělám já

Krvácení po zavedení LNG‑IUS – možná léčba Peschout R. Gynekologicko‑porodnické oddělení Nemocnice Jihlava

SOUHRN

Klinický případ pacientky, která po zavedení nitroděložního systému s levonorgestrelem (Mirena) pociťovala dyskomfort ve smyslu špinění až občasných epizod krvácení. Pacientka již před aplikací systému měla potíže s krvácením po stolici (hematochezie). Tato skutečnost byla zjištěna anamnesticky při pohovoru o zavedení nitroděložního systému v rámci preventivní prohlídky. Paci‑ entka navíc trpí chronickým žilním onemocněním dolních končetin. Kazuistika dokumentuje efekt mikronizované purifikované flavonoidní frakce (MPFF®, originální venofarmakum Detralex®) na snížení špinění a krvácení po zavedení IUS. Klíčová slova: špinění – krvácení – LNG‑IUS/Mirena – MPFF/Detralex – chronické žilní onemocnění/CVD SUMMARY

This clinical case describes a patient feeling a discomfort in terms of spotting and occasional bleeding after the introduction of a levonorgestrel‑releasing intrauterine system (LNG‑IUS original formulation Mirena®). The patient already had the problem with bleeding during defecation (hematochezia) before the application of the IUS. This has been found out during a preventive examination and information about the IUD introduction. The patient suffers from chronic venous disease (CVD) also. This clinical case demonstrates the efficacy of micronized purified flavonoid fraction (MPFF®, original venoactive drug Detralex®) on the reduction of spotting and bleeding after IUD introduction. Keywords: spotting – vaginal bleeding – LNG‑IUS – MPFF – chronic vein disease

ÚVOD

Pacientkou byla 46letá žena zvažující změnu antikoncepčního prostředku. Nekuřačka, rodila dvakrát, dosud užívala kombi‑ novanou hormonální antikoncepci, sama bez rizikových fak‑ torů (jaterní onemocnění, vyšší krevní tlak, poruchy srážlivosti krve), RA negativní. Před návštěvou v ambulanci pozorovala občas stopy krve ve stolici, jasně červené, bolesti neudávala, ale přiznala sklon k obstipaci. Při návštěvě si stěžuje i na výskyt křečových žil a metliček na obou dolních končetinách. Občas anamnesticky při antikoncepci prošpinila. Pacientce byla do‑ poručena kolonoskopie, která byla provedena bez komplikací na pracovišti gastroenterologickém. Kolonoskopické vyšetření potvrdilo vnitřní varixy, jinak byl nález v normě. Kombinovaný hormonální preparát byl vysazen a po domluvě s pacientkou antikoncepce řešena aplikací IUS Mirena.

KAZUISTIKA

Pacientka byla důsledně poučena o přínosech i rizicích, včetně možnosti prolongovaného špinění či krvácení (v průměru sta‑ bilizace stavu je udávána do 3 měsíců po inzerci IUS). Zavedení proběhlo bez potíží, standardně 3. den menstruačního cyklu, kontrolní ultrazvuk po zavedení byl v normě. Pacientka se dostavila za jeden měsíc na domluvenou kont‑ rolu. Zde si stěžovala na opakované špinění od zavedení, teploty nemá, bolesti břicha neguje. Močení bylo bez potíží, občas krev ve stolici pozorovala, ale již méně. Zevní a vnitřní gynekologické vyšetření v normě, na ultrazvuku IUS Mirena v dobré pozici. Zastřiženo vlákno tělíska, pacientce doporučen Indometacin rektálně na 3 dny a Ascorutin tbl. 3xd 1 tbl. p. o. 56

Pacientka přišla na kontrolu až za další 2 měsíce, kdy sděluje, že Ascorutin nesnášela, proto ho vysadila. Stále intermitentně špi‑ ní, což jí působí dyskomfort zejména v osobním životě. Vyšetření opakovaně v normě. S ohledem na vnitřní hemoroidy a varixy na dolních končetinách (chronické žilní onemocnění, stadium C1 dle CEAP klasifikace) byl pacientce doporučen Detralex v ob‑ vyklé dávce 2 tbl. p. o. ráno. Byla poučena o další kontrole dle klinického stavu a vydáno balení uvedeného léku na 3 měsíce. Pacientka přichází na kontrolu za 6 měsíců (kůru Detralexu na další 3 měsíce získala u registrujícího praktického lékaře), subjektivně udávala občasné bolesti periovulační v pravém podbřišku, ve stolici krev již nepozoruje, varixy na DK bez známek zhoršení, již nešpiní a má navozenou sek. amenorrheu. S IUS je velmi spokojena. Zevní vyšetření v normě, vnitřní vy‑ šetření a ultrazvuk potvrzují funkční cystu 35 mm na pravém ovariu. Prevence byla v normě. Pacientka pokračuje v aplikaci preparátu Detralex.

DISKUSE

Tento případ ukazuje problematiku snášenlivosti a následně spo‑ kojenosti pacientky se změnou antikoncepce v období perime‑ nopauzy při vedlejším nálezu chronického žilního onemocnění. Indikace k inzerci nitroděložního systému s levonorgestrelem je v tomto období velmi vhodná. Přestože pacientka neměla rizikové faktory, nekouřila, tak byť nízkodávkovaná, ale kom‑ binovaná perorální antikoncepce pro pacientku představovala vyšší riziko vzniku trombózy. Je nutné vzít v úvahu i debaty ohledně kombinované perorální antikoncepce ke zhoršování chronického žilního onemocnění. Gynekologie a porodnictví 1/2017

jak to dělám já

Gyn Por 2017; 1(1):56–58

jak to dělám já

Problémy s krvácením jsou jedny z nejčastějších, které ve‑ dou k předčasné extrakci s IUS a k nespokojenosti pacientky s uvedenou kontracepční metodou. Ačkoliv přibližně 56 % žen buď ihned po zavedení, nebo v průběhu času má sekundární amenorrheu (záleží i na sdružené indikaci k zavedení nitrodě‑ ložního systému s levonorgestrelem, jako je hypermenorrhea, uterus myomatosus, kde sekundární amenorrheu bývá méně vyjádřená), tak je průkazné, že až 10 % žen udává slabé krvá‑ cení a špinění od doby inzerce přetrvávající déle jak 3 měsíce. V diskusi s pacientkou před zavedením IUS je nutné pacientku na tyto skutečnosti upozornit. Přesto každodenní zkušenosti z klinické praxe ukazují, že pacientky tuto informaci vyslech‑ nou, případně ji mají uvedenou na informovaném souhlase se zavedením tělíska, ale pokud tato situace nastane, jsou méně spokojené a požadují okamžitou nápravu. Řešení lze nabídnout v aplikaci Norethisteronu 1 tableta 1× denně na 3 měsíce (jedná se o hormonální léčbu, kterou pacientky někdy nechtějí s tímto poukazem aplikovat), Asco‑ rutinem a lze s úspěchem aplikovat i Detralex, jak tomu bylo v případě této pacientky. Detralex snižuje kapilární fragilitu a lokální zánět sliznice a přispívá k lepší toleranci zavedeného systému [1]. Pokud by krvácení přetrvávalo déle jak 6 měsíců, je nutné zvážit i možnosti zánětu v oblasti dělohy (chlamydie, my‑ koplasmata), onkologického onemocnění (kontrolní cytologie, ultrazvuk se zaměřením na dutinu děložní, hysteroskopie), event. fokální patologie dutiny děložní (polyp, submukosní myom) [2]. Tedy na konci celého snažení je dobře tolerovaná kontracepční

metoda s dlouhou životností (5 let). Pokud se jedná o nález cysty na ovariu, je nutné zmínit, že jejich nález může být u žen s IUS častější, ale jsou benigní a často samy vymizí [3]. Dosa‑ hují velikosti do 10 cm, spontánní ruptury nebyly zaznamenány a postačí většinou kontrola s odstupem 3 měsíců. Pokud by cysta přetrvávala déle jak 6 měsíců, je možné zvážit expertní ultrazvukové vyšetření. LITERATURA 1. Daftary SN, Irani JS, Tsouredos Y. The therapeutic activity of micronized flavonoid fraction (Daflon 500mg) in IUCD‑induced bleeding. Drugs of Today 1995; 31 (Suppl.E): 41‑45. 2. Čepický P, Janáč J, Líbalová Z, Zvolský J. Mirena. Závěry odborného work‑ shopu o LNG‑IUS (Praha, 25.11.2006). Moderní gynekologie a porodnictví 2007; 16(2) (Suppl.B): 422‑431. 3. Backman T. Benefit‑Risk Assessment of the Levonorgestrel Intrauterine System in Contraception. Drug Safety 2004; 27(15):1185‑1204.

MUDr. Roman Peschout Gynekologicko‑porodnické oddělení Nemocnice Jihlava peschoutr@nemji.cz Přijato do redakce: 15. 1. 2017

Gynekologie a porodnictví 1/2017

ONâ&#x20AC;&#x2018;LINE

www.gynekologieaporodnictvi.cz

vzpomínáme

Osobní vzpomínka na prof. MUDr. Jiřího Skřivana, DrSc., k nedožitým 90. narozeninám Jiřího Skřivana jsem poznal v roce 1964 jako odborného asis‑ tenta věhlasné I. gynekologické a porodnické kliniky Fakulty všeobecného lékařství (dále FVL), jejímž přednostou v té době byl prof. MUDr. Karel Klaus, DrSc. Jeho předchůdci byli např. dvorní rada prof. Pawlik a prof. Jerie, kterého vystřídal. Nezapo‑ menutelné osobnosti české gynekologie a porodnictví. Jako „fiškuse“ (tehdy člena Studentského zájmového vědec‑ kého kroužku) mě Skřivan zaujal svým spontánním, pragma‑ tickým, odborně podloženým vystupováním na půdě společné Katedry I. a II. gynekologicko‑porodnické kliniky FVL, v té době spojených útvarů pro společný postup na poli výuky a výzku‑ mu v oboru. Skřivan vždy vynikal rychlým úsudkem ve smyslu analýza – syntéza a ve většině diskusí byl na „vítězné straně“. V tehdejším systému „školské a zdravotnické“ kariéry se lékaři střídali ve dvouletých cyklech na gynekologické a porod‑ nické části kliniky, neboť porodnická část sídlila v historické Hlávkově budově Zemské porodnice (otevřena v roce 1875), gynekologická část v tzv. Jubilejním pavilonu (1891) Všeobecné nemocnice na Karlově náměstí. Tak jsem, jako sekundární lékař, přišedší z nemocnice Příbram ve věku 24 let, byl přiřa‑ zen do porodnických služeb pod denním (i nočním) vedením asistenta Skřivana. Bylo zcela běžné, že všichni vedoucí služeb pravidelně kontrolovali činnost svých podřízených jak na oddě‑ leních, tak zejména na porodním sále. Monitory neexistovaly, stav plodu se hodnotil pouze podle „ozev“ díky stetoskopům po 15 minutách. Ne všichni vedoucí služeb důvěřovali sekundá‑ řům na 100 %, „přeposlouchávali“ozvy atd. Ne tak Jiří Skřivan: slovy „ty jsi tady nepřetržitě, posloucháš ozvy, jistě víš, jak to probíhá“ nám vyjádřil svou důvěru. A nerozpakoval se indi‑ kovat na základě našich zjištění např. i císařský řez. (Nutno si ale uvědomit, že v 70. letech, kdy procento císařských řezů bylo na klinice kolem 3 % ročně, se každá operace musela i v noci hlásit šéfovi, tenkrát prof. Kotáskovi). Skřivan prostě věřil mladičkému sekundáři a neztrácel čas. Po úspěšně za‑ chráněném novorozenci někdy utrousil: jo, dobrý…, a to nás, mladší sekundáře, nechal operovat, nejen asistovat! Osobní vzpomínku na Jiřího Skřivana jsem nemohl začít jinak, než jeho důvěrou ve své spolupracovníky. Pod jeho do‑ zorem jsem vykonal první císařský řez, forceps, obrat vnitř‑ ními hmaty i gynekologické operace. Nemohu zapomenout na jeho „nic nedělej, děláš to dobře“ při operacích, kdy jsme mu asistovali – to nás ovšem moc nenadchlo, domnívali jsme se, že se významně asistencí spolupodílíme. Uměl si vybrat spolupracovníky, dal jim důvěru a prostor, nechal každému, pokud to uznal za účelné a perspektivní, vybrat si svou „par‑ ketu“ a postupně habilitoval své podřízené – včetně mne –, jakmile úspěšně splnili dané podmínky (Bauer, Hájek, Šindlář, Vachoušek, Smejkal, Güttner, Halaška); z nich mnozí se později stali přednosty klinik nebo primáři. 60

Prof. MUDr. Jiří Skřivan, DrSc.

Je dobrým zvykem v článcích podobného charakteru vypočí‑ távat pomníky na poli vědecké činnosti, stati, články, monografie, přínosy světové vědě. V době, kdy byl přednostou porodnické části kliniky prof.Kotásek, platilo heslo „…dvě práce ročně“. Ovšem, bylo to pole i pro plagiáty zahraničních publikací (jak je tomu ostatně občas i dnes). Skřivan nebyl přítelem „práce pro práci“. Protože jeho jazykovou zálibou byla španělština, několik let pracoval na Kubě a kromě jiného nás obohatil tzv. kubánským stehem (speciální steh pro rekonstrukci stěny břišní při dehiscen‑ cích). Byl propagátorem intrauterinní antikoncepce zamýšlenou inzercí rybářského vlasce do dutiny děložní. Pozdější pokrok na poli IUD již známe všichni. Ač více tíhnul ke gynekologii, z jeho studijního pobytu v Montevideu v institu‑ tu, jehož vedoucím byl prof. Caldeyro‑Barcia, přivezl a publikoval prvé studie o monitoringu plodu za porodu, shrnuto tzv. DIP I., DIP II. Tyto poznatky pak převedl jako prvý do české porodnické terminologie jako „časná a pozdní intrauterinní tíseň plodu“, téma později rozpracované zejména Srpem a spol. Dnes již asi málokdo ví, že Skřivan byl tak první vlaštovkou (jak ta ptačí říše souzní) moderního československého porodnictví. Jeho láska ke španělštině byla motorem i dalšího jazykového vzdělávání, a tak na univerzitní kursy, pořádané institutem JASPEX (jazyková příprava expertů), přizval i další tři spolupracovníky. Výsledkem bylo, že na základě tohoto absolutoria byli vysláni dva absolventi z kliniky na tříměsíční stipendium do Madridu. Gynekologie a porodnictví 1/2017

Osobní vzpomínka na prof. MUDr. Jiřího Skřivana, DrSc., k nedožitým 90. narozeninám

Uměl se energicky zastat mladých lékařů na odborných fó‑ rech, známý je jeho „konflikt“ s prof. J. E. Jiráskem, který v Lé‑ kařském domě blahé paměti „zkritizoval“ příspěvek mladého Zdeňka Hájka (pozdějšího profesora), a jiných začínajících ko‑ legů na přednáškových fórech, stejně jako publikací mladých, které považoval za zajímavé. Jako přednosta kliniky byl velmi dobrým organizátorem, dnešními slovy vynikající manažer. Jeho neobyčejný „čich“ na odborné schopnosti kolegů mu dovolil obklopit se spolupracovníky, na nichž stavěl budoucnost kliniky. Za všechny jmenujme Jana Bauera, pozdějšího přednostu ve Fakultní nemocnici Motol, jeho nástupce Karla Citterbarta, Michaela Halašku, přednostu ve FN Bulovka, Aloise Martana, dnes přednostu Gynekologicko‑porodnické kliniky VFN. Skřivan si neobyčejně vážil středního i pomocného perso‑ nálu, zejména pak sester. „Staniční sestry jsou sloupy kliniky“, vždy prohlašoval, a pokud i byly jakési „odměny na konci roku (tak kolem 100‑200 Kčs)“, vše adresoval sestrám. A lékařům zdů‑ razňoval: „Mne nezajímá, kde jste, ale musí o vás vědět staniční sestra. Té se nahlaste, i kdybyste jeli do servisu“. (Auto mělo v té době přednost i před nemocným dítětem, prostě jiná doba…) Nemohu se nezmínit o jeho – téměř otcovské – starosti o všechny podřízené. Nezřídka šel kohokoliv podporovat na úřa‑ dy, zařizovat potřebné záležitosti kamkoliv, na jejich konkrét‑

Gyn Por 2017; 1(1):60–61

ní podobu si již nevzpomínám. Pro mne osobně organizoval zinkovou rakev po mylné informaci o úmrtí v Alžírsku. Jeho záchranných akcí bylo bezpočet. Skřivan byl osobnost v tom nejlepším smyslu slova. Přátelský, společenský, zábavný, ale i tvrdý vyjednavač v dobách „kdy nic nešlo“, ale „šlo vše, např. přestavba kliniky“, energický diskutér, po‑ kud cítil pravdu, byl neoblomný. Jeho temperament někdy hraničil s jistou netrpělivostí, neváhal svými dřeváky kopat do železných dveří výtahu, pokud jej někdo pozapomněl zavřít nebo jej zneuží‑ val. (A také ráno na lékařských pokojích se snídaní v rukou i pro sekundáře.) Oblíbená sekretářka, která se opakovaně nezhostila telefonického spojení ve vteřině, a profesor si hovor vyřídil sám, jen rezignovaně vzdechla: „On tam tím drátem snad prolez…“. Svoje záliby nijak zvlášť nezdůrazňoval, snad kromě rybaření. Klinika – spolupracovníci – mu byli vším. Vychoval nejméně osm docentů, posléze profesorů, nepletu‑li se, čtyři přednosty klinik. Milý Jiří, léta, kdy jsme s Tebou pod Tvým vedením spolupra‑ covali, patřila k mým (a nejen mým) nejšťastnějším po stránce odborné, společenské i lidské. Prostě – těšili jsme se do práce. Děkuji za vše a všechny, kterým jsi byl šéfem, poradcem, přítelem. Doc. MUDr. Karel Citterbart, CSc.

tiráž

Březen 2017 / Číslo 1 / Ročník 1

VEDENÍ REDAKCE Prof. MUDr. Martin Procházka, Ph.D. Fakultní nemocnice Olomouc martin.prochazka@fnol.cz

MUDr. Petr Křepelka, Ph.D. Ústav pro péči o matku a dítě, Praha petr.krepelka@upmd.eu

Doc. MUDr. Tomáš Fait, Ph.D. Fakultní nemocnice v Motole, Praha tfait@seznam.cz

REDAKČNÍ RADA MUDr. Vladimír Dvořák, Ph.D. / Centrum ambulantní gynekologie a primární péče, Brno Doc. MUDr. Jaroslav Feyreisl, CSc. / Ústav pro péči o matku a dítě, Praha MUDr. Lukáš Horčička / Nestátní zdravotnické zařízení GONA, Praha MUDr. Roman Chmel, Ph.D. / Fakultní nemocnice v Motole, Praha Doc. MUDr. Marian Kacerovský, Ph.D. / Fakultní nemocnice Hradec Králové Doc. MUDr. Ladislav Krofta. CSc. / Ústav pro péči o matku a dítě, Praha Doc. MUDr. Marek Ľubušký, Ph.D. / Fakultní nemocnice Olomouc MUDr. Tomáš Malík / GYNEKO, Vsetín MUDr. Jan Nový / Privátní gynekologická ambulance, Plzeň  MUDr. Zlatko Pastor, Ph.D. / Fakultní nemocnice v Motole, Praha Doc. MUDr. Michal Pohanka, Ph.D. / Sexuologický ústav, Praha MUDr. Jana Skřenková / Všeobecná fakultní nemocnice, Praha Doc. MUDr. Ondřej Šimetka. Ph.D., MBA / Fakultní nemocnice Ostrava MUDr. Markéta Trnková / AeskuLab Patologie, Praha Prof. MUDr. Pavel Ventruba. Dr.Sc / Fakultní nemocnice Brno MUDr. Radovan Vlk / Fakultní nemocnice Královské Vinohrady, Praha MUDr. Vít Weinberger / Fakultní nemocnice Brno Mgr. Štěpánka Bubeníková / Ústav porodní asistence, Olomouc Petra Pařízková / Mother Care Centrum, Praha

ZAHRANIČNÍ ČLENOVÉ MUDr. Jozef Adam, Ph.D. / Neštátna gynekologická a onkogynekologická ambulancia, Košice Prof. MUDr. Miroslav Borovský, CSc. / Univerzitná nemocnica Bratislava Prof. MUDr. Ján Danko, CSc. / Univerzitná nemocnice Martin Prof. MUDr. Miloš Mlynček, CSc. / Fakultná nemocnice Nitra  Doc. MUDr. Martin Redecha, Ph.D. / Univerzitná nemocnica Bratislava MUDr. Mikuláš Redecha, Ph.D. / Univerzitná nemocnica Bratislava Doc. MUDr. Jozef Záhumenský, Ph.D. / Univerzitná nemocnica Bratislava

© MEDIBAY s.r.o. GYNEKOLOGIE A PORODNICTVÍ Vydává: MEDIBAY s.r.o. Adresa redakce: Chorvatská 1445/6, 10100 Praha 10 / gynpor@medibay.cz / www.gynekologieaporodnictvi.cz Odpovědná redaktorka: Mgr. Hana Sichingerová / sichingerova@medibay.cz / tel. +420728929401 Jazyková redakce, překlady: MEDIBAY, s.r.o. Grafické zpracování: studio stanka Periodicita: vychází 5× ročně ISSN (print): 2533‑4689 Registrační značka: MK ČR E 22628 Informace o podmínkách inzerce a reprintů poskytuje a objednávky přijímá MEDIBAY s.r.o. / gynpor@medibay.cz Předplatné činí na celý rok 500 Kč (18 EUR) vč. DPH. Vydavatel neodpovídá za odborný obsah článků a za věcnou a jazykovou správnost inzerce. 62

Gynekologie a porodnictví 1/2017

Í EZ EN

O M

N JE A

BE Z

S PI ED PŘ

PR ES K RI PČ N

ÍH

KÝ ŘS KA LÉ

Přirozená síla katechinů

10% mast je určen ke kožní léčbě externích genitálních a perianálních bradavic u imunokompetentních pacientů od 18 let. Zkrácená informace o léčivém přípravku

10% mast

Složení: 1 g masti obsahuje 100 mg suchého čištěného extraktu ze zeleného čaje – Camelliae sinensis folii viridis extractum siccum raffinatum (24–56:1) odpovídající 55–72 mg epigallocatechini gallas. První extrakční rozpouštědlo: voda. Pomocné látky: Bílá vazelína (obsahuje tokoferol-alfa), bílý vosk, isopropyl-myristát, oleylalkohol, propylenglykol-monopalmitostearát. Indikace: Veregen® 10% mast je určena ke kožní léčbě genitálních a perianálních bradavic (condylomata acuminata) u imunokompetentních pacientů od 18 let. Dávkování: Celková jednorázová dávka až 250 mg Veregen® 10% mast se aplikuje 3× denně na všechny externí genitální a perianální bradavice, což odpovídá proužku masti o velikosti 0,5 cm. Nepoužívat okluzivní obvaz. Léčba má pokračovat až do úplného vymizení bradavic, avšak ne déle než 16 týdnů. Upozornění: Nemá se aplikovat na sliznice, do vagíny, močové trubice nebo anu, na otevřené rány, zanícenou nebo porušenou kůži. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Vedlejší účinky: Velmi časté: lokální reakce na místě aplikace, např.: erytém, svědění, podráždění/pálení kůže, bolest, vřed, edém, indurace a tvorba puchýřků. Časté: lokální reakce na místě aplikace, např.: odlupování kůže, kožní sekrece, krvácení a otok, lymfadenitida/lymfadenopatie, fimóza. Méně časté: lokální reakce na místě aplikace, např.: změna barvy kůže, nepříjemný pocit, suchost kůže, oděrky, fisury, hyperestezie, pocit znecitlivění, tvorba jizev, uzlíků, dermatitida, přecitlivělost, lokální nekróza, papuly a ekzém, infekce na místě aplikace, pustuly, infekce virem Herpes simplex, stafylokoková infekce, uretritida, vaginální kandidóza, vulvovaginitida, dysurie, nucení na močení, polakisurie, balanitida, dyspareunie, vyrážka a papulární vyrážka. Velikost balení: hliníková tuba, 15 g masti. Uchovávání: Uchovávat při teplotě do 25 °C. Doba použitelnosti: 3 roky. Po prvním otevření spotřebovat do 6 týdnů. Držitel rozhodnutí o registraci: NORDIC Pharma, s. r. o., K Rybníku 475, 252 42 Jesenice u Prahy, Česká republika. Datum první registrace: 23.1.2013/25.6.2014. Jen na lékařský předpis. Léčivý přípravek není hrazený z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Materiál je určen výhradně odborníkům dle § 2a Zákona č. 40/1995 Sb., tj. osobám oprávněným předepisovat nebo vydávat léčivé přípravky. Datum revize textu: 1.4.2016.