kardiofarmaka a

kardiovaskulární
systém
 obecná
farmakologie

1. Farmakologie a její odvětví

- faramakologie je odvozena od řeckého pharmakon (jed či kouzelný prostředek) a je vědou, která se
zabývá interakcí chemických sloučenin s živým organismem
- cílem farmakologie je jednak objasňování životních funkcí a procesů lidského těla, ale hlavně vybírá
a poskytuje účinné prostředky k léčení, prevenci a diagnostice nemocí a k ovlivňování fyziologických
funkcí
- z didaktického hlediska se farmakologie dělí na:
 obecnou farmakologii – shrnuje základní poznatky o kinetice, dynamice a účincích léčiv
 speciální (aplikovanou) farmakologii – třídí účinné látky podle jejich účinku na organismus a
jejich farmakoterapeutického používání
- farmakologie studuje látky ze dvou základních aspektů, farmakokinetiky (studuje osud látky
v organismu, její absorpci, distribuci a eliminaci) a farmakodynamiky (studuje vliv látky na
organismus, mechanismus účinku a faktory, které mohou tento účinek modifikovat)
- farmakologie má několik odvětví, kam patří:
- studuje vliv genotypu (farmakogenomu, souboru genů, které
podmiňují dědičně kinetiku či dynamiku farmak) na účinky a kinetiku
farmakogenetika léčiv
- cílem je individualizovaná medicína na míru genetického vybavení
jedince
- zabývá se hodnocením nových léčiv a jejich zaváděním do klinické
praxe
klinická farmakologie - studuje hladiny léčiv v průběhu jejich užívání (TDM – therapeutic drug
monitoring), cílem je zvýšit účinnost farmakoterapie a předcházet
nežádoucím účinkům či interakcím farmak
- obor sledující nežádoucí a neobvyklé účinky léčiv, působí buď aktivním
farmakovigilance
průzkumem či pasivním sběrem dat
- studuje vliv léčiv na zdravotní stav obyvatelsta, využívá metod
farmakoepidemiologie
epidemiologie a statistiky
- studuje přírodní léčivé prostředky a jejich možné využití v klasické
etnofarmakologie
medicíně (jde-li o léčivé rostliny, mluvíme o fytoterapii)
- sleduje finanční náklady na výrobu, distribuci a užívání léčiva, sleduje
farmakoekonomika např. zda náklady vyložené na nová léčiva jsou úměrná terapeutickému
potenciálu
- zabývá se především technologií výroby a přípravy léčiv, jejich
distribucí a uchováváním
- má tato odvětví:
farmacie  klinická farmacie – poskytuje informace o nových léčivech
v klinické praxi
 farmakognosie – studuje přírodní zdroje léčiv
 toxikologie – studuje účinky toxických látek
 obecná
farmakologie

2. Původ a zdroje léčiv, názvy léčiv

- vymezení pojmu léčivo vyplývá ze současného zákona o léčivech 378/2007 Sb., z hlediska legislativy
zahrnuje pojem léčivo léčivé látky, pomocné látky a léčivé přípravky
 léčivé látky – látky určené k tomu, aby byly součástí léčivého přípravku, a způsobují jeho
účinek
 pomocné látky – nemají vlastní léčebný význam, ale mohou usnadňovat výrobu, uchovávání
či kinetiku látek léčivých
 léčivý přípravek (léčivo) – léčivým přípravkem se rozumí látka nebo kombinace látek, která
má léčebné nebo preventivní vlastnosti, schopnost ovlivňovat fyziologické funkce anebo
může být použita pro stanovení lékařské diagnózy
- léčivé přípravky se vyrábějí buď hromadně v určitých šaržích (HVLP) nebo jednotlivě v lékárnách na
základě receptu (IPLP, magistraliter připravované léky)
- ke každému HVLP musí být přiložen souhrn údajů o přípravku (příbalový leták), kde najdeme
indikace, kontraindikace, dávkování, nežádoucí účinky, interakce a podmínky skladování
- základní informace o léčivých přípravcích registrovaných v ČR najdeme v tzv. Pharmindex brevíři,
který obsahuje rejstřík HVLP přípravků podle ATC klasifikace (anatomicko-terapeuticko-chemická
klasifikace)

Lékopis (pharmacopoea)
- lékopis obsahuje seznam všech důležitých léčiv uplatňujících se v současné léčebné péči, definuje
požadavky na kvalitu léčiv a obsahuje ustanovení o jejich přípravě, zkoušení, označování, uchovávání
a doporučeném dávkování
- léčiva zařazená do lékopisu se označují oficinální, každý stát má lékopis navzájem odlišný (Český
lékopis obsahuje Evropskou a Národní část, v Evropské části jsou léčiva uznaná v celé EU)
- léčiva neuvedená v lékopisu jsou neoficinální, pokud se některé léčivo ukázalo jako nevhodné či
škodlivé, mluvíme o léčivech obsoletních
- najdeme zde tabulky, kde jsou uvedeny omamné a psychotropní látky, venena, separanda a
doporučené dávky léčiv

Názvosloví léčiv
- léčiva mají hned několik názvů, což často činí problém v klinické praxi, jedno léčivo tak má:
číselné a zkratkovité označení - označení léčiva při vývoji, dokud není známa přesná chemická struktura
- v okamžiku, kdy je známa chemická struktura, je možné látku pojmenovat
chemický název dle chemického názvosloví
např.: (±)2-(4-isobutylfenyl)propionová kyselina
- název stanovený společností, která léčivo vytvořila a to bez jakýchkoliv
obecných pravidel, nejde o název chráněný a lze jej volně používat
- generické názvy jsou předchůdci nynějších mezinárodních názvů (INN), kdy
tyto názvy sjednotila WHO
- pro tvorbu INN názvů platí pevně daná pravidla, mělo by být zřejmé do jaké
generický (obecný) název
farmakologické skupiny látka patří (např. koncovky –caine pro lokální
anestetikum, -olol pro beta-bokátory apod.)
- v praxi se INN názvy označují generické a jsou obsažené v lékopise, INN názvy
se využívají i při magistraliter preskripci
např.: ibuprofen
- tyto názvy stanovuje výrobce, po uplynutí patentové ochranné lhůty je často
tentýž přípravek vyráběn různými firmami pod různými obchodními názvy,
chráněný (registrovaný) takové přípravky se obecně označují generika
obchodní název - generika obsahují stejnou účinnou látku, ale nemusí být terapeuticky zcela
ekvivalentní (hraje roli technologie výroby, chiralita…)
např.: Ibalgin, Nurofen, Brufen…
 obecná
farmakologie

Původ a zdroje léčivých látek

- nejdéle používané léčivé látky byly získávány z rostlin a živočichů, na přelomu 19. a 20. století došlo
k výrazné akceleraci syntetické chemie, která umožňuje často finančně méně náročný zisk velmi čisté
léčivé látky
- zdrojem léčiv tak může být:
z rostlin se izoluje velké množství účinných
látek, někdy bývá tato izolace ekonomicky
výhodnější, než syntéza de novo, ačkoliv
jsme syntézy schopni, patří sem např. izolace
alkaloidů (morfin a kodein z opia, vincristin a
rostlinného původu
vinblastin z Vincea rosea…), glykosidů
(digoxin), dusíkatých nealkaloidních látek
izolace látek
(efedrin, antibiotika…) a řada látek
studovaných v rámci onkologie (flavonoidy,
karotenoidy…)
z živočišné tkáně se získává např. heparin
živočišného původu
nebo aprotinin
anorganického
např. některé sole jako je MgSO4, KCl apod.
původu
polosyntetická metoda - např. zisk kodeinu z morfinu
- např. syntéza aspirinu či první syntetické vyráběné léčivo antipyrin
syntetické metody
fenazon
- dalšími metodami je zisk léčivých látek z tkáňových či buněčných kultur, využití biotechnologií pro
izolaci např. penicilinu a jiných antibiotik z kultur příslušných mikroorganismů a v posledních letech
stále více populární metody genetického inženýrství (např. produkce rekombinantního inzulinu E.coli)
 obecná
farmakologie

3. Způsoby aplikace léčiv, výhody a nevýhody

- léčiva lze aplikovat za účelem celkového či místního účinku různými způsoby, přičemž zpravidla jen
jeden způsob aplikace je pro danou látku a sledovaný účel optimální
- způsoby aplikace léčiva jsou:
buď ústy do gastrointestinální traktu, nebo
perorální
aplikace trávicím sublingvální či bukální aplikace s následným
aplikace
traktem vstřebáním
rektální aplikace
intrakutánní
celková systémová aplikace

subkutánní
intramuskulární
intraperitoneální
interpleurální
injekční aplikace
intravenózní
parenterální intraarteriální
aplikace intrakardiální
injekce do kostní dřeně
intrathékální
aplikace inhalace
dýchacím aplikace na nosní sliznici
traktem intratracheální aplikace
transdermální aplikace
místní aplikace přímo na místo či do místa chorobného procesu

Systémová aplikace
- systémová aplikace předpokládá vstup látky do krevního oběhu a to buď přímo (i.v. podání) či po
absorpci z místa aplikace (podíl a rychlost, jakou se toto léčivo do systému dostane definuje tzv.
biologická dostupnost léčiva)
1. Perorální aplikace
a) bukální a sublingvální aplikace
- sliznice dutiny ústní představuje pro léčivé látky především lipidovou bariéru,
vstřebávají se zde zejména léčiva v lipidech rozpustná
- sliznice je dobře prokrvena, což znamená rychlou absorpci, navíc léčiva obcházejí
portální oběh (vyhýbají se first-pass effectu)
- látky bývají analogické dávkám nitrosvalovým, nástup účinku je do 15 minut,
kontraindikací je nepříjemná chuť či látky dráždivé pro sliznici dutiny ústní
- aplikace je buď pomocí tabletky, která se rozpustí pod jazykem (nitroglycerin), nebo
podání pomocí spreje
b) vlastní perorální aplikace
- perorální přípravky jsou buď běžné, nebo speciálně upravované, tak aby se
uvolňovali až po průchodu žaludkem (entersolventní tablety s acidorezistentní
vrstvou), nebo se uvolňovali postupně (tyto přípravky umožňují pomalé postupné
uvolňování léčivé látky a mluví se o tzv. retardovaných formách s kontrolovaným
uvolňováním a dlouhým působením)
- retardované formy mají velký význam pro léčiva s krátkým eliminačním poločasem
(např. nifedipin), nebo pro stabilizaci plasmatických hladin (např. theofylin, levodopa,
morfin)
- naopak kontraindikace retardovaných forem je u pacientů se zvýšenou motilitou
GIT, u léčiv, kde by zadržení léčiva vedlo k lokálnímu agresivnímu působení (např.
NSAID) nebo u látek s výrazným first-pass effectem
 obecná
farmakologie

- jednotlivé části GIT mají svá specifika co se týče vstřebávání:

- je prostupná především pro neionizované a v lipidech
rozpustné formy léčiva (dobře se vstřebává např. alkohol,
slabé kyseliny, které v kyselém pH žaludku neionizují jako
např. salicyláty, ale i obecně v lipidech rozpustné
neelektrolyty)
pozn. vlivem rozdílu pH mezi vnitřkem žaludku a samotným
žaludečním epitelem (jeho cytosolem), se mohou některé slabé
kyseliny (např. kys. acetylsalicylová) zachycovat v epitelii a
působit zvýšenou pravděpodobnost poškození charakteru
žaludeční sliznice gastroduodenálního vředu
- slabé zásady (morfin, efedrin) se ionizují a prakticky se zde
nevstřebávají, ba naopak vylučují se sliznicí do žaludečního
obsahu
- sloučeniny zcela ionizované se ze žaludku nevstřebávají
- alkalizací žaludku se slabé báze stávají neionizovanými a
jejich absorpce se zvýší, naopak je tomu u slabých kyselin
- absorpce žaludkem je omezena plochou, neutralizační
vrstvou na povrchu sliznice a rychlostí vyprazdňování žaludku
(v průběhu intoxikace se vyprazdňování zpomaluje)
- absorpce probíhá hlavně v horní části tenkého střeva a
vstřebávají se především v lipidech rozpustné neionizované
molekuly (slabé báze jsou vstřebávány lépe, než slabé
kyseliny)
- většina léčiv využívá jednoduchou difúzi, někdy ale mohou
být léčiva transportována pomocí specifických transportních
systémů, jestliže se chemická struktura léku podobá struktuře
přirozeného substrátu takové systému (např. levodopa
sliznice tenkého systémem pro fenylalanin, fluorouracil systémem pro
střeva pyrimidiny apod.)
- kvartérní amoniové baze (např. aminoglykosidová antibiotika
a tubokurarin) jsou prakticky neabsorbovatelné, látky
nerozpustné v tucích (např. sulfonamidy) se také špatně
vstřebávají
- biologickou dostupnost léčiva ovlivňují enzymy střevní
sliznice, ale také rychlost pasáže tráveniny (zrychlená
peristaltika může zcela rušit účinek některých retardovaných
forem)

2. Rektální aplikace
- rektálně se aplikují léčiva ve formě čípků či roztoků, takto aplikovaná léčiva jen z části
obcházejí portální oběh
- kontraindikací jsou patologické změny rektální sliznice, naopak indikace může být u
pacientů s úporným zvracením
3. Injekční aplikace
- injekční aplikaci volíme zejména tehdy, chceme-li dosáhnout rychlého účinku a přesnějšího
dávkování, nicméně podaná dávka je aplikována nezvratně
- aplikují se tak látky, které lokálně nedráždí, látky rozpustné
v lipidech využívají jednoduchou difúzi, látky nerozpustné
subkutánní injekce
v lipidech procházejí póry endoteliální membrány kapilár (obojí
znamená poměrně rychlé vstřebání)
 obecná
farmakologie

- nástup účinku závisí na fyzikálně-chemických vlastnostech

léčiva, někdy se využívá přídavku vasokonstrikčních látek, což
zpomaluje vstřebávání (např. adrenalin při aplikaci lokální
anestezie)
- do podkoží se mohou vpravovat i pelety, které dlouhou dobu
uvolňují léčivo (např. hormonální přípravky)
- i.m. můžeme aplikovat léčiva ve vodných roztocích (jsou rychleji
absorbována, než z podkoží), ale také vodné suspenze a olejové
suspenze či roztoky (absorpce léčiva ze suspenzí je pomalá)
intramuskulární - rychlost absorpce se liší podle stupně prokrvení daného svalu
injekce - intramuskulární aplikace se využívá u adrenalinu při anafylaxi,
na zklidnění psychiatrických pacientů, při aplikaci B12 apod.
- nevhodná je i.m. aplikace u některých léčiv (bolestivá je aplikace
železa, NSAID mohou vyvolávat sterilní absces apod.)
- intraperitoneálně se aplikuje prakticky pouze experimentálně u
zvířat, absorpce je zde (díky ploše) velmi rychlá
intraperitoneální/
- klinicky se tato aplikace někdy využívá v onkologii (terapie
intrapleurální injekce
ovariálního karcinomu) či chirurgie (aplikace analgetika
fentanylu)
- aplikujeme tak léčiva hlavně ve vodných roztocích, doba
nástupu účinku je minimální
- léčiva v hypertonických roztocích, roztoky s výrazně rozdílným
pH od fyziologického a jinak dráždivé se mohou podávat
intravenózní injekce
prakticky jen tímto způsobem (dochází totiž k okamžitému
zředění po podání)
- zvláštní formou je kapénková infúze, která se využívá, pokud
chceme léčivo podávat delší dobu
- podávají se tak látky protinádorovému bujení, nebo rtg
intraarteriální injekce
kontrastní látky
- býval tak aplikován adrenalin, ale tento způsob aplikace byl
intrakardiální injekce
opuštěn
- látky takto podané se dostávají do cirkulace prakticky stejně
rychle, jako u i.v. aplikace
injekce do kostní
- využívá se pokud není možná i.v. aplikace (trombóza, kolaps) a
dřeně
jde zpravidla o aplikaci do sterna, tibie či femuru
- kontraindikací je osteomyelitida a bakteriemie
- aplikace do subarachnoidálního prostoru po odebrání části
likvoru (aby nevznikl přetlak)
- léčiva jsou rozpuštěna v Ringerově roztoku bez další přísad,
intrathékální aplikace využívají se tak látky, které mají v dostatečné koncentraci
účinkovat na meningy či tkáň CNS (metotrexát, opiáty, ATB)
- tímto způsobem se mohou aplikovat také lokální anestetika,
která se mohou podávat i epidurálně (vně dura mater)

4. Aplikace dýchacím traktem

- inhalovány mohou být plyny a páry těkavých tekutin (celková anestetika), tekutiny netěkavé
rozprášené v aerosol (antiastmatika) či jemně rozptýlené prachy, které účinkují v dýchacích
cestách (kromoglykát)
- největší význam má pulmonální aplikace u celkových anestetik, což jsou malé v lipidech
rozpustné molekuly, které snadno procházejí přes alveoly a mají rychlou absorpci (velká
absorpční plocha, tenká membrány alveol a dobré prokrvení)
 obecná
farmakologie

- tento způsob aplikace se dá využít i pro lokální působení některých léčiv při plicních
onemocnění, nevýhodou je fakt, že se celková dávka léčiva špatně reguluje
- některá léčiva lze aplikovat cestou nosní sliznice ve formě kapek (intranasální aplikace), jako
je např. kalcitonin a jiné látky peptidického charakteru či např. analoga ADH
- tracheální aplikace se využívá pro prodávání např. adrenalinu či atropinu v urgentní
medicíně

5. Transdermální aplikace
- tento způsob aplikace využívají náplasti či transdermální terapeutické systémy (aplikují se
tak léčiva, která mají obejít portální oběh, např. skopolamin, nitroglyceryn, fentanyl či
nikotin)
- význam je i v toxikologii při absorpci některých látek, např. organofosfátů

Místní (topická) aplikace

- jedná se o aplikaci na místo či do místa chorobného procesu, patří sem zejména aplikace na kůži
(dermatologie) a sliznice (ORL, oftalmologie, stomatologie, gynekologie), aplikace intraartikulární,
aplikace lokálních anestetik, aplikace léčivých látek do páteřního kanálu (intrathékální –
subarachnoidální či epidurální) apod.
- celkové účinky nebývají časté, ale je třeba na ně pamatovat (např. při aplikaci očních kapek
obsahujících beta-adrenergní antagonisty)
- absorpci na kůži zvyšují keratolytika jako je kyselina acetylsalicylová
 obecná
farmakologie

4. Přechod látek biologickými membránami – pasivní a specializovaný

- při pohybu v organismu prochází léčivo řadou bariér, ať už jednoduchých (např. buněčná
membrána) či složitých (např. sliznice)
- buněčná membrána je tvořena dvouvrstvou fosfolipidů, ve které jsou vloženy proteiny s různou
funkcí (transportní, strukturální, enzymatickou, receptorovou), za antigenní vlastnosti buňky jsou
zodpovědné glykoproteiny, glykolipidy a polysacharidy na povrchu buňky (glykokalix)
- vzhledem ke svému složení je membrána propustná přednostně pro látky rozpustné v lipidech a
prakticky neproniknutelná pro nabité částice, dalo by se tedy říci, že přechod látky membránou je
determinován:
 velikostí a tvarem molekuly
 stupněm ionizace
 rozpustností látky v tucích
- rozeznáváme dva základní druhy přechodu biologickou membránou:
1. pasivní přechod
- na něm se membrána aktivně nepodílí, patří sem prostá difúze, přechod látek póry
membrány a iontovými kanálky, osmóza a facilitovaná difúze
- specifickým typem pasivního přechodu je filtrace, kdy jsou látky strhávány tahem vody
mezibuněčnými prostory
- tímto způsobem prochází přes membránu většina léčiv
2. specializovaný transport
- aktivní proces, kdy pomocí nosiče dochází k přenosu látky do nitra buňky (aktivní transport)
nebo pinocytóza (endocytóza)

Pasivní přechod
a) jednoduchá difúze
- rychlost přechodu látek membránou je v rámci jednoduché difúze přímo úměrná
koncentračnímu gradientu, tohoto přechodu využívají především látky lipofilní (rychlost difúze
je také úměrná stupni lipofility)
- intenzitu difúze charakterizuje Fickův zákon:
𝐴×𝑘
−𝐷 ( )(𝐶1 − 𝐶2 )
ℎ
kde D je difúzní konstanta dané látky, A je povrch, k je rozdělovací koeficient a h je tloušťka
membrány
- řada látek nerozpustných v lipidech (ionizovaných i neionizovaných) může procházet póry
membrány jako sítem, tento přechod je limitován velikostí, tvarem molekuly a u iontů i
nábojem (některé ionty ale procházejí také aktivním transportem, jako Na+ a K+ pomocí Na+/K+
ATPázy)
- v konečné fázi difúze neionizovaných látek je koncentrace látek na obou stranách stejná
(rovnoměrné rozdělení), naproti tomu se mohou látky ionizované a částečně ionizované
rozdělovat nerovnoměrně, zpravidla jde o distribuci membránou s rozdílným pH na obou
stranách membrány, nebo se jedná o rozdílnou distribuci v rámci Donnanovy rovnováhy
 vliv rozdílného pH
- tento vliv se uplatňuje hlavně u slabých kyselin či zásad, kdy neionizovaná část
molekul je v rovnováze, ale ionizovaná část má rozdílné koncentrace, které odpovídají
daným pH na opačných pólech membrány a disociační konstantě dané kyseliny (pKa)
- vliv pH se uplatňuje např. při absorpci látek v GIT, při tubulárních procesech
v ledvinách, při vylučování mateřského mléka apod.
 vliv Donnanovy rovnováhy
- jestliže se na jedné straně membrány hromadí ionty, které nemohou membránou
pronikat, ovlivňují koncentraci iontů, které mohou membránou prostupovat (na
membráně se kromě koncentrační rovnováhy ustanovuje také elektrická rovnováha)
 obecná
farmakologie

- látky podané do organismu se rozdělují podle své rozpustnosti do lipoidních a vodních frakcí,
rozdělovací koeficient (P) se vypočítá jako:
𝐶0 𝑘𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑐𝑒 𝑣 𝑙𝑖𝑝𝑜𝑖𝑑𝑛í 𝑓á𝑧𝑖
𝑃= =
𝐶𝑉 𝑘𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑐𝑒 𝑣𝑒 𝑣𝑜𝑑𝑛í 𝑓á𝑧𝑖
- silně lipofilní látky mají vysoký rozdělovací koeficient a ukládají se v tucích
- z těchto poznatků vyplývá, že:
1. zvýšení pH plasmy vede ke snadnějšímu prostupu slabě kyselých léčiv z CNS do plasmy a
naopak snížení pH plazmy způsobuje, že slabě kyselá léčiva se koncentrují v CNS a zvyšuje se
jejich neurotoxicita
2. okyselení moči urychluje exkreci slabých bází a vica versa
3. urychlené vyprazdňování žaludku zlepšuje absorpci kyselých léčiv (např. kyseliny
acetylsalicylové)
b) filtrace
- o filtraci hovoříme, jestliže látky rozpuštěné ve vodě procházejí mezibuněčnými póry spolu
s proudem vody (např. voda procházející glomerulární membránou je doprovázena dalšími
látkami v ní rozpuštěnými, podobně opouštějí léčiva mozkomíšní mok filtrací ve villi
arachnoidales)
- filtrace je výsledkem rozdílných hydrostatických a eventuálně osmotických tlaků na obou
stranách membrány

Specializovaný transport
a) transport pomocí nosiče
- tímto způsobem se vysvětluje průchod látek, které nejsou rozpustné v tucích, patří sem:
 aktivní transport
- látka je přenášena napříč membránou proti koncentračnímu gradientu či
elektrochemickému gradientu, transportní systém se na rozdíl od difúze může nasytit,
jestliže je koncentrace látky příliš vysoká
- jestliže jsou stejným mechanismem přenášeny dvě látky, jedna inhibuje kompetitivně
transport druhé, nekompetitivně je transportní mechanismus inhibován látkami, které
interferují s buněčným metabolismem
- zejména v přenosu iontů se uplatňuje symport (přenáší se více látek), uniport (přenáší
se jedna látka) a antiport (protichůdný transport)
- aktivním transportem přechází např.: sodík, draslík, DOPA, aminokyseliny,
gentamycin, polypeptidy apod.
- zvláštním transportním mechanismem je P-glykoprotein, který je kódován tzv. MDR-1
genem a brání hromadění některých látek uvnitř určitých buněk (rezistence na léky u
nádorových buněk, ale i ochrana před škodlivinami u buněk placenty)
 facilitovaná difúze
- substrát se nepohybuje proti koncentračnímu gradientu a proces tak nevyžaduje
přísun energie, patří sem např. průnik glukózy do červených krvinek nebo absorpce
vitamínu B12
b) endocytóza, pinocytóza
- pinocytóza je proces, při kterém dochází k vychytávání extracelulární tekutiny a následné
endocytóze těchto váčků do nitra buňky
- v organismu se pinocytóza vyskytuje v buňkách střevní sliznice nebo v tubulárních buňkách
ledvin (absorpce proteinů a jiných makromolekul)
- kromě prosté endocytózy existuje také receptory zprostředkovaná endocytóza
 obecná
farmakologie

5. Základní farmakokinetické parametry a procesy

Farmakokinetické parametry
- pohyb látky v organismu charakterizují farmakokinetické parametry, které jsou v různé míře závislé
na řadě fyziologických proměnných
- rozlišujeme primární a sekundární farmakokinetické parametry, primární jsou takové parametry,
jejichž změny jsou přímo závislé na změnách fyziologických parametrů, sekundární parametry závisí
na parametrech primárních
rychlostní konstanta závisí na krevním průtoku v místě absorpce,
absorpce (KA) případně na motilitě GIT
závisí na velikosti a složení těla a na vazbě látky
distribuční objem (Vd)
na plasmatické bílkoviny
primární
závisí na průtoku krve ledvinami, na vazbě látek
farmakokinetické
na plasmatické bílkoviny, na tvorbě moči, pH
parametry
renální a jaterní moči a tubulárních renálních procesech, jaterní
clearance (Cl) clearance závisí na průtoku krve játry, vazbě látky
na plasmatické bílkoviny a na hepatocelulární
aktivitě
biologický poločas eliminace
sekundární
podíl farmaka vyloučený v nezměněné formě do moči
farmakokinetické
plocha pod křivkou koncentrací farmaka v krvi po aplikaci (AUC)
parametry
biologická dostupnost léčiva

Farmakokinetické procesy
- absorpci charakterizuje rychlost, kterou léčivo opouští místo aplikace a
rozsah celkového vstřebání léčiva
- klinicky je mnohem zajímavějším pojmem biologická dostupnost (F), tedy
rozsah, ve kterém léčivo skutečně dosáhne systémové cirkulace a následně
místa svého účinku
- absorpci léčiva modifikují:
 fyzikálně-chemické faktory – hlavně lipofilita
absorpce
 rozpustnost léčiva – mnohem rychleji jsou absorbována léčiva ve
vodném roztoku, než ta v roztoku olejovém, suspenzi či pevné
lékové formě
 lokální podmínky – mohou měnit rozpustnost léčiva
 koncentrace léčiva
 průtok krve v místě absorpce
 velikost absorpčního povrchu
- distribuce popisuje pohyb léčiva v organismu, to se nejčastěji popisuje na
tzv. kompartmentových modelech
- kompartment je hypotetický prostor, v němž je látka zcela rovnoměrně
rozptýlená, není definovaný anatomicky, ale spíše shodnou mírou a
rychlosti distribuce a následně i clearance podané látky
- rozlišujeme:
 jednokompartmentový model – organismus je považován za jeden
distribuce
distribuční prostor, předpokládáme zde, že jakákoli změna
koncentrace léčiva v plasmě je rychle následována i změnou
koncentrace léčiva ve tkáních, tento model je postačující u látek,
které nejsou ve velké míře vázány extravaskulárně v tkáních
 dvou a vícekompartmentový model – popisuje kinetiku látek,
které se významně distribuují do tkání (lipofilní látky), nebo ve
vysoké míře vstupují do buněk (jedná se obecně o látky, které se
 obecná
farmakologie

nejprve dostávají do dobře prokrvených tkání, jako jsou játra,

ledviny či srdce a teprve později do méně perfundovaných tkání,
jako jsou svaly, tuk či kůže)
- nejčastěji se využívá dvoukompartmentový model, kdy máme
kompartment centrální (dobře perfundované orgány) a periferní
(méně perfundované orgány), mezi centrální a periferním
kompartmentem je dynamická rovnováha
- ukončení účinku léčiva je obvykle způsobeno eliminací, ale může být také
výsledkem redistribuce léčiva z místa účinku na jiná místa (hlavně u vysoce
liposolubilních látek působících na CNS, jako je thiopental)
- eliminace je charakterizována:
1. biotransformací
- z léčiva se tvoří hydrofilnější, polárnější metabolity, které jsou
lépe vylučovány než původně lipofilní látky
- při biotransformaci může dojít k biodeaktivaci (vytvořený
metabolit nebo konjugát nemá žádný farmakologický účinek) či
bioaktivaci (původní léčivo se mění na metabolit rovněž
farmakologicky účinnný, či dokonce toxický)
- biotransformace se skládá z dvou biotransformačních fází:
 biotransformační reakce I. fáze – oxidace (zavedení –OH
skupiny), redukce (redukce karbonylové skupiny,
nitroskupiny, azoskupiny…) a hydrolytické reakce (štěpení
esterové vazby, vazby C-N apod..)
- je to fáze, kdy se do léčiva zavádí funkční skupina, jejíž
výsledkem je změna farmakologické účinnosti (ať už ve
smyslu plus či mínus)
- tohoto využívají tzv. proléčiva, která jsou aktivována až
právě biotransformační reakcí I. fáze
 biotransformační reakce II. fáze – reakce konjugační či
eliminace syntetické
- dochází k vytvoření kovalentní vazby mezi funkční
skupinou původního léčiva a konjugačním činidlem (kys.
glukuronová, glutathion, methionin, aminokyseliny…)
- polární konjugáty jsou vylučovány močí či stolicí, ale i
žlučí
- konjugáty léčiv s vyšší molekulovou hmotností se vylučují
z větší části do žluči a mohou se v přítomnost střevních
reduktas štěpit na původní látku, dochází tak
k enterohepatální recirkulaci, což vede k prodloužení
účinku léčiva
- biotransformační reakce jsou katalyzovány enzymy a hlavním
místem přeměny léčiv jsou játra (ale i ledviny, GIT, kůže či plíce)
- přeměna léčiv v játrech je velmi důležitá u léčiv podaných
perorálně, efekt prvního průchodu játry („first-pass efect“)
významně limituje dostupnost léčiv silně metabolizovaných játry
- různé biotransformace katalyzují různé enzymy, tak např.:
 oxidační reakce – CYP450, alkoholdehydrogenazy,
aldehyddehydrogenazy, mitochondriální aminooxidáza…
 redukční reakce – reduktázy (nitro a azoreduktázy)
 obecná
farmakologie

 hydrolytické reakce – plasmatické hydrolasy (arylesteraza,

karboxylesterasa, cholinesterasa), jaterní karboxyamidasy
nebo epoxidhydrolasy
 konjugační reakce – transferasy (glukuronyltransferáza,
sulfotransferáza, glutathiontransferáza…)
- biotransformaci ovlivňují genetické faktory (např. genetický
polymorfismus CYP450), věk, nemoc (např. poškození funkce
jater), výživa a faktory prostředí
- mezi faktory prostředí patří induktory a inhibitory
biotransformace (benzpyren, fenobarbital, rifampicin…)
- induktory zvyšují syntézu CYP450 a zvyšují rychlost
biotransformace a dochází tak ke snížení dostupnosti původního
léčiva v těle a mnohdy ke zvýšení toxicity léčiva (např.
glukokortikoidy indukují CYP3A4), inhibitory snižují rychlost
biotransformace (např. chinidin pro CYP2D6)
- v některých případech (tzv. pro-drug) se léčivo stává
farmakologicky účinným až po biotransformaci (např. proquanil na
antimalarikum cykloquanil), ale může se stávat také toxickým
(např. biotransformace cytostatik typu daunorubicinu vede
k tvorbě volného radikálu zodpovědného za nefrotoxicitu a
kardiotoxicitu, za toxicitu cyklofosfamidu je zodpovědný toxický
metabolit akrolein)
2. exkreční fází
- léčiva jsou z těla vylučována buď v nezměněné formě, nebo jako
metabolity (s vyjímkou plic vylučují exkreční orgány polární
sloučeniny mnohem efektivněji)
- nejdůležitějším orgánem eliminace jsou ledviny (glomerulární
filtrace a tubulární resorpce či sekrece prostřednictvím
přenašečových systémů)
- další možností je vylučování látek stolicí (neresorbované
perorálně podané látky, či látky ze žluče, což jsou často metabolity
léčiv vytvořené v játrech), mateřským mlékem a plicní exkrecí
(hlavně u anestetických plynů a těkavých látek)
- kvantitativně nevýznamná je exkrece potem, slinami, vlasy či
slzami

Monooxygenásový systém cytochromu P450

- tento enzymový systém je hlavním katalyzátorem oxidačních biotransformačních reakcí
- jedná se o superrodinu enzymů schopných metabolizovat rozsáhlý a různorodý počet chemických
látek i faktorů prostředí
- enzymy CYP450 jsou hemové proteiny s jedinečnými redoxními vlastnostmi a jsou lokalizovaný na
membráně hladkého ER četných tkání
- P450 je označení, které vychází z toho, že tento hemoprotein tvoří v redukované formě s CO
komplex, který má absorpční maximum při vlnové délce 450 nm (P jako peak)
- existuje mnoho forem cytochromu P450, v jaterních mikrozomech najdeme mnoho isoforem, jejichž
hlavními zástupci jsou CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4
CYP substrát
1A2 kofein, tamoxifen, theofylin
2A6 kumarin
2B6 propofol, cyklofosfamid
2C9 ibuprofen, phenytoin, S-warfarin
 obecná
farmakologie

2C19 diazepam, omeprazol

2D6 kodein, clozapin, haloperidol, risperidon
2E1 halotan, ethanol
amiodaron, kortizol, diazepam, lovastatin,
3A4
verapamil
- oxidační reakce katalyzované CYP450 vyžadují hemoprotein CYP450, NADPH-cytochromP450-
reduktasu a molekulární kyslík
 obecná
farmakologie

6. Farmakokinetické procesy nultého a prvního řádu, saturační

kinetika
Kinetika 1. řádu
- rychlost s jakou probíhají farmakokinetické procesy (absorpce,
distribuce a eliminace) je u většiny léčiv přímo úměrná aktuální
koncentraci léčiva, tomu říkáme kinetika prvního řádu
- u kinetiky prvního řádu je za jednotku času eliminováno vždy
konstantní procento z aktuálního množství léčiva v organismu, ale
vlastní rychlost eliminace klesá s klesající koncentrací léčiva
v plasmě (absolutní hodnota procentuální části se snižuje), to
můžeme vyjádřit rovnicí:
∆𝐶𝑝
= −𝑘𝑒 × 𝐶𝑝
∆𝑡
- ke označujeme jako eliminační konstantu, tedy míru rychlosti
eliminace léčiva z organismu, jejíž jednotkou je čas-1, udává frakci (desetiným číslem či procentem)
léčiva, které se eliminuje za jednotku času (např. 0,2h-1 znamená, že každou hodinu se eliminuje 20%
léčiva)
- pokles koncentrace léčiva v závislosti na čase tak
v jednokompartmentovém modelu probíhá exponenciálně dle
rovnice:
𝐶𝑡 = 𝐶0 × 𝑒 −𝑘𝑒 ×𝑡
- pro farmakokinetické výpočty se často využívá
semilogaritmický graf, kdy logaritmujeme osu y (tj. koncentraci
léčiva v plasmě), v takovém případě dostáváme přímku, kterou
můžeme protáhnout zpět do času 0 a získat tak C0, která se nedá
naměřit
- pokud nevyužíváme semilogaritmický graf, vzniká nám
exponenciální křivka
- kinetika prvního řádu se nazývá kinetikou linerání, protože
rychlost eliminace (a rovnovážná plasmatická koncentrace
s AUC) jsou přímo úměrné podávané dávce
- jinými slovy platí, že zvyšující se dávka vede lineárně ke zvyšování koncentrace léčiva v krvi v celém
rozsahu dávek od nejmenších až po největší (dosahující oblast toxických koncentrací)
- kinetikou prvního řádu se eliminuje většina léčiv po běžných terapeutických dávkách
- při kinetice 1. řádu je poločas eliminace léčiva konstantní a odpovídá rovnici:
𝑙𝑛2
𝑡0,5 =
𝑘𝑒

Kinetika 0. řádu
- procesy 0. řádu jsou na koncentraci nezávislé, eliminace probíhá
konstantní rychlostí, bez ohledu na aktuální koncentraci látky
v plasmě
- jinými slovy za časovou jednotku je přesunuto či eliminováno
konstantní množství látky
- platí rovnice:
∆𝐶𝑝
= −𝑘𝑒
∆𝑡
- pokles koncentrace léčiva v závislosti na čase tak
v jednokompartmentovém modelu probíhá dle rovnice:
𝐶𝑡 = 𝐶0 − 𝑘𝑒 × 𝑡
 obecná
farmakologie

- poločas dějů je při kinetice 0. řádu závislý na koncentraci

látky, se zvyšující se koncentrací se poločas prodlužuje, proto
se k charakteristice tohoto procesu poločas nevyužívá
𝐶0
𝑡0,5 =
2𝑘𝑒
- příkladem děje s kinetikou 0. řádu je např. intravenózní
infúze, uvolňování látek z transdermálních terapeutických
systémů nebo ve své podstatě i saturační kinetika (viz níže)

Saturační kinetika (kinetika Michaelis-Mentenové)

- kinetika tohoto druhu se nazývá kinetikou nelineární, na
dávce závislou či právě saturační
- v praxi je tato kinetika omezena jen na malý okruh látek, u
kterých mohou být procesy podílející se na jejich eliminaci saturované již při terapeutických
koncentracích léčiva v plasmě
- jen málo látek má terapeutické koncentrace dostatečně vysoké na to, aby došlo k saturaci enzymů,
typickými příklady jsou salicyláty, etanol, teofylin, fenytoin…
- teoreticky je možné, aby se eliminační pochody všech léčiv nasytily po dosažení určité koncentrace,
většinou jsou ale tyto koncentrace mnohem vyšší, než terapeutické dávky, proto je většina léčiv
eliminována kinetikou 1. řádu
- kromě saturace enzymů a dosažení určité Vmax,
může docházet k saturační kinetice i v rámci dalších
farmakokinetických dějů jako je absorpce (saturace
transporterů např. u kyseliny askorbové), distribuce
(saturace vazby látky na bílkoviny, např. u
disopiramidu) nebo exkrece (saturabilní aktivní
tubulární sekrece dicloxacilinu)
- rychlost metabolismu dané látky je u kinetiky
Michelise-Mentenové charakterizována následující
rovnicí:
∆𝐶𝑝 𝑉𝑚𝑎𝑥 × 𝐶𝑝
𝑟𝑦𝑐ℎ𝑙𝑜𝑠𝑡 𝑚𝑒𝑡𝑎𝑏𝑜𝑙𝑖𝑠𝑚𝑢 = =
∆𝑡 𝐾𝑀 + 𝐶𝑝
- Michaelisova konstanta Km pak udává takovou
koncentraci látky v plasmě, při které je rychlost procesu poloviční od maximální rychlosti
metabolismu
- v závislosti na koncentraci látky v plasmě tak platí buď to, že se jedná o kinetiku 1. řádu
(koncentrace látky v plazmě je mnohem nižší, než Km a jmenovatel tak obsahuje jen Km) či 0. řádu
(koncentrace látky v plazmě je mnohem vyšší, než Km a jmenovatel tak obsahuje jen Cp a kinetika již
není závislá na koncentraci)
- při koncentracích v oblasti Km probíhá eliminace smíšeným typem kinetiky a řídí se výše zmíněnou
rovnicí

Výše zmíněné principy mají klinický dopad, změna dávky u látek eliminovaných kinetikou 1. řádu
vede k odpovídající změně plasmatické koncentrace látky, naopak u látek eliminovaných kinetikou
0. řádu může změna dávky vést k neúměrnému zvýšení či snížení koncentrace látky v plasmě (např.
zvýšení dávky fenytoinu z 300mg/den na 450mg/den může vést i k desetinásobnému zvýšení
průměrných plasmatických koncentrací). Nelineární kinetika může vést k nečekané toxicitě léčiva,
stejně tak dosažení rovnovážného stavu při opakovaném podávání látek může trvat nečekaně
dlouho a obecně jsou látky s nelineární kinetikou rizikovější, pokud jde o interakce s jinými léčivy.
 obecná
farmakologie

7. Absorpce léčiv, Batemanova funkce

- absorpci charakterizuje rychlost, kterou léčivo opouští místo aplikace a rozsah celkového vstřebání
léčiva
- klinicky je mnohem zajímavějším pojmem biologická dostupnost (F), tedy rozsah, ve kterém léčivo
skutečně dosáhne systémové cirkulace a následně místa svého účinku
- absorpci léčiva modifikují:
 fyzikálně-chemické faktory
(viz výše)
 rozpustnost léčiva – mnohem
rychleji jsou absorbována
léčiva ve vodném roztoku, než
ta v roztoku olejovém,
suspenzi či pevné lékové
formě
 lokální podmínky – mohou
měnit rozpustnost léčiva
 koncentrace léčiva
 průtok krve v místě absorpce
 velikost absorpčního povrchu

Batemanova funkce
- pokud podáme dávku látky extravaskulárně, typicky perorálně (ale funkci můžeme použít také u
léčiv, jejichž absorpce probíhá z intramuskulárního nebo subkutánního depa) dostaneme při vynesení
naměřených plasmatických koncentrací látky do grafu typickou křivku, kde je vidět vzestup a
následně pokles plasmatické koncentrace
- vzestup označujeme jako tzv. fázi absorpce, pokles jako tzv. fázi eliminace, ale je třeba říci, že
eliminace probíhá již od okamžiku, kdy se molekuly látky objeví v plazmě, nicméně s tím, jak stoupá
koncentrace léčiva, zvyšuje se i rychlost eliminace
- křivka dosahuje maxima v okamžiku, kdy se rychlost eliminace vyrovná rychlosti absorpce, v dalším
průběhu eliminace převyšuje absorpci a křivka klesá

- většina léčiv se absorbuje kinetikou prvního řádu a rychlost absorpce tedy klesá úměrně tomu, jak
klesá koncentrace léčiva v místě aplikace
 obecná
farmakologie

- koncentrace léčiva v místě podání (např. GIT) klesá exponenciálně a je charakterizována rychlostí
konstantou absorpce ka (obdoba rychlostní konstanty eliminace se stejnými jednotkami, tedy čas-1),
rychlost poklesu lze popsat rovnicí:
∆𝐶𝐺𝐼𝑇
= −𝑘𝑎 × 𝐷𝐺𝐼𝑇
∆𝑡
- výše popsaná křivka (zobrazující časový průběh koncentrace léčiva v plazmě po extravaskulárním
podání léčiva) se označuje jako tzv. Batemanova funkce, popisuje jí rovnice:
𝐹×𝐷 𝑘𝑎
𝐶𝑝 = × × (𝑒 −𝑘𝑒 𝑡 − 𝑒 −𝑘𝑎𝑡 )
𝑉𝐷 𝑘𝑎 − 𝑘𝑒
- jako F se označuje biologická dostupnost látky, jedná se o frakci léčiva, která se z podané dávky
dostane do systémové cirkulace a může tak mít farmakologický účinek (F=1, tedy 100%, je-li látka
podána intravenózně, u léčiva podaného extravaskulárně je biologická dostupnost mezi 0 a 1, což je
často dáno tzv. first-pass efektem)
 obecná
farmakologie

8. Biologická dostupnost, její měření, AUC

- biologická dostupnost je odvozený farmakologický parametr, který určuje relativní podíl léčiva
z podaného léčivého přípravku, který se dostává v metabolicky nezměněné a farmakologicky aktivní
formě do systémového oběhu
- současně biologická dostupnost vyjadřuje rychlost, se kterou se tento děj uskutečňuje
- mírou biologické dostupnosti je AUC (plocha pod křivkou koncentrací látky ve sledovaném
kompartmentu, zpravidla v plasmě)

Plocha pod křivkou koncentrace léčiva v plazmě (AUC)

- tato plocha je přímo úměrná celkovému množství léčiva v organismu a je mírou biologické
dostupnosti léčiva
- AUC je závislá na dávce léčiva a jeho clearance, nezávisí na rychlosti, kterou do organismu léčivo
vstupuje
𝐷𝑖.𝑣. × 1
AUC pro látky podané i.v.
𝐶𝑙
𝐷𝑝.𝑜. × 𝐹
AUC pro látky podané p.o.
𝐶𝑙
- pokud bychom podali stejnou dávku jedné látky
p.o. a i.v. můžeme z poměru ploch pod oběma
křivkami spočítat tzv. absolutní biologickou
dostupnost (clearance je stejná, proto velikost
ploch bude záviset pouze na množství látky, která se
dostane do systémové cirkulace)

𝐴𝑈𝐶𝑝.𝑜.
𝐹=
𝐴𝑈𝐶𝑖.𝑣.

- pokud by se po podání per os absorbovalo 100%

účinné látky, byly by plochy pod křivkami stejné,
tomu říkáme tzv. Dostův zákon korespondujících
ploch
- pro porovnání biologické dostupnosti léčivých látek
ze dvou a více různých lékových forem využíváme
tzv. relativní biologickou dostupnost (srovnává se
vždy testovaná léková forma a referenční přípravek)

𝐴𝑈𝐶𝑐𝑝𝑠.
𝐹=
𝐴𝑈𝐶𝑡𝑏𝑙.

- z hlediska účinku látek není důležitá pouze biologická dostupnost, ale také časový průběh
koncentrace látky v plazmě (je tedy důležité jaká bude hodnota maximální plasmatické koncentrace
Cmax a kdy jí bude dosaženo v čase tmax)
- přípravky, které vykazují stejnou biologickou dostupnost, se označují jako bioekvivalentní, nicméně
to neznamená, že jsou terapeuticky ekvivalentní (terapeutickou ekvivalenci ověřují klinické zkoušky)
 obecná
farmakologie

9. Distribuce léčiv, distribuční objem, redistribuce

- lidský organismus se skládá asi z 60% tělesné hmotnosti z vody a zbylých 40% tvoří sušina (proteiny,
minerální látky, tuky)
- celková tělesná voda (CTV) se dále dělí na extracelulární tekutinu (ECT, asi 20% tělesné hmotnosti) a
intracelulární tekutinu (ICT, 40% tělesné hmotnosti)
- extracelulární tekutinu dále tvoří plazma (intravaskulární tekutina, asi 5% t.h.), intersticiální tekutina
(IST, asi 14% t.h.) a transcelulární tekutina (1% tělesné hmotnosti)
ICT
40%
plazma
CTV 5%
60% ECT IST
20% 14%
transcelulární tekutina
1%
- transcelulární tekutina zahrnuje všechny tekutiny, vznikající sekreční činností buněk a její množství
se neustále mění, patří sem např.: liquor cerebrospinalis, endolymfa, komorová voda, synoviální
tekutina, interpleurální tekutina…, za zvláštní typ transcelulárního kompartmentu lze považovat
foetus

Distribuce léčiv
- léčivé látky, které se vstřebaly do krevního oběhu, jsou zpravidla v organismu dále distribuovány a
dostávají se tak na místo svého účinku a další místa v těle
- prostup látky stěnou kapiláry je závislý na velikosti její molekuly, látky o vyšší molekulární hmotnosti
zůstávají v krevním oběhu (např. náhražky krevní plasmy)
- distribuci léčiv ovlivňují:
 fyzikálně-chemické vlastnosti léčivé látky (rozpustnost, prostupnost biologickými
membrány, afinitu k tkáňovým strukturám)
 existence určitých bariér v organismu
 rozdílné prokrvení různých tkání (nejlépe prokrvený je mozek, srdce, játra a ledviny)
- na základě rozpustnosti v tělesných tekutinách můžeme léčivé látky dělit do tří skupin:
- špatně se vstřebávají z trávicího traktu, po i.v. aplikaci zůstávají
látky rozpustné ve vodě pouze v extracelulární tekutině a dobře se vylučují ledvinami
- patří sem např. osmotická diuretika
látky rozpustné v lipidech - patří sem např. celková inhalační či intravenózní anestetika
- jejich molekula má jak hydrofilní, tak hydrofobní část, převážná
látky amfifilní většina léčivých látek má právě tyto vlastnosti a jedná se o slabé
kyseliny či báze
- slabé kyseliny a báze pronikají do buněk difúzí své neionizované formy (úměrně své lipofilitě) a jsou
distribuovány mezi ECT a ICT v závislosti na poměru pH obou prostředí
- poměr pH vně a uvnitř buňky je nízký (7,4:7,0) a tedy i koncentrační gradient je poměrně malý,
koncentrace slabých kyselin je uvnitř buněk nižší než v plasmě, u slabých bází je tomu naopak
- distribuci kromě lipofility ovlivňuje také velikost molekul (malé molekuly procházejí póry
v membránách) a některé specifické receptory buněčné membrány (např. srdeční glykosidy se váží na
Na/K ATPázu)
- některé látky se v buňkách kumulují ve vyšších koncentracích, než v extracelulárních tekutinách, což
může být způsobeno výraznou lipofilitou látky a značným prokrvením tkáně (např. diazepam v CNS) či
některými fyzikálně-chemickými vlastnostmi látky (např. na základě aktivního transportu se hromadí
jód v buňkách štítné žlázy)
- léčiva se mohou vázat také v pojivové tkáni (především přes ionizované funkční skupiny
mukopolysacharidů) a kostech (např. olovo)
 obecná
farmakologie

Distribuční objem
- distribuční objem patří mezi primární farmakokinetické parametry a vyjadřuje vztah mezi
množstvím léčiva v daném kompartmentu a jeho koncentrací v plasmě
- můžeme ho vypočítat jako:
𝐷
𝑉𝐷 =
𝐶0
- distribuční objem vychází v litrech, ale bývá zvykem jej uvádět v litrech na kg tělesné hmotnosti
- distribuční objem někdy nazýváme také zdánlivý distribuční objem, protože udává, jaký objem
tekutiny by byl potřeba k rozptýlení podané dávky léčiva, aby byla její koncentrace stejná, jako je
koncentrace v plasmě
- distribuční objem tedy neodpovídá reálnému objemu tekutiny, ve kterém je látka rozptýlena,
protože ve tkáních většinou nejsou farmaka ve stejné koncentraci, jakou mají v plasmě
- DO vyjadřuje tendenci farmaka distribuovat se do tkání, vysoký distribuční objem tak mají:
a) lipofilní látky, které se distribuují do tuku (např. thiopental), ale i látky, které se distribuují do
jiných tkání (např. tetracyklin a bisfosfonáty)
b) látky, které se váží na tkáňové bílkoviny (např. digoxin se silně váže na Na+/K+ATPázu, díky
tomu je jeho koncentrace v plasmě nízká a distribuční objem vysoký)
- malý DO mají naopak látky, které obtížně vystupují z krevního řečiště, ať už díky vazbě na
plasmatické bílkoviny (warfarin) či díky velikosti molekuly (heparin)
- distribuční objem také ovlivňuje prokrvení tkání, DO bude menší při onemocněních se sníženou
perfúzi, např. při srdečním selhání, ale i změnou vazby na tkáňové nebo plasmatické bílkoviny (např.
vytěsnění z vazby jiným léčivem)
- význam DO spočívá ve výpočtu dávky – nárazové (nasycovací) nebo počáteční, nutné k dosažení
požadované koncentrace léčiva v plasmě, kromě toho má také význam v toxikologii, látky s velkým
distribučním objemem nejsou dobře odstraňovány hemodialýzou a hemoperfúzí, protože to jsou
efektivní metody pro eliminace toxických látek málo vázaných ve tkáních

Redistribuce
- redistribuce látky je vedle vylučování a biotransformace proces, který vede k ukončení účinku léčiva
- hraje důležitou roli v délce účinku některých látek, typickým příkladem je thiopental (celkové
anestetikum), který má vysokou afinitu k lipidům, v organismu se metabolisuje prakticky kompletně,
ale rychlost biotransformace je relativně pomalá (0,15 h-1¨), nicméně thiopental má krátkou dobu
účinku
- princip je jednoduchý: thiopental po i.v. aplikaci zaplaví hlavně mozek, srdce, ledviny (nejlépe
prokrvené orgány), maximální koncentrace je v mozku dosaženo po 30 vteřinách po aplikaci, až po
15-30 minutách dochází k nasycení svalů a kůže, takže začne postupně klesat hladina thiopentalu (jak
se sytí svaly, kůže a později tuková tkáň), což vede k vyplavení thiopentalu z mozku, pacient se tak
probouzí za 5-20 minut po aplikaci
- redistribuce hraje roli také v účinku diazepamu, digoxinu a olova (nejdřív zasahuje játra a ledviny a
až později je kov redistribuován do kosti)
 obecná
farmakologie

10. Plasmatické bílkoviny a kinetika léčiv, bariéry v organismu

- řada látek se po absorpci do krevního oběhu váže různou měrou na plasmatické bílkoviny, vazba je
to relativně slabá a reverzibilní, podobně se mohou látky vázat na bílkoviny i ve tkáních
- pouze volná frakce léčiva je biologicky aktivní a právě na ní závisí farmakologický účinek i nežádoucí
toxické efekty
- vazbou na plasmatické bílkoviny je ovlivněna rychlost nástupu účinku, délka působení, účinnost,
distribuce, biotransformace a vylučování léčivé látky
- významný plasmatickými bílkovinami jsou:
1. albumin
- na albumin se váží látky především kyselého charakteru a to v poměru 1 molekula albuminu
ku 1-2 molekulám dané látky
- uplatňují se zde hydrofobní vazby, vodíkové vazby, iontové vazby a van-der-Waalsovy síly
2. alfa-1-kyselý glykoprotein (oxomukoid)
- molekula tohoto alfa-1-globulinu má pouze jedno vazebné místo a váže jen basické vysoce
lipofilní látky (např. chlorpromazin, diazepam, lidokain, fentanyl)
- mají-li různá léčiva afinitu ke stejným vazebným místům na molekule bílkoviny, dochází ke
kompetici a léčiva se navzájem z této vazby vytlačují, zvyšuje se tak volná frakce původně
navázaného léčiva, čímž stoupá účinek a vzniká i případná toxicita
- tato interakce je ale klinicky významná jen v okamžiku, kdy je volná frakce malá a léčivo je z větší
míry vázáno, protože pak i malá změna vazby vede k relativně velké změně v množství volného léčiva
(týká se to např. interakce salicylátů, PAD a warfarinu, ale vždy záleží i na distribučním objemu a
eliminaci látky)
- některá léčiva (penicilin, sulfonamidy, salicyláty apod.) mohou vytlačovat z vazby na plasmatické
bílkoviny také bilirubin, u novorozenců pak hrozí nebezpečí jádrového ikteru
- vazbu léčiva na bílkoviny ovlivňují některá onemocnění a to buď přímo, nebo na základě změn
koncentrace bílkoviny v plasmě
 změna koncentrace plasmatických bílkovin se objevuje např. při hypoalbuminémii
v rámci popálenin, selhávání srdce, zánětlivých onemocněních, poškození ledvin a jater, u
starších pacientů apod.
 acidóza a řada onemocnění jater a ledvin přímo narušuje vazbu farmak na albumin (např.
jaterní onemocnění narušuje vazbu diazepamu, renální onemocnění vazbu srdeční
glykosidů nebo morfinu)
- v krvi se mohou léčiva (zejména lipofilní látky) vázat také na lipoproteiny a červené krvinky
- některá léčiva sytí vazebná místa plasmatických bílkovin již při relativně nízkých dávkách, celková
koncentrace léčiva v plasmě pak nestoupá lineárně v závislosti na dávce léčiva, ale koncentrace
volného léčiva lineárně stoupá (proto je třeba u některých léčiv monitorovat volnou frakci látky v krvi
a ne celkovou koncentraci, typickým příkladem může být antiepileptikum valproát)

Bariéry v organismu
Průnik látek do mozku a mozkomíšního moku
- v oblasti mozku jsou tři důležité bariéry:
- stěna kapiláry v mozku je tvořena vrstvou endotelu, který nemá
póry a jehož buňky jsou těsně spojeny (tight junctions)
- k endotelu se ze zevní strany přikládá bazální membrána
s lipofilním charakterem, na kterou nasedají zakončení astroglií
hematoencefalická bariéra - prostup látek je tak možný jen buňkami endotelu, proto
prostupují dobře v lipidech rozpustné neionizované látky, naopak
lipofóbní látky mají prostup velmi omezený
- farmaka se strukturou podobnou přirozeným látkám (např.
aminokyselinám) prostupují pomocí speciální aktivního transportu
 obecná
farmakologie

- existují i tzv. cirkumventrikulární orgány, které tuto bariéru

nemají, patří sem např. area postrema v chemorecepční spouštěcí
zóně pro zvracení (to má ochranný význam, protože tak mohou
tuto zónu stimulovat toxické látky v organismu, což stimuluje
ochranný mechanismus zvracení), podobně je tomu i v oblasti
hypothalamu
- hodnota pH mozkové tkáně je relativně stálá, průnik HEB pro
slabé kyseliny či zásady tak mohou do určité míry ovlivnit změny
pH krve (snížení pH plazmy způsobuje, že slabě kyselá léčiva se
koncentrují v CNS)
- je lokalizovány v plexus choroideus, kde se tvoří mozkomíšní mok
- epitel je zde kubický a opět těsně spojený, nicméně má četné
póry a fenestrace
- tato bariéra je prostupná především pro látky lipofilní, lipofóbní
látky prakticky neprocházejí
- slabé báze přecházejí o něco lépe (pH mozkomíšního moku je
7,35)
bariéra mezi krví a - distribuce léčiva do MMM je ovlivněna také rychlostí průchodu,
mozkomíšním mokem mozkomíšní mok je totiž poměrně rychle obměňován (30% za 1h),
takže pokud není rychlost prostupu léčiva dostatečná, zůstává
farmakum nahromaděno v krevní plasmě
- léčiva opouštějí MMM bez ohledu na velikost, náboj a fyzikálně-
chemické vlastnosti prostřednictvím villi arachnoidales
- funkce bariéry kolísá v závislosti na různých faktorech jako je věk
(průchod látek je snazší u novorozenců a ve stáří) a zánětlivé
procesy
- prostor MMM je od mozkové tkáně oddělen ependymem bez
bariéra mezi mozkomíšním
tight junctions, látky podané intrathekálně tak mohou účinkovat na
mokem a CNS
CNS aniž by takový účinek měly při jiném podání

Průnik látek k plodu – placentární bariéra

- v placentě dochází k výměně látek mezi maternální a fetální krví, přechod se děje dle běžných
pravidel difúze
- všechny látky, které vstupují do CNS jsou také schopny procházet placentou
- procházejí látky rozpustné v lipidech a neionizované frakce slabých kyselin a zásad (např.
barbituráty, salicyláty, celková anestetika, řada alkaloidů, alkoholy…), koncentrace látky v krvi plodu
je asi 20-80% koncentrace látky v mateřské krvi
- obecně musí látky překonat trofoblastické syncitium, bazální membránu, stroma klků a endotel cév
klků, tkáň placenty je biochemicky aktivní, a proto může při tomto prostupu docházet k chemickým
změnám procházejících látek
- cukry, aminokyseliny a další přirozené látky využívají transportních systémů
- významný je zde také P-glykoprotein, který aktivně transportuje látky ve směru ven z těla fetu do
mateřské krve, P-glykoprotein se nachází také v pojivových tkáních a v nádorových buňkách
- důležité je nebezpečí teratogenních a toxických účinků léčiv podáváných v průběhu těhotenství a
eventuální poškození novorozence, pokud by matce byly podány látky těsně před porodem (např.
nebezpečí útlumu dechového centra)
 obecná
farmakologie

11. Eliminace léčiv, t0,5(β,α), Ke, Cl

- eliminace léčiv je jeden ze základních farmakokinetických procesů, skládá se ze dvou fází:
1. biotransformace – kdy se z léčiva tvoří hydrofilnější, polárnější metabolity, které jsou lépe
vylučovány, než původně lipofilní látky
2. exkrece – vylučování léčiva buď v nezměněné formě, nebo jako metabolity biotransformace,
hlavně pomocí ledvin, ale také žlučí, mateřským mlékem či plicní exkrecí (vylučování látek
slinami, slzami a potem má relativně malý význam)

Eliminační poločas
- čas potřebný k tomu, aby se koncentrace léčiva v plasmě snížila na polovinu, označujeme jako
poločas eliminace (t0,5)
- látky, které se eliminují kinetikou prvního řádu, mají poločas eliminace během celého procesu vždy
konstantní a nezávislý na koncentraci ani podané dávce (poločas dějů je při kinetice 0. řádu závislý na
koncentraci látky, se zvyšující se koncentrací se poločas prodlužuje, proto se k charakteristice tohoto
procesu poločas nevyužívá)
- pokud známe poločas léčiva, můžeme zjistit, jak dlouhá doba je potřeba k úplné eliminaci léčiva
z organismu (asi 4-5 poločasů, protože po uplynutí 5 poločasů se vyloučí přes 96% podané látky)
- jiným využitím poločasu eliminace je výpočet doby, za kterou dojde k ustálení plasmatické
koncentrace při kontinuální podávání léčiva (i.v. infúze) nebo při opakovaném podávání léčiva
v pravidelných intervalech (i zde se předpokládá 4-5 poločasů)
- poločas eliminace se rovná:
𝑙𝑛2
𝑡0,5 =
𝑘𝑒
- ke označujeme jako eliminační konstantu, tedy míru rychlosti eliminace léčiva z organismu, jejíž
jednotkou je čas-1, udává frakci (desetiným číslem či procentem) léčiva, které se eliminuje za
jednotku času (např. 0,2h-1 znamená, že každou hodinu se eliminuje 20% léčiva)
- některé léky mají extrémně dlouhý eliminační poločas (např. amiodaron až 25 dní), některé naopak
velmi krátký (např. ibuprofen 2-4 hodiny)
- poločas biologického účinku ale vždy nekoreluje s biologickým poločasem koncentrace léčiva
v plasmě, pro vysvětlenou lze uvést dva příklady:
1. digoxin se kumuluje v myokardu, jeho
kumulace má ale určité zpoždění (i
přestože je myokard dobře prokrven),
protože je digoxin omezeně rozpustný
v tucích, proto přestože po podání jeho
hladina v plasmě klesá, jeho účinek
naopak roste
2. diazepam je vysoce lipofilní, rychle se
dostává do dobře prokrveného mozku,
ale velmi rychle se také redistribuuje do
méně prokrvených tkání, takže jeho
účinek klesá rychleji, než jeho
plasmatická koncentrace
- můžeme popisovat dva eliminační poločasy,
alfa eliminační poločas (který udává poločas
eliminace díky redistribuci léčiva z centrálního do periferního kompartmentu) a beta eliminační
poločas (který udává poločas eliminace v rámci eliminace léčiva z těla)

Clearance
- plazmatická clearance (Cl) je další primární farmakokinetický parametr, který vyjadřuje schopnost
organismu očistit plazmu od léčivé látky, jedná se o takové množství plazmy, které je očištěno od
určité látky za jednotku času (odtud také jednotky, kterými jsou často ml/min)
 obecná
farmakologie

- celková (systémová) clearance se rovná součtu dílčích clearance v jednotlivých orgánech (hepatální,
renální a plicní clearance)
- platí, že:
𝐶𝑙 = 𝑉𝐷 × 𝑘𝑒
- clearance se používá pro výpočet udržovací dávky
při opakovaném podávání léčiv (udržovací dávka
musí být v rovnováze mezi rychlostí přívodu léčiva a
jeho clearance)
- clearance není totéž jako rychlost eliminace
léčiva, to je totiž absolutní množství farmaka, které
se eliminuje za jednotku času, nicméně pokles
clearance (onemocnění jater či ledvin), znamená
pokles rychlosti eliminace léčiva
- platí, že:
𝒓𝒚𝒄𝒉𝒍𝒐𝒔𝒕 𝒆𝒍𝒊𝒎𝒊𝒏𝒂𝒄𝒆 (𝒎𝒈⁄𝐦𝐢𝐧) = 𝑪𝒍 (𝒎𝒍⁄𝐦𝐢𝐧) × 𝑪𝒑
- u látek s kinetikou prvního řádu je tak rychlost
eliminace v každém okamžiku přímo úměrná
koncentraci látky v plasmě, ale její celková
clearance se nemění
 obecná
farmakologie

12. Biotransformace léčiv, fáze a příklady

- pojmem biotransformace rozumíme změnu chemické struktury látek, intenzita a způsob této změny
ovlivňuje účinek a dobu trvání účinku léčiva
- biotransformací se z léčiva se tvoří hydrofilnější, polárnější metabolity, které jsou lépe vylučovány
než původně lipofilní látky
- při biotransformaci může dojít k biodeaktivaci (vytvořený metabolit nebo konjugát nemá žádný
farmakologický účinek) či bioaktivaci (původní léčivo se mění na metabolit rovněž farmakologicky
účinnný, či dokonce toxický, takovým látkám říkáme prekursory, neboli prodrugs)
- biotransformace se skládá z dvou biotransformačních fází, první nesyntetické a druhé syntetické:
 biotransformační reakce I. fáze
- je to fáze, kdy se do léčiva zavádí funkční skupina (-OH, -SH, -NH2), jejímž výsledkem je
změna farmakologické účinnosti (ať už ve smyslu plus či mínus), typicky se látka stává ve vodě
více rozpustnou (polární)
- chemické reakce I. fáze mohou některá léčiva aktivovat (tzv. prodrugs), ale zvyšovat toxicitu
výchozí látky
- mezi příklady patří:
kortizon – hydrokortizon
příklady aktivace neaktivního prekurzoru prednison – prednisolon
(prodrug) azathioprin – 6-merkaptopurin
zidovudin – zidovudintrifosfát
příklady aktivace látky již aktivní, na látku heroin či kodein – morfin
podobně účinnou diazepam – nordiazepam - oxazepam
daunorubicin - tvorba volného radikálu
příklady vzniku toxických sloučenin v rámci zodpovědného za nefrotoxicitu a
I. fáze biotransformace kardiotoxicitu
cyklofosfamid – akrolein
- řada látek je v I. fázi již zcela inaktivována, patří sem např. estery a amidy (hydrolýzou, jako
je tomu u lokálních anestetik typu suxamethonia), noradrenalin (oxidací) a warfarin (redukcí)
- některé látky jsou metabolizovány jen reakcí I. fáze, např. etanol
 biotransformační reakce II. fáze – reakce konjugační či syntetické
- dochází k vytvoření kovalentní vazby mezi funkční skupinou původního léčiva a konjugačním
činidlem (kys. glukuronová, glutathion, methionin, aminokyseliny…)
- polární konjugáty jsou vylučovány močí či žlučí, většinou jsou neaktivní, ale existují i výjimky
(např. morfin-6-glukuronid je aktivní)
- konjugáty léčiv s vyšší molekulovou hmotností se vylučují z větší části do žluče a mohou se
v přítomnost střevních reduktas štěpit na původní látku, dochází tak k enterohepatální
recirkulaci, což vede k prodloužení účinku léčiva
- některé látky jsou metabolizovány jen reakcemi II. fáze, např. sulfonamidy acetylací
- biotransformační reakce jsou katalyzovány enzymy a hlavním místem přeměny léčiv jsou játra (ale i
ledviny, GIT, kůže či plíce)
- přeměna léčiv v játrech je velmi důležitá u léčiv podaných perorálně, efekt prvního průchodu játry
(„first-pass efect“) významně limituje dostupnost léčiv silně metabolizovaných játry

Enzymatické systémy
- biotransformaci farmak katalyzuje mnoho enzymatických systémů, z nichž největší význam má
mikrosomální enzymatický systém hladkého endoplasmatického retikula, lokalizovaný především
v játrech (mikrosomy jsou částečky tohoto retikula, které vznikají při homogenizace jaterní tkáně
rozdrcením retikula a následnou centrifugací)
- tento systém katalyzuje přeměnu lipofilních substancí na látky rozpustné ve vodě, jedná se zejména
o oxidace katalyzované systémem cytochromu P450, redukce azo a nitrosloučenin, hydrolýzu esterů
a amidů a některé konjugační reakce
 obecná
farmakologie

- kromě endoplasmatických enzymů se metabolismu látek účastní také enzymy cytoplasmatické,

mitochondriální a enzymy obsažené v krevní plasmě

Oxidace v biotransformaci
a) oxidace katalyzované enzymy endoplasmatického retikula
 monooxygenázový systém CYP450
- tento enzymový systém je hlavním katalyzátorem oxidačních biotransformačních
reakcí, nachází se zejména v játrech v hladkém ER
- superrodina cytochromu P450 je rodinou hemových proteinů, které obsahují
prostetickou skupinu Fe-protoporfyrinu IX, v hemu vázané železo mění v průběhu
cyklického procesu oxidace vícekrát své mocenství
- existuje mnoho forem cytochromu P450, v jaterních mikrozomech najdeme mnoho
isoforem, jejichž hlavními zástupci jsou CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 a
CYP3A4, liší se strukturou, specifitou substrátu (nicméně specifita bývá dosti široká
v rámci jednotlivých izoenzymů), indukovatelností a svými inhibitory
- systém využívá NADPH, molekulární kyslík, cytochrom P450, NADPH-
cytochromP450-reduktázu (flavoprotein přenášející 2 elektrony na cytochrom) a
fosfolipidy
- při reakci je jeden atom kyslíku přemístěn na substrát a druhý redukován na vodu,
proto se tomuto systému někdy říká „oxygenáza se smíšenou funkcí“
- výsledkem reakce je převážně příprava substrátu ke konjugaci, případně úplná
inaktivace substrátu, jen velmi málokdy dochází k aktivaci sloučeniny a např. k tvorbě
epoxidů (což má význam pro karcinogenezu)
- za biotransformaci léčiv je zodpovědných asi 12 izoforem, které patří do rodin 1, 2 a
3, více než 50% běžných léčiv je metabolisováno systémem CYP3A4 a CYP3A5
CYP substrát
1A2 kofein, tamoxifen, theofylin
2A6 kumarin
2B6 propofol, cyklofosfamid
2C9 ibuprofen, phenytoin, S-warfarin
2C19 diazepam, omeprazol
2D6 kodein, clozapin, haloperidol, risperidon
2E1 halotan, ethanol
amiodaron, kortizol, diazepam, lovastatin,
3A4
verapamil
-

existuje tzv. genetický polymorfismus v rámci cytochromu P450, což vede

k interindividuálním rozdílům v tomto systému, interakce léčiv na úrovni těchto
izoenzymů je pak příčinou řady nežádoucích účinků
 obecná
farmakologie

- navíc existuje celá řada induktorů a inhibitorů CYP450, např. typickým inhibitorem
CYP3A4 je amiodaron, nifedipin, klaritromycin či erytromycin, naopak typickým
induktorem je rifampicin, rifabutin, fenytoin či třezalka
 mikrosomální oxidace mimo CYP450
- vedle CYP450 existuje další důležitý mikrosomální oxidační systém a to zejména
v játrech, jedná se o monooxygenázy obsahující flavin
- takto jsou zpracovávány např. chlorpromazin či tricyklická antidepresiva
b) oxidace mimo endoplasmatické retikulum
- řada oxidačních systémů probíhá mimo CYP a mimo mikrosomální oxidační systémy, patří sem např.
alkoholdehydrogenáza a aldehyddehydrogenáza v cytoplasmě jaterních buněk, aminooxidázy
v mitochondriích (monoaminooxidázy pro noradrenalin, diaminooxdiázy pro histamin),
xanthinoxidáza (oxidace purinů) apod.

Redukce v biotransformaci
- redukční pochody mají menší význam, než oxidační, patří sem např.:
 redukce katalyzované mikrosomálním systémem (např. nitroredukce chloramfenikolu)
 redukce mimo mikrosomální systém (např. redukce aldehydů)
 redukce pomocí reduktáz v mikroflóře GIT

Hydrolýza v biotransformaci
- hydrolýza vede zpravidla k inaktivaci či snížení účinku léčiva, jedná se o účinky esteráz a amidáz
hlavně v krevní plasmě nebo játrech
- hydrolytické enzymy jsou nespecifické
- příkladem může být prokain a příbuzná anestetika, prokain totiž hydrolyzuje sérová esteráza
(butyrylcholinesteráza), což vede k tomu, že je prokain rychle inaktivován a jeho účinek je krátkodobý
- zavedení amidické vazby místo esterické v molekule prokainu dostáváme prokainamid, který je
metabolizován pomaleji v jaterní tkáni (podobně jako jiná lokální anestetika s amidickou vazbou typu
lidokainu) a má antiarytmické účinky
- hydrolýza alkylujících látek, které se používají v terapii nádorového bujení je neenzymatické povahy,
a vede ke ztrátě účinnosti látky

Syntetické reakce v biotransformaci

- jedná se o reakce, které konjugují léčiva (či jejich metabolity) s endogenními látkami, výsledkem
takové konjugace je zpravidla organická kyselina, která je ionizována již při fyziologickém pH (pKa 3-
4), je relativně netoxická a je z organismu rychle vyloučena
- konjugací se ale inaktivují i některé látky tělu vlastní (bilirubin, steroidní hormony apod.)
 tvorba glukuronidů
- takto se inaktivují látky, obsahující hydroxylové či karboxylové skupiny (bilirubin,
chloramfenikol, paracetamol apod.), reakce využívá přenosu glukuronylu z UDP-glukuronové
kyseliny na substrát pomocí UDP-glukuronyltransferázy
- aktivita tohoto enzymu je snížena u novorozenců, proto po aplikaci chloramfenikolu může
nastat tzv. grey baby syndrom
 acetylace
- schopnost acetylace pomocí N-acetyl-transferázy u člověka kolísá, to může geneticky
determinovat toxicitu některých léčiv, např. antituberkulotika isoniazidu
- acetylaci podstupují PAS, deriváty anilinu, sulfonamidy a další
 konjugace s glycinem
- substrátem je kyselina salicylová a nikotinová, enzymem je mitochondriální acyl-CoA-
glycintransferáza
 konjugace s glutathionem
- substrátem jsou epoxidy, nitrosloučeniny apod., reakce je katalyzována GSH-S-transferázou
 obecná
farmakologie

 tvorba éterických sulfátů

- takto se může zpracovávat např. paracetamol

 metylace
- adrenalin a noradrenalin jsou zčásti metabolizovány na metanefrin a normetanefrin
procesem, který se nazývá O-metylace
- tuto reakci katalyzuje katechol-O-metyl-transferáza (COMT) v cytosolu
- kyselina nikotinová je transformována na kyselinu N-metyl-nikotinovou pomocí N-metylace
- zdrojem methylových skupin je v obou případech S-adenosylmethionin

Faktory ovlivňující biotransformaci látek

- biotransformace léčiv je velice variabilní, hlavní rozdíly jsou v:
- z hlediska biotransformace je důležité období novorozenecké a dětské a
zároveň starší věk
- brzy po narození je nízká aktivita glukuronyltransferázy (neschopnost
novorozenců detoxikovat bilirubin a chloramfenikol – grey syndrom) a
věk oxidačních reakcí (maxima dosahuje oxidační metabolická aktivita v první
dekádě po narození, v tomto období může být clearance některých látek
dokonce vyšší, než v dospělosti – např. theofylin)
- ve staří biotransformační kapacita klesá, ale jsou zde velké
interindividuální rozdíly (je snížen first-pass effect)
- existuje celá řada rozdílů mezi pohlavími, metabolické reakce bývají u
pohlaví
žen často intenzivnější
- je-li poměr mezi proteiny a sacharidy v potravě vyšší, může být i
metabolismus léčiv intenzivnější, naopak malnutrice metabolismus
snižuje
dieta
- také některé potraviny konkrétně inhibují metabolismus léčiv,
charakteristická je inhibice grapefruitovou šťávou např. u některých
statinů
- jeden z nejvýznamnějších činitelů, celá řada enzymů vykazuje
genetické faktory
polymorfismus, což se projevuje různou metabolickou aktivitou
- mikrosomální systém enzymů (zejména CYP) lze indukovat, po několika
opakovaných dávkách indukující látky se zvyšuje aktivita určitého
enzymatického systému a zpravidla se tak snižuje biologická dostupnost
látky (zejména po podání per os), snižuje se hladina léčiva v krvi a zvyšuje
se produkce metabolitů
- tento stav se pak projevuje jako farmakokinetická tolerance
- mechanismus indukce se vykládá aktivací transkripce a indukcí exprese
genů, které kódují enzymy metabolizující chemické látky a tedy i léčiva,
indukující látka tak může indukovat svoji vlastní transformaci a také
transformaci látek, které jsou metabolizovány stejným systémem
indukce enzymů - indukující látka působí na nukleární receptory (např. AHL receptor
indukovaný rifampicinem pro expresi CYP1A1/A2, nebo PXR receptor
indukovaný extrakty z třezalky, čímž se zvyšuje biotransformace a snižuje
účinek např. kontraceptivních látek, mezi další receptory patří CAR, RXL,
RAR apod.)
- nejznámnější induktory CYP jsou:
 fenobarbital (1A2, 2C9, 3A4)
 rifampicin (1A2, 2C19, 2C9, 3A4)
 třezalka (3A4)
 karbamazepin (všechny zmíněné izoenzymy)
 obecná
farmakologie

- inhibice biotransformace se projeví zpravidla již při jednorázovém

podání a to do několika hodin, zvyšuje se biologická dostupnost a hladina
léčiva v organismu
- mechanismus inhibice je rozličný
 reveribilní kompetice dvou látek na aktivní místě určitého
enzymu (např. fluorochinolony na CYP3A4)
 blokáda enzymu, aniž by léčivo bylo substrátem daného enzymu
(např. chinidin na CYP2D6)
inhibice  ireverzibilní blokáda (ketokenazol se váže na železo v Hemu)
biotransformace  suicidální inhibice (působící látka je látkou, která vzniká při
metabolismus substrátu a zpětnovazebně ireverzibilně blokuje
enzym, např. etinylestradiol)
- některé inhibitory jsou specifické (např. grapefrutiová šťáva,
erytromycin a blokátory vápníkových kanálů inhibují CYP3A) jiné
nespecifické (blokují více CYP enzymů)
- kromě enzymů CYP mohou být inhibovány i jiné enzymy, např.
allopurinol inhibuje xanthinoxidázu (terapie dny) a může tak zároveň
zvýšit toxicitu 6-merkaptopurinu
- poškození jater (karcinom, steatóza, hepatitida…) může narušit
biotransformaci léčiv, většinou reakce I. fáze, při onemocnění jater tak
může být snížen first-pass effect a zvýšena biologická dostupnost
vliv onemocnění
- snížená perfúze jater (např. porucha kardiovaskulárního systému)
ovlivňuje extrakční poměr látek, které jsou dobře extrahovatelné (např.
snížená biotransformace lidokainu)
chronofarmakologické - řada látek má závislost účinku (metabolismu) na denní době, kdy jsou
vlivy aplikovány (např. kortikoidy či lithium)
 obecná
farmakologie

13. Úloha jater v eliminaci léčiv, first-pass efekt

- jeden z rozhodujících faktorů určujících intenzitu biotransformace léčiv je objem jater, přímé
kvantitativní vyjádření schopnosti jater eliminovat léčivo pak představuje jaterní clearance
- jaterní clearance lze definovat jako množství krve přitékající do jater, které je očištěno od určitého
léčiva za jednotku času
- eliminaci léčiva játry určují tři základní parametry:
1. průtok krve játry (Q)
2. podíl volné frakce léčiva, které je schopné interagovat s hepatálními enzymy (fv)
3. vnitřní schopnost jaterních enzymů metabolizovat léčivo (tzv. vnitřní clearance CLin),
jedná se vlastně o clearance nezávislou na průtoku a vazbě léčiva na plasmatické proteiny
- jaterní clearance se pak může vypočítat jako:
𝐶𝐿𝑗 = 𝑄𝐽 (𝑝𝑟ů𝑡𝑜𝑘 𝑘𝑟𝑣𝑒 𝑗á𝑡𝑟𝑦) × 𝐸(𝑒𝑥𝑡𝑟𝑎𝑘č𝑛í 𝑝𝑜𝑚ě𝑟)
- průtok krve játry je součtem portálního a jaterního arteriálního průtoku, extrakční poměr se pak
vypočítá jako:
𝐶𝑙éč𝑖𝑣𝑎 𝑝𝑟𝑜𝑢𝑑í𝑐í 𝑑𝑜 𝑗𝑎𝑡𝑒𝑟 − 𝐶𝑙éč𝑖𝑣𝑎 𝑝𝑟𝑜𝑢𝑑í𝑐í 𝑧 𝑗𝑎𝑡𝑒𝑟 𝐶𝐿𝑖𝑛 × 𝑓𝑣
𝐸= =
𝐶𝑙éč𝑖𝑣𝑎 𝑝𝑟𝑜𝑢𝑑í𝑐í 𝑑𝑜 𝑗𝑎𝑡𝑒𝑟 𝑄 + (𝐶𝐿𝑖𝑛 × 𝑓𝑣 )
- jaterní clearance by se tedy dala vyjádřit tzv. Rowlandovou rovnicí:
𝑓𝑣 × 𝐶𝐿𝑖𝑛
𝐶𝐿𝑗 = 𝑄𝑗 × ( )
𝑄𝑗 + 𝑓𝑣 × 𝐶𝐿𝑖𝑛
- extrační poměr E se mění v rozmezí 0-1, takže léčiva můžeme dělit na:
- tyto látky nejsou efektivně odstraňovány
játry, z hepatální krve jsou odstraňovány
nekompletně (mají malý first-pass efekt
průchodu játry)
- jejich clearance je relativně nezávislá na
průtoku krve játry a je primárně limitována
jednak funkcí jaterního parenchymu a
látky s nízkou diazepam, fenytoin, teofylin,
jednak množstvím volného léčiva v plasmě
extrakcí (E<0,3) warfarin, INH (isoniazid)
- proto se označuje restriktivní extrakcí a
platí, že: 𝑓𝑣 × 𝐶𝐿𝑖𝑛 ≪ 𝑄𝑗 a proto lze rovnici
zjednodušit na: 𝑪𝑳𝒋 = 𝒇𝒗 × 𝑪𝑳𝒊𝒏
- farmakokinetika takových léčiv je citlivá
na změny vazby látky na plasmatické
bílkoviny, snížení vazby na bílkovinu
zvyšuje celkovou clearance těchto látek
- hepatální clearance těchto látek je závislá
látky se střední
kyselina acetylsalicylová, na průtoku krve játry i na schopnostech
extrakcí (nejméně
chinidin jaterního parenchymu látky metabolizovat
četné)
a na frakci volného léčiva
- tyto látky jsou rychle a extenzivně
metabolizovány játry, jejich clearance
závisí primárně na průtoku krve játry
- vazba na bílkoviny a CLin nejsou překážkou
látky s vysokou verapamil, lidokain, morfin, jejich extrakce, proto se mluví o tzv.
extrakcí (E>0,7) propranolol nerestriktivní extrakci
- v tomto případě je 𝑓𝑣 × 𝐶𝐿𝑖𝑛 ≫ 𝑄𝑗 a
proto lze rovnici zjednodušit na: 𝑪𝑳𝒋 = 𝑸𝒋 ,
platí, že snížení průtoku snižuje jaterní i
celkovou clearance a naopak
 obecná
farmakologie

First-pass effect
- efekt prvního průchodu (též metabolismus prvního průchodu nebo předsystémový metabolismus)
je jev v metabolismu léčiv, kde je koncentrace léčiva podstatně snížena dříve, než léčivo vstoupí
do systémového oběhu
- je to část látky, která se metabolizuje během procesu vstřebávání, který je spjat s játry a střevní
stěnou
- typické látky, pro které je tento efekt význačný jsou např.: imipramin, propranolol a lidokain
- mezi čtyři primární systémy, které ovlivňují efekt prvního průchodu, jsou:
1. enzymy trávicího lumenu
2. enzymy střevní stěny
3. bakteriální enzymy
4. jaterní enzymy
- efekt prvního průchodu je podstatně snížen ve stáří, to znamená, že se zvětšuje biologická
dostupnost léku, a proto je doporučeno zahajovat ⅓– ½ dávkou léčiva oproti mladším pacientům
 obecná
farmakologie

14. Inhibice a indukce enzymů léčivy, klinický význam

- mikrosomální systém enzymů (zejména CYP) lze indukovat, po několika

opakovaných dávkách indukující látky se zvyšuje aktivita určitého
enzymatického systému a zpravidla se tak snižuje biologická dostupnost
látky (zejména po podání per os), snižuje se hladina léčiva v krvi a zvyšuje se
produkce metabolitů
- tento stav se pak projevuje jako farmakokinetická tolerance
- mechanismus indukce se vykládá aktivací transkripce a indukcí exprese
genů, které kódují enzymy metabolizující chemické látky a tedy i léčiva,
indukující látka tak může indukovat svoji vlastní transformaci a také
transformaci látek, které jsou metabolizovány stejným systémem
indukce enzymů
- indukující látka působí na nukleární receptory (např. AHL receptor
indukovaný rifampicinem pro expresi CYP1A1/A2, nebo PXR receptor
indukovaný extrakty z třezalky, čímž se zvyšuje biotransformace a snižuje
účinek např. kontraceptivních látek, mezi další receptory patří CAR, RXL, RAR
apod.)
- nejznámnější induktory CYP jsou:
 fenobarbital (1A2, 2B6, 2C9, 3A4)
 rifampicin (1A2, 2C19, 2C9, 3A4)
 třezalka (3A4)
 karbamazepin (všechny zmíněné izoenzymy)
- inhibice biotransformace se projeví zpravidla již při jednorázovém podání a
to do několika hodin, zvyšuje se biologická dostupnost a hladina léčiva
v organismu
- mechanismus inhibice je rozličný
 reverzibilní kompetice dvou látek na aktivní místě určitého enzymu
(např. fluorochinolony na CYP3A4)
 blokáda enzymu, aniž by léčivo bylo substrátem daného enzymu
(např. chinidin na CYP2D6)
inhibice  ireverzibilní blokáda (ketokenazol se váže na železo v Hemu)
biotransformace  suicidální inhibice (působící látka je látkou, která vzniká při
metabolismus substrátu a zpětnovazebně ireverzibilně blokuje
enzym, např. etinylestradiol)
- některé inhibitory jsou specifické (např. grapefrutiová šťáva, erytromycin a
blokátory vápníkových kanálů inhibují CYP3A) jiné nespecifické (blokují více
CYP enzymů)
- kromě enzymů CYP mohou být inhibovány i jiné enzymy, např. allopurinol
inhibuje xanthinoxidázu (terapie dny) a může tak zároveň zvýšit toxicitu 6-
merkaptopurinu
 obecná
farmakologie

15. Vylučování léčiv – extrarenální

Vylučování látek do GIT
- řada látek je vylučována žlučí, vstup látek z krve do hepatocytů se děje na základě difúze i aktivního
transportu
- do žlučové kapiláry jsou látky vylučovány buď přímo (beze změny) či ve formě metabolitů
vznikajících v hepatocytech, na přestupu se podílejí tři transportní mechanismy (pro kationty, anionty
a látky bez náboje)
- vylučování do žluči je závislé na molekulární hmotnosti látky (musí být vyšší, než 400 daltonů)
- většinou jsou vylučovány konjugáty s kyselinou glukuronovou či glutathionem (konjugací totiž
stoupá molekulární hmotnost vylučované látky)
- konjugáty mohou být ve střevě štěpeny a výchozí látky spolu s ostatními lipofilními substancemi se
tak vstřebávají zpět do portálního oběhu a celý proces se opakuje i několikrát (enterohepatální
oběh), tím je prodloužení pobyt látky v organismu (hydrofilní látky se vylučují stolicí)
- enterohepatální oběh některých látek přerušuje cholestyramin (iontoměnič používaný např.
v terapii hypercholesterolemie – váže žlučové kyseliny) a jiné látky, např. digoxin
- cestou GIT se vylučují samozřejmě i léčiva, která se nevstřebala po podání p.o.

Vylučování plícemi
- plícemi se vylučují zejména plyny a také páry těkavých tekutin používaných jako celková anestetika,
obdobně se vylučuje i např. alkohol
- s výjimkou plic vylučují exkreční orgány polární sloučeniny mnohem efektivněji, než sloučeniny
nepolární

Vylučování mateřským mlékem

- řada látek se vylučuje do mateřského mléka, což může vést k nežádoucím intoxikacím u kojenců
- jelikož je mléko o něco málo kyselejší, než plasma, mohou se v něm koncentrovat bazické
sloučeniny, naproti tomu koncentrace kyselých látek je nižší, než v plasmě
- vyšší obsah tuků zvyšuje koncentraci lipofilních látek v mléce
- uvažujeme-li o vlivu látky na kojence, musíme brát v potaz:
 do jaké míry látka do mléka přechází
 jaká je koncentrace látky v mléce
 jaký je objem vypitého mléka
 farmakokinetiku látky (absorpci a clearance především)
 toxicitu látky
- některé látky jsou kontraindikovány v době kojení pro svůj potenciální nežádoucí účinek na kojence,
patří sem amfetaminy, androgeny, antipsychotika, kyselina acetylsalicylová, chloramfenikol,
cyklosporin, erytromycin, látky obsahující jód, imunosupresiva, lithium, statiny, analoga vitamínu A a
D, xantiny (včetně kofeinu), alkohol a mnohé další

Ostatní cesty vylučování

- kvantitativně nevýznamná je exkrece potem, slinami, vlasy či slzami
 obecná
farmakologie

16. Vylučování léčiv – renální

- při vylučování ledvinami se uplatňují:
1. glomerulární filtrace
2. aktivní tubulární sekrece
- aktivní tubulární resorpce (např. kyseliny močové) je spíše cílovým místem účinku
některých léčiv
- v proximálním ledvinném tubulu jsou silné organické kyseliny a báze vylučovány aktivní
sekrecí, farmaka, která mají charakter podobný těmto látkám, využívají právě tyto
transportní systémy, platí tak např. že:
 farmaka charakteru organických kyselin (penicilin, probenecid…) jsou přenášena
systémem, který normálně transportuje látky tělu vlastní (např. kyselinu
močovou)
 farmaka charakteru bází (chinin, deriváty morfinu, tolazolin…) jsou vylučována
aktivním transportem, který běžně transportuje cholin, histamin a další
přirozeně bazické látky
- kapacita těchto transportních systémů je ale omezena a látky přenášené stejným
mechanismem se mohou navzájem vytěsňovat (může se tak např. podávat probenecid
kvůli snížení vylučování penicilinu z organismu)
3. zpětná pasivní tubulární difúze látek
- v proximálním a distálním tubulu může docházet k reabsorpci a vylučování
neionizovaných forem slabých kyselin a bází pasivní difúzí, tento proces je závislý na
rozdílu pH obou prostředí, pKa daného léčiva a na koncentraci látky v GF
- vzhledem k rozdílu pH plasmy a tubulární tekutiny by bylo možné za normálních
okolností předpokládat spíše pasivní difúzi slabých elektrolytů do tubulu, v distálním
tubulu ale dochází k reasorpci vody a silných elektrolytů, což tvoří koncentrační gradient
směrem do plasmy
- jestliže je tubulární tekutina alkalizována, slabé kyseliny více disociují a snižuje se
možnost jejich pasivní difúze z tubulární tekutiny, okyselení moče naopak vede ke
zvýšení zpětné resorpce slabých kyselin (opačný efekt lze očekávat u slabých bazí)
- v praxi se tyto poznatky využívají při terapiích otrav slabými kyselinami (např.
fenobarbitalem, pK=7,), fenobarbital se vylučuje močí, pokud moč alkalizujeme, bude se
více disociovat a méně zpětně resorbovat, opačná je situace u amfetaminu (má bazický
charakter, takže jeho disociaci zvyšujeme okyselením moče)
- moč je za normálních okolností spíše kyselá, to by znamenalo, že by se slabé kyseliny
vylučovaly poměrně dlouhou dobu, biologická transformace ale tyto kyseliny mění
zpravidla na silnější, čímž se zvyšuje podíl ionizované formy v moči a snižuje se zpětná
difúze těchto látek
- ovlivnit pH moče mohou některá souběžně podávaná léčiva:
a) jako slabé kyseliny se chovají salicyláty, barbituráty, sulfonamidy apod., okyselit
moč lze chloridem amonným
b) jako slabé báze se chovají nikotin, kofein, chinin apod., alkalizovat moč lze
hydrogenuhličitanem sodným ale i vegetariánskou stravou

- vylučování látek ledvinami nejlépe definuje renální clearance:

𝑈 (𝑘𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑐𝑒 𝑙á𝑡𝑘𝑦 𝑣 𝑚𝑜č𝑖) × 𝑉 (𝑜𝑏𝑗𝑒𝑚 𝑚𝑜č𝑖)
𝐶𝑙 =
𝑃 (𝑘𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑐𝑒 𝑙á𝑡𝑘𝑦 𝑣 𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚ě)
- čistě glomerulárnímu filtrátu odpovídá clearance inulinu, či (o něco méně přesně) endogenního
kreatininu (u zdravého člověka tvoří asi 120ml/min)
- jestliže je clearance větší, ledviny danou látku secernují do tubulární tekutiny (např. ampicilin má
clearance 240ml/min), jestliže je clearance menší může to znamenat, že:
 látka je navázána na plasmatické bílkoviny a neprochází tak do GF
 obecná
farmakologie

 látka je zpětně resorbována v tubulech

 kombinace všech faktorů v rámci komplexního mechanismu vazby na bílkoviny, filtrace,
resorpce i sekrece
- mezi látky, které se převážně vylučují ledvinami (>60%) a jejichž vylučování výrazně ovlivňuje funkce
ledvin, patří digoxin, amantadin, gentamicin, většina penicilinu (ne však ampicilin), většina
cefalosporinu, metformin, baklofen apod.
- látky vázané na plasmatické bílkoviny nejsou ultrafiltrovány, ale aktivně sekretovány v tubulárním
systému, tubulární sekreci ovlivňuje počet funkčních nefronů a dehydratace organismu
- snižování renální exkrece látek, které jsou eliminovány ledvinami, je nejdůležitější faktor ovlivňující
kinetiku látek u stárnoucí populace, GF může v 7. dekádě klesnout na 50% původní hodnoty
(významnou roli vedle involuce hrají i vlastní onemocnění ledvin, hypertenze, stav krevního oběhu,
dehydratace apod.)
- u starších lidí většinou neodpovídá hladina sérového kreatininu funkci ledvin, ve stáří totiž ubývá
svalové hmoty a snižuje se produkce kreatininu, nicméně to do značné míry koreluje se snižující se
funkcí ledvin
- pro normalizaci se používá vzorec dle Cocrofta a Gaulta:
(140 − 𝑣ě𝑘) × ℎ𝑚𝑜𝑡𝑛𝑜𝑠𝑡(𝑘𝑔)
𝐶𝑙𝑘𝑟𝑒𝑎𝑡𝑖𝑛𝑖𝑛𝑢 = 𝑉𝑑 =
48,87 × 𝑘𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑐𝑒 𝑘𝑟𝑒𝑎𝑡𝑖𝑛𝑢 (𝜇𝑚𝑜𝑙 ⁄𝑙 )
- normální hodnoty pro muže jsou 75-125 ml/min, u žen 64-104 ml/min
- nadhodnocené výsledky získáváme při extrémní obezitě, rozsáhlých ztrátách svalové hmoty, cirhóze
jater či při pokročilé insuficienci ledvin
- podhodnocené výsledky dostáváme u starších pacientů se zachovalou funkcí ledvin

Klinický dopad výše uvedených informací leží v tom, že pokud podáváme pacientovi se sníženou
funkcí ledvin léčivo, musíme zvážit do jaké míry je léčivo vylučovány renálně a extrarenálně. Při
porušené funkci ledvin je třeba snížit dávku či prodloužit interval mezi dávkami, proto se stanovuje
korekční faktor Q‘, který zaznamenává vztah mezi clearance kreatininu a tzv. faktorem Q0, který
je dán poměrem eliminační konstanty při anurii a při normální funkci ledvin. Q0 jsou tabulkové
hodnoty pro jednotlivé léky, Q0 blížící se k 1 mají látky, které se eliminují hlavně extrarenálně
(např. doxycyklin má 0,9). Nízké Q0 mají farmaka eliminovaná převážně ledvinami (např.
gentamycin má 0,03)

- dávkování léčiva u starších pacientů a pacientů s insuficiencí ledvin můžeme upravit také dle
následujících vzorců:
𝐶𝐿 𝑐𝑒𝑙𝑘𝑜𝑣á 𝑝𝑟𝑜 𝑠𝑡𝑎𝑟ší
𝑢𝑑𝑟ž𝑜𝑣𝑎𝑐í 𝑑á𝑣𝑘𝑎 𝑝𝑟𝑜 𝑠𝑡𝑎𝑟ší 𝑝𝑎𝑐𝑖𝑒𝑛𝑡𝑦 = 𝑑á𝑣𝑘𝑎 ×
𝐶𝐿 𝑐𝑒𝑙𝑘𝑜𝑣á

𝐶𝐿 𝑐𝑒𝑙𝑘𝑜𝑣á
𝑑á𝑣𝑘𝑜𝑣𝑎𝑐í 𝑖𝑛𝑡𝑒𝑟𝑣𝑎𝑙 𝑇 𝑝𝑟𝑜 𝑠𝑡𝑎𝑟ší 𝑝𝑎𝑐𝑖𝑒𝑛𝑡𝑦 = 𝑇 ×
𝐶𝐿 𝑝𝑟𝑜 𝑠𝑡𝑎𝑟ší
 obecná
farmakologie

17. Vlivy působící na kinetiku a dynamiku léčiv

- účinek látek může být modifikován řadou faktorů, které je třeba brát při terapii v úvahu
- vliv má léková forma, způsob aplikace, výše dávky, vstřebávání z místa aplikace, způsob exkrece a
biotransformace, o těchto okolnostech pojednávají jiné otázky, zde proto zmiňuji další činitele, které
mohou kinetiku či dynamiku léčiva ovlivnit
- genetické faktory přispívají k normální variabilitě účinku a jsou zodpovědné
genetické a etnické
za řadu často překvapivých kvalitativních a kvantitativních modifikací
vlivy
farmakologického účinku, které mají velký praktický význam (viz níže)
- ženy bývají zpravidla citlivější k účinkům látek, než muži (např. u morfinu),
u žen je také vyšší riziko některých na dávce závislých nežádoucích účinků
(např. torsades de pointes)
- tato fakta a skutečnost, že průměrná hmotnost ženy je nižší, než u muže,
vede často k redukci dávky u žen
pohlavní rozdíly
- naopak méně citlivé jsou ženy např. k antiagregačním účinkům kyseliny
acetylsalicylové, stejně tak může účinky léčiv silně ovlivňovat kolísání hladin
hormonů při menstruaci, v době těhotenství či v době laktace
- zvláštní opatrnosti je třeba během těhotenství, obzvláště u teratogenních
látek
- děti jsou často citlivější k určitým látkám (látky ovlivňující CNS a růst, či
způsobují změny ve vodním hospodářství a hormonální rovnováze)
- novorozenci a předčasně narozené děti mají nevyvinuté některé enzymy
biotransformace (nebezpečí gray syndromu u chloramfenikolu, nebo
narušená detoxikace zidovudinu) a zároveň mají nezralé některé fyziologické
bariéry (HEB)
- clearance ledvin se vyvíjí v průběhu dospívání, po narození představuje jen
věk
5% dospělé aktivity, ale rychle se dostává na úroveň dospělých pacientů (do
70 týdnů)
- naopak některá léčiva mohou mít vyšší metabolismus, než u dospělých,
děti kolem 6. – 9. roku mají např. velmi rychlý oxidační metabolismus
teofylinu a je proto třeba vyšší dávkování
- stejně tak staří lidé mají změněnou farmakologii léčiv, často se snižuje
schopnost léčiva inaktivovat, zvyšuje se riziko nežádoucích efektů a interakcí
- nervově labilní pacienti obvykle reagují silněji, než lidé silného svalového
typ a stav vyšší typu
nervové činnosti - důležitý je také vliv psychiky, při terapii je třeba počítat s placebovým
účinkem léčiva
- koncentrace léčiva v místě působení je ovlivněna poměrem dávky a
hmotnosti pacienta, proto je třeba upravit dávkování u nadměrně otylých či
vyhublých pacientů (pozor je třeba ale dát na změny distribučního objemu
některých látek vlivem tukové tkáně)
tělesná hmotnost
- za relativně nejpřesnější je považováno dávkování, které bere v úvahu
a povrch
velikost povrchu těla, ten je u průměrného člověka se 70kg 1,8m2, proto pro
výpočet dávky platí:
𝑝𝑜𝑣𝑟𝑐ℎ 𝑡ě𝑙𝑎 (𝑚2 ) × 𝑑á𝑣𝑘𝑎 𝑝𝑟𝑜 𝑑𝑜𝑠𝑝ě𝑙é
𝐷=
1,8
- jedná se jednak o vliv celkového prostředí v okolí pacienta a jednak vliv
prostředí látek přítomných v potravě a okolí pacienta (podnebí, roční období, teplota,
atmosférický tlak…)
- v řadě případů bylo prokázáno, že léčivo může mít pro živý organismus
biologické rytmy
příznivý vliv, pokud je podáno v jedné fázi rytmu, zatímco v druhé fázi může
 obecná
farmakologie

mít účinky opačné či žádné (např. interakce kortikoidů se sekrecí

endogenního kortizolu)
- účinek léčiva může být modifikován současnou aplikací léčiva jiného, ať už
vzájemná záměrně či náhodně
interakce léčiv - užívání většího počtu léčiv najednou (polypragmazie), je častou příčinou
nežádoucích účinků
- interakce typu léčivo-potrava se týkají jak kinetiky, tak dynamiky látek
- nejvýznamnější jsou interakce, které vedou ke snížení či zvýšení biologické
dostupnosti látek
- příklady může být:
 snížená F ampicilinu či azitromycinu při stimulace sekrece žaludeční
kyseliny
 potrava může zlepšovat rozpustnost léčiva a zvyšovat F (např. u
lovastatinu)
 tetracykliny a fluorochinolony mají sníženou F díky tvorbě chelátu
s vápníkem a ostatním kationty, zejména při současném podání
mléka a mléčných výrobků
 grapefruitová šťáva inhibuje CYP a inhibuje tak i metabolismus
určitých léčiv (např. lovastatn)
 dieta s vysokým obsahem proteinů snižuje vstup levodopy do CNS
(kompetice AK a levodopy na úrovni HEB)
interakce léčiva s
 potrava obsahující vitamín K (listová zelenina) může kompetovat
potravou
s warfarinem
 alkohol zvyšuje sedativní účinky řady látek, jako jsou benzodiazepiny
a antipsychotika
 lékořice účinkuje jako aldosteron, zadržuje vodu v organismu
vzhledem k obsahu glycyrrhizinové kyseliny a může tak ovlivňovat
léčbu inhibitory RAAS
 na fibrózní složky potravy se váže např. digoxin
- nicméně platí i opačná problematika, tedy že léky mohou ovlivňovat
přijímání potravy a její utilizaci
- bazálním příkladem je změna elektrolytové rovnováhy při užívání diuretik
nebo laxativ, ale např. induktory enzymů (rifampicin, antiepileptika) indukují
metabolismus vitamínu D a folátů, nebo např. inhibitory MAO starší
generace působí tzv. „cheese reaction“, kdy s potravou obsahující nepřímá
sympatomimetika typu tyraminu (obsažen v některých sýrech) působí
hypertenzní krizi
interakce léčiva
- některá onemocnění výrazně ovlivňují funkci léčivých látek více je vypsáno
s průvodním
v kapitole „interakce léčiv s průvodním onemocněním“
onemocněním
 obecná
farmakologie

18. Účinek léčiv obecně, způsob účinku na molekulární úrovni, význam placeba a noceba
- po aplikaci léčivé látky nastávají v organismu fyziologické, biochemické a morfologické změny, které
označujeme jako „účinek“
- tyto změny (a tím i účinek léčiva) mohou být dočasně zvratné, reversibilní, nebo trvalé, tedy
ireversibilní
- v závislosti na způsobu aplikace a lékové formě mohou být tyto účinky jen místní (lokální), tedy
v místě aplikace a bezprostředním okolí, nebo celkové (resorptivní), které se rozvíjejí v organismu po
vstřebání léčivé látky
- každé léčivo má:
 hlavní účinek – žádoucí efekt, pro který se léčivo aplikuje
 vedlejší účinek – zpravidla nežádoucí efekt, který doprovází hlavní účinek léčiva
- nežádoucí účinky některý léků byly východiskem pro rozvoj nových léčiv (např. hypoglykemizující
efekt sulfonamidů vedl k vývoji PAD)
- u léčivých látek lze z obecného hlediska rozlišovat dva základní typy účinku, povzbuzení funkce a
útlum funkce
povzbuzení stimulace povzbuzení funkcí v rámci fyziologických mezí
funkce excitace silné povzbuzení či podráždění
inhibice dočasné snížení funkce v rámci fyziologických mezí
útlum
úplná zástava funkce, což může přejít v úplnou paralýzu (např.
funkce paralytický účinek
paralýza dechového centra)
- po vysokých dávkách látek či po dlouhodobé aplikaci se mohou objevit účinky toxické, dochází
k otravě (akutní či chronické), která může skončit smrtelně (účinky letální)

Způsob účinku léčiva

- léčiva mohou v organismu působit extracelulárně či intracelulárně, některé látky navíc působí jen na
určité buňky či tkáně (lokalizovaný účinek), jiné působí generalizovaně (na všechny, či minimálně
většinu buněk a tkání)
- některé léky působí na organismy, které nejsou tělu vlastní (antibiotika, antimykotika…), ale
zpravidla vyvolávají i určité reakce makroorganismu, často nežádoucí
- lokalizace účinku látky nesouvisí nutně s její ditribucí, tkáň musí být na danou látku citlivá (léčivo
může být distribuováno v těle stejnoměrně a stejně bude působit je v konkrétní tkáni, která má např.
specifické receptory)
- účinné látky působí:
 přímo na buňky efektoru – samotná látka, či její metabolit působí přímo na dané buňky
(např. digoxin)
 nepřímo ovlivňují efektor – např. uvolňují jiné endogenní účinné látky (např. nepřímá
sympatomimetika)
- molekulární mechanismy účinků léčiv jsou velmi pestré, obecně by se daly rozdělit na:
ovlivnění základních např. adsorpční vlastnost carbo medicinalis, nebo zvýšení
fyzikálních pochodů koloidně-osmotického tlaku plasmy podání náhražky plasmy
např. změna pH moči pomocí NaHCO3 (alkalizace) nebo
jednoduché chemické
NH4Cl (acidifikace), účinek antacid v žaludku, chelatace kovů
mechanismy reakce
apod.
nespecifické
jemné fyzikálně- např. změna struktury dvojvrstvy fosfolipidů buněčných
chemické změny membrán v CNS u celkových inhalačních anestetik
jiné nespecifické např. srážení povrchové vrstvy bílkovin na sliznicích -
zásahy adstringencia
- účinek závisí na chemické struktuře a farmaka jsou účinná již při velmi nízkých
mechanismy
koncentracích
specifické
- můžeme antagonizovat chemicky příbuznými látkami
(selektivní)
- selektivita často závisí na koncentraci a dávce dané látky
 obecná
farmakologie

- cílové struktury (proteiny), jejichž prostřednictvím se uskutečňují selektivní účinky léčiv, jsou
především:
1. Enzymy
- jedná se především o inhibici enzymů (např. inhibice cholinesterázy neostigminem,
cyklooxygenázy nesteroidními antiflogistiky, ACE kaproprilem, xanthinoxidázy
alopurinolem, HMG-CoA reduktázy statiny, MAO určitými antidepresivy,
dihydrofolátreduktázy methotrexátem apod.)
- někdy využíváme falešný substrát, jako při použití methyldopy, která interaguje
s dopa-dekarboxylázou
2. Iontové kanály
- iontové kanály mohou být selektivní či neselektivní, hlavními ionty, které prostupují
kanály, jsou Na+, Ca2+, K+ a Cl-
- kanály se otevírají buď na základě změn polarizace membrány, nebo po vazbě ligandy
- iontové kanály jsou cílem účinku mnoha léčivých látek, jako jsou lokální anestetika
(lidokain), blokátory vápníkových kanálů (verapamil), benzodiazepiny apod.
3. Aktivní transportéry
- např. srdeční glykosidy blokují Na+/K+-ATPázu (digoxin), tricyklická antridepresiva a
kokain blokují zpětné vychytávání noradrenalinu, trojitý kotransport Henleovy kličky
(Na+/K+/2Cl-) je blokován furosemdiem apod.
4. Receptory
- přes receptory působí celá řada látek, ať už endogenní povahy (např. insulin), nebo
exogenní povahy (např. beta-blokátory, jako je propranolol)
5. Intracelulární strukturální proteiny
- např. vazba kolchicinu na tubulin, či vazba cyklosporinu na imunofiliny
- pro řadu látek je důležité prostorové uspořádání jejich molekuly, léčiva mohou být směsí
stereoisomerů (např. warfarin), jenom jeden isomer pak bývá aktivní na daném receptoru, případně
se stereoisomery liší svojí biotransformací
 obecná
farmakologie

19. Specifický účinek léčiv – cílové struktury, na nichž léčiva působí

- účinek závisí na chemické struktuře a farmaka jsou účinná již při velmi nízkých koncentracích
- můžeme antagonizovat chemicky příbuznými látkami
- selektivita často závisí na koncentraci a dávce dané látky
- cílové struktury (proteiny), jejichž prostřednictvím se uskutečňují selektivní účinky léčiv, jsou
především:
1. Enzymy
- jedná se především o inhibici enzymů (např. inhibice cholinesterázy neostigminem,
cyklooxygenázy nesteroidními antiflogistiky, ACE kaproprilem, xanthinoxidázy
alopurinolem, HMG-CoA reduktázy statiny, MAO určitými antidepresivy,
dihydrofolátreduktázy methotrexátem apod.)
- někdy využíváme falešný substrát, jako při použití methyldopy, která interaguje
s dopa-dekarboxylázou
2. Iontové kanály
- iontové kanály mohou být selektivní či neselektivní, hlavními ionty, které prostupují
kanály, jsou Na+, Ca2+, K+ a Cl-
- kanály se otevírají buď na základě změn polarizace membrány, nebo po vazbě ligandy
- iontové kanály jsou cílem účinku mnoha léčivých látek, jako jsou lokální anestetika
(lidokain), blokátory vápníkových kanálů (verapamil), benzodiazepiny apod.
3. Aktivní transportéry
- např. srdeční glykosidy blokují Na+/K+-ATPázu (digoxin), tricyklická antridepresiva a
kokain blokují zpětné vychytávání noradrenalinu, trojitý kotransport Henleovy kličky
(Na+/K+/2Cl-) je blokován furosemdiem apod.
4. Receptory
- přes receptory působí celá řada látek, ať už endogenní povahy (např. insulin), nebo
exogenní povahy (např. beta-blokátory, jako je propranolol)
5. Intracelulární strukturální proteiny
- např. vazba kolchicinu na tubulin, či vazba cyklosporinu na imunofiliny
- mechanismus účinku chemoterapeutik představuje zvláštní problematiku, která je podrobně
rozebrána ve speciální farmakologii
- pro řadu látek je důležité prostorové uspořádání jejich molekuly, léčiva mohou být směsí
stereoisomerů (např. warfarin), jenom jeden isomer pak bývá aktivní na daném receptoru, případně
se stereoisomery liší svojí biotransformací
 obecná
farmakologie

20. Receptorová teorie – typy receptorů

- receptory jsou specifické molekulární struktury nejčastěji proteinové povahy, obsahující aktivní
centrum, jehož prostřednictvím působí velká řada přirozených endogenních látek (hormony,
neurotransmitery apod.)
- s receptory ale reagují také látky exogenní (tedy např. léčivé látky), takové látky, které působí
prostřednictvím receptorů, musí vykazovat:
 afinitu (potency) – míra ochoty, s jakou se ligand naváže na receptor
 vnitřní aktivitu (efficiancy) – po navázání musí dojít (nejčastěji ke konformační) změně
molekuly a požadovanému efektu
- mezi vlastnosti receptorů patří:
specifita receptor váže jen jeden typ ligandu, nebo látku podobné struktury
afinita definuje míru „ochoty“, s jakou receptor přijímá vazbu ligandy
saturace stupeň obsazenosti receptoru ligandem
- receptory pro chemické posly mohou být lokalizovány uvnitř buňky, ať už v cytosolu nebo přímo
v jádře, tyto receptory jsou pro látky rozpustné v tucích nebo produkty intracelulárního metabolismu
(steroidní hormony, T-hormony, prostaglandiny, MK, cholesterol…)
- druhou možností jsou membránové receptory, tedy receptory pro látky nerozpustné v tucích, které
nemohou prostupovat buněčnou membránou (aminy, aminokyseliny, peptidy…)
- existují dvě základní teorie o mechanismu interakce látky s receptorem:
1. okupační teorie – pro intenzitu účinku látky je rozhodující absolutní počet receptorů
obsazených účinnou látkou, tato vazba může mít různý charakter (od vazby
vodíkovými můstky, až po vazbu kovalentní) a platí, že čím větší počet receptorů je
obsazený, tím je větší účinek farmaka
2. rychlostní teorie – pro intenzitu účinku látky je rozhodující počet interakcí mezi
látkou a receptorem za jednotku času
- interakce látky s receptorem probíhá ve dvou fázích:
 primární reakce – vazba látky na receptor a vznik aktivního komplexu farmakum-receptor
 sekundární reakce – má zpravidla řetězový charakter, liší se dle typu receptoru a v podstatě
jde o aktivaci intracelulární kaskády pomocí druhých poslů, která vede ke konkrétnímu efektu
aktivace receptoru (např. exprese určitých genů)

Intracelulární receptory
- dále se dělí na cytoplazmatické (pro steroidní hormony, vitamín D, prostaglandiny) a na nukleární
receptory (tj. receptory pro T-hormony)
- odpověď těchto receptorů je pomalá (několik hodin), ale efekt je pak zpravidla dlouhodobý
- ligand (hormon) difunduje membránou a váže se na receptor, odděluje se
doprovodný chaperon a komplex hormon-receptor dimerizuje
- takovýto dimer je translokován do jádra, kde se váže na HRE (hormone
cytoplazmatický
response element) sekvenci DNA pomocí zinkových prstů (tzv. „zinc fingers“)
receptor
společně s koaktivátorem a RNA polymerázou
- aktivuje se transkripce specifického genu a vzniklá mRNA prochází do
cytoplazmy, kde je translatována a vzniká protein
- ligand (T hormon) opět difunduje membránou a váže se na TR receptor jádra a
nukleární tvoří heterodimer s RXR (retinoid X receptor)
receptor - RXR zvyšuje vazbu T hormonu na HRE, opět dochází k aktivaci transkripce,
posléze translace a vzniku proteinu

Membránové receptory
- receptory na plasmatické membráně, které převádějí extracelulární informaci do intracelulárního
prostředí (vznik tzv. druhého posla, second messenger)
 obecná
farmakologie

- druhý posel zprostředkovává řadu okamžitých intracelulárních dějů, nebo má za následek

dlouhodobé změny
- druhý posel je malá difuzibilní intracelulární molekula, patří sem např. cAMP, cGMP, NO,
diacylglycerol, inositoltrisfosfát, vápenaté ionty…
- tyto molekuly se vzájemně ovlivňují, ať už přímo či nepřímo a umožňují tak buňce reagovat různě
významně na různě významné podněty
- prototypem druhých poslů je cAMP, je syntetizován adenylátcyklázou a jeho syntéza závisí na
aktivitě mnoha receptorů spřažených s G-proteiny, degradován je hydrolýzou pomocí PDE
- mnohem méně zastoupený je cGMP, jeho zvýšená koncentrace vede k relaxaci vaskulární hladké
svaloviny, díky defosforylaci myosinu (koncentraci cGMP zvyšuje např. ANF či NO, oxid dusnatý je
produkován endotelií v reakci např. na histamin)
- membránové receptory dělíme na ionotropní receptory a metabotropní receptory:
I. ionotropní receptory – spojené s iontovými kanály v buněčné membráně,
reakce jsou velmi rychlé (řádově v milisekundách)
metabotropní II. receptory s enzymatickou aktivitou – rychlost reakce je v rámci minut
III. receptory spřažené s G-proteiny - rychlost reakce je v rámci sekund
receptory

I. ionotropní receptory
- jsou vrátkované ligandem, vazba signální molekuly řídí otevření iontového kanálu, čímž dochází
k pohybu daného iontu ve směru elektrochemického gradientu, což ovlivňuje změnu membránového
napětí a může se generovat akční potenciál
- zavření kanálu je závislé na uvolnění vazby mediátoru na receptor, patří sem např.:
- existuje v několika podtypech, vyskytuje se na nervosvalové ploténce nebo ve
vegetativních gangliích postsynapticky, ale i v CNS
- jeho ligandem je acetylcholin (exogenním agonistou je nikotin), reverzibilní
nikotinový
blokátorem kanálu je kurare (šípový jed), ireverzibilní např. najatoxin
acetylcholinový
- aktivací se otevírá kanál propustný především pro sodík, dochází k depolarizaci
receptor
membrány a šíření AN, má tedy excitační efekt
- pokud se do nitra kanálu dostanou Mg2+ ionty, které se váží na negativní
aminokyselinové zbytky kanálu, mění jeho konformaci a blokují ho
- jedná se o kanál, který propouští Na+, někdy i Ca2+ a K+, má více podtypů, jako
glutamátergní AMPA typ, kainátový typ, NMDA typ
receptor - obecně mají excitační efekt pro šíření vzruchu, nachází se na periferních i
centrálních neuronech
- způsobuje otevření chloridového kanálu a tím hyperpolarizaci, jedná se o hlavní
inhibiční neurotransmiter v CNS
GABAA
- allostericky se sem mohou vázat barbituráty nebo benzodiazepiny
receptor
- GABAB působí také hyperpolarizaci, ale jedná se o metabotropní receptor spřažený
s Gi
5HT-receptory pro serotonin, receptory pro glycin, aspartát a další

II. receptory s enzymatickou aktivitou

- tyto receptory představují takovou strukturu, v níž je podjednotka integrovaná do membrány sama
schopna katalyzovat některé děje uvnitř buňky
- obecně platí, že katalytické receptory vytvářejí po navázání ligandu dimery, přičemž se jednotlivé
proteiny receptory vzájemně fosforylují a tím i aktivují (výjimkou je ale např. inzulinový receptor, ten
je dimerem už před navázáním ligandu)
 obecná
farmakologie

- patří sem:
- po vazbě ligandu na receptor dojde k fosforylaci tyrosinových zbytků
receptorových proteinů, to aktivuje receptor, na který se váží intracelulární
proteiny
- aktivuje se tak proteinová kaskáda, kam patří i RAS proteiny (GTPázy
ukotvené na vnitřní straně membrány), RAS protein aktivuje další kinázy -
Raf kinása fosforyluje a aktivuje MEK1 a MEK2 a ty aktivují ERK neboli
tyrosinkinázové MapK
receptory (signální - MAP kináza fosforyluje velké množství proteinů a to nejenom v cytosolu,
dráha Ras-Raf-MEK- ale proniká i do jádra, kde fosforyluje transkripční faktory (rodina proteinů
ERK) AP-1, kam patří transkripční faktory fos a jun)
- dochází k expresi mnoha genů, např. pro růstové faktory nebo cytokiny,
do skupiny těchto receptorů tak patří např. insulinový receptor, nebo
receptor pro některé růstové faktory (PDGF, NGF, EGFR…)
- RAS protein je inaktivován GAP proteinem, ten hydrolyzuje GTP na GDP a
dojde k rozpojení RAS-Raf (mutace RAS proteinu vede k inhibici inaktivace
signální dráhy tak, jak to vídáme u některých nádorově zvrhnutých buněk)
- tyto receptory nejsou schopny samostatné katalytické aktivity, ale po
navázání ligandu váží specifické kinázy z cytosolu, např. JAK kinázu
receptory spřažené - po navázání ligandu (v tomto případě např. prolaktin, erythropoetin,
s tyrosinkinázami růstový hormon…) dochází k dimerizaci podjednotek a navázání JAK kinázy
(signální dráha JAK- - tato kináza fosforyluje tyrosinový zbytek receptoru a tvoří tím vazebná
STAT) místa pro STAT proteiny
- STAT je signální molekula, která se po fosforylaci uvolní z receptoru,
dimerizuje, translokuje se do jádra a ovlivňuje transkripci genů
- aktivují se fosforylací serinových a threoninových zbytků receptorů, takto
serin/threonin
aktivní receptor indukuje vstup TF do jádra
kinázové receptory
- agonisté těchto receptorů jsou TGFβ, inhibiny a další
- tyto receptory (po navázání ligandy) fungují jako guanylátcyklázy
- zvýšená koncentrace cGMP aktivuje cGMP-dependentní kinázy, ale např.
guanylátcyklázové
v dřeňovém sběracím kanálku cGMP přímo ovlivňuje iontové kanály
receptory
- agonistou jsou např. natriuretické peptidy, patří sem tedy třeba R1 typ
ANP receptoru (R2 typ je spřažen s G proteiny)

III. receptory spřažené s G-proteiny (GPCR)

- největší rodina membránových receptorů, která má důležitou úlohu v mechanismu účinku celé řady
léčiv
- receptor prochází sedmkrát membránou (tzv. 7-TM receptory) v extracelulární části mají vazebné
místo pro ligandy (amino-konec) a na intracelulární části se spojují s G proteiny (karboxy-konec)
- G proteiny zprostředkovávají odpověď na příslušnou stimulaci receptoru, patří do rodiny proteinů
vázajících GTP
- G protein je heterotrimer složený ze tří podjednotek (α, β, γ), tyto podjednotky mají další izoformy a
jejich kombinacemi vznikají různé G proteiny
- není-li navázán ligand, jsou receptor a G protein odděleny, alfa podjednotka G proteinu váže GDP a
je tak v inaktivním stavu
- vazbou agonisty dojde ke změně konformace receptoru a G protein se na receptor může navázat,
tím se aktivuje a alfa podjednotka směňuje GDP za GTP
- touto reakcí se alfa podjednotka odděluje od beta a gamma podjednotky
- dalších procesů se účastní převážně alfa podjednotka, ale na efekt mohou mít vliv i další
podjednotky (β a γ)
 obecná
farmakologie

- aktivované podjednotky se mohou vázat na iontový kanál a způsobit jeho otevření, nebo mohou
aktivovat celou řadu enzymů (adenylátcykláza, fosfolipáza C a fosfodiesteráza)
- inaktivace probíhá odštěpením fosfátové skupiny z alfa podjednotky, čímž opět vzniká heterotrimer
- adenylátcykláza je enzym, který katalyzuje přeměnu ATP na cAMP
- podle typu influence se rozlišují stimulační nebo inhibiční
receptory (tedy i stimulační nebo inhibiční G proteiny)
- cAMP může aktivovat celou řadu enzymů, nejdůležitějším je
G proteiny působící přes
proteinkináza A, která fosforyluje další enzymy (buněčná exprese,
adenylátcyklázu – GS a Gi
propustnost buněčné membrány…)
- cAMP fosfodiesteráza inaktivuje proteinkinázu A tím, že rozkládá
cAMP na neúčinný AMP
- GS je např. β1 a D1 receptor, Gi je např. α2 a M2 receptor
- fosfolipáza C je enzym, který štěpí fosfolipidy
- navázání ligandu na receptor aktivuje α podjednotku G proteinu,
která se váže na fosfolipázu C a aktivuje ji
- fosfolipáza C štěpí membránový fosfolipid fosfatidylinositol-4,5-
bisfosfát na fosfodiesterové vazbě mezi glycerolem a fosfátovou
skupinou
- produktem jsou dva druzí poslové, inositol -1,4,5-trifosfát (IP3) a
1,2-diacylglycerol (DAG)
- DAG zůstává vázaný na membráně, zatímco IP3 se uvolňuje do
G proteiny působící přes cytosolu
fosfolipázu C - Gq - IP3 se váže na IP3-receptory, což jsou vápníkové kanály
endoplazmatického retikula – jejich otevření zvyšuje intracelulární
koncentraci vápenatých iontů
- toto zvýšení Ca2+ vede k aktivaci mnoha pochodů a enzymů,
z nichž nejznámější je kalmodulin
- DAG váže proteinkinázu C a za přítomnosti vápenatých iontů ji
aktivuje
- proteinkináza C pak zprostředkovává pomocí fosforylace
specifickou buněčnou odpověď
- Gq je např. M1 a M3, či α1 receptor
- např. receptory nacházející se v membráně tyčinek a čípků
- receptor (rodopsin) je světločivný a po dopadu světla se aktivuje
a váže G protein (aktivovaný G protein se nazývá transducin)
- alfa podjednotka se váže na PDE, která snižuje koncentraci cGMP
G proteiny působící přes
v buňce
fosfodiesterázu – Gt
- cGMP se tím uvolňuje z vazby na neselektivní kationtový kanál
v membráně tyčinek a čípků
- po uvolnění cGMP se kanál uzavírá a dochází k hyperpolarizaci
membrány (vizuální informace)

Regulace receptorů
- kontrola funkce receptorů spočívá v řadě mechanismů zprostředkované regulaci syntézy a
degradace receptoru, v kovalentních modifikacích receptoru, v asociaci s jinými regulačními proteiny
nebo v přemístění (internalizaci) receptoru do nitra buňky
- receptory jsou téměř vždy předmětem zpětnovazebné regulace, kterou determinují signální
produkty receptorů
 desenzitizace
- k desenzitizaci typicky dochází při trvalé stimulaci buněk agonisty, v praxi tak dochází
k postupnému snižování odpovědi na podání agonisty receptoru
 obecná
farmakologie

- molekulární mechanismy nejsou zcela zřejmé, může se jednat o fosforylaci (snížení

odpovědi v rámci minut), down-regulaci (snížení počtu receptorů a snížení odpovědi v rámci
hodin až dnů) či internalizaci receptoru
- zpětnovazebná inhibice se může týkat pouze receptoru, který reaguje na nadbytek ligandy
(homologní desenzitizace), nebo může dojít k oslabení odpovědi i u dalších receptorů
napojených na stejné signální dráhy (heterologní desenzitizace)
 hypersenzitivita
- při chronickém snížení stimulace receptoru dochází ke zvýšení citlivosti vůči agonistům
(např. při dlouhodobém podávání beta-adrenergních antagonistů)

Klasifikace receptorů
- receptory pro léčiva jsou tradičně klasifikovány na základě účinku a afinity selektivních agonistů a
antagonistů (např. účinky acetylcholinu může imitovat alkaloid muskarin a inhibovat atropin, proto se
těmto receptorům říká muskarinové)
- jednotlivé třídy receptorů mají svoje podtypy nebo izoformy (podtyp má známý selektivní ligand,
izoformní receptor je odlišný ve své molekulární struktuře, ale selektivní liganda není, nebo není
známa, pokud receptor nemá specifickou ligandu, mluvíme o sirotčích receptorech)
- farmakologických rozdílů mezi jednotlivými podtypy receptorů se využívá terapeuticky, protože
jednotlivá léčiva mají určitý stupeň selektivity (působí jen na určitou třídu receptorů v určité tkáni)

Farmakologie receptorů
- základem farmakologie receptoru je křivka charakterizující závislost účinku léčiva na dávce, která
popisuje pozorovaný účinek látky jako funkci koncentrace léčiva v receptorovém kompartmentu
- typická křivka dávka – účinek vypadá následovně:

- rozsah koncentrace [A], které jsou potřeba pro zjištění celé křivky dávka účinek, je obvykle příliš
široký, z toho důvodu se osa x zpravidla udává v logaritmech (graf napravo)
- křivku popisují tři základní parametry, které charakterizují aktivitu, tedy účinnost, léčiva:
1. práh
2. sklon
3. maximální účinek
- vazba látky na receptor je determinována chemickými vlastnostmi látky a nazývá se afinita,
schopnost pozměnit vnitřní vlastnosti receptoru se nazývá vnitřní aktivita (nebo též účinnost)
- klasická (tzv. okupační receptorová teorie) předpokládá, že odpověď organismu na léčivo je
podmíněna obsazením receptorů léčivem
- čím větší je afinita látky k receptoru, tím více receptorů bude při určité koncentraci látky obsazeno
- v praxi se používá pro porovnání účinku více látek hodnota EC50, která odpovídá koncentraci, při níž
se dosáhne 50% maximálního účinku, hodnota pD2 je negativní dekadický logaritmus EC50 a je
měřítkem pro porovnání afinity látky
- vnitřní aktivita se uvádí v relativních hodnotách (%) po srovnání se standardní látkou, která
vykazuje maximální účinek
 obecná
farmakologie

- v idealizovaném in vitro systému je vztah dávka-účinek charakterizován hyperbolickou křivkou a je

vyjádřen následující rovnicí:

𝐸𝑚𝑎𝑥 × 𝐶
𝐸=
𝐶 + 𝐸𝐶50

- platí, že E je efekt pozorovaný při koncentraci C, Emax je maximálně dosažitelná odpověď a EC50 je
koncentrace látky, při které je dosaženo 50% maximálního účinku (je obsazeno 50% receptorů)
- vztah mezi léčivem navázaným na receptor (B) a volným poolem léčiva (C) je podobný a je popsán
rovnicí:

𝐵𝑚𝑎𝑥 × 𝐶
𝐵=
𝐶 + 𝐾𝐷

- platí, že Bmax je celková koncentrace receptorových míst a KD je rovnovážná disociační konstanta

(tedy taková koncentrace látky, při které je obsazeno 50% receptorových míst)
- KD charakterizuje vazebné vlastnosti látky v recipročním vztahu, tedy je-li KD nízká, pak je vazebná
afinita vysoká a naopak
- obsazení receptoru a jeho aktivace jsou signálem, který je v buňce amplifikován pomocí tzv.
transaktivačního systému, jeho amplifikační a transmisní výkonnost označujeme jako tzv. stimulus-
response capability
- různé buňky mají různou amplifikační schopnost, což má dopad na výsledný efekt interakce látky
s receptorem (např. parciální agonista jedné buňky může být plným agonistou jiné buňky, která si
„parciální signál“ zesiluje díky svému amplifikačnímu systému)
- vysoká účinnost transaktivačního systému je doložena existencí tzv. receptorové rezervy (spare
receptors), kdy je dosaženo maximální farmakologické odpovědi již při takové koncentraci agonisty,
při které ještě nedošlo ke kompletnímu obsazení všech tkáňových receptorů
 obecná
farmakologie

21. Farmakogenetika, genetický polymorfismus

- studiem geneticky determinovaných odchylek fyziologických a biochemických funkcí organismu, jež
je možné odhalit na základě účinků léčiv, se zabývá farmakogenetika
- farmakogenetika tak zkoumá rozdíly v kinetice a účinku léčiva, které mají genetický podklad
- u člověka má největší význam polymorfismus cytochromu P450, existují proto určité genetické a
etnické rozdíly v biotransformaci léčiv
- jako jeden z prvních geneticky podmíněných defektů byla popsána akatalázie v japonské populaci
s AR typem dědičnosti, která se projevuje neschopností uvolňovat kyslík z peroxidu kyslíku

Odchylky farmakokinetiky
- myorelaxans suxamethonium je v plasmě metabolizováno
nespecifickou esterázou (pseudocholinesterázou)
variabilita
- u některých lidí je v důsledku geneticky AR podmíněné varianty
pseudocholinesterázy
pseudocholinesterázy výrazně prodlouženo působení suxamethonia
(butyrylcholinesterázy)
a může vést (v případě že se s ním nepočítá) až k ohrožení pacienta
na životě
- tato odchylka byla popsána u biotransformace antituberkulotika
izoniazidu (INH)
- INH je zpracováván N-acetyltransferázou (NAT2), pacienti mohou
být rozděleny na základě způsobu a rychlosti, jakým INH metabolizují
na:
 pacienty s pomalým vylučováním INH a větším podílem
volného INH, než acetylovaného
 pacienty s rychlým vylučováním INH a větším podílem
odchylky v N-acetylaci
acetylovaného INH
léčiv
- pacienti, u nichž je podíl acetylované INH v moči menší, trpí častěji
periferní neuropatií (prevence je možná pyridoxinem, vit. B6)
- rychlá acetylace je AD, pomalá je AR a rozdíl mezi rychlými a
pomalými „acetylátory“ je etnicky podmíněný (v Evropě asi 40:60
v populaci, v Japonsku asi 85:15)
- mezi látky, jejichž acetylace je podmíněna geneticky, dále patří
prokainamid, fenelzin, některé sulfonamidy, hydralazin a další, tyto
látky mohou vyvolat též syndrom podobný lupus erythematodes
- různé oxidační reakce systému CYP450 se v populaci vyskytují
bimodálně, k charakteristice se používají výrazy slabý (poor) či silný
(extensive)
- některé důležité formy tohoto polymorfismu jsou:
 CYP2D6 – např. biotransformace kaptoprilu, kodeinu apod.,
jedná se o AR dědičný defekt, který může vést k extrémně
rychlé hydroxylaci, rychlému hromadění metabolitů a
toxicitě, naopak skupina pacientů se slabou hydroxylací
polymorfismus CYP450 bude mít nedostatečnou tvorbu morfinu z kodeinu a
nebudou mít dostatečný analgetický efekt
 CYP2C9 – např. metabolismus morfinu a pravděpodobně i
NSAID
 CYP2C19 – např. metabolismus inhibitoru protonové pumpy
omeprazolu (až 25% pacientů asijského původu
metabolizuje omeprazol pomaleji)
 CYP3A4 – nevykazuje polymorfismus jako takový, ale je
snadno indukovatelný
 obecná
farmakologie

 aldehyddehydrogenáza – až 50% pacientů z Asie má

nedostatek tohoto enzymu, rozvíjí se tzv. disulfiramové
reakce způsobené nahromaděním acetaldehydu
některé další geneticky
 glukuronidace – pacienti s morbus Gilbert mají nedostatek
podmíněné variability
UDP-glukuronyltransferázy
 nedostatek thiopurin-methyltransferázy – změny
metabolismu 6-merkaptopurinu

Odchylky farmakodynamiky
- neobvyklá reakce na léčiva se mohou objevit při poruše těchto,
funkčně vzájemně závislých enzymů:
1. glukóza-6-fosfát-dehydrogánýzy (G6PD)
2. glutathionreduktázy
3. methemoglobinreduktázy
- poruchy prvních dvou enzymů vedou k hemolýze, porucha třetího
k methemoglobinémie
poruchy enzymů - defekt GP6D je podmínění dědičností (genem na X chromozomu) a
červených krvinek je etnicky vázaný (hlavně u afroameričanů), jeho nedostatek či
zvýšené odbourávání vede ke snížené produkci NADPH a hromadění
oxidovaného glutathionu, nedostatek redukovaného glutathionu
může vést k nedostatečné ochraně před oxidativním působením
některých léčiv
- prototypem látky, která může vést u těchto pacientů k problémům
je antimalarikum primachin, podobné následky má ale i pojídání
bobů rostliny Vicia fava, syndrom se proto nazývá favismus
- porfyrie jsou skupinou poruch syntézy hemu, mohou se projevovat
akutně i chronicky
- některé látky (především induktory CYP450, barbituráty, steroidy,
analgetika, trankvilizéry apod.) mohou vést k exacerbaci akutní
intermitentní porfyrie
akutní intermitentní
- mechanismem je zvýšená tvorba enzymu syntetázy kyselina delta-
porfyrie a léčiva
aminolevulové, jako důsledek enzymatického defektu
porfobilinogen-deaminázy
- akutní intermitentní porfyrie se projevuje bolestmi břicha a svalů,
nervovými poruchami, paralýzou až smrtí (extenzivní demyelinizace
PNS a CNS)
 obecná
farmakologie

22. Tolerance, tachyfylaxe, rezistence

- účinek léčiv se může měnit po opakované aplikaci léčiva, patří sem tolerance, tachyfylaxe a
rezistence, ale i léková (drogová) závislost

Tolerance
- tolerance vůči léčivu může být vrozená (často etnicky daná), nebo získaná, ta se vyvíjí po delší době
podávání těchto látek a je charakterizována sníženou senzitivitou organismu vůči těmto látkám
- je pak nutno postupně zvyšovat počáteční dávku, aby bylo dosaženo stejného účinku
- toleranci můžeme pozorovat např. u hypnotik, projímadel, morfinu či opiátů a bohužel často platí,
že tolerance vzniká na účinky hlavní, nikoliv na účinky vedlejší (nežádoucí)
- abychom se vyhnuli vzniku tolerance, nepodáváme léčiva pokud možno dlouhodobě a střídáme
látky se stejnými farmakologickými účinky
- existuje několik typů tolerance v závislosti na mechanismu vzniku:
 farmakokinetická tolerance – např. dochází ke změnám distribuce, nebo se tolerance vyvíjí
na základě indukce enzymů, které metabolizují daná léčiva
 farmakodynamická tolerance – rozvíjí se na úrovni receptorů (např. down-regulace, tedy
snížení počtu receptorů na základě opakovaného podávání agonisty)
- existuje také „naučená tolerance“ (např. vědomá úprava chůze u alkoholiků, někdy ji označujeme
jako behaviorální tolerance) a „podmíněná tolerance“ (objevuje se u osob s lékovou závislostí, když je
efekt dané látky očekáván)
- po opakovaném podávání látky může dojít ke vzniku tolerance na látky chemicky příbuzné (např.
heroin a ostatní opioidy, nebo alkoholismus a celková anestetika), tomu říkáme zkřížená tolerance

Tachyfylaxe
- tachyfylaxe je termín pro rychle se rozvíjející toleranci (během několika minut)
- mechanismus tachyfylaxe není vždy znám, často citovaným příkladem jsou ale např. nepřímá
sympatomimetika typu efedrinu či tyraminu, která vedou k uvolňování noradrenalinu, pokud se ale
zásoby mediátoru vyčerpávají, není další zvyšování dávky těchto léčiv účinné (první injekce vede
k mnohem většímu vzestupu krevního tlaku, než injekce následující)

Rezistence
- pojem rezistence se užívá pro toleranci mikrobů a nádorových buněk vůči antibiotikům a
chemoterapii, mechanismy rezistence jsou různé a jsou uvedeny v příslušných kapitolách speciální
farmakologie
 obecná
farmakologie

23. Drogová (léková) závislost

- léková závislost je stav, který se vyvíjí u člověka po opakovaném (periodickém) podávání některých
léčiv a jenž je charakterizován chorobným lpěním na opakovaném přívodu těchto látek
- postižení jsou nuceni látku užívat a po určité době užívání se u nich objevují příznaky poškození
psychických funkcí, případně příznaky tkáňové či orgánové intoxikace
- všechny látky, které mohou vyvolat tuto závislost, patří mezi látky působící na CNS (excitačně,
inhibičně i halucinogenně)
- závislost rozlišujeme na:
 závislost psychickou
- látka je nezbytná pro udržení optimálního stavu duševní pohody, pacient má
nepřekonatelnou touhu látku opakovaně užívat, protože s každým užitím se dostavuje
euforie
- naopak vysazení látky vede k dysforii, nepříjemnému a tíživému duševnímu stavu
 závislost fyzickou
- projevuje se tzv. abstinenčními příznaky v okamžiku, kdy se podávání látky přeruší
- charakter a rozsah abstinenčních příznaků závisí na době, po kterou byl lék zneužíván a na
typu použité látky, typicky sem patří neklid, třesy, nespavost, pocení, slinění, průjmy, ale i
selhání krevního oběhu a další vegetativní poruchy
- u některých typů závislosti se navíc objevuje i tolerance, která vede ke stálému zvyšování dávek
- dispozice ke vzniku závislosti jsou někdy vrozené, někdy získané vlivem prostředí
- podle WHO se rozlišují různé typy závislosti:
- patří sem opium (zaschlá šťáva z nezralých makovic Papaver
somniferum, fermentovaná), morfin, heroin a deriváty
morfinu, případně jeho náhražky (např. methadon)
morfinový typ - rozvíjí se silná psychická i fyzická závislost s poměrně
značným rozvojem tolerance, metadon je užíván jako tzv.
náhradní droga pro jedince závislé na tomto druhu látek
(zejména heroinu)
- chronická intoxikace je velmi podobná, závislost je psychická
s časově omezeným abstinenčním syndromem, který je u
barbiturátů potlačitelný alkoholem
alkohol, barbituráty a
- nevzniká vždy tolerance (ale pokud ano, je částečně
benzodiazepiny
zkřížená), ale alkoholismus působí patologické poškození tkání
- kromě výše zmíněných a benzodiazepinů (anxiolytika) sem
patří i některá organická rozpouštědla (např. toluen a éter)
- zdrojem je rostlina koka, kokainismus je charakteristický
jednou z nejsilnějších psychických závislostí, naopak závislost
kokain fyzická je velmi slabá (nejsou známy abstineční příznaky)
- tolerance je nevýznamná, kokain tlumí pocit hladu, dříve se
šňupal, dnes se hlavně kouří (crack), ale podává se i i.v.
amfetamin a příbuzné látky, - vzniká těžká psychická závislost, závislost fyzická se vyvíjí
zejména metamfetamin pomalu, ale naopak tolerance je často vysoká
(pervitin), extáze - tyto látky jsou schopné vyvolat toxickou psychózu, MDMA
(methylendioxymethamfetamin může působit fatální hypertermií
– MDMA), pseudoefedrin - pseudoefedrin bývá složkou antipyretických přípravků
LSD – diethylamid kyseliny - čistě psychická závislost s tolerancí
lysergové a ostatní - látky vykazují psychotoxické a následně psychické účinky,
psychotomimetika patří sem také psylocibin (lysohlávky)
- vzniká psychická závislost s mírnou tolerancí, účinnou látkou
cannabis (marihuana, hašiš)
je aromatický alkohol THC (tetrahydrokannabinol)
 obecná
farmakologie

- může působit psychotoxicky, užívání má dlouhodobé

psychické následky (halucinace, deprese)
- marihuana je sušená rostlina, hašiš je pryskyřice z lístků
květenství
- patří sem žvýkání betelu rozšířené v Asii, zneužívání
psychofarmak (anxiolytik apod.), kombinovaných analgetik a
ostatní závislosti tabakismus (důsledkem může být bronchiální karcinom díky
dehtovými zplodinám v kouři, poškození kardiovaskulárního
systému díky nikotinu a mnoho dalších komplikací)
 obecná
farmakologie

24. Dávka a účinek

- dávky léčivých látek (tj. množství podané látky) dělíme na:
 dosis maxima singula – maximální jednotlivá dávka léčiva
 dosis maxima pro die – maximální denní dávka léčiva
 dosis therapeutica – dávka běžně používaná v terapii (tzv. terapeutická dávka)
- doporučené denní terapeutické dávky pro dospělé a děti uvádí lékopis, překročí-li lékař záměrně
tyto dávky při preskripci, je nutné vyznačit toto na receptu (vykřičník + vypsat slovy latinsky v případě
magistraliter receptu)
- dávka, která má za následek toxické příznaky se označuje dosis toxica, vyšší je dávka smrtelná, tj.
dosis lethalis
- podle množství podaného léčiva pak rozlišujeme:
 dosis pro cura – dávka, která bude využita během celé léčby
 dosis plena (plná dávka) – označuje dávku, při které je podáno léčivo jen jedenkrát
- chceme-li rychle dosáhnout vysoké koncentrace léčiva v organismu a maximálního účinku, používá
se tzv. dávka nárazová (bolus, load dose)
- u některých léčiv je třeba nejdříve dosáhnout určité koncentrace, než se projeví její příznivý účinek,
proto se používá tzv. nasycovací dávka, na kterou nasedá podávání tzv. udržovací dávky

Vztah dávky a účinku

- ve farmakologii existují 2 základní typy vztahu mezi dávkou a účinkem – kvantitativní a kvantální
typ:
- jedná se o vztah mezi dávkou léčiva a velikostí odpovědi měřené na jedné
biologické jednotce
- odpověď je dána objektivně zjistitelnou kvantitativní charakteristikou (číslem),
takovými odpověďmi může být např. změna váhy, pokles tlaku, objem
vyloučené moči apod.
- v rozmezí určitých dávek se odpověď mění (křivka závislosti odpovědi na dávce
má zpravidla esovitý tvar a je charakteristická pro dané léčivo), rozmezí dávek je
vymezeno:
 prahovou dávkou (1) –
dávka, která vyvolává
měřitelnou odpověď
 maximální dávkou (2) –
kvantitativní nejvyšší terapeutická
typ dávka, která ještě
nevyvolává toxicitu
- pod tímto rozmezím leží
podprahová dávka, v tomto
rozmezí leží terapeutické
rozmezí a nad tímto rozmezím
toxická dávka, která nezvyšuje
účinek léčiva, jen jeho
nežádoucí efekt
- farmakologická účinnost bývá vyjádřena jako EC50, tedy taková koncentrace
léčiva, která vede k dosažení 50% účinku léku
- relativní farmakologická účinnost je poměr mezi dávkami různých léčiv, které
vyvolávají kvantitativně stejný efekt
- jedná se o vztah mezi dávkou látky a počtem biologických objektů, jež vykazují
kvantální typ
sledovaný farmakologický účinek
 obecná
farmakologie

- odpověď tohoto druhu je typu „vše nebo nic“, tedy buď nastane, nebo ne
(typickým příkladem je smrt nebo přežití pokusného zvířete ve zkouškách
toxicity)
- tento vztah lze testovat dvojím způsobem:
1. v souboru subjektů sledujeme individuálně minimální dávku, která
vyvolala sledovanou reakci, tato dávka se interindividuálně liší a
získáváme tak distribuční Gaussovu křivku (závislost reagujících jedinců
na dávce)
2. soubor subjektů se rozdělí do skupin, kde se dávky pro skupinu
postupně zvyšují, počet reagujících (při dané dávce) se zanese do grafu
závislosti % reagujících na dávce

- z grafu lze odečíst hodnotu LD50 (resp. ED50), tedy taková dávka pro
kterou je pravděpodobnost úmrtí (LD50, střední letální dávka) či
obecně reakce (ED50, střední efektivní dávka) rovna 50% (polovina
jedinců bude reagovat)
 obecná
farmakologie

25. Dávkovací režim, plynulé a intermitentní podávání léčiv

- opakované (intermitentní) podávání léčiv je běžný, velmi častý způsob podávání léčiva
- nejčastěji se jedná o aplikaci orální, méně často o aplikaci injekční, účelem je vytvoření stálé hladiny
léčiva v organismu po určitou dobu (k tomu samozřejmě vědou i jiné způsoby aplikace, tedy např.
transdermální terapeutické systémy, i.m. depotní injekce, či intravenózní infúze, které jsou
rozebrány níže)
- rozdíl mezi opakovaným a jednotlivým podáním spočívá především v délce časového intervalu mezi
jednotlivými dávkami, velikost dávky a časový interval mezi dvěma dávkami (tzv. dávkovací interval τ)
představují dávkovací režim (nebo také dávkovací schéma)
- je-li dávkovací interval stále stejný, mluvíme o pravidelném dávkování, v opačném případě se jedná
o dávkování nepravidelné
- po opakovaných dávkách dochází ke kumulaci zbytků látky, které v daném časovém okamžiku
v distribučním objemu zůstávají, to vede k urychlování eliminace látky až do okamžiku, kdy se
eliminace vyrovnává s přívodem látky a vzniká tzv. koncentrační plateau (koncentrace látky
v distribučním objemu již dále neroste)
- plateau se vytváří v časovém období 4-5 poločasů látky po zahájení aplikace
- při intravaskulární aplikaci má křivka znázorňující změnu koncentrace v distribučním prostoru
pilovitý tvar, při perorálním podání vlnitý charakter
- tímto grafem lze proložit křivku, která ukazuje střední hodnotu koncentrace látky v plasmě:

- rozsah kolísání hladin závisí na poměru dávkovacího intervalu τ a poločasu léčiva, charakterizuje
ho rovnice:
𝐶𝑚𝑎𝑥 1
= −𝑘 𝜏
𝐶𝑚𝑖𝑛 𝑒 𝑒
- protože zároveň platí, že:
𝑙𝑛2
𝑡0,5 =
𝑘𝑒
můžeme odvozovat, že pokud bude τ=t0,5, bude zlomek Cmax/Cmin roven 2/1, pokud bude dávkovací
interval kratší, než poločas bude poměr menší než 2 a naopak
- z toho vyplývá, že kratší eliminační poločas zvyšuje fluktuaci, zatímco kratší dávkovací interval
snižuje fluktuaci
- stupeň kumulace léčiva charakterizuje kumulační index, který udává poměr množství léčiva
v distribučním prostoru po dosažení ustáleného stavu a po jednorázovém podání
 obecná
farmakologie

- pro výpočet průměrné koncentrace po dosažení ustáleného stavu platí:

𝐹×𝐷 𝐹×𝐷 𝐹×𝐷 1 𝐹 × 𝐷 × 𝑡0,5 𝐹 × 𝐷 × 𝑡0,5
𝐶𝑠𝑠 = = = = × = 1,44 ×
𝐶𝑙 × 𝜏 𝑘𝑒 × 𝑉𝐷 × 𝜏 𝑙𝑛2 𝑙𝑛2 𝑉𝐷 × 𝜏 𝑉𝐷 × 𝜏
𝑡0,5 × 𝑉𝐷 × 𝜏
- protože se během podávání VD nemění, může říci, že kumulační index se rovná:
𝐶𝑠𝑠 𝑡0,5
= 𝑅 = 1,44 ×
𝐷×𝐹 𝜏
- je-li při opakovaném podávání dávkovací interval kratší, než 1,44 násobek eliminačního poločasu,
dochází vždy ke kumulaci léčiva
- kumulační index je nezávislý na podávané dávce, závisí na poločasu eliminace a dávkovacím
intervalu
- absolutní hodnota dosažené rovnovážné koncentrace léčiva v plazmě je při neměnné frekvenci
podávání přímo úměrná dávce, nicméně doba, za kterou se rovnovážného stavu dosáhne, nezávisí na
dávce ani dávkovacím intervalu, ale pouze na eliminačním poločasu léčiva (k dosažení ustáleného
stavu dochází po 4-5 poločasech)
- je nutné, aby střední hodnota koncentrace látky v plasmě v ustáleném stavu ležela v terapeutickém
rozmezí (mezi terapeuticky neúčinnou koncentrací a koncentrací toxickou)

Nárazová dávka
- u látek s dlouhým poločasem by mohlo
dosažení ustáleného stavu (a tím i terapeutické
koncentrace) trvat příliš dlouho, proto je někdy
vhodné podat nárazovou (nasycovací) dávku,
která umožní rychle zvýšit koncentraci léčiva
v plazmě na hodnotu požadovanou
v rovnovážném stavu
- nárazová dávka je vyšší, než dávky udržovací a
podává se jednorázově na začátku terapie,
následně se pokračuje dávkami udržovacími
𝐶𝑠𝑠 × 𝑉𝐷
𝑛á𝑟𝑎𝑧𝑜𝑣á 𝑑á𝑣𝑘𝑎 =
𝐹
- pro i.v. podání platí F=1 a nárazová dávka se
tak rovná jen součinu distribučního objemu a
požadované steady-state koncentrace

Intravenózní infúze
- při infúzi je látka podávána určitou konstantní rychlostí, koncentrace látky v plasmě stoupá, rychlost
eliminace se zvyšuje, ale pokud je infúze podávána dostatečně dlouho, dojde k vyrovnání rychlosti
eliminace s rychlostí infúze a k dosažení ustáleného stavu
- k ustálení dojde opět za 4-5 eliminačních poločasů
 obecná
farmakologie

- pro dosaženou koncentraci platí, že:

𝑟𝑦𝑐ℎ𝑙𝑜𝑠𝑡 𝑖𝑛𝑓𝑢𝑧𝑒 (𝑚𝑛𝑜ž𝑠𝑡𝑣í 𝑧𝑎 č𝑎𝑠)
𝐶𝑠𝑠 =
𝑐𝑙𝑒𝑎𝑟𝑎𝑛𝑐𝑒
- absolutní hodnota dosažené rovnovážné koncentrace léčiva v plazmě při i.v. infúze je přímo úměrná
rychlosti infúze
 obecná
farmakologie

26. Kumulace léčiv, kumulační index

- v klinické praxi se dávky léčiv podávají často opakovaně v pravidelných intervalech, pokud je tento
interval delší, než doba potřebná k vyloučení předchozí dávky, dosáhne plasmatická koncentrace po
každé dávce stejných hodnot, jako po jednorázovém podání
- pokud je ale dávkovací interval kratší, než doba potřebná k vyloučení předchozí dávky, sčítá se
množství podaného léčiva se zbytkem předchozí dávky, což vede ke kumulaci látky v organismu
- po každé dávce dochází k navýšení množství léčivé látky v organismu až po dosažení tzv. ustáleného
stavu (steady state, koncentrační plato), ve kterém je dosaženo rovnováhy (během každého
dávkovacího intervalu se vyloučí vždy stejné množství léčiva, jako je podaná dávka, rychlost
vylučování léčiva se rovná rychlosti podávání léčiva)
- koncentrace léčiva v plasmě ustáleném stavu
fluktuuje mezi maximy Cmax a minimy Cmin, kolem
tzv. střední rovnovážné koncentrace Css
- rozsah kolísání hladin závisí na poměru
dávkovacího intervalu τ a poločasu léčiva,
charakterizuje ho rovnice:
𝐶𝑚𝑎𝑥 1
= −𝑘 𝜏
𝐶𝑚𝑖𝑛 𝑒 𝑒
- protože zároveň platí, že:
𝑙𝑛2
𝑡0,5 =
𝑘𝑒
můžeme odvozovat, že pokud bude τ=t0,5, bude
zlomek Cmax/Cmin roven 2, pokud bude
dávkovací interval kratší, než poločas bude poměr
menší než 2 a naopak
- z toho vyplývá, že delší eliminační poločas
zvyšuje fluktuaci, zatímco kratší dávkovací interval
snižuje fluktuaci
- stupeň kumulace léčiva charakterizuje kumulační index, který udává poměr množství léčiva
v distribučním prostoru po dosažení ustáleného stavu a po jednorázovém podání
𝑡0,5
𝑅 = 𝑘𝑢𝑚𝑢𝑙𝑎č𝑛í 𝑖𝑛𝑑𝑒𝑥 = 1,44 ×
𝜏
- kumulační index je nezávislý na podávané dávce, závisí na poločasu eliminace a dávkovacím
intervalu
- absolutní hodnota dosažené rovnovážné koncentrace léčiva v plazmě je při neměnné frekvenci
podávání přímo úměrná dávce, nicméně doba, za kterou se rovnovážného stavu dosáhne, nezávisí na
dávce ani dávkovacím intervalu, ale pouze na eliminačním poločasu léčiva (k dosažení ustáleného
stavu dochází po 4-5 poločasech)
- látky s delším eliminačním poločasem (např. digoxin) mají tendenci se při opakovaném podávání
kumulovat více, než látky s krátkým poločasem
- pro zachování terapeutické účinnosti lékové látky je nutno podávat jednotlivé dávky v pravidelných
intervalech dle strandardního dávkovacího režimu, vynechání dávky působí nežádoucí pokles hladiny
léčiva
 obecná
farmakologie

27. Terapeutický index, terapeutické rozmezí a terapeutické riziko

Terapeutický index
- terapeutický index léčiva je přibližná informace o relativní bezpečnosti léčiva, vypočítá se jako:
𝐿𝐷(𝑠𝑚𝑟𝑡𝑒𝑙𝑛á 𝑑á𝑣𝑘𝑎)
𝑇𝐼 =
𝐸𝐷(𝑡𝑒𝑟𝑎𝑝𝑒𝑢𝑡𝑖𝑐𝑘á 𝑑á𝑣𝑘𝑎)
- čím vyšší je tento poměr, tím je vyšší poměrná bezpečnost léčiva (smrtelná dávka je vyšší a
terapeutická dávka je nižší)
- nejčastěji se používá poměru LD50:ED50, to ale není vždy výhodné, protože obě křivky mohou mít
různý sklon, pokud by měly stejný, pak je poměr identický v jakékoliv hodnotě, to nicméně často není
pravdou
- v praktické medicíně je snaha dosáhnout takového dávkování, kdy je vyvolána terapeutická
odpověď vyvolána u 100% pacientů a k úmrtí nedojde u žádného pacienta (0%), nicméně takto
přesná hodnota se nedá stanovit, proto se při určování TI berou často v potaz hodnoty LD1 (či 0,1) a
ED99 (či 99,9), příslušný terapeutický index je pak např.:
𝐿𝐷1
𝑇𝐼 =
𝐸𝐷99
- terapeutická index není definován přesným číslem, protože LD a ED vykazují vysokou variabilitu,
zpravidla tak léčiva dělíme na:
 léčiva s vysokým terapeutickým indexem – např. penicilin (pokud na něj není pacient
alergický)
 léčiva s nízkým terapeutickým indexem – např. digoxin, antikoagulanci, cytotoxické látky
apod.
- terapeutický index (mimo jiné protože je odvozen z pokusů na zvířatech) má jen omezený a
orientační význam
- vedle TI se k vyjádření bezpečnosti léčiva používá i jiných indexů, jako je např. procento, o které je
dávka vyvolávající toxický účinek či smrt vyšší, než dávka terapeutická (standard safety margin)

Terapeutické rozmezí
- terapeutické rozmezí, nebo také terapeutická šíře je rozdílem mezi letální dávkou a efektivní dávkou
- určuje, o kolik se může zvednout dávka, tedy o absolutní hodnotě, nevypovídá nic ale o relativní
schopnosti látky vyvolat toxicitu
𝑇Š = 𝐿𝐷50 − 𝐸𝐷50

Terapeutické riziko
- při aplikaci léčiv je také nutné vždy uvážit poměr mezi příznivým účinkem léčiva na straně jedné a
možností výskytu nežádoucích účinků a nebezpečím poškození pacienta na straně druhé
- tomuto říkáme tzv. terapeutické riziko
 obecná
farmakologie

28. Preklinické a klinické hodnocení léčiv (fáze)

- nová potenciální léčiva jsou převážně vyhledávána jedním z následujících postupů:
1. syntézou analogů přirozeně se vyskytujících hormonů, mediátorů a dalších aktivních látek
2. modifikací struktury známých léčiv
3. náhodným testováním přirozených látek rostlinného nebo živočišného původu
4. vyhledáváním nových účinků u již používaných léčiv
- vývoj léčiva má několik pevně daných fází:
- po izolaci či syntéze látky v chemické laboratoři je potenciální léčivo podrobeno biologicko-
farmakologickým zkouškám in vitro (tkáňové a buněčné kultury, isolované orgány a následně i
pokusná zvířata)
preklinický výzkum

- účelem je kvalitativně a kvantitativně zjistit farmakodynamiku a farmakokinetiku látky,

současně se sleduje akutní a chronická toxicita, genotoxicita, mutagenita a teratogenní účinky
- určuje se vhodná léková forma, která se v dalších fázích výzkumu podá lidskému subjektu
- následně je nutné požádat o povolení klinických studií (SÚKL), podmínkou pro klinické
hodnocení léčiva je:
 povolení SÚKL
 souhlas příslušné etické komise
 písemný informovaný souhlas podepsaný pacientem, nebo zákonným zástupcem
- účelem je zjistit bezpečnou tolerovanou dávku léčiva a ověřit, zda je
Etapa I – první účinek u člověka shodný, jako u zvířat
podání léčiva člověku - využívají se zdraví dobrovolníci mezi 18 a 70 lety, ale nepodávají se
látky, které by je mohly poškodit (např. chemoterapeutika)
- první ověření předpokládaného terapeutického účinku a vyhledávání
případných nežádoucích účinků
Etapa II – úvodní - využívá se několik set nemocných, tedy relativně homogenní soubor
klinická studie, pacientů
pilotní studie - tato etapa zahrnuje také další dílčí studie (tzv. etapa IIb), které jsou
zaměřeny na upřesnění dávkování a farmakodynamických a
klinické hodnocení nových léčiv

farmakokinetických parametrů
- základní formou hodnocení je metoda kontrolovaných klinických studií,
při kterých se srovnávají skupiny pacientů, kteří dostávají nové léčivo a
skupiny pacientů s jinou standardní terapií
- u těchto studií je důležitý náhodný výběr pacientů (randomizace), často
se využívá zaslepených studií (pacient neví, jestli se jedná o zkoušené
léčivo nebo kontrolní přípravek, pokud to neví ani ošetřující lékař,
Etapa III – rozšířená mluvíme o dvojitě zaslepené studii), pro omezení vlivu předpojatosti
klinická studie (bias)
- dvojitě zaslepená studie je navíc často kontrolována placebem (je-li to
možné v rámci primárního onemocnění), přibližně 30% obyvatelstva jsou
pak tzv. placebo reaktoři
- závěr III etapy jsou komplexní údaje o terapeutickém použití léčiva,
které je nutno předložit pro registraci léčiva a povolení používat léčivo
v široké klinické praxi
- cílem je ověření účinků léčiva v široké klinické praxi po dobu nejméně 5
Etapa IV – let
postregistrační etapa - klíčové jsou informace o frekvenci nežádoucích účinků a jejich
závažnosti
- naše legislativa vyžaduje, aby jakékoliv klinické hodnocení v rámci fáze I-III bylo povoleno SÚKLem,
klinické hodnocení v rámci etapy IV se SÚKLu pouze oznamuje
 obecná
farmakologie

29. Vliv průvodních onemocnění na účinek léčiv, polypragmazie

- účinek léčivé látky může být modifikován řadou faktorů, které je třeba brát v terapii v potaz, mezi
takovéto faktory patří také průvodní onemocnění pacienta
- choroba často ovlivňuje jak farmakokinetiku (resorpce, distribuce, exkrece), tak farmakodynamiku
(vazba na receptory apod.)
- průvodní onemocnění může ovlivnit resorpci léku (např. zvýšená sekrece žaludeční šťávy u migrény,
malabsorpce u steatorrhoe při insuficienci pankreatu, či edém sliznice ilea při selhávání srdce a
nefrotoxickém syndromu), ale obecně se může jednat o velmi komplikované interakce onemocnění -
léčivo:
 onemocnění srdce
- může zvýšit nebezpečí proarytmických účinků léčiv, selhávající srdce je citlivější na látky
s negativním inotropním účinkem
- kromě toho může být snížen průtok krve játry a může být prodloužen eliminační poločas
některých léčiv (např. lidokainu)
 onemocnění jater
- nemívají významný vliv na kinetiku léčiv, ale otevření porto-kaválních zkratů u těžce
insuficientních jater může vést ke zvýšení biologické dostupnosti léčiv s významným first-
pass efektem
 meningitida
- usnadňuje prostup některých látek do CNS (penicilin)
 onemocnění ledvin
- při chronickém selhávání ledvin je narušena vazba některých léčiv na plasmatické
proteiny (např. fenytoinu)
- navíc často dochází k zábraně normálnímu vylučování léčiva, což může vést k jeho
kumulaci (např. u digoxinu)
 plicní onemocnění
- ztížení alveolární difúze je na závadu při používání inhalačních anestetik
- pacienti s chronickým onemocněním plic či zvýšeným intrakraniálním tlakem jsou často
neobvykle citliví k morfinu a ostatním tlumivým látkám působícím na CNS
 onemocnění štítné žlázy
- pacienti s hypothyreózou jsou výrazně citliví vůči petidinu (opioid), naopak pacienti
s hyperthyreózou snášejí větší dávky morfinu, ale jsou citliví vůči adrenalinu
 poruchy příslušných receptorů a narušení přenosu signálu
- patří sem např. porucha receptorů u familiární hypercholesterolemie, myasthenie gravis,
nefrogenním diabetes insipidus apod.
- některé další vybrané interakce nemoc – léčivo uvádí následující tabulka:
průvodní onemocnění požité léčivo výsledný nežádoucí účinek
antidepresiva, benzodiazepiny,
demence zhoršení kognitivních funkcí
opioidy
gastroduodenální vřed antikoagulancia, NSAID krvácení do GIT
glaukom anticholinergika akutní exacerbace glaukomu
zhoršené vyprazdňování
benigní hyperplasie prostaty anticholinergika
měchýře
hypertenze NSAID zvýšení krevního tlaku
hypokalémie srdeční glykosidy arytmie
hyperkalémie ACE inhibitory arytmie
NSAID, aminoglykosidová
chronická renální insuficience akutní selhání ledvin
antibiotika
astma beta-blokátory bronchokonstrikce
městnavé srdeční selhání verapamil, beta-blokátory akutní srdeční selhání
 obecná
farmakologie

- pojmem polypragmazie rozumíme užívání většího množství léčiv najednou, která se mohou
vzájemně ovlivňovat a interagovat, nejohroženější skupinou jsou polymorbidní pacienti staršího věku
 obecná
farmakologie

30. Nežádoucí účinky léčiv

- prakticky všechna léčiva mají vedle hlavních účinků také účinky vedlejší, z nichž některé mohou být
prospěšné (napomáhají hlavním účinkům léčiva a rozšiřují terapeutické použití léčiva, např. beta-
blokátory používané při terapii hypertenze mají příznivé účinky při ICHS), ale i nežádoucí a škodlivé
- nežádoucím účinkem léčivého přípravku se rozumí nepříznivá a nezamýšlená odezva na podání
daného farmaka, která se dostaví po dávce běžně užívané k proflaxi, léčbě či určení diagnózy
- závažným nežádoucím účinkem je úmrtí léčeného jedince či takový účinek, který vážně poškozuje
zdraví, má trvalé následky či vyžaduje hospitalizaci (patří sem také následek projevující se u potomků)
- neočekávaným nežádoucím účinkem se rozumí takový nežádoucí účinek, který není uveden
v souhrnu údajů o přípravku a měl by se okamžitě hlásit SÚKL (viz farmakovigilance)
- v průběhu klinického zkoušení léčiv se můžeme setkat s neočekávanou příhodou, tj. nepříznivou
změnou zdravotního stavu postihující subjekt hodnocení, i když není známo, zda je v příčinném
vztahu k hodnocenému léčivu (závažná neočekávaná příhoda opět ohrožuje subjekt hodnocení na
životě)

- jedná se o nejčastější typ nežádoucího účinku, který bývá vyvolán

změnou dávky léčivé látky (např. hypotenze vyvolaná
typ A (akutní reakce antihypertenzivy, deplece sodíku vyvolaná diuretiky…)
závisející na dávce, acute, - nežádoucí účinek se dá předpovídat a mortalita je poměrně malá
augmented) - příčinou může být zvýšená vnímavost, onemocnění jater,
farmakodynamická či farmakokinetická variabilita apod.
- léčbou je redukce dávky či úplné přerušení terapie
- nepředvídatelná reakce pacienta, která neodpovídá
farmakologickému účinku látky
- jedná se jednak o reakce na imunopatologickém podkladě, tj.
alergie (hypersenzitivita, viz níže), ale také pseudoalergické reakce
typ B (reakce nezávislé na (např. asthma bronchiale a kožní typ poruchy po kyselině
dávce, bizarr) acetylsalicylové bez imunologického podkladu)
- ke skupině B se řadí i farmakogenetická variabilita, jejímž
projevem bývá idiosynkrasie (tj. individuální nadměrná citlivost),
příkladem je maligní hypertermie
- léčbou je okamžité přerušení terapie
- tyto reakce nejsou časté, zpravidla jsou závislé na kumulativní
typ C (reakce závislé na
dávce (objevují se až po určité době)
dávce a délce doby, po
- příkladem může být supresivní účinek kortikoidů na osu
kterou je látka podávána,
hypothalamus-hypofýza-nadledviny
chronické)
- léčbou je snížení dávky a případné přerušení terapie
- tyto reakce nejsou časté a jsou patrné až po určité době užívání
typ D (reakce závislé na léčiva
době podávání, delayed) - patří sem např. teratogenní či karcinogenní účinky léčiv
- velmi často nejsou snadno ovlivnitelné
typ E (reakce po přerušení - opět nejsou časté, patří sem např. abstinenční syndromy při
dlouhodobé aplikace, end of zneužívání opiátů, či náhlé přerušení terapie betablokátory
use) - léčbou je pozvolné přerušení terapie, stejně jako její obnovení
- případy tohoto selhání jsou časté, závislé na dávce a často jsou
způsobeny interakcí léčiv
typ F (neočekávaný - jedná se např. o snížení efektu kontraceptiv při užívání induktorů
výpadek, failure) CYP450 (např. třezalky)
- při preskripci je tak třeba brát v úvahu interakce a eventuálně
upravit dávkování
 obecná
farmakologie

- nežádoucí účinky se častěji vyskytují u farmak:

 s malou terapeutickou šíří
 s renální eliminací, která se nebezpečně kumulují při snížené funkci ledvin
 která ovlivňují kardiovaskulární systém (diuretika, srdeční glykosidy, antiarytmika,
antihypertenziva…)
 která působí na CNS (antidepresiva, antipsychotika, antiparkinsonika…)
 analgetických
 NSAID
 opioidů
 ovlivňujících koagulaci
 antibiotik a theofylinu
- toxické působení ovlivňuje nejen vlastnost xenobiotika (chemická struktura, charakter účinku,
dávka, koncentrace), ale také stav pacienta (schopnost eliminace xenobiotika, stav výživy, poškození
homeopatických mechanismů, genetické predispozice…)
- někdy působí xenobiotikum přímo toxicky, jindy působí toxicky až jeho metabolit (tak např. málo
toxickou látkou je metanol, ale vzniká z něj toxický formaldehyd a následně kyselina mravenčí, oba
tyto metabolity působí toxicky na zrakový nerv a působí rozsáhlou acidózu)
- jedním z nejzávažnějších nežádoucích účinků je anafylaxe, která se projevuje svěděním kůže,
urtikárií, angioneurotickým edémem, hypotenzí, křečemi v břiše, průjmem až laryngospasmem
s hrozícím udušením
- základní léčbou takto akutního stavu je zajištění základních životních funkcí, podáváme tedy:
1. adrenalin
2. beta-sympatomimetika inhalačně při rezistentním bronchospasmu
3. nitrožilně přivádíme tekutiny podle hodnot krevního tlaku
4. kortikoidy proti recidivě
5. antihistaminika H1 zmírňující kožní příznaky
- riziku nežádoucích účinků lze částečně předejít výběrem vhodného léčiva, volbou přiměřeného
dávkování a častou kontrolou stavu nemocného
- pro terapii intoxikace je důležité rozlišení akutní a chronické intoxikace, léčba je často
symptomatická (výpach žaludku, péče o dýchání, zábrana dalšímu vstřebávání aktivním uhlím,
eliminační techniky typu hemodialýzy či hemoperfúze apod.), cílená léčba (pomocí antidot) je možná
jen v některých případech
 obecná
farmakologie

31. Alergie léková (hypersenzitivita), idiosynkrazie

- léková alergie patří mezi nežádoucí účinky skupiny B, kdy základem neobvyklého účinku léčiva je
reakce antigen-protilátka
- obvykle jde o reakci na léčivo, s jehož často jen malou dávkou, se pacient již před časem setkal
- bohužel přímý důkaz lékové alergie je často neproveditelný, kožní zkoušky bývají pozitivní jen
v případech kontaktní dermatitidy, v ostatních případech lékové alergie jsou tyto zkoušky většinou
negativní či nespolehlivé
- léková alergie není totéž, co léková intolerance, léková alergie a následná přehnaná reakce
imunitního systému (idiosynkrazie) je stav, který není řešitelný prostou redukcí dávky léčiva
- velké molekuly mohou být imunogenní již samy o sobě (proteiny, peptidy, vakcíny), většina léčiv má
ale molekulu malou a vytváří tak konjugáty antigenní povahy s tkáňovými proteiny
- léková hypersenzitivita nelze předvídat, ale vyšší pravděpodobnost výskytu je u pacientů
s atopickou chorobou (senné rýmy, asthma, ekzémy apod.)
- v zásadě lze rozlišit čtyři typy alergických reakcí na léčivo:
- látka reaguje s IgE protilátkami, které jsou fixovány na basofily a
mastocyty, dochází tak k degranulaci a uvolnění histamínu a dalších
mediátorů
- klinicky vzniká urtikarie, asthma, angioedém až anafylaktický šok
- takovou reakci mohou vyvolat peniciliny, lokální anestetika a další
typ I – anafylaktický - jako antidotum se užívá především adrenalin, kortikoidy a
antihistaminika
- podobné („anafylaktoidní“) reakce vznikají někdy již po prvním
setkání s kontrastními látkami, které působí jako histaminoliberátory
- v nejtěžších případech je pacient ohrožen na životě hypotenzí,
bronchospasmem, edémem hrtanu apod.
- protilátky tříd IgG a IgM reagují s léčivem, které je vázáno na
buněčnou membránu a tvoří zde antigenní komplex, to aktivuje
komplement a dochází k lýze buňky
- patří sem hemolytické reakce po penicilinech, cefalosporinech,
typ II – cytotoxický
chininu či chinidinu apod., kromě toho mohou vznikat neutropenie,
agranulocytózy a trombocytopenie (při poškození kostní dřeně)
- vyvolávajícími látkami jsou kyselina acetylsalicylová,
chloramfenikol, INH apod.
- IgG protilátky tvoří antigenní komplexy cirkulující v oběhu, ty se
ukládají ve tkáních (glomeruly, cévy, klouby…) a aktivují komplement
- typickým projevem tohoto typu reakcí je sérová nemoc, projevuje
typ III – imunokomplexová
se edémem, horečkou, artritidou a kožní vyrážkou
reakce
- vyvolávajícím činitelem mohou být penicilin, sulfonamidy,
antithyroidální protilátky apod.
- poškození ledvin mohou působit i některá NSAID
- dochází k senzibilizaci T-lymfocytů a typicky ke vzniku kontaktní
dermatitidy
typ IV – DTH, buněčná
- byla pozorována také řada zkřížených reakcí, kdy pacient alergicky
reakce
reaguje i na řadu látek chemicky podobných (např. peniciliny a
cefalosporiny)
 obecná
farmakologie

32. Interakce léčiv, synergismus a antagonismus

- účinky léčiva mohou být modifikovány předcházející či současnou aplikací jiného léčiva
- kombinovat lze léčiva záměrně, ale často se
jedná o kombinace náhodné či neuvážené, které
mohou mít závažné nežádoucí účinky

Antagonismus
- slovem antagonismus rozumíme stav, kdy léčivo
inhibuje či ruší účinek léčiva druhého
- známe více typů antagonismu, patří sem jednak
antagonismus na úrovni receptorů (specifický),
jednak chemický antagonismus a jednak
fyziologický antagonismus
- látce chybí vnitřní aktivita, ale nikoliv afinita
- taková látka kompetuje (soutěží) o vazebné místo s agonistou, takže
dochází k posunu křivky účinnost-koncentrace směrem doprava, ale
kompetitivní
maximální možná odpověď vyvolaná agonistou zůstává nezměněna (křivka
(reverzibilní)
se nesnižuje)
antagonismus
- míra navázání antagonisty na receptor závisí na poměru koncentrace
antagonismus na úrovni receptorů

antagonisty a agonisty a také na jejich afinitě k receptoru

- příkladem můžou být nedepolarizující myorelaxancia a acetylcholin
- disociace antagonisty od receptoru je tak pomalá, že je prakticky
ireverzibilní, takže dochází ke snížení efektu agonisty (snižuje se křivka
dávka-účinek)
- nekompetitivní antagonismus může být důsledkem působení:
 ireverzibilního antagonisty – navazuje se nevratně na vazebné
místo receptoru a snižuje počet receptorů dostupných pro
nekompetitivní agonistu
antagonismus  alosterického antagonisty – navazuje se na jiné vazebné místo, než
to obsazované agonistou, ale tato vazba vede k alteraci afinity
agonisty k receptoru
 vlastní nekompetititvní antagonismus – antagonista působí
v průběhu řetězce reakcí mezi receptorem a místem účinku (např.
inhibitory protonové pumpy, které inhibují sekreci HCl vyvolanou
např. acetylcholinem, histaminem či gastrinem)
- novou třídou funkčních antagonistů jsou inverzní agonisté, látky, které v případě vysoké spontánní
aktivity receptoru vyvolávají protichůdný účinek (po vazbě na receptor vyvolávají opačnou odpověď,
než jakou by vyvolal plný agonista)
- léčivo antagonizuje účinek druhého léčiva např. tím, že s ním chemicky
chemický reaguje a tím ho inaktivuje
antagonismus - příkladem je protamin, který má při fyziologickém pH kladný náboj a
může být terapeuticky využit při blokádě heparinu, který má náboj záporný
fyziologický - léčiva ovlivňují určitý fyziologický systém v opačném smyslu, a to
antagonismus odlišnými mechanismy (např. cholinergní a adrenergní látky)
- antagonismus i synergismus mohou být jednostranný (jedna látka ovlivňuje účinek druhé, ale ne
naopak) nebo vzájemné (látky se ovlivňují navzájem)
- svým způsobem můžeme za typ antagonismu brát parciální agonisty, jejich vnitřní aktivita je nižší,
než 1 a mají v podstatě dva funkční stavy:
 v nadbytku agonisty plného se chovají jako antagonisté
 v nedostatku antagonisty plného se chovají jako agonisté
 obecná
farmakologie

- látky označované jako duální agonisté jsou látky působící agonisticky na dvou typech receptorů,
některá farmaka mohou být smíšení agonisté/antagonisté, např. tamoxifen (antagonizuje
estrogenové receptory prsu, ale stimuluje receptory v kostech, takže nepůsobí kostní resorpci)

Synergismus
- o synergismus mluvíme, jestliže dvě látky působí ve stejném smyslu a jejich účinky se současnou
aplikací zesilují
- rozlišujeme:
1. aditivní (sumační) synergismus – výsledný efekt je součtem účinku jednotlivých látek (např.
sčítání účinku jednotlivých hypnotik)
2. hyperadditivní synergismus – kombinace dvou účinných látek má vyšší účinek, než jen prostý
součet jejich individuálních účinků
3. potenciační synergismus – zvýšení účinku látky podáním léčiva, které nemá samo o sobě
podobný účinek
- synergismus může být přímý (účinek na stejném orgánu či místě), nebo nepřímý (účinek na různých
místech v těle)

Lékové interakce
- lékové interakce jsou stavy, kdy současné podání dvou léčiv ovlivní nějakým způsobem účinek
jednoho nebo obou současně podávaných léčiv
- interakce může být prospěšná a žádoucí, nebo škodlivá a nežádoucí, ale může být také subklinická,
to znamená, že interakce nemá vliv na klinický obraz pacienta
- klinicky významné lékové interakce jsou pravděpodobné u:
 léčiv se strmou křivkou závislosti účinku na dávce s nízkým TI (např. digoxin)
 léčiv známých jako induktory nebo inhibitory jaterních mikrosomálních enzymů
 léčiv metabolizovaných kinetikou nultého řádu (např. theophyllin)
 dlouhodobě používaných látek s požadavkem precizní kontroly koncentrace v plazmě (např.
antiarytmika)
 užívání více léčiv v rámci různých onemocnění nebo jednoho onemocnění
 pacientů s výraznými poruchami funkce jater nebo ledvin
- lékové interakce dělíme na dva základní typy:
- obě látky působí na cílové místo a to ať už synergicky nebo
antagonisticky
- farmakodynamické interakce mohou být receptorové či
nonreceptorové
- příkladem může být:
farmakodynamické
 zvýšená toxicita srdečních glykosidů při aplikaci kalcia
interakce
 útlum tvorby protrombinu při aplikaci syntetických
antikoagulancií zesilují salicyláty
 antagonistou warfarinu je vitamín K
 alkohol, sedativa, opiáty, hypnotika apod. se vzájemně zesilují
při účinku na CNS
- jedná se o interakce vzdálené od cílového místa, které mají ale
dopad na koncentraci látky cílovém místě
- patří sem:
1. interakce během absorpce – tak např. vápník v mléce snižuje
farmakokinetické
absorpci tetracyklinů, laxativa zkracují dobu přítomnosti látek
interakce
v tenkém střevě a omezují tak vstřebávání málo rozpustných
látek jako je digoxin či kortikosteroidy, ale hyaluronidasa
zvyšuje absorpci látek aplikovaných subkutánně,
vazokonstrikční látky snižují absorpci lokálních anestetik apod.
 obecná
farmakologie

2. interakce během distribuce – dochází k vytěsnění z vazby na

bílkoviny plazmy, což může přispívat k nežádoucím účinkům
léčiv (např. valproát zvyšuje toxicitu phenytoinu vytěsněním
z vazby na albumin a inhibicí biotransformace, bilirubin je
vytěsňován sulfonamidy, vitaminem K či indometacinem
apod.)
3. interakce během metabolismu – indukce jaterních
mikrosomálních enzymů urychluje biotransformaci a může
vést k selhání léčby (např. trombóza u warfarinovaných
pacientů apod.)
4. interakce v průběhu exkrece – typicky dochází k interakcím
v ledvinách, díky změnám pH moči (např. snížení exkrece
metotrexátu kyselinou acetylsalicylovou, či snížení exkrece
digoxinu chinidinem)
 obecná
farmakologie

33. Léčiva v těhotenství, teratogenní účinek

- teratogeny jsou chemické substance, jejichž aplikace v průběhu těhotenství může vést k malformaci
plodu, tj. k defektům orgánů, které vznikají při diferenciaci embrya (v širším slova smyslu sem patří i
narušení funkce orgánu)
- teratogen je nutno odlišit od mutagenů, mutageny působí genetické mutace, jejichž účinek se
projeví později, tj. nejdříve až v příští generaci
- vliv léčiv na teratogenezi se předpokládá až u 0,25% všech novorozenců
- teratogeny působí specificky (určité malformace jsou pro daný teratogen typické) a často v závislosti
na dávce, kouření matky může za určitých okolností teratogenní účinek stimulovat
- mechanismy teratogeneze nejsou zcela známy, často dochází k interferenci s chromozomy a
nitrobuněčnými enzymy, či k oxidativnímu poškození DNA (např. u thalidomidu)
- charakter a šíře poškození do značné míry závisí na období vývoje embrya či plodu, ve kterém
teratogen působí
- z hlediska období, kdy dochází k poruše vývoje, se rozlišují různě typy malformací:
- poškození zárodečných buněk, které jsou schopny oplodnění, ale nikoliv
gametopatie
normálního vývoje
- poruchy oplozeného vajíčka (blastocyty) do 15. dne vývoje, tedy v období
preorganogenze (před implantací)
blastopatie - v tomto období reaguje zárodek a působení škodlivých faktorů jako celek, buď
nastane smrt a potrat, nebo zárodek přežívá bez zjevného poškození (odpověď
typu „vše nebo nic“)
- poruchy vývoje embrya od 15. dne do konce 3. měsíce těhotenství
- v tomto období probíhá organogeneze a citlivost embrya je na působení
embryopatie teratogenů extrémně vysoká (maximum je mezi 4. a 5. týdnem)
- jednotlivé orgány se vyvíjejí postupně, proto v různém období organogeneze lze
vyvolat poškození různých orgánů (tzv. kritická perioda)
- poruchy plodu od konce 3. měsíce těhotenství do porodu, v tomto období je
základní vývoj orgánů dokončen
fetopatie - nevznikají rozsáhlé malformace orgánů, ale lze narušit jemnou diferenciaci
tkáňových složek, což se může projevit i funkčními poruchami (např. účinky
některých psychoaktivních látek na CNS, jako je kokain či antidepresiva)
- pokud je farmakoterapie v těhotenství zcela nezbytná, je vždy třeba uvážit poměr mezi rizikem a
přínosem této terapie, bezpečně lze aplikovat železo a kyselinu listovou (prevence defektů neurální
trubice)
- z antiemetik (která je nutno často předepisovat) jsou relativně bezpečná promethazin a cyklizin,
z analgetik má přednost paracetamol před kyselinou acetylsalicylovou, žádný trankvilizér ani
hypnotikum nejsou bezpečné
- z antibiotik jsou bezpečná ampicilin, amoxicilin a cefalosporiny, PAD je třeba nahradit inzulínem
- některé vybrané teratogeny uvádí následující tabulka:
fetální alkoholový syndrom (dysmorfogeneze obličeje, retardace růstu,
alkohol
mentální retardace)
ACE inhibitory oligohydramnion, plicní hypoplazie a postnatální renální selhání
methotrexát a další
potrat, mikrocefalie, hypoplazie frontální kosti
antitumorózní látky
thalidomid fokomelie a další malformace
deriváty vitamínu A, palatoschizis, anomálie CNS, kardiovaskulární malformace, poruchy
kortikoidy thymu
Ebsteinova anomálie (posun septálního úponu trikuspidální chlopně
lithium
s defektem septa síní)
warfarin poruchy kostí a hypoplazie nosu
valproát spina bifida a dysmorfogeneze obličeje
 obecná
farmakologie

Aplikace léčiv před porodem

- aplikace léčiv před porodem je další důležitou kapitolou, protože léčiva podaná v této kritické
periodě mohou silně ovlivnit plod a novorozence (např. depresivní účinek na dechové funkce u
pethidinu, narušení hemostázy a krvácení u novorozence u kyseliny acetylsalicylové)
- nebezpečný je též abstinenční syndrom novorozence při závislosti matky na opioidech a toxicita
tricyklických antidepresiv pro plod
- některé látky, které jsou kontraindikovány, nebo musejí být používány s největší opatrností
v pozdních stádiích těhotenství jsou:
ACE inhibitory porušení regulace tlaku krve a renálních funkcí
aminoglykosidová ATB poškození VIII. hlavového nervu (ototoxicita)
kyselina
kernikterus a hemorhagie
acetylsalicylová
antithyroidální látky struma a hypofunkce štítné žlázy
chloramfenikol periferní vaskulární kolaps (grey baby syndrom)
NSAID předčasný uzávěr ductus arteriosus, prodloužený porod
PAD hypoglykémie
opioidy deprese dechu, abstinenční syndrom

Vliv těhotenství na kinetiku a účinky léčivých látek

- clearance léčiv bývá v těhotenství zvýšena, srdeční výdej se totiž zvyšuje až o 30% a je tak zvýšen
průtok krve ledvinami i glomerulární filtrace (udržovací dávky léčiv je nutné zvýšit)
- zvýšit je třeba i počáteční nárazové dávky, protože vzrůstá Vd (pro lipofilní i hydrofilní látky)
- hormonální status těhotenství bývá často spojen s indukcí enzymů některými léčivy
- koncentrace albuminu v plasmě klesá a tím klesá i podíl některých léčiv vázaných na bílkoviny (např.
fenytoin) a zvyšuje se jejich volná frakce
 obecná
farmakologie

34. Léčiva v době kojení a v dětství

- řada látek se vylučuje do mateřského mléka, což může vést k nežádoucím intoxikacím u kojenců
- jelikož je mléko o něco málo kyselejší, než plasma, mohou se v něm koncentrovat bazické
sloučeniny, naproti tomu koncentrace kyselých látek je nižší, než v plasmě
- vyšší obsah tuků zvyšuje koncentraci lipofilních látek v mléce
- uvažujeme-li o vlivu látky na kojence, musíme brát v potaz:
 do jaké míry látka do mléka přechází
 jaká je koncentrace látky v mléce
 jaký je objem vypitého mléka
 farmakokinetiku látky (absorpci a clearance především)
 toxicitu látky
- některé látky jsou kontraindikovány v době kojení pro svůj potenciální nežádoucí účinek na kojence,
patří sem amfetaminy, androgeny, antipsychotika, kyselina acetylsalicylová, chloramfenikol,
cyklosporin, erytromycin, látky obsahující jód, imunosupresiva, lithium, statiny, analoga vitamínu A
a D, xantiny (včetně kofeinu), alkohol a mnohé další
- v terapii je třeba přistoupit k určitým opatřením, která mají za úkol ochránit kojence (např. náhrada
PAD za inzulin, který neprochází do mateřského mléka díky velikosti své molekuly)

Farmakoterapie v dětském věku

- složitost farmakoterapie u dětí je dána:
1. sníženou vazbou léčiv na plasmatické proteiny
- v dětském věku jsou nižší koncentrace albuminu a obecně bílkovin, to vede ke zvýšení volné
frakce účinné látky
- u látek s vysokou afinitou k albuminu je nutné kalkulovat s jejich možnou kompeticí
s bilirubinem a následným jádrovým ikterem
2. rozdílnou absorpcí léčiva
- úspěšnost perorální aplikace se odvíjí od zralosti GIT, u plně kojených dětí kolísá pH žaludku
kolem 5, tudíž je vyšší absorpce slabě bazických léčiv
- nižší je také sekrece žlučových kyselin, je proto nižší biologická dostupnost lipofilních látek,
jako jsou např. benzodiazepiny
3. relativně velkým objemem ECT
- v dětském věku je vysoký podíl celkové tělesné vody, takže hydrofilní látky je třeba podávat
ve vyšších dávkách
4. neočekávanými odpověďmi na podané léčivo
- např. negativní působení tetracyklinů na kosti či zuby, riziko grey baby syndromu při užití
chloramfenikolu, nebo např. Reyův syndrom při léčbě salicyláty (život ohrožující
encefalopatie s otokem mozku, steatózou jater, ledvin a srdce)
5. nedostatečnou biotransformací a exkrece
- nižší metabolická aktivita jater vede ke zvýšení účinku léčiv s jinak významným first-pass
efektem
- navíc je nižší i glomerulární filtrace a tubulární sekrece
6. neúplně vyvinutou HEB
- riziko prostupu bilirubinu a vzniku jádrového ikteru, ale i dalších látek
- farmakodynamicky mají děti relativně zralejší parasympatický systém (parasympatolytika je nutné
podávat v relativně vyšších dávkách), možné jsou také tzv. paradoxní reakce (např. excitační působení
barbiturátů)
- český lékopis definuje dávku pro dítě (dosis pro infantibus) jako součin dávky pro dospělého a
poměru povrchu těla v m2 (BSA) a koeficientu 1,7
𝐵𝑆𝐴
𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑝𝑟𝑜 𝑖𝑛𝑓𝑎𝑛𝑡𝑖𝑏𝑢𝑠 = 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑝𝑟𝑜 𝑎𝑑𝑢𝑙𝑡𝑖𝑠 × ( )
1,7
 obecná
farmakologie

35. Léčiva ve stáří

Farmakokinetika ve stáří
- v průběhu stárnutí dochází v organismu k involučním změnám, takže ikdyž jsou tito lidé relativně
zdrávi, může u nich docházet k významným změnám kinetiky i dynamiky léčiv
- hlavní změny kinetiky a dynamiky léčiv shrnuje následující tabulka:
fyziologické či
následky pro farmakokinetické terapeutické
parametr patofyziologické
orgány důsledky následky
změny
ztráta tekutin, normální dávka
senilní atrofie pro dospělého
tělesná hmotnost snížení předávkování
srdce, ledvin, vede k vysoké
svalů hladině léčiva
zpožděný nástup
vyšší pH žaludku, účinku, slabý
snížená sekrece a narušení kinetiky
GIT pomalejší účinek či naopak
motilita tablet a kapslí
evakuace a pasáž prodloužený
účinek
redukovaný Vd,
hyponatrémie,
tělesná tekutina snížení zvýšená hladina předávkování
hypokalémie
léčiva
pomalejší pozdější nástup
snížený SV, cévní absorpce z GIT, účinku, zvýšený
kardiovaskulární otoky,
elasticita a snížený Vd, výskyt
systém hypovolémie
permeabilita snížení hladiny nežádoucích
léčiva v krvi účinků
předávkování,
snížení clearance prodloužení
snížená GF a prodloužení
ledviny kreatininu a eliminačního
sekrece účinku, toxické
renálních funkcí poločasu
účinky
zvýšená
plasmatické snížená hladina
hypoalbuminémie koncentrace předávkování
bílkoviny albuminu
volného léčiva
abnormální
homeostáza omezení regulace změny ve Vd paradoxní reakce
labilita
- z hlediska farmakokinetiky jsou důležité zejména změny v distribuci léčiv, které jsou podmíněné
především změnami ve složení organismu (přírůstek tukové tkáně, úbytek vody a netukových tkání),
důležitý je také úbytek plasmatických bílkovin a změny funkce ledvin (snížená clearance)
- dávkovací režim léčiv vylučovaných zejména ledvinami bývá nutno upravit

Farmakodynamika ve stáří
- v průběhu stárnutí může docházet ke změnám v homeostáze, které vyústí v mimořádnou reakci na
léčení (např. se s pokročilým věkem ztrácí kompenzační tachykardie po aplikaci hypotenzních látek,
především vasodilatancií, takže pacienti jsou více citliví na takové léky)
- ve stáří reagují citlivěji na léčiva enzymy, které se podílejí na aktivaci vitamínu K v játrech,
důsledkem toho je zvýšená citlivost vůči perorálním antikoagulanciím
- starší pacienti mají také zvýšenou citlivost CNS vůči centrálně působícím látkám, prohlubuje se
účinek hypnotik a anxiolytik a dochází ke stavům zmatenosti
 obecná
farmakologie

Nežádoucí účinky léčiv ve stáří

- hlavní roli v nežádoucích účincích u starých pacientů hraje:
 nesprávná indikace a dávkování farmaka
 nerespektování změn kinetiky a dynamiky léčiva ve stáří (viz výše)
 nedostatečná kontrola pacienta a nízká compliance
 polypragmazie a polymorbidita
- některé látky se pro léčení starých pacientů vysloveně nehodí, patří se barbituráty,
aminoglykosidová ATB, amiodaron, lithium a další
- výrazné nežádoucí účinky mohou např. mít:
aminoglykosidová ATB ototoxicita, nefrotoxicita
barbituráty zmatenost
poruchy GIT, zrakové poruchy, únava, poruchy
srdeční glykosidy
chování
chlorpromazin posturální hypotenze, hypotermie
co-trimoxazol agranulocytóza, aplastická anémie, kožní reakce
enalapril (kaptopril při selhání srdce) selhání ledvin, hypotenze po první dávce
isoniazid hepatotoxicita
NSAID ulcerace GIT až perforace
- kromě samotných léčiv, která působí negativně samostatně, mohou vznikat nebezpečné interakce
při kombinaci léčivých látek, takové ukazuje následující tabulka a jsou platné nejen pro starší
pacienty:
salicyláty + thiazidy toxicita vůči CNS
digoxin + diuretika intoxikace srdečními glykosidy
PAD + thiazidová diuretika hyperglykémie
PAD + salicyláty hypoglykémie
beta-blokátory + srdeční glykosidy či
bradykardie
antagonisté vápníkových kanálů
furosemid + aminoglykosidy či cefalosporiny ototoxické a nefrotoxické účinky

- zásady farmakoterapie ve stáří by se daly shrnout do několika bodů:

 při preskripci neléčit pouze symptomy, uvážit terapeutické riziko a poučit pacienta
 terapii začínáme co nejnižšími dávkami, compliance pacienta zvyšujeme monitorováním
hladin léčiva v plazmě
 zvolit co nejjednodušší režim farmakoterapie
 brát ohled na polymorbiditu a polypragmázii pacienta (i léků bez předpisu a bylinných
preparátů)
 obecná
farmakologie

36. Karcinogenní a mutagenní účinky

Mutagenita
- mutagenita je proces, při němž dochází k narušení genotypu buňky (mutaci) a to následkem
kovalentní modifikace DNA
- mutace mohou být spontánní, ale také indukované, mimo jiné i léčivy
- určité druhy mutací mohou vyústit v karcinogenitu, zatímco jiné vedou k okamžitému úmrtí buňky
- přístupnost bází DNA pro chemické poškození je největší v období replikace, pravděpodobnost
poškození se tak zvyšuje s frekvencí buněčného dělení
- všechna nová potenciální léčiva musí být v preklinickém výzkumu testována na mutagenitu, ať už in
vitro (Amesův test, testy na buněčných a tkáňových kulturách) či in vivo
- zpravidla je nutná cela řada mutací, aby vznikla malignita, zvláštní význam mají mutace
v protoonkogenech a tumor supresivních genech

Karcinogenita
- karcinogeny jsou chemické sloučeniny, které vyvolávají nádorové bujení
- kromě chemických karcinogenů (kam patří i léčiva), se uplatňují i faktory UV záření, radioaktivního
záření a virů
- chemické karcinogeny dělíme na:
 genotoxické karcinogeny – někdy nazývané též iniciátory
- patří sem většina významných karcinogenů, jedná se o chemické látky, které reagují s DNA a
působí mutace, často v klíčových oblastech genomu
- mohou být primární (přímo se váží na DNA), nebo sekundární (musí být metabolizovány
v reaktivní látky, např. pomocí CYP450)
 epigenetické karcinogeny
- samy o sobě nevyvolávají genetické poškození, ale zvyšují pravděpodobnost, že pokud
takové poškození nastane, způsobí malignitu, nejdůležitější jsou:
a) promotory – mohou vyvolat nádorové bujení, jsou-li podány po aplikaci genotoxické
látky (např. vysoké dávky sacharinu, žlučové kyseliny, karcinogeny cigaretového
kouře)
b) kokarcinogeny – nejsou karcinogeny samy o sobě, ale zvyšují účinek genotoxických
látek (např. alifatické a aromatické látky)
c) hormony – některé nádory jsou závislé na hormonech (např. karcinom prostaty,
karcinom dělohy apod.)
- nejznámější karcinogeny shrnuje následující tabulka:
polycyklické
- např. fenantren, benzpyren apod., většinou jsou to sekundární
aromatické
genotoxické látky v tabákovém kouři, výfukových plynech, asfaltu apod.
uhlovodíky
- genotoxické sekundární karcinogeny, většinou barviva (např. anilin, 4-
aromatické aminy
aminobifenyl…)
N-nitro-sloučeniny - genotoxické sekundární karcinogeny (např. dialkylnitrosoaminy)
- tyto látky přenášejí alkylskupiny na skupiny nukleofilní (SH, NH2, OH,
COOH…) v makromolekulách např. DNA či proteinů
alkylující látky
- působí jako primární i sekundární karcinogeny
- patří sem epoxidy, některá cytostatika, desinfekční látky…
přírodní látky - patří sem např. aflatoxin
kovy a metaloidy - např. nikl, chrom, asbest apod.
 obecná
farmakologie

37. Compliance pacienta

- compliance pacienta s farmakoterapií (tj. do jaké míry pacient dodržuje pokyny pro užívání léčiv)
záleží především na faktorech ze strany pacienta (fyzické a duševní schopnosti, zdravotní stav, ochota
a vůle podřídit se doporučovanému režimu)
- compliance k dané léčbě závisí na povaze terapie (složitost režimu, nežádoucí účinky a subjektivní
účinek terapie), ale i na povaze onemocnění
- klíčové je jednání lékaře, správnému dodržování režimu může zamezit i samotná léková forma či
balení léčiva, chuť apod.
- počet a dávkování současně podávaných léčiv mají být průběžně kontrolovány a je nutno uvažovat o
možných interakcích, revizi je třeba provést kdykoli se mění terapie, či podmínky ze strany pacienta
- pojem compliance je v poslední době nahrazován pojmem adherence, je tak zdůrazněn vyšší podíl
zodpovědnosti pacienta na dodržování terapeutického režimu, nicméně v praxi jsou oba pojmy
rovnocenné
- při předepisování léčiva musí být vysvětleny všechny následky nedodržení terapie, i přes všechny
snahy stále platí, že až 40% pacientů dodržuje terapeutický režim málo, nebo vůbec
- compliance pacienta můžeme zlepšit tak, že:
 používám nejjednodušší terapeutický režim, jaký je možný
 informujeme o terapeutickém režimu i osoby v blízkém okolí pacienta, které na pacienta
dohlíží
 bereme ohled na pacientův život, jeho omezení, finanční situaci apod.
 s pacientem promlouváme a po vzájemné diskuzi vybíráme nejlepší možnou lékovou
formu
 sledujeme pacientovo užívání léčiv (monitorování hladiny léčiva v krvi či moči,
kontrolujeme odezvu orgánů na léčiva a terapeutické výsledky)
 vše pacientovi vysvětlujeme
 obecná
farmakologie

38. Antagonisté a specifická antidota otrav a předávkování

- terapie většiny otrav je založena na zajištění základních životních funkcí a zvládnutí aktuálních
symptomů
- k zabránění dalšího vstřebávání toxických látek z GIT se používají nespecifická antidota (např. carbo
medicinalis)
- jinou možností je zrychlení vyloučení některých látek buď urychlením fyziologických procesů, nebo
je nutné použít pro odstranění jedu z organismu mimotělní eliminační metody, které se používají jen
u těžkých otrav některými látkami (např. hemoperfúze)
- pro velmi malý počet látek jsou k dispozici specifická antidota, která neutralizují účinky toxinů
(vyvázáním v organismu, antagonizováním jejich vazby na receptor, vytěsněním z vazebného místa,
doplněním substrátů, jejichž hladiny jsou v důsledku intoxikace snížené apod.)
- některá antidota jsou uvedena v následující tabulce a rozebrána v dalším textu:
intoxikace antidotum
anticholinergní látky fyzostigmin
hydroxokobalamin, thiosíran sodný, amylnitrit,
kyanidy
dusitan sodný, 4-DMAP, dikobalt edetát
karbamáty (neostigmin, fyzostigmin) atropin
organofosfáty atropin, oximy
muskarinová otrava houbami atropin
beta-blokátory atropin, glukagon, betamimetika
blokátory vápníkového kanálu kalcium, glukagon
methemoglobinizující látky toluidinová modř
těžké kovy EDTA, dimercaprol, penicilamin
otravy rtutí, chronická otrava olovem, mědí,
dimerkaptopropansulfonát sodný
chromem, antimonem či kobaltem
rtuť a olovo succimer (DMSA, dimerkaptojantarová kyselina)
olovo EDTA
měď, olovo, rtuť, mosaz a zinek penicilamin
cesium, thalium berlínská modř (hexakyanoželeznatan železitý)
železo desferoxamin, deferipron, deferasirox
fluoridy, šťavelany kalcium
mochomůrka zelená silibinin (acetylcystein)
opiáty naloxon
benzodiazepiny flumazenil
etanol, fomepizol a u metanolu kyselina
ethylenglykol, metanol
folinová
paracetamol acetylcystein (kardiotrofin při selhávání jater)
warfarin vitamín K1
heparin protamin
digoxin digitálisový antitoxin
izoniazid pyridoxin (vitamín B6)
rokuronium, vekuronium sugammadex
metotrexát glukarpidáza
lokální anestetika a jiné lipofilní látky i.v. 20% lipidová emulze
 obecná
farmakologie

Acetylcystein
- acetylcystein se už desítky let používá jako antidotum paracetamolu
- paracetamol je konjugován v játrech na glukuronid a sulfát, u mladších dětí převažuje tvorba
sulfátu, jen několik procent paracetamolu
se metabolizuje (CYP2E1) na značně toxický
N-acetyl-p-benzochinonimin, který je
inaktivován glutathionem
- při předávkování je tento intermediární
reaktivní metabolit v nadbytku a nastává
tak toxické poškození jater a ledvin
s maximem asi 3. až 4. den po intoxikaci
- acetylcystein regeneruje zásoby
glutathionu a může přímo detoxikovat
NAPBQI, včasným podáním lze zabránit
ireverzibilnímu poškození jater
- při intoxikaci paracetamolem se podává také aktivní uhlí, acetylcystein se používá, pokud došlo
k intoxikaci hepatotoxickou dávkou paracetamolu, což je 150mg/kg, hepatotoxicitu paracetamolu a
indikaci k léčbě ukazuje Rumack-Matthewův graf
- více ohroženi jsou pacienti s indukovanými jaterními enzymy (pokud užívají např. fenytoin,
rifampicin či třezalku), naopak méně ohroženi jsou pacienti dětského věku (metabolizují menší podíl
paracetamolu cestou CYP2E1)
- acetylcystein bývá k dispozici ve formě šumivých tablet nebo sirupu, neboť jde o často
předepisované mukolytikum, přednostně se ale podává i.v.
- pokud není k dispozici acetylcystein, je možno požít p.o. methionin
- v několika případech byl acetylcystein použit také u intoxikací dětí při požití hřebíčkové silice

Kardiotrofin (CD-1)
- jedná se o látku patřící mezi cytokiny rodiny IL-6, je vysoce exprimován v srdci (stimuluje proliferaci
kardiomyocytů, ale má i řadu systémových regulačních účinků)
- jaterní buňky kardiotrofin produkují při regeneraci a jako součást obranného mechanismu proti
poškození, má protizánětlivé a antioxidační účinky (působi antiapoptoticky)
- má statut orphan drug pro léčbu akutního selhání jater, kdy oddaluje nutnost transplantace

Naloxon
- naloxon je antagonista opioidních receptorů, používá se při intoxikaci opioidy, která se projevuje
útlumem CNS, hypotenzí, bradykardií, hypotonií a miózou, pacienta na životě ohrožuje útlum
dechového centra
- naloxon se podává i.v., pokud to není možné volí se přístup i.m. či s.c.
- využívá se také k probuzení z anestézie vyvolané opioidy a ke zrušení útlumu dýchacího centra u
novorozence (vyvolaného podáním opioidních analgetik rodičce)
- podání naloxonu závislým na opiátech může vést k vyvolání abstinenčních příznaků
- doba působení naloxonu je kratší, než u opioidů, proto je třeba pacienta sledovat, aby nedošlo
k opakovanému útlumu dechového centra

Flumazenil
- flumazenil je antagonista benzodiazepinů na jejich vazebném místě na GABAA receptoru, je určen
k odstranění centrálně sedativních účinků benzodiazepinů při předávkování či k ukončení celkové
anestezie udržované benzodiazepiny
 obecná
farmakologie

Antidota při otravě kyanidy (HCN, CN-)

- k otravám kyanidy může docházet v průmyslu, požitím kyanogenních rostlin nebo dlouhotrvající
expozicí nitroprusidu sodnému
- kyanidy se vážou na železité ionty cytochromoxidázy a zastavují oxidativní fosforylaci, příznaky
intoxikace zahrnují nauzeu, zvracení, bolest hlavy, zmatenost, zvýšenou plasmatickou koncentraci
laktátu, mydriázu a následně kardiovaskulární selhání
- terapií je tak podání kyslíku a antidot
- typickými antidoty jsou sloučeniny kobaltu, které váží kyanidy, patří sem:
 hydroxokobalamin – podává se intravenózně infúzně jako lék první volby při otravách
kyanidem (obchodní název Cyanokit tomuto užití odpovídá), nemá závažné nežádoucí účinky,
váže ionty kyanidu za vzniku komplexu kyanokobalaminu, který je stabilní, netoxický a je
vylučován močí, jediným vedlejším efektem je zčervenání kůže, sliznic, plasmy i moči
 dikobalt edetát – ve srovnání s hydroxokobalaminem je více toxický a tudíž byl právě
hydroxokobalaminem nahrazen
- jinou možností je oxidovat hemoglobin na methemoglobin, jehož trojmocné železo pak váže
kyanidové ionty a vzniká kyanomethemoglobin, takto se využívá např. amylnitrit v rámci před
lékařské pomoci inhalačně
- oxidace hemoglobinu je možné dosáhnout také podáním dusitanu sodného i.v. nebo 4-DMAP (4-
dimethylaminofenol), obě látky ale mají vedlejší účinky a množství vznikajícího methemoglobinu se
špatně reguluje
- thiosíran sodný napomáhá tvorbě thiokyanátů, které vznikají z kyanidů a vylučují se močí, podává se
společně s dusitanem sodným i 4-DMAP

Otrava metanolem a ethylenglykolem

- jako první pomoc se podává etanol p.o. a následně se pokračuje v podávání i.v.
- etanol se přednostně metabolizuje pomocí alkoholdehydrogenázy a zpomaluje tak biotransformaci
ethylenglykolu nebo metanolu na toxické produkty (v případě ethylenglykolu kyselina šťavelová,
v případě metanolu formaldehyd a kyselina mravenčí)
- dialýzou je pak možné odstranit metanol (ethylenglykol) i jejich toxické metabolity, ale
hemodialýzou odstraňujeme i etanol, je proto třeba upravit jeho dávkování
- v případě obou otrav vzniká těžká acidóza, kterou je třeba léčit pomocí hydrogenuhličitanu sodného
- kromě toho existuje antidotum otrav ethylenglykolem a metanolem, které se označuje jako
fomepizol, jedná se o kompetitivní inhibitor ADH a podává se infúzně, ve srovnání s etanolem má
snadnější použití, nevyžadují monitorování hladin, netlumí CNS a nepůsobí opilost
- leukovorin (kyselina folinová) je kofaktor oxidace kyseliny mravenční na CO2 a vodu, má se podávat
všem pacientům léčeným antidotem až do vymizení příznaků

Otrava mochomůrkou zelenou

- otravu působí převážně termostabilní amatoxiny (inhibují RNA polymerázu II a blokují
proteosyntézu), letální dávku může obsahovat již 50g houby
- projevy mají dlouho latenci (až 14 hodin), kdy se objevují gastrointestinální příznaky, po asi dvou
dnech dochází k selhání jater nebo ledvin, smrt nastává za 3-10 dní
- léčbou jsou vysoké dávky aktivního uhlí, doplnění minerálů a tekutin
- snaha eliminovat toxin pomocí hemodialýzy či hemoperfúze je úspěšná zpravidla jen částečně, ani
použití benzylpenicilinu k vytěsnění amatoxinů z vazby na albumin pro jejich rychlejší vyloučení nemá
významný efekt
- za antidotum je považován silibininu (z ostropestřce mariánského), omezuje transport toxinů do
buňky, omezuje zánětlivou reakci a inaktivuje volné kyslíkové radikály, využívá se přípravek Legalon
SIL, běžně dostupné perorální přípravky obsahují příliš nízké koncentrace silibininu
- pokud není k dispozici silibinin doporučuje se acetylcystein, jako u otrav paracetamolem
 obecná
farmakologie

Muskarinová otrava houbami

- mezi muskarinové houby patří např. vláknice, příznaky otravy nastupují rychle, během 15 minut a
jsou poměrně dramatické (slinění, slzení, pocení, průjem, mióza, gastritis, hypotenze, bradykardie)
- antidotem je atropin
- pozor mezi tyto otravy se neřadí požití mochomůrky tigrované či červené (podání atropinu by vedlo
ke zhoršení projevů, protože tyto otravy jsou především otravy psychoaktivními látkami)

Otrava organofosfáty a karbamáty

- organofosfáty jsou ireverzibilní inhibitory acetylcholinesterázy, otrava má příznaky muskarinové
(mióza, porucha akomodace, slinění, slzení, pocení, pokles tlaku a bradykardie), nikotinové (křeče až
paralýza a zástavu dechu) a centrální (deprese dechového a kardiovaskulárního centra)
- antidotem je jednak atropin (blokuje muskarinovou složku otrav) a tzv. oximy (reaktivátory
cholinesterázy)
- mezi jiné insekticidy patří karbamáty, jsou reverzibilní inhibitory AChE, otrava má podobné příznaky
jako otrava organofosfáty, ale pochopitelně je kontraindikováno podání oximů, léčbou první volby je
atropin

Toluidinová modř (chlorid polonia)

- používá se u otrav látkami způsobujícími methemoglobinémie (např. amylnitrit, aromatické aminy,
nitrobenzen a další)
- methemoglobinémie se léčí, pokud koncentrace methemoglobinu přesáhne 30%, při obsahu
methemoglobinu nad 50% je pacient přímo ohrožen na životě
- toluidinová modř se za účasti NADPH redukuje na účinnou formu a ta pak redukuje železo
methemoglobinu, její vysoké dávky, ale mohou přímo oxidovat hemoglobin a vyvolávat paradoxně
také methemoglobinémii

Otrava fluoridem sodným

- po požití vysokých dávek se objevuje nauzea, tvorba slin, průjem, křeče až kardiopulmonální selhání
a selhání funkce ledvin, častým nálezem je hypokalcémie a hypoglykémie
- podání medicinálního uhlí je neúčinné (fluor se na něj neváže), je nutné provést výplach žaludku
vápennou vodou nebo 1% roztokem chloridu vápenatého (vznikají tak nerozpustné vápenaté soli,
které se neresorbují)
- aplikován může být kalcium-glukonát (zmírnění křečí) a morfin (proti střevní kolice)

Digitálisový antitoxin
- život ohrožující intoxikace digoxinem se léčí podání aktivního uhlí, vyvoláním zvracení (pokud není
přítomna bradykardie) a podáním antidota – specifických monovalentních fragmentů imunoglobulinu
proti digoxinu
- digoxin nelze odstranit z těla dialýzou, pokud není antidotum k dispozici, doporučuje se podat KCl a
po vyrovnání hladin kalia se může při poruchách srdečního rytmu podat fenytoin

Fysostigmin
- používá se u otrav atropinem a látkami anticholinergní povahy (rulík, durman, neuroleptika,
antihistaminika 1. generace, antiemetika…), je reverzibilním inhibitorem acetylcholinesterázy

Intoxikace blokátory vápníkových kanálů

- může docházet k periferní vasodilataci, zpomalení vedení ze síní na komory, AV blokádě až k zástavě
srdce, hyperglykémii, hypokalémii, acidóze a až kómatu
- bradykardii je nutno léčit symptomaticky (atropin, beta-sympatomimetika), specifickým antidotem
je kalcium CaCl2, nebo kalcium gluconicum ve velkých dávkách
- pro zlepšení kontraktility a frekvence můžeme podávat i.v. glukagon
 obecná
farmakologie

- někdy se u pacientů neodpovídajících na léčbu doporučuje použít vysoké dávky inzulinu a glukózy
(HIET – hyperinsulinemic euglycemia therapy), inzulín zvyšuje hladinu ionizovaného kalcia, snižuje
hladinu glukózy v krvi a zlepšuje její využití v myokardu, navíc má pozitivně inotropní efekt
- při HIET je třeba monitorovat hladiny glykémie a draslíku (inzulin může vést k hypokalémii)
- u otrav blokátory vápníkových kanálů bývá doporučováno také i.v. podání 20% tukové emulze
(intralipid)

Intoxikace beta-blokátory
- hlavními příznaky je snížení SV, hypotenze, bradykardie, hypoglykémie a neurologické příznaky, u
astmatiků se může objevovat bronchospasmus
- podává se atropin a katecholaminy, pokud je pacient refrakterní, je specifickou léčbou glukagon (má
inotropní efekt nezávislý na beta receptorech)
- pro léčbu křečí podáváme diazepam, dle stavu pacienta můžeme podávat bronchodilataci (beta-2-
mimetika), vasopresory, digoxin a další
- u refrakterních pacientů se doporučují vysoké dávky inzulinu spolu s glukózou, opět je nutné
monitorovat glukózu i draslík

Intoxikace lokálními anestetiky

- k intoxikacím dochází např. při nezamýšlené intravaskulární aplikaci, nebo při aplikaci do míst
s bohatým cévním zásobením, toxicita se zvyšuje s lipofilitou látky
- intoxikace má centrální projevy (třes, křeče, porucha vědomí), které zpravidla velmi dobře reagují
na léčbu, závažnější je kardiovaskulární toxicita (bradykardie, převodní blokáda, fibrilace, zástava
srdce)
- v současnosti se v případě srdeční zástavy způsobené intoxikací lokálními anestetiky, která
nereaguje na standardní terapii, doporučuje současně s KPR podat i.v. 20% tukovou emulzi
(Intralipid)
- Intralipid je infuzní emulze sójového oleje ve vodě, v krvi tvoří kapénky této emulze velký
kompartmentu, do kterého se lokální anestetika (či jiné lipofilní látky, jako jsou tricyklika,
betablokátory a blokátory vápníkových kanálu) rozprostřou a přestupují z tkání, tím se snižuje jejich
toxicita

Sugammadex
- používá se intravenózně ke zrušení neuromuskulární blokády způsobené rokuroniem nebo
vekuroniem u dospělých, má schopnost vázat některá nedepolarizující myorelaxans

Glukarpidáza
- je kopií karboxypeptidázy G2, indikací je intoxikace ohrožující život při extrémně zpomaleném
vylučování metotrexátu, hydrolyzuje metotrexát na netoxické metabolity

Látky schopné vázat kovy

 desferoxamin
- používá se parenterálně (s.c., nebo i.v. infúze) při akutní otravě železem a při léčbě
chronického přetížení hliníkem u pacientů na udržovací dialýze
- vytváří s trojmocným železem a hliníkem chelatační komplexy, afinita k dvojmocným
iontům je podstatně nižší
 deferipron
- využívá se u thalasemia major, podává se perorálně a je určen k léčbě zvýšené zátěže
železem u pacientů, u kterých je deferoxamin kontraindikován
 deferasirox
- je indikován především v léčbě chronického přetížení organismu železem opakovanými
transfúzemi u pacientů s beta-thalasemií major, podává se perorálně
 obecná
farmakologie

 dimerkaptopropansulfonát sodný (unithiol)

- ve vodě rozpustný derivát dnes již neužívaného dimerkaprolu, podává se per os nebo
intravenózně při intoxikacích rtutí, olovem, arsenem, mědí, chromem, kobaltem apod.
 EDTA (edetan vápenato-disodný)
- používá se především u intoxikací olovem
 succimer (DMSA, dimerkaptojantarová kyselina)
- syntetický dithiol, který tvoří komplexy se rtutí a olovem, podává se perorálně
 penicilamin
- podává se perorálně při Wilsonově chorobě, otravě rtutí, mosazem nebo zinkem
 berlínská modř (hexakyanoželeznatan železitý)
- nerozpustná látka s vysokou afinitou k cesiu a thaliu, podává se perorálně a z trávicího
traktu se prakticky nevstřebává
- cesium i thalium jsou vylučovány žlučí do střeva a zpětně se zde vstřebávají, Berlínská
modř tak zabraňuje jejich enterohepatální recirkulaci a urychluje vylučování z organismu
 vegetativní
nervový systém

1. Cholinergní přenos vzruchu, jeho ovlivnění farmaky obecně

- cholinergní přenos vzruchu je zprostředkováván acetylcholinem, tento neurotransmitér nalezneme
na:
 pregangliové úrovni sympatiku (včetně vláken, která inervují dřeň nadledvin) i
parasympatiku, kde působí na NN receptor
 postgangliové úrovni parasympatiku, kde působí na M receptory
 sympatických synapsích inervujících potní žlázy
 nervosvalové ploténce, kde působí na NM receptor
 spojích nervových vláken v CNS, kde se nachází N i M receptory
- na všech výše uvedených místech se uplatňuje vliv acetylcholinu, ale každý z těchto účinků je
blokován jinými selektivními antagonisty, účinek acetylcholinu v gangliích blokují ganglioplegika, na
nervosvalové ploténce působí periferní myorelaxancia a postgangliová vlákna parasympatiku blokují
parasympatolytika, např. atropin
- stejně jako v periferním sympatiku, i v parasympatických vláknech působí kotransmitery, především
ATP a VIP
- presynaptická vlákna vegetativního nervového systému jsou sama na uvolněný acetylcholin citlivá,
to je základní mechanismus zpětnovazebné regulace (tzv. homotropní interakce)
- noradrenergní a cholinergní vlákna jsou často ve velmi těsné blízkosti, opačný účinek sympatiku a
parasympatiku tak zřejmě není dán jen opačnými účinky, ale i inhibicí uvolňování acetylcholinu
působením noradrenalinu (tzv. heterotropní interakce)
- přehled cholinergních receptorů uvádí následující tabulka:
receptor lokalizace mechanismus účinku funkce
CNS a
excitace CNS (kognice), zvýšení žaludeční
M1 enterochromafinní receptor spřažený s Gq
sekrece
buňky žaludku
negativně choronotropní, dromotropní a
hlavně srdce (síně, SA inotropní efekt na síně, negativně inotropní
M2 uzel a AV uzel), ale i receptor spřažený s Gi efekt na komory je dán mimo jiné snížením
urogenitální trakt aktivity sympatiku, relaxace m. sphincter
vesicae
zvýšení sekrece a motility GIT, včetně
exokrinní žlázy, hladké sekrece HCl, bronchokonstrikce a produkce
svaly cév a bronchů, hlenu,
M3 receptor spřažený s Gq
oko, urogenitální trakt a kontrakce m. detrusor, akomodace, mióza,
GIT vasodilatace cév je možná prostřednictvím
NO
modulace aktivity některých iontových
M4 receptor spřažený s Gi
kanálů
CNS
modulace dopaminergní transmise ve
M5 receptor spřažený s Gq
striatu
(muskulární) otevření sodíkového a
NM postsynapticky na draselného kanálu, přenos vzruchu na nervosvalové ploténce
nervosvalové ploténce depolarizace
(neuronální) otevření sodíkového a
NN postsynapticky na draselného kanálu, přenos vzruchu v autonomních gangliích
autonomních gangliích depolarizace
otevření sodíkového a
draselného kanálu,
N v CNS CNS depolarizace mnohé excitační funkce
otevření Ca2+ kanálu a
depolarizace
 vegetativní
nervový systém

- pouze působení acetylcholinu na zakončení parasympatiku na efektorech parasympatiku (ovlivnění

M-receptorů cílových tkání) je parasympatotropní působení, tento typ účinku napodobují
parasympatomimetika a blokují parasympatolytika
- řada syntetických látek působí nejen na M-receptory, ale ovlivňuje i receptory nikotinové, má tedy
účinky cholinotropní (pojem cholinotropní je tedy širší pojem než parasympatotropní)
- látky, které napodobují působení acetylcholinu na N-receptorech, označujeme jako
cholinomimetika a naopak, látky, které tyto účinky blokují, jako cholinolytika
- pokud je podána látka, která stimuluje nikotinové receptory (které jsou na sympatických i
parasympatických vláknech), závisí výsledný efekt na převládající inervaci daného orgánu (např. cévy
jsou inervovány prakticky výhradně sympatikem, stimulace nikotinových receptorů tak vede ke
zvýšení krevního tlaku díky vasokonstrikci, naopak v síních srdce a GIT převládá tonus parasympatiku,
takže se aktivují postgangliové muskarinové receptory a zvyšuje se motilita GIT)
- farmakologicky tak můžeme cholinergní přenos ovlivňovat:

1. cholinomimetika
- látky mohou cholinergní přenos stimulovat přímo (agonistickou vazbu na cholinergní
receptor), či nepřímo (zvýšením nabídky acetylcholinu v synaptické štěrbině), dle toho
rozlišujeme:
přírodní acetylcholin, muskarin, nikotin
přímá
karbachol, suxamethonium,
parasympatomimetika syntetická
vareniklin
ambenonium, distigmin,
reverzibilní
nepřímá fyzostigmin, neostigmin
parasympatomimetika organofosfáty (jejich antidotum je
ireverzibilní
obidoxim)
- většina přímých parasympatomimetik působí neselektivně, tj. stimuluje nejen různé typy
periferních M-receptorů, ale působí v určité míře i na receptory nikotinové
- stejně tak inhibitory AChE vedou k hromadění acetylcholinu ve všech místech, kde působí
acetylcholin jako neurotransmiter, mají tedy účinky nejen parasympatomimetické ale i
cholinomimetické (nervosvalová ploténka, vegetativní ganglia)

2. cholinolytika
- látky, které inhibují cholinergní přenos buď přímo, nebo nepřímo (potlačují tvorbu či
uvolňování acetylcholinu)
přírodní aminy atropin, skopolamin
látky u GIT obtíží butylskopolamin, fenpiverin
látky u Parkinsonovy choroby biperiden, procyklidin
přímá látky u obstrukce dýchacích
aklidinium, glykopyronium
parasympatolytika cest
(anticholinergika) látky u hyperaktivního
darifenacin, oxybutynin
močového měchýře
periferní nedepolarizující
atrakurium, mivakurium
myorelaxancia
látky blokující tvorbu
hemicholinium, vesamikol
nepřímá acetylcholinu
parasympatolytika látky blokující uvolňování
botulotoxin
acetylcholinu
- látky blokující účinky acetylcholinu a jeho agonistů na nikotinových
ganglioplegika receptorech parasympatických a sympatických vegetativních
gangliích
 vegetativní
nervový systém

2. Acetylcholin a jeho syntetické deriváty, M a N účinky, látky s přímým cholinomimetickým účinkem a

jejich klinické využití
- přirozeným endogenním ligandem na obou základních podtypech cholinoreceptorů je acetylcholin,
působí tedy neselektivně, ale jeho účinky se projevují především jako M-stimulace (N-účinky jsou
zřejmé až po podání velkých dávek)
- acetylcholin je syntetizován na úrovni nervových zakončení z cholinu a acetylkoenzymu A za
působení cholinacetyltransferázy (CAT), po uvolnění do synaptické štěrbiny je hydrolyzován
prostřednictvím cholinesteráz (zejména acetylcholinesterázy) na cholin a acetát (cholin je pomocí
presynaptického up-take recyklován, zatímco acetát je odnášen ze synaptické štěrbiny pryč)
- acetylCoA vzniká v mitochondriích z pyruvátu, cholin je do cytoplasmy aktivně přijímán
z extracelulárního prostoru a to jednak vysokoafinitním transportem (přenáší cholin ze synapse a je
inhibován hemicholinem) a jednak nízkoafinitním transportem (přenáší cholin z plasmy)
- kromě acetylcholinesterázy se uplatňuje také pseudocholinesteráza (butyrylcholinesteráza), která je
méně specifická, rozkládá i jiné substráty (prokain, suxamethonium…) a je přítomna v plasmě, játrech
ale i neuronech PNS a CNS
- acetylcholin je tak po i.v. podání velmi rychle rozkládán (doba účinku 5-20 s)
- samotný acetylcholin se v klinické praxi nepoužívá, protože po nitrožilním podání je velmi rychle
odbouráván cholinesterázami, při i.m. podání jsou jeho účinky pouze lokální, navíc se díky svému
náboji špatně resorbuje p.o. i s.c. a neprochází HEB
- hlavní účinky acetylcholinu jsou tedy M účinky: pokles TK (dilatace cév pomocí NO), bradykardie až
srdeční zástava, pocení, salivace, slzení, nauzea, kašel a dyspnoe
- pro praxi se tak využívají přímá cholinomimetika (parasympatomimetika):
 syntetické estery cholinu, které jsou odolné vůči enzymatické degradaci
 alkaloidy, které se liší kinetikou (nejsou štěpeny cholinesterázami) i dynamikou (afinita k M i
N receptorům)
- ester cholinu navozující miózu u očních operací a v léčbě glaukomu
(zvyšuje odtok komorové tekutiny), kromě agonistického působení
na M a N receptory slabě blokuje acetylcholinesterázu
karbachol (M, N) - v GIT se téměř nerozkládá, ale pro vysoký náboj proniká
estery cholinu membránami stejně obtížně jako acetylcholin
- působí nejen na M-receptory, ale i na cholinergní N-receptory
- na kardiovaskulární systém působí méně intenzivně
metacholin (M a N účinky, pomaleji hydrolyzován), betanechol (M účinky, odolný vůči
AChE)
- alkaloid snižující nitrooční tlak (usnadňuje odtok komorové
tekutiny u nemocných s glaukomem)
- dobře se resorbuje, prochází do CNS a působí zde stimulačně
pilokarpin (M) - vyvolává profúzní pocení, sekreci slin, slz a žaludku, ale i sekreci
v bronších, má M účinky
- podává se ve formě kapek, nebo tzv. terapeutických nitroočních
systémů s dlouhodobým uvolňováním
- kvartérní amin přirozeně se vyskytující v mochomůrce červené
alkaloidy (Amanita muscaria)
- dobře se vstřebává z GIT, nepřestupuje HEB, není metabolizován a
je vylučován zejména ledvinami
muskarin (M)
- otrava muskarinem tak zahrnuje miózu, neostré vidění, pocení,
salivaci a lakrimaci, jen zřídka vede ke smrti
- specifickým antidotem je atropin, muskarin má pochopitelně M
účinky
- lipofilní slabě bazická látka, která se distribuuje hlavně do jater,
nikotin (N)
ledvin, sleziny a plic
 vegetativní
nervový systém

- metabolizován je pomocí CYP450, UDP-glukuronyltransferázy a

FMO, biotransformace je ovlivněna dalšími vlivy, např. indukcí
cytochromů aromatickými uhlovodíky v cigaretovém kouři
- jeho nejvýznamnější metabolit se označuje kotinin, který slouží jako
spolehlivý marker kouření
- nikotin je agonistou nikotinových receptorů, stimuluje CNS
(zejména limbický systém) a ganglia vegetativních nervů, což vede
k uvolnění řady neurotransmiterů (endorfinů, katecholaminů,
serotoninu)
- výsledkem je euforie, uvolnění, pocit vzpruhy (uvolnění ACTH a
stimulace nadledvinek), zvýšení tepové frekvence, tlaku krve,
vasokonstrikce, urychlení pasáže GIT a další
- terapeutické uplatnění nachází nikotin jen u osob závislých na
kouření v rámci substituční terapie nikotinem
- nikotin má pochopitelně N účinky
- součást betelových listů, prochází do CNS a stimuluje M a N
arecolin (M, N)
receptory

- indikace k podání těchto léčiv je poměrně úzká, zahrnuje:

 postoperační a neurogenní ileus, případně retenci moče (betanechol)
 glaukom (karbachol, pilokarpin) – kontrakce cirkulárních vláken m.ciliaris vede k akomodaci,
kontrakce dlouhých vláken k usnadnění odtoku nitrokomorové tekutiny (snižuje se nitrooční
tlak)

M a N účinky
- M a N účinky jsou účinky, které jsou vyvolány aktivací příslušných receptorů, patří sem:
M1 ! N-účinky závisí na převládající inervaci
excitace CNS daného orgánu, cévy jsou inervovány
zvýšená žaludeční sekrece především sympatikem, srdce především
zlepšení kognitivních funkcí parasympatikem!
M2 N M

snížení frekvence SA uzlu (negativně chronoropní) zaškuby až spasmy příčně pruhovaného

snížení kontraktility síní (negativně inotropní) svalu
snížení AV převodu (negativně dromotropní) NN
tremor a hypotermie aktivuje sympatická i parasympatická
relaxace m.sphincter vesicae ganglia, výsledný efekt závisí na
M3 převládající inervaci, proto dochází k:
zvýšená sekrece GIT  vasokonstrikci (přes alfa-1-
zvýšená motilita GIT receptory) a tím ke zvýšení
kontrakce m. sphincter pupillae (mióza) krevního tlaku
kontrakce m. ciliaris (akomodace do blízka a  zvýšení motility GIT (aktivace M3-
usnadněný odtok komorové tekutiny, čímž se snižuje receptorů)
nitrooční tlak)  zvýšená sekrece žláz (GIT, sliny…)
vasodilatace (pomocí NO)  stimulační vliv na CNS
bronchokonstrikce a zvýšená sekrece hlenu  stimulace nadledvin a uvolnění
kontrakce m. detrusor adrenalinu (urychlení činnosti
zvýšená sekrece žláz (pot, slzy…) srdce)
 vegetativní
nervový systém

3. Reverzibilní inhibitory cholinesterázy

- nepřímá parasympatomimetika zvyšují aktivitu parasympatiku prostřednictvím zvýšení hladiny
acetylcholinu, čehož dosahují inhibicí cholinesterázy (dominantně acetylcholinesterázy, méně pak
butyrylcholinesterázy)
- zatímco AChE je membránově vázaná a relativně specifická pro acetylcholin, butyrylcholinesteráza
(BuChE, pseudocholinesteráza) se vyskytuje v plasmě a tkáních a je spíše neselektivní, oba tyto
enzymy patří mezi serinové hydrolázy
- AchE má dvě důležité oblasti, anionické místo a esterické, aktivní místo, inhibice může probíhat na
obou místech enzymu
- inhibitory se váží na AChE a podléhají hydrolýze, alkoholová část jejich molekuly se z enzymu rychle
uvolňuje, zatímco část kyselá zůstává vázána déle a působí jako inhibitor
- podle chemické struktury můžeme inhibitory cholinesteráz dělit na jednoduché alkoholy
s kvartérním dusíkem (edrofonium), karbamáty (fyzostigmin a neostigmin) a organofosfáty
- podle způsobu inhibice rozlišujeme reverzibilní a ireverzibilní inhibitory AChE

Reverzibilní inhibitory cholinesterázy

- krátkodobé inhibitory cholinesterázy se strukturou více či méně podobají acetylcholinu, jsou to
estery, které mají ve své molekule kvartérní (většina), nebo terciární dusík

Účinky
- účinky reverzibilních inhibitorů cholinesterázy jsou podobné účinkům parasympatomimetik,
manifestují se tedy především M-účinky v kardiovaskulárním, trávicím a urogenitálním systému, ale
také na oku a žlázách
- ve srovnání s přímými parasympatomimetiky přistupuje navíc i stimulace N-receptorů na
nervosvalovém spojení a ve vegetativních gangliích
- na srdci převládají M-účinky (snížení frekvence, kontraktility a dromotropie)
kardiovaskulární
- na cévách je účinek méně výrazný, protože se zároveň aktivují sympatická
systém
ganglia s tendencí k vazokonstrikci
- v terapeutických dávkách zesilují a prodlužují působení endogenního
nervosvalový
acetylcholinu
přenos
- ve vyšších dávkách mohou vyvolat blokádu depolarizačního typu
- látky s terciárním dusíkem (fyzostigmin) a nepolární organofosfáty prostupují
CNS HEB a mají i centrální účinky (nejdříve stimulační, ale později dochází až ke
křečím a útlumu, hlavní je zde aktivace M-receptorů)

Terapeutické použití
- indikacemi těchto látek jsou zejména myasthenia gravis, pooperační či neurogenní ileus, centrální i
periferní parézy, retence moče, atonie močového měchýře anebo jsou využívány ve zvratu
neuromuskulární nedepolarizující blokády
- mohou se využít k vyvolání miózy a snížení nitrokomorového tlaku u glaukomu
- také mohou být využity při léčbě intoxikací léčivy s anticholinergními účinky (tricyklická
antidepresiva, neuroleptika, spasmolytika, antiparkinsonika, inhalační anestetika apod.)
- látky snadno přestupující přes HEB (rivastigmin, donepezil a galantamin) jsou dnes bohatě využívány
v terapii Alzheimerovy demence

Nežádoucí účinky
- nežádoucí účinky jsou podobné, jako u přímých parasympatomimetik a vyplývají z účinků hlavních
- manifestují se nadměrnou cholinergní stimulací (mióza, pocení, slinění, zvracení, průjmy,
bronchokonstrikce, bradykardie, pokles TK apod.)
 vegetativní
nervový systém

- při předávkování může vznikat cholinergní krize – depolarizační blokáda ve vegetativních gangliích a
na nervosvalovém spojení, která může vést až k paralýze (u myastheniků je třeba odlišit původ
svalové slabosti)
- rizikovou skupinu pro podávání inhibitorů AchE představují pacienti se srdečním selháním,
bradykardií, obstrukcí v GIT či močových cestách, asthmatici a nemocní s vředovou chorobou žaludku

Zástupci
 edrofonium
- krátkodobě působící inhibitor, který se díky krátkému účinku (5-15 minut) může využívat
k diferenciální diagnostice myasthenie gravis (dojde k zesílení volní svalové kontrakce např.
v hand grip testu)
 neostigmin
- má delší účinek 0,5-2 hodiny, hlavní indikací jsou pooperační atonie v GIT a močových
cestách, antagonizace kompetitivních myorelaxancií, bulbární syndromy různé etiologie a
hlavně myasthenia gravis
- nežádoucí parasympatomimetické účinky je při vyšších dávkách nutné antagonizovat
podáním atropinu
- neostigmin, pyridostigmin a distigmin jsou kvartérní aminy, pronikají proto obtížně do
přední komory a k léčbě glaukomu se příliš neužívají
 ambenonium
- dlouhodoběji působící inhibitor AChE, používá se u myasteniků rezistentních na neostigmin
 pyridostigmin
- má slabší účinky a pomalejší nástup, než neostigmin, ale účinek trvá déle (3 až 6 hodin)
- často se u myasthenie kombinuje s neostigminem (podává se na noc)
 distigmin
- poločas inhibice je někdy uváděn dokonce okolo 40 hodin
 fyzostigmin
- terciární amin s dobou účinku 0,5-2 hodiny, terciární aminy jsou lipofilnější, pronikají přes
HEB a lze očekávat, že budou mít účinky i v CNS
- díky snadné prostupnosti prochází nejen HEB, ale i sliznicí oka (používá se jako miotikum a
ke snížení nitroočního tlaku)
- prostup do CNS se může terapeuticky využít při otravách atropinem, nebo látkami
s antimuskarinovým působením (např. tricyklická antidepresiva)
- zatímco neostigmin a pyridostigmin ovlivňují spíše nervosvalový přenos, fyzostigmin má vliv
především na autonomní systém
 vegetativní
nervový systém

4. Ireverzibilní inhibitory cholinesterázy

- dlouhodobé inhibitory acetylcholinesterázy se dnes pro vysokou toxicitu terapeuticky neužívají
vůbec, ale mají velký význam toxikologický (dříve se využívaly v léčbě glaukomu či svrabu)
- některé organofosfáty jsou známé jako tzv. kontaktní nervové jedy (sarin, tabun, soman) a celá řada
ireverzibilních inhibitorů acetylcholinesterázy se používá v zemědělství jako insekticidy (parathion a
další)

Intoxikace organofosfáty
- organofosfáty mají vysokou lipofilitu, velmi snadno se vstřebávají a prostupují všemi bariérami
včetně neporušené kůže (tzv. kontaktní jedy)
- intoxikace se tak vyvíjí velmi rychle, k úmrtí může dojít i během několika minut
- pro velmi pevnou vazbu na molekulu AChE přetrvává jejich účinek dlouhodobě (dny, týdny) a
mohou se objevit i pozdní, zejména neurotoxické komplikace (polyneuritidy, demyelinizace a další)
- projevy intoxikace vyplývají z inhibice AChE, patří sem:
 mióza
 poruchy vidění
 bolesti hlavy
 nevolnost
 zvracení
 křeče v GIT
 zvýšená sekrece žláz (slinění, pocení)
 bradykardie a pokles krevního tlaku
 svalové záškuby až křeče
- ve druhé fázi intoxikace dochází k centrálnímu útlumu (útlum dechového, vasomotorického a
kardiálního centra), k apatii, ztrátě vědomí a zástavě dechu
- terapií je hlavně včasné podání reaktivátoru acetylcholinesterázy, důležitá jsou ale i další opatření,
kam patří:
1. zabránění dalšímu vstřebávání
2. zavést řízené dýchání a zahájit protikřečovou léčbu (diazepam i.v.)
3. podat velké dávky parasympatolytika atropinu
- pokud nejsou k dispozici reaktivátory AChE, podávají se velké dávky reverzibilních inhibitorů AChE
s cílem ochránit ještě funkční acetylcholinesterázu před navázáním ireverzibilních organofosfátů

Reaktivátory acetylcholinesterázy
- jedná se o syntetické látky, tzv. oximy, nejvýznamnějšími jsou trimedoxim a pralidoxim
- k oximům má organofosfát vyšší afinitu, než k acetylcholinesterase, oximová skupina je vysoce
nukleofilní, reguje s fosfátem inaktivovaného enzymu a vzniká tak komplex oxim-organofosfát
(acetylcholinesterasa se uvolňuje)
- oximy je třeba podat co nejrychleji, protože pokud komplex AChE-organofosfát „zestárne“, nejsou
oximy schopné enzym reaktivovat
- v CNS je účinek oximů nevýznamný, obsahují totiž kvartérní dusík a prakticky neprocházejí přes HEB
 vegetativní
nervový systém

5. Parasympatolytika – alkaloidy a jejich deriváty, syntetická parasympatolytika, spasmolytika

- parasympatolytika kompetitivně a reverzibilně anatagonizují účinky podráždění parasympatiku a
cholinomimetik na muskarinových receptorech (parasympatolytika tak blokují hlavně M-účinky, N-
účinky blokují především ganglioplegika, případně periferní myorelaxancia na nervosvalové ploténce)
- parasympatolytika můžeme dělit jednak chemicky, na:
 neselektivní parasympatolytika s terciárním dusíkem (atropin, scopolamin, homatropin,
tropicamid, cyclopentolát)
 neselektivní parasympatolytika s kvartérním dusíkem (fenpiverin, otilonium,
butylscopolamin, trospium…)
 selektivní parasympatolytika (působí jen na určitý typ muskarinových receptorů) –
pirenzepin, telenzepin
- přirozené alkaloidy (atropin, skopolamin) a parasympatolytika s terciárním dusíkem jsou lipofilní a
dobře se resorbují (používají se proto v očním lékařství), působí i na CNS
- ve snaze snížit centrální působení byla vyvinuta kvartérní amoniová antimuskarinika (tzv. oniová
parasympatolytika), která špatně procházejí membránami, prakticky nepůsobí na CNS

Farmakologické účinky parasympatolytik

- periferní efektory parasympatiku nejsou na působení antimuskarinik stejně citlivé, proto je účinek
těchto látek výrazně závislý na dávce
- citlivost jednotlivých orgánů a rozvoj
dávka (mg) účinek atropinu
nežádoucích účinků se u atropinu zvyšuje se
bradykardie, blokáda sekrece slinných,
zvyšováním dávky
0,5 potních a bronchiálních žláz (sucho
- farmakologické účinky zahrnují několik oblastí,
v ústech apod.)
normálně ovlivňované parasympatikem:
1,0 tachykardie, mydriáza, zástava sekrece slin
1. žlázová sekrece
tachykardie, mydriáza, cykloplegie
- již ve velmi malých dávkách snižují 2,0
(porucha akomodace do blízka)
sekreci slinných, slzných, bronchiálních a
dysfagie, únava, bolest hlavy, poruchy
potních žláz
5,0 mikce, zpomalená peristaltika, suchá a
- u dětí se tak může projevit tzv.
horká kůže
atropinová horečka
2. oko rychlý a slabý tep, výrazné poruchy visu,
- oko je na parasympatolytika velmi červená, horká a suchá kůže, ataxie,
10 a více
citlivé, reaguje mydriázou, cykloplegií a excitace CNS až halucinace, delirium, kóma
poruchami visu nablízko a selhání dechu
3. kardiovaskulární systém
- nižší dávky přechodně zvyšují tonus vagu stimulací prodloužené míchy (bradykardie), vyšší
dávky inhibují kardiální M2 receptory SA uzlu a dochází k mírné tachykardii
- není ovlivněn sympatikus, proto atropin nemění reakci srdce na zátěž
- blokádou vagu může atropin zabránit reflexnímu zpomalení srdeční činnosti např. po
inhalačních anestetikách, nebo po inhibitorech AChE
- vagová blokáda může mimoto zrychlovat AV přenos a zkracovat refrakteritu AV uzlu, což
může vést ke zvýšení srdeční frekvence (komor) u fibrilace síní
- parasympatolytika sama o sobě výrazně tlak nemění, protože většina cév nemá cholinergní
inervaci, ve vysokých dávkách ale mohou vyvolávat vasodilataci a zčervenání kůže
4. dýchací systém
- hladká svalovina bronchů má hlavně M3 receptory a jejich aktivací dochází
k bronchokonstrikci a zvýšení bronchiální sekrece, proto parasympatolytika vyvolávají
bronchodilataci a zároveň inhibují mukociliární funkce
- s výjimkou ipratropia a tiotropia se tak zvyšuje tendece ke kumulaci bronchiálního sekretu
 vegetativní
nervový systém

5. trávicí ústrojí
- až ve vyšších dávkách vyvolává atropin relaxaci dutých orgánů, snižuje motilitu a tonus,
důvodem nižší citlivosti je fakt, že činnost GIT je řízena nejen autonomními nervy, ale také
necholinergními neurony a lokálními hormony
- sekreci HCl v žaludku snižuje atropin také až ve vysokých dávkách (ve kterých už se uplatňují
jeho nežádoucí účinky), podstatně menší nežádoucí účinky má selektivní M1 blokátor
pirenzepin
- parasympatolytika s kvartérním dusíkem, která blokují i N-receptory v gangliích, snižují
peristaltiku již v nižších dávkách
6. urogenitální systém
- působením antimuskarinik dochází k relaxaci hladkých svalů močového měchýře, snížení
frekvence mikce a nucení na močení
7. CNS
- atropin působí zpočátku stimulačně, ve vyšších dávkách inhibičně, naopak skopolamin má
od počátku účinky tlumivé (vyvolává únavu a ospalost)
- centrálně působící antimuskarinika ovlivňují i extrapyramidový systém a ve vyšších dávkách
se používají u Parkinsonovy choroby (převažují rovnováhu dopamin-acetylcholin ve prospěch
dopaminu)
- dlouhodobá blokáda M1 receptorů v CNS není vhodná (zejména u starších lidí), protože
zvyšuje riziko kognitivního deficitu (dementogenní účinek)
- blokádou vagového reflexu a vlivem na vestibulum působí některá antimuskarinika
antiemeticky

Klinické použití parasympatolytik

 spasmolytika GIT, urogenitálního traktu a žlučových cest
 bronchodilatancia (ipratropium, tiotropium)
 antiarytmika při bradyarytmiích
 snížení žlázové sekrece (např. ve stomatologii, či v GIT u gastroduodenálního vředu
selektivní blokádou M1 receptorů pomocí pirenzepinu)
 mydriatika
 premedikace před celkovou anestezií (blokáda parasympatických reflexů, tedy
bradykardie, srdeční zástavy, bronchokonstrikce, laryngospasmu a zvýšené žlázové sekrece)
 antiemetika (především skopolamin)
 antiparkinsonika (procyklidin, biperiden)
 antagonisté při intoxikaci inhibitory AChE
- při podání parasympatolytik je třeba pamatovat na vedlejší účinky, které vyplývají z nadměrné
inhibice parasympatiku (sucho v ústech a suchá kůže, ale s vyššími dávkami i palpitace, obstipace,
retence moči a účinky na CNS u látek s terciárním dusíkem)
- kontraindikací k podání je především glaukom a hyperplázie prostaty (mohlo by docházet k retenci
moči)
- antidotem při otravách atropinem je fyzostigmin, obvykle se ale otravy léčí symptomaticky

Přehled parasympatolytik

parasympatolytika s terciárním dusíkem

- atropin je možno použít ve většině indikací parasympatolytik, především se
podává při bradyarytmiích, v premedikaci před celkovou anestézií, při
intoxikaci inhibitory AChE a jako spasmolytikum GIT a močových cest
atropin
- může se využít při předávkování betablokátory
- atropin se nehodí jako mydriatikum k vyšetření očního pozadí, protože
působí dlouhodobě
 vegetativní
nervový systém

- stejně jako u atropinu se jedná o přirozený alkaloid

skopolamin - do CNS prostupuje snadněji, než atropin, využívá se především jako
antiemetikum
- syntetická látka podobná atropinu, působí kratší dobu a využívá se v očním
homatropin lékařství pro vyvolání mydriázy (podobně se využívá i tropicamid a
cyklopentolát)
biperiden, - využívají se k mírnění extrapyramidových příznaků při Parkinsonově chorobě
procyklidin a polékovém parkinsonismu
parasympatolytika s kvartérním dusíkem
- u látek s kvartérním dusíkem je oslaben antimuskarinový účinek a je zesílen antagonistický účinek
na NN receptory vegetativních ganglií
- proto u těchto látek nastupuje spasmolytický účinek již v dávkách, které nemusí výrazně
ovlivňovat sekreci slinných, potních a jiných žláz
- tyto látky prakticky nepůsobí na CNS, často jsou podávány parenterálně (díky špatné resorpci
z GIT)
- používají se především jako spasmolytika u poruch funkce močových cest a GIT
butylskopolamin,
- spasmolytikum hlavně v GIT
fenpiverin
oxybutynin - používán především v urologii např. u dráždivého močového měchýře
- opět kompetitivní antagonista muskarinových receptorů s vyšší selektivitou
tolterodin pro močový měchýř (M2 a M3)
- kromě zmíněných se takto využívá také darifenacin či fesoterodin
- inhalačně se využívá v terapii reverzibilní obstrukce dýchacích cest (chronická
bronchopulmonální nemoc, chronická bronchitis…)
- nemá nepříznivé účinky na mukociliární funkce
ipratropium
- kromě toho se může využít jako antiarytmikum při bradyarytmiích, nepůsobí
na CNS
- kromě ipratropia se využívají nověji aklidinium, umeklidinium a další
tiotropium - indikováno u CHOPN
selektivní parasympatolytika
- selektivní blokátor M1 receptorů, inhibuje sekreci HCl v žaludku, u vředové
pirenzepin
choroby je účinek srovnatelný s působením H2-antihistaminik
 vegetativní
nervový systém

6. Přenos vzruchu ve vegetativních gangliích a jeho farmakologické ovlivnění, ganglioplegika

- hlavním neurotransmiterem přenosu podráždění je v sympatických i parasympatických nervových
gangliích acetylcholin, uvolňovaný akčním potenciálem z nervového zakončení pregangliového vlákna
- uvolněný acetylcholin stimuluje nikotinové neuronální receptory NN postsynaptické membrány,
čímž dochází k otevření kationtového kanálu a EPSP (pokud dosáhne EPSP prahové hodnoty, vyvolává
AP na postgangliovém neuronu)
- účinky acetylcholinu na nikotinových neuronálních receptorech blokují ganglioplegika

Látky stimulující vegetativní ganglia

- mezi látky stimulující vegetativní ganglia patří vedle acetylcholinu:
 přirozené alkaloidy nikotin a lobelin
 syntetické látky tetramethylammonium a dimethylphenylpiperazin
- nikotin i lobelin v malých dávkách působí stimulačně, zatímco ve vysokých dávkách mohou
vyvolávat depolarizační gangliovou blokádu (protrahovanou depolarizací brání depolarizaci další)

Látky blokující vegetativní ganglia

- na nikotinových receptorech mohou vznikat dva typy blokády, jednak se může jednat o
depolarizační blokádu (jako je tomu u vysokých dávek nikotinu) a jednak se může jednat o
kompetitivní antagonismus acetylcholinu bez vyvolání depolarizace (tak působí většina ganglioplegik)
- některá ganglioplegika působí i nekompetitivně, neváží se na NN receptor, ale na kanál pro kationty
a blokují tak vstup sodíku a tím i depolarizaci (např. hexamethonium)
- mezi ganglioplegika patří:
1. tetraethylammonium – krátkodobě působící kvartérní látka
2. hexamethonium – látka se dvěma kvartérními dusíky, používalo se jako léčivo při hypertenzi
3. mecamylamin – byl uveden, protože se látky s kvartérním dusíkem špatně resorbovaly,
obsahuje sekundární dusík a lépe se vstřebává z GIT
4. trimetaphan – jediné, ještě někdy používané ganglioplegikum, polární látka, která špatně
prochází membránami, podává se proto i.v.
- ganglioplegika blokují veškeré vegetativní impulsy, které směřují k periferním orgánům
- ve svém konečném důsledku se tato blokáda projevuje buď sympatolytickým nebo
parasympatolytickým účinkem, v závislosti na tom, zda je příslušný orgán za bazálních podmínek pod
vlivem sympatiku, nebo parasympatiku
- účinky jsou tak např.:
 oko – přednostně inervováno parasympatikem, pod vlivem ganglioplegik tak dochází
k cykloplegii a mydriáze
 cévy – přednostně inervovány sympatikem, ganglioplegika tak vedou k vasodilataci,
poklesu krevního tlaku a ortostatické hypotenzi
 srdce – blokáda vlivu parasympatiku na SA uzel a vzniká tachykardie
 GIT – snížená sekrece i motlita
 urogenitální systém – ztížená mikce, ztížená erekce a ejakulace
- nežádoucí účinky jsou u ganglioplegik velmi časté, proto se od jejich podávání v širším měřítku
ustupuje, ve vysokých dávkách mohou ganglioplegika blokovat nervosvalový přenos (díky podobnosti
NM a NN receptorů)
- indikace k použití ganglioplegik jsou velmi úzké, někdy se ještě využívají v anesteziologii k řízené
hypotenzi (snížení krvácení), při plicním edému a ke zvládnutí hypertenzní krize
 vegetativní
nervový systém

7. Nikotin – vlastnosti, účinky kouření na orgány a metody odvykání

- nikotin je v tucích dobře rozpustný alkaloid obsažený v tabáku, velmi dobře se absorbuje sliznicí
dutiny ústní a dýchacích cest
- snadno prochází bariérami, včetně bariéry hematoencefalické, stimuluje sympatická i
parasympatická ganglia (tato stimulace je ve velkých dávkách střídána depresí díky depolarizační
blokádě, podobně bifázicky působí nikotin i na uvolňování adrenalinu z dřeně nadledvin)
- metabolizován je pomocí CYP450, UDP-glukuronyltransferázy a FMO, biotransformace je ovlivněna
dalšími vlivy, např. indukcí cytochromů aromatickými uhlovodíky v cigaretovém kouři
- jeho nejvýznamnější metabolit se označuje kotinin, který slouží jako spolehlivý marker kouření
- nikotin je agonistou nikotinových receptorů, v organismu:
 stimuluje CNS (zejména limbický systém)
 vede k vazokonstrikci (alfa1 receptory), zvýšení tlaku krve a zvýšení srdeční frekvence
(stimuluje nadledvinky)
 urychluje pasáž a sekreci GIT
 zvyšuje sekreci slin
- terapeutické uplatnění nachází nikotin jen u osob závislých na kouření v rámci substituční terapie
nikotinem
- kouřením nelze dosáhnout smrtelné dávky, která je asi 40-50mg, akutní
otravy tak mohou vznikat spíše náhodně (insekticidy)
- dochází k nevolnosti, salivaci, bolestem břicha, průjmům, poruchám visu,
akutní intoxikace zvyšuje se krevní tlak a riziko arytmií, stupňují se dýchací obtíže
nikotinem - nejzávažnější jsou důsledky centrální stimulace (křeče, kóma, zástava dechu)
- ve vysokých dávkách dochází i ke stimulaci NM receptorů s depolarizační
blokádou a paralýzou dechových svalů
- léčba intoxikace je symptomatická
- není zcela jasné, do jaké míry se na onemocněních, které jsou dávány do
chronická
souvislosti s kouřením (ICHS, iktus…), podílí nikotin
intoxikace
- nicméně platí, že závislost na kouření cigaret je především závislostí na
nikotinem
nikotinu
- nikotin je využíván ve formě žvýkaček, náplastí či pastilek k substituční léčbě při odvykání kouření
(do organismu je přiváděn nikotin v dávkách dosahujících hladinu intoxikace, proto vykouření
cigarety vede ke slabé intoxikaci, pocení, nevolnosti apod.)
- v odvykání kouření je využívána také látka vareniklin, která je parciálním agonistou nikotinových
receptorů, proto jeho podávání vede na jednu stranu k agonistické aktivitě (úleva od symptomů
vysazení nikotinu) a na stranu druhou k antagonistické aktivitě (zabraňuje navázání nikotinu na
receptory a snižuje tak příjemné pocity spojené s kouřením)
- v poslední době se k usnadnění odvykání kouření používá bupropion, inhibitor zpětného
vstřebávání noradrenalinu a dopaminu ze synapse, má účinky antidepresivní a anorektické
(mechanismus, kterým bupropion odvykání kouření usnadňuje, není znám)
 vegetativní
nervový systém

8. Adrenergní přenos vzruchu, jeho ovlivnění farmaky, adrenergní receptory, přímý a nepřímý účinek
- hlavním neurotransmiterem sympatiku na zakončení sympatických nervových vláken a v některých
oblastech CNS je noradrenalin, ve dřeni nadledvin a některých oblastech CNS je noradrenalin
methylován na adrenalin (ten má významnou úlohu hormonální, jako stresový hormon)
- v dopaminergních neuronech CNS (extrapyramidový systém a další) je naopak syntéza ukončena
vznikem dopaminu
- podobně jako u parasympatiku i u sympatiku nacházíme vedle hlavního neurotransmiteru i tzv.
kotransmitery (hlavně ATP a neuropeptidy Y), které modulují účinek hlavního transmiteru
- celá řada terapeuticky používaných a klinicky důležitých léčiv vyvolává své účinky tím, že na různých
úrovních interferuje s noradrenergní transmisí, základní terapeutický mechanismy jsou:
- patří sem:
 přímá neselektivní sympatomimetika (adrenalin, dopamin,
NA)
 selektivní alfa-1-sympatomimetika (např. fenylefrin,
přímá nafazolin)
sympatomimetika  selektivní alfa-2-sympatomimetika (např. methyldopa)
 selektivní beta-1-sympatomimetika (např. dobutamin)
 selektivní beta-2-sympatomimetika (např. klenbuterol,
sympatomimetika

fenoterol, salbutamol)
 neselektivní beta-sympatomimetika (např. isoprenalin)
- vyvolávají sympatomimetický účinek
látky vytěsňující
nepřímo, vytěsněním NA z vesikul nervového
noradrenalin z
zakončení do synaptické štěrbiny
vezikul
- patří sem např. efedrin, tyramin či amfetamin
- mohou být neselektivní, či selektivní vůči
nepřímá
inhibitory MAO určitému isoenzymu, MAO-A (moklobemid)
sympatomimetika
nebo MAO-B (selegilin)
inhibitory KOMT - patří sem např. tolcapon, entacapon
inhibitory - brání re-uptaku NA do nervových zakončení,
zpětného čímž se zvyšuje obsah NA v synaptické štěrbině
vychytávání NA (např. tricyklická antidepresiva, kokain)
- patří sem:
 alfa-1-sympatolytika (např. alfuzosin)
 alfa-2-sympatolytika (např. yohimbin)
přímá sympatolytika
 smíšená sympatolytika (např. karvedilol)
sympatolytika

 beta-1-sympatolytika (tzv. betablokátory, např. atenolol,

propranolol)
nepřímá  látky vyvolávající depleci katecholaminů – reserpin blokuje
sympatolytika vstup katecholaminů do vesikul, ty jsou následně
(blokátory rozkládány MAO cytoplasmy neuronu
adrenergního  látky blokující uvolňování katecholaminů – guanethidin
neuronu)  falešné prekurzory – např. methyldopa

Adrenergní receptory
- základem pochopení funkce sympatomimetik či sympatolytik je znalost adrenergních receptorů a
dějů, ke kterým po jejich aktivaci (inhibic) dochází

mechanismus
receptor lokalizace aktivace
účinku
hladká svalovina receptor - vasokonstrikce kožních, slizničních a
α1
(periferní cévy, GIT spřažený s Gq splanchnických cév
 vegetativní
nervový systém

a urogenitální - zvýšení periferní rezistence a TK

trakt) - ejakulace, kontrakce svěrače močového
měchýře
glykogenolýza, glukoneogeneza a snížené
játra
ukládání glukózy
mydriáza (kontrakce m.dilatator pupilae) a
oko resorpce nitrooční tekutiny (snížení
nitrokomorového tlaku)
B buňky pankreatu inhibice uvolnění inzulinu
autoreceptory snížené vyplavování NA (zejména v CNS) a
receptor
α2 presynaptické stimulace agregace trombocytů, snížený
spřažený s Gi
membrány a tonus sympatiku a TK vlivem stimulace
destičky centrálních receptorů
- pozitivně chronotropní, batmotropní,
srdce inotropní i dromotropní účinek v srdci
receptor
β1 - zvýšená spotřeba kyslíku srdcem
spřažený s GS
juxtaglomerulární
zvýšená sekrece reninu a aktivace RAAS
aparát ledviny
hladká svalovina
- vasodilatace zejména v kosterní svalovině,
bronchů, cév
pokles diastolického krevního tlaku
kosterního
- bronchodilatace
svalstva, GIT a
receptor - zpomalení střevní pasáže, relaxace stěny
β2 močového
spřažený s GS močového měchýře
systému
játra glykogenolýza a glukoneogeneza
oko sekrece nitrooční tekutiny
kůže pocení, piloerekce
receptor
β3 tuková tkáň lipolýza a termogeneze
spřažený s GS
- agonisté adrenalin, noradrenalin a isoprenalin nemají stejnou účinnost na všech receptorech,
obecně platí, že alfa receptory nejlépe reagují na adrenalin, pak na noradrenalin a mnohem méně na
isoprenalin, naopak betareceptory reagují velmi dobře na isoprenalin a méně na noradrenalin
 vegetativní
nervový systém

9. Katecholaminy – syntéza, biotransformace, uptake

Syntéza katecholaminů
- prekurzorem katecholaminů je
aromatická aminokyselina tyrosin, tyrosin
je aktivně přijímán do nervových
zakončení
 prvním krokem syntézy je
přeměna tyrosinu pomocí
tyrosinhydroxylazy na DOPA
(dihydroxyfenylalanin),
tyrosinhydroxyláza je enzym,
který limituje rychlost syntézy
katecholaminů a ze všech
enzymů syntézy je enzymem
nejvíce selektivním (nachází se
pouze v buňkách obsahujících
katecholové aminy)
- tyrosinhydroxyláza je aktivována
sympatickou stimulací nebo
stimulací dřeně nadledvin, tímto
mechanismem dochází
k akutnímu zvýšení syntézy
katecholaminů, při chronické
stimulaci se zvyšuje aktivita
enzymu především v rámci
genové exprese
- analog tyrosinu (α-
methyltyrosin) velmi silně inhibuje
aktivitu tyrosinhydroxylasy a
někde se proto používá ke snížení syntézy katecholaminů (např. u inoperabilního
feochromocytomu)
 DOPA se působením dekarboxylázy aromatických AK mění na dopamin, i tato reakce probíhá
v cytoplasmě nervového zakončení
- aktivitu enzymu blokuje carbidopa a jiné tzv. periferní inhibitory DOPA-dekarboxylázy
(podávají se u pacientů s Parkinsonovou chorobou spolu s levodopou ke snížení přeměny
levodopy na dopamin)
 přibližně polovina syntetizovaného dopaminu je transportována do vesikul nervového
zakončení, kde je působením dopamin-hydroxylázy přeměňována na noradrenalin, v CNS
tento enzym chybí, proto se syntéza katecholaminů zastavuje u vzniku dopaminu
- četné látky (např. i disulfiram) inhibují aktivitu dopamin-hydroxylázy, a tím mohou vést
k částečné depleci zásob NA
 noradrenalin může být N-methyltransferázou metylován na adrenalin, tento proces se již
opět odehrává v cytoplasmě nervového zakončení
- hlavním místem lokalizace enzymu je dřeň nadledvin, syntéza adrenalinu je řízena
glukokortikoidy
- noradrenalin je skladován ve vezikulách nervového zakončení, při u uvolnění noradrenalinu do
synaptické štěrbiny se v malém množství uvolňuje i dopamin-hydroxylaza, která není rozkládána a její
koncentrace tak může sloužit jako ukazatel stupně sympatické nervové aktivity
 vegetativní
nervový systém

Uptake
- noradrenalin uvolněný do synaptické štěrbiny působí na receptory postsynaptické membrány, ale
ovlivňuje také presynaptické receptory (autoreceptory), a tím zpětnovazebně reguluje další výdej NA
- část uvolněného NA podléhá tzv. up-takeu, který může být:
1. neuronální (uptake 1) – příjem do nervového zakončení
- je relativně selektivní pro noradrenalin, isoprenalin téměř není zpětně přijímán
- zpětným příjmem se do nervového zakončení dostává i část exogenně podaného NA a
dále např. nepřímá sympatomimetika (efedrin, amfetamin) či látky blokující adrenergní
neuron (guanethidin)
- příjem katecholaminů do nervového zakončení je Na+-dependentní proces
(neurotransmitery jsou kotransportovány se sodíkem a chloridy a k transportu je
využíván elektrochemický gradient pro sodík)
- neuronální příjem selektivně blokují např. tricyklická antidepresiva (transportér
serotoninu) a kokain (transportér dopaminu)
- po zpětném příjmu neurotransmiteru do nervového zakončení je NA dále vychytáván
do vesikul, což blokuje např. reserpin
- v periferním syympatickém systému má re-uptake zásadní význam, jednak pro udržení
dostatečných zásob NA v nervovém zakončení a jednak i pro ochranu cílového orgánu
před nadbytkem neurotransmiteru
2. extraneuronální (uptake 2) – příjem do postsynaptických tkání
- na rozdíl od příjmu neuronálního má nízkou afinitu pro noradrenalin a vysokou
účinnost při příjmu adrenalinu, dopaminu, isoprenalinu a jiných monoaminů
- extraneuronální příjem byl popsán prakticky ve všech tkáních, ale jeho fyziologický
význam je relativně malý
- blokuje ho např. fenoxybenzamin a steroidní hormony
- účinky neurotransmiteru uvolněného nervovým podrážděním jsou ukončeny především
neuronálním příjmem, na ukončení působení cirkulujících a exogenně podaných katecholaminů se
podílí vedle neuronální příjmu i příjem extraneuronální a enzymatický rozklad

Ukončení účinku adrenergních neurotransmiterů – biotransformace

- kromě re-uptaku může neurotransmitér také difundovat ze synaptické štěrbiny do cirkulace a je
následně degradován
- biotransformace (metabolická degradace) má v periferním sympatiku podstatně menší význam, než
např. metabolická degradace acetylcholinu u parasympatiku
- na metabolické přeměně katecholaminů se podílejí dva enzymy:
 MAO (monoaminooxidáza)
- enzym, který se nachází v mitochondriích sympatických nervových zakončení (ale i např.
v buňkách jater či střevního epitelu)
- MAO není enzym specifický jen pro katecholaminy, může oxidovat i jiné monoaminy, např.
serotonin
- v sympatických nervových zakončeních MAO rozkládá volný cyto plasmatický noradrenalin,
adrenalin a dopamin, MAO vede k deaminaci za vzniku odpovídajících aldehydů
- byly identifikovány dva izoenzymy, MAO-A a MAO-B, které mohou být selektivně blokovány
(inhibicí dochází ke zvýšení koncentrace NA, adrenalinu, dopaminu i serotoninu především
v CNS, protože v CNS se metabolická degradace podílí na ukončení účinku katecholaminů
podstatně významněji, než v periferním sympatiku)
- MAO inhibitory se tak terapeuticky využívají např. u deprese či Parkinsonovy choroby
 KOMT (katechol-O-methyl-transferáza)
- nachází se v cytoplasmě neuronálních i neneuronálních tkání, nebyla prokázána
v sympatických nervových zakončeních
- podílí se na metabolické přeměně katecholaminů přijatých do extraneuronálních tkání a na
další přeměně produktů vzniklých oxidací MAO
 vegetativní
nervový systém

- terapeuticky se inhibitory KOMT využívají u pacientů s Parkinsonovou chorobou léčených

levodopou ke zvýšení její dostupnosti v CNS
- konečným produktem degradace adrenalinu a noradrenalinu je kyselina vanilmandlová
- konečným produktem degradace dopaminu je kyselina homovanilová
- degradační produkty metabolismu katecholaminů jsou vylučovány močí, stanovení množství
kyseliny vanilmandlové v moči může odhalit např. feochromocytom
 vegetativní
nervový systém

10. Adrenalin, noradrenalin, isoprenalin

- přirozené neurotransmitery sympatiku jsou látky neselektivní, tj. působí na všechny adrenergní
receptory přítomné ve tkáních
- přestože mediátory sympatiku ovlivňují oba typy adrenergních receptorů, jsou jejich účinky výrazně
rozdílné:
 adrenalin – výrazně stimuluje receptory alfa i beta a působí silněji, než noradrenalin
 noradrenalin – výrazněji stimuluje alfa receptory
 dopamin – působí na alfa i beta receptory, ale také na periferní dopaminové receptory
- proto při podání noradrenalinu dojde díky vazokonstrikci (alfa-1) ke zvýšení SAT, ale zároveň se
aktivují baroreceptory a sníží se srdeční frekvence, podání adrenalinu baroreflex neaktivuje (působí
vasodilatačně v kosterním svalstvu)
- přirozené neurotransmitery není možné podávat per os (špatně prostupují membránami, působí
místní vasokonstrikci, což ztěžuje resorpci a jsou velmi rychle rozkládány enzymy MAO ve stěně
střeva)
katecholamin obecné informace indikace
- stresový hormon dřeně nadledvin, neurotransmiter v CNS
a jen v malé míře neurotransmiter periferního sympatiku
- působí velmi silně na alfa i beta-adrenergní receptory,
účinek se nejvíce projevuje v oblasti cév (různé části cévního
řečiště reagují různě a tím dochází k centralizaci krevního
oběhu za stresových stavů)  kardiostimulans při
- adrenalin je jeden z nejúčinnějších vazopresorů, jeho srdeční zástavě (i.v.)
účinek na TK je závislý na dávce a rychlosti podávání  antialergikum, blokuje
- po aplikaci dochází k pozitivně inotropnímu a vyplavování histaminu a
chronotropnímu působení (aktivace β1 receptorů) a tím ke působí
adrenalin zvýšení ST bronchodilatační, brání
(epinefrin) - v periferních cévách při malých dávkách převládá vzniku šoku
vasodilatace, protože β2 receptory jsou na působení  bronchodilatans při
adrenalinu citlivější, než alfa receptory, tím dochází ke akutním záchvatu
snížení DT astmatu
- SAT může být snížen, a proto nejsou aktivovány  vazokonstrikční přísada
baroreceptory a nedochází k bradykardii k lokálním anestetikům
- se zvyšováním dávky se ale zvyšuje podíl aktivace alfa-
receptorů a postupně stoupá i DT
- přestože adrenalin krátkodobě zvyšuje SV a tepový objem
srdce, metabolickou situaci v myokardu výrazně zhoršuje
(proto je kontraindikován např. u anginy pectoris)
- hlavní neurotransmiter sympatiku, stimuluje přednostně α
receptory, ale částečně i β receptory (především β1
receptory)
- účinek na alfa-receptorech se projevuje výraznou  vazokonstrikční přísada
noradrenalin vazokonstrikcí, zatímco účinek na beta-receptorech se k lokálním anestetikům
(norepinefrin, projeví především tam, kde není překryt výrazným alfa  periferní analeptikum
levarterenol) účinkem (např. v myokardu) při šokových stavech
- po podání NA tak dochází stimulací myokardu ke zvýšení ST (např. vasodilatační šok)
a aktivací alfa-1 ke zvýšení periferního odporu a zvýšení DT
- zvýšení ST i DT vede k baroreceptorovému reflexu a
bradykardii
 vegetativní
nervový systém

Neselektivní beta-sympatomimetika
- syntetická látka s neselektivním působením na
receptory β a s nevýznamným účinkem na receptory  kardiostimulans při
alfa kardiopulmonální
- na srdce působí prakticky stejně silně, jako adrenalin resuscitaci
- po infúzi isoprenalinu dochází ke snížení periferního  prevence
odporu (vasodilatace kosterního svalstva) a k poklesu bronchospasmu a
diastolického tlaku plicní hypertenze při
- stimulací beta-receptorů myokardu dochází ke zvýšení anestezii
systolického krevního tlaku, SAT klesá  terapie převodních
isoprenalin - zvyšuje se SV a zvyšuje se spotřeba kyslíku poruch a
(isoproterenol) myokardem, kardiální účinky tak mohou vést permanentní
k tachykardii, palpitacím, koronární insuficienci a bradykardie do
arytmiím zavedení
- velké dávky isoprenalinu (stejně jako dlouhodobá kardiostimulace
infúze NA) mohou vést k poškození cév a nekróze  Adam-Stokes
myokardu syndrom (náhlá ztráta
- isoprenalin je rozkládán pomaleji, než přirozené vědomí podmíněná
neurotransmitery sympatiku, působí proto déle a je závažnou srdeční
možné ho podávat per os (využíván je ale pouze arytmií)
v akutní medicíně v i.v. lékových formách)
 vegetativní
nervový systém

11. Dopamin, dobutamin

Dopamin
- dopamin je především neurotransmiterem v CNS, podílí se však i na neurotransmisi v periferním
nervovém systému
- stejně jako ostatní přirozené neselektivní alfa i beta sympatomimetika (adrenalin, noradrenalin)
může být podáván pouze i.v. infúzí, protože se v organismu velmi rychle rozkládá
- působí na periferní receptory D1 a D2, adrenergní β1 receptory a ve vysokých dávkách i na
adrenergní alfa-receptory
- bylo identifikováno pět typů receptorů pro dopamin D1 až D5:
 receptory D1
- nacházejí se v mozku a efektorových tkáních, především hladkých svalech renálního a
splanchnického cévního řečiště
- jedná se o receptory spřažené s GS proteinem (zvýšení hladiny cAMP)
 receptory D2
- vedle CNS byly prokázány postsynapticky v efektorových tkáních (hladké svaly) a
presynapticky na nervových zakončeních (aktivace vede ke snížení výdeje NA)
- jedná se o receptory spřažené s Gi proteinem
 receptory D3 a D4
- především v mozku, jedná se o receptory spřažené s Gi proteinem
- účinek dopaminu je výrazně závislý na dávce
- aktivací D1 a D2 receptorů vyvolává vasodilataci v mezenterické a
malé dávky (1-3 koronární oblasti a v ledvinách
µg/kg/min) - zvýšený průtok krve ledvinami zvyšuje GF a vylučování sodíku
- v malých dávkách nemá výraznější kardiální účinky
střední dávky (3-10 - aktivují se beta-1-receptory a zvyšuje se ST působením na myokard,
µg/kg/min) zvyšuje se SV a periferní rezistence se nemění, nebo klesá
středně vysoké dávky - dostavují se účinky plynoucí ze stimulace alfa-receptorů, stoupá
(nad 10 µg/kg/min) periferní vazokonstrikce, SV a krevní tlak
- zvyšuje se periferní odpor aktivací cévních alfa-1 receptorů (dochází
vysoké dávky (20
k vazokonstrikci i v ledvinách, převažuje účinek alfa receptorů nad
µg/kg/min)
dopaminovými a klesá tak renální perfúze)
- indikací k dopaminu tak jsou:
1. šokové stavy, především kardiogenní šok, ale také anafylaktický či septický (obecně u stavů
s hypotenzí)
2. kardiostimulans např. po kardiochirurgických operacích
3. u těžkých forem levostranného srdečního selhání (vždy krátkodobě pro zvládnutí akutního
stavu)
- dopamin má biologický poločas 1-5 minut, je dále metabolizován na výše uvedené katecholaminy a
na kyselinu homovanilovou
Dopexamin
- dopexamin je syntetický analog dopaminu s agonistickým účinkem na dopaminové receptory D1
(vasodilatace v ledvinách), D2 (presynaptické snížení uvolňování NA), adrenergní receptory beta a
minimálním účinkem na receptory alfa
- vyvolává vasodilataci, zvyšuje průtok renální a splanchnickou oblastí, podporuje diastolickou
relaxaci myokardu a příznivě ovlivňuje spotřebu kyslíku myokardem
- klinicky se využívá při těžkých poruchách kontraktility myokardu (městnavé srdeční selhání bez
výrazné tachykardie)
Ibopamin (methyldopamin)
- je možné ho podávat p.o., jedná se totiž o proléčivo, po aktivaci stimuluje D1 receptory a beta-1-
adrenergní receptory, je vyhrazen pro případy levostranného srdečního selhání nereagujícího na
běžnou léčbu
 vegetativní
nervový systém

Dobutamin
- dobutamin formálně patří mezi β1 sympatomimetika, jedná se o derivát dopaminu bez vlivu na
periferní dopaminové receptory a s vyšší afinitou k adrenergním beta-receptorům
- účinky vyvolává především stimulací beta-1-adrenergních receptorů, ale určitý podíl na jeho
působení má i ovlivnění beta-2-adrenergních receptorů (vasodilatace svalových cév a koronárních
cév) a alfa-1-adrenergních receptorů
- v srdci má výraznější vliv na inotropii, než na chronotropii, v periferii prakticky nemění periferní
cévní odpor (vyrovnané alfa-1 a beta-2 účinky)
- snižuje plnicí tlak a odpor v plicním řečišti, zvyšuje srdeční výdej
- indikací je:
 kardiogenní šok
 těžké formy srdečního selhání (krátkodobě)
 stavy po operacích srdce
 vegetativní
nervový systém

12. Adrenomimetika s převážně alfa-účinkem

- stimulace sympatiku a podání sympatomimetik vyvolává v organismu celou řadu účinků, charakter
odpovědi závisí na typu receptorů v dané tkáni a na použitém sympatomimetiku
- v rámci celého organismu se pak uplatňují také homeostatické reakce, jako např. baroreceptorový
reflex
- účinky sympatomimetik obecně tak jsou:
periferní excitační účinky na hladké svaly a
především přes α1 receptory
žlázy
periferní inhibiční účinky na hladké svaly
především přes β2 receptory
bronchů, dělohy, GIT a cév kosterních svalů
excitační působení na myokard především přes β1 receptory, ale i β2 a α1
glykogenolýza přes β2 a α1 receptory, lipolýza přes
působení na metabolismus
β3 receptory
sekrece insulinu přes α2 a koncentrace reninu přes
endokrinní působení
β1 receptory
presynaptická modulace uvolňování
hlavně přes α2 receptory
neurotransmiterů
pouze lipofilní látky s nízkou polaritou procházející
účinky na CNS
přes HEB, využívané jako anorektika
Indikace
- sympatomimetika s převážně alfa-1-účinkem se indikují pro:
 místní vazokonstrikci ke snížení resorpce lokálních anestetik, či k nasální či jiné dekongesci
(např. nafazolin, fenylefrin, noradrenalin)
 periferní vazokonstrikci ke zvýšení krevního tlaku například při šoku (např. synefrin,
fenylefrin)
 mydriázu (např. fenylefrin)
- sympatomimetika s převážně alfa-2-účinkem se indikují pro:
 snížení krevního tlaku u hypertenze (např. clonidin, methyldopa)

Nežádoucí účinky
- četnost a rozsah nežádoucích účinků sympatomimetik závisí na tom, zda látka působí neselektivně
či selektivně a také na fyzikálně-chemických vlastnostech sympatomimetika (schopnost pronikat do
CNS apod.)
- mezi hlavní nežádoucí účinky patří:
 u látek pronikajících do CNS může docházet k úzkostem, neklidu, nespavosti apod., látky
s centrálně stimulačním účinkem (efedrin, amfetamin) jsou návykové
 nejzávažnější je postižení kardiovaskulárního systému, zvýšení tlaku může vést ke krvácení
do mozku, plicnímu edému apod., mohou vznikat arytmie, tachykardie a anginózní obtíže
 rizikovou skupinou jsou pacienti s diabetem a glaukomem, podávání sympatomimetik může
vyvolávat také nevolnost, pocení, třes kosterního svalstva, hypokalémii apod.
- dlouhodobé podávání sympatomimetik může vést k desenzitizaci receptorů, toto riziko existuje
např. při léčbě bronchiálního astmatu
- po dlouhodobém užívání alfa-1-sympatomimetik k dekongesci sliznic dochází při jejich vysazení
k tzv. rebound fenoménu, který se projevuje otokem sliznice
 vegetativní
nervový systém

Alfa-sympatomimetika
- některá alfa-sympatomimetika působí přímo, některá nepřímo a jejich účinkem je uvolnění
noradrenalinu z nervového zakončení (nepřímé působení tak zesiluje stimulaci alfa-adrenergních
receptorů a vazokonstrikci, protože i samotný NA je potentnější právě na těchto receptorech)
- jakkoliv jsou jednotlivé látky uváděny jako selektivně působící, nelze spolehlivě vyloučit kostimulaci i
strukturně blízkých podtypů cílových receptorů, zejména pak ve vyšších dávkách
1. selektivní α1-sympatomimetika
- stimulace alfa-1 receptorů vede především k vazokonstrikci a zvýšení periferního odporu,
klinicky se tyto látky mohou využívat při hypotenzi a v šokových stavech
- selektivní periferní alfa-1 sympatomimetikum bez centrálních účinků,
intenzita vazokonstrikce je závislá na podané dávce
- používá se lokálně k dekongesci sliznic a jako mydriatikum
fenylefrin - často se nachází v přípravcích na potlačení projevů chřipky, systémová
expozice vede ke zvýšení TK
- není katecholovým derivátem, nepodléhá tak biotransformaci COMT a
má tak výrazně delší účinek
- používá se jako periferní analeptikum v šokových stavech jako i.v.
methoxamin
infúze
- relativně dlouhodobě působící přímé α1-sympatomimetikum,
vazokonstrikci vyvolává až aktivní metabolit desglymidodrin (patří mezi
midodrin α1-sympatomimetika s prodlouženým účinkem)
- je využíván v léčbě ortostatické hypotenze a při inkontinenci moči
- výhodou je možnost podávání per os
- využívány jsou imidazolové deriváty, hlavně v očním lékařství, při rýmě
látky používané
a nemoci z nachlazení
k dekongesci
- díky své lipofilitě dobře procházejí slizinicí
sliznic
- patří sem nafazolin, oxymetazolin, tetryzolin či tramazolin

2. selektivní α2-sympatomimetika
- stimulace α2 receptorů v CNS vede ke snížení uvolňování noradrenalinu do synaptické
štěrbiny a snižuje se tak tonus sympatiku, jinou možností je aktivace α2 presynaptických
receptorů v periferii, které inhibují uvolňování NA
- α2-sympatomimetika se tak často využívají k léčení hypertenze, hypotenzní účinek vychází
stimulací α2 receptorů v CNS
- tímto mechanismem je ovlivněn i baroreceptorový reflex, jeho citlivost stoupá
- na snížení aktivity sympatiku se u různých sympatomimetik různě silně podílí i stimulace
centrálních imidazolových receptorů prodloužené míchy
- methyldopa je v mozku dekarboxylována na α-methyldopamin a
konvertována na α-methylnoradrenalin, který prostřednictvím alfa-2-
receptorů snižuje tonus sympatiku
- to vede k poklesu krevního tlaku, aktuálně je tak využívána jako
methyldopa antihypertenzivum u těhotných
- interferencí s metabolismem dopaminu může methyldopa vyvolávat
příznaky parkinsonismu, zvyšovat sekreci prolaktinu a působit
sedativně
- podobnou látkou je guanfacin a guanabenz
- imidazolový derivát působící na centrální receptory α2 i I1,
v periferním sympatiku stimuluje presynaptické alfa-2-receptory a
clonidin snižuje tak výdej noradrenalinu
- clonidin má dlouhý biologický poločas, ale až u 50% nemocných může
působit výrazně sedativně
 vegetativní
nervový systém

- clonidin je někdy využíván ke snížení průjmů u diabetiků, při odvykací

léčbě u lékové závislosti a lokálně se může využít ke snížení
nitroočního glaukomu
- vysoce selektivní α2-sympatomimetikum, vyvolává sedací (místem
vyvolání sedace je locus coeruleus) a analgezii bez útlumu dechu
dexmedetomidin
- podává se parenterálně (kontinuální infúze) na JIP k vyvolání sedace u
intubovaných nemocných na mechanické ventilaci
- vysoce selektivní agonista α2 receptorů, používá se ke snížení
brimonidin
nitroočního tlaku u glaukomu s otevřeným úhlem
- látky stimulující především centrální imidazolové receptory a
moxonidin a
imidazolové receptory v ledvinách, využívají se jako antihypertenziva
rilmenidin
- mají méně nežádoucích účinků než např. clonidin a methyldopa
 vegetativní
nervový systém

13. Efedrin a amfetaminy

- efedrin a amfetaminy patří do skupiny tzv. amfetaminu a amfetaminu podobných látek, jedná se o
nepřímá sympatomimetika, která zvyšují množství neurotransmiteru v synaptické štěrbině
facilitovaným uvolněním přenašeče ze synaptických vezikul
- efedrin navíc kromě facilitovaného uvolňování neurotransmiterů působí i přímým stimulačním
účinkem na adrenergní receptory (patří tak vlastně i do přímo působících neselektivních
sympatomimetik)
- amfetamin je strukturně velmi blízký efedrinu, disponuje výraznějšími centrálně stimulačními účinky
(snadněji prostupuje přes HEB)

Efedrin
- efedrin patří mezi neselektivní alfa a beta-sympatomimetika, je to přirozený rostlinný alkaloid
(chvojník čínský)
- působí prakticky stejně intenzivně na alfa i beta receptory, mimoto stimuluje mozkovou kůru a
podkorové oblasti (stimuluje dechové centrum)
- působí psychostimulačně uvolněním noradrenalinu z nervových zakončení
- efedrin má delší biologický poločas (4 hodiny), než přirozené neurotransmitery, a je možné ho
podávat per os
- mezi účinky efedrinu patří:
1. stimulace srdeční činnosti a zvýšení srdečního výdeje (aktivace β1 receptorů)
2. vazokonstrikce a zvýšení periferního odporu (aktivace α1 receptorů)
3. ztížený odtok moči (riziko retence moči u hyperplázie prostaty) (aktivace α1 receptorů)
4. bronchodilatace (aktivace β2 receptorů)
- chronické podávání efedrinu má důsledky oběhové (vazokonstrikce plicního řečiště, pravostranné
přetížení srdce) a psychické (riziko vzniku závislosti na efedrinu)
- především pro riziko závislosti se dnes efedrin terapeuticky používá velmi vzácně, navíc může být
použit jako substrát pro výrobu metamfetaminu (pervitin)
- indikace pro podání efedrinu jsou:
 krátkodobě u reverzibilní obstrukce dýchacích cest
 analeptikum u vazomotrické hypotenze (např. při lumbální anestezii)
 centrální stimulans při narkolepsii
 dekongestivum
 stresová inkontinence, sinusová bradykardie, pomocný lék při obezitě (spolu s kofeinem se
mluví o tzv. Elsinorských prášcích)

Pseudoefedrin
- stereoizomer efedrinu, častá součást perorálních přípravků při nemocech z nachlazení (ke snížení
překrvení sliznic)
- nežádoucí účinky má slabší, než efedrin, výhodou je, že u něj nevzniká rebound fenomén, jako u
lokálních degongestiv ze skupiny alfa1 sympatomimetik
- volně prodejná léčiva (Paralen Plus, Nurofen Stopgrip…) jsou v ČR opět zneužívána při výrobě
pervitinu, proto jsou řazena do skupiny léků volně prodejných s omezením

Amfetaminy
- amfetaminy patří mezi psychomotorická stimulancia, která mají stimulační účinek především na
psychické funkce a chování, způsobují stav aktivity a euforie, snižují pocit únavy a zvyšují motorickou
aktivitu (některé látky této skupiny našly uplatnění jako anorektika, narkoleptika, léky proti ADHD u
dětí a dechová stimulancia)
- chemicky se jedná o deriváty fenylethylaminu (stejně jako adrenalin, noradrenalin či dopamin) a
kromě amfetaminu (speedu) obsahuje skupina „amfetaminu podobných látek“ dextroamfetamin,
metamfetamin (pervitin), methylendioxymetamfetamin (MDMA, extáze), fenfluramin a další
 vegetativní
nervový systém

- všechny tyto látky stimulují především výdej katecholaminů ze synaptických zakončení v CNS a tím
působí stimulaci psychickou i periferní stimulaci sympatomimetickou, ve vyšších dávkách rovněž
blokují zpětné vychytávání katecholaminů i MAO
 centrální účinky – zvýšená vigilita, oddálení únavy, euforie, vzrušení, agresivní chování,
nespavost, ale mají i analeptické účinky (stimulují dechové a vazomotorické centrum)
 periferní účinky – zvýšení krevního tlaku, tachykardie, inhibice motility GIT, zvýšení
svalového tonu, mydriáza, bronchodilatace, pocení
- akutní rizika užívání souvisejí hlavně s kardiovaskulárním systémem (infarkt, arytmie, tachykardie,
CMP), ale také může docházet k hypertermii a absenci žízně (to může vést k fatální dehydrataci)
- chronické nežádoucí účinky jsou hlavně neurotoxicita, která je způsobená deplecí mediátorů
v synaptickém zakončení a jeho následným oxidativním poškozením
- užívání amfetaminů vede především k závislosti psychického charakteru
- klinicky se využívá:
metylfenidát - indikací je ADHD u dětí
modafinil - léčba narkolepsie
fentermin, mazindol, sibutramin, amfepramon - anorektika v léčbě obezity
 vegetativní
nervový systém

14. Adrenomimetika s převážně beta účinkem (β1, β2)

- sympatomimetika s převážně beta účinkem mají různé indikace:
 stimulace převodního systému srdečního (srdeční zástavy,
beta1- bradyartymie apod.)
sympatomimetika  stimulace srdečních funkcí (po srdečních operacích, při akutním
srdeční selhání apod.)
 bronchodilatace u astma bronchiale, CHOPN apod.
beta2-  tokolýza
sympatomimetika  antialergické působení k potlačení uvolňování mediátorů typu
histaminu a leukotrienů z žírných buněk
beta3-
 léčba hyperaktivního močového měchýře
sympatomimetika

Neselektivní β-sympatomimetika
- patří sem isoprenalin, viz výše

Selektivní β1-sympatomimetika
- patří sem dobutamin a ibopamin, viz výše

Selektivní β2-sympatomimetika
- selektivní beta2 sympatomimetika jsou základními léky při akutním záchvatu astmatu
(bronchodilatace a antialergické působení), stavech spojených s obstrukcí dýchacích cest a využívají
se i jako tokolytika
- selektivita látek k beta2 receptorům není nikdy absolutní, při použití vysokých dávek může docházet
ke stimulaci i beta1 receptorů a tím k nežádoucím kardiálním účinkům (tachykardie, tachyarytmie,
nekróza myokardu apod.)
- riziko se zvyšuje v rámci tzv. down-regulace receptorů při dlouhodobém a opakovaném podávání
beta2 sympatomimetik, snížení počtu beta-2 receptorů se projevuje snížením účinnosti agonistů a
jsou třeba vyšší dávky, které znamenají vyšší riziko kardiální stimulace (proto je výhodná kombinace
beta-2-sympatomimetik s glukokortikoidy, které počet beta-receptorů zvyšují)
- podstatně vyšší riziko vzniku kardiálních nežádoucích účinků mají pacienti s kardiovaskulárním
onemocněním a pacienti léčení tricyklickými antidepresivy
- v důsledku působení na metabolismus se zvyšuje hladina VMK a glukózy v krvi (u diabetiků tak hrozí
hyperglykémie a ketoacidóza)
- beta-2 sympatomimetika je možné podávat per os (látky nejsou katecholovými aminy, nejsou
substrátem pro KOMT a jsou méně atakovány MAO), ale nejvýhodnější je inhalační podání (rychlá
nástup, nízké účinné dávky, přímý účinek)
1. beta2 sympatomimetika užívaná při bronchiálním astmatu (bronchodilatans)
- mají rychlý nástup (inhalačně do 10 minut, podávat
se mohou ale i per os a injekčně) a krátký účinek (4-
6h), používají se jako úlevová medikace u akutního
astmatického záchvatu
SABA (short-acting beta-2-
- využívá se hlavně inhalačních forem, pro nižší riziko
agonists)
nežádoucích účinků
- např. salbutamol, terbutalin, fenoterol, hexoprenalin
- méně selektivní je orciprenalin, používá se např. při
bronchospasmu u anestezie
RABA (rapid-acting beta-2- - mají rychlý nástup účinku
agonists) - např. formoterol
LABA (long-acting beta-2- - dlouhotrvající účinek, často se užívají inhalačně
agonists) s kombinací s kortikoidy
 vegetativní
nervový systém

- např. salmeterol a vilanterol, clenbuterol, či

salbutamol v retardovaných lékových formách
- ultra dlouhodobě působící látky, své uplatnění
uLABA (ultra-long-acting beta-2-
nacházejí v léčbě CHOPN
agonists)
- např. indakaterol, olodaterol

2. beta2 sympatomimetika užívaná k tokolýze

- k tokolýze (relaxaci uteru inhibicí kontrakční aktivity dělohy) se používají fenoterol, ritodrin
apod.
- principem je prevence předčasného porodu, ale v dnešní době u nás nenacházejí uplatnění

Selektivní β3-sympatomimetika
- v rámci této skupiny je aktuálně jedinou využívanou látkou mirabegron, ten navozuje relaxaci
hladké svaloviny močového měchýře
- zvyšuje tak jeho kapacitu a snižuje frekvenci kontrakcí bez mikce (léčby syndromu hyperaktivního
močového měchýře)
 vegetativní
nervový systém

15. Sympatolytika alfa všeobecně, rozdělení a terapeutické použití

- sympatolytika (antagonisté, blokátory) adrenergních receptorů jsou látky, které blokují adrenergní
reakce vyvolané sympatomimetiky nebo stimulací sympatiku
- rozlišujeme:
 přímá sympatolytika – přímá blokáda adrenergních receptorů, v klinické praxi jsou užívány
dominantně
 nepřímá sympatolytika – různými mechanismy interferují s adrenergní neurotransmisí a
snižují tak výdej noradrenalinu z nervového zakončení
- neselektivní sympatolytika jsou látky, které blokují buď oba typy alfa-receptorů, nebo oba typy
beta-receptorů, naopak selektivní sympatolytika blokují určitou izoformu receptoru, teprve
v posledních letech byla syntetizována smíšená α/β sympatolytika
neselektivní α-sympatolytika fentolamin, fenoxybenzamin
přímo selektivní α1-sympatolytika prazosin, urapidil, doxazosin
působící α- selektivní α2-sympatolytika yohimbin
sympatolytika látky s kombinovaným
urapidil, indoramin
účinkem
 bez vnitřní sympatomimetické aktivity
(propranolol, metipranolol)
neselektivní β-sympatolytika
 s vnitřní sympatomimetickou aktivitou
(pindolol, bopindolol, alprenolol)
přímo  bez vnitřní sympatomimetické aktivity
působící β- (kardio)selektivní β1- (bisoprolol, atenolol)
sympatolytika sympatolytika  s vnitřní sympatomimetickou aktivitou
(acebutol)
selektivní β2-sympatolytika butoxamin (použití jen experimentálně)
látky s kombinovaným
labelatol, karvedilol
účinkem
látky vyvolávající depleci NA reserpin
nepřímo látky blokující uvolňování
působící katecholaminů z nervového guanethidin
sympatolytika zakončení
falešné prekurzory methyldopa

Alfa-sympatolytika
- z účinků zprostředkovaných v organismu stimulací alfa-adrenergních receptorů má největší význam
kontrakce hladkých svalů cév (α1-receptory)
- alfa-sympatolytika tak vyvolávají pokles periferní cévní rezistence a krevního tlaku, pokud jsou
podána před podáním neselektivního sympatomimetika (např. adrenalinu), mohou změnit
presorickou odpověď na depresorickou (tzv. zvrat adrenalinové reakce)
- jiným významným místem působení jsou i močové cesty, kde relaxují hladké svalstvo, inhibují
kontrakce svěračů a usnadňují tak odtok moči (např. při benigní hyperplázii prostaty)
- aktivace alfa-2-receptorů je spojena se snížením výdeje neurotransmiterů a snížením aktivity
sympatiku, jejich blokáda tak vede ke zvýšení výdeje noradrenalinu (proto jsou terapeuticky
významná především α1-sympatolytika, s nepříznivými důsledky blokády α2 receptorů je třeba počítat
při užití neselektivních alfa-sympatolytik)
- výrazné alfa-blokující účinky mají i jiný léčiva, užívaná ve zcela odlišných indikacích (např.
antipsychotika – antagonisté dopaminových D2 receptorů, jako chlorpromazin a haloperidol,
antidepresiva či námelové alkaloidy), při jejich užívání může docházet k výraznému poklesu TK se
všemi důsledky
 vegetativní
nervový systém

Terapeutické použití alfa-sympatolytik

 hypertenze
- hlavně u pacientů s feochromocytomem (u esenciální hypertenze nejsou α1 sympatolytika
lékem první volby)
- využívá se hlavně fentolamin a fenoxybenzamin
 poruchy periferního prokrvení, například u Raynaudovy choroby
- používají se α1 sympatolytika, ale opět větší význam dnes mají jiné léky, např. blokátory
kalciových kanálů)
 benigní hyperplazie prostaty
- blokáda alfa1A/1D receptorů vede k relaxaci hladkého svalstva prostaty, tím dochází ke
snížení odporu výstupu z močového měchýře
- zmírňují se tak iritační i obstrukční potíže, související s benigní hyperplazií
- snaha je, aby tyto látky minimálně ovlivňovaly alfa1B receptory, které jsou primárně
v kardiovaskulárním systému (tyto látky proto prakticky neovlivňují periferní vaskulární
rezistenci)
- využívá se hlavně alfuzosin, silodosin a tamsulosin
 premedikace před operací (prevence vzniku hypertenzní reakce v průběhu celkové
anestezie)

Rozdělení a zástupci
1. neselektivní α-sympatolytika
- blokují alfa1 i alfa2 receptory, blokádou alfa1 receptorů působí pokles krevního tlaku
- navíc blokáda alfa2 receptorů vede ke zvýšené aktivitě sympatiku, což stimuluje beta-1
receptory srdce (alfa-receptory jsou blokovány) a vzniká tak opět tachykardie až arytmie,
zvyšují se spotřeby kyslíku a může docházet ke koronární insuficienci
- obecně se (s vyjímkou fenoxybenzaminu) jedná o kompetitivní, reverzibilní antagonisty,
nicméně za určité situace se využívá i ireverzibilní fenoxybenzamin (např. předoperační
příprava pacienta s feochromocytomem)
 námelové alkaloidy (viz níže)
 tolazolin
- má výrazný alfa sympatolytický účinek, ale i slabé účinky histaminové (stimuluje
sekreci HCl, působí na receptory histaminu v plicích)
- užívá se vzácně např. při oběhových poruchách v očním lékařství a ORL nebo u
syndromu dechové tísně novorozence
 fentolamin
- má účinky podobné tolazolinu, kromě alfa sympatolytických účinků blokuje působení
serotoninu a stimuluje H1 i H2 receptory
- hlavním nežádoucím účinkem je kardiální stimulace
- využívá se u hypertenzní krize u pacientů s feochromocytomem a někdy také při
akutní retenci moči
 fenoxybenzamin
- ireverzibilní antagonista alfa-receptorů, ve vyšších dávkách alkyluje i receptory pro
acetylcholin, histamin a serotonin
- vzhledem k ireverzibilitě přetrvává jeho účinek 3-4 dny, tedy do doby syntézy nových
receptorů
- indikace je opět u pacientů s feochromocytomem, nežádoucí účinky jsou hypotenze,
tachykardie a inhibice ejakulace
 vegetativní
nervový systém

2. selektivní α1-sympatolytika
- blokádou postsynaptických alfa-1 receptorů hladkých svalů cév dochází k vazodilataci,
snížení periferního odporu a snížení preloadu
- na rozdíl od jiných vazodilatačních látek většinou nezpůsobují reflexní zvýšení srdeční
frekvence (je potlačena funkce baroreceptorů a nejsou inhibovány alfa-2 receptory, což by
stimulovalo sympatikus)
- dalším rozdílem od jiných vazodilatačních látek je fakt, že působí i výraznou venodilataci,
snižují krevní tlak jak vestoje, tak vleže a více snižují tlak diastolický
- alfa-1 sympatolytika mají navíc příznivý vliv na metabolismus lipidů, zvyšují hladinu HDL a
snižují hladinu LDL-cholesterolu
- použití tak nacházejí v kombinované léčbě u hypertenzních pacientů s diabetem,
dyslipoproteinémií, hyperplasií prostaty a lze je podávat i astmatikům
- nejzávažnějším nežádoucím účinkem je tzv. fenomén první dávky (tedy výrazný pokles TK po
počáteční dávce, díky venodilataci), posturální hypotenze až synkopa, nasální kongesce,
ospalost, únava, pocení, průjmy…
 prazosin
- látka s relativně krátkým poločasem, při hypertenzi se podává per os 2-3krát denně
 terazosin a doxazosin
- mají delší poločasy (doxazosin dokonce až 22 hodin), stabilnější účinek a výhodné
farmakokinetické vlastnosti (podávají se 1x denně) v
 alfuzosin a tamsulosin
- jsou to alfa-1-sympatolytika s uroselektivním účinekm (vysoká afinita k alfa1A
receptorům prostaty a nízká afinita k alfa1B receptorům cév)
- používají se proto u pacientů s benigní hyperplazií prostaty
 urapidil
- látka s kombinovaným centrálním a periferním působením, blokuje periferní α1-
receptory, v CNS blokuje H1 receptory a aktivuje receptory pro serotonin, centrálním
mechanismem snižuje tonus sympatiku
- výsledkem je, že snižuje krevní tlak s minimálním vlivem na tepovou frekvenci
(podobně působí i indoramin)
- je používán především při hypertenzi a u Raynaudovy choroby

3. selektivní α2-sympatolytika
 yohimbin
- relativně selektivní alfa-2 sympatolytikum, zvyšuje výdej noradrenalinu z nervového
zakončení
- dochází ke zvýšení k tachykardii a zvýšení tlaku krve, vasodilataci v pánevní oblasti a
má mírné antidiuretické účinky
- dříve se používal u některých erektilních dysfunkcí či při inkontinenci
- může velmi rychle zvrátit antihypertenzní účinek alfa-2-sympatomimetik, např.
clonidinu
 vegetativní
nervový systém

16. Nativní námelové alkaloidy – rozdělení, účinky a jejich deriváty

- na žitných zrnech cizopasí houba Claviceps purpurea (Paličkovice nachová), která obsahu námelové
alkaloidy, deriváty kyseliny lysergové
- nativními alkaloidy jsou hlavně ergometrin (z něho se polosynteticky získává methylergometrin),
ergotamin a ergotoxin
- námelové alkaloidy stimulují hlavně svalovinu uteru i hladkou svalovinu jiných orgánů (cév, střeva,
bronchů…)
- působí uterotonicky a to hlavně v graviditě (mohou zvýšit porodní kontrakce, ale existuje nebezpečí
trvalé kontraktury, proto přichází jejich použití v úvahu jedině k tonizaci dělohy po porodu, např. při
krvácení po vypuzení placenty – k tomuto se využívá methylergometrin)
- ergotamin, ergotoxin a dihydrované deriváty mají alfa-sympatolytickou aktivitu, blokují alfa-
adrenergní receptory
- spektrum účinnosti námelových alkaloidů je ale velmi komplikované a liší se od látky k látce, jejich
účinky vyvolává agonistické a antagonistické ovlivnění adrenergních alfa-receptorů, dopaminergních
receptorů a serotoninových receptorů 5-HT1 a 5-HT2
- kromě vazebných míst v periferních orgánech mají námelové alkaloidy receptory i v CNS
- chemickými obměnami se dá zesílit např. agonistické působení dopaminergní (bromokryptin)
- polosynteticky se dají vytvořit dihydrované námelové alkaloidy, mají oslabenou účinnost na
svalovinu uteru a nejvýznamnější alfa-adrenolytické účinky:
 dihydroergotamin
- působí jako parciální agonista na alfa-adrenergních receptorech a blokuje receptory
serotoninové, na dělohu prakticky nepůsobí
- používá se především v profylaxi při migrénách, je to díky vazokonstrikčnímu účinku
ergotaminu
 dihydroergotoxin
- směs tří námelových alkaloidů, působí jako antagonista alfa-receptorů a serotoninu a jako
agonista dopaminu
- používá se při funkčních a organických poruchách centrálního a periferního prokrvení
 dihydroergocristin
- využívá se v léčbě hypertenze v kombinaci s diuretikem a reserpinem (Crystepin), ale užívá
se i při nedostatečnosti žil dolních končetin
- existují i syntetické námelové alkaloidy:
 nicergolin
- dobře proniká do CNS, má silnější alfa-adrenolytický účinek, příznivě ovlivňuje energetický
metabolismus CNS
- využívá se např. ke snížení tinnitu a vertiga při poruchách prokrvení CNS a dolních končetin,
u psychických poruch ve stáří (patří mezi nootropika)
- zavedením bromu do ergokryptinu vzniká látka stimulující dopaminergní D2 receptory označovaná
bromokryptin, působí převážně v CNS, kde:
1. působí jako prolaktostatin (např. u amenorey podmíněné prolaktinem)
2. působí jako parkinsonikum
3. působí na area postrema a může vyvolat nauzeu až zvracení
- tyto agonisté dopaminergních receptorů se dříve užívaly v terapii Parkinsonovy choroby, ale
podobně jako některé další deriváty námelových alkaloidů působí fibrotické procesy (např.
retroperitoneální fibrózu) a z toho důvodu se již neužívají
 vegetativní
nervový systém

17. Sympatolytika beta (beta-blokátory)

- všechna klinicky používaná beta-sympatolytika kompetitivně antagonizují účinky sympatické
nervové stimulace a sympatomimetik na beta-adrenergních receptorech
- beta-sympatolytika mají určité společné strukturální vlastnosti, tedy přítomnost izopropylové
skupiny na dusíku postranního řetězce, ostatní části molekuly určuj rozdílné kinetické a dynamické
vlastnosti jednotlivých beta-blokátorů (vnitřní sympatomimemtickou aktivitu, selektivitu
k receptorům, lipofilitu apod.)
- podle těchto vlastností betablokátory (BB) klasifikujeme:
např. atenolol, bisoprolol, karvediol, nebivolol,
kompetitivní antagonisté
podle propranolol
vnitřní - mírně aktivují beta-receptory v klidu a inhibují jejich
parciální agonisté (mají
aktivity aktivaci při vysoké koncentraci katecholaminů, to může
tzv. ISA – vnitřní
k β- bránit např. výrazné bradykardii, arytmiím, výraznému
sympatomimetickou
receptoru snížení inotropie apod.
aktivitu)
např. pindolol, acebutolol, celiprolol
- používají se u chronického srdečního selhání, mají
méně nežádoucích účinků (zejména bronchokonstrikce)
kardioselektivní (působí
a méně ovlivňují metabolismus
na β1 receptory)
- ve vysokých dávkách ale kardioselektivita mizí
např. atenolol, metoprolol, celiprolol, acebutolol
- blokáda β2 receptorů vede k nežádoucím účinkům
(zejména bronchokonstrikce, ale také snížené
podle
uvolňování inzulinu a chlad končetin)
selektivity neselektivní
- nejsou vhodné u pacientů s plicním onemocněním,
cukrovkou a ICHDK
např. pindolol, propranolol
smíšené (látky - někdy bývají označovány jako beta-blokátory II.
s kombinovaným generace, k příznivému působení přispívá současná
účinkem působící na α/β blokáda adrenergních alfa1 receptorů (vasodilatace)
receptory) např. labetalol, karvediol
- dobře pronikají přes HEB, jejich užití je proto
provázeno nežádoucími účinky v CNS
- jsou charakterizovány vysokou presystémovou
eliminací v játrech, při poruchách jater se tak jejich
lipofilní
účinek silně zvyšuje (kromě přímo poruch se na jejich
hladině v plasmě silně podílí polymorfismus cytochromu
podle P450)
polarity např. propranolol, alprenolol
- jsou primárně vylučovány ledvinami a nejsou
intenzivněji metabolizovány, u selhávajících ledvin se
tak jejich eliminace snižuje
hydrofilní
- účinnost hydrofilních a lipofilních BB je prakticky
stejná
např. acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol

Účinky betablokátorů
 účinek v srdci
- blokáda kardiálních beta-1 receptorů působí negativně inotropně, chronotropně,
dromotropně a batmotropně
- snižují spotřebu kyslíku myokardem a snižují i uvolňování reninu v ledvinách
 vegetativní
nervový systém

- účinek BB je závislý na stupni aktivace sympatiku, je výrazně vyšší při stresu a při zátěži,
kdy je sympatikus aktivován, než v klidu
- při krátkodobém podání mohou BB snížit srdeční výdej (blokáda beta-1 receptorů) a
zvýšit periferní odpor (blokáda beta-2receptorů při zachované funkci alfa-1 receptorů),
při opakovaném podávání ale periferní odpor klesá
- u látek s vnitřní sympatickou aktivitou, nebo u látek, které současně blokují
vazokonstrikční alfa-1 receptory (např. karvedilol), dochází ke snížení periferního odporu
od začátku léčby
- u zdravých lidí nemusí být srdeční výdej výrazně změněn, protože snížená frekvence je
kompenzována dokonalejším plněním srdce během diastoly a zvýšením tepového
objemu
- omezení srdeční odpovědi může vést ke snížení maximální námahové tolerance
- beta blokátory výrazně ovlivňují srdeční rytmus (srdeční automacii) a frekvenci, blokují
fosforylaci vápníkového kanálu a vstup kalcia do buněk, tím snižují rychlost spontánní
depolarizace SA a AV uzlu, zpomalují vedení v srdečních síních a prodlužují refrakterní
fázi AV uzlu

 účinek na krevní tlak

- betablokátory snižují krevní tlak při hypertenzi, ale nesnižují normální krevní tlak a
nevyvolávají posturální hypotenzi, protože nejsou blokovány vazokonstrikční alfa-
receptory
- mechanismus hypotenzního působení není přesně znám, zřejmě se uplatňuje inhibiční
vliv na uvolňování reninu, ovlivnění činnosti srdce, blokáda presynaptických beta-
receptorů, snížení aktivity sympatiku vyvolané centrálním mechanismem a vliv na
baroreceptory
- krevní tlak u hypertoniků klesá až po 1-2 týdnech podávání beta-sympatolytik

 účinek na pulmonální systém

- neselektivní beta-adrenolytika blokují beta-2-receptory v bronších a působí tak
bronchokonstrikční, u pacientů s hyperreaktivními bronchy (tj. astmatiků) tak mohou
působit i selektivní beta-1-sympatolytika
- pro riziko bronchokonstrikce nejsou BB vhodné u pacientů s astmatem a obstrukční
chorobou dýchacích cest (u těchto pacientů můžeme zvažovat např. použití selektivních
beta-1-blokátorů s beta-2-sympatomimetiky)

 účinek na metabolismus
- neselektivní beta-sympatolytika antagonizují metabolické účinky katecholaminů, u
pacientů s diabetem prodlužují dobu zotavení z hypoglykémie
- zásahem do metabolismu lipidů zvyšují plasmatické hladiny VLDL a TAG, tento účinek
se ale velmi málo projevuje např. u beta-sympatolytik s vnitřní sympatickou aktivitou

Terapeutické užití
- dlouhodobé podávání beta-sympatolytik při hypertenzi snižuje hypertrofii levé
komory srdeční, a to účinněji, než např. diuretika
- velký význam mají BB při hyperkinetické cirkulaci u mladých hypertoniků
hypertenze
(nadměrné působení sympatiku na srdce)
- u pacientů s feochromocytomem mají vždy přednost alfa-sympatolytika (viz
zvrat adrenalinové reakce)
- užívají se u supraventrikulárních tachykardií, prodloužením refrakterní fáze AV
arytmie
uzlu zpomalují odpověď komor při flutteru síní
 vegetativní
nervový systém

- BB se využívají v léčbě anginy pectoris, na jejich účinku se podílí snížení spotřeby

kyslíku myokardem, snížení srdeční frekvence a tím i zlepšení perfúze myokardu
ICHS - BB snižují riziko reinfarktu a při včasném podání snižují velikost ischemického
poškození
- u variantní AP se BB nepodávají, protože mohou zesílit koronární spasmy
- BB příznivě ovlivňují stav i u nemocných s chronickým stabilizovaným srdečním
selháním, zmenšují morbiditu a mortalitu léčených
srdeční
- dnes se využívají ve všech stupních chronického selhávání srdce (NYHA II až
selhání
NYHA IV), nepoužívají se při akutním srdečním selhání a před podáním u
chronického selhávání musí být pacient kompenzován (např. ACE inhibitory)
- neovlivňují výrazně schopnost akomodace ani velikost zornic, ale zřejmě snižují
glaukom
produkci nitrokomorové tekutiny
- prevence migrény (blokáda vasodilatačního působení katecholaminů v CNS)
- třes kosterního svalstva (např. po podávání lithia)
další indikace - anxiolytický účinek
- snížený tlak v portálním systému u pacientů s jaterní cirhózou a snížené riziko
krvácení z jícnových varixů

Nežádoucí účinky
- u pacientů se srdečním onemocněním mohou vést k srdeční insuficienci (pokud srdce selhává, a
pacient není kompenzován, je aktivován sympatikus k endogenní kompenzaci tohoto stavu, blokáda
beta-1 receptorů vede k inhibici myokardu, ale perzistuje vazokonstrikční působení přes alfa-1
receptory a srdeční selhávání se prohlubuje)
- u vnímavých jedinců mohou vést k bradykardii a poruchám vedení vzruchu a arytmiím (proto jsou
BB kontraindikovány u AV blokád)
- při kombinaci s některými blokátory kalciových kanálů a antiarytmiky může dojít i k asystolii
- závažným nežádoucím účinkem je potenciální bronchokonstrikce a metabolické účinky (viz výše)
- při náhlém ukončení léčby BB může nastat tzv. rebound fenomén, kdy dochází k prudkému zvýšení
krevního tlaku, to může působit exacerbaci AP i náhlou srdeční smrt (příčinou je hypersenzitivita beta
receptorů i jejich up-regulace, která vzniká v důsledku dlouhodobé blokády)
- kontraindikace podání BB tak jsou:
 bronchiální astma
 hypotenze
 nedostatečně kompenzovaná srdeční insuficience
 bradykardie
 AV blokády vyššího stupně
 diabetes
 feochromocytom bez předchozí alfa-blokády
- BB interagují s některými léky, např. až srdeční zástavu může způsobit současné podání BB a
blokátorů vápníkových kanálů typu verapamilu, či antiarytmik typu amiodaronu

Rozdělení a zástupci
- nevhodné u pacientů s plicním
propranolol
neselektivní BB onemocněním, diabetem či ICHDK
metipranolol
bez ISA - využívají se např. u glaukomu, či u
sotalol
některých arytmií
- menší bradykardizující účinky, menší vliv
na prokrvení dolních končetin a na pindolol
neselektivní BB
metabolismus bopindolol
s ISA
- pravděpodobně méně účinné oxprenolol
v sekundární prevenci IM
 vegetativní
nervový systém

- mají větší dopad na snížení mortality a

atenolol
morbidity u chronického srdečního selhání
bisoprolol
kardioselektivní BB i v sekundární prevenci
nebivolol (má mírný
bez ISA - mají méně nežádoucích účinků (hlavně
vasodilatační účinek díky
bronchokonstrikce), ve vysokých dávkách
uvolnění NO)
ale kardioselektivita mizí
- nevyvolávají výraznou bradykardii
- celiprolol má ISA na beta-2 receptorech,
kardioselektivní BB označuje se někdy jako BB s vasodilatačním acebutolol
s ISA účinkem, s úspěchem se tak využívá u celiprolol
pacientů s hypertenzí a poruchami
periferního prokrvení
karvedilol (vhodný zejména u
levostranného srdečního
selhávání, snižuje periferní
smíšené α/β - blokáda beta-adrenergních receptorů rezistenci bez současného
blokátory (BB II. spojená s blokádou alfa-1-adrenergních zvýšení srdeční frekvence)
generace) receptorů labelatol (působí zároveň i
mírně agonisticky na beta-2-
receptory, užívá se k léčbě
hypertenze v těhotenství)
 vegetativní
nervový systém

18. Antisympatotonika (selektivní α2 sympatomimetika)

- stimulace α2 receptorů v CNS vede ke snížení uvolňování noradrenalinu do synaptické štěrbiny a
snižuje se tak tonus sympatiku, jinou možností je aktivace α2 presynaptických receptorů v periferii,
které inhibují uvolňování NA
- α2-sympatomimetika se tak často využívají k léčení hypertenze, hypotenzní účinek vychází stimulací
α2 receptorů v CNS
- tímto mechanismem je ovlivněn i baroreceptorový reflex, jeho citlivost stoupá
- na snížení aktivity sympatiku se u různých sympatomimetik různě silně podílí i stimulace centrálních
imidazolových receptorů prodloužené míchy
- methyldopa je v mozku dekarboxylována na α-methyldopamin a
konvertována na α-methylnoradrenalin, který prostřednictvím alfa-2-
receptorů snižuje tonus sympatiku
- to vede k poklesu krevního tlaku, aktuálně je tak využívána jako
methyldopa
antihypertenzivum u těhotných
- interferencí s metabolismem dopaminu může methyldopa vyvolávat
příznaky parkinsonismu, zvyšovat sekreci prolaktinu a působit sedativně
- podobnou látkou je guanfacin a guanabenz
- imidazolový derivát působící na centrální receptory α2 i I1, v periferním
sympatiku stimuluje presynaptické alfa-2-receptory a snižuje tak výdej
noradrenalinu
- clonidin má dlouhý biologický poločas, ale až u 50% nemocných může
clonidin
působit výrazně sedativně
- clonidin je někdy využíván ke snížení průjmů u diabetiků, při odvykací
léčbě u lékové závislosti a lokálně se může využít ke snížení nitroočního
glaukomu
- vysoce selektivní α2-sympatomimetikum, vyvolává sedací (místem
vyvolání sedace je locus coeruleus) a analgezii bez útlumu dechu
dexmedetomidin
- podává se parenterálně (kontinuální infúze) na JIP k vyvolání sedace u
intubovaných nemocných na mechanické ventilaci
- vysoce selektivní agonista k α2 receptorům, používá se ke snížení
brimonidin
nitroočního tlaku u glaukomu s otevřeným úhlem
- látky stimulující především centrální imidazolové receptory a
moxonidin a
imidazolové receptory v ledvinách, využívají se jako antihypertenziva
rilmenidin
- mají méně nežádoucích účinků než např. clonidin a methyldopa
 farmaka v očním
lékařství

19. Farmaka v očním lékařství

- léčivé látky mohou být v očním lékařství podávány topicky (zevně, nejčastěji ve formě kapek a mastí
aplikovaných od vnitřního koutku směrem ven), lokálně (subkonjuktiválně, intravitreálně,
intrakamerálně a eventuálně i retrobulbárně) nebo systémově
- o způsobu aplikace rozhoduje především indikace, např. při postižení spojivkového vaku, rohovky,
přední komory nebo víček se přistupuje k topické léčbě
- po topické aplikaci lze očekávat až 80% rozsah absorpce podané látky do systémové cirkulace,
jednak cestou cév spojivky a jednak přes ductus nasolacrimalis cestou sliznice nosu a nosohltanu,
vstřebané léčivo pak nepodléhá first-pass efektu
- to může ve výsledku vést i k závažným nežádoucím účinkům, jako je např. bronchokonstrikce po
podání betablokátorů

Mydriatika a cykloplegika
- využívají se jednak anticholinergika (atropin, cyklopentolát a tropikamid) a jednak sympatomimetika
(fenylefrin)
- vedle navození mydriázy a cykloplegie pro vyšetření očního pozadí, nebo při chirurgických zákrocích,
jsou využívány rovněž k terapii synechií (pozánětlivých srůstů) po uveitidách, skleritidách apod.

Antiglaukomatika
- glaukom je chronická progresivní optická neuropatie charakterizovaná zvyšování nitroočního tlaku,
klinicky se projevuje postižením zorného pole, bolestivostí až trvalou slepotou
- léčba glaukomu je obvykle celoživotní, přičemž užívaná léčiva dělíme podle mechanismu působení
na:
- patří sem:
 analoga prostaglandinů
- z konkrétních léčiv je to např. latanoprost, bimatoprost, travoprost a
tafluprost
látky zvyšující odtok - jsou podávány topicky ve formě kapek, jednou denně, navíc mají
komorové tekutiny nízký výskyt systémových nežádoucích účinků, lokálně mohou působit
změnu zabarvení duhovky
 mioticky působící parasympatomimetika
- užívá se např. fyzostigmin, karbachol a pilokarpin
- nevýhodou je nutnost aplikace 3-4krát denně a pozměněný visus
- dominantně sem spadají často užívané betablokátory, méně často se
indikují inhibitory karboanhydrázy
 betablokátory
- např. kardioselektivní betaxolol a neselektivní karteolol, levobunolol
a timolol
- poněkud vyšší účinek neselektivních betablokátorů je zřejmě dán
blokádou beta-2 receptorů, čímž je navozena mírná vazokonstrikce se
sníženým krevním průtokem a tvorbou komorové tekutiny
látky snižující tvorbu
- na druhou stranu jsou kardioselektivní betablokátory výhodnější u
komorové tekutiny
pacientů s astmatem
 inhibitory karboanhydrázy
- karboanhydráza je nezbytná pro tvorbu bikarbonátů, které jsou
secernovány po neutralizaci vodíkem nebo kationy natria do zadní
komory
- díky nim je komorová voda osmoticky aktivnější a po osmotickém
gradientu do ní následně putuje více molekul vody, inhibice CAN
tento proces omezuje
 farmaka v očním
lékařství

- využíván je neselektivně působící perorálně podávaný acetazolamid,

nověji pak CAN II selektivní a ve formě kapek podávaný brinzolamid a
dorzolamid
- mají rychlý nástup účinku
- patří sem lokálně adrenergně působící agonista alfa2 receptorů,
brimonidin
látky působící obojím
- má rychlý nástup účinku a často se kombinuje s betablokátory nebo
mechanismem
prostaglandiny
- dříve se využíval také klonidin
- u těžkého glaukomu je možné využít osmotická diuretika manitol či
látky hyperosmotické
glycerol

Oční antineovaskularizační látky

- hlavní indikací těchto látek je vlhká forma věkem podmíněné makulární degenerace, pro kterou je
typická přítomnost choroidální neovaskularizace makulární oblasti (u suché formy se užívají
především antioxidačně působící látky typu luteinu)
- dostupné látky působí jednak nespecificky a jednak cíleně potlačují VEGF
- patří sem verteporfin, proléčivo sloužící k tzv. fotodynamické léčbě
nespecificky - je podáván nitrožilně pomalou infúzí a aktivuje se cíleně aplikovaným
působící látky diodovým laserem, vzniklé metabolity působí toxicky na rychle se
proliferující buňky endotelu nově tvořených cév
- patří sem:
 pegaptanib – pegylovaný oligonukleotid schopný vázat VEGF a
navodit jeho inaktivaci
 ranibizumab – fragment monoklonální protilátky bevacizumabu,
látky potlačující
podává se také pacientům s diabetickým makulárním edémem nebo
VEGF
s okluzí centrální retinální žíly
 bevacizumab – monoklonální protilátka proti VEGF
 aflibercept – solubilní falešný (decoy) receptor pro VEGF
- všechny tyto látky se podávají intravitreálně

Umělé slzy
- umělé slzy se užívají u tzv. syndromu suchého oka, ten je etiologicky velmi heterogenní
(antidepresiva, antiarytmika, antihistaminika, parasympatolytika…), při jeho léčbě je třeba
respektovat fyziologickou strukturu slzného filmu
- slzný film se skládá z vrstvy produkované slznou žlázou, která se nachází mezi vnější lipidovou
vrstvou tvořenou Meibomskými, Zeissovy a Mollovými žlázkami a vnitřní vrstvou tvořenou
pohárkovými buňkami spojivky
- při malém poškození rohovky se volí látky s kratším trváním a tedy i nízkou viskozitou (povidon,
polyvinylalkohol), u pokročilejších stavů jsou voleny deriváty celulózy s vysokou viskozitou
(karmelóza, hydrogely a hydroxypropylmetylcelulóza)
- u nejtěžšího poškození se volí např. kyselina hyaluronová

Ostatní látky používané v oftalmologii

- patří sem:
 fluorescein – fluorochrom používaný jako diagnostické barvivo pro zobrazení očního pozadí
při fluorescenční angiografii, aplikuje se do kubitální žíly
 guajazulen – má protizánětlivé, antiseptické a adstringentní účinky, využívá se u drobných
poranění spojivky, rohovky či víček, užívá se také u pacientů v kómatu jako prevence
vysychání
 farmaka v očním
lékařství

 okriplasmin – intravitreálně podávaná látka k léčbě vitreomakulární trakce, jedná se o

zkrácenou formu plasminu, která štěpí bílkoviny sklivce a vitreoretinálního rozhraní
 antibiotika (bacitracin, ciprofloxacin, neomycin, gentamycin…) – využívají se u
konjunktivitidy, keratidy, dakrocystitidy (infekční onemocnění slzného váčku) apod.
 virostatika (aciklovir, triflurdin….) – používají se u adenovirových konjunktivitid, herpes
zoster ophthalmicus apod.
 antimykotika (natamycin) – léčba infekcí hlavně u imunosuprimovaných pacientů
 myorelaxancia

20. Myorelaxancia – periferní, rozdělení, terapeutické použití, nežádoucí účinky, interakce

s farmaky a antidota
- periferní myorelaxancia jsou látky, které blokují spasmy kosterního svalstva periferním
mechanismem (zásahem do procesů neurotransmise na nervosvalovém spojení), někdy se označují
také kurareformní látky
- snižují svalový tonus a vyvolávají úplné ochabnutí kosterního svalstva
- periferní myorelaxancia působí na úrovni nikotinových postsynaptických NM receptorů, podle
mechanismu, kterým vyvolávají blokádu, je dělíme na kompetitivní (nedepolarizující) myorelaxancia a
nekompetitivní (depolarizující) myorelaxancia
- přirozená látka, dnes používaná minimálně pro
tubokurarin
histaminoliberační působení
nedepolarizující

- vyvolává tachykardii blokádou M2 receptorů, proto

gallamin
se opět využívá minimálně
deriváty benzylisochinolinu
periferní myorelaxancia

- mají obecně krátkou až střednou dlouhou dobu

(atracurium, mivacurium,
působení
alcuronium)
látky se steroidní strukturou - mají dlouhou dobu působení (pancuronium) i
(pancuronium, rocuronium) krátkou dobu působení (rocuronium)
- žádná jiná látka (i přes nedostatky sukcinylcholinu)
depolarizující

suxamethonium nepřekonala jeho velmi výhodný ultrakrátkodobý

(sukcinylcholin) účinek a prakticky okamžité působení, někdy je
nahrazován rocuroniem či mivacuriem
- dnes využíváno poměrně málo pro slabší relaxaci
decamethonium
hrtanu a riziko arytmií
- dnes používán v estetické chirurgii, neurologii a
botulotoxin A
urologii
- všechny látky blokující nervosvalový přenos mají strukturu podobnou acetylcholinu, proto velmi
špatně procházejí membránami (neprostupují do CNS ani přes placentární bariéru) a musí být proto
podávány i.v.
- mechanismus účinku se lehce liší u jednotlivých tříd myorelaxancií:
 kompetitivní (nedepolarizující) myorelaxancia
- jsou to kompetitivní antagonisté acetylcholinu na nikotinových receptorech, proto, aby bylo
zabráněno přenosu, musí být blokováno přibližně 70-80% všech NM receptorů
- pro velikost svojí molekuly jsou někdy označovány jako pachykurarové látky
- některá kompetitivní myorelaxancia mají i další účinky – mohou uvolňovat histamin
z žírných buněk, nebo inhibovat iontové kanály, do kterých vstupují a blokují je, některé tyto
látky mají i účinky ganglioplegické
- jelikož tyto látky kompetují s acetylcholinem, je možné pomocí inhibitorů
acetylcholinesterázy zvrátit rovnováhu ve prospěch acetylcholinu, inhibitory AChE jsou tak
specifická antidota při předávkování kompetitivními myorelaxancii (typicky se užívá
neostigmin spolu s atropinem pro antagonizováních periferních M-účinků inhibitorů AChE)
- hlavní účinky se manifestují na kosterních svalech, se zvyšující se dávkou postupuje
ochabnutí směrem od hlavy, následně končetin a až naposledy ochabuje bránice
 nekompetitivní (depolarizující) myorelaxancia
- pro svou malou molekulu jsou někdy nazývány jako leptokurarové látky
- jejich působení je dvoufázové:
1. nejdříve stimulují nikotinový receptor jako acetylcholin a vyvolávají depolarizaci (s
následnou kontrakcí – vznikají tak svalové záškuby), ale jsou mnohem pomaleji
metabolizována a vzniká tak depolarizační blokáda (depolarizovaná ploténka
nereaguje na další impulsy zprostředkované acetylcholinem)
 myorelaxancia

- tuto blokádu není možné odstranit nahromaděním acetylcholinu, podání inhibitorů

AChE spíš blokádu zesílí, protože se zpomaluje odbourávání myorelaxancia
2. při pokračujícím přívodu suxamethonia se depolarizace membrány zmenšuje, ale
membrána je desenzibilizována na působení acetylcholinu a přetrvává relaxace
- v této fázi blokády (která se více podobá nedepolarizační) už je možné částečné
zmírnění inhibitory AChE
- depolarizujcí myorelaxancia nejprve relaxují končetiny a krk, až následně hlavu a břicho
- sukcinylcholin je velmi rychle rozkládán plasmatickou butyrylcholinesterázou, proto je jeho
účinek rychlý a krátkodobý (5-10 minut)
- po celou dobu působení všech periferních myorelaxancií je zachováno vědomí i schopnost vnímat
bolest
Nežádoucí účinky
- hlavním nebezpečím je zástava dechu obrnou dýchacích svalů s nutností řízeného dýchání
- některá nedepolarizující myorelaxancia (např. tubokurarin) mohou vést k vyplavení histaminu a tím
k poklesu TK, bronchospasmu a salivaci, k poklesu tlaku může přispívat i ganglioplegický efekt
některých myorelaxancií (ten může vést i k atonii močového měchýře a GIT)
- myorelaxační účinek některých nedepolarizujících myorelaxancií může být výrazně prodloužen při
poruchách funkce jater a ledvina dále u pacientů s myopatiemi (resp. s latentní myastenií), proto se
podávají nízké úvodní dávky
- podání sukcinylcholinu může vést k úniku draslíku po koncentračním gradientu z depolarizovaných
svalových buněk, to vede k hyperkalémii, poruchám srdečního rytmu až asystolii
- mimoto sukcinylcholin zvyšuje nitrolební a nitrooční tlak a je proto kontraindikován u pacientů
s glaukomem, u pacientů s vyvinutou muskulaturou může zvýšit i nitrogastrický tlak a vyvolat
zvracení
- sukcinylcholin se nesmí kombinovat s inhibitory AChE a obecně není vhodná kombinace s látkami,
které rozkladá stejná esteráza (např. prokain)
- nejzávažnějším toxickým projevem po podání sukcinylcholinu je maligní hypertermie, která se
nejčastěji vyskytuje v kombinaci s celkovým anestetikem halothanem
Interakce
- s periferními myorelaxancii mohou interferovat:
 inhibitory AChE (viz výše)
 některá antibiotika (např. aminoglykosidová ATB inhibují uvolňování acetylcholinu tím, že
blokují vstup vápníku do nervového zakončení, podobně působí i hořčík)
 celková anestetika (např. halotan či isofluran stabilizují svalovou membránu a působí tak
souhlasně s nedepolarizujícími myorelaxancii, je nutné proto upravit dávkování)
 lokální anestetika
 antiarytmika
 beta-blokátory
 diuretika
 kortikoidy a další
Terapeutické použití
- nedepolarizující myorelaxancia se používají především v chirurgické praxi k dosažení svalové
relaxace u déle trvajících operací, podávají se po aplikaci celkového anestetika a podmínkou je použití
řízeného dýchání
- kromě toho se nedepolarizující myorelaxanci hodí k diagnóze myasthenie gravis, kdy velmi malé
dávky vyvolávají výraznou relaxaci
- depolarizující myorelaxancia se používají především v akutní medicíně k dosažení krátké a rychlé
svalové relaxace (např. intubace, endoskopie apod.)
- obecně se periferní myorelaxancia používají při křečových stavech nejrůznější etiologie, při umělé
plicní ventilaci, při terapii intoxikací a stavů se zvýšenou svalovou rigiditou (např. tetanus) apod.
 myorelaxancia

21. Myorelaxancia – nedepolarizující

- jsou to kompetitivní antagonisté acetylcholinu na nikotinových receptorech, proto, aby bylo
zabráněno přenosu, musí být blokováno přibližně 70-80% všech NM receptorů
- pro velikost svojí molekuly jsou někdy označovány jako pachykurarové látky
- některá kompetitivní myorelaxancia mají i další účinky – mohou uvolňovat histamin z žírných buněk,
nebo inhibovat iontové kanály, do kterých vstupují a blokují je, některé tyto látky mají i účinky
ganglioplegické
- jelikož tyto látky kompetují s acetylcholinem, je možné pomocí inhibitorů acetylcholinesterázy
zvrátit rovnováhu ve prospěch acetylcholinu, inhibitory AChE jsou tak specifická antidota při
předávkování kompetitivními myorelaxancii (typicky se užívá neostigmin spolu s atropinem pro
antagonizováních periferních M-účinků inhibitorů AChE)
- hlavní účinky se manifestují na kosterních svalech, se zvyšující se dávkou postupuje ochabnutí
směrem od hlavy, následně končetin a až naposledy ochabuje bránice
- nedepolarizující myorelaxancia se používají především v chirurgické praxi k dosažení svalové
relaxace u déle trvajících operací, podávají se po aplikaci celkového anestetika a podmínkou je použití
řízeného dýchání
- kromě toho se nedepolarizující myorelaxanci hodí k diagnóze myasthenie gravis, kdy velmi malé
dávky vyvolávají výraznou relaxaci
- tubokurarin je první medicínsky významný alkaloid získávaný ze směsi
alkaloidů označovaných jako kurare, jeho účinek byl objeven již v roce 1856
- v terapeutických dávkách může vyvolat nežádoucí účinky, díky tomu že může
přímo či přes IgE vyplavovat histamin z žírných buněk, to vede ke snížení TK,
tubokurarin zvýšení bronchiální sekrece a bronchospasmu (ten ztěžuje řízenou ventilaci)
- pokles TK po tubokurarinu ale bývá většinou způsoben i jeho
ganglioplegickými vlastnostmi
- pro tyto nežádoucí účinky se tubokurarin již nepoužívá, bývá nahrazen
mivakuriem či rokuroniem
- je asi 5x účinnější, než tubokurarin, nesnižuje krevní tlak gangliovou blokádou
a neuvolňuje histamin
- navíc účinek nastupuje rychleji, ale setrvává téměř stejně dlouho (40-60
minut)
pankuronium
- vylučuje se ledvinami, je proto možná kumulace při insuficienci ledvin
- tricyklická antidepresiva zvyšují sympatomimetické reakce po podání
pankuronia
- při stávajících poruchách srdečního rytmu se nemělo podávat
- chemicky je velmi blízké pankuroniu, ale jeho účinek nastupuje rychleji, je o
vekuronium
něco silnější a asi o polovinu kratší
rokuronium - aminosteroidní myorelaxans s mimořádně rychlým nástupem účinku
- inaktivuje se v organismu tzv. Hoffmanovo chemickou reakcí na organismu
nezávislou (odeznívání účinku nezávisí na funkci ledvin či jater, je podmíněno
atrakurium
esterickou neenzymatickou reakcí)
- účinek trvá si 30 minut, může působit pokles TK a známky uvolnění histaminu
- účinek trvá asi jen 10 minut, následně je štěpeno nespecifickou
mivakurium
cholinesterázou
- antagonisté nedepolarizujících myorelaxancií jsou již zmiňované inhibitory AChE (neostigmin,
pyridostigmin či edrofonium), antagonistou svalových relaxancií aminosteroidního typu (rokuronium,
pankuronium) je sugammadex (dochází k jejich enkapsulaci do lipofilního vnitřku molekuly, která má
hydrofilní povrch, tato látka má jen velmi řídké nežádoucí účinky, jako je porucha chuti a navíc působí
velmi rychle a účinně
 myorelaxancia

22. Depolarizující myorelaxancia a maligní hypertermie

- pro svou malou molekulu jsou někdy nazývány jako leptokurarové látky
- jejich působení je dvoufázové:
1. nejdříve stimulují nikotinový receptor jako acetylcholin a vyvolávají depolarizaci (s následnou
kontrakcí – vznikají tak svalové záškuby), ale jsou mnohem pomaleji metabolizována a vzniká
tak depolarizační blokáda (depolarizovaná ploténka nereaguje na další impulsy
zprostředkované acetylcholinem)
- tuto blokádu není možné odstranit nahromaděním acetylcholinu, podání inhibitorů AChE spíš
blokádu zesílí, protože se zpomaluje odbourávání myorelaxancia
2. při pokračujícím přívodu suxamethonia se depolarizace membrány zmenšuje, ale membrána je
desenzibilizována na působení acetylcholinu a přetrvává relaxace
- v této fázi blokády (která se více podobá nedepolarizační) už je možné částečné zmírnění
inhibitory AChE
- depolarizujcí myorelaxancia nejprve relaxují končetiny a krk, až následně hlavu a břicho
- sukcinylcholin je velmi rychle rozkládán plasmatickou butyrylcholinesterázou, proto je jeho účinek
rychlý a krátkodobý (5-10 minut)
- depolarizující myorelaxancia se používají především v akutní medicíně k dosažení krátké a rychlé
svalové relaxace (např. intubace, endoskopie apod.)
- silně účinné a velmi pomalu renálně eliminované myorelaxans, terapeuticky
dekamethonium
se již nevyužívá
- v podstatě se jedná o dvě spojené molekuly acetylcholinu
- působí velmi krátce, účinek běžné dávky (0,1g i.v.) odeznívá do 10 minut, je
hydrolyzován nespecifickou cholinesterázou, přitom jako meziprodukt vzniká
sukcinylmonocholin, který rovněž slabě blokuje nervosvalovou ploténku
- hodí se pro velmi krátkodobou relaxaci a pro dlouhodobou infúzi
- jeho používání je značně na ústupu, celkově se využívají spíše
nedepolarizující myorelaxancia (např. rokuronium u intubace)
- častý nežádoucí účinek jsou svalové bolesti druhý den po injekci, tomu se dá
předejít podání malé dávky nedepolarizujících myorelaxancií (nevyvolají
blokádu, ale oslabují účinek suxamethonia)
suxamethonium
- může ovliňovat oběh (přechodná bradykardie s následnou tachykardií a
(sukcinyldicholin)
vzestupem TK, což se vysvětluje přechodným drážděním ganglií) a může se
zvyšovat hladina kalémie až k toxickým hodnotám
- u pacientů s denervací se nikotinové receptory nachází po celém povrchu
svalových buněk, proto se depolarizující myorelaxancia nesmí použít z důvodu
masivního uvolnění draslíku
- suxametonium kontrahuje zevní oční svaly a tím zvyšuje nitrooční tlak,
nedoporučuje se tak u pacientů s glaukomem
- geneticky může mít pacient abnormalitu cholinesterázy, v takovém případě
vede podání suxamethonia k silné a dlouhodobé blokádě, kterou lze zvrátit
injekcí čisté cholinesterázy

Maligní hypertermie
- maligní hypertermie je AD dědičné onemocnění, při kterém je porušen kalciový metabolismus
svalové buňky
- u predisponovaných jedinců dochází při kontaktu s induktory (např. celkové anestetikum halothan
v kombinace se sukcinylcholinem) k nekontrolované hypermetabolické reakci organismu, díky
neřízenému uvolňování kalcia do svalové buňky
- může docházet k těžké rabdomyolýze a multiorgánovému selhání
- léčbou je zachlazování a specifické antidotum Dantrolen (viz níže)
 myorelaxancia

23. Dantrolen, botulotoxin A, centrální myorelaxancia

Dantrolen
- dantrolen je látka s myorelaxačním působením na příčně pruhované svaly, která ale neovlivňuje
neuromuskulární přenos a nepůsobí na membránové receptory
- dantrolen přímo ve svalu blokuje uvolňování kalcia ze sarkoplasmatického retikula, tím dochází
k přerušení spojení mezi excitací a kontrakcí kosterního svalu, ovlivňuje tak sílu jednotlivých kontrakcí
ale podstatně nezmenšuje sílu vyvinutou tetanickým stahem
- nejdůležitější indikací k podání jsou:
 spasmy provázející iktus, sclerosis multiplex a jiná míšní onemocnění
 maligní neuroleptický syndrom
 maligní hypertermie
- maligní hypertermie je život ohrožující stav, který je zřejmě způsoben genetickou anomálií svalové
buňky, je indukován např. podáním celkového anestetika halothanu v kombinaci se suxamethoniem
- principem maligní hypertermie je vzestup koncentrace kalcia v myocytech (zvýšené uvolňování a
blokáda zpětného vstupu kalcia do sarkoplasmatického retikula), což se projevuje hypertermií,
metabolickou acidózou a dalšími projevy
- průběh onemocnění může blokádou výstupu kalcia zvrátit právě dantrolen, ale podmínkou je, aby
byl podán včas (tedy dříve, než jsou veškeré zásoby vápníku ze sarkoplasmatického retikula
vyplaveny)
- podává se pouze i.v. a to ve stoupajících dávkách
- mezi nežádoucí účinky patří celková slabost, malátnost, závratě, průjmy a poruchy funkce jater

Botulotoxin A
- účinnou složkou tohoto přirozeného produktu anaerobních bakterií Clostridium botulinu je
proteinový komplex složený z neurotoxinu A a dalších proteinů
- botulotoxin A je přijímán endocytózou do presynaptického elementu, kde svou proteázovou
aktivitou degraduje SNAP25, botulotoxin B inhibuje synaptobrevin, což jsou proteiny nutné pro
splynutí membrány vesikul s presynaptickou membránou
- dochází k inhibici uvolňování acetylcholinu z nervového zakončení, mluvíme o tzv. chemické
denervaci
- k obnovení funkce dochází až po syntéze nových bílkovin membrány vesikul, proto je účinek
botulotoxinu dlouhodobý (několik týdnů až 3 měsíce) a mnohem delší, než doba, po kterou je toxin
přítomen v organismu, nástup účinku je v rámci 2-3 dnů
- paralytický účinek botulotoxinu se využívá u:
 blefarospasmus a obecně léčba spasticit po CMP
 léčba fokálních spasticit u pacientů s dětskou mozkovou obrnou
 prevence chronické migrény
 hyperaktivita močového měchýře a inkontinence
 spastické tortikolis a jiných neurologických poruch provázených spasmy
 při kosmetických zákrocích k odstranění vrásek
 hyperhidróza
- výhodou je minimální výskyt nežádoucích účinků, může dojít k bolesti v místě vpichu, případně k
otoku

Centrální myorelaxancia
- centrální myorelaxancia jsou farmaka používaná samostatně při bolestivých kontrakturách
kosterního svalstva či u centrálních bolestivých stavů se svalovými spasmy a u spastických syndromů
(spastické syndromy se vyskytují u celé řady pacientů po traumatu mozku, ischemické nebo
hemoragické CMP, při zánětu, jako je tomu např. u RS, degenerativním procesu či v důsledku vzniku
nádoru)
 myorelaxancia

- hlavní indikací jsou tedy spasmy kosterní svaloviny, především paravertebrálních svalů (přerušení
pozitivní zpětné vazby mezi bolestí a reflexním spasmem)
- kontraindikací jsou pacienti s myasthenií, svalovou hypotonií či spánkovou apnoe
- centrální myorelaxancia snižují klidový tonus svalů, a to do velké míry bez omezení jejich volní
kontrakce, proto někdy mluvíme o tzv. myotonikách
- centrální myorelaxans dělíme na:
benzodiazepinová myorelaxancia - např. diazepam
nebenzodiazepinová (ostatní) myorelaxancia - např. baklofen, orfenadrin, tolperison apod.
- mechanismus působení myorelaxancií je různý:
1. benzodiazepiny se váží na GABAA receptor a alostericky zvyšují afinitu vazebného
místa pro GABA, zvyšuje se tak frekvence otevření chloridového kanálu a prohlubuje
se IPSP
2. baclofen je přímý agonista GABAB, inhibuje tak přenos vzruchu na alfa-motoneuron
3. tizanidin je alfa-2 adrenergní agonista, jeho aktivací se snižuje uvolňování mediátoru
do synaptické štěrbiny
4. thiokolchikozid působí na glycinové receptory nervové synapse
- obecnými nežádoucími účinky může být posturální nestabilita a ospalost až zmatenost, jako projev
celkového útlumu CNS (proto se někdy volí i lokální intratékální aplikace léku, např. u baclofenu)
- kromě sedativního efektu mohou působit i jako anxiolytika

Baclofen
- baclofen imituje GABA jako selektivní agonista GABAB receptorů lokalizovaných presynapticky, kde
vyvolává inhibici produkce cAMP, otevření draslíkových kanálů membrány a její hyperpolarizaci
s následným sníženým vstupem vápníku
- snížený influx kalcia vede k inhibici uvolňování excitačních neurotransmiterů (glutámát, aspartát)
z presynaptického zakončení
- GABAB receptory jsou hojně zastoupeny především v neuronech spinální míchy, kde baclofen tlumí
jak monosynaptické, tak polysynaptické aktivace motoneuronů
- jako vedlejší účinek se ale útlum projevuje i v ostatních oblastech CNS a baclofen tak má nežádoucí,
celkově sedativní působení s behaviorálními změnami, kromě toho může působit hypotonii,
zmatenost, bolesti hlavy, hypotenzi a nauzeu
- nejčastěji je baclofen podáván perorálně (na rozdíl od GABA, která špatně prostupuje HEB, baclofen
prostupuje dobře) u spasticit spojených se sclerosis multiplex nebo poraněním míchy či porodním
poškození mozku
- jeho účinek a toxicitu zvyšují tricyklická antidepresiva, sám může zvyšovat hodnoty jaterních
transamináz

Diazepam
- zvyšuje presynaptickou inhibici zvýšením afinity receptorů GABAA k vlastnímu mediátoru GABA na
kmenové a míšní úrovni, poprvé byl na trh uveden pod názvem Valium
- zesiluje inhibiční účinek GABA v CNS, takže má silný sedativní a anxiolytický efekt
- využívá se k léčbě epileptických záchvatů, uvolnění svalových křečí, febrilních křečích a anxiolýze
- ukončení léčby vede k nepříjemným abstinenčním příznakům (úzkost, agitovanost, podrážděnost,
motorický neklid…)
- antidotum diazepamu (a všech benzodiazepinů) je flumazenil

Tizanidin
- alfa-2-adrenergní agonista, který snižuje polysynaptickou reflexní míšní aktivitu excitačních
interneuronů na presynaptické úrovni
- tlumí uvolňování substance P z nociceptivních vláken a snižuje výskyt a intenzitu bolestivých spasmů
 myorelaxancia

- má nízký sedativní účinek, ale zároveň může vznikat slabost, sucho v ústech, posturální hypotenze a
točení hlavy

Tolperison
- indikován k symptomatické léčbě spasticity po CMP, má možnosti hypersenzitivních reakcí

Orfenadrin a thiokolchikozid
- obsolentní látky, orfenadrin inhibuje svalové spasmy přímým anticholinergním účinkem,
thiokolchikoid je kompetitivní GABAA antagonista a glycinový a nikotinový antagonista
 anestetika

24. Lokální anestetika – chemická struktura, osud v organismu a účinky

- lokální anestetika jsou látky, které reverzibilně tlumí, až blokují vedení vzruchu nervovými axony a
dalšími vzrušivými membránami, které využívají na napětí a čase závislé sodíkové kanály pro vznik
akčního potenciálu
- terapeuticky se využívají především v blokádě vedení vzruchu v senzitivních neuronech, působí tak
místní znecitlivění – lokální anestezii
- jejich obecný mechanismus působení na excitabilní membrány (např. v myokardu) je doložen tím,
že některá lokální anestetika lze systémově využít jako antiarytmika
- ideální lokální anestetikum je hydrofilní, lokálně
účinné, netoxické a má rychlý nástup účinku

Chemická struktura lokálních anestetik

- chemická struktura je u většiny látek poměrně
jednoduchá, skládá se z:
 lipofilního aromatického jádra
 různě dlouhého intermediárního řetězce
 ionizovatelné skupiny (obvykle terciární
aminoskupina)
- s aromatickým jádrem se intermediární řetězec váže
buď esterovou, nebo amidovou vazbou, podle toho se
rozlišují esterová a amidová lokální anestetika, která
mají některé rozdílné vlastnosti:
struktura amidy estery
lidocain, mepivacain, kokain, benzocain, tetracain,
příklady
bupivacain procain
distribuční objem větší menší
metabolismus jaterní enzymy CYP450 pseudocholinesteráza plasmy
kratší (esterová vazba se snáze
délka účinku delší
metabolicky hydrolyzuje)
alergické reakce vzácné častější
- samotná lokální anestetika jsou slabé báze, při fyziologickém pH nejsou zcela ionizována a pochvou
nervu i membránou axonů snáze proniká právě neionizovaná frakce
- účinek lokálních anestetik je tak závislý na pH:
 v zásaditém prostředí je podíl ionizovaných molekul LA nízký, LA snadno procházejí do
neuronu a mají vyšší účinnost
 v kyselém prostředí (např. při zánětu) se LA nacházejí úměrně více v ionizované formě
(protože samy jsou více bazická), a proto jsou i méně účinná
- atypickým anestetikem je benzocain, který nemá ionizovatelnou (bazickou) skupinu a není
rozpustný ve vodě, používá se pouze v povrchové anestezii

Mechanismus účinku
- lokální anestetika se váží na sodíkové kanály na dvou místech:
1. první vazebné místo se nachází přímo v buněčné membráně, na rozhraní mezi lipidy a
proteinovou částí kanálu, tomu říkáme hydrofobní cesta, která je nezávislá na otevření
sodíkového kanálu
2. druhé vazebné místo je receptor uvnitř sodíkového kanálu, lokální anestetika se k němu
mohou dostat hydrofilní cestou, kdy difundují v neionizované formě do nitra buňky, tam se
ionizují a prostupují otevřenými vnitřními vrátky kanálu, tedy kanál aktivní (tomu říkáme „use
dependent“ efekt, což znamená, že čím více jsou sodíkové kanály otevřeny, tím větší je jejich
blokáda lokálním anestetikem)
 anestetika

- variabilita vazebných míst ovlivňuje kinetiku jednotlivých LA, menší a lipofilnější molekuly interagují
s cílovým místem rychleji (pomocí hydrofobní cesty) a jsou úměrně účinnější (např. bupivacain je
účinnější a působí déle, než ve vodě rozpustnější procain)
- k nástupu účinku dochází v okamžiku, kdy lokální anestetikum blokuje alespoň 80% sodíkových
kanálů buněčné membrány nervového vlákna
- vazba LA brání průchodu sodíkových iontů do nitra buňky při depolarizaci a zároveň brání změnám
konformace sodíkových kanálů v průběhu akčního potenciálu
- citlivost nervových vláken vůči LA není stejná, rozhoduje:
1. tloušťka vlákna (tenčí vlákna jsou ovlivněna rychleji)
2. myelinizace (nemyelinizovaná vlákna jsou ovlivněna rychleji)
3. frekvence akčních potenciálů (čím vyšší frekvence, tím snáze LA prochází)
- citlivost nervů k lokální anestezii klesá v řadě: vegetativní vlákna – senzitivní vlákna – motorická
vlákna
- ze senzitivních vjemů mizí nejdříve vnímání tepla, pak bolesti a nakonec taktilní a proprioceptivní
čití
- blokáda vegetativních impulsů vede ke sníženému tonu sympatiku v cévách a k vasodilataci, proti
tomu se bojuje přidáním vasokonstrikčních přísad typu adrenalinu
- u myelinizovaných vláken musí působení LA ovlivnit určitou délku axonu (aby nedošlo k
„přeskočení“), jde minimálně o délku tří Ranvierových zářezů
- kromě výše zmíněných účinků mají lokální anestetika při systémovém podání i některé další,
většinou nežádoucí, účinky:
 centrální nervový systém – již v malých koncentracích působí dráždivě, ve vyšších
koncentracích ochrnují činnost CNS (jedná se o projevy intoxikace při nadměrné resorpci
látek z periferie)
 srdce – účinkem na sodíkové kanály je zpomaleno vedení vzruchu v převodním systému
srdečním, snižuje se aktivita abnormálních pacemakerů a excitabilita myokardu, navíc
snížení toku sodíku redukuje zásoby intracelulárního vápníku, čímž se snižuje i inotropie
myokardu
 cévy – dochází k dilataci cév a hypotenzi, odlišně působí kokain, protože vede spíše
k vazokonstrikci a hypertenzi s možnou srdeční arytmií (blokuje zpětný příjem biogenních
aminů, což zřejmě způsobuje i jeho euforizační účinky)
 hladká svalovina – mírný spasmolytický účinek
- kromě toho se anestetika uplatňují při gastroduodenálním vředu (např. oxetacain účinný při nízkém
pH), profylaxi hypertenzní odpovědi na tracheální intubaci (např. lidocain) a i
v antibronchospasmatickém působení (např. trimecain jako aerosol)

Farmakokinetika
- lokální anestetika aplikujeme nejčastěji injekčně do blízkosti nervových vláken, proto kinetika těchto
léčiv není důležitá z hlediska nástupu účinku (ten je prakticky okamžitý), ale z hlediska odeznívání
lokálně-anestetického účinku a z hlediska rizika vzniku celkových toxických projevů (CNS, srdce)
- u méně častého podání na kůže nebo sliznice už ale absorpce léčiva rozhoduje o nástupu účinku i
jeho trvání
- lokální anestetika podána injekčně nejsou na místě metabolizována, jejich lokální působení je
omezeno zředěním látky v místě podání a absorpcí do systémové cirkulace, absorpce je v korelaci
s prokrvením tkáně (proto se přidávají vazokonstrikční látky)
- po vstřebání do krve se kinetika liší v závislosti na chemické struktuře látky:
esterová lokální - vážou se na plasmatické bílkoviny méně, než amidová anestetika
anestetika (deriváty - jsou hydrolyzována již pomocí plasmatických esteráz a vzniklé metabolity
kyseliny para- nemají lokálně anestetický účinek, mají proto krátký biologický poločas
aminobenzoové)
 anestetika

- mozkomíšní mok nemá esterázovou aktivitu, proto doba účinku

subarachnoidálně (intratékálně) aplikovaných lokálních anestetik stoupá a
končí vlastně až po absorpci do krve
- silně se váží na plasmatické bílkoviny, stavy spojené se změnou počtu
vazebných plasmatických proteinů mění podíl volné frakce léčiva a tím i
jeho toxicitu
amidová lokální
- jsou metabolizovány játry N-dealkylací a následnou hydrolýzou
anestetika
- nejrychleji je metabolizován prilocain, následuje lidocain, mepivacain a
nejpomaleji se metabolizuje bupivacain
- při snížené činnosti jater se může biotransformace výrazně zpomalit
 anestetika

25. Druhy lokální anestezie, rozdělení lokálních anestetik dle jejich terapeutického použití
- podle způsobu podání a podle ovlivněné oblasti rozeznáváme následující typy lokální anestezie:
druh anestezie základní informace zástupci
- podání lokálního anestetika ve formě
roztoku, masti nebo gelu na kůži a sliznice
- často se využívá v oftalmologii, ORL,
urologii a dermatologii, prakticky všechna
topická lokální tetracain
lokální anestetika je možno pro tento typ
anestezie benzocain
lokální anestezie použít, s výjimkou
(povrchová trimecain
prokainu (neproniká dostatečně kůží a
anestezie) lidocain
sliznicemi)
- často se přidává vasokonstrikční přísada,
aby nedošlo k projevům systémové
intoxikace
- anestetikum se injekčně aplikuje do
podkoží a svalstva, tedy do okolí a přímo
do místa zákroku
- lokální anestetikum působí na drobnější prokain
infiltrační lokální
senzitivní nervy v oblasti aplikace, proto se trimecain
anestezie
používají u tohoto typu anestezie nejnižší lidocain
koncentrace anestetik a také nejnižší
koncentrace případné vasokonstrikční
přísady
- aplikace LA do blízkosti nervového
kmene vede k přerušení vedení vzruchů,
tedy k anestezii oblasti, kterou kmen
senzitivně zásobuje
anestezie blokující
- nervové svazky jsou silnější, takže se
nervové kmeny prokain
obvykle používají vyšší koncentrace, než
(svodná anestezie, trimecain
v infiltrační anestezii (zhruba
regionální lidocain
dvojnásobné)
anestezie)
- zvláštním případem tohoto typu
anestezie je anestezie epidurální, při ní se
anestetikum aplikuje epidurálně
k výstupům nervových kořenů z míchy
- několik ml LA se aplikuje do páteřního
kanálu (likvorového prostoru) v oblasti
cauda equina (L3-L4)
- aplikuje se roztok o vhodné specifické
hmotnosti a opatrným polohováním
pacienta udržujeme roztok na vhodné
subarachnoidální
úrovni, v níž ovlivňuje příslušné kmeny trimecain
(intratékální, míšní,
- do roztoků pro tento typ anestezie se bupivacain
spinální či také
nepřidává vasokonstrikční přísada articain
lumbální) anestezie
- roztok nemusí být isobarický:
 hypobarický roztok (lehčí než
likvor) – stoupá a soustřeďuje se
v kyfózách (v leže na břiše) a
v bederní lordóze (v leže na
zádech)
 anestetika

 hyperbarický roztok – chová se

opačně
- je možné aplikovat jen malý objem,
proto jsou roztoky koncentrovanější
- pozor, vyšší koncentrace lokálních
anestetik v oblasti C3 a C4 může vést
k útlumu n.phrenicus a tím k zástavě
dechu
- zasažení vasomotorických nervů vede
k vasodilataci a poklesu krevního tlaku,
hypotenzi lze zvrátit podání celkových
vasokonstrikčních látek
- resorpce LA je při subarachnoidální
anestezii velmi pomalá, navíc u pacienta
může přetrvávat cefalgie a nauzea
- využívá se v gynekologii a jinde při
výkonech na dolní polovině těla
- lokální anestetika mohou být podána také intravenózně, např. při:
 Bierově intravenózní lokální anestezii (krátkodobá anestezie odkrvené končetiny, hlavně
horní)
 potřebě relaxace hladkých svalů při vybraných spastických stavech (např. při kolice)
Zástupci lokálních anestetik
Cocain - první známé přírodní anestetikum izolované z listů koky
- nejstarší syntetické lokální anestetikum
- má poměrně pomalý nástup a krátkou dobu působení, takže se nemůže
použít k povrchové anestezii (nepoměr mezi pomalou difúzí a rychlou
esterová lokální anestetika

Procain hydrolýzou)
- v současnosti se používá zřídka ve svodné a infiltrační anestezii
- vzácně mohou po podání prokainu vznikat alergické reakce
- využívá se jako stupnice účinnosti ostatních anestetik (např. lidocain – 4)
Chlorprocain - má podobný účinek jako procain, ale běžně se již nepoužívá
- velmi účinné ale i toxické anestetikum, má rychlý nástup účinku a dlouhé
působení
Tetracain
- dnes se užívá prakticky jen k topické anestezii, např. ve formě pastilek
pro úlevu bolesti v krku
- nemá ionizovatelnou (bazickou) skupinu, není rozpustný ve vodě, využívá
Benzocain se proto k povrchové topické anestezii (např. při onemocněních dutiny
ústní)
- je účinnější a účinek trvá déle, než u procainu, proto má i nižší dávkování
Trimecain - je vcelku vhodný pro všechny typy lokální anestezie, jeho použití je i
amidová lokální anestetika

v rámci antiarytmik
- je blízký trimecainu, má velmi rychlý nástup účinku, užívá se ve svodné,
infiltrační i topické anestézii
- v topické anestezii se využívá zejména ve formě gelů např. ke
katetrizacím, intubacím či ve formě náplastí k symptomatické léčbě
Lidocain
neuropatické bolesti po prodělané infekci virem herpes zoster
- ve formě tobolek se spolu s antiseptiky využívá při onemocněních dutiny
ústní
- je registrován ve formě spreje jako léčivo předčasné ejakulace
- má rychlý nástup účinku, používá se u pacientů, u kterých nelze použít
Mepivacain
vasokonstrikční přísadu (adrenalin)
 anestetika

- dlouhodobě působící, velmi účinné lokální anestetikum, často využívané

Bupivacain k různým druhům chirurgické anestezie (svodné, epidurální, intratékální…)
- je považován za nejvýrazněji kardiotoxické lokální anestetikum
- má podobné vlastnosti jako bupivacain, často se využívá ke kontinuální
Levobupivacain epidurální anestezii, svodné anestezii a infiltrační anestezii (např.
peribulbární blokáda v oční chirurgii)
- má dlouhodobý účinek, užívá se k topické anestezii při menších výkonech
Prilocain
v kombinaci s lidokainem ve formě krému či náplasti
Articain - často se využívá ve stomatochirurgii, má rychlý nástup a krátký účinek
- lokální anestetika ve formě gelů, sprejů či náplastí se používají především pro topickou anestezii při
bolestivých výkonech, typicky se ve formě gelu používá trimekain a lidokain (např. zavádění cévky)
 anestetika

26. Nežádoucí účinky a intoxikace lokálními anestetiky, jejich prevence a léčba

- nežádoucí účinky při podání lokálních anestetik mohou být způsobeny vlastním vlivem těchto látek,
chybnou technikou podání, vegetativní blokádou nebo např. vazokonstrikční přísadou

Systémová toxicita
- z místa aplikace se lokální anestetika absorbují do krevního oběhu, čím vyšší je prokrvení tkáně, tím
je absorpce rychlejší
- jestliže plasmatická koncentrace LA přesáhne určitou hladinu, projeví se nežádoucí účinky na jiné
orgány, k tomu může dosáhnout při přímém podání velké dávky léčiva do oběhu, ať už při i.v. injekci,
nebo špatnou technikou při jiné, než i.v. aplikaci
- k systémové toxicitě dochází také tehdy, je-li rychlost absorpce z místa aplikace do krevního oběhu
rychlejší, než rychlost biotransformace lokálního anestetika
- systémová toxicita se projevuje centrálními a kardiovaskulárními symptomy:
- mohou se projevovat jako ospalost, euforie, neklid, nervozita, zamlžené
vidění nebo hučení v uších, vyšší koncentrace mohou vést k nauzee,
zvracení, parestezie, ztuhlost jazyk a okolí úst, popř. fascikulace
toxické účinky na - v extrémních případech mohou nastat centrální tonicko-klonické křeče a
CNS bezvědomí, následované útlumem CNS s následným selháním dechu
- terapie je symptomatická a musí být okamžitá, křeče se tlumí nejčastěji
diazepamem, případně thiopentalem a zařizuje se řízené dýchání (dostatek
kyslíku a zabránění acidóze)
- nežádoucí účinky se mohou objevovat současně s příznaky centrální
intoxikace, a jsou způsobeny přímým působením LA na sodíkové kanály
převodního systému srdečního, pracovního myokardu a hladkých svalů
- při toxických koncentracích vzniká bradykardie a periferní vasodilatace, to
vede k poklesu krevního tlaku a kardiovaskulárnímu kolapsu
- cévy jsou ovlivňovány především nepřímo prostřednictvím ovlivnění
vegetativních nervů
- k těmto komplikacím častěji dochází u intrathékální a epidurální anestezie
kardiovaskulární
(blokáda sympatiku), za nejvýrazněji kardiotoxické LA považujeme
toxicita
bupivacain
- kardiovaskulární selhání se zvládá obtížněji, než intoxikace CNS, zavádí se
kardiopulmonální podpora s korekcí acidózy, intenzivní sympatomimetická
léčba adrenalinem a parasympatolytická terapie atropinem
- kromě působení přímo v organismu mohou LA procházet placentou a
vyvolávat bradykardii a kardiorespirační tíseň plodu
- od ostatních LA se liší svými kardiovaskulárními účinky kokain, působí
vazokonstrikci a hypertenzi (viz níže)

Methemoglobinémie
- po podání vysokých dávek některých lokálních anestetik (např. prilocainu) může dojít
k methemogloninémii, ta vzniká v důsledku nahromadění metabolitu o-toluidinu, který má oxidační
schopnosti a z hemoglobinu tvoří methemoglobin
- u kardiaků a pacientů s dechovou insuficiencí může dojít k dekompenzaci
- léčbou je podání toluidinové modři i.v. jako redukující látky, terapii doplňujeme ventilací kyslíkem

Alergické reakce
- alergické reakce se mohou vyskytnout především po esterových lokálních anestetikách a jsou za ně
zodpovědné jejich metabolity (deriváty kyseliny para-aminobenzoové), pro svou malou velikost
působí pravděpodobně jako hapteny
- alergické reakce na amidová anestetika jsou vcelku vzácné a nebývají zkřížené, proto se k nim
v současnosti přikláníme
 anestetika

- alergická reakce se projevuje především exantémy, enantém, edémy, ale i astmatickým záchvatem a
prudkou anafylaktickou reakcí, je proto nezbytné aby byl pacient po zákroku v lokální anestezii
sledován minimálně 20-30 minut
- lékem první volby při anafylaxi je adrenalin, pokud jsou v popředí především dechové obtíže
z bronchokonstrikce, podáváme kyslík, β2-sympatomimetika (sprejem či parenterálně) a
glukokortikoidy

Vliv vazokonstrikční přísady

- cílem vasokonstrikční přísady je především snížení rychlosti resorpce LA do systémové cirkulace, což
je spojeno s nižším rizikem systémové toxicity, prodloužením účinku a zvýšením lokálně-
anestetického účinku v místě aplikace (navíc samotná vasokonstrikce snižuje krvácení v místě
výkonu)
- jako vasokonstrikční přísada se užívá hlavně adrenalin, případně noradrenalin, alternativní
sympatomimetika typu nafazolinu nejeví výraznější výhody
- za optimální z hlediska bezpečnosti se dnes považuje koncentrace adrenalinu 1:200 000, množství
vazokonstrikční látky je vždy třeba zvážit, protože samotná vasokonstrikční přísada může být zdrojem
nežádoucích účinků (ischemizace anestezované oblasti, tachykardie, palpitace, hypertenze a
případně i arytmie)
- účinek vazokonstrikční přísady zesiluje současné užívání MAO inhibitorů, inhibitorů zpětného příjmu
katecholaminů a tricyklických antidepresiv (tomu říkáme tzv. kontraindikace podání adrenalinu)
 anestetika

27. Kokain
- kokain je přírodní a první známé lokální anestetikum izolované z listů stromu koky
- je přibližně dvakrát účinnější, než procain, rychle se absorbuje a jako ester je rozkládán
plasmatickými esterázami v játrech (poločas je asi 1 hodina)
- kromě lokálně-anestetického účinku inhibuje zpětný příjem biogenních aminů do nervového
zakončení, čímž výrazně stimuluje účinky exogenně podaných katecholaminů
- právě inhibice re-uptaku zřejmě stojí za euforizačním vlivem a pocitem závislosti
- kokain vyvolává pocit plné síly, po stimulační fázi se ale dostavuje deprese a ve velkých dávkách
vede k intoxikaci CNS, křečím, kómatu a smrti
- v oblasti kardiovaskulárního systému vede kokain k inhibici zpětného příjmu noradrenalinu, tím
k vazokonstrikci a hypertenzi s možností vzniku srdečních arytmií
- zatímco malé dávky stimulují srdeční činnost, velké ji mohou i zpomalovat pomocí centrální
stimulace vagu
- dnes se kokain pro svou návykovost a možnost zneužívání prakticky nepoužívá, jedná se o silně
psychicky návykovou látku, ale abstinenční příznaky nebývají tak dramatické, jako u jiných tvrdých
drog
- u kokainistů mohou vznikat bludy, halucinace a agresivita, odvykání je obtížné
- vazokonstrikční účinek vede u toxikomanů, kteří kokain šňupají, až k trofické perforaci septa
- negativní účinky kokainu shrnuje následující tabulka:
akutní intoxikace chronická intoxikace ostatní patologie
srdeční arytmie, hypertenze, vazokonstrikce a atrofie tkání
paranoia, nespavost, delirium
mrtvice, křeče, delirium a v místě vpichu, poškození CNS
se sluchovými halucinacemi
psychóza plodu in utero
 anestetika

28. Celková anestetika obecně, stadia, ovlivnění

- celková anestezie je reverzibilní, iatrogenní navozený útlum CNS s redukcí vnímání a reakcí na
nociceptivní podněty
- mezi základní kvality a komponenty celkové anestezie patří:
1. reverzibilní ztráta vědomí
2. amnézie
3. analgézie
- s analgézií dochází k vyřazení reflexní aktivity a obranných pohybů a k neurovegetativní stabilizaci,
v hlubších stádiích celkové anestezie dochází k relaxaci příčně pruhovaného svalstva jako důsledek
inhibice motorické aktivity míchy, proto jsou další dvě žádané komponenty:
4. myorelaxace
5. neurovegetativní stabilizace
- hloubka anestézie je závislá na rozsahu chirurgické stimulace, anesteziologem je dynamicky řízena
- použití jen jednoho farmaka (dříve diethyletheru, který byl navíc explozivní) vyžaduje vysoké dávky,
aby bylo dosaženo všech kvalit a komponent celkové anestezie, což je často spojeno s toxicitou, proto
se dnes používá kombinace léčiv
- optimální kombinaci léčiv určuje anesteziolog a využívá jednak inhalační anestetika (např. halotan),
jednak nitrožilní anestetika (např. barbituráty), ale také opioidy, myorelaxancia, α2-adrenergní
agonisty pro vegetativní stabilizaci apod.
- nejčastěji probíhá anestezie tak, že je pacient uveden intravenózními anestetiky (propofol, ketamin,
etomidát…) a následně je celková anestezie udržována inhalačními anestetiky (N2O, sevofluran…) a
případně i dalšími látkami (tomu říkáme doplňovaná, balancovaná anestezie a přidávají se např.
opioidy nebo myorelaxancia)
- inhalační úvod do celkové anestezie je využíván u malých dětí
- pokud je z nějakého důvodu kontraindikováno podání inhalačních anestetik, využívá se TIVA (totální
intravenózní anestezie), kdy je CA udržována propofolem, opioidy a případě myorelaxancii
- příliš mělká anestezie ohrožuje pacienta vegetativní hyperreaktivitou, příliš hluboká anestezie
omezuje hemodynamiku a vede k hypotenzi

Mechanismus účinku
- celková anestézie může být vyvolána farmaky s různou chemickou strukturou, jako je N2O, xenon, či
volatilní inhalační anestetika (halotan, izofluran, sevofluran), či intravenózními anestetiky
- existují dvě teorie účinku celkové anestezie:
 biofyzikální teorie - předpokládá, že celková anestetika ovlivňují buněčné membrány, ve
kterých se v závislosti na své lipofilii usazují a vedou k tekutému a neuspořádanému stavu
membrán, což ovlivňuje permeabilitu membrán a propustnost neuronálních iontových kanálů
(Meyer-Overtonův zákon – u plynných a inhalačních anestetik stoupá anestetická potence se
stoupající lipofilií)
 biochemická (receptorová) teorie - je založena na tom, že nitrožilní anestetika reagují se
specifickými vazebnými místy, čímž dochází k ovlivnění intracelulárního metabolismus,
hlavními místy účinku je zřejmě sodíkový kanál, kanál pro draslík a chloridy, receptory pro
inhibiční či excitační neurotransmitery, opiodní receptory, sytém druhých poslů apod.

Stádia celkové anestezie

- stádia celkové anestezie jsou patrná jen při použití inhalačních anestetik, a to při nástupu i
odeznívání jejich účinků
- přechody mezi jednotlivými stádii jsou plynulé, proto se rozdělení na jednotlivá stádia používá
hlavně z didaktických důvodů (exaktní rozdělení bylo totiž provedeno ve 20. letech 20. století pro
dietyléter dle Guedela)
 anestetika

- toto stádium trvá od začátku podávání CA až do usnutí, zornice jsou normální,

fotoreakce zachována, rozvíjí se ale tachykardie a tachypnoe
stádium I - kožní reflexy jsou beze změn, ale přesto je vyznačena určitá analgézie a je tedy
(analgézie) možno provozovat v tomto stádiu drobné zákroky (např. bolestivý převaz), bolest
ztrácí svou psychovegetativní složku a emoční doprovod (anxiolýza)
- vědomí pacienta je zachováno, ale dochází k amnézii
- začíná ztrátou vědomí a končí nástupem automatického dýchání
- vzniká motorický neklid, je extrémně vyznačena excitace
stádium II
- zvyšuje se salivace, zvracecí reflex, oběhová nestabilita, arytmie a nepravidelnost
(excitace)
dechu (je utlumena mozková kůra, ale excitováno podkoří)
- v tomto stádiu se nesmí provádět žádné zákroky
- začíná nástupem automatického dýchání a končí ztrátou dechové aktivity
- chybí palpebrální a korneální reflex i reakce na bolest, ale objevují se rytmické
stádium III pohyby bulbů (někdy s nystagmem)
(chirurgická - v tomto stádiu se provádějí operační zákroky
tolerance) - dle hloubky je toto stádium rozděleno do úrovní 1-4, dochází k útlumu kůry i
podkoří
- postupně dochází inhibicí míchy k úplné svalové relaxaci
- rozvíjí se, pokud není zastaveno podávání anestetika, utlumuje se dýchání, až
stádium IV dochází k zástavě dechu (výpadek činnosti bránice) a oběhovému kolapsu
(intoxikace, (vasoplegie díky centrálně indukované ztrátě cévního tonu)
asfyxie) - varovnými příznaky jsou maximálně dilatované zornice, vymizení fotoreakce,
dysrytmie a únik moči či stolice

Premedikace a další léčiva ovlivňující průběh celkové anestezie

- premedikace je specifická farmakologická příprava pacienta na anestezii a operační výkon, dnes je
nejdůležitějším úkolem premedikace anxiolýza, někdy se ale užívá i jako antikonvulzivum,
antipsychotikum, jako profylaxe anafylaktoidních reakcí, antiemetikum apod.
- většina premedikací směřuje ke snížené spotřebě celkových anestetik, a tím snižuje jejich nežádoucí
účinky a zlepšuje profil dosažené anestezie
- hlavní skupiny léčiv užívané v premedikaci jsou:
 benzodiazepiny
- pro navození anxiolýzy, sedace a amnézie na provedený výkon, dochází tak ke snížení
aktivity osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny a ke snížení stresových hormonů (stabilizace
kardiovaskulárního systému)
- v současné době se používá midazolam, diazepam či lorazepam
- někdy se kombinují benzodiazepiny s analgetickým účinkem opioidů (tzv. ataranalgezie)
 barbituráty
- používány vzácně, jejich indikací může být profylaxe konvulze u epileptiků, v nízkém
dávkování ale mohou zesílit vnímání bolesti
 neuroleptika
- rovněž podávána vzácně jako sedativa v premedikaci, jejich působením dochází často
k psychomotorickému rozpojení
- v nízkých dávkách jsou užívána jako antiemetika, kontraindikována jsou u Parkinsonovy
choroby a u epileptiků (snižují křečový práh)
- v kombinaci s analgetickým účinkem opioidů vzniká tzv. neuroleptanalgezie
 antihistaminika
- blokují anafylaktoidní reakce a sekreci žaludečních šťáv, ale přispívají k nevolnosti a zvracení
- podávají se hlavně u atopiků a pacientů s kardiorespiračními nemocemi, antagonisty H2
využíváme k prevenci aspirace
 anestetika

 parasympatolytika
- zabraňují reflexní bradykardii, zejména u dětí, a redukují sekreci slin, čímž snižují výskyt
laryngospasmu
 alfa-2-adrenergní agonisté
- např. klonidin nebo dexmedetomidin jsou podávána pro snížení tonu sympatiku, přispívají
ke vzniku kardiovaskulární stability a snižují výskyt perioperační srdeční ischémie
 opioidy
- používají se např. při polytraumatech nebo jiných bolestivých stavech, uplatňují se opioidy
s delším biologickým poločasem (např. piritramid)
- hlavním nežádoucím účinkem je dechově depresorický účinek
 anestetika

29. Inhalační celková anestetika obecně

- inhalační celková anestezie je vyvolána zavedením anestetických plynů nebo par prchavých
anestetik do dýchacích cest a plic, zde anestetika přestupují přes alveolokapilární bariéru do krve a
jsou distribuována do celého těla, včetně jejich cílového orgánu – mozku
- jejich difúze přes alveoly a následná distribuce závisí na:
1. fyzikálně-chemických vlastnostech anestetika
2. ventilačně perfúzních poměrech plic
3. stavu alveolokapiární membrány
4. prokrvení plic
- po ukončení přívodu anestetik jsou částečně v nezměněné formě vydýchána, částečně procházejí
biotransformací v játrech a jejich metabolity jsou vylučovány ledvinami a žlučí
- v současné době se k inhalační anestezii používá celá řada různorodých látek, jejichž společnou
vlastností je úzká terapeutická šíře
- mírou klinické účinnosti inhalačních anestetik je tzv. minimální alveolární koncentrace (MAC), což
je taková koncentrace plynu nebo par v dýchací směsi (%), která brání u 50% nemocných motorické
reakci na chirurgickou incizi
- pojem MAC je blízký obecnému farmakologickému pojmu ED50, MAC odráží aktivitu anestetika
v CNS a používá se pro srovnání anestetického účinku jednotlivých látek
- k provedení chirurgického výkonu je třeba asi 1,3-1,5 MAC, použití inhalačních anestetik ve směsi se
70% oxidu dusného snižuje jejich spotřebu o více než polovinu, rovněž současné podání opiátových
analgetik snižuje MAC
- MAC klesá s rostoucím věkem, v těhotenství, při hypotermii apod. naopak stoupá při horečce,
závislosti na opioidech a chronickém abusu alkoholu či při hypertyreóze
- prvním celkovým anestetikem byl chloroform, který byl pro svou toxicitu nahrazen diethyléterem,
ten se dnes prakticky také nevyužívá, protože směs vzduchu s éterovými parami je výbušná

Farmakokinetika
- vzhledem k tomu, že jsou tyto látky distribuovány do těla jako jedny z mála léčiv v plynné podobě, je
jejich farmakokinetika odlišná od většiny léčiv podávaných běžnými způsoby
- při vdechování CA se postupně ustanovuje rovnováha mezi jeho koncentrací v alveolech a krvi a
následně mezi krví a ostatními orgány (např. mozkem, tukovou tkání apod.), jinými slovy parciální
tlak anestetika je stejný v celém organismu, ale jeho koncentrace v jednotlivých orgánech je rozdílná
(vzhledem k jejich rozdílnému složení a rozdílným vlastnostem anestetik)
- v praxi se „nasycení“ organismu anestetikem může měřit jeho koncentrací ve vydechovaném
vzduchu, která by měla při nasycení organismu zhruba odpovídat koncentraci CA ve vzduchu do plic
přiváděném (této rovnováhy dříve dosahují oxid dusný či desfluran, tedy látky hůře rozpustné,
naopak pro látky dobře rozpustné v tucích, jako je halotan či isofluran, bude tato rovnováha platit
později)

Nežádoucí účinky
- většina inhalačních anestetik působí útlum dechového a kardiovaskulárního systému, při větších
koncentracích může dojít až k zástavě dechu
- dále bývá přítomna vasodilatace s poklesem krevního tlaku a reflexní tachykardií, za vyšších
koncentrací může docházet i k arytmiím
- kromě halotanu, u kterého byla popsána pohalotanová hepatitida, jako autoimunitní poškození
jater vyvolané hepatotoxickými metabolity halotanu, jsou ostatní inhalační anestetika relativně
bezpečná (proto se halotan v anesteziologické praxi již prakticky nevyužívá)
- velmi závažným, nicméně vzácným nežádoucím účinkem může být maligní hypertermie, vzácná
geneticky podmíněná porucha vazby kalcia ve svalových buňkách, která může vést k těžkému
hypermetabolickému stavu
 anestetika

Interakce
- vzhledem ke krátkodobému podávání a speciální farmakokinetice se uplatňují spíše
farmakodynamické interakce
- MAC inhalačních anestetik se výrazně snižuje při použití v kombinaci s oxidem dusným, čehož se
klinicky využívá
- inhalační anestetika rovněž ovlivňují jak intenzitu, tak trvání neuromuskulární blokády vyvolané
nedepolarizujícími myorelaxancii
- současné podávání opioidů a benzodiazepinů může vést k útlumu dechového centra, současné
podávání beta-blokátorů má negativně inotropní vliv
 anestetika

30. Prchavá inhalační celková anestetika

- prchavá anestetika jsou těkavé (volatilní) kapaliny, jejichž páry jsou zaváděny do dýchací směsi
- do této skupiny patří většina používaných celkových inhalačních anestetik:

Halotan
- halotan je první halogenované anestetikum používané v klinické praxi, je to účinná látka používaná
především pro udržení anestezie
- je nedráždivý, a proto je dobře snášen i při uvádění do anestezie, jeho nízká cena a dostupnost ho
udržuje mezi používanými anestetiky zejména v rozvojových zemích
- halotan má vasodilatační a tím i hypotenzní účinky, ve vysokých dávkách snižuje srdeční výdej
(frekvenci i kontraktilitu), ale zároveň senzibilizuje myokard vůči katecholaminům
- má tokolytické účinky a působí bronchodilataci se snížením bronchiální sekrece, mezi rizika jeho
užívání patří vznik maligní hypertermie a hepatotoxicita
- v současné době se v anesteziologické praxi nepoužívá

Izofluran
- izofluran je izomerem enfluranu (ten se přestal používat pro epileptoformní účinky), je to jedno
z nejčastěji používaných inhalačních anestetik
- snižuje periferní odpor a tím i TK, reflexně se zrychluje srdeční frekvence
- působí bronchodilataci, ale má dráždivé účinky na dýchací cesty, proto není vhodný pro úvod do
celkové anestezie
- svým profilem nežádoucích účinků je to jedno z nejvýhodnějších anestetik, nefrotoxicita ani
hepatotoxicita nebyla pozorována

Sevofluran
- hemodynamické změny jsou velmi mírné, ale negativně inotropní efekt je vyšší, než u izofluranu
- nedráždí dýchací cesty, má příjemnou vůni a poměrně rychlý nástup účinku
- minimálně ovlivňuje tepovou frekvenci a působí bronchodilatačně, používá se v ambulantní praxi

Desfluran
- rozpustnost v krvi je velmi nízká, dokonce nižší, než u oxidu dusného (anestetický účinek nastupuje
velmi rychle a velmi rychle odeznívá)
- nevýhodou je vysoké MAC a nízký bod varu (již při pokojové teplotě), to vyžaduje speciální
odpařovače pro přesné dávkování vysokých koncentrací
- při indukci do anestezie působí adrenergní stimulaci (proto je vhodná jeho kombinace s opioidy), to
z jedné strany vylučuje jeho užití u kardiaků, ale z druhé strany to vede k tzv. „anesteziologickému
paradoxonu“ (většina anestetik vede při zvyšování koncentrace k potlačení sympatické aktivity, to
pak slouží k posouzení a řízení hloubky anestezie, při zvyšování koncentrace desfluranu ale dochází
k rozpojení tohoto vztahu)
- desfluran dráždí dýchací cesty, proto není vhodný k úvodu do anestezie u dětí
- v současné době není pro desfluran žádná racionální indikace
 anestetika

31. N2O a xenon v celkové anestezii

Oxid dusný
- bezbarvý plyn bez chuti a zápachu, používá se k anestetickým účelům od poloviny 19. století
- má malou rozpustnost v plasmě a dalších tkáních, takže velmi rychle dosahuje koncentrační
rovnováhy v organismu (proto anestezie velmi rychle nastupuje i odeznívá)
- pro rychlejší ukončení anestezie a eliminaci N2O z alveolů se doporučuje zvýšit koncentraci kyslíku
ve vdechované směsi
- většina plynu je eliminována plícemi v nezměněné formě
- oxid dusný má:
 anxiolytické účinky – způsobené vazbou na GABAergní receptory
 analgetické účinky – způsobené vazbou na opiátové receptory a vyplavením endogenních
opiátů
 amnestické účinky – způsobené interakcí s NMDA receptory
 slabé anestetické účinky
- oxid dusný je využíván jako nosný plyn pro aplikaci jiných anestetik, protože snižuje jejich spotřebu
(snižuje MAC) a urychluje nástup jejich účinku
- při 70% koncentraci N2O se MAC ostatních inhalačních anestetik snižuje přibližně o 60%
- kromě podávání s jinými anestetiky v posledních letech opět stoupá obliba použití oxidu dusného a
vzduchu v poměru 1:1 (ENTONOX) při různých ambulantních výkonech (zubní zákroky, porodnictví…)
- nevýhodou oxidu dusného je jeho difúze do uzavřených prostor různých tělních dutin (střední ucho,
nosní dutiny)
- na srdci může působit supraventrikulární arytmie a také interaguje s komplexně vázaným kobaltem
ve vitamínu B12, který tak ztrácí svoji účinnost

Xenon
- vzácný plyn a v mnoha ohledech téměř ideální anestetikum
- je chirurgicky inertní, není metabolizován a není toxický, je 1,5krát anesteticky silnější, než oxid
dusný
- způsobuje podstatnou redukci dávkování volatilních anestetik a tlumí tím jejich nežádoucí účinky
- xenon má navíc nejnižší rozpustnost v krvi ze všech inhalačních anestetik (asi ¼ rozpustnosti N2O),
má tedy velmi rychlý nástup a velmi rychlé probuzení
- dechově depresorický účinek je velmi malý, stejně tak i ovlivnění kardiovaskulárního systému
- nevýhodou je vysoká cena, musí být proto používány minimal-flow systémy
- xenon nachází uplatnění hlavně u vysoce rizikových kardiovaskulárních pacientů, protože minimálně
ovlivňuje oběh, dále u pacientů ileózních a u pacientů s těžkými poruchami jater anebo ledvin
 anestetika

32. Nitrožilní celková anestetika

- nitrožilní anestetika jsou užívána pro krátké operační či léčebné výkony a k rychlému úvodu do
celkové inhalační anestezie
- pro vedení anestezie se většinou kombinují s inhalačními anestetiky nebo silnými opioidy a
myorelaxancii jako doplňková anestezie, existuje ale i TIVA (totální intravenózní anestezie)
- TIVA je metoda, při které je pacient udržován v anestezii pouze kombinací nitrožilních anestetik
(jednotlivé dávky či kontinuální infúze), tato metoda je indikována při kontraindikaci podávání
inhalačních anestetik (např. pro jejich toxicitu)
- míru účinnosti nitrožilních anestetik můžeme měřit pomocí MIR (minimal infusion rate), což je
rychlost přívodu anestetika, která zamezuje u 50% jedinců reakci na chirurgickou incizi
- doba nástupu jejich účinku je vzhledem k jejich velmi dobrému průniku do CNS jeden oběhový čas
(asi 1 minuta)
- obecně nitrožilní celková anestetika dělíme na barbiturátová hypnotika (nejužívanější je thiopental)
a nebarbiturátová anestetika (nejužívanější je propofol, etomidát a ketamin)

Barbituráty
- barbituráty jsou deriváty kyseliny barbiturové, působí na GABAA receptor (méně specificky než
benzodiazepiny) a tím velmi účinně tlumí činnost CNS
- vazbou na GABAA receptor zvyšují transmembránový vstup chloridových iontů do buňky, a tím
zvyšují membránový potenciál příslušné buňky (hyperpolarizace)
- v anesteziologii se barbituráty používají nitrožilně, ale i po perorálním podání se dobře vstřebávají a
pronikají do CNS
- biotransformovány jsou jaterními mikrosomálními enzymy a následně jsou vyloučeny močí
- barbituráty mají hned několik funkcí:
 v závislosti na dávce působí dechovou depresi až apnoe
 redukují minutový srdeční objem, působí negativně inotropně a venodilatačně (blood
pooling), ale srdeční frekvence může reflexně stoupat (zvyšuje se spotřeba kyslíku
myokardem)
 mohou uvolňovat histamin, v důsledku hyperreaktivity průdušek mohou vést
k laryngospasmu či bronchospasmu
 mají antikonvulzivní účinek, jejich indikací je i status epilepticus
 snižují nitrolební tlak i mozkový metabolismus
- náhodná arteriální nebo paravenózní injekce může v závislosti na dávce silně alkalického roztoku
působit nekrózy až gangrény tkáně
- k nitrožilní anestezii se využívají thiopental, metohexital a thiamylal, jejich absolutní kontraindikací
je porfyrie (indukují enzymy zodpovědné za syntézu porfyrinu)
- typická dávka thiopentalu je 3-5mg/kg, ztráta vědomí nastává do 45 sekund a trvá zhruba 5 minut,
následně klesá koncentrace v mozku natolik, že se pacient probouzí
- eliminace barbiturátů je pomalá (thiopental má eliminační poločas asi 11 hodin, opakované
podávání by mohlo vést k akumulaci) a nemají specifického antagonistu

Nebarbiturátová nitrožilní anestetika

- nebarbiturátové hypnotikum, které se svým kardiorespiračním profilem podobá
barbiturátům
- stimuluje GABAA receptory, čímž zvyšuje transmembránový vstup chloridů do buňky,
dále ovlivňuje i některé presynaptické pochody, jako např. GABA vychytávání či
propofol
uvolňování
- svým mechanismem účinku je propofol na rozhraní barbiturátů a benzodiazepinů,
jeho účinek není antagonizovatelný flumazenilem, nicméně interaguje
s benzodiazepiny, které zesilují jeho účinek
 anestetika

- mimo hypnotických účinků má také antiemetické působení, probuzení z propofolové

narkózy je často spojeno s euforií
- je často využíván pro TIVA, protože se nekumuluje v organismu
- vasodilatačním a negativně inotropním efektem může působit pokles krevního tlaku
a apnoe
- karboxylovaný imidazol, působící hypnózu a sedaci aktivací GABAA receptoru v CNS
- patří mezi hypnotika s nejmenším ovlivněním kardiorespiračních parametrů, je
proto určen pro kardiovaskulárně rizikové pacienty, kde hrozí vznik hypotenze (např.
u hypovolémie)
- má rychlý a krátký nástup účinku, nevýhodou je, že v závislosti na dávce redukuje
syntézu kortikoidů v kůře nadledvin (jednotlivá dávka ale nemá negativní klinický
význam)
- po podání také vznikají myoklonické záškuby, které mohou být redukovány
etomidát předchozím podáním velmi nízké dávky (priming dosis) nebo předchozí aplikací
benzodiazepinu
- v posledních letech byly vytvořeny nové deriváty, které méně ovlivňují syntézu
kortikoidů, a to na úrovni:
 farmakokinetiky - do molekuly se zavádí esterová skupina, takže výsledný
derivát je pak 100krát rychleji metabolizován, než klasický etomidát
(methoxykarbonyletomidát)
 farmakodynamiky – změna molekuly etomidátu, takže nemůže vázat aktivní
centrum 11-betahydroxylázy kůry nadledvin (karboetomidát)
- ketamin je nekompetitivní antagonista NMDA-receptorů, ale ovlivňuje i
adrenergní, serotoninergní a cholinergní mechanismy
- po podání ketaminu dochází k rychlé ztrátě kontaktu s okolím, výrazné analgezii a
amnézii, pacienti mohou mít otevřené oči a vyskytují se nechtěné pohyby končetin
- pacient spontánně dýchá a má zachované reflexy
- tento stav se nazývá disociativní anestezie, tento název je odvozen od faktu, že
ketamin pouze brání korovému zpracování bolesti, tedy rozděluje (disociuje)
mozkovou kůru od podkoří
ketamin - v období probuzení se mohou objevovat psychomimetické účinky, které jsou
oslabeny podáním látek s GABAA účinkem, např. benzodiazepinů
- ketamin, jako jediné nitrožilní anestetikum, má výrazný kardiostimulační efekt, je
proto vhodný jako úvod do anestezie u šokových stavů, či jako anestetikum u
astmatických či jinak kardiorespirační rizikových pacientů
- ovlivnění dýchání je v obvyklé dávce 1-2mg/kg klinicky nevýznamné, taková dávka
působí účinek v rámci 10-20 minut
- dále je užíván v dětské anestezii, při opakovaných anesteziích rozsáhle popálených a
v přednemocniční péči k analgezii na místě nehody
 anestetika

33. Nebezpečí celkové anestezie, premedikace, interakce léčiv s celkovými anestetiky

Nežádoucí účinky
- většina inhalačních anestetik působí útlum dechového a kardiovaskulárního systému, při větších
koncentracích může dojít až k zástavě dechu
- dále bývá přítomna vasodilatace s poklesem krevního tlaku a reflexní tachykardií, za vyšších
koncentrací může docházet i k arytmiím
- kromě halotanu, u kterého byla popsána pohalotanová hepatitida, jako autoimunitní poškození
jater vyvolané hepatotoxickými metabolity halotanu, jsou ostatní inhalační anestetika relativně
bezpečná (proto se halotan v anesteziologické praxi již prakticky nevyužívá)
- velmi závažným, nicméně vzácným nežádoucím účinkem může být maligní hypertermie, vzácná
geneticky podmíněná porucha vazby kalcia ve svalových buňkách, která může vést k těžkému
hypermetabolickému stavu

Interakce
- MAC inhalačních anestetik se výrazně snižuje při použití v kombinaci s oxidem dusným, čehož se
klinicky využívá
- inhalační anestetika rovněž ovlivňují jak intenzitu, tak trvání neuromuskulární blokády vyvolané
nedepolarizujícími myorelaxancii
- současné podávání opioidů a benzodiazepinů může vést k útlumu dechového centra, současné
podávání beta-blokátorů má negativně inotropní vliv

Premedikace
- premedikace je specifická farmakologická příprava pacienta na anestezii a operační výkon, dnes je
nejdůležitějším úkolem premedikace anxiolýza, někdy se ale užívá i jako antikonvulzivum,
antipsychotikum, jako profylaxe anafylaktoidních reakcí, antiemetikum apod.
- většina premedikací směřuje ke snížené spotřebě celkových anestetik, a tím snižuje jejich nežádoucí
účinky a zlepšuje profil dosažené anestezie
- hlavní skupiny léčiv užívané v premedikaci jsou:
 benzodiazepiny
- pro navození anxiolýzy, sedace a amnézie na provedený výkon, dochází tak ke snížení
aktivity osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny a ke snížení stresových hormonů (stabilizace
kardiovaskulárního systému)
- u starších pacientů mohou vznikat paradoxní reakce, jako je neklid, agitovanost apod.
- v současné době se používá midazolam, diazepam či lorazepam
- benzodiazepiny se mohou podávat v rámci tzv. prepremedikace, tedy perorálně večer před
plánovaným výkonem
- někdy se kombinují benzodiazepiny s analgetickým účinkem opioidů (tzv. ataranalgezie)
 barbituráty
- používány vzácně, jejich indikací může být profylaxe konvulze u epileptiků, v nízkém
dávkování ale mohou zesílit vnímání bolesti
 neuroleptika
- rovněž podávána vzácně jako sedativa v premedikaci, jejich působením dochází často
k psychomotorickému rozpojení (pacienti působí klidně, ale ve skutečnosti pociťují vnitřní
neklid)
- v nízkých dávkách jsou užívána jako antiemetika, kontraindikována jsou u Parkinsonovy
choroby a u epileptiků (snižují křečový práh)
- v kombinaci s analgetickým účinkem opioidů vzniká tzv. neuroleptanalgezie
 antihistaminika
- blokují anafylaktoidní reakce a sekreci žaludečních šťáv, ale přispívají k nevolnosti a zvracení
- podávají se hlavně u atopiků a pacientů s kardiorespiračními nemocemi, antagonisty H2
využíváme k prevenci aspirace
 anestetika

 parasympatolytika
- zabraňují reflexní bradykardii, zejména u dětí, a redukují sekreci slin, čímž snižují výskyt
laryngospasmu
 alfa-2-adrenergní agonisté
- např. klonidin nebo dexmedetomidin jsou podávána pro snížení tonu sympatiku, přispívají
ke vzniku kardiovaskulární stability a snižují výskyt perioperační srdeční ischémie
 opioidy
- používají se např. při polytraumatech nebo jiných bolestivých stavech, uplatňují se opioidy
s delším biologickým poločasem (např. piritramid)
- hlavním nežádoucím účinkem je dechově depresorický účinek
 anestetika

34. Neuroleptanalgezie, kombinovaná anestezie

Neuroleptanalgezie
- termínem neuroleptanalgezie označujeme stav analgézie, apatie a hluboké sedace, po němž
následuje více nebo méně výrazná amnézie a který se dá vyvolat podáním kombinace silně účinných
opiátů s neuroleptiky nebo benzodiazepiny (např. midazolamem)
- pacient ve stavu neuroleptanalgezie se dá probudit a dokáže odpovědět na jednoduché otázky, to
může být velmi užitečné např. při neurochirurgických výkonech
- dodatečná aplikace thiobarbiturátů nebo jiných úvodních celkových anestetik, anebo lépe inhalace
N2O pak může vyvolat stav „neuroleptanestezie“, při němž je pacient v bezvědomí
- svalové relaxace, nutné při některých výkonech, lze dosáhnout přidáním myorelaxancia
- výhodou je, že při správné volbě farmak lze provést krátké a středně dlouhé chirurgické výkony při
minimálním zatížení srdce a oběhu, typicky u pacientů s kardiovaskulárními chorobami
- klasickou formou neuroleptanalgezie je kombinace syntetického opiátu fentanylu a neuroleptika
droperidolu (začíná se i.v. podáním fentanylu a droperidolu a neuroleptanalgezie se pak dle potřeby
prodlužuje injekcemi fentanylu samotného, protože účinek droperidolu odeznívá podstatně pomaleji)
- je důležité dodržovat vhodnou rychlost infúze nebo injekce, příliš rychlé zvýšení koncentrace
fentanylu v krvi může vyvolat ztuhlost hrudního svalstva a naopak příliš pomalá aplikace droperidolu
vyvolává nežádoucí extrapyramidové účinky
- neuroleptanalgezie může vyvolat ochrnutí dechového centra, proto musí být vždy k dispozici
vybavení pro řízenou ventilaci (dýchání je třeba monitorovat i pooperačně, protože fentanyl se může
hromadit ve tkáních a následně se uvolňovat, proto se někdy používá alfentanil, který se hromadí
méně)

Balancovaná anestézie (kombinace inhalační a intravenózní se složkou anestetickou, analgetickou i

myorelaxační)
- co nejnižší toxicity a stabilizace pacienta v anestezii dosahujeme nikoliv jedním, ale kombinací
několika různých celkových anestetik s myorelaxanciem
- moderní kombinovaná celková anestezie se skládá z premedikace, úvodu do anestezie injekčním
celkovým anestetikem, podáním myorelaxancia a udržováním hloubky celkové anestezie inhalačními
celkovými anestetiky spolu s řízenou ventilací
- cíleně se tak dosahuje všech požadavků pro dobrou celkovou anestezii, což je bezvědomí, svalová
relaxace, vegetativní stabilizace a útlum činnosti nociceptivního systému

Kombinovaná anestézie
- využívá celkové a svodné anestézie (nejčastěji epidurální), po úvodu do celkové anestezie je
zaveden epidurální katetr, kterým je možno během operace (a po ní) podávat lokální anestetikum
- výhodou je omezené bolestivé dráždění z operačního pole díky regionální anestezii, to zmenšuje
celkovou odpověď na operační trauma, takže je možno vést celkovou anestezii velmi povrchně,
prakticky na hranici analgosedace
- výhodou je možnost pokračující pooperační svodné analgezie, toho se využívá u zákroků, kdy by
bolest omezovala zotavení po operaci (např. omezením dechových pohybů u torakotomie)
- tato technika je výhodná při rozsáhlých nitrobřišních a nitrohrudních výkonech, v cévní chirurgii,
kardiochirurgii a dalších
 anestetika

35. Využití specifických a nespecifických antagonistů v celkové anestezii

- tyto látky specificky či nespecificky tlumí některé nežádoucí účinky či nadměrné účinky použitých
anestetických kombinací:
kompetitivní antagonista opioidů na všech typech opioidních receptorů, je
naloxon užíván k odstranění opioidy indukované respirační a kardiovaskulární
deprese a sedace pooperačním období
antagonizuje všechny farmakologické účinky benzodiazepinů bez ovlivnění
flumazenil
jejich dostupnosti a kinetiky, má minimální vliv na CNS
inhibitor AChE používaný k antagonizaci účinků periferních
neostigmin nedepolarizujících myorelaxancií, bývá podáván spolu s atropinem pro
inhibici parasympatomimetické aktivity na muskarinových receptorech
používán k blokování anticholinergního syndromu navozeného některými
léčivy, snižuje účinek nedepolarizujících myorelaxans, ale prohlubuje
fyzostigmin
účinek depolarizujících, indikován je jako nespecifické antidotum u
přetrvávající sedace nebo neklidu po celkové anestezii
modifikovaný gamacyklodextrin užívaný k antagonizaci neuromuskulární
sugammadex
blokády vyvolané aminosteroidními svalovými relaxancii, zvláště rokuronia
nespecifické dechové analeptikum, které zvyšuje citlivost karotických
doxapram chemoreceptorů na pokles parciálního tlaku kyslíku (indikací podání je
dechová deprese po opioidech při zajištění dostatečné ventilace)
inhibuje uvolnění vápníku ze sarkoplasmatického retikula při maligní
dantrolen
hypertermii
 hypnotika,
antiepileptika a
další látky v CNS

36. Hypnotika, zásady použití

- hypnotika jsou psychoaktivní látky (působí v CNS), které v terapeutické dávce udržují a prodlužují
spánek, primárně jsou určena k léčbě insomnie nebo k anestezii
- hypnotický efekt mají také některá další farmaka, primárně používaná v jiných indikacích
(antipsychotika, sedativní antidepresiva, antihistaminika, herbální látky apod.)
- historie hypnotik je velmi bohatá, protože patří k nejdéle užívaným léčivům vůbec, v roce 1863 se
objevil Adolf von Bayeyr s kyselinu barbiturovou a jejím deriváty – barbituráty, ty byly posléze v 70.
letech 20. století nahrazeny relativně bezpečnějšími benzodiazepiny a posléze se do praxe uvedla i
tzv. nebenzodiazepinová hypnotika
- nejnovější hypnotika působí i na jiné receptorové systémy, než na GABAergní, např. melatoninové,
orexinové nebo noradrenergní
barbital, thiopental, fenobarbital,
barbituráty (hypnotika I. generace)
pentobarbital, cyklobarbital
dlouhodobé: diazepam, flurazepam
benzodiazepiny (hypnotika II. generace) střednědobé: flunitrazepam, estazolam
krátkodobé: midazolam, cinolazepam
nebenzodiazepinová „Z“ hypnotika (hypnotika III.
zolpidem, zopiklon, zaleplon
generace)
- mezi další hypnotika patří:
ostatní GABAergní hypnotika chloralhydrát, chinazoliny, glutetimid
antagonisté histaminových H1 receptorů prometazin, hydroxyzin
antagonisté serotoninových 5-HT2A receptorů antidepresiva, antipsychotika
agonisté α2-adrenergních receptorů dexmedetomidin
agonisté melatoninových receptorů M1 a M2 melatonin, melatonin-RR, ramelteon
antagonisté orexinových receptorů ORX1 a ORX2 suvorexant

Mechanismus účinku
- poruchy bdělosti se projevují od nadměrné ospalosti až po insomnii, korový systém bdělosti je
regulován ascendentně z mozkového kmene pěti neurotransmitery: histaminem, dopaminem,
noradrenalinem, serotoninem a acetylcholinem
- kromě kontinuální regulace z kmene se na řízení cyklu spánku a bdění podílí i diskontinuální okruhy
v hypothalamu, které fungují jako přepínač spánku a bdění:
 promoter bdělosti je uložen v tuberomamilárním jádře, jeho aktivací se produkuje histamin
 promotér spánku ve ventrolaterálním preoptickém jádře, jeho aktivací se produkuje GABA
- tento přepínač je řízen také orexinovými neurony v lateráním hypothalamu a neurony senzitivními
k melatoninu v ncl. suprachiasmaticus
- v léčbě poruch spánku se tak využívá agonistické působení na neurotransmitery, které spánek
indukují (GABA, melatonin, adenosin, galanin), nebo potlačují (histamin, serotonin, orexiny,
noradrenalin, acetylcholin)
- hypnotický účinek hypnotik je tedy zajištěn:
1. GABAergní inhibici RAAS – hypnotika I. až III. generace (barbituráty, benzodiazepiny, Z-
hypnotika)
2. pokles NA transmise z locus coeruleus, vazbou na presynaptické α2 receptory
(dexmedetomidin)
3. přímé ovlivnění cirkadiánního rytmu v ncl. suprachiasmaticus (agonisté melatoninových či
antagonisté orexinových receptorů)

Nežádoucí účinky
- mezi nežádoucí účinky patří:
 tolerance a závislost (fyzická nebo psychická, větší riziko je u pacientů s abusem alkoholu)
 hypnotika,
antiepileptika a
další látky v CNS

 rebound-insomnie (insomnie po přerušení podávání hypnotik, riziko je vyšší u náhlého

ukončení léčby)
 porucha psychomotorických funkcí následující den (např. řízení)
 amnézie (zejména benzodiazepiny mohou působit anterográdní amnézii)
 psychiatrické a paradoxní reakce (neklid, agitovanost, noční můry, psychózy…)
 náměsíčnost a související chování

Zásady použití:
- dříve, než lékař předepíše hypnotika, musí objasnit příčiny nespavosti, duševní zátěž působící
nespavost nelze anulovat a naopak např. životní styl lze velmi snadno ovlivnit i bez použití
hypnotik (málo fyzické aktivity, těžká jídla na noc, káva…)
- platí tyto zásady:
1. v závislosti na pacientovi a typu jeho insomnie je možné pokusit se využít fytoterapie
(např. přípravky valeriany nebo chmele)
2. pokusit se pacientovi vložit hygienu spánku a změnit životní návyky
3. pokud je nespavost způsobena duševní zátěží, používáme krátkodobě působící
benzodiazepin (např. brotizolam), využíváme tedy tzv. prostředky na usnutí, nikoliv na
prospání
 hypnotika,
antiepileptika a
další látky v CNS

37. Barbituráty, jejich účinky, terapeutické použití a dnešní význam

- barbituráty jsou deriváty kyseliny barbiturové, vážou se na specifická místa receptorového
komplexu GABA (tzv. barbiturátové místo), které je lokalizované mimo benzodiazepinové místo (tím
mohou barbituráty aktivovat GABA komplex i při absenci gama-aminomáselné kyseliny, zatímco
benzodiazepiny ji nezbytně potřebují)
- barbituráty snižují excitabilitu postsynaptické membrány díky otevření chloridových kanálů, tím se
liší od benzodiazepinů, které se rovněž váží na GABA-receptorový komplex, ale jen zvyšují frekvenci
otevírání chloridového kanálu
- rozlišujeme:
krátkodobě působící 15 minut až několik hodin pentobarbital, thiopental
střednědobě působící několik hodin amobarbital
dlouhodobě působící až 48 hodin fenobarbital

Farmakokinetika
- barbituráty se dobře vstřebávají ze střeva, lze je podávat per os i parenterálně
- nástup a délka účinku závisí na poměru rozpustnosti v tucích a ve vodě, podléhají biotransformaci
v játrech a jsou vylučovány ledvinami
- barbituráty patří mezi induktory mitochondriálních enzymů, ovlivňují tak metabolismus jiných léků
(většinou jej urychlují), jejich eliminace je pomalá a při opakované dávce se tak mohou v organismu
kumulovat

Nežádoucí účinky
- barbituráty mají vysokou toxicitu, mohou působit zmatenost, poruchy vědomí a paměti, deprese,
alergické reakce, tlumit dechové centrum apod.
- navíc snadno vzniká tolerance a závislost, při náhlém vysazení se mohou objevit abstinenční
příznaky (halucinace, anxieta, arytmie, epilepsie…)
- při předávkování hrozí poškození dechového centra a selhání krevního oběhu, barbituráty mají
velmi malou terapeutickou šíři (typicky se používaly k suicidálním pokusům), navíc proti barbiturátům
neexistuje specifické antidotum
- absolutní kontraindikací je intermitentní porfyrie (zvyšují citlivost na sluneční záření) a současné
užívání alkoholu (kombinace s alkoholem nebo opiáty může být letální)

Klinické užití a dnešní význam

- barbituráty se jako hypnotika v praxi nepoužívají, protože potlačují REM spánek
- indikaci ale stále mají, a to jako sedativa a anestetika pro úvod do anestezie při operacích, ale také
jako antiepileptika, případně jako antidota DDT a strychninu
- musí se aplikovat pomalu, jinak dochází k apnoické pauze
 hypnotika,
antiepileptika a
další látky v CNS

38. Benzodiazepiny jako hypnotika a hypnotika 3. generace

- benzodiazepiny se váží na své vlastní vazebné místo na GABAA receptorovém komplexu, které je
určeno i pro látky endogenní produkce (tzv. endozepiny), jedná se o dva subtypy benzodiazepinových
receptorů BZD1(ω1) a BZD2(ω2)
- tyto léčiva fungují jako pozitivní alosterické modulátory, posilují tlumivý účinek GABA na receptor a
výsledným efektem je zvýšená frekvence otevírání chloridového kanálu a zvýšená neuronální inhibice
- účinky benzodiazepinů jsou (díky šíři výskytu a variacím GABA receptorů) mnohé, patří sem např.
sedativní, hypnotické, anxiolytické, antidepresivní, antikonvulzivní, spasmolytické, ale i myorelaxační
účinky
- benzodiazepiny se dělí z několika hledisek:
krátkodobé (midazolam, triazolam) a dlouhodobé (diazepam,
dle doby trvání účinku
klonazepam)
dle rychlosti nástupu rychlé (diazepam, midazolam), střední (lorazepam, nitrazepam) nebo
účinku pomalý (oxazepam)
vysoce potentní (lorazepam, midazolam) a méně potentní (diazepam,
dle účinnosti
oxazepam)

Farmakokinetika
- účinky benzodiazepinů závisí na cestě podání, dávce a farmakokinetice, po perorálním podání se
benzodiazepiny zpravidla dobře vstřebávají a rychle se distribuují do mozku
- intramuskulární aplikace diazepamu je pomalá a nepředvídatelná, naopak lorazepam a midazolam
se po i.m. podání vstřebávají rychle a úplně
- benzodiazepiny a jejich metabolity se ve velké míře váží na proteiny, preferenčně se distribuují do
tkání bohatých na lipidy (CNS či tuková tkáň), čím je látka lipofilnější, tím rychleji se vstřebává a má
rychlejší nástup účinků
- některé benzodiazepiny mají dodatečné účinky díky svým aktivním metabolitům, např. diazepam
má aktivní metabolit oxazepam, naopak žádné aktivní metabolity nemá midazolam, lorazepam nebo
klonazepam

Nežádoucí účinky
- při krátkodobé léčbě jsou benzodiazepiny relativně bezpečné, při dlouhodobé léčbě hrozí riziko
vzniku tolerance a fyzické závislosti (tolerance na hypnotické a myorelaxační účinky se rozvíjí
v průběhu dnů)
- intoxikace se projevuje ospalostí, sedací, setřelou řečí, hypotonií, útlumem dechové centra až
kardiorespirační zástavou, při předávkování je nejtoxičtější temazepam
- riziková je především kombinace s ostatními látkami tlumícími CNS (alkohol, opioidy), v terapii
akutní intoxikace lze využít flumazenil (antagonista benzodiazepinových receptorů)

Klinické použití
- pro primární insomnii jsou indikovány midazolam a cinolazepam, benzodiazepiny zkracují
spánkovou latenci, snižují počet probuzení, zkracují ale REM fázi spánku a stádium 4 non-REM fáze
ve prospěch prodloužení stádia non-REM fáze
- při dlouhodobém podávání vzrůstá tolerance a hypnotický účinek slábne, jejich podávání by proto
mělo být omezeno na 2-6 týdnů
- při poruše usínání je vhodné volit látku s krátkým biologickým poločasem (např. midazolam),
naopak trpí-li pacient pocitem nekvalitního spánku s probouzením, je lépe podat látku se středně
dlouhým poločasem (např. nitrazepam)
- u starých pacientů je vhodné vyvarovat se použití benzodiazepinů s dlouhým poločasem a rizikem
akumulace (např. flurazepam)
- kontraindikací jsou pacienti se spánkovou apnoe, protože může dojít ke zvýšení frekvence a
intenzity apnoických pauz
 hypnotika,
antiepileptika a
další látky v CNS

Hypnotika 3. generace („Z“ hypnotika)

- třetí generace hypnotik se od starších léčiv odlišuje selektivně hypnotickým působením, bez
přítomnosti anxiolytického a myorelaxačního účinku, toho je dosaženo selektivním ovlivněním
BZD1(ω1) receptorů
- patří sem léčiva začínající písmenem „Z“, proto jsou někdy také označována „Z“ hypnotika, jedná se
hlavně o zolpidem, zopiclon a zaleplon
- výhodou hypnotik 3. generace je rychlý nástup účinku, krátký biologický poločas, nepřítomnost
aktivních metabolitů a nižší riziko vzniku závislosti, navíc méně ovlivňují architektoniku spánku

Farmakokinetika
- po perorálním podání se rychle vstřebávají a mají rychlý nástup hypnotického účinku (15-20 minut
po užití), biologický poločas je od 1 hodiny (zaleplon) až po 5 hodin (zopiklon)
- jsou metabolizovány v játrech, některé metabolity zopiklonu jsou aktivní, obecně jsou vylučovány
močí a stolicí, zopiklon je vylučován také do slin (proto někdy pacienti popisují kovově hořkou
pachuť)
- z farmakokinetických vlastností vyplývá, že jsou určeny především k léčbě špatného usínání nebo
znovu usnutí při nočním probuzení
- v případě předávkování lze využít flumazenilu, ale pokud nedojde k současné konzumaci alkoholu,
nehrozí riziko dechového útlumu

Nežádoucí účinky
- popisována je zejména ospalost, zmatenost, únava, bolesti hlavy nebo diplopie, zopiklon vyvolává
dysgeusii (porucha chuti)
- riziko vzniku závislosti je nižší, než u benzodiazepinů, ale existuje, popisována je i tolerance
- při současném podávání alkoholu, antipsychotik, antidepresiv, anestetik apod. může docházet ke
zvýraznění centrálního sedativního účinku

Klinické užití
- Z-hypnotika jsou dnes nejrozšířenější farmaka k léčbě insomnie, při poruchách usínání i pro udržení
spánku
- na rozdíl od benzodiazepinů zachovávají spánkovou architekturu, nemají vliv na trvání REM spánku
a zachovávají zastoupení hlubokého spánku faze IV a III v non-REM
- zopiklon je méně selektivní hypnotikum, než zolpidem a zaleplon
 hypnotika,
antiepileptika a
další látky v CNS

39. Ethylalkohol – akutní účinky, použití, methyalkohol a léčba intoxikace

- etanol zásadním způsobem ovlivňuje CNS, na který působí v malých dávkách excitačně, ale obecně
ve vyšších koncentracích k sedaci (otupělost, snížená schopnost koncentrace, zkrácená REM fáze
spánku apod.)
- stále se zvyšující koncentrace etanolu v krvi vede až k celkové anestezii, kóma nastává při 3-5g/l
etanolu v krvi, dochází k depresi dechového centra a zpravidla ke smrti
- dříve se předpokládalo, že etanol, podobně jako celková anestetika, především ovlivňuje fluiditu
biomembrán, v dnešní době se pozornost zaměřuje spíš směrem k ovlivnění membránových funkcí:
 etanol zvyšuje účinek inhibičního působení GABA na GABAA receptorech, podobně jako
benzodiazepiny, ale flumazenil nelze při léčbě alkoholové intoxikace použít
 etanol inhibuje glutamátergní NMDA receptory, jejichž prostřednictvím ovlivňuje
kognitivní funkce (učení, paměť apod.)
 v neuronech etanol inhibuje otevírání napěťově závislých vápníkových kanálů, čímž
inhibuje uvolňování mediátoru v odpovědi na terminální nervovou depolarizaci
- vedle těchto tří hlavních účinků byly popsány i účinky spojené s aktivací acetylcholinového
nikotinového receptoru a 5-HT3 receptoru
- kromě CNS má etanol vliv také v:
a) kardiovaskulární soustavě
- hlavním efektem je zde kožní vasodilatace, ta je částečně centrálního původu (deprese
vasomotorického centra) a částečně se uplatňuje přímý vliv na cévy
- objevuje se pocit tepla, ale ve skutečnosti jde o ztrátu tepla a za určitých podmínek může
docházet k podchlazení
- jako vasodilatans se etanol nepoužívá, protože v určitých koncentracích může v mozku a
v srdci vyvolat i vasokonstrikci
- tlak krve a srdeční výdej se po malých dávkách příliš nemění, negativně inotropní efekt
vzniká až při koncentracích 1g/l
b) hladké svalovině obecně
- relaxace je opět částečně centrálního původu, ale vzniká také přímým účinkem
acetaldehydu (metabolitu etanolu) na hladkou svalovinu
- etanol rovněž působí relaxaci uteru (tlumí sekreci oxytocinu), dříve se užíval k potlačení
porodu
c) GIT
- etanol zvyšuje salivaci, žaludeční i pankreatickou sekreci, což může vést ke vzniku
gastritidy a pankreatitidy, nevhodné je použití etanolu u pacientů s gastroduodenálními
vředy (jednak pro samotný účinek a jednak pro zvýšení erozivního působení kyseliny
acetylsalicylové)
d) ledvinách
- alkohol tlumí sekreci ADH, proto je zvýšena diuréza, nicméně velmi rychle se na tento
účinek etanolu vyvíjí tolerance

Terapeutické užití
- v terapii má etanol jen velmi omezené užití
- externě je etanol vhodným rozpouštědlem pro mnoho látek a používá se proto jako vehikulum při
přípravě řady lékových forem, lokálně se uplatňuje jako kožní dezinfekce
- má hyperemizující, dehydratační a adstringentní účinky, ve vyšších koncentracích působí koagulaci
bílkovin mikroorganismů a používá se proto v kombinaci s propylalkoholem k dezinfekci operačního
pole
- někdy se uvádí možná aplikace etanolu do těsné blízkosti nervů při neuralgiích, či alkoholová
septální ablace
- vnitřní užití je omezeno na jedinou indikaci – intoxikaci metanolem a etylenglykolem
 hypnotika,
antiepileptika a
další látky v CNS

Farmakokinetika
- etanol je malá nenabitá molekula rozpustná ve vodě i v tucích, tím je umožněna velmi rychlá a
téměř úplná absorpce
- vstřebávání probíhá v žaludku (přítomnost potravy zde zpomaluje vstřebávání), tenkém střevě i
tračníku, maximální koncentrace alkoholu v krvi se objevuje již po 30 minutách
- po absorpci je etanol rovnoměrně distribuován do tkání a tělesných tekutin
- asi 90% etanolu se metabolizuje, jen 5-10% je vyloučeno plícemi nebo močí (hodnoty etanolu
exspirovaného plícemi jsou poměrně konstantní a slouží pro stanovení koncentrace alkoholu v krvi)
- etanol je metabolizován oxidací a tento proces probíhá v játrech saturační kinetikou nultého řádu
- jestliže je absorpce rychlá, dostává se etanol rychle do systémové cirkulace, při pomalé absorpci
podléhá velkému „first-pass“ efektu (proto při pití alkoholu na lačný žaludek pozorujeme větší
farmakologický účinek)
- průměrný dospělý člověk metabolizuje asi 10g alkoholu za hodinu (asi 1dl vína a 0,3l piva)
- etanol se metabolizuje na acetaldehyd, který se dále oxiduje na acetát, přeměna ethanolu na
acetaldehyd může probíhat:
A. alkoholdehydrogenázou (50%) – cytoplasmatickým enzymem hlavně jater, ale i žaludku,
mozku apod., jedná se o zinek-dependentní enzym využívající přenosu elektronu na
NAD+, který se tím redukuje na NADH (dostatek koenzymu NAD+ je tak limitujícím
faktorem této oxidace)
B. systémem MEOS (mikrosomální etanol oxidující systém – 25%) – oxidázy hladkého ER
jater, tento způsob se uplatňuje hlavně při saturaci prvního systému (deplece NAD+),
aktivita MEOS stoupá při alkoholismu, koenzymem je NADPH
C. katalázou (25%) zprostředkovanou oxidací etanolu za přítomnosti peroxidu vodíku
v peroxisomech
- acetaldehyd je dále v játrech oxidován především mitochondriální aldehyddehydrogenázou,
produktem je acetát
- inhibice aldehyddehydrogenázy se někdy využívá v léčbě alkoholismu (disulfiram), protože se v těle
hromadí acetaldehyd, který není dále metabolizován, a vyvolává zvracení, pocení, tachykardii a
hyperventilaci
- v genech pro zpracování etanolu existuje genetický polymorfismus, jak alkoholdehydrogenázy, tak
aldehyddehydrogenázy, a to zejména u Asiatů

Lékové interakce etanolu

- nebezpečná je kombinace alkoholu s látkami, které tlumí CNS (hypnotika, anxiolytika, antidepresiva,
opiáty…), kombinace s alkoholem může vést až k depresi vegetativních funkcí a může končit i letálně
- alkohol také mění metabolismus jiných látek (např. warfarinu, kortikoidů nebo fenobarbitalu)
- typickým příkladem je interakce s antiepileptikem fenytoinem:
 akutní požití alkoholu vede ke kompetici etanolu s fenytoinem o mikrosomální
oxidasový systém
 chronický alkoholismus povede k indukci mikrosomálních enzymů a clearance
fenytoinu je tak zvýšena (zkracuje se biologický poločas)

Metanol
- metanol je látka používaná v průmyslu i domácnostech, absorpce je možná z GIT, kůže i dýchacího
ústrojí
- metanol se v organismu přeměňuje na formaldehyd pomocí alkoholdehydrogenázy, dále se
metabolizuje na kyselinu mravenčí a CO2 (metabolické produkty jsou pak odpovědné za toxicitu
metanolu)
 formaldehyd reaguje s proteiny (inhibuje enzymy např. Krebsova cyklu), navíc nevzniká pouze
v játrech, ale také v retině za účasti dehydrogenázy přeměňující retinol na retinal
 hypnotika,
antiepileptika a
další látky v CNS

 patrně nejtoxičtějším metabolitem je kyselina mravenčí, způsobuje visuální poruchy, v těžších

případech oslepnutí, bradykardii, křeče a výraznou acidózu
- odbourávání metanolu probíhá pomaleji, alkoholdehydrogenáza má asi 10x vyšší afinitu k etanolu,
než k metanolu
- při metanolové intoxikaci je nezbytné stanovit koncentraci metanolu v krvi a neprodleně přistoupit
k detoxikaci, která zahrnuje:
1. potlačení metabolismu metanolu (podává se 10% roztok etanolu i.v., cílem je dosáhnout asi
1,5°% v krvi, podobný účinek má i 4-metylpyrazol)
2. hemodialýzu, hemoperfúzi (indikováno při koncentraci metanolu vyšší, než 0,5 g/l)
3. alkalizaci při metabolické acidóze (podání bikarbonátů)

Ethylenglykol
- je užíván jako rozpouštědlo a příměs do nemrznoucích směsí a chladicích kapalin
- je metabolizován alkoholdehydrogenázou na aldehydy a oxaláty, intoxikace začíná přechodnou
excitací a následně depresí CNS, později se vyvíjí těžká acidóza a nakonec renální selhání
- léčba je obdobná, jako u intoxikace metanolem
 hypnotika,
antiepileptika a
další látky v CNS

40. Alkoholismus, zdravotní následky a odvykací léčebné metody

- výsledkem opakovaného užívání alkoholu ve větších dávkách je vznik psychické a fyzické závislosti a
rozvoj tolerance
- rychlost vzniku závislosti vykazuje interindividuální rozdíly
- tolerance na alkohol se rozvíjí poměrně rychle a je dána především tolerancí tkání k účinkům
etanolu, zároveň jsou také indukovány mikrosomální jaterní enzymy (zvyšující se tolerance ale
neznamená zvýšení letální dávky stejnou měrou)
- zneužívání alkoholu se projevuje širokou škálou orgánových poškození a psychických poruch, riziko
výskytu se zvyšuje při požívání šesti a více „drinků“ denně (1 drink je asi 10g 100% alkoholu, tj. asi 0,3l
piva či 1dl vína)
- působí na stejné receptory jako u akutní intoxikace, ale opačným způsobem
- objevují se různé poruchy psychiky (neklid, hyperexcitabilita, epilepsie,
alkoholická demence apod.)
nervový systém - charakteristická je tzv. Korsakova psychóza (paralýza svalů oka, ataxie,
poruchy paměti a mentálních funkcí) způsobená zasažením CNS (hlavně
Papezova okruhu) a nedostatkem vitamínu B1 (Wernicke-Korsakovo syndrom)
- alkoholická periferní neuropatie se projevuje jako distální parestezie
- rozvíjí se alkoholická hepatitida a jaterní steatóza s následnou cirhózou
- indukce mikrosomálních enzymů a deplece glutathionu zřejmě hraje
játra a GIT významnou roli při vzniku karcinomu jater
- častými poruchami GIT jsou gastritida, chronická pankreatitida a proteinová
malnutrice
- může vznikat kardiomyopatie, ať už přímým působením etanolu, nebo
thiaminovou deplecí
kardiovaskulární
- abnormality koncentrací hořčíku a draslíku mohou vést k srdečním arytmiím
systém
- abúzus alkoholu navíc vede i ke zvýšení krevního tlaku a přetěžování srdce,
to pak může reaktivně hypertrofovat
- rozvíjí se sideroblastická a megaloblastická anémie, trombocytopenie a je
krev
inhibována diapedéza
- vzniká hypoglykémie a ketóza, je porušena rovnováha tělesných tekutin a
endokrinní elektrolytů
systém - testosteron je v důsledku indukce MOS rychleji metabolizován, může tak
vznikat gynekomastie až sterilita
- pacienti jsou zvýšeně citliví k respiračním infekcím, změny imunitního
imunitní systém
systému mohou být příčinou zvýšeného výskytu některých forem nádorů
- fetální alkoholový syndrom vzniká v rámci teratogenního účinku alkoholu na novorozence, typické
je růstové postižení spojené s psychomotorickou a mentální retardací (velice častá je mikrocefalie a
kraniofaciální dysmorfie – zploštělá tvář)

Terapie
- stupeň opilosti lze stanovovat pomocí koncentrace alkoholu v krvi v promile, fyziologická
koncentrace je někde v rozmezí 0,03 až 0,1 promile a hodnoty 0,3-0,5 promile již indikují požití
alkoholu
- podnapilost je v rozmezí 0,5-1,0 promile, opilost 1,0-2,0 promile a výrazná opilost v rozmezi 2,0-3,0
promile, akutní otrava alkoholem nastává při více, než 3 promile
- hlavním smyslem léčby je dosažení trvalé abstinence, odvykací terapie je tak komplexní
(farmakoterapie, režimová léčba a psychoterapie), podávané látky v rámci farmakoterapie mají např.
navodit podmíněný reflex, při kterém je požití alkoholu spojeno s velmi nepříjemnými účinky,
zejména se zvracením
 hypnotika,
antiepileptika a
další látky v CNS

- při léčbě chronického alkoholismu se tak užívá:

 apomorphin – injekční emetikum
 disulfiram – inhibitor aldehyddehydrogenázy, požití alkoholu tak vede k acetaldehydové
toxicitě (nauzea, vomitus, bolest hlavy, tachykardie)
 naltrexon – ovlivňuje tzv. craving (bažení) po alkoholu, funguje jako kompetitivní
antagonista opioidních receptorů a blokuje uvolnění dopaminu vyvolané ethanolem,
snižuje tak touhu po alkoholu
 acamprosat – zvyšuje inhibiční transmisi GABAergního systému, který je chronickým
užíváním alkoholu oslaben, tlumí excitační působení glutamátu přes NMDA a působí
rovněž na vápníkové kanály
- léčba naltrexonem a acamprosatem je dlouhodobá (doporučuje se 1 rok) a komplexní,
anticravingové účinky má zřejmě i dlouhodobá léčba antidepresivy typu SSRI
- první odnětí alkoholu se u pacientů fyzicky závislých projevuje jako tzv. syndrom z odnětí, objevuje
se asi po osmi hodinách, a to třesem, úzkostí, nauzeou a pocením, tyto účinky postupně zeslabují a
místo nich může u některých alkoholiků nastoupit delirium tremens (zmatenost, halucinace,
agitovanost) a tonicko-klonické křeče
- příznaky z odnětí potlačují benzodiazepiny, používají se hlavně dlouhodobě působící, např.
diazepam, u alkoholiků s poškozením jater se někdy využívá oxazepam, který nevytváří aktivní
metabolity
- kromě toho se můžou užívat α2 adrenergní agonisté typu klonidinu a neselektivní β-blokátory typu
propranololu
 hypnotika,
antiepileptika a
další látky v CNS

41. Antiepileptika, zásady léčby a nežádoucí účinky

- epilepsie je stav s opakujícími se záchvaty přechodné mozkové dysfunkce, podmíněné
hypersynchronní a hyperexcitabilní skupinou neuronů (tzv. epileptické ohnisko)
- pokud se jedná o ložiskový děj, mluvíme o parciálních záchvatech, pokud se jedná o difúzní postižení
kůry, mluvíme o generalizovaných záchvatech
- klinicky vzniká kvantitativní, či kvalitativní ztráta vědomí (absence – petit mal), abnormální
motorická aktivita (generalizovaná tonické, klonické či tonicko-klonické křeče při záchvatech typu
grand mal), vegetativní příznaky, somatosenzorické příznaky a psychické příznaky
- epilepsie může být idiopatická (primární), nebo sekundární (nádor, zánět, trauma, CMP…)
- jako status epilepticus označujeme extrémně dlouhý záchvat, nebo opakované záchvaty bez nabytí
vědomí
- farmakoterapie epilepsie není kauzální, ale symptomatická, principem je snížení hyperexcitability
neuronů, proto je tato terapie dlouhodobá, někdy i doživotní

Farmakologické mechanismy a dělení antiepileptik

- antiepileptika ovlivňují vznik, šíření a trvání epileptických záchvatů, někdy se pro ně užívá termín
neuromodulační léčiva (kromě epileptických záchvatů totiž mohou měnit náladu, či bolestivé stavy)
- z historického pohledu lze antiepileptika dělit na klasická (fenobarbital, primidon, fenytoin,
etosuximid, karbamazepin a valproát) a nová (která jsou v klinické praxi používána od 90. let 20.
století)
- jiné je dělení na tzv. generace:
I. generace – barbituráty, fenytoin, etosuximid
II. generace – karbamazepin, valproát, benzodiazepiny
III. generace – gabapentin, vigabatrin, tiagabin a další
- obecně je možná příhodnější dělení dle mechanismu účinku:
fenytoin, karbamazepin,
blokáda Na+ kanálů
snížení presynaptické lamotrigin, lakosamid
excitability a uvolňování blokáda vápníkových kanálů gabapentin, etosuximid
neurotransmiterů ovlivnění synaptického
levetiracetam
vezikulárního proteinu 2A
inhibice re-uptaku GABA tiagabin
posílení GABAergní inhibice GABA transaminázy
vigabatrin
transmise (inhibice degradace)
synergismus na GABAA receptorech fenobarbital, benzodiazepiny
snížení postsynaptické ovlivnění AMPA nebo NMDA
perampanel
excitability receptoru
- patří sem např. valproát, který zvyšuje koncentraci GABA snížením
látky ovlivňující vícečetné její degradace a zvýšením dostupnosti substrátu pro její syntézu, ale
receptory a jiné cíle zároveň je přímým agonistou GABAA receptorů, blokuje sodíkové
kanály a zřejmě ovlivňuje i NMDA receptory

Farmakokinetika
- farmakokinetika klasických antiepileptik je do určité míry podobná, po perorálním podání se dobře
vstřebávají, váží se na bílkoviny a jsou extenzivně metabolizována v játrech, kde často indukují
monooxygenázový systém
- výjimku z klasických antiepileptik tvoří valproát, který jaterní enzymatický systém inhibuje
- tyto vlastnosti klasických antiepileptik dávají široký prostor pro vznik četných lékových interakcí
- obyvkle se podávají 1-2 dávky denně, výjimkou je gabapentin, ten se hůře vstřebává ze střeva, takže
se podává 3-4x denně
 hypnotika,
antiepileptika a
další látky v CNS

Nežádoucí účinky
- z hlediska etiopatogeneze se nežádoucí účinky dělí na:
 na dávce závislé - většinou obtíže v rámci CNS nebo GIT, které vznikají při příliš rychlém
podání, nebo při překročení maximální tolerované dávky
 na dávce nezávislé – idiosynkratické (kožní reakce, hematotoxicita, hepatotoxicita…)
- byly zjištěny některé rizikové genotypy, které predikují jedince k životu nebezpečné idiosynkratické
reakci, např. pacienti asijské rasy s HLA-B1502 nesmějí dostávat karbamazepin, protože u nich
vyvolává Steven-Johnsonův syndrom (erythema multiforme)
- klasická antiepileptika snižují hladinu vápníku v séru a zvyšují kostní metabolismus, což může vést
k osteopenii
- valproát zvyšuje hladinu androgenů a predisponuje k polycytickým ovariím, anovulačním cyklům,
hirsutismu apod.
- antiepileptika mají různý teratogenní potenciál, významně vysokou teratogenicitu má valproát
- hypalbuminémie při nefrotickém syndromu zvyšuje volnou frakci antiepileptik, u takto poškozených
pacientů jsou indikována antiepileptika s nízkou vazbou na bílkoviny a nízkou úrovní jaterní
metabolizace (např. gabapentin)

Zásady léčby
- farmakoterapie je u většiny pacient hlavní léčebnou metodou, léčbu zahajujeme, pokud je diagnóza
epilepsie jistá, nebo vysoce pravděpodobná a rizika opakovaných záchvatů jsou vyšší, než rizika
terapie
- terapii je třeba zahájit pomalu, stupňovanými dávkami, snažíme se léčit monoterapií, proto léčivo
první volba zvyšujeme tak dlouho, až dosáhneme buď potlačení záchvatů, nebo toxicity
- volba antiepileptika je individuální a je závislá na typu epileptických záchvatů a profilu pacienta (věk,
pohlaví, komorbidity, ostatní medikace…), v případech, kdy není možná přesná klasifikace epilepsie,
je vhodné volit antiepileptikum „širokospektré“ s účinností na různé typy záchvatů
- optimální je co nejjednodušší schéma podávání, pokud má pacient záchvaty v určitém denním
období, je možné maximální plasmatickou hladinu léčiva směřovat právě do tohoto časového okna
- u seniorů jsou často účinné nižší dávky a je vyšší riziko toxicity, lékem volby se stává lamotrigin,
gabapentin či valproát, nedoporučuje se karbamazepin (riziko hyponatremie a kognitivního
ovlivnění)
- při léčbě klasickými antiepileptiky jsou doporučovány pravidelné kontroly krevního obrazu a
jaterních testů, při léčbě karabamazepinem je třeba kontrolovat iontogram
- epilepsie v graviditě je velkým problémem, protože ohrožuje nejen matku, ale i plod
- u těhotných žen je třeba se vyvarovat lékům, které mohou mít vliv na plod (např. valproát) a
přednost má monoterapie, kojení obecně není kontraindikováno, ale většina antiepileptik přestupuje
do mateřského mléka, je tedy nutná zvýšená opatrnost
- sledování plasmatických hladin léčiva z hlediska účinku je výhodné jen u některých léčiv (např.
fenytoinu či karbamazepinu), u jiných (např. valproátu či etosuximidu) není výrazně vyjádřena
souvislost mezi plasmatickou hladinou léčiva a jeho klinickým účinkem, nicméně obecně se
monitorování plasmatické hladiny používá pro stanovení interindividuální účinné dávky léčiva
- v případě selhání prvního léku se volí monoterapie jiný antiepileptikem, naopak v případě dobré
tolerance iniciální monoterapie je možno zvažovat kombinaci dalších antiepileptik (polyterapii)

typ záchvatu monoterapie 1. volby monoterapie 2. volby přídatná léčba

karbamazepin,
levetiracetam, pregabalin,
fokální záchvaty gabapentin,
lamotrigin perampanel,
lakosamid, valproát
generalizované levetiracetam,
tonicko-klonické lamotrigin topiramát, valproát perampanel,
záchvaty zonisamid
 hypnotika,
antiepileptika a
další látky v CNS

valproát, etosuximid, levetiracetam,

absence zonisamid
lamotrigin topiramát
myoklonické
valproát, benzodiazepiny,
(izolované svalové lamotrigin
levetiracetam levetiracetam
záškuby) záchvaty
- prognóza epilepsie do značné míry závisí na vyvolávající příčině, obecně ale u 60-70% pacientů
vymizí při léčbě záchvaty, pacient, u kterého není dosaženo kompenzace pomocí dvou adekvátních
antiepileptik v monotorerapii nebo kombinované léčbě, je považován za farmakorezistentního
- při kumulaci záchvatů a protrahovaných záchvatech se využívá tzv. rescue medicína – krátkodobé
podání benzodiazepinů (např. midazolam podaný bukálně)
- léčba status epilepticus záleží na jeho typu, časný je léčen benzodiazepiny (diazepam i.v.), rozvinutý
status epilepticus vede k internalizaci GABAA receptorů, což vede k poklesu účinnosti benzodiazepinů,
proto se léčí antiepileptiky (fenytoin, valproát, levetiracetam)
- při selhání veškeré léčby se stav považuje za refrakterní, je nutné farmakologicky indukovat kóma
při monitoraci jeho úrovně přes EEG (thiopental, propofol či midazolam)
 hypnotika,
antiepileptika a
další látky v CNS

42. Antiepileptika „klasická“

Látky blokující sodíkové kanály
Mechanismus účinku
- hlavním antikonvulzivním mechanismem je prodloužení inaktivace napěťově
vrátkovaných sodíkových kanálů, na presynaptickém elementu navíc ovlivňuje i
uvolňování GABA a glutamátu
- mimo jiné ovlivňuje i Na/K ATPázu a kalmodulin dependentní systém přestupu
vápníku, má antiarytmické účinky
Farmakokinetika
- dobře se vstřebává z GIT, biotransformuje se v játrech, v plazmě je až z 90%
vázán na bílkoviny, což zvyšuje poločas eliminace (20-40 hodin) a prodlužuje
jeho účinek
- fenytoin podléhá saturovatelnému jaternímu metabolismu, který se odráží
v kinetice 0. řádu (jinými slovy po dosažení určité denní dávky dochází
k strmému nárůstu plasmatické koncentrace)
Fenytoin Nežádoucí účinky
- v závislosti na dávce mohou vznikat diplopie, nauzea, ataxie, únava, zvracení
apod., při dlouhodobém užívání může vznikat hyperplazie dásní a hirsutismus,
mozečková ataxie, neuropatie a jaterní poškození
- vzácné jsou závažné kožní účinky v podobě Stevenson-Johnsonova syndromu
- je silným induktorem CYP3A4, CYP1A2 a transportního glykoproteinu P,
ovlivňuje tedy sérové hladiny celé řady látek, např. chinidinu, cyklosporinu,
kontraceptiv nebo antikoagulancií
- současně s fenytoinem se nesmí užívat přípravky obsahující kalcium, včetně
antacid, protože interferují s jeho absorpcí
Klinické užití
- využívá se k léčbě fokálních anebo generalizovaných tonicko-klonických
záchvatů, nicméně vzhledem k profilu nežádoucích účinků a riziku interakcí je
v klinické praxi používán ojediněle
Mechanismus účinku
- obdobně jako fenytoin blokuje sodíkové kanály, ovlivňuje ale i kanály
draslíkové a druhotně také přeměnu katecholaminů a uvolňování glutamátu
(vliv na obrat dopaminu a noradrenalinu může být zodpovědný za jeho
antimanické vlastnosti)
Farmakokinetika
- dobře se vstřebává z GIT a jen částečně se váže na plasmatické bílkoviny
- v játrech dochází k epoxidaci a tvorbě aktivních metabolitů
- při opakovaném podávání dochází k autoindukci jaterního MOS a zkrácení
vylučování
Nežádoucí účinky
Karbamazepin - v závislosti na dávce se může objevit snížení pozornosti, únava, ospalost,
zvracení apod.
- je zde významné riziko kožních alergických reakcí typu S-J syndromu, toxické
epidermální nekrolýzy apod.
- závažné jsou i účinky na srdce – prodlužuje se PR interval, vzniká bradykardie
až AV blokáda
- při dlouhodobé léčbě je možné riziko útlumu krvetvorby, hepatopatie,
osteomalacie apod.
- současné podání inhibitorů CYP3A4 (ibuprofen, verapamil, grapefruit…) může
dojít k výraznému zvýšení plasmatických hladin, naopak je tomu při podání
induktorů (např. samotný karbamazepin)
Klinické použití
 hypnotika,
antiepileptika a
další látky v CNS

- je používán pro léčbu epilepsie se záchvaty fokálními anebo generalizovanými

tonicko-klonickými, vzhledem k profilu nežádoucích účinků ale již není lékem 1.
volby
- dalšími indikacemi jsou syndrom odnětí alkoholu, bipolární-afektivní porucha,
centrální diabetes insipidus apod.

Látky blokující vápníkové kanály

Mechanismus účinku
- blokuje vápníkové kanály typu T v thalamických neuronech, tím potlačuje
synchronizaci thalamokortikálního okruhu, zodpovědnou za vznik rytmických
epileptoformních výbojů u absencí
Farmakokinetika
- úplně se vstřebává z GIT, minimálně se váže na plasmatické bílkoviny,
Etosuximid biotransformuje se v játrech
Nežádoucí účinky
- nejčastěji gastrointestinální typu nechutenství, nauzey, zvracení, úbytku váhy
apod.
Klinické použití
- je indikován k léčbě absencí v rámci syndromu dětských nebo juvenilních
absencí, není účinný na záchvaty generalizované tonicko-klonické

Látky ovlivňující GABAergní transmisi

Mechanismus účinku
- fenobarbital se váže na alosterické místo na GABAA receptoru, podobně
působí i primidon, protože jedním z jeho aktivních metabolitů je právě
fenobarbital
Farmakokinetika
- dobře se vstřebávají z GIT, biotransformují se v játrech, primidon na účinné
metabolity
- biologický poločas fenobarbitalu je až 150 hodin
Fenobarbital a Nežádoucí účinky
Primidon - nejčastěji v rámci CNS (ospalost, únava, slabost, poruchy paměti…), v rámci
dlouhodobé terapie mohou vznikat osteomalacie a poruchy vaziva typu
Dupuytrenovy kontraktury
- fenobarbital je silným induktorem CYP3A4, může snižovat hladiny např.
karbamazepinu a zvyšovat toxicitu např. paracetamolu
Klinické užití
- využívá se k léčbě různých typů záchvatů kromě absencí, vzhledem k profilu
nežádoucích účinků nejsou lékem první volby
- i.v. se fenobarbital podává v léčbě rozvinutého status epilepticus
- v léčbě epilepsie se užívá klonazepam či klobazapam, v akutní léčbě
epileptických záchvatů se často užívá diazepam a midazolam
Benzodiazepiny - diazepam je lékem první volby u hrozícího status epilepticus, podává se
intravenózně, pokud není zajištěn žilní přístup, lze jej alternativně podat
rektálně

Látky ovlivňující vícečetné receptory a jiné cíle

Mechanismus účinku
- valproát zvyšuje koncentraci GABA snížením její degradace, zvýšením
Valproát
dostupnosti substrátu pro syntézu a přímým působením na GABAA receptory
- dále blokuje sodíkové kanály a ovlivňuje i NMDA receptory
 hypnotika,
antiepileptika a
další látky v CNS

Farmakokinetika
- valproát se silně váže na plasmatické bílkoviny, transformuje se v játrech na
neúčinné metabolity a vylučuje se hlavně močí
Nežádoucí účinky
- nejčastěji se vyskytuje nauzea a nechutenství, valproát zvyšuje hladinu
androgenů a predisponuje k polycytickým ovariím, anovulačním cyklům a
hirsutismu
- závažnější může být hepatotoxicita, kožní reakce, lupus-like syndrom, poruchy
hemokoagulace apod.
- v graviditě představuje vysoké teratogenní riziko
Klinické užití
- ovlivňuje prakticky všechny typy epileptických záchvatů, fokální i
generalizované
 hypnotika,
antiepileptika a
další látky v CNS

43. Antiepileptika „nová“

Látky blokující sodíkové kanály
Mechanismus účinku
- lamotrigin blokuje napěťově řízené sodíkové kanály, inhibuje uvolňování
glutamátu a ovlivňuje i napěťově řízené vápníkové kanály
Farmakokinetika
- dobře se vstřebává z GIT, váže se z 55% na plasmatické bílkoviny, hlavními
enzymy odpovědnými za metabolismus jsou UDP-glukuronyltransferázy
- plasmatický poločas eliminace je asi 1 den, ale výrazně se mění při podávání
dalších léčiv (prodlužuje se při podávání valproátu, zkracuje při podávání
karbamazepinu apod.)
Lamotrigin Nežádoucí účinky
- relativně často mohou vznikat idiosynkratické kožní reakce, které mohou vyústit
až v S-J syndrom
- lamotrigin neovlivňuje farmakokinetiku jiných antiepileptik, ale sám je ovlivněn
výrazně (viz výše)
Klinické použití
- jedná se o lék první volby u epilepsií s fokálními anebo generalizovanými
tonicko-klonickými záchvaty, užívá se i při typických absencích
- používá se také u Lennoxova-Gastautova syndromu a jako profylaxe
depresivních epizod u pacientů s bipolární poruchou
Mechanismus účinku
- na rozdíl od ostatních léků této skupiny (které prodlužují rychlou inaktivaci
sodíkového kanálu) selektivně zesiluje pomalou inaktivaci
Farmakokinetika
- velmi dobře se vstřebává z GIT, 95% dávky se vylučuje močí buď v nezměněné
formě, nebo ve formě metabolitů
Lakosamid
Nežádoucí účinky
- závratě, bolest hlavy, nauzea, diplopie, závažným nežádoucím účinkem může
být AV blok
Klinické užití
- je indikován jako přídatná léčba epilepsie u pacientů s fokálními anebo
generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty
Látky blokující vápníkové kanály
Mechanismus účinku
- blokádou vápníkových kanálů snižují uvolňování excitačních neurotransmiterů
z presynaptického elementu, nemění metabolismus GABA
- mají analgetický efekt, který je podmíněn interakcí se sestupnými inhibičními
drahami bolesti v mozku a míše
Farmakokinetika
- biologická dostupnost gabapentinu má tendenci klesat s rostoucí dávkou, oproti
tomu pregabalin se rychle a téměř zcela absorbuje z GIT
Gabapentin a
- neváží se na plasmatické bílkoviny, nejsou metabolizovány a vylučují se
pregabalin
v nezměněné podobě ledvinami
Nežádoucí účinky
- hlavně v CNS (somnolence, závratě, ataxie, zmatenost), specifickým nežádoucím
účinkem jsou periferní otoky
Klinické užití
- indikace v léčbě epilepsií s fokálními anebo generalizovanými tonicko-
klonickými záchvaty, ale mohou zhoršovat absence a myoklonie
- užívají se i k léčbě neuropatické bolesti a neuralgií
 hypnotika,
antiepileptika a
další látky v CNS

Látky ovlivňující synaptický vezikulární protein

Mechanismus účinku
- váže se na synaptický vezikulární protein 2A, který se podílí na exocytóze GABA a
glutamátu
Farmakokinetika
- není výrazně metabolizován, dochází k enzymatické hydrolýze v řadě tkání
- hlavní cesta exkrece je ledvinami
Levetiracetam
Nežádoucí účinky
- nejčastější jsou zažívací obtíže a postižení CNS (závratě, bolesti hlavy,
somnolence, podrážděnost…)
Klinické použití
- lék první volby v léčbě epilepsie s fokálními nebo sekundárně generalizovanými
záchvaty, výhodou je rychlá titrace, absence interakcí a dostupnost injekční formy

Látky ovlivňující GABAergní transmisi

- ireverzibilní inhibitor GABA transaminázy, rychle se vstřebává, není
Vigabatrin metabolizován a je vylučován ledvinami
- používá se v monoterapii infanitilních spasmů (Westův syndrom)
- selektivní inhibitor vychytávání GABA, váže se z 96% na plasmatické bílkoviny a
je metabolizován jaterním CYP3A4
Tiagabin
- zhoršuje záchvaty typu absence, jinak se využívá u léčby fokální anebo
sekundárně generalizované epilepsie

Látky ovlivňující glutamátové receptory

- selektivní nekompetitivní antagonista AMPA receptoru na postsynaptických
neuronech
Perampanel - váže se z 95% na plasmatické bílkoviny, je výrazně metabolizován (oxidací a
glukuronidací), má dlouhý eliminační poločas
- využívá se k přídatné léčbě epilepsií

Látky ovlivňující vícečetné receptory a jiné cíle

- mechanismus antikonvulzivního účinku není zcela znám, má dlouhý poločas a
vylučuje se převážně ledvinami
- může vyvolávat poruchy GIT (nechutenství, nauzea), CNS (poruchy paměti a
Topiramát
řeči), parestézie a poruchy termoregulace (hlavně u dětí)
- má široké spektrum účinku na záchvaty fokální i generalizované, nevýhodou je
pomalá titrace a zatížení ledvin
- působí na napěťově řízené sodíkové a draslíkové kanály, má modulační účinek
na GABAergní transmisi a je inhibitor karboanhydrázy
Zonisamid
- indikuje se při fokálních epileptických záchvatech, nevýhodou je pomalá titrace
a zatížení ledvin
 hypnotika,
antiepileptika a
další látky v CNS

44. Antiparkinsonika – všeobecné rozdělení, způsob účinku, nežádoucí účinky

- Parkinsonova nemoc je progresivní neurodegenerativní onemocnění počínající obvykle v 5. až 6.
dekádě věku, projevující se řadou motorických (akineze, rigidita, třes, poruchy stoje a chůze) a non-
motorických symptomů (vegetativní dysfunkce, psychické poruchy, poruchy spánku…)
- patogenetickým podkladem je progresivní ztráta dopaminergních buněk pars compacta substantiae
nigrae mesencefala s následným deficitem dopaminu v nigrostriatálním systému (porucha je tedy na
úrovni presynaptické)
- v součastnosti se zdá, že u Parkinsonovy choroby jsou přítomny i degenerativní změny jiných
neuronálních subpopulací, s následkem deficitu i jiných neurotransmiterů (serotonin, acetylcholin,
noradrenalin…)
- etiologie choroby není dodnes plně objasněna, zřejmě jde o kombinaci zevních faktorů a
genetických predispozic
Dopamin
- před výčtem léčiv Parkinsonovy choroby je třeba uvést několik informací o dopaminu, protože
z nich vychází i případné vedlejší efekty léčby
- dopamin se vyskytuje v mozku na několika místech, hlavně v nigrostriatálním systému bazálních
ganglií, mesolimbickém a mesokortikálním systému (tzv. „reward-pathways“) a také
v tuberoinfundibulárním systému (sekrece prolaktinu, kde dopamin funguje jako prolaktostatin)
- receptory pro dopamin jsou:
 D1 (spřažený s Gs proteinem) a D2 (spřažený s Gi proteinem), které se nacházejí
v nigrostriatálním systému a jsou klíčové pro normální pohyb, D1 se nacházejí
postsynapticky, D2 presynapticky i postsynapticky
 D3 a D4 (spřažené s Gi proteinem), které jsou součástí mesolimbické a mesokortikální
oblasti a jsou součástí tzv. drah odměny
 D5 (spřažený s Gs proteinem), které se podílejí na regulaci paměti
- v zásadě by se dalo říci, že parkinsonismus vzniká při dysbalanci acetylcholinu a dopaminu v corpus
stritatum ve smyslu relativního nadbytku acetylcholinu, proto základní metodou léčby je:
levodopa v kombinaci
s carbidopou (inhibitor DOPA-
prekurzory dopaminu
dekarboxylázy pro ochranu před
periferními účinky dopaminu)
posílení
pramipexol, ropinirol, rotigotin,
dopaminergní agonisté dopaminových receptorů
apomorfin, bromokryptin
složky
inhibitory MAO B selegilin, rasagilin
inhibitory KOMT entakapon, tolkapon
amantadin sulfát, amantadin
antagonisté NMDA receptorů
hydrochlorid
oslabení
biperiden, procyklidin,
cholinergní anticholinergní léčiva
orfenadrin, dietazin
složky
- posílení dopaminu vede k anorexii, nauzee, obstipaci, posturální hypotenzi, srdečním arytmiím,
depresím až halucinacím
- anticholinergika mohou vést k retenci moči, obstipacím, poruchám akomodace, suchosti sliznic,
zmatenosti, halucinacím a zpomalení mentálních funkcí
 hypnotika,
antiepileptika a
další látky v CNS

45. Antiparkinsonika ovlivňující dopaminergní systém

Levodopa
- levodopa je prekurzorem dopaminu a pomocí DOPA-dekarboxylázy (která se nachází v mozku i na
periferii) tak může být zdrojem dopaminu v nigrostriatálním systému
- dopamin sám o sobě špatně prostupuje přes HEB a nelze jej tedy podávat přímo
- konverze levodopy v periferních tkáních je nežádoucí (kvůli stimulaci periferních dopaminergních
receptorů), proto se levodopa vždy kombinuje s inhibitory periferní dopadekarboxylázy, jako je
karbidopa nebo benzerazid (ty neprostupují do mozku, takže se docílí podstatné zvýšení dostupnosti
levodopy pro mozek a sníží se intenzita nežádoucích účinků)
- je dlužno dodat, že podání letovody nevede k návratu do fyziologického stavu, protože v organismu
je sekrece dopaminu kontinuální, podání levodopy vede k významným výkyvům hladin dopaminu (to
pak může vést k pozdním hybným komplikacím, tedy výpadku efektu jednotlivé dávky levodopy)
- nežádoucí účinky lze rozdělit na:
 periferní – kolísání krevního tlaku s tendencí k hypotenzi, srdeční arytmie, nauzea a zvracení,
nicméně karbidopa plně inhibuje periferní dopadekarboxylázu, takže se prakticky nevyskytují
 centrální – zmatenost, usínání či impulsivita, někdy dokonce „craving“ po levodopě, podobně
jako to vidíme u návykových látek, velmi nebezpečné je náhlé vysazení levodopy, které může
vést k život ohrožujícímu stavu s poruchou vědomí, rabdomyolýzou, extrémní rigiditou svalů
a následným selháním ledvin
- levodopa kompetuje o transportér neutrálních kyselin (leucin, izoleucin) v tenkém střevě, měla by
se proto podávat nalačno
- jedinou absolutní kontraindikací levodopy je glaukom se zavřeným úhlem, kde hrozí akutní
glaukomový záchvat, jinak se jedná o hlavní symptomatický lék v léčbě Parkinsonovy choroby
- relativní kontraindikací je podávání vitamínu B6 (zvyšuje rozklad levodopy), kardiální dysfunkce a
podávání MAO-inhibitorů (může vznikat hypertenzní krize)
- v pozdních fázích onemocnění se závažnými hybnými komplikacemi se nově používá DuoDOPA, gel
obsahující metylester levodopy, dávkovaný kontinuálně speciální pupou přes perkutánní gastrostomii
přímo do jejuna

Agonisté dopaminových receptorů

- přímo stimulují dopaminové receptory, oproti levodopě mají několik výhod – jejich vstřebávání není
závislé na příjmu bílkovin, stimulují jen specifické typy dopaminových receptorů a mají obvykle
podstatně delší biologický poločas (což lépe imituje fyziologickou situaci ve striatu)
- hlavní nevýhodou je slabší efekt v monoterapii v porovnání s levodopou a vyšší výskyt psychických
komplikací
- agonisté dopaminu snadno procházejí HEB a dělí se na ergotové látky (deriváty námelových
alkaloidů typu bromokriptinu) a non-ergotové látky (apomorfin, pramipexol, ropinirol…)
- v současné době se používají pouze non-ergotové přípravky, protože v souvislosti s léčbou deriváty
námelových alkaloidů byly zachyceny fibrotické orgánové změny (retroperitoneální fibróza, plicní
fibróza…)
- specifickým nežádoucím účinkem jsou otoky dolních končetin a snížení hladin prolaktinu, jinak mají
podobné účinky jako levodopa
- klinicky se monoterapeuticky využívají v časných fázích PN, později se kombinují s levodopou
- kontraindikace je u osob s kognitivní poruchou, kde hrozí vážné psychické komplikace
apomorfin D1 a D2 0,5 hodiny s.c.
pramipexol D2, D3 a D4 10 hodin p.o.
ropinirol D2, D3 a D4 6 hodin p.o.
- apomorfin je silný emetogen, musí se podávat v kombinaci s antiemetiky typu domperidonu
 hypnotika,
antiepileptika a
další látky v CNS

Inhibitory KOMT
- katechol-O-metyltransferáza degraduje levodopu na neúčinný metabolit, její inhibicí tak zvyšujeme
množství dopaminu
- k dispozici jsou dvě látky z této skupiny
 entakapon – méně účinný, protože blokuje tento enzym jen na periferii, takže pouze
zvyšuje dostupnost levodopy pro mozek
 tolkapon – přechází přes HEB, takže působí na zvýšení dostupnosti levodopy pro mozek a
zároveň i zpomaluje odbourávání dopaminu přímo v mozku
- nejsou u PN účinné samy o sobě, ale zvyšují účinnost levodopy, v současnosti existuje kombinovaný
přípravek levodopy, karbidopy a entakaponu
- tolkapon má někdy závažnější nežádoucí účinky charakteru úporného průjmu, vzácně může vést i
k jaternímu selhávání
- klinicky se využívají jako přídavek k levodopě u pacientů s fluktuacemi hybnosti

Inhibitory MAO B
- MAO B je enzym degradující dopamin, inhibitory MAO B tak mají v monoterapii symptomatický
efekt a navíc zlepšují účinnost levodopy
- k dispozici jsou dvě látky, selegilin a rasagilin, obě jsou selektivními ireverzibilními inhibitory, při
použití vysokých dávek ale selektivita mizí a je inhibována i MAO A
- selegilin se metabolizuje na amfetamin, který může být kardiotoxický, proto se od něj v praxi
ustupuje
- kontraindikací jsou SSRI antidepresiva, protože současné užití může vést až k serotoninovému
syndromu, který ohrožuje pacienta na životě

Antagonisté glutamátových NMDA receptorů

- amantadin byl původně vyvinut jako protichřipkový lék, ale ukázalo se, že se po něm nečekaně lepší
hybnost pacientů s PN
- mechanismus účinku není zcela objasněn, zřejmě má částečně anticholinergní a částečně
dopaminergní efekt
- snadno přechází přes HEB, má dlouhý biologický poločas a využívá se jednak v časných fázích
onemocnění pro mírný symptomatický efekt a jednak při pozdních hybných komplikacích (zejména
zmírňuje dyskinezi)
 hypnotika,
antiepileptika a
další látky v CNS

46. Antiparkinsonika s anticholinergními účinky

- anticholinergika byla užívána až do 19. století (tedy až do objevu levodopy) jako jediné léky účinné
na Parkinsonovu chorobu, jako první se užíval atropin, ale jeho dávky musely být velmi vysoké, což
vyvolávalo celou řadu nežádoucích účinků
- průlomem byla tzv. nová anticholinergika, která pronikala snázeji do CNS
- jejich využití je založeno na nerovnováze mezi dopaminem a acetylcholinem v oblasti bazálních
ganglií, po podání anticholinergika se funkční rovnováha obnovuje na nižší úrovni a tím dochází ke
zmírnění příznaků
- o farmakokinetice je známo velmi málo, dobře procházejí HEB, jejich biologický poločas je obvykle
krátký (maximálních koncentrací dosahují do 2 hodin po podání)
- typické jsou nežádoucí účinky, které zahrnují:
 sucho v ústech
 tachykardii
 obstipace
 poruchy zraku díky poruchám akomodace
 retence moči u pacientů s hyperplázií prostaty
 psychotické projevy u starších pacientů a akcelerace kognitivních deficitů typu demence
- dnes mají v léčbě anticholinergika jen velmi omezený význam, indikována jsou pouze k léčbě
invalidizujícího třesu nebo freezingu (náhlé zástavy pohybu), pokud tyto symptomy nedostatečně
reagují na léčbu dopaminergní
- kontraindikacemi je glaukom, těžká skleróza mozkových cév, hyperplázie prostaty a tachyarytmie
- nejčastěji se užívá biperiden, benzatropin a procyklidin, nasazují se i vysazují se postupně a
pomalu, jinak může hrozit výrazné zhoršení rigidity a hypokineze až do obrazu maligního
neuroleptického syndromu (parkinsonismus a hypertermie)
 psychofarmaka

47. Klasifikace psychofarmak

- účinek na CNS mohou vykazovat pouze látky schopné při celkovém podání (per os či parenterálně)
procházet hematoencefalickou bariérou, tato vlastnost závisí na fyzikálně-chemických vlastnostech
látek (velikost molekuly, náboj, lipofilie)
- látky ovlivňující CNS mohou působit:
 nespecificky – především svými fyzikálně-chemickými vlastnosti budivě nebo tlumivě
ovlivňují centrální nervový systém (např. některá celková anestetika)
 specificky – známým mechanismem tlumí nebo povzbuzují přednostně určité struktury nebo
oblasti v CNS (nap. antiepileptika, antiparkinsonika apod.)
- pod pojmem psychofarmaka pak rozumíme látky, jejichž hlavním účinkem je změna psychického
stavu pacienta, nicméně ne všechny látky mající tento psychotropní účinek jsou léčiva (např. alkohol
psychiku sice mění, ale jeho terapeutické užití v rámci psychofarmacie není)
- naopak některá léčiva mají psychotropní účinek, aniž by šlo o jejich hlavní indikaci (např. analgetika,
antiparkinsonika)
- psychofarmaka se dělí podle toho, jakým způsobem ovlivňují základní parametry psychiky (stav
vědomí, afektivitu, psychickou integraci…)
- klasifikace farmak je následující:
změna ve smyslu plus psychostimulancia
látky ovlivňující bdělost a stav
hypnosedativa
vědomí změna ve smyslu mínus
celková anestetika
antidepresiva
změna ve smyslu plus (zlepšení
anxiolytika
látky ovlivňující afektivitu afektivity)
antimanika
(emoce, pocity…)
změna ve smyslu mínus
dysforika
(zhoršení afektivity)
látky ovlivňující psychickou antipsychoticky působící látky antipsychotika (neuroleptika)
integraci (psychickou stálost látky vedoucí k halucinacím a
halucinogeny a delirogeny
pacienta) deliriu
změna ve smyslu plus kognitiva (nootropní látky)
látky ovlivňující paměť a jiné
anticholinergika
kognitivní funkce změna ve smyslu mínus
(dementogenní látky)
 psychofarmaka

48. Neuroleptika typická – deriváty fenothiazinu

- antipsychotika (neuroleptika, velké trankvilizéry) jsou léky primárně určené k léčbě psychotických
poruch – psychóz, což jsou závažná duševní onemocnění charakterizovaná především poruchami
myšlení (bludy) a vnímání (halucinace) – patří sem hlavně schizofrenie
- původní název neuroleptikum byl odvozen od stavu, který tyto látky navozovaly, tedy neuroleptický
syndrom, charakterizovaný extrapyramidální a vegetativní symptomatikou, ale především
zklidňujícím účinkem, kdy pacient měl jen malý zájem o dění kolem sebe a plnění svých přání, ještě
starší název „velké trankvilizéry“ vyjadřoval schopnost pacifikovat i velmi neklidné pacienty, ale
neujal se
- neuroleptika jsou antagonisté dopaminových receptorů a jejich společnou klinickou
charakteristikou jsou antipsychotické, antiagresivní a zklidňující účinky, jakým způsobem je vyvolán
antipsychotický efekt a proč nastává po dlouhé latenci (několik týdnů) není zcela jasné, zdá se, že
hlavní význam zde má antagonismus dopaminových a 5HT2 a 5HT6 serotoninových receptorů
- prvním antipsychotikem byl chlorpromazin, jako antihistaminikum se silným sedativním účinkem,
chlorpromazin se stal prototypem klasických (typických) neuroleptik, které někdy označujeme jako
antipsychotika první generace
- v posledních letech se spíše uchytila antipsychotika 2. generace (tzv. atypická antipsychotika),
které postrádají některé typické extrapyramidové nežádoucí účinky a působí i u některých pacientů, u
kterých nebyl léčba typickými antipsychotiky suficientní, nebo případně i při negativních
psychotických příznacích (autismus, emoční oploštělost…)
chlorpromazin, chlorprotixen,
sedativní
antipsychotika typická (první levomepromazin
generace) haloperidol, flufenazin,
incizivní
perfenazin, flupentixol
selektivní D2 antagonisté amilsuprid, sulprid, tiaprid
serotonin-dopaminoví risperidon, loxapin,
antipsychotika atypická antagonisté (SDA) paliperidon, sertindol
(druhé generace) multireceptoroví antagonisté
klozapin, zotepin, olanzapin
(MARTA)
parciální D2 agonisté aripiprazol, brexpiprazol
- neuroleptika působí u člověka výrazný útlum psychický i motorický, psychický útlum se projevuje
apatií, sníženou iniciativou a ospalostí (ze spánku se však pacient poměrně snadno probouzí, na rozdíl
od hypnotik), tlumí případnou agresivitu a neklid
- tlumivý účinek může být doprovázen vegetativními účinky (např. ortostatickou hypotenzí, suchostí
v ústech apod.), případně extrapyramidovými příznaky (hlavně u antipsychotik 1. generace)
- klinické využití antipsychotik je v:
1. psychiatrických indikacích (schizofrenie, agitovanost, agresivita, úzkostné poruchy a další)
2. nepsychiatrických indikacích (antiemetický účinek, např. haloperidolu při léčbě opioidy,
hypnotický účinek např. levomepromazinu při léčbě nespavosti, ale také mohou mít
uplatnění v anesteziologii u neuroleptanalgezie a v neurologii)
- až 70% pacientů se schizofrenií nespolupracuje, proto jsou mimo obvyklé perorální přípravky
používané také dlouhodobě působící depotní formy nitrosvalových injekčních antipsychotik
- nežádoucí účinky mohou být predikovatelné (typ A), jako je útlum, EPS, ortostatická hypotenze,
prodloužení QT apod. a nepredikovatelné (typ B, idiosynkratické), jako je neuroleptický maligní
syndrom a agranulocytóza
 psychofarmaka

Typická antipsychotika
- klasická neuroleptika tlumí působení mnoha neurotransmiterů, dopaminu, noradrenalinu,
acetylcholinu, serotoninu, histaminu a dalších, většinou tím, že blokují jejich receptory
- dodnes je široce uznávána dopaminová teorie psychóz, která říká, že schizofrenie je provázena
hyperreaktivitou dopaminergního systému, nicméně psychózy zřejmě doprovází dysbalance i jiných
neurotransmisních systémů
 antidopaminový účinek
- je typický pro antipsychotika a pravděpodobně i rozhodující v jejich působení, ovlivňuje
mezolimbický systém (samotný antipsychotický účinek), nigrostriatální systém
(parkinsonismus a extrapyramidální příznaky obecně), tuberoinfundibulární systém
(hyperprolaktinémie související s některými endokrinními poruchami) a area postrema
(antiemetický účinek)
- selektivní působení v mesolimbické a mesokortikální oblasti je doménou hlavně
atypických antipsychotik
- antidopaminergní působení se pravděpodobně uplatňuje i v antiemetické aktivitě a oslabení
až ztrátě termoregulace (většinou dochází k hypotermii)
 inhibice dalších neurotransmiterů
- klasická neuroleptika mohou mít také alfa-sympatolytické účinky (hlavně na alfa1
receptorech), antimuskarinové, antihistaminové (hlavně H1), antiserotoninové (hlavně 5-HT2)
a další účinky
- většinou se tak vysvětlují různé vedlejší účinky neuroleptik:
blokovaný receptor účinek
ortostatická hypotenze, ucpaný nos, závratě, sexuální poruchy,
α1
zvýšená chuť k jídlu
sucho v ústech, zácpa, retence moči, mydriáza, tachykardie,
centrální účinek má pozitivní vliv na EPS, ale vede k poruše učení a
muskarinový
paměti (léčiva se silnými anticholinergními účinky jsou
kontraindikovány u starších pacientů)
H1 ospalost, zvyšování hmotnosti díky zvýšené chuti k jídlu
5-HT2 podíl na antipsychotickém efektu, útlum agresivity
- hlavní klinickou charakteristikou klasických antipsychotik je přítomností více nežádoucích EPS,
častější hyperprolatinémie a nižší klinická efektivita na negativní, kognitivní a depresivní příznaky
schizofrenie

Deriváty fenothiazinu
- fenothiazinová neuroleptika se sice dobře resorbují, ale mají díky komplikovanému metabolismu
omezenou biologickou dostupnost po aplikaci per os, proto se musí u těchto látek počítat
s individuálními rozdíly v dávkování a potřebujeme-li rychlý spolehlivý účinek, dáváme přednost
parenterální aplikaci
- po podání chlorpromazinu (vedoucí látka této skupiny) se akutně vyvíjí sníženi afektivity, silná
sedace (blokáda H1 receptorů a alfa-1-adrenergních receptorů), psychomotorické zpomalení, úbytek
bdělosti, ztráta zájmu a distancování se od okolního světa
- vyšší dávky vyvolávají apatii a spánek, nikoli však narkózu, již malé dávky působí anxiolyticky
- antipsychotický účinek se projevuje teprve při dlouhodobějším podávání, v průběhu týdnů až
měsíců
- indikace derivátů fenothiazinu je tedy v:
 psychózy
- bezprostředně po podání se pacient distancuje od svých psychotických prožitků, celkový
stav pacienta se zlepšuje s nástupem antipsychotického efektu
- k zamezení recidivy se může podávat malá dávka neuroleptik trvale, pro tento účel jsou
vhodné depotní přípravky
 psychofarmaka

 psychosomatická onemocnění
- využívá se distancující a anxiolytický efekt, ale i rozpojení psychických a vegetativních funkcí
- neuroleptika tak působí příznivě u pacientů, jejichž astma, AP, arytmie či hypertenze mají
zčásti psychogenní původ, k této terapii se ale přistupuje pouze, pokud ostatní léčiva (s
menšími nežádoucími účinky) neměly kýžený účinek
- nízkých dávek sedativních antipsychotik lze využít také jako antiemetik v terminálních stavech
- nežádoucí účinky fenothiazinů jsou mnohé a vyplývají z interference těchto farmak s transmitery
(viz výše), v průběhu terapie chlorpromazinem mohou vznikat poruchy jaterních funkcí, zřídka i
agranulocytóza či trombocytopenie
- velmi vzácný, ale velmi závažný je maligní neuroleptický syndrom, který se projevuje rigorem,
myoglobinémií, hypertermií a stuporem, může se rozvinout kdykoliv v průběhu terapie, terapie se
skládá z podání agonistů dopaminu (bromokryptin, amantadin) a dantrolenu
- kontraindikací jsou jaterní poruchy a komatózní stavy, je také třeba vyhnout se kombinacím s jinými
centrálně tlumícími farmaky a alkoholem

Analoga chlorpromazinu
- molekula chlorpromazinu se mnohonásobně obměňovala a tak vznikl velký počet analogních látek
- zdá se, že na apatičtější pacienty působí lépe chlorpromazinové deriváty substituované
piperazinem, naproti tomu u agitovaných a starších pacientů může být výhodný útlum, který vyvolává
chlorpromazin samotný a jeho analogy nesubstituované piperazinem
- mají výrazné zklidňující účinky a mohou být proto
vhodným lékem volby u agresivních nebo vysoce
neklidných pacientů
levomepromazin
- užívají se také jako spolehlivé hypnotikum poslední volby
a triflupromazin
a při neuralgii trigeminu
fenothiazinové
- mají obecně účinky velmi podobné chlorpromazinu,
deriváty bez
triflupromazin působí o něco silněji
piperazinové
- mají ve srovnání s chlorpromazinem pozměněné
substituce
spektrum účinku při zhruba stejné intenzitě, obě látky mají
(sedativní
tymoleptickou (antidepresivní) složku účinku a jejich
klasická
tlumivý účinek je slabší
antipsychotika) thioridazid a
- kromě antipsychotické terapie se využívají při léčení
chlorprothixen
psychosomatických onemocnění
- thioridazid má úzký terapeutický index, prodlužuje QT
interval a způsoboval náhlé úmrtí během léčby, proto byl
z trhu stažen
- flufenazin je jedno z nejčastěji využívaných depotních
neuroleptik, k léčbě schizofrenie se podává nitrosvalově
jednou za 2-4 týdny (výhodou je kontrolovatelný přívod
fenothiazinové léčiva, nevýhodou je, že i po přerušení medikace velmi
deriváty pomalu odeznívají nežádoucí účinky)
substituované - obecně se jedná o látky s velmi silným antipsychotickým
flufenazin,
piperazinem působením, působí na rozdíl od chlorpromazinu také
perfenazin
(incizivní antiemeticky a při kinetózách
klasická - patří mezi incizivní antipsychotika – mají vyšší afinitu k D2
antipsychotika) receptorům
- extrapyramidové účinky jsou silnější než u
chlorpromazinu, naopak účinky na vegetativní systém jsou
menší
 psychofarmaka

49. Neuroleptika typická – ostatní (kromě fenothiazinů)

Butyrofenony
- vedoucí látkou této skupiny je haloperidol, zdá se, že se jedná o látku s podobným antipsychotickým
účinkem jako chlorpromazin, ale s nižšími vegetativními a vyšším extrapyramidálními nežádoucími
účinky (hlavně charakteru dyskinéz)
- to se dá vyložit skutečností, že haloperidol má relativně vysokou selektivitu k dopaminergním
receptorům, muskarinové, adrenergní a jiné receptory téměř neovlivňuje
- haloperidol má dva typické účinky neuroleptik:
1. akutně po přívodu látky má anxiolytický, distancující a inhibiční účinek, sedativní složka je
poměrně slabší, než u chlorpromazinu
2. antipsychotické působení se dostavuje po dlouhodobější podávání a může být o něco silnější,
než u chlorpromazinu
- haloperidol se po podání per os dobře resorbuje a pomalu eliminuje, je k dispozici také jako depotní
i.m. přípravek
- pro své výhodné vlastnosti (dobrá snášenlivost, pestrost lékových forem, nízká cena) patří mezi
nejčastěji používaná neuroleptika
- mezi další butyrofenony patří:
- silná a dlouhodobá neuroleptika, nepoužívají se v akutní terapii,
pimozid a fluspirilen
ale k dlouhodobé léčbě schizofrenie
- antipsychotický efekt je srovnatelný s haloperidolem, stejně jako
bromperidol a benperidol
indikace a nežádoucí účinky
- blízká příbuzný haloperidolu, po i.v. podání vyvolává typické
neuroleptické účinky – sedaci, anxiolýzu a distancování se od okolí
- kromě toho má také alfa-adrenolytické účinky, které vedou
droperidol k vasodilataci a poklesu krevního tlaku a antiemetické účinky
- používá se výhradně k neuroleptanalgézii v kombinaci s opiáty,
protože jeho účinky odeznívají v průběhu cca. 10 hodin (pomalá
disociace z vazebných míst v CNS)

Thioxantheny
- thioxantenové neuroleptikum s terapeutickým účinkem nejen u
flupentixol schizofrenie, ale i u depresí
- je k dispozici v nedepotní (perorální) i depotní (injekční) formě
- patří mezi sedativní antipsychotika, lze použít při nespavosti
chlorprothixen rezistentní na hypnotika či k sedaci při úporném svědění, singultu
či úzkosti nereagující na anxiolytika

Ostatní neuroleptika
- látka rostlinného původu, která se používala v Indii po staletí
k léčbě duševně nemocných
- působí depleci zásob katecholaminů (noradrenalinu a
reserpin dopaminu) a serotoninu v neuronech, může vyvolat deprese se
suicidálními intencemi
- v dnešní době se jako neuroleptikum již nevyužívá, využívá se jen
velmi vzácně při léčení hypertenze
 psychofarmaka

50. Neuroleptika atypická

- atypická neuroleptika se někdy označují jako neuroleptika 2. generace, nebo také neuroleptika
registrovaná po roce 1989, což je rok registrace klozapinu v USA
- firmy uvádějící po roce 1989 se snažily o vylepšení antipsychotik, které by je odlišilo od
antipsychotik 1. generace, toho dosahovali:
1. zvýšenou selektivitou k D2 receptorům v limbické oblasti (selektivní D2-antagonisté)
2. přídatnou blokádou serotoninových 5-HT2 receptorů (serotonin-dopaminový antagonisté)
3. nižší potentností D2 blokády v bazálních gangliích (MARTA)
4. parciální D2 agonismem
- vznikají tak antipsychotika 2. generace, která mají mnohé výhody, charakteristický je nízký výskyt
extrapyramidových účinků a širší profil terapeutických účinků (nepůsobí jen na pozitivní psychotické
příznaky, jako jsou halucinace, bludy, agresivita a agitovanost, ale i na negativní psychotické příznaky,
jako je autismus, hypobulie a emoční oploštění)
- atypická antipsychotika navíc mohou pozitivně ovlivňovat i depresivní a kognitivní schizofrenní
symptomatiku
- jsou lépe snášena (např. ke kardiovaskulárními systému a sexuálním funkcím, mají nižší riziko
neuroleptického maligního syndromu), takže mají i vyšší compliance pacientů

Selektivní D2 antagonisté
- jedná se o selektivní D2/D3 antagonisty bez vazby k dalším receptorům v CNS, silněji se váží
k presynaptickým receptorům
- to vysvětluje bifazický účinek, kdy v malých dávkách působí především presynapticky a zvyšují
dopaminergní transmisi (vedou ke zlepšení depresivních příznaků a negativních příznaků
schizofrenie), ale ve vyšších dávkách blokují presynaptické i postsynaptické receptory a působí
antipsychoticky
- vykazují poměrně vysokou afinitu k receptorům tuberoinfundibulární oblasti, což vede
k hyperprolaktinémii se všemi důsledky (galaktorea, sekundární amenorhea, sexuální dysfunkce
apod.)
- jsou vylučovány především ledvinami, čehož se využívá u pacientů s hepatální poruchou, jejich
dávku je třeba snížit u pacientů s nízkou GF
- v malých dávkách se užívá k léčbě funkčí dyspepsie a lze ho využít jako
galaktogogum u žen s nedostatečnou sekrecí mateřského mléka
- nízké dávky se užívají také u pacientů se schizofrenií s převažující negativní
sulpirid a symptomatikou, vyšší dávky se podávají u pacientů s převažující pozitivní
amylsulpirid symptomatikou schizofrenie
- pro minimální váhový příbytek je preferován u pacientů s rizikem metabolického
syndromu a u pacientů se zatížením jaterního metabolismu
- derivátem je amylsulpirid užívaný také u schizofrenie
- neprokázal se u něj antipsychotický efekt v rámci léčby schizofrenie a někdy proto
není mezi antipsychotika řazen
- má ale zklidňující efekt a minimum nežádoucích účinků, takže se používá pro léčbu
tiaprid
poruch chování ve stáří, nebo při chronických bolestech a při léčbě dyskinéz a
abnormálních pohybů (např. u Huntingtonovy chorey)
- dále se užívá u poruch chování dětí s agitovaností a agresivitou

Serotonin-dopaminoví antagonisté (SDA)

- mají typicky vyšší poměr blokády serotoninových 5-HT2 receptorů ve srovnání s blokádou D2
receptorů
- blokáda serotoninových neuronů presynapticky vede ke zvýšenému uvolňování dopaminu
v bazálních gangliích a nižšímu výskytu EPS ve srovnání s antipsychotiky první generace
- navíc má zvýšené uvolňování dopaminu prefrontálně pozitivní vliv na kognici a negativní příznaky
schizofrenie
 psychofarmaka

- kromě toho se někteří zástupci váží i k alfa1-adrenergním receptorům (ortostatická hypotenze) a H1

histaminovým receptorům (mírná sedace a nárůst hmotnosti)
- mimo paliperidonu jsou všechny látky metabolizovány převážně v játrech, risperidon se
metabolizuje právě na paliperidon pomocí CYP2D6 (aktivita tohoto enzymu pak určuje poměr
paliperidonu a risperidonu, pacienti, u kterých převažuje paliperidon mají více zatížené ledviny)
- využívají se k akutní a udržovací léčbě schizofrenie dospělých a k léčbě psychotických a manických
příznaků u pacientů se schizoafektivní poruchou
- působí i u negativních příznaků schizofrenie, ve vyšších dávkách vyvolává EPS a
hyperprolaktinémii
risperidon - je možné ho využít u dětí od 5 let a mladistvých s mentální retardací
- existují perorální formy, ale také dlouhodobě působící injekční formy
aplikované 1x za 2týdny
- podává se per os nebo injekčně (1x za 4-12 týdnů) k dlouhodobé udržovací
paliperidon
léčbě schizofrenie
- je možné aplikovat ho inhalačně, působí pak velmi rychle, ale může působit
loxapin bronchospasmus
- používá se k rychlé kontrole mírné až střední agitovanosti

Multireceptoroví antagonisté (MARTA)

- mají stejně jako SDA vyšší poměr blokády 5HT2 receptorů ve srovnání s blokádou D2 receptorů
dopaminu, mají (podobně jako SDA) menší riziko extrapyramidových jevů, k čemuž přispívá i
anticholinergní efekt a nízká disociační konstanta
- mají vyšší afinitu k histaminovým receptorům, což působí sedativně a vede to často k nárůstu váhy
- významná blokáda alfa-adrenergních receptorů ústí v tachykardii, hypotenzi a závratě, proto musí
být MARTA navyšovány pozvolna („start low, go slow“)
- indikací je akutní i udržovací léčba schizofrenie a manických epizod
- biologický poločas je 4-12 hodin, jsou podávány 2x denně
- klozapin snižuje v závislosti na dávce práh epileptických záchvatů a může
vyvolávat až generalizované křeče
- u asi 1% pacientů může klozapin vyvolávat agranulocytózy, je proto nezbytné
klozapin a sledovat krevní obraz
kvietiapin - ve střevech může klozapin působit anticholinergními účinky zácpu až toxické
megakolon, navíc se mohou vyvinout tachykardie, hypotenze a závratě
- nezpůsobují trvalé zvýšení hladin prolaktinu a nesou minimální riziko EPS
- klozapin není lékem první volby u schizofrenie, je určen pro
farmakorezistentní pacienty
- lze ho podat injekčně i.m. asi 1x měsíčně, má zanedbatelné riziko
agranulocytózy, ale je zde nebezpečí tzv. postinjekčního syndromu (náhlý
průnik olanzapinu do krevního oběhu projevující se nadměrnou sedací až
olanzapin kómatem)
- slouží jako tymoprofylaktikum k prevenci recidivy u pacientů s bipolární
afektivní poruchou, v nižších dávkách působí antidepresivně
- injekční olanzepin je indikován u akutní agitovanosti

Parciální dopaminoví agonisté

- v přítomnosti nadměrného množství endogenního dopaminu se projevují jako antagonisté, při
nedostatku dopaminu se projevují jako agonisté, proto se někdy označují jako „stabilizátory
dopaminu“
- parciální agonismus je nedostatečný u léčby Parkinsonovy choroby a tyto preparáty nejsou
doporučovány ani u parkinsoniků s psychotickou poruchou
 psychofarmaka

- aripiprazol je zároveň parciální agonista 5-HT1 receptorů a antagonista 5-HT2 receptorů, což
způsobuje jeho antidepresivní efekt
- aripiprazol se aplikuje injekčně i.m. a to asi 1x měsíčně, nezvyšuje hmotnost, neovlivňuje hladiny
prolaktinu, TAG ani lipoproteinů
- může zvyšovat účinek některých antihypertenziv díky svému alfa-1-adrenergnímu antagonismu
- využívá se u schizofrenie a manických epizod dospělých i adolescentů
- někdy se přidává pacientům s hyperprolaktinémií indukovanou jinými antipsychotiky
 psychofarmaka

51. Antidepresiva tricyklická

- antidepresiva jsou početná skupina psychofarmak, jejichž společným neuroanatomickým
podkladem je zvýšení nabídky monoaminů, které se podílejí na regulaci nálady (především
serotoninu, noradrenalinu a částečně také dopaminu)
- tohoto lze docílit:
1. blokádou zpětného vychytávání, tedy antagonismem transportních míst na presynaptické
membráně
2. inhibicí enzymů, které se podílejí na biodegradaci monoaminů
3. přímým receptorovým působením, antagonismem presynaptických autoreceptorů a
heteroreceptorů, které zpětně regulují výdej neurotransmiterů a případně agonismem
postsynaptických receptorů
- monoaminergní transmise ovlivňuje vedle emocí i celou řadu dalších fyziologických funkcí a
vyskytuje se prakticky po celém mozku, z hlediska patofyziologie deprese má zřejmě velký význam
noradrenergní jádro locus coeruleus a jeho projekce do limbických struktur
- jiným velmi důležitým neurotransmiterem je serotonin, jeho úloha v etiologii deprese ale není příliš
známa, víme jen, že antagonismus 5-HT2A a C receptorů zlepšuje u deprese spánek a naopak stimulace
5-HT1A receptorů má anxiolytické účinky
- význam dopaminu ukázal reserpin, který blokádou vezikulárního transportu vyvolává deprese,
naopak podávání levodopy u parkinsoniků může náladu zlepšovat
- v nových antidepresivech se do popředí dostává i vliv jiných neurotransmisních systémů, např.
antagonisté NMDA-receptorů mají rychlý a krátkodobý antidepresivní a antisuicidální efekt (např.
ketamin)
- antidepresiva jsou primárně určena k léčbě depresivní poruchy a úzkostných poruch, klinicky je lze
využít i k léčbě nespavosti, bolesti, závislostí apod.
- někdy se antidepresiva dělí na generace:
antidepresiva I. generace tricyklická antidepresiva a inhibitory MAO
antidepresiva II. generace (atypická
tetracyklika, bicyklika
antidepresiva)
antidepresiva III. generace SSRI
antidepresiva IV. generace (nová
SNRI, NaSSA, NDRI, SARI, NRI…
antidepresiva)

Tricyklická antidepresiva
- tricyklika (TCA) patří mezi nejstarší léky v terapii deprese (používají se od 50. let 20. století), mají
dobrý antidepresivní efekt, ale vinou horší tolerance a velkého počtu nežádoucích účinků se nejedná
o léky první volby
- u zdravého člověka náladu neovlivňují, mohou ale působit sedativně až hypnoticky, antidepresivní
účinek nastupuje až po 2-4 týdnech podávání
- hlavním podkladem jejich účinku je inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu a serotoninu,
kromě toho ale mají také afinitu k alfa-adrenergím receptorům, histaminovým H1 receptorům a
muskarinovým receptorům, z toho také vycházejí jejich nežádoucí účinky
- po perorálním podání se pomalu, ale prakticky kompletně vstřebávají, metabolizují se v játrech
pomocí cytochromu P450 na aktivní metabolity, z nichž některé se používají jako samostatná
antidepresiva (např. desipramin je metabolit imipraminu)
- jsou vázána až z 95% na proteiny plasmy, takže jejich účinky mohou být zvyšovány vytěsněním
z vazby (např. kyselinou acetylsalicylovou)
- procházejí placentární bariérou a přestupují do mateřského mléka, vylučují se převážně ledvinami
- kontraindikováno je požívání alkoholu, které může vést k výrazné potenciaci jejich efektu a až
k toxické depresi dýchání
 psychofarmaka

- nežádoucí účinky zahrnují:

 anticholinergní účinky (sucho v ústech, zácpa až paralytický ileus, retence moči, cykloplegie,
delirium u starších pacientů, hypertermie v kombinaci s anticholinergními látkami)
 antiadrenergní účinky (ortostatická hypotenze, arytmie, prodloužení QT, tachykardie)
 antihistaminové účinky (sedace a zvýšení tělesné hmotnosti)
- pro svoji kardiotoxicitu jsou nebezpečná při předávkování, kdy mají vysokou letalitu
- náhle vysazení může způsobit syndrom z odnětí (závratě, nauzea, parestezie, třes, suicidální stavy…)
a cholinergní rebound
- při současném podávání s inhibitory MAO hrozí riziko hypertenzní krize, hyperpyrexie a
serotoninového syndromu
- klinicky se užívají u těžkých až psychotických depresí, kromě toho působí analgeticky, proto působí
výhodně u neuropatických bolestí či fibromyalgií
- TCA s významnou serotoninergní aktivitou (např. klomipramin, imipramin) mají také anxiolytické
účinky, klomipramin je účinný také v léčbě kompulzivně-obsedantní poruchy
- některá TCA (např. amitriptylin) jsou indikována u dráždivého tračníku
- patří sem např.:
 imipramin
- vedoucí látka této skupiny, bezprostřední účinek je charakterizován sedací, což může být
pro pacienty nežádoucí, teprve později se objevuje euforizující účinek
- imipramin se metabolizuje na desipramin, který se eliminuje pomaleji, než samotný
imipramin (takže po několika dnech se z terapie imipraminem stává terapie desipraminem)
 amitriptylin
- ve srovnání s imipraminem působí silněji tlumivě, užívá se u agitovaných pacientů
 klomipramin
 dibenzepin
 nortriptylin (metabolit amitriptylinu)
 psychofarmaka

52. Antidepresiva – inhibitory MAO

- inhibitory monoaminooxidázy jsou antidepresiva 1. generace, jejichž antidepresivní efekt je dán
především inhibicí MAO A (inhibice monooxygenázy typu B, např. u selegilinu v terapii Parkinsonovy
choroby, má jen velmi slabé antidepresivní působení)
- MAO A se vyskytuje v mitochondriích neuronů a střev, MAO B je přítomna převážně v mozku a to
extracelulárně, MAO A biotransformuje všechny monoaminergní neurotransmitery (noradrenalin,
serotonin a dopamin), MAO B je aktivnější v biodegradaci dopaminu a prekurzoru monoaminů
tyraminu
- vzhledem k vysokému potenciálu pro lékové interakce jsou dnes v praxi využívány jen minimálně
- patří sem:
 tranylcypromin
neselektivní ireverzibilní inhibitory MAO A i B  fenelzin
(tzv. IMAO I. generace)  izoproniazid
 izokarboxazid
 moklobemid
selektivní reverzibilní inhibitory MAO A (tzv.
 toloxaton
RIMA, nebo také IMAO II. generace)
 amiflamin
- inhibitory MAO inaktivují biodegradaci monoaminů, starší farmaka blokují neselektivně MAO A i B
ireverzibilně a vykazují více nežádoucích účinků, než tricyklika, některá novější farmaka jsou
reverzibilní a působí selektivně na MAO A
- enzymatickou inhibicí se zvyšují koncentrace monoaminů (adrenalinu, noradrenalinu a serotoninu)
v CNS, což je podkladem jejich antidepresivního působení
- po perorálním podání se rychle a dobře vstřebávají, průměrný čas dosažení maximální koncentrace
farmaka v plasmě je asi 1,5 hodiny
- rychle a téměř úplně se metabolizují a vylučují se močí
- nežádoucí účinky jsou nespavost, posturální hypotenze (vytěsňování noradrenalinu ze zásobních
vesikul dalšími aminy, např. dopaminem, které se hromadí při inhibici MAO) a závratě, ale byla
pozorována i hyperstimulace, úzkost a agitovanost až mánie (umocnění excitačních vlivů v CNS)
- vzácně se může objevovat závislost na tranylcyprominu, známá je také těžká hyperpyrexie po
kombinaci IMAO a opioidu pethidinu
- u IMAO se může objevit syndrom z vysazení, tedy únava, úzkost, podrážděnost poruchy spánku
apod.
- rizikové interakce jsou hlavně u ireverzibilních inhibitorů, kdy v kombinaci s některými farmaky
(sympatomimetika, SNRI, tricyklika…) a potravinami s vysokým obsahem tyraminu (zrající sýry,
jogurty, kaviár…) hrozí totiž nebezpečí vzniku hypertenzní krize, která může být fatální
- v kombinaci s farmaky, které zvyšují obrat serotoninu, existuje vysoké riziko serotoninového
syndromu
- vzhledem k potenciálně rizikovým interakcím nejsou antidepresivy první volby, mají aktivizující
účinky, čehož se využívá u anergické deprese a anhedonie, kromě toho jsou to i anxiolytika, takže
mají své využití u panické poruchy a fobií
 psychofarmaka

53. Antidepresiva – selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu

- SSRI (selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu), neboli také thymoleptika III.
generace, byly zavedeny do praxe v 80. letech 20. století, dnes se jedná o nejrozšířenější skupinu
antidepresiv, především díky své účinnosti i dobré snášenlivosti a také širokému indikačnímu využití
- SSRI jsou selektivní antagonisté serotoninového transportéru, čímž blokují re-uptake serotoninu do
presynaptické části serotoninergních neuronů, k ostatním receptorovým systémům mají minimální
afinitu
- v synapsi tak zůstává větší množství serotoninu pro působení na 5-HT receptorech postsynapticky i
presynapticky (autoreceptory)
- antidepresivní účinek SSRI se může (stejně jako u tricyklik a IMAO) projevit až po určité době latence
od zahájení léčby, v počátku léčby mohou dokonce působit přes 5-HT2 receptory anxiogenně
- po perorálním podávání se téměř zcela vstřebávají, nezávisle na příjmu potravy, metabolizují se
v játrech cestou CYP450 a vylučují se játry a ledvinami (nejdelší biologický poločas má norfluoxetin a
to až 16 dnů, po vysazení přetrvává v organismu 5-6 týdnů, naopak fluoxetin má eliminační poločas
kolem 4 dnů)
- váží se až z 90% na plasmatické bílkoviny a jsou kompetitivními inhibitory CYP450, což nahrává
k jejich lékovým interakcím, které jsou mnohé
- SSRI jsou dobře snášeny, v počátku léčby se mohou objevit nežádoucí účinky v GIT (průjem, nauzea,
zvracení), v rámci stimulace 5-HT3 receptorů, které se zpravidla samy upraví
- mohou působit nežádoucí sexuální účinky (ztráta libida), nespavost a mají potenciál ke vzniku
serotoninového syndromu při současném užití IMAO, případně jiných serotoninergních látek
(serotoninový syndrom má příznaky centrální, jako zmatenost, mánii a dysartrie, ale také periferní,
jako jsou abdominální křeče a kardiovaskulární kolaps až exitus, léčbou je aplikace antagonistů 5-HT
receptorů a beta-blokátorů)
- SSRI mohou prodlužovat QT interval, působit zvýšenou tvorbu modřin a krvácení (je třeba pečlivě
sledovat pacienty na orálních antikoagulanciích, NSAID apod.), hyponatrémii (hlavně u starších
pacientů) a SIADH
- výhodou SSRI je jednoduché dávkování, bezpečnost při předávkování, nepotencují účinek alkoholu a
mají relativně nízké riziko zvýšení hmotnosti
- klinicky se využívají jako lék první volby pro léčbu depresivní poruchy a úzkostných poruch, ale dají
se využít u některých sexuálních poruch (např. u předčasné ejakulace), poruch příjmu potravy
(bulimie), k tlumení impulsivity, panické poruchy a obsesivně-kompulzivních poruch
- patří sem např.:
 citalopram – je možné injekční podání
 escitalopram (Elicea) – využívá se i u generalizované úzkostné poruchy
 fluoxetin (Prozac)
 fluvoxamin – působí sedativně, podává se u poruch spánku
 paroxetin a sertralin – působí více aktivačně, podávají se pacientům s ospalostí a únavou,
jsou vylučovány především stolicí
 psychofarmaka

54. Antidepresiva – inhibitory zpětného vychytávání serotoninu/noradrenalinu (SNRI) a atypická

antidepresiva
Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu
- SNRI jsou dnes po SSRI druhou nejčastěji předepisovanou skupinou antidepresiv, jejich klinické
vlastnosti jsou obdobné, ale liší se ovlivněním noradrenergní transmise
- mají tzv. duální účinek – selektivně blokují reuptake serotoninu a noradrenalinu, bez významného
ovlivnění ostatních receptorových systémů
- nežádoucí účinky jsou obdobné jako u SSRI (gastrointestinální projevy, nespavost, závratě, sexuální
poruchy, zvýšené pocení, retence moči), navíc mohou zvyšovat krevní tlak a vést k hypertenzi
- většina vedlejších účinků je závislá na dávce a v průběhu terapie odeznívá, podobně jako u SSRI
hrozí riziko serotoninového syndromu (při podávání s IMAO) a prodlužování QT intervalu
- jsou metabolizováni CYP450 ale mají menší riziko lékových interakcí, klinicky se využívají pro
spolehlivé antidepresivní a anxiolytické působení
- patří sem např.:
 venflaxin
- po perorální podání se dobře resorbuje, potrava neovlivňuje biologickou dostupnost,
následně se rozsáhle metabolizuje v játrech na aktivní metabolity
- maximální sérové hladiny je dosaženo za 1-2 hodiny, ve vysokých dávkách může inhibovat i
vychytávání dopaminu, zvyšuje krevní tlak a srdeční frekvenci
- venflaxin i duloxetin procházejí do mateřského mléka
 duloxetin
- má analgetické účinky, zřejmě díky potenciaci sestupných drah inhibujících bolest v CNS
- jídlo nepatrně snižuje míru absorpce, eliminační poločas je 8-17 hodin, metabolizován je
v játrech a farmakologicky neaktivní metabolity jsou vylučovány močí
- duloxetin je středně silný inhibitor CYP2D6, takže zvyšuje hladiny farmak typu risperidonu či
metoprololu
- u kuřáků jsou plasmatické hladiny téměř o 50% nižší (indukce CYP450)
- klinicky se využívá kromě terapie deprese také v léčbě neuropatické bolesti a fibromyalgií
 desvenlafaxin

Jiná antidepresiva
- liší se od SNRI způsobem ovlivnění serotoninergní a
noradrenergní transmise, blokují presynaptické α2 receptory na
noradrenergních neuronech (a tím zvyšují syntézu a uvolňování
noradrenalinu) i serotoninergních neuronech (což vede ke
zvýšenému uvolňování serotoninu)
Noradrenergní a - navíc antagonizují postsynaptické 5-HT2 a 5-HT3 receptory, čímž
specifická inhibují některé nežádoucí účinky mirtazapin
serotoninergní - mají dlouhý poločas, mohou vyvolávat somnolenci a sedaci, mianserin
antidepresiva (NaSSA) nejzávažnějším vedlejším účinkem může být agranulocytóza
- používají se k léčbě deprese a k anxiolýze, mají také hypnotické
účinky (léčba spánkových poruch)
- mirtazapin je také antagonistou histaminových H1 receptorů,
čímž může působit proti eventuálnímu anxiogennímu vlivu
posílené noradrenergní transmise
- od ostatních antidepresiv se liší tím, že jako jediné látky zvyšují
Inhibitory zpětného
nabídku dopaminu, kromě antidepresivního působení se používají
vychytávání
také v léčbě závislosti na nikotinu a v redukci hmotnosti bupropion
noradrenalinu a
- minimálně ovlivňují serotoninergní transmisi, ale snižují
dopaminu (NDRI)
záchvatový práh u epilepsie
 psychofarmaka

- selektivně působí na noradrenergní transmisi, jen velmi slabě

Inhibitory zpětného
ovlivňují reuptake serotoninu viloxazin
vychytávání
- využívají se v léčbě deprese, mají aktivizující účinky (mohou reboxetin
noradrenalinu (NRI)
působit nespavost, závratě, úzkost, agitovanost)
- liší se od ostatních antidepresiv ovlivnění melatoninových
receptorů, čímž upravují cirkadiánní rytmy (jejich narušení je
jedním z předpokládaných patofyziologických mechanismů
deprese)
melatoninergní - působí jako agonisté MT1 a MT2 receptorů, zároveň antagonizují
agomelatin
agonisté (MASSA) některé serotoninové receptory
- mají nízkou frekvenci nežádoucích účinků, mohou vést k elevaci
jaterních enzymů
- u depresivních pacientů zlepšují poruchy spánku, zkracuje
usínání a nevyvolává ranní ospalost
- kombinují několik mechanismů účinku (např. inhibici zpětného
vychytávání a zároveň přímo působí na receptory) a působení na
více farmakologických cílů – např. vortioxetin je antagonista,
multimodální vortioxetin
agonista a parciální agonista různých serotoninových 5-HT
antidepresiva (MMA) vilazodon
receptorů a zároveň inhibitor serotoninového transportéru
- využívají se k léčbě deprese, zlepšení kognitivních funkcí a
nemají sexuální nežádoucí účinky
- tianeptin se někdy označuje SSE (specifický serotoninový
enhancer), extrakt z třezalky tečkované je fytofarmakum, obě
látky mají spíše mírnější antidepresivní účinky
- tianeptin facilituje zpětné vychytávání serotoninu v synaptické
štěrbině a je označován jako glutamátergní regulátor
antidepresiva s jiným (normalizuje glutamátergní transmisi), je velmi dobře snášen a tianeptin
farmakologickým nemá potenciál k lékovým interakcím třezalka
profilem - extrakt z třezalky je slabý inhibitor zpětného vychytávání (hypericin)
noradrenalinu, serotoninu, GABA a glutamátu, má vysoké riziko
lékových interakcí
- jsou indikovány k léčbě mírné až středně závažné deprese,
tianeptin se využívá u starších pacientů a pacientů závislých na
alkoholu
 psychofarmaka

55. Anxiolytika
- anxiolytika (dříve také „malé trankvilizéry“) jsou léky pro terapii úzkostných poruch, což je označení
zahrnující fobické úzkostné poruchy, generalizovanou úzkostnou poruchu, OCD, reakci na závažný
stres, disociativní poruchy a další
- hlavní příznakem všech těchto stavů je úzkost a panický strach, buď jasně vyjádřené, nebo skryté za
nejrůznější (často tělesné) projevy
- anxiolytika snižují exogenní a endogenní stimuly, které nepříznivě ovlivňují duševní stav pacienta
(inhibují přenos impulzů z limbického systému a retikulární formace do vyšších oddílů mozku), to je
ale vykoupeno sedací, určitou lhostejností a snížením iniciativy
- vyšší dávky také snižují šíření vzruchu v motorickém systému, proto patří mezi centrální
myorelaxans
- etiopatogeneze úzkostných poruch není zcela jasná, ale účastní se jí tři hlavní systémy –
serotoninergní, noradrenergní a GABAergní (zvýšená aktivita serotoninergního a noradrenergního
systému vede k projevům úzkosti, zatímco zvýšená aktivita GABAergního systému vede k poklesu
úzkosti), ale i další neurotransmitery
- anxiolytika tak mohou působit na:
 GABAergní systém (benzodiazepiny)
 serotoninergní systém (buspiron, SSRI, SNRI, NaSSA, SARI)
 noradrenergní systém (tricyklika, IMAO, betablokátory, alfa-2-adrenergní agonisté)
 glutamátergní systém (gabapentin, pregabalin, guajfenesin)
 histaminergní systém (hydroxyzin, prometazin, difenhydramin)
- na rozdíl od neuroleptik a antidepresiv nemají anxiolytika antipsychotické působení
- v klinické praxi se anxiolytika dělí na:
- působí poměrně specificky proti strachu a anxióze, ve větších
dávkách působí tlumivě, antikonvulzivně a centrálně myorelaxačně
- terapeutická šíře je velká, mimoto je k dispozici specifické antidotum
flumazenil
- při chronickém zneužívání ale může vznikat závislost
- benzodiazepiny alostericky zesilují inhibiční účinek GABA na GABAA
receptorech, čímž se snižuje elektrická aktivita RF a limbického
systému, což snižuje projekce do korových oblastí (vědomí se
distancuje od zevních a vnitřních prožitků)
- z terapeutického hlediska je můžeme dělit do tří skupin:
benzodiazepinová
1. proléčiva (např. chlordiazepoxid, chlorazepat, prazepam) –
anxiolytika
jsou vhodná pro dlouhodobou terapii anxiety, protože udržuje
vyrovnanou hladinu účinné látky v krvi
2. účinné látky s účinnými metabolity (např. diazepam,
flunitrazepam) – jsou vhodná pro rychlý nástup účinku a
dlouhodobé působení, ale při dlouhodobé anxiolytické terapii
je třeba sledovat hladiny léčiva (snadno se kumulují)
3. účinné látky s rychlou inaktivací (např. oxazepam, midazolam)
– využívají se spíše pro indukci spánku nebo pro úvod do
celkové anestezie, ale jsou vhodné i pro dlouhodobou
anxiolytickou terapii (nízké riziko kumulace)
 buspiron
- nepůsobí sedativně, antikonvulzivně ani centrálně
myorelaxačně, mechanismem působení je parciální agonismus
nebenzodiazepinová
serotoninergních receptorů typu 5-HT1A v amygdale,
anxiolytika
prefrontální kortexu, striatu a thalamu
- v játrech se intenzivně metabolizuje, takže se do oběhu
dostává jen malé procento perorálně podané látky, navíc je
 psychofarmaka

eliminační poločas asi 3 hodiny, musí se tak podávat několikrát

denně
- anxiózní účinek se dostavuje až s několikadenní latencí,
nepotencuje ale účinek alkoholu a nevyvolává závislost
 hydroxyzin
- inverzní agonista H1 receptoru pro histamin a antagonista
dopaminergních, serotoninových a alfa-1-adrenergních
receptorů
 pregabalin
- zamezuje influxu kalcia do neuronu a snižuje tak uvolňování
excitačních neurotransmiterů
 antidepresiva charakteru SSRI
 betablokátory
 guajfenezin
- anxiolytika tedy můžeme využít v ambulantní terapii nepsychotických stavů anxiozity a napětí, při
poruchách spánku, při infarktu myokardu (vysoké dávky diazepamu) či psychovegetativně
podmíněných stavech hypertenze, astmatu apod…
 psychofarmaka

56. Psychostimulancia, stimulancia CNS

- do skupiny psychostimulačních látek řadíme:
 psychomotorická stimulancia – mají stimulační účinek především na psychické funkce a
chování, způsobují stav aktivity a euforie, snižují pocit únavy a zvyšují i motorickou aktivitu
 psychotomimetické látky – především ovlivňují způsob myšlení a vnímání, narušují kognitivní
funkce a způsobují stav připomínající psychózu
- psychomotorická stimulancia mají (na rozdíl od psychotomimetických látek) i terapeutické
uplatnění, užívají se jako anorektika, narkoleptika a jako léčba hyperkinetického syndromu u dětí

Psychomotorická stimulancia
- chemicky se jedná o deriváty fenylethylaminu a kromě amfetaminu
tato skupina obsahuje i metamfetamin (pervitin), MDMA (extázi, která
má spíše psychotomimetický efekt), efedrin, fentermin nebo
sibutramin
- mírně odlišnou chemickou strukturu mají kokain, modafinil a
metylfenidát
- všechny tyto látky stimulují výdej katecholaminů, čímž působí
stimulaci v CNS, ve vyšších dávkách rovněž blokují zpětné vychytávání
a MAO
- mezi nejdůležitější centrální účinky patří zrychlení
psychomotorického tempa, zvýšení vigility a oddálení pocitu únavy
- v periferii hlavně zvyšují krevní tlak, působí tachykardii,
bronchodilataci a inhibici motility GIT
amfetamin a příbuzné - akutní rizika užívání zahrnují IM, CMP, arytmie apod., chronickými
látky nežádoucími účinky je neurotoxicita projevující se halucinacemi,
paranoidními stavy a schizofrenoidním chováním, velmi snadno vzniká
závislost
- patří sem např.:
 amfetamin – byl uveden na trh jako lék proti rýmě, jeho
psychostimulační vlastnosti využívali vojáci za 2. světové
války, dříve se užíval při léčbě narkolepsie a hyperkinetických
stavů u dětí
 fenmetrazin – byl užíván jako anorektikum, ale je návykový a
opakované užívání vede ke schizofrenním psychózám
 metylfenidát - ADHD u dětí a narkolepsie
 kokain – vzácně se užívá jako lokální anestetikum v ORL
 metamfetamin – vyrábí se z efedrinu, je to nejčastější
psychostimulační droga v ČR
- látky s mírně stimulujícím účinkem na CNS, jejich hlavní
farmakologický efekt je zprostředkován blokádou fosfodiesterázy,
čímž se zvyšují intracelulární koncentrace cAMP a dále také blokují
adenosinové receptory (adenosin je jeden z hlavních inhibičních
neurotransmiterů CNS)
methylxanthiny - klinicky působí stimulačně, zvyšují diurézu, rozšiřují bronchy, mají
kardiostimulační účinky a zvyšují sekreci žaludeční šťávy
- patří sem např.:
 kofein – v kávě, součást analgetických směsí
 theofylin – v čaji, využívá se např. v léčbě CHOPN
 theobromin – v hořké čokoládě
 psychofarmaka

Psychotomimetické látky
- jinak také halucinogeny nebo psychedelické látky ovlivňují vědomí, myšlení a náladu bez významné
psychomotorické stimulace či útlumu
- jejich chemická struktura může být podobná serotoninun (LSD, psilocybin), amfetaminu (MDMA) či
kanabinoidům (THC)
- můžeme sem řadit tzv. delirogeny, tedy látky s intenzivními centrálními anticholinergními
vlastnostmi, které zpravidla vedou ke kvalitativní poruše vědomí (fencyklidin, ditran, meskalin,
atropin, skopolamin, muskarin…)
- LSD je diethylamid kyseliny lysergové, ovlivňuje především serotoninové
receptory
- somaticky se po požití rozšiřují zornice, vzniká hypertermie, pocení a stoupá
LSD krevní tlak i tep, psychické projevy jsou různé (euforie, ale i panická hrůza,
halucinace apod.)
- specifickým rizikem intoxikace LSD jsou flashbacky, tj. návrat stavu prožitého při
intoxikaci s určitým časovým odstupem
- látky obsažené v lysohlávkách, jedná se o indolové alkaloidy, které ovlivňují
psilocybin a serotoninergní transmisi
psilocin - vzniká často výrazná euforie a halucinace, může vznikat tolerance, která je
zkřížená s LSD
- konopí obsahuje kromě jiných látek THC (tetrahydrocannabinol), který má
kanabinoidy halucinogenní účinky, efekt kanabinoidů má dvě fáze, prvotní úzkost a následující
euforii, někdy ale úzkostné myšlenky přetrvávají
 fenylcyklidin (PCP) – váže se na NMDA receptory a působí jako
disociativní anestetikum, pro nežádoucí účinky podobné LSD byl stažen
 meskalin – účinek velmi podobný LSD, získává se z kaktusu
ostatní látky  atropin, skopolamin – alkaloidy v rulíku zlomocném, ve vysokých
dávkách jsou halucinogenní, mají silné vegetativní účinky
 muskarin – v mochomůrce červené
 ketamin – disociativní anestetikum
 psychofarmaka

57. Nootropní látky a látky příbuzné s účinkem na CNS

- nootropní látky (nootropika) příznivě působí u onemocnění CNS, u kterých je nedostatečné
zásobení neuronů kyslíkem a glukózou (skleróza mozkových cév, demence Alzheimerova typu, stavy
po CMP a další)
- tyto látky zřejmě zlepšují kognitivní funkce, paměť a integrační schopnosti mozku, nicméně dodnes
nebyl jejich klinický účinek prokázán žádnou rozsáhlou randomizovanou studií jejich užívání je tak
spíše empirické
- na rozdíl od psychostimulancií, která také stimulují CNS, působí změnu spíše kvalitativní a navíc
působí pomalu a dlouhodobě
- hlavní mechanismy účinku nootropik jsou zřejmě:
1. zvýšení extrakčního kvocientu nervových buněk a tím zvýšení obratu kyslíku a glukózy
2. ovlivnění cirkulace v CNS (odstraňují vasospasmy mikrocirkulace, působí na destičky a mohou
mít i přímo vasodilatační efekt, čímž zlepšují výživu neuronů)
3. antioxidační působení proti volným radikálům
4. ovlivnění některých neurotransmisních systémů, např. cholinergního či glutamátergního
- mezi nootropika se nicméně nemohou řadit látky, které působí povšechnou vasodilataci, protože ta
vede k tzv. steal fenoménu, kdy krev neproudí predilekčně do CNS, ale je „ukradena“ jinými orgány
- kromě intoxikací a výše zmíněných indikací se nootropika dají využít také u dyslexie, vertiga, deliria
tremens, Raynaudova syndromu, či jako tzv. učící drogy nebo také chytré drogy u studentů
- jsou naprosto neúčinné u primárních demencí a účinek u zdravých pacientů je velmi často jen na
úrovni placeba
- derivát vitamínu B6 (pyridoxinu), zřejmě zlepšuje krevní průtok i využití kyslíku
v ischemických oblastech mozku a také zvyšuje obrat glukózy
- jeho podávání vede ke zlepšení krátkodobé paměti, schopnosti učení a má
pyritinol zřejmě ochranný vliv na mozek
- indikací jsou léčba poruch mozkových funkcí na podkladě organické postižení
CNS (organický psychosyndrom), jakými jsou stavy po CMP a intoxikacích
- v léčbě Alzheimerovy choroby nemá prokázanou účinnost
- cyklický derivát GABA, který na zvířecích modelech vedl ke zlepšení
metabolismu mozku, dostupné důkazy nepodporují piracetam v léčbě demence
piracetam nebo kognitivních poruch
- lze jej indikovat jako podpůrnou léčbu následků CMP a postkomočních
syndromů
- patřil mezi první nootropika uvedená na trh, zlepšuje energetický metabolismus
mozku, zejména jeho hlavního substrátu – glukózy
meklofenoxát - kromě toho podporuje uvolňování cholinu, který má vliv na kognitivní procesy a
působí jako antioxidans
- indikací mohou být Alzheimerova choroba či stařecká demence
extrakt z Ginkgo - obsahuje řadu farmakologicky účinných látek, klinický přínos v léčbě demence a
biloba kognitivních poruch je nekonzistentní a nepřesvědčivý
- zlepšuje metabolismus mozku a reologické vlastnosti krve, zmírňuje toxický
účinek vyvolaný budivými neurotransmitery (blokuje napěťově závislé sodíkové a
vápníkové kanály a NMDA a AMPA receptory)
- zvyšuje vstřebávání glukózy, má antioxidační aktivitu a zlepšuje mikrocirkulaci
vinpocetin - selektivně zvyšuje krevní průtok mozkem, snižuje cerebrální vaskulární
rezistenci bez ovlivnění systémové cirkulace, takže nevyvolává steal effect
- indikací je léčba ischemických poruch různého původu, nicméně není žádná
studie, která by potvrzovala příznivý účinek u pacientů s CMP a nemá prokázanou
účinnost v léčbě demence
- řada publikací řadí do skupiny nootropik rovněž léky působící jako vasodilatancia mozkových cév
(např. dihydroergotoxin, flunarizin, cinnarizin, pentoxifyllin či naftidrofuryl)
 psychofarmaka

58. Psychotomimetika (halucinogeny)

- jinak také halucinogeny nebo psychedelické látky ovlivňují vědomí, myšlení a náladu bez významné
psychomotorické stimulace či útlumu
- jejich chemická struktura může být podobná serotoninun (LSD, psilocybin), amfetaminu (MDMA) či
kanabinoidům (THC)
- můžeme sem řadit tzv. delirogeny, tedy látky s intenzivními centrálními anticholinergními
vlastnostmi, které zpravidla vedou ke kvalitativní poruše vědomí (fencyklidin, ditran, meskalin,
atropin, skopolamin, muskarin…)
- LSD je diethylamid kyseliny lysergové, ovlivňuje především serotoninové
receptory a aktivuje sympatický nervový systém (zvýšení krevního tlaku, tělesné
teploty, dilatace pupil…)
- somaticky se po požití rozšiřují zornice, vzniká hypertermie, pocení a stoupá
LSD krevní tlak i tep, psychické projevy jsou různé (euforie, ale i panická hrůza,
halucinace apod.)
- specifickým rizikem intoxikace LSD jsou flashbacky, tj. návrat stavu prožitého při
intoxikaci s určitým časovým odstupem
- halucinogenní účinek LSD blokuje haloperidol
- látky obsažené v lysohlávkách, jedná se o indolové alkaloidy, které ovlivňují
psilocybin a serotoninergní transmisi
psilocin - vzniká často výrazná euforie a halucinace, může vznikat tolerance, která je
zkřížená s LSD
- konopí obsahuje kromě jiných látek THC (tetrahydrocannabinol), který má
kanabinoidy halucinogenní účinky, efekt kanabinoidů má dvě fáze, prvotní úzkost a následující
euforii, někdy ale úzkostné myšlenky přetrvávají
 fenylcyklidin (PCP) – váže se na NMDA receptory a působí jako
disociativní anestetikum, pro nežádoucí účinky podobné LSD byl stažen
 meskalin – účinek velmi podobný LSD, získává se z kaktusu
 atropin, skopolamin – alkaloidy v rulíku zlomocném, ve vysokých dávkách
ostatní látky
jsou halucinogenní, mají silné vegetativní účinky
 muskarin – v mochomůrce červené
 ketamin – disociativní anestetikum, antagonista NMDA receptorů,
navozuje halucinace a disociativní stav „opuštění těla“(K-hole)
 psychofarmaka

59. Látky pro bipolární onemocnění (manicko-depresivní onemocnění)

- látky, které snižují frekvenci a intenzitu manických, depresivních a smíšených epizod u bipolární
poruchy označujeme jako tymoprofylaktika (někdy také stabilizátory nálady)
- termínem stabilizátory nálady byly poprvé označeny soli lithia v roce 1949 australským psychiatrem
Johnem Cadem, dnes mezi tuto skupinu látek zahrnujeme heterogenní farmaka s různým
mechanismem účinku:
lithium lithium carbonicum (uhličitan lithný)
některá antiepileptika karbamazepin, valproát, lamotrigin
atypická antipsychotika olanzapin, aripiprazol, risperidon
- terapeutickým cílem je prevence relapsu afektivních epizod u bipolární poruchy, snížení rizika
suicidálního chování, léčba emoční nestability a celkové zlepšení psychosociálního stavu
- mechanismus účinku není u některých skupin látek zcela objasněn, zatímco atypická antipsychotika
působí především na dopaminergní transmisi, další tymoprofilaktika působí prostřednictvím jiných
mediátorových systémů a iontových kanálů
- nežádoucí účinky závisí na konkrétní skupině léčiv, obecně se doporučuje vyšetřit pacienta před
podání hlavně kardiovaskulárně, jaterně a hematologicky, u žen ve fertilním věku je třeba provést
těhotenský test a během léčby musí používat účinnou antikoncepci (tymoprofylaktika mají
teratogenní rizika a rizika vývojových poruch)
- indikaci tymoprofylaktik v léčbě bipolární poruchy lze rozdělit na:
 léčbu akutní fáze s cílem potlačení akutní epizody manické (lithium, valproát, karbamazepin,
olanzapin, risperidon, haloperidol) či depresivní (lamotrigin, olanzapin, kvetiapin)
 stabilizační a profylaktickou léčbu s cílem prevence relapsu (lithium, valproát, lamotrigin,
karbamazepin, risperidon)

Lithium
- mechanismus účinku lithia není zcela objasněn, je ale zřejmé, že působí na celou řadu
neurotransmiterů, posiluje inhibiční neurotransmisi GABA a inhibuje excitační přenos glutamátu a
dopaminu
- na buněčné úrovni ovlivňuje membránový transport, buněčnou signalizaci a intracelulární děje
systémem druhých poslů (blokuje hydrolýzu fosfatidylinositolu a tím i tvorbu IP3)
- má neuroprotektivní účinky, což se projevuje zvětšením objemu šedé hmoty, amygdaly, hipokampu
a prefrontálního kortexu
- vstřebávání uhličitanu lithného z GIT je rychlé a téměř úplné, maximální sérové koncentrace
dosahuje za 1-2 hodiny, biologický poločas je 18-36 hodin a následně se v nezměněné podobě
vylučuje ledvinami (neváže se na plasmatické bílkoviny)
- mezi nežádoucí účinky patří:
 porucha funkce ledvin – snížení koncentrační schopnosti, polyurie až polydipsie, může vyústit
až v diabetes insipidus a renální selhání
 poruchy funkce štítné žlázy a příštítných tělísek – vzácně může vznikat i thyreotoxikóza a
hyperparathyroidismus
 váhový přírůstek a přechodné GIT obtíže
 může vyvolávat EPS (rigidita, fenomén ozubeného kola), vertikální nystagmus apod.
 vzácně se může na EEG objevit v rámci intoxikace (>1,5mmol/l) epileptická aktivita status
epilepticus bez záchvatu
 může působit změny na EKG, hyperkalcemii nebo hypermagnezemi
 zvyšuje riziko kongenitálních malformací, např. Ebsteinovy anomálie
- lithium má řadu interakcí, některé léky jeho hladiny zvyšují (NSAID, ACE inhibitory…), některé léky
snižují (hydrogenuhličitan sodný, osmotická diuretika, kalcitonin…)
- kombinace s antipsychotiky může zvyšovat riziko neurotoxicity
- klinicky se využívá jako stabilizátor nálady a antimanikum, má úzký terapeutický index (antimanická
léčba 0,8-1,2 mmol/l, stabilizační léčba 0,4-0,8 mmol/l)
 psychofarmaka

60. Látky s anorektickým účinkem

Léčiva působící centrálně - anorektika
- v terapii obezity využíváme skutečnost, že serotoninergní, dopaminergní a sympatoergní stimuly
v oblasti hypothalamu výrazně ovlivňují vnímavost specifických hypothalamických center
k humorálním podnětům a potlačují chuť k jídlu, léčiva působící na této úrovni označujeme jako
anorektika
- anorektika tedy působí centrálně na příjem potravy, zvyšují nabídku řady neurotransmiterů v CNS –
noradrenalinu, dopaminu, GABA či serotoninu, anebo působí přímo na receptory (např. inhibice
opioidních receptorů)
- v ČR je užíván pouze fentermin, který je někdy i zneužíván jako psychostimulancium, možná
účinnější fixní kombinace fentermin-topiramát u nás není dostupná
- kromě fenterminu je u nás zavedena kombinace bupropion-naltrexon, což jsou léčiva, která také
potencují anorektický efekt
- fentermin je užíván už desetiletí, nicméně jeho účinek je krátkodobý a
přetrvává pouze několik týdnů, brzo nastává tachyfylaxe
- nevýhodou je návykovost, mechanismus účinku je dán zvýšením nabídky
sympatomimetických látek v hypothalamu inhibicí natrium-dependentních
fentermin
transporterů zajišťujících zpětné vychytávání serotoninu, noradrenalinu a
dopaminu
- nevýhodu je stimulace i jiných center v CNS, takže léčbu doprovází zvýšení
krevního tlaku, tachyarytmie, nespavost, agitovanost a konvulzivní stavy
- anorektikum působící inhibici zpětného vychytávání noradrenalinu,
serotoninu a dopaminu v neuronech hypothalamických center příjmu potravy
- zvyšují pocit sytosti a stimulují termogenezu působení na beta-adrenergní
sibutramin receptory v CNS a na periferii
- podával se per os a měl silný first-pass efekt, je ale kontraindikován u osob
s kardiovaskulárním onemocněním, protože může působit hypertenzi
- kvůli převažujícím rizikům v kardiovaskulární soustavě byl stažen z trhu
- bupropion patří mezi antidepresiva typu selektivních inhibitorů zpětného
vstřebávání dopaminu, je užíván i v léčbě kouření a alkoholismu, společným
bupropion a účinkem je pokles dopaminergní stimulace po odeznění podnětu (jídla,
naltrexon nikotinu, etylalkoholu)
- naltrexon je antagonista opioidních receptorů, potlačuje tak euforizující
uvolnění beta-endorfinu po přijetí potravy a potencuje účinek bupropionu
- další vývoj těchto léčiv jde cestou intestinálních a gastrických peptidů, které s předstihem signalizují
příjem potravy a tlumí chuť k jídlu, zavedena již je skupina analog GLP-1 (glukagon like peptid 1), tzv.
inkretinů
- anorektický účinek fenterminu a dalších látek mohl být potencován podáváním kofeinu a efedrinu,
tomu se říkalo tzv. Elsinorské prášky

Látky snižující absorpci lipidů

- orlistat je jediné antiobezitikum, u které je empiricky potvrzena účinnost a bezpečnost
- mechanismus účinku je v inhibici lipáz v GIT, účinek je omezen na žaludek a tenké střevo, kde se
váže na katalytické centrum gastrické a zejména pankreatické lipázy, tato inhibice zamezuje
hydrolýze TAG na MK a glycerol, takže je zamezeno jejich vstřebávání
- výsledkem je steatorea, flatulence a hlavně snížení kalorického příjmu
- po perorálním podání se orlistat prakticky nevstřebává, takže farmakokinetika je nevýznamná, délka
účinku je ale krátkodobá a je tak nutno léčivo podat s každým jídlem obsahujícím tuk
- snížené vstřebávání lipidů vede k nedostatečné absorpci některých lipofilních molekul – vitamínů A,
D, E a K, ale také lipofilních léčiv (např. některých antiepileptik)
 psychofarmaka

61. Léčiva při Alzheimerově chorobě

- Alzheimerova choroba je neurodegenerativní onemocnění, které se projevuje progredující
poruchou paměti, ztrátou prostorové orientace, ztrátou intelektuálních a sociálních dovedností,
emocionální labilitou projevující se agitovaností, úzkostí, depresí nebo agresivitou a narušeným
cyklem spánek-bdění
- úbytek neuronů je zejména v hipokampu a předním mozku, kde dochází k hromadění
nerozpustného proteinu beta-amyloidu v podobě extracelulárních plaků a fosforylovaného tau-
proteinu intraneuronálně
- dochází k dysfunkci neuronů, nejvýrazněji je poškozena cholinergní aktivita, a to v oblastech mozku
významných pro kognitivní a paměťové funkce
- je snížena aktivita acetylcholintransferázy a snižuje se i množství cholinergních receptorů v kortexu
- v terapii Alzheimerovy choroby užíváme kognitiva, nootropika a další léčiva (viz níže)
Kognitiva
- kognitiva jsou látky pozitivně ovlivňující kognitivní funkce, zlepšují pozornost a paměťové schopnosti
a to především svým cholinomimetickým působením a případně i dalšími účinky
- cholinomimetického působení lze dosáhnout hlavně inhibicí enzymů, které acetylcholin odbourávají
- mezi kognitiva řadíme také farmaka, která antagonzují excitotoxické poškození neuronů způsobené
nadměrným uvolňováním glutamátu
- mezi kognitiva tedy patří:
donepezil – reverzibilní nekompetitivní inhibitor
inhibitory
rivastigmin – reverzibilní inhibitor selektivní ke G1- isoformě AChE
acetylcholinesterázy
galantamin – inhibitor s potlačenými učinky v periferii
glutamátergní
memantin
antagonisté
- indikací k podání kognitiv je symptomatická léčba Alzheimerovy choroby, demence s Lewyho tělísky
a symptomatická léčba demence u pacientů s idiopatickou Parkinsonovou chorobou
 inhibitory AChE
- donepezil a galantamin jsou selektivní inhibitory AChE, zatímco rivastigmin má účinek i na
butyrylcholinesterázu
- izoformy G1 acetylcholinesterázy a butyrylcholinesterázy se nacházejí v kortexu a jejich
ovlivnění má zřejmě klíčový vliv na symptomatiku Alzheimerovy choroby
- po perorálním podání se dobře vstřebávají, biologický poločas je nejdelší u donepezilu (70
hodin) a nejkratší u rivastigminu (asi 1,5 hodiny)
- nežádoucí účinky mohou být zejména v GIT (průjem, zvracení, nauzea…), mají mírný
vagotonický efekt, což je důležité u pacientů s poruchami atrioventrikulárního vedení a
mohou působit poruchy mikce
- opatrně je třeba podávat tyto látky u pacientů s astmatem nebo CHOPN, protože
cholinomimeticky působí bronchokonstrikci
- kontraindikací je i gastroduodenální vředová porucha
- podávání inhibitorů AChE má dvě fáze – eskalační a udržovací, která navazuje po eskalační a
udržuje u pacienta účinnou dávku léčiva
 glutamátergní antagonisté
- memantin je napěťově závislý, nekompetitivní antagonista NMDA receptorů,
v terapeutických koncentracích inhibuje NMDA receptory, které jsou trvale aktivované
zvýšenou koncentrací glutamátu, ale má jen malý vliv na synapticky aktivované NMDA
receptory (umožňuje fyziologickou aktivitu NMDA receptorů)
- dalo by se s nadsázkou říci, že zvyšuje odstup „signálu od šumu“, čímž zlepšuje fungování
mozku i v pokročilých stádiích Alzheimerovy choroby
- navíc blokuje serotoninové receptory, čímž facilituje učení, potlačuje nauzeu a narušenou
motilitu GIT
- je velmi dobře snášen, má minimální počet nežádoucích interakcí
 psychofarmaka

Nootropika
- nootropní látky (nootropika) příznivě působí u onemocnění CNS, u kterých je nedostatečné
zásobení neuronů kyslíkem a glukózou (skleróza mozkových cév, demence Alzheimerova typu, stavy
po CMP a další)
- tyto látky zřejmě zlepšují kognitivní funkce, paměť a integrační schopnosti mozku, nicméně dodnes
nebyl jejich klinický účinek prokázán žádnou rozsáhlou randomizovanou studií jejich užívání je tak
spíše empirické
- na rozdíl od psychostimulancií, která také stimulují CNS, působí změnu spíše kvalitativní a navíc
působí pomalu a dlouhodobě
- hlavní mechanismy účinku nootropik jsou zřejmě:
1. zvýšení extrakčního kvocientu nervových buněk a tím zvýšení obratu kyslíku a glukózy
2. ovlivnění cirkulace v CNS (odstraňují vasospasmy mikrocirkulace, působí na destičky a mohou
mít i přímo vasodilatační efekt, čímž zlepšují výživu neuronů)
3. antioxidační působení proti volným radikálům
4. ovlivnění některých neurotransmisních systémů, např. cholinergního či glutamátergního
- mezi nootropika se nicméně nemohou řadit látky, které působí povšechnou vasodilataci, protože ta
vede k tzv. steal fenoménu, kdy krev neproudí predilekčně do CNS, ale je „ukradena“ jinými orgány
- kromě intoxikací a výše zmíněných indikací se nootropika dají využít také u dyslexie, vertiga, deliria
tremens, Raynaudova syndromu, či jako tzv. učící drogy nebo také chytré drogy u studentů
- jsou naprosto neúčinné u primárních demencí a účinek u zdravých pacientů je velmi často jen na
úrovni placeba
- derivát vitamínu B6 (pyridoxinu), zřejmě zlepšuje krevní průtok i využití kyslíku
v ischemických oblastech mozku a také zvyšuje obrat glukózy
- jeho podávání vede ke zlepšení krátkodobé paměti, schopnosti učení a má
pyritinol zřejmě ochranný vliv na mozek
- indikací jsou léčba poruch mozkových funkcí na podkladě organické postižení
CNS (organický psychosyndrom), jakými jsou stavy po CMP a intoxikacích
- v léčbě Alzheimerovy choroby nemá prokázanou účinnost
- cyklický derivát GABA, který na zvířecích modelech vedl ke zlepšení
metabolismu mozku, dostupné důkazy nepodporují piracetam v léčbě demence
piracetam nebo kognitivních poruch
- lze jej indikovat jako podpůrnou léčbu následků CMP a postkomočních
syndromů
- patřil mezi první nootropika uvedená na trh, zlepšuje energetický metabolismus
mozku, zejména jeho hlavního substrátu – glukózy
meklofenoxát - kromě toho podporuje uvolňování cholinu, který má vliv na kognitivní procesy a
působí jako antioxidans
- indikací mohou být Alzheimerova choroba či stařecká demence
extrakt z Ginkgo - obsahuje řadu farmakologicky účinných látek, klinický přínos v léčbě demence a
biloba kognitivních poruch je nekonzistentní a nepřesvědčivý
- zlepšuje metabolismus mozku a reologické vlastnosti krve, zmírňuje toxický
účinek vyvolaný budivými neurotransmitery (blokuje napěťově závislé sodíkové a
vápníkové kanály a NMDA a AMPA receptory)
- zvyšuje vstřebávání glukózy, má antioxidační aktivitu a zlepšuje mikrocirkulaci
vinpocetin - selektivně zvyšuje krevní průtok mozkem, snižuje cerebrální vaskulární
rezistenci bez ovlivnění systémové cirkulace, takže nevyvolává steal effect
- indikací je léčba ischemických poruch různého původu, nicméně není žádná
studie, která by potvrzovala příznivý účinek u pacientů s CMP a nemá prokázanou
účinnost v léčbě demence
- řada publikací řadí do skupiny nootropik rovněž léky působící jako vasodilatancia mozkových cév
(např. dihydroergotoxin, flunarizin, cinnarizin, pentoxifyllin či naftidrofuryl)
 psychofarmaka

Ostatní léčiva
- využívají se např.:
 neurotropní růstové faktory – ovlivnění vlastních neurodegenerativních procesů
 nesteroidní antiflogistika a statiny – inhibice tvorby a ukládání beta-amyloidu a tau proteinu
 inhibitory vápníkových kanálů a antioxidanty – potlačení excitotoxicity
 analgetika

62. Cannabinoidy, endocannabinoidy, receptory, funkce v organismu a možné využití

- kanabinoidy se v přírodě vyskytují jen v konopí setém (Cannabis sativa) a konopí indickém (Cannabis
indica), v ČR je možno pěstovat jen tzv. technické konopí, s obsahem THC do 0,3%, pěstování rostlin
s vyšším obsahem THC je trestné a pouze do pěti rostlin jde o přestupek
- nejznámějším kanabinoidem je THC (tetrahydrokanabinol, má psychoaktivní charakter), kanabidiol
(má antispastický efekt) nebo tetrahydrokanabivarin
- kanabinoidy jsou vysoce lipofilní, lehce pronikají přes HEB a váží se na kanabinoidní receptory CB1 a
CB2, které se vyskytují převážně na nervových zakončeních, kde hrají důležitou roli při retrográdní
regulaci synaptických funkcí
- kanabinoidní systém je jedním z fylogeneticky nejstarších, receptory CB1 a CB2 jsou spřažené s G-
proteinem a jsou zapojeny do řady fyziologických procesů, jako je vnímání bolesti, nálady a paměť
apod., ligandy, které tyto receptory aktivují jsou:
 endokanabinoidy (např. anandamid, přirozené kanabinoidy jsou syntetizovány dle potřeby
v neuronech, nejsou skladovány ve vesikulách)
 rostlinné kanabinoidy (např. THC a kanabidiol, získávané hlavně sušením a následným
tepelným zpracováním)
 syntetické kanabinoidy (např. dronabinol)
- CB1 receptor je exprimován hlavně v mozku, ale také plicích, játrech a ledvinách, CB2 receptor je
exprimován především v imunitním systému
- vedle metabotropních CB1 a CB2, vrátkují kanabinoidy do otevřeného stavu také ionotropní TRPV-1
kanál, který se podílí na mechanismech transdukce bolesti
- kanabinoidy mají prokázané analgetické účinky, které jsou zprostředkovány neuromodulací
v ascendentních a descendentních drahách bolest, léčebné konopí může být na základě IPLP
předepisováno k léčbě chronické neutišitelné bolesti v souvislosti s onkologickým onemocnění,
bolesti spojené s degenerativním onemocněním pohybového systému, systémovým onemocněním
pojiva s imunopatologickým stavy, neuropatické bolesti a bolesti při glaukomu
- kromě toho mají kanabinoidy silné antiemetogenní účinky, patří mezi ně především THC, podobné
účinky má i syntetický dronabinol nebo polosyntetický nabilon (v Česku se nepoužívají a nejsou ani
registrovány, mohou vést ke vzniku závislosti a halucinacím)

Léčebné užití
- v současné době se konopí užívá v terapii AIDS a při chemoterapii nádorových onemocnění (zvýšení
chuti k jídlu, antiemetický a analgetický efekt), dále u roztroušené sklerózy (antispastický efekt a
modulace poruch močení), Parkinsonovy choroby, epilepsie, glaukomu a chronické bolesti
- pro navození systémového účinku je doporučovanou lékovou formou vaporizace
- technické konopí se využívá jako potravinový doplněk (semínka, oleje), ale také v dermatologii
(masti s širokým indikačním spektrem)
- v léčbě obezity se zkoumalo užití CB1 agonisty, rimonabantu, snižuje chuť k jídlu a pozitivně
ovlivňuje glycidový a lipidový metabolismus, z trhu byl ale stažen pro riskantní psychické nežádoucí
účinky (anxieta, suicidální depresivní stavy)
 analgetika

63. Opium a jeho alkaloidy, endogenní opioidy

- opioidní analgetika jsou používána především k zvládání středně těžké až těžké bolesti,
v anesteziologii a v některých dalších indikacích
- jako „opium“ se označuje zaschlá šťáva získaná z nezralých makovic máku setého (Papaver
somniferum), tento extrakt obsahuje několik alkaloidů, mezi nimiž je asi nejvýznamnější morfin
(jinými alkaloidy jsou např. kodein, papaverin, thebain a další)
- opioidy jsou pak látky, které mají chemickou strukturu blízkou morfinu a váží se v těle na opioidní
receptory, což jsou metabotropní receptory spřažené s Gi proteiny, které na synapsích inhibují přenos
(presynapticky inhibují vstup vápníku, postsynapticky hyperpolarizují membránu otevřením
draslíkových kanálů)
- přirozenými ligandy těchto receptorů jsou tzv. endogenní opioidy, kam patří β-endorfiny, dynorfiny
a enkefaliny, které vznikají štěpením z proopiomelanokortinu, proenkefalinu a prodynorfinu
- úloha endogenních opioidů není zatím plně objasněna, v organismu plní funkci hormonů (zejména
endorfiny), neurotransmiterů a neuromodulátorů v místě synapse (enkefaliny), kromě silného
analgetického působení ovlivňují i psychické, vegetativní a endokrinní funkce
- vzhledem k rychlému odbourávání a špatnému průniku do CNS nelze přirozené endogenní opioidy
zatím využít terapeuticky
- endorfiny se váží zejména na µ, κ a δ, dynorfiny mají nejvyšší afinitu ke κ receptorům a enkefaliny
k δ receptorům

Mechanismus účinku a dělení

- opioidy působí agonisticky na opioidní receptory lokalizované jak na periferii, tak v centrálním
nervovém systému
- základní receptory jsou:
- nacházejí se zejména v mozkovém kmeni a thalamu, tento typ receptoru je
zodpovědný za hlavní typické účinky opioidů (supraspinální analgézie,
µ (MOR, OP3) respirační deprese, euforie, sedace, snížená motilita GIT, mióza, fyzická
závislost)
- klinicky je tento typ receptoru nejčastěji ovlivňován
- nacházejí se v limbickém systému, mozkovém kmeni či míše a jsou
zodpovědné za spinální anestezii, sedaci, dyspnoe a respirační depresi
κ (KOR, OP2)
- analgetika působící na tento receptor mají nižší účinnost a častěji vyvolávají
dysforii
δ (DOR, OP1) - zodpovědné především za psychomimetické a dysforické účinky
- mezi jednotlivými látkami je rozdíl v afinitě, se kterou se na tyto receptory vážou, s čímž
koresponduje i výsledný klinický účinek a potažmo i tzv. stropový efekt (výsledný terapeutický efekt,
který nelze zvýšit podáním vyšší dávky léčiva)
- podle vnitřní aktivity a afinity může rozlišit:
 selektivní agonisté µ receptoru – např. morfin, kodein, oxykodon, petidin, fentanyl,
ramifentanyl
 parciální agonisté – např. buprenorfin, částečně aktivuje µ receptor, má menší maximální
účinek, ale analgeticky je 30krát silnější, než morfin
 smíšení agonisté-antagonisté – např. nalbufin, pentazocin, parciální agonisté na κ receptoru
a antagonisté na µ receptoru, kappa agonisté působí analgeticky na supraspinální úrovni, ale
také dysforicky a psychomimeticky (mají nižší účinnost, než čistí agonisté, ale také nižší
nežádoucí účinky)
 atypická opioidní analgetika – např. tramadol, má slabší účinky, zprostředkované jen
částečně opioidními receptory, na jeho působení se podílí i jiné, neopioidní mechanismy
(nelze ho plně antagonizovat naloxonem)
 antagonisté – např. naloxon, naltrexon
 analgetika

- mezi hlavní účinky agonistů µ receptorů patří:

- intenzivně tlumí vnímání bolesti, analgezii provází sedace a
euforie, se zvýšením dávky nastupuje ospalost, hypnotické až
analgetický účinek
narkotické působení
- nejsilněji bolest tlumí látky podobné fentanylu
psychická a somatická - nižší riziko je u parciálních agonistů a smíšených agonistů-
závislost antagonistů, souvisí to se vznikem euforie po užití
centrální účinky v CNS

- snižují citlivost dechového centra na tenzi CO2 a vyvolávají na

útlum dechového
dávce závislou depresi dechu (terapeuticky to můžeme využít u
centra
pacientů s plicním edémem u astma cardiale)
- tlumí centrum pro kašel, vhodný je např. kodein, který působí
antitusické účinky
antitusicky již v subanalgetických dávkách
- stimulace chemorecepční zóny area postrema mozkového
nauzea a zvracení
kmene, proto často kombinujeme s antiemetiky
- drážděním ncl. Edinger-Westphali n. oculomotorii, výrazná je
mióza
hlavně při intoxikacích
- v hypothalamu snižují sekreci gonadotropinu a kortikoropin-
neuroendokrinní releasing hormonů, což vede ke snížení LH, FSH, testosteronu,
účinky kortizolu a ACTH, na druhou stranu se zvyšuje výdej prolaktinu a
ADH
- zvyšují tonus hladké svaloviny a snižují motilitu, vedou k obstipaci
GIT
a spasmům
- zvyšují tonus hladké svaloviny a současně tlumí vnímání pocitu
plného měchýře, může docházet k retenci moči
- snižují tonus dělohy, při nadměrné stimulaci oxytocinem mohou
urogenitální systém
normalizovat děložní kontrakce (podání opiátů matce je ale
periferní účinky

spojeno s nebezpečím útlumu dechového centra plodu, protože

opiáty procházejí přes placentární bariéru)
- ve vyšších dávkách se může objevit vasodilatace a ortostatická
kardiovaskulární hypotenze, podílí se na ní vyplavení histaminu, proto jsou fentanyl
systém a příbuzné látky (které nevedou k vyplavení histaminu) lepší volbou
u rizikových pacientů
- tlumí mukociliární transport, protože zároveň působí antitusicky,
může docházet při chronickém podávání k bronchopneumoniím
dýchací systém
- u astmatiků mohou provokovat bronchokonstrikci
- silně působící látky mohou vést k rigiditě svaloviny hrudního koše
- klinicky je důležité dělení podle intenzity analgetického účinku na slabé a silné opioidy, silné opioidy
nelze volně koupit a musí se předepisovat na recept s modrým pruhem, toto dělení je také základem
strategie léčby bolesti dle WHO:

III. stupeň (silná bolest) – silné

II. stupeň (středně silná opioidy s nebo bez
I. stupeň (mírná bolest) – bolest) – slabý opioid a neopioidních analgetik
neopioidní analgetika neopioidní analgetikum
- podle tohoto dělení pak rozdělujeme i opioidní analgetika celkově:
kodein, dihydrokodein, tramadol, difenoxylát,
slabé opioidy
loperamid, dextrometorfan
morfin, fentanyl, sulfentanyl, alfentanyl, oxykodon,
silné opioidy
metadon, heroin
parciální agonisté buprenorfin
smíšení agonisté-antagonisté nalbufin, pentazocin
 analgetika

antagonisté opioidních receptorů naloxon, naltrexon, metylnaltrexon, alvimopan

Nežádoucí účinky
- nežádoucí účinky při léčbě opioidy se objevují nezávisle na dávce, nicméně jejich frekvence a
intenzita stoupá s délkou užívání a jejich dávkou
- nečastější jsou poruchy GIT (zácpa, nauzea), vliv na CNS (sedace, somnolence), sexuální dysfunkce a
retence moči
- jedna z nejčastějších komplikací léčby opioidy je tolerance, během léčby je nutno zvyšovat dávky,
aby bylo dosaženo stejného terapeutického účinku (tolerance vzniká jak na farmakokinetické úrovni –
indukce metabolismu, tak na farmakodynamické – receptorové změny)
- toleranci můžeme ovlivnit tzv. rotací, nebo použití parciálních agonistů
- některé nežádoucí účinky mizí s dlouhodobější léčbou, ale např. zácpa přetrvává po celou dobu
léčby
- akutní intoxikace vede k útlumu dýchání, kómatu a mióze, která v terminálním stádiu přechází do
mydriázy (známka těžké hypoxie CNS), terapií je umělá ventilace a podání antidota – naloxonu
(aplikace ale může vyvolat prudký odvykací stav s rizikem úmrtí!)
- chronická toxicita postihuje charakterové vlastnosti – pacient je líný, bez vůle, depresivní a ztrácí
libido
- na opiáty vzniká již během několika týdnů fyzická závislost, u pacientů s neonkologickou bolestí je
třeba zvážit přínos léčby a je vhodné opioidy rotovat
- z lékových interakcí je třeba zmínit kontraindikaci současné užívání centrálně tlumivých látek
(hypnotika, sedativa, alkohol…), antidepresiv (SSRI – riziko serotoninového syndromu, IMAO – riziko
hyperpyrexie)
- u refrakterní zácpy způsobené orálním podáváním opioidů je někdy výhodně přejít na transdermální
lékové formy

Farmakokinetika
- opioidy se podávají převážně perorálně a injekčně, v poslední době se rozšiřuje transdermální
podání (lipofilní látky v léčbě chronických algických stavů, např. fentanyl), ale i transbukální a
sublinguální
- z GIT se opioidy rychle vstřebávají, podávány tak mohou být nejen per os, ale i per rektum ve formě
čípků
- biologická dostupnost opiátů je snížena efektem prvního průchodu, morfin má např. biologickou
dostupnost kolem 25%

Klinické použití
- opioidní analgetika jsou indikována k léčbě bolesti hlavně v okamžiku, kdy se neopioidní analgetika
jeví jako neúčinná
- jedná se zejména o těžké akutní bolesti, některé opioidy se využívají také v analgezii během celkové
anestezie (např. fentanyl)
- podání u chronických bolestí by mělo být omezeno až na výjimky na tlumení bolestí u malignit
- terapeuticky je opioidy možno podávat „around-the-clock“ (v pravidelných intervalech), nebo „on-
demand“ (dle potřeby, často se volí PCA – pacientem kontrolovaná analgézie)
- u akutních bolestí využíváme model tzv. „step-down“ (začínáme silným analgetikem a přecházíme
na slabší), u chronických bolestí naopak model „step-up“, ale je samozřejmě možné, pokud je i
chronická bolest velmi silná, sáhnout hned k silnému analgetiku (tzv. „elevator“)
- někdy u pacientů v chronických bolestech nastane náhlý vzestup bolesti (tzv. průlomová bolest),
který trvá krátkou dobu, ten můžeme léčit intranasálními, bukálními nebo sublinguálními formami
fentanylu (rychlý nástup a krátký účinek)
 analgetika

64. Morfin a morfinismus

Morfin
- morfin je standardní a referenční léčbou silné bolesti, v injekční formě se užívá pro léčbu silné
akutní bolesti, perorální formy s postupným uvolňováním jsou vhodné pro bolesti chronické, pro
léčbu průlomové bolesti se někdy užívá morfin s rychlým uvolňováním
- silný analgetický efekt je podmíněn agonistickým působením na µ a κ receptory, aktivací µ
receptorů vyvolává morfin supraspinální analgezii, euforii, miózu, depresi dýchání, bradykardii a
snížení střevní motility
- po perorálním podání se poměrně rychle resorbuje a proniká přes HEB, ale je rozsáhle ovlivněn játry
a efektem prvního průchodu (biologická dostupnost je kolem 25%), kromě jater je metabolizován
také v intestinálním epitelu
- metabolismus morfinu spočívá především v glukuronidaci hepatickou UDP-glukuronyltransferázou a
N-demetylaci, vznikají tak dva hlavní metabolity – početnější morfin-3-glukuronid a morfin-6-
glukuronid
- glukuronidy morfinu mají podstatně delší biologický poločas, než samotný volný morfin
- tyto metabolity jsou farmakologicky aktivní, během chronického podávání stoupá význam
především morfin-6-glukuronidu, který dosahuje vyšších plasmatických hladin, než samotný morfin a
přispívá k většině farmakologického účinku podávaného morfinu
- morfin-6-glukuronid je vylučován převážně ledvinami, což může vést k tomu, že pacienti s renální
insuficiencí mají delší dobu účinku
- jak vidno, eliminační poločas morfinu vykazuje velkou variabilitu, po parenterálním podání je asi
1,5-4,5 hodiny
- morfin přestupuje placentární bariérou a při podání před porodem tak může vést k útlumu dechu u
novorozence

Morfinismus
- morfinismus je chorobnou závislostí na morfinu, je charakterizován nepřekonatelným dychtěním po
další dávce opiátu (psychická závislost), vznikem tolerance a fyzickou závislostí
- při odnětí opiátu se objevují abstinenční příznaky, u morfinu se dostavují asi 4 hodiny po poslední
dávce a projevují se neklidem, depresí, nervozitou, slzením, zvýšenou sekrecí z nosu, průjmy a
stenokardií
 analgetika

65. Deriváty a náhražky morfinu

Silná opioidní analgetika kromě morfinu (syntetická)
- jedná se o velmi účinné látky s afinitou převážně k µ receptorům, jsou používány především k léčbě
silných bolestí
- má účinky podobné morfinu, ale kratší dobu působení (3-4 hodiny) a
rychlejší nástup účinku, protože je více rozpustný v tucích
- výrazně tlumí akutní a chronickou bolest, vyvolává euforii, ale přes kappa
receptory i dysforii, spavost a letargii
Pethidin
- nejčastěji se aplikoval intramuskulárně k léčbě pooperačních bolestí,
(Meperidin)
nebo (protože má zřejmě i anticholinergní a tím spasmolytické působení)
k léčbě biliární či renální koliky
- není vhodný pro dlouhodobou léčbu, protože se může hromadit jeho
toxický metabolit norpetidin (třes, křeče, myoklonus…)
- opioid se specifickými vlastnostmi, který je určen pro substituční léčbu při
psychické závislosti na drogách opioidního typu (heroin)
- svým účinkem se podobá morfinu, ale má pomalejší nástup účinku a delší
Methadon dobu působení, tím se snižuje riziko závislosti a je možné ho podávat
jednou denně
- agonistickou aktivitou i na dalších receptorech kromě µ-receptoru
zabraňuje vzniku abstinenčních příznaků
- čistý opioidní µ-agonista určený pro léčbu silné chronické bolesti,
analgetická potence je větší, než u morfinu
Fentanyl
- podává se výhradně parenterálně (intravenózně, epidurálně,
transbukálně…), lze ho podat i transdermálně v léčbě chronické bolesti
- silné opioidy užívané zejména v anesteziologii, mají rychlý nástup účinku
Sulfentanil, a krátkodobý velmi intenzivní analgetický účinek, minimálně ovlivňují
alfentanil a kardiovaskulární systém
remifentanil - používají se buď samostatně, nebo v kombinaci s neuroleptiky
k neuroleptanalgezii
- silný opioid dostupný v perorálních formách s postupným uvolňováním, je
vhodný pro léčbu silné chronické bolesti
Oxykodon - díky své kinetice je vhodný i u renální insuficience
- v kombinaci s naloxonem jsou inhibovány obstipace při zachování
výborných analgetických vlastností

Slabá opioidní analgetika

- vykazují slabý µ-agonistický efekt, řada z nich jsou i parciální agonisté na kappa receptorech
- v praxi je limitující jejich stropový efekt – po dosažení maximální dávky další navyšování již
nezvyšuje analgetický efekt, pouze se zvyšuje riziko výskytu nežádoucích účinků
- kodein je prototyp slabého opioidu, který je dostupný na běžný recept,
jeho analgetický efekt je zprostředkován morfinem, který je jeho
metabolitem (asi 10% dávky se takto metabolizuje)
- v subanalgetických dávkách působí antitusicky a snižuje bronchiální
kodein sekreci, ale dnes se obvykle před kodeinem dává přednost neopioidním
antitusikům
- jako analgetikum se často kombinuje s dalšími látkami (paracetamol,
acetylsalicyláty apod.)
- riziko vzniku závislosti je malé, někdy se využívá jako antidiaroikum
- má asi šestinu účinku morfinu, využívá se v kombinaci s neopioidními
dihydrokodein
analgetiky
 analgetika

- tramadol je atypickým opioidem, má nízkou afinitu k µ receptorům, na

jeho analgetickém působení se podílejí i jiné, neopioidní mechanismy
(především blokáda zpětného vychytávání noradrenalinu a serotoninu)
tramadol
- má asi 6x nižší analgetický efekt, než morfin, délka účinku je asi 4-6 hodin
- prakticky nevyvolává obstipaci a netlumí dýchání, využívá se podávání per
os, riziko závislosti je minimální
 analgetika

66. Antagonisté a dualisté morfinu

Parciální agonisté (dualisté) morfinu a smíšení agonisté-antagonisté
- snaha získat účinná analgetika bez rizika drogové závislosti vedla k syntéze nových látek, jedná se o
látky, které vyvolávají především spinální analgezii přes κ receptory, ale na µ receptorech nemají
aktivitu, nebo minimální
- jejich analgetické účinky jsou obvykle nižší, než u čistých opioidních agonistů a uplatňuje se stropový
efekt – analgetický účinek nepřesahuje určitou úroveň
- riziko vzniku drogové závislosti je malé
- účinkují buď jako parciální agonisté µ receptoru (buprenorfin), nebo jako agonisté-antagonisté, kdy
je přítomna afinita k receptorům κ a δ s vyjádřenou vnitřní aktivitou a afinita k µ receptoru bez vnitřní
aktivity (pentazocin, nalbufin)
- mají mírné obstipační účinky, ale ve vyšších dávkách vyvolávají zvracení, sedaci, dysforii a
nepříjemné psychotomimetické účinky (divoké sny, neklid...)
- útlum dechu je menší než u přímých agonistů, ale u jedinců závislých na heroinu (nebo u jedinců
s dlouhodobým podáváním čistých agonistů) může jejich podání vyvolat abstinenční příznaky
- parciální agonista na µ-receptorech a antagonista na κ-receptorech
- pro výrazný first-pass efekt se podává spíše ve formě parenterální či
transdermální, působí dlouhodobě a je vhodný k tišení akutní i chronické bolesti
buprenorfin
- je dobře tolerován staršími pacienty i pacienty s renální či jaterní insuficiencí
- může se využívat jako substituční léčba (sublinguální tablety), vzhledem
k pomalé disociaci od µ-receptorů je ale jen obtížně antagonizován naloxonem
- agonista na κ-receptorech a antagonista na µ-receptorech, má minimální
nalbufin potenciál k vyvolání závislosti a nemá žádný účinek na hladké svalstvo GIT a
močových cest
- agonista na κ a δ receptorech a antagonista na µ-receptorech, má opět
minimální riziko závislosti
pentazocin
- není ideálním analgetikem, aktivace delta receptorů totiž působí halucinace a
divoké sny

Antagonisté morfinu
- antagonisté opioidních receptorů působí inhibičně na všech jejich typech, mezi nejznámější látky
patří naloxon a naltrexon, které se v poslední době začaly používat i v kombinaci s agonisty ke snížení
nežádoucích účinků
- nejnovějšími léčivy jsou pak periferní antagonisté opioidů, které byly syntetizovány, aby
antagonizovaly pouze periferní účinky, hlavně obstipaci (metylnaltrexon)
- biologický poločas je asi 1-2 hodiny, je kompetitivní antagonista na všech
typech opioidních receptorů
- pro vysokou presystémovou eliminaci lze podat pouze intravenózně
- nemá žádnou vnitřní aktivitu, ruší proto účinky nejenom čistých agonistů (např.
morfinu), ale také látek s dualistickými účinky
naloxon
- naloxon je látkou první volby při respiračních poruchách vyvolaných intoxikací
opioidy s barbituráty, benzodiazepiny nebo s alkoholem
- nemá riziko závislosti, využívá se kromě intoxikací i k ukončení
neuroleptanalgezie, k odstranění dechové deprese a k obnovení vigility u
novorozenců po podání opioidů před porodem matce
- specifický opioidní antagonista s minimální agonistickou aktivitou, na rozdíl od
naltrexon naloxonu je naltrexon podáván výhradně perorální a jeho hlavní indikací je
doplňková léčba závislosti na opioidech a alkoholu
metylnaltrexon - kvartérní amin, selektivní antagonista vazby opioidů na µ receptor
 analgetika

- má omezenou schopnost přecházet přes HEB, takže funguje jako periferní

antagonista, aniž by ovlivňoval centrální analgetický účinek
- indikací je léčba obstipace vyvolané opioidy, pokud není odpověď na laxativa
dostatečná
- existují i kombinované přípravky, např. kombinace oxykodon + naloxon byla vyvinuta pro zmírnění
obstipace, naloxon totiž při perorálním užití inhibuje vazbu opioidů na úrovni GIT, ale zároveň je
z 99% metabolizován v rámci first-pass efektu, takže neovlivňuje analgetický efekt oxykodonu
- jiný význam má kombinace buprenorfin + naloxon, což je kombinace užívaná k substituční terapii
při léčbě závislosti na opioidech, naloxon je opět metabolizován při podání per os, ale účinně
zabraňuje nežádoucímu intravenóznímu zneužívání tohoto přípravku
- mezi další látky působící na opioidní receptory patří např. loperamid, který se váže na opioidní
receptory ve stěně střevní, tlumí peristaltiku a funguje jako antidiarotikum, díky vysoké
presystémové eliminaci pak vůbec neovlivňuje systémovou cirkulaci
 analgetika

67. Analgetika – antipyretika, rozdělení a nežádoucí účinky

- analgetika-antipyretika (neopioidní analgetika) jsou relativně málo obsáhlou skupinou léčiv, ale o to
významnější, vedoucí látkou této skupiny je paracetamol
- neopioidní analgetika nemají tak silný analgetický efekt, jako opioidy a zároveň nemají účinek
protizánětlivý, jako nesteroidní antirevmatika
- jejich výhodou je odlišný mechanismus účinku s odlišným (širším) bezpečnostním profilem

Paracetamol (acetaminofen)
- přesný mechanismu účinku není u paracetamolu zcela objasněn, diskutována je inhibice
cyklooxygenázy v hypothalamu (antipyretický efekt), a ovlivnění sestupných serotoninergních drah
pomocí 5-HT3 receptorů či modulace endokanabinoidního systému (analgetický efekt)
- paracetamol se v posledních letech stal nejpoužívanějším analgetikem s antipyretickými účinky,
jedná se o anilinový derivát, který se podobá (strukturou) fenacetinu, který je dnes již obsolentní
z důvodu nefrotoxicity (TIN – tzv. fenacetinová ledvina)
- podává se téměř výhradně perorálně, nicméně je k dispozici i v injekční formě, rychle se vstřebává a
maximální koncentrace dosahuje za 30-60 minut
- má příznivý bezpečnostní profil, takže představuje lék 1. volby u geriatrických pacientů, gravidních
pacientek, kojenců (ve formě čípků) a v revmatologii, kdy se NSAID podávají až při jeho
nedostatečném účinku
- oproti „nadřazeným“ NSAID nepůsobí protizánětlivě ani antiagregačně, ale zároveň nepůsobí
gastrointestinální toxicitu, která by zvyšovala riziko krvácení z GIT, neovlivňuje hladinu kyseliny
močové ani krevního cukru
- paracetamol je v terapeutických dávkách velmi bezpečným léčivem, maximální denní dávka je 4g,
jednotlivá analgetická dávka pro dospělého je asi 1g, ve vyšších dávkách se může projevit
hepatotoxicita
- poškození jater je zapříčiněno zejména jeho toxickým metabolitem N-acetyl-p-benzochinoniminem,
který vzniká pomocí CYP2E1, poškození je augmentováno konzumací alkoholu, který tento proces
facilituje
- antidotem při předávkování paracetamolem (10-15g) je acetylcystein, obsažený v řadě léčivých
přípravků určených k expektoraci, ten je zdrojem sulfhydrylových skupin nezbytných pro dostatečnou
syntézu antioxidačně působícího glutathionu
- obchodní názvy přípravků, jejichž hlavní účinnou látkou je paracetamol, zahrnují Paralen, Panadol,
Coldrex, Ataralgin, Migralgin…

Deriváty pyrazolonu
- v minulosti patřily k velmi oblíbeným látkám, po jejich podání ale často docházelo ke vzniku
gastroduodenálních vředů s komplikacemi, navíc někteří zástupci ovlivňují hemopoézu (velmi vzácně
metamizol, jde zřejmě o lékově vyvolanou agranulocytózu na imunologickém podkladě), nebo jsou
kancerogenní a nefrotoxičtí a byli proto staženi z trhu (aminofenazon)
- metamizol může vyvolát těžkou anafylaktoidní reakci, proto by neměl být podáván u astma
bronchiale
- z derivátů pyrazolonu jsou u nás dostupné metamizol a propyfenazon, obě látky disponují silným
antipyretickým a analgetickým účinkem, jejich přesný mechanismus účinku není znám
- ve srovnání s NSAID mají nižší gastrotoxicitu a prakticky neovlivňují agregaci trombocytů, působí ale
spasmolyticky a se spasmolytiky jsou také kombinovány v analgetických směsích (např. metamizol
s fenpiverinem a pitofenonem jako Algifen)
- propyfenazon je k dispozici pouze ve fixní kombinaci s paracetamolem a kofeinem (Valetol)
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

68. Digoxin a příbuzné látky

- srdeční glykosidy se vyskytují v rostlinách rozdílných druhů, kromě obecně uváděných Digitalis
purpurae a Digitalis lanata (náprstník nachový a vlnatý), je nacházíme také např. v hlaváčku jarním a
konvalince
- celkem je známo několik set srdečních glykosidů, terapeuticky nejvýznamnější je zcela jistě digoxin a
digitoxin
- srdeční glykosidy se skládají z geninu (čili aglukonu), tedy steroidního jádra spojeného s laktonovým
kruhem (cyklický vnitřní ester hydroxykarboxylové kyseliny), a několika molekul glykosidicky vázaných
cukrů
- pro kardioselektivní působení je třeba, aby byly jednotlivé kruhy cyklopentanoperhydrofenantrenu
v určité prostorové konfiguraci, pro konfigurace v molekule srdečních glykosidů je charakteristické
 AB cis
 BC trans
 CD cis (udržována –OH skupinou na poloze 14, tím se tato skupina liší od jiných
cyklopentanoperhydrofenantrenových derivátů, např. pohlavních hormonů, nicméně
metabolity těchto látek mohou se steroidními hormony interferovat a vyvolávat některé
vzácné vedlejší účinky)
- molekuly cukrů na samotné srdeční působení vliv nemají, ale mají význam pro fyzikálně-chemické
vlastnosti a tím jejich farmakokinetiku
- vazebné místo pro srdeční glykosidy se objevuje na molekule Na/K ATPázy jen krátkodobě při
srdeční činnosti a klade obrovské nároky na strukturu ligandu, vždyť některé cukry, které se
hydrolýzou srdečních glykosidů izolovaly, nemají v přírodě žádnou ekvivalenci
- proto se předpokládalo, že toto vazebné místo musí (pro svoji specifičnost) mít vlastní endogenní
ligand, který byl posléze objeven a pojmenován „endogenní kardiotonikum“, tzv. EDF (endogenous
digitalis-like factor), ten se vyplavuje při objemovém přetížení komory a při aktivaci
mineralokortiokoidních receptorů

Mechanismus účinku
- digoxin (i ostatní srdeční glykosidy) se selektivně váže na membránu kardiomyocytů, na Na+/K+-
ATPázu (konkrétně její alfa podjednotku), a to v okamžiku, kdy je tento protein v určité prostorové
konformaci závislé na srdečním cyklu
- vytvoření komplexu digoxin-enzym fixuje tuto pumpu a přerušuje její činnost
- blokádou pumpy dochází ke zvyšování intracelulární hladiny sodíku a snížení hladiny draslíku,
snižuje se tak membránový potenciál a usnadňuje se vznik spontánních akčních potenciálů (zvyšuje
se tak dráždivost, bathmotropie)
- navíc vzestup intracelulárního sodíku provází zvýšený vstup vápníku do buněk pomocí sodíko-
vápníkového výměníku (NCX transportér), to vede ke zvýšení síly kontrakcí díky zvýšené nabídce
vápníku kontraktilním elementům svalu
- nicméně tento výklad se nezdá zcela úplný, protože porucha srdeční buňky v rámci ischemie a
nedostatku ATP pro Na/K ATPázu, také vede ke zvýšení intracelulární koncentrace sodíku, ale
inotropie se nezvyšuje, proto se soudí, že na zvýšeném vstupu vápníku do buněk se podílí i antiport
sodíku a vodíku, dochází totiž ke snížení intracelulárního pH, což podporuje vstup kalcia do buněk, a
napěťově řízené sodíkové kanály, které se zřejmě stávají pod vlivem digoxinu propustné i pro vápník
- interakce mezi srdečním glykosidem a NA/K ATPázou je zajímá také z několika dalších hledisek:
 vazebnost je závislá na transportní aktivitě pumpy, zvýšení její aktivity vede ke
zvýšené vazbě glykosidu, protože receptor se častěji nachází v té „pravé“ afinní
konformaci
 glykosidy mohou obsadit jen určitý podíl této pumpy, aniž se vyvine intoxikace buňky,
proto mají srdeční glykosidy tak úzké terapeutické okno
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

 velikost podílu pumpy, který může glykosid obsadit, se zmenšuje se zatížením

kardiomyocytu, jinými slovy, čím vyšší je tepová frekvence, tím méně molekul Na/K
ATPázy smí glykosid obsadit
 čím nižší je koncentrace draslíku, tím vyšší je afinita glykosidu k pumpě, což je
důležité při terapii intoxikace, která se zhoršuje hypokalémií, příčinou je zřejmě fakt,
že se digitalis váže na podobné vazebné místo, jako samotný draslík (alfa
podjednotka)
- všechny ostatní efekty digoxinu na srdce (negativně chronotropní a dromotropní efekt) jsou dány
přímou aktivací parasympatiku digoxinem (zřejmě stimulací centrálních vagových center)
- z pohledu zlepšení funkce selhávajícího srdce jsou tedy výhodné jak zpomalení srdeční frekvence
vagem, tak zvýšení kontraktility (zpomalení srdeční frekvence vede k prodloužení diastoly, což
zlepšuje perfúzi myokardu levé srdeční komory)
- digoxin má účinky i mimo srdce, které se ale často plně projevují až při intoxikaci, patří sem např.
diuretický efekt (zvýšení renální perfúze díky tlumené sympatoadrenální aktivaci a inhibice Na/K
ATPázy tubulární epitelie), průjmy (snížení absorpce natria a sekundárně i vody ze střev) a porucha
barvocitu (xantopsie)

Farmakokinetika
- po i.v. podání účinek nastupuje asi do 15 minut, vazba na proteiny je asi 20-40%, digoxin se vylučuje
převážně ledvinami v nezměněné podobě, část je inaktivována konjugací v játrech
- eliminační poločas léčiva je přibližně 35-40 hodin, dříve používaný digitoxin se na rozdíl od digoxinu
biotransformuje převážně v játrech a má téměř pětkrát delší eliminační poločas
- digoxin se resorbuje po podání per os v závislosti na rychlosti transportu chymu v tenkém střevě a
v závislosti na prokrvení (má špatnou „účinnost“ při insuficienci pravého srdce na podkladě městnání)

Nežádoucí účinky
- terapeutické i toxické působení digoxinu má stejný mechanismus vzniku, toxické projevy jsou jen
vystupňováním terapeutického působení, srdeční glykosidy mají velmi úzké terapeutické rozmezí,
takže se jejich hladina v plasmě monitoruje (terapeutická dávka, 0,5-0,8 ng/ml, je asi 50-60% dávky
toxické)
- objevuje se:
 arytmie – nadměrná aktivace parasympatiku může vést
k bradykardii až síňokomorovým blokádám, kromě toho vznikají i
extrasystoly komorového původu díky vyšší dráždivosti
toxické účinky
 kontraktura – v cytoplasmě kardiomyocytů se hromadí kalcium,
kardiálně
koncentrace vápníku v buňce rychle oscilují a mohou vznikat
pozdní akční potenciály, extrasystoly apod.
- na EKG se objevuje deprese ST, inverze T, prodloužení PR, zkrácení QT a
změny vlny P
- enzymová pumpa Na/K ATPáza je ubikviterní, za příčinu extrakardiálních
příznaků lze považovat její inhibici srdečními glykosidy
- ovlivněním CNS se tak kromě lehčích příznaků (nauzea a zvracení, bolest
hlavy, poruchy barevného vidění – hlavně xantopsie a nadměrná stimulace
toxické účinky
vagu) mohou objevovat také těžké chorobné projevy (zmatenost,
extrakardiálně
halucinace, poruchy visu, delirium a křeče)
- alergické reakce na srdeční glykosidy se neobjevují
- díky steroidnímu charakteru mají molekuly digoxinu estrogenní účinek,
ten se může uplatnit u mužů, jako gynekomastie
- k intoxikaci dochází poměrně často (úzké terapeutické rozmezí, interindividuální citlivost, vliv
iontového prostředí), nejčastěji u starších pacientů s hypokalémií, hypoxémií, sníženou funkcí ledvin
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

a s polypragmázií (důležité jsou např. interakce s amiodaronem, chinidinem, verapamilem a dalšími

farmaky)
- pro bezpečnost nemocných je vhodné monitorování sérových koncentrací digoxinu
- léčba intoxikace závisí na její závažnosti, lehké formy se léčí přerušením podávání digoxinu, při
závažnější intoxikaci je nutné pacienta hospitalizovat, při výskytu komorových extrasystol podáváme
lidocain i.v. (eventuálně fenytoin), někdy je nutná dočasná kardiostimulace a inhibice vagového
efektu atropinem
- specifickým postupem při těžké intoxikaci digoxinem je:
 infúze roztoku kalia – inhibice Na/K ATPázy vede k „přesunu“ draslíku z buněk do ECT a
následně do plasmy, při těžké předávkování digoxinem koncentrace kalia tedy zpočátku
stoupne, ale protože je transportní ATPaza inhibována i v ledvinách, ztrácí se kalium
ledvinami a vyvíjí se hypokalémie, což dále zhoršuje intoxikaci
 podání protilátek proti srdečním glykosidům – protilátky proti digoxinu a digitoxinu se
mohou podávat parenterálně, váží se na volné molekuly glykosidů a snižují tak jejich
koncentraci v krvi a intersticiu, intoxikace se tak nezlepší hned (neblokují glykosidy již
obsazující Na/K ATPázy)

Klinické využití
- výhodou digoxinu je, že se podává jednou denně (0,125mg/den), zmírňuje symptomatiku
nemocných, ale NEzlepšuje jejich prognózu (na rozdíl od ACE inhibitorů, které prokazatelně snižují
mortalitu)
- digoxin se proto nepodává samotný, ale přidává se k léčbě diuretiky nebo inhibitory ACE, pokud po
jejich podání zůstává pacient symptomatický (např. u těžších forem chronického systolického
srdečního selhávání NYHA III a NYHA IV)
indikace farmakodynamický efekt terapeutický cíl
negativně chronotropnní a snížení srdeční frekvence, což vede
fibrilace síní s příliš rychlým
dromotropní efekt stimulace ke zlepšení kvality života, efekt na
převodem na komory
parasympatiku mortalitu nedoložen
symptomatické pozitivně inotropní efekt zlepšení funkce levé komory,
levostranné systolické zvyšují SV levé komory, zlepšení cirkulace a snížení retence
srdeční selhávání diuretický efekt v ledvinách vody, zlepšení kvality života
- míra naléhavosti podání určuje aplikační cestu, podání intravenózně vede k účinkům během jedné
hodiny, za méně urgentních okolností se dá perorálním nasycováním dosáhnout terapeutického
efektu za 2-3 dny

Kontraindikace a lékové interakce

- digoxin je kontraindikován u diastolické dysfunkce levé komory, při bradykardii, síňokomorových
blokádách vyššího stupně, sick sinus syndromu, WPW syndromu, hypertrofické obstrukční
kardiomyopatie, hypokalémie a hyperkalcémie, není vhodný ani u akutního srdečního selhání a IM
(vyšší inotropie klade vyšší nároky na svalovinu, ischemie se tak zvětšuje, navíc vzniká riziko maligních
arytmií)
- již bylo zmíněno, že digoxin má některé význačné interakce, patří sem např.:
 interakce s diuretiky – thiazidová diuretika vedou ke ztrátám draslíku, která potencuje
účinek srdečních glykosidů, a mohou se objevovat intoxikace, naopak působí např.
spironolakton
 interakce s antiarytmiky – glykosidy zpomalují vedení v AV uzlu, takže mohou potencovat
vliv některých antiarytmik a působit tak kritické postižení převodu
 interakce v GIT – látky zrychlující pasáž tráveniny snižují resorpci, adsorbencia taktéž snižují
resorpci digoxinu
 interakce v rámci clearance digoxinu – léky poškozující ledviny snižují clearance digoxinu
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

 interakce s amiodaronem – zřejmě vytěsňuje digoxin z vazby na bílkoviny a vede k vzestupu

koncentrace digoxinu v krvi

Látky příbuzné digoxinu

- digoxin je zlatým standardem kardiologie, kromě něj existují (a často byly využívány) i jiné srdeční
glykosidy, patří sem:
1. digitoxin – jeho výhodou byla bezpečná enterální resorpce (je totiž dobře rozpustný ve vodě,
na rozdíl od hůře rozpustného digoxinu) a nezávislost na renálních funkcích (je
metabolizován hlavně játry), má delší eliminační poločas (snadno se akumuluje) a
v současnosti není užíván, digoxin má lepší řiditelnost a tím i větší bezpečnost
2. strofantin (ouabain) – ve vodě rozpustný krátkodobě působící glykosid podávaný i.v.
každodenně, protože ze střeva se neresorbuje, neužívá se, digoxin po podání i.v. působí
stejně rychle
3. gitoxin – má špatnou enterální resorpci, nevyužívá se
4. acetyldigoxin a metyldigoxin – estery digoxinu, které se velmi snadno hydrolyzují již ve
střevní sliznici, takže se do organismu dostává samotný digoxin, má o trochu lepší
dostupnost, ale terapeutické výhody tyto látky nepřinášejí
5. proscilaridin – glykosid mořské cibule, mimořádně účinný, ale má nepříznivé
farmakokinetické vlastnosti

Ostatní látky s pozitivně inotropním efektem

 dobutamin (β1) – působí hlavně pozitivně inotropně
 adrenalin (převážně β1 β2) – působí pozitivně inotropně a vasodilatačně, používá
se při kardiopulmonální resuscitaci
β1
 noradrenalin (převážně α1, ale i β1) – působí výraznou vazokonstrikci, ale i
sympatomimetika
pozitivně inotropně, indikací je těžká hypotenze
 dopamin – indikací je těžké srdeční selhání, podává se společně s dobutaminem
(chceme zvýšit SV, udržet krevní tlak a přitom udržet renální průtok)
- PDE III je kardiospecifická izoforma PDE, kterou blokují zástupci této skupiny, např.
milrinon
inhibitory PDE III
- podávají se jen u kritických stavů srdečního selhání, protože mají četné nežádoucí
účinky a výrazný proarytmogenní účinek
- skupina látek, které zvyšují citlivost troponinu C ke kalciu, zřejmě díky zpomalení
disociace vápníku od kontraktilních proteinů, patří sem levosimendan
- v terapeutických dávkách zvyšuje kontraktilitu a má významný vasodilatační efekt
pomocí ATP-senzitivních draslíkových kanálů (z toho vyplývají i nežádoucí účinky – bolest
kalciové hlavy a hypotenze)
senzibilizátory - podává se infúzně, jeho aktivní metabolity mají dlouhý poločas a jedna dávka tak působí
řadu dnů
- nezvyšuje intracelulární kalcium a nemá proto výrazný proarytmogenní účinek
- indikován je pro léčbu akutně dekompenzovaného chronického srdečního selhání na
podkladě poruchy kontraktility komor, výhodná je kombinace s betablokátory
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

69. Přehled látek užívaných při selhávání srdce

- chronické srdeční selhání charakterizuje neschopnost srdce přečerpávat krev v takovém množství,
které je nutné pro zajištění metabolických nároků tkání, to vede k zapojení kompenzačních
mechanismů, které zahrnují sympatický nervový systém, RAAS a sekreci ADH
- v konečném důsledku tyto kompenzační mechanismy ale vedou k nadměrné periferní
vazokonstrikci, retenci sodíku a vody, hypertrofii srdce a remodelaci cév
- při léčbě chronického srdečního selhání se snažíme srdci „odlehčit“, zvýšit jeho mechanickou
výkonnost a potlačit nežádoucí neurohumorální kompenzační mechanismy
- blokáda regulačních mechanismů ovlivňuje jak prognózu, tak kvalitu života léčených
- základními léčivy jsou tak:

terapeutický cíl skupiny léčiv zástupci

LEVOSTRANNÉ SYSTOLICKÉ SRDEČNÍ SELHÁVÁNÍ
digitálisové glykosidy (digoxin)
sympatomimetika (dopamin,
látky s pozitivně inotropním dobutamin, noradrenalin)
účinkem inhibitory PDE III (milrinon)
zlepšení funkce levé srdeční kalciové senzibilizátory
komory (levosimendan)
betablokátory (atenolol,
látky s negativně nebivolol)
chronotropním účinkem inhibitory If proudu (ivabradin)
digoxin
thiazidy
diuretika Henleovy kličky
diuretika (furosemid)
snížení retence tekutin (léčba kalium šetřící diuretika
systémového a plicního osmotická diuretika
městnání) tolvaptan (blokáda
vazopresinových receptorů,
akvaretika (vaptany)
diuretický efekt bez ztráty
elektrolytů)
I. třída – blokátory Na+ kanálů
(propafenon, lidokain)
II. třída – betablokátory
(bisoprolol, metoprolol)
snížení výskytu arytmií antiarytmika
III. třída – blokáda K+ kanálů
(amiodaron)
IV. třída – blokáda ICaL
(verapamil)
ACE inhibitory captopril, enalapril, ramipril..
blokáda AT1 receptorů
losartan, valsartan, irbesartan
(sartany)
úprava hyperreaktivity RAAS
blokáda
spironolakton, kalium
mineralokortikoidních
kanreonát
receptorů
úprava sympatoadrenární bisoprolol, karvedilol.
betablokátory
hyperaktivace metoprolol
LEVOSTRANNÉ DIASTOLICKÉ SRDEČNÍ SELHÁVÁNÍ
- účinná je pouze profylaxe hypertenze, myokardiální ischemie, diabetu apod., v léčbě rozvinutého
selhání žádná léčebná strategie nedoložila snížení mortality a morbidity
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

PRAVOSTRANNÉ SRDEČNÍ SELHÁVÁNÍ – LÉČBA PLICNÍ HYPERTENZE

snížení plicní hypertenze při
antiendoteliny, inhibitory PDE5, prostanoidy…
nízkém pO2 v malém oběhu
snížení plicní hypertenze při
antikoagulační eventuálně fibrinolytická léčba
embolizaci plicnice
zlepšení funkce pravé komory inotropika, betablokátory, inhibice RAAS, antiarytmika
- ke zvládnutí akutních stavů se využívají i další vasodilatancia kromě ACE inhibitorů, jako je
nitroprusid sodný a nitroglycerin
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

70. Antiarytmika – mechanismus účinku, rozdělení a přehled

- léčba poruch srdečního rytmu je založena na třech přístupech
1. farmakoterapii – ovlivnění specifických iontových kanálů s dopadem na tvorbu a vedení
vzruchu, či ovlivnění vegetativního nervstva
2. elektrofyziologii – odstranění arytmogenního substrátu nebo přerušení drah vedoucích
abnormální vzruch
3. elektroimpulzoterapii – implantace kardiostimulátoru, defibrilátoru apod.
- nutno říci, že intervenční postupy se v léčbě stále více prosazují a nahrazují tak farmakoterapii, např.
bradyarytmie řešíme zpravidla elektrofyziologicky (kardiostimulace), farmakologický přístup je
vhodný jen ve specifických situacích (např. vagová reakce s následnou bradykardií, kterou léčíme
atropinem, nebo sinusová zástava řešená podání β1-sympatomimetik)
- dominantní mechanismy působení antiarytmik určených k léčbě tachyarytmií jsou:
 snížení aktivity pacemakeru (negativně chronotropní efekt)
 zpomalení vedení vzruchu (negativně dromotropní efekt)
- toho je dosaženo buď ovlivněním aktivity specifických receptorů (β1, M, adenozinové A1), nebo
blokádou iontových kanálů, ovlivňujících membránový potenciál (Na+, K+, Ca2+), to vede k prodloužení
refrakterních period a přerušení poruch rytmu na podkladě re-entry či ektopické aktivity
- tradičně antiarytmika dělíme dle Vaughanovy-Williamsovy klasifikace:
blokáda rychlého Na+ kanálu, rozdíly prajmalin, chinidin,
třída Ia
jsou v afinitě ke kanálu v různých procainamid
třída Ib fázích srdečního cyklu a v různých lidokain, trimekain
třída Ic strukturách srdce propafenon, flekainid
bisoprolol,
třída II – betablokátory blokáda adrenergních β receptorů
metoprolol, esmolol
amiodaron,
třída III blokáda draslíkového kanálu
vernakalant
třída IV – non-dihydropyridinové
blokáda ICaL kanálu verapamil, diltiazem
blokátory Ca2+ kanálu
- společnou vlastností těchto antiarytmik je zpomalení tvorby a vedení vzruchu, dochází ke snížení
dráždivost (bathmotropie)
- k těmto čtyřem třídám jsou volně řazena i další antiarytmika:
aktivátory purinergních
aktivace adenosinových A1 receptorů adenosin
receptorů
kardiotonika aktivace parasympatiku digoxin
bradiny – blokátory natriového zpomalení spontánní depolarizace
ivabradin
kanálu If v sinusovém uzlu buněk udávajících sinusový rytmus
blokátory
muskarinových léčba snížení vagové hyperaktivace atropin
receptorů specifických
typů adrenalin,
β1 agonisté bradyarytmií zvýšení sympatické aktivace noradrenalin,
izoprenalin
- antiarytmika mají kromě vlastního terapeutického efektu i řadu nežádoucích účinků, zvláště závažné
je proarytmogenní působení a negativně inotropní působení (třída I-IV), sinusová bradykardie (II-IV)
až AV blokáda (II a IV), proto se antiarytmika podávají pouze v případě prognosticky závažných forem
arytmií
pozn. možná trochu kontraintuitativní je myšlenka proarytmogenního působení antiarytmik, ale
v bližším pohledu tomu tak není, např. blokáda vápníkových kanálů sice prodlužuje refrakterní fázi,
takže buňka je uchráněna před AP vznikajícím příliš časně v rámci extrasystoly, ale sama se pak může
stát centrem heterotopních impulzů a tím i zdrojem arytmie
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

Ostatní antiarytmika
- užívá se pro krátkodobé výrazné zpomalení síňokomorového vedení, jednak
k ukončení tachykardií na nichž se podílí AV uzel a jednak diagnosticky, kdy
pomáhá rozhodnout, jestli jde o supraventrikulární nebo komorovou
tachykardii
- adenosin aktivuje A1 receptory na úrovni SA uzlu (negativně chronotropní
efekt) a AV uzlu (negativně dromotropní efekt), působí vasodilataci a aktivuje
adenosin
dechové centrum
- významný je účinek jen na AV uzel, pro krátkost působení (sekundy) se
bradykardie příliš neuplatní
- efekt je ukončen absorpcí do erytrocytů, aplikován je i.v., jeho efekt může
být snížen inhibitory adenosinových receptorů – metylxanthiny (kofein)
- indikací je ukončení re-entry arytmií s podílem AV uzlu (např. preexcitace)
atropin - v léčbě sinusové bradykardie blokuje M2 receptory SA uzlu a AV uzlu
- antiarytmický efekt je dán významnou stimulací parasympatiku a aktivací M2
digoxin
receptorů, toho se užívá hlavně při srdečním selhávání
- blokují If kanál v SA uzlu a zpomalují srdeční frekvenci, patří sem např.
bradiny ivabradin užívaný v terapii srdečního selhání a myokardiální ischemie při
nedostatečné odpovědi na betablokátory
beta- - užití při asystolii, kromě toho je adrenalin aplikován i při jemnovlnné fibrilaci
sympatomimetika komor v případě neúspěšné defibrilace

Klinické použití antiarytmik

 bradyarytmie – farmakoterapie má omezený význam, užívá se hlavně kardiostimulace, v rámci
první pomoci lze podat atropin nebo isoprenalin
 supraventrikulární tachykardie – akutně podáváme adenosin, verapamil, BB nebo propafenon,
dlouhodobě léčíme digoxinem, verapamilem, propafenonem a metipranololem
 fibrilace síní – paroxysmální formy léčíme propafenonem a amiodaronem, ustálené formy
digoxinem, amiodaronem a BB, můžeme se pokusit o verzi na sinusový rytmus amiodaronem a
propafenonem i.v.
 komorové tachykardie – nesetrvalé léčíme verapamilem, amiodaronem nebo BB, setrvalé
lidokainem či prajmalinem
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

71. Antiarytmika – skupina Ia

- antiarytmika I. třídy působí inhibici rychlého sodíkového kanálu, který je zodpovědný za depolarizaci
buněk pracovního myokardu (zpomalují fázi 0 akčního potenciálu) a zároveň inhibují kalciový kanál
pacemakerových buněk (kromě třídy Ib), čímž zpomalují fázi pomalé diastolické depolarizace
- vazba těchto antiarytmik na kanál závisí na rychlosti akce srdeční a na klidovém membránovém
potenciálu, čím rychleji je kanál aktivován, tím
vyšší je stupeň blokády Ia prodloužení akčního potenciálu
- jednotlivá antiarytmika I. třídy se liší zkrácení akčního potenciálu, působí
Ib
především efektem, který mají na délku prakticky jen na komory
akčního potenciálu Ic bez změny délky akčního potenciálu
- je nutné zdůraznit, že všechna antiarytmika I.třídy mají proarytmogenní potenciál a negativně
inotropní účinek (jenom třída Ib nemá negativně inotropní účinek, protože neinhibuje kalciové
kanály), proto je nepodáváme při srdeční insuficienci, řada studií totiž prokazuje zvýšení mortality při
léčbě

Antiarytmika skupiny Ia

zpomalení vedení vzruchu

prodloužení depolarizace a refrakterity

(prodloužení QT)

- antiarytmika skupiny Ia prodlužují trvání akčního potenciálu a zpomalují vedení vzruchu, bohužel
prodloužení akčního potenciálu (QTc intervalu) zvyšuje riziko polymorfních komorových tachykardií
typu torsade de pointes
- kromě rychlých sodíkových kanálů blokují i draslíkové kanály, což je podklad zpomalené
repolarizace
- prodlužují refrakterní periodu, takže snižují výskyt arytmií (snižují automacii ektopických center), ale
v praxi se téměř neužívají pro svůj významný proarytmogenní účinek a řadu lékových interakcí
- dříve klasický představitel této skupiny, chinidin, byl nahrazen bezpečnějšími antiarytmiky, v ČR je
dostupný jen prajmalin
- prajmalin se sporadicky používá k profylaxi a léčbě různých typů supraventrikulárních arytmií
(zejména tachyarytmií při pre-excitacích na podkladě reentry při akcesorním síňokomorovém svazku)
 chinidin
- nejstarší a nejznámější představitel, dříve se využíval hlavně k farmakologické kardioverzi u
fibrilace síní s rychlým převodem na komory, v kombinaci s digoxinem či betablokátory
- má četné nežádoucí účinky v GIT, alergické projevy, poruchy vedení vzruchu, negativně
inotropní působení a antimuskarinové účinky
- má kromě toho četné lékové interakce, např. s warfarinem, kodeinem, digoxinem,
fenytoinem apod.
 procainamid
- účinný v akutní léčbě komorových i supraventrikulárních arytmií, při chronické léčbě může
vyvolávat stav podobný lupus erythematodes
 disopyramid
- opět četné nežádoucí účinky, působí výrazně negativně inotropně a anticholinergně
 prajmalin (per orálně účinný derivát ajmalinu)
- indikován je zejména při WPW syndromu, vedle kardiálních nežádoucích účinků typických
pro skupinu Ia (negativně inotropní a proarytmické vlivy), může vyvolávat i cholestatický
ikterus a imunologické změny
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

72. Antiarytmika – skupina Ib a Ic

Antiarytmika Ib

zkrácení AP a refrakterních period (zkrácení

QT)

- léčiva této skupiny působí semiselektivně na ischemickou tkáň (vykazují totiž „use-dependent“
závislost, což znamená, že čím více jsou sodíkové kanály otevřeny, jako je tomu v ischemické tkáni,
tím větší je jejich blokáda), kde zkracují trvání akčního potenciálu a refrakterity
- neovlivňují tedy automacii sinusového uzlu, protože v nedepolarizovaných buňkách nemění fázi 0
akčního potenciálu
- blokují tedy sodíkový kanál a částečně rychlý, ale také pomalý sodíkový kanál, který společně
s vápníkovým proudem tvoří rovnováhu ve fázi plateau vůči draslíkovým proudům směřujícím ven
z buňky
- blokáda pomalého sodíkového kanálu (tzv. „window current“) pak vede k relativnímu nadbytku
draslíku, takže se zrychluje repolarizace a zkracuje se akční potenciál
- jejich použití vede k potlačení komorových extrasystol i arytmie na re-entry podkladě, v minulosti
byly léky první volby v léčbě akutního infarktu myokardu
- jsou užívána výjimečně, v ČR je dostupný pouze lidokain
 lidokain a trimekain
- neovlivňují automacii sinusového uzlu, ale potlačují automacii komorových center
- pro výrazný first-pass efekt se podávají převážně nitrožilně v akutních stavech komorových
arytmií, u nestabilní AP a infarktu myokardu
- toxické působení se projevuje křečemi, bezvědomím, hypotenzí, arytmiemi a bradykardií
 mexiletin (strukturální analog lidokainu)
- má biologický poločas 10-15 hodin, je možné ho podávat per os

Antiarytmika Ic

významné zpomalení vedení vzruchu

nemění délku AP a refrakterity

- antiarytmika třídy Ic jsou jedinou šířeji užívanou skupinou antiarytmik I. třídy

- výrazně zpomalují vedení vzruchu, ale trvání AP a refrakteritu prakticky neovlivňují, výsledkem je
prodloužení vedení vzruchu síněmi, převodním systémem a akcesorními síňokomorovými dráhami
- využívají se především v profylaxi a léčbě supraventrikulárních arytmií (fibrilace síní, tachyarytmie
při akcesorní síňokomorové komunikace – preexcitační syndromy)
- širší využití má pouze propafenon, obdobně působící flekainid není obecně dostupný
- antiarytmika třídy Ic inhibují aktivitu rychlého sodíkového kanálu, snížena je tak jak rychlost nástupu
AP, tak i rychlost vedení vzruchu, naopak repolarizace je ovlivněna minimálně (nemění se významně
délka trvání refrakterní periody)
 propafenon
- antiarytmický účinek propafenonu je dán aktivním metabolitem, vlastní mateřská látka
působí jako betablokátor (u pomalých metabolizátorů se tak může uplatnit betalytická
aktivita)
- má velmi variabilní farmakokinetické vlastnosti, což je u antiarytmika s relativně úzkým
terapeutickým oknem nevýhodné
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

- působí jako substrát i inhibitor glykoproteinu P a CYP2D6, interaguje tak s lipofilními

betablokátory (nebivolol, karvedilol…), opiáty (snižuje analgetický účinek) a inhibice P-gp
vede přibližně ke zdvojnásobení koncentrace digoxinu
- nežádoucími účinky jsou zejména převodní poruchy a komorové tachyarytmie
- indikací je profylaxe recidivy fibrilace či flutteru síní, léčba fibrilace a flutteru (tj.
farmakologická verze fibrilace na sinusový rytmus)
- využít se mohou při léčbě supraventrikulárních tachyarytmií a u preexcitace typu WPW
syndromu
 flekainid
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

73. Antiarytmika – beta-sympatolytika

zpomalení tvorby a vedení vzruchu

snížení kontraktility (snížení SV a tím i

antihypertenzní působení), poddajnosti a
dráždivosti
antiarytmický efekt (jeho podkladem je
zpomalení vedení vzruchu a negativně
bathmotropní efekt)
- zavedení betablokátorů do kardiologie v 60. a 70. letech minulého století vedlo k zásadnímu
převratu v péči o kardiovaskulárně nemocné pacienty, prvním neselektivním betablokátorem byl
propranolol, za jehož objev získal James Black Nobelovu cenu
- od propranolu směřoval další vývoj v podstatě třemi směry:
a) slepou uličkou byly betablokátory s parciálním agonismem (ISA), v současné době žádný
takový betablokátor není v ČR registrován
b) vývoj kardioselektivních betablokátorů
c) vývoj betablokátorů s vícečetným účinkem (tj. zejména vasodilatační aktivitou blokádou α1
receptorů)
Mechanismus účinku
- betablokátory působí jako reverzibilní kompetitivní inhibitory β-receptorů, a to buď
kardioselektivně (jen β1), nebo neselektivně (β1 i β2) anebo smíšeně (β1 a α1), receptory β3
farmakologicky neovlivňujeme
- klinicky se užívají kardioselektivní blokátory (bisoprolol, atenolol, acebutol, nebivolol) a
kombinované alfa a betablokátory (karvedilol, labetalol)
- některé betablokátory mají tzv. přídatnou aktivitu, jako je zvýšení nabídky NO (nebivolol),
zmiňovaná blokáda α1 receptorů a pokles periferní cévní rezistence (karvedilol), nebo
bronchodilatace aktivací β2 receptorů (celiprolol)
efekt blokády β1 receptorů
sinusový uzel negativně chronotropní efekt
převodní systém negativně dromotropní efekt
negativně inotropní, bathmotropní a lusitropní
pracovní myokard
efekt (snížení poddajnosti)
juxtaglomerulární aparát snížení výdeje reninu (antihypertenzní efekt)
kosterní svaly snížení utilizace glukózy
efekt přídatné aktivity
relaxace (NO nebo blokáda alfaadrenergních
cévy
receptorů)
relaxace aktivací beta2-adrenergních receptorů
bronchy
(celiprolol)
- pokles dráždivosti a vedení vzruchu je podkladem antiarytmického účinku betablokátorů, zpomalení
frekvence vede k prodloužení diastoly a ke zlepšení myokardiální perfúze (antiischemický efekt)
- snížení výdeje reninu a snížení SV má antihypertenzní efekt
- společnou vlastností je také snížení fyziologické odpovědi na inzulin (negativní metabolický účinek),
zřejmě díky snížení utilizace glukózy ve svalech, betablokátory s aktivitou na β2 receptorech nemají
negativní metabolický účinek, využívají se proto u diabetiků (celiprolol, nebivolol)

Farmakokinetika a nežádoucí účinky

- farmakokinetika se řídí lipofilií
 lipofilní betablokátory (metoprolol, karvedilol, nebivolol) – metabolizovány především játry
přes CYP2D6 a eliminovány žlučí
 hydrofilní betablokátory (bisoprolol, betaxolol) – eliminovány renálně
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

- rozdíly v eliminaci hydrofilní BB nejsou tak význačné, jako u lipofilních, díky polymorfismu CYP2D6,
u lipofilních BB se proto sleduje srdeční frekvence (betablokátory působí bradykardii, pokud zůstává
TF vysoká, je třeba dávku zvýšit)
- navíc je CYP2D6 citlivý na inhibici, např. amiodaronem či propafenonem, které často
s betablokátory kombinujeme, proto je výhodnější v kombinaci užívat hydrofilní betablokátory
- závažné nežádoucí účinky jsou vzácné, patří sem významná bradykardie, převodní poruchy,
hypotenze, bronchospasmus (u neselektivních BB podaných astmatikům, proto u této skupiny
pacientů nejlépe volíme celiprolol) a erektilní dysfunkce (vazokonstrikce v urogenitální oblasti při
blokádě beta-2-receptorů, vysoce selektivní blokátory typu bisoprololu a metoprololu tyto problémy
ale nenavozují)

Klinické použití
- nejčastější indikací je:
1. léčba arteriální hypertenze (snížení SV a aktivity RAAS)
2. srdeční insuficience se sníženou funkcí levé komory (potlačení sympatoadrenální
hyperaktivace)
- ne všechny betablokátory jsou pro toto vhodné, využívá se hlavně karvedilol, bisoprolol,
metoprolol nebo nebivolol
- díky negativně inotropnímu účinku je třeba zahájit léčbu až u oběhově stabilizovaného
pacienta, často se kombinují s ACE inhibitory a blokátory mineralokortikoidních receptorů
3. terapie akutních i chronických forem ICHS (bradykardizující efekt, lepší perfúze levé komory)
4. léčba a profylaxe tachyarytmií (fibrilace a flutter s rychlou odpovědí komor, po kardioverzi
k udržení sinusového rytmu, extrasystoly, komorové tachykardie apod.)
5. neselektivní betablokátory jsou standardem léčby tyreotoxické krize
6. anxiolytický vliv s potlačením trémy
7. léčba glaukomu s otevřeným úhlem neselektivními BB

Zástupci
kardioselektivní BB
- vysoce selektivní BB bez ISA, hydrofilní s dlouhým účinkem (biologický
bisoprolol
poločas je asi 12 hodin)
- středně selektivní BB bez ISA, lipofilní s variabilním biologickým
poločasem (od 2 hodinu rychlých metabolizátorů až po 10 hodin u
metoprolol pomalých), kratší poločas byl vyřešen kapslí s pozvolným uvolňováním
léčiva
- vyšší riziko interindividuálních interakcí a variability účinku
- středně selektivní bez ISA, výrazně hydrofilní se středně dlouhým
atenolol
účinkem
acebutol - středně selektivní s mírnou ISA, hydrofilní
- středně selektivní bez ISA, výrazně hydrofilní, určený ke krátkodobé léčbě
akutních a perioperačních stavů (supraventrikulární arytmie)
esmolol
- je podáván nitrožilně, eliminační poločas je 4-9 minut, inaktivován je v
erytrocytech
kardioselektivní BB s přídatnou aktivací na β2 receptorech
- hydrofilní beta-1 blokátor s částečným beta-2 sympatomimetickým
celiprolol účinkem, má mírně vasodilatační efekt a bronchodilatatční efekt
- nenavozuje inzulinorezistenci, je vylučován játry
- vysoce selektivní lipofilní beta-1 blokátor bez ISA s částečným beta-2
sympatomimemtickým účinkem, který v endoteliích vyvolává produkci NO
nebivolol
a vasodilataci
- nenavozuje inzulinorezistenci
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

neselektivní BB s přídatnou blokádou na α1 receptorech

- lipofilní blokátor beta-1, beta-2 a alfa-1 receptorů bez ISA, působí
vasodilatačně, nenarušuje účinek inzulinu, ale zvyšuje riziko navození
karvedilol
bronchokonstrikce
- je vhodný u diabetiků
- mírně hydrofilní blokátor beta-1, beta-2 a alfa-1 receptorů, opět hrozí
labetalol
riziko bronchokonstrikce
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

74. Antiarytmika – III. a IV. skupina

Antiarytmika III. třídy

prodloužení repolarizace a AP

útlum vlivu sympatiku

- antiarytmika III. třídy jsou charakterizována blokádou draslíkových kanálů inhibujících repolarizaci (v
ČR jsou dostupné amiodaron, dronedaron a sotalol)

Amiodaron
- amiodaron je nejpoužívanějším antiarytmikem III. třídy, indikován je především v léčbě fibrilace síní
a k profylaxi její recidivy
- jeho předností je možnost užití u nemocných se strukturálním postižení myokardu (hypertrofie levé
komory, srdeční selhání, IM…), tedy v situaci, kdy jiná antiarytmika podat nelze
- slabinou amiodaronu je horší tolerance a relativní toxicita
- amiodaron inhibuje draslíkový kanál IKr, takže prodlužuje repolarizaci, navíc vykazuje i mírný účinek
neselektivní blokády beta receptorů
- výsledným efektem je zpomalení vedení vzruchu, mírně negativní inotropní efekt a prodloužení
refrakterity
- za farmakodynamický účinek je zodpovědný jednak samotný amiodaron a jedna jeho aktivní
metabolit – desmetylamiodaron (DEA)
- farmakokinetika amiodaronu je komplikovaná, jeho molekula je výrazně lipofilní a kumuluje se ve
tkáních, což má dva důsledky:
 k dosažení léčebného účinku je třeba nejdříve organismus saturovat nasycovací dávkou, bez
ní efekt nastupuje až po řadě měsíců
 velmi dlouhé působení, poločas eliminace je kolem 2 měsíců!
- desmetylamiodaron navíc inhibuje řadu isoenzymu CYP a glykoprotein P, klinicky významné je
zvýšení koncentrace digoxinu (protože jsou tyto látky podávány často souběžně), interakce
s lipofilními statiny, BB nebo blokátory kalciových kanálů
- nežádoucí účinky amiodaronu jsou mnohé, obecně můžeme rozlišovat:
 nežádoucí účinky vyplývající z jeho farmakodynamického efektu (navození převodních poruch
a snížení kontraktility)
 specifické nežádoucí účinky, kam patří tvorba depozit krystalků amiodaronu v rohovce (někdy
se projevují jako tzv. „halo efekt“), fotosenzibilizace kůže, hypotyreóza (inhibice dejodázy
díky podobnosti molekuly amyodaronu s tyroxinem), méně často tyreotoxikóza (při
předchozí deficienci jódu), neuropatie nebo idiopatické fibrotizující procesy např. plic
- výskyt nežádoucích účinků výrazně stoupá s dávkou amiodaronu, užití amiodaronu je tak omezeno
na situace, kdy ostatní léčba selhává
- klinicky se amiodaron užívá zejména jako profylaxe recidivy fibrilace, k farmakologické verzi fibrilace
či fluteru (kdy je možno podat amiodaronu i.v. infúzně, takže koncentrace na krátkou dobu dosáhne
účinných hladin a není nutná saturace organismu)

Dronedaron
- analog amiodaronu bez přítomnosti jódu v molekule, čímž je potlačen efekt na štítnou žlázu, ale za
cenu snížení účinnosti
- zásadním rozdílem oproti amiodaronu je nemožnost podávat dronedaron u pacientů s dysfunkcí
levé komory, indikací je tak prevence recidivy fibrilace u pacientů s paroxysmálními fibrilacemi a
zachovanou systolickou funkcí levé komory
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

Sotalol
- v podstatě neselektivní BB, antiarytmický efekt se projevuje až ve vyšších dávkách, užívá se v léčbě
supraventrikulárních a komorových tachyarytmií při ischemii myokardu, kdy není vhodný propafenon

Vernakalant
- inhibuje draslíkový kanál preferenčně na úrovni srdečních síní (atriální selektivita), podává se i.v.
infúzně a jeho indikací je farmakologická verze fibrilace síní

Ibutilid
- prodlužuje AP myokardu síní i komor, indikován je k rychlé kardioverzi u nedávno vzniklé fibrilace
nebo flutteru, podává se i.v. (perorálně se může podávat jeho derivát s delší dobou působení,
tracelitid)

Antiarytmika IV. třídy

prodloužení refrakterní fáze

snížení frekvence impulsů v SA uzlu,

negativně inotropní a vasodilatační efekt
- IV. třída antiarytmik je reprezentována non-dihydropyridinovými blokátory kalciového kanálu –
verapamilem a diltiazemem
- blokáda ICaL proudu v buňkách sinusového uzlu mízně zpomaluje srdeční frekvenci, což je vítáno
hlavně u pacientů s myokardiální ischemií, kde se prodloužení diastoly (spolu s vasodilatací) podílí na
zlepšení koronární perfúze
- druhou často využívanou vlastností je zpomalení vedení vzruchu na úrovni AV uzlu, což je výhodné u
fibrilací síní s rychlou odpovědí komor, kdy je potřeba komorovou frekvenci snížit, verapamil se užívá
i v terapii AV nodální re-entry tachykardie
- na distální část převodního systému je účinek těchto látek výrazně slabší, takže ani účinek na
komorové arytmie není velký
- ani antiarytmika IV. třídy nepodáváme pacientům se zhoršenou funkcí levé komory a srdečním
selháváním
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

75. Blokátory vápníkových kanálů

- společnou vlastností blokátorů vápníkových kanálů (BKK) je reverzibilní vazba a inhibice
vápníkových kanálů typu L v buňkách hladké svaloviny cévní stěny a u BKK non-dihydropyridinového
typu (verapamil, diltiazem) také v sarkolemě kardiomyocytů SA uzlu, převodního systému a vlastního
myokardu
- většina BKK inhibuje pouze kanály typu L, ale existují i farmaka (amlodipin, nilvadipin) blokující
kanály T (řídí průtok krve v ledvinách a tvorbu vzruchu v sinusovém uzlu) a N (řídí neurotransmisi a
sekreci endokrinních žláz, jejich inhibitory se užívají v léčbě bolesti)
- blokátory vápníkového kanálu inhibují průnik vápníku do buněk hladké svaloviny cévní stěny
pracovního i konduktivního myokardu, nepůsobí ale na příčně pruhované svaly, protože zde se vápník
uvolňuje především z endoplasmatického retikula a povrchové kanály jsou s tímto retikulem
mechanicky spojeny tzv. spanning proteiny
- jsou výrazně vazoselektivní, naopak kardiodepresivní
efekt je minimální (mají vysokou afinitu zejména ke
kalciovým kanálům v inaktivovaném stavu, tedy po
otevření, více takových kanálů je při nižším
membránovém potenciálu a ten je nižší v buňkách hladké
svaloviny cév, než myokardu)
- váží se v extracelulární oblasti kalciového kanálu a nifedipin
nejsou polární amlodipin
- farmakodynamicky tak dominuje snížení periferní nimodipin
dihydropyridinové BKK rezistence následované odpovídajícím poklesem barnidipin
krevního tlaku (antihypertenziva) lacidipin
- významné je i snížení tonu koronárních tepen, což lerkanidipin
zlepšuje koronární perfúzi a brání spasmům felodipin
- BKK snižují také napětí stěny plicních cév, takže
v počátečních stádiích plicní hypertenze mohou
redukovat tlak v plicnici
- BKK s rychlým nástupem účinku vedou
k sympatoadrenální aktivaci se všemi nežádoucími účinky
(tachyarytmie)
- působí jednak pokles cévní rezistence a jednak působí
negativně chronotropně, dromotropně, batmotropně i
non-dihydropyridinové inotropně verapamil
BKK - jedná se o hydrofilní látky, váží se na cytosolové straně diltiazem
kanálu
- verapamil zpomaluje motilitu střev a často navodí zácpu

Farmakokinetika
- farmakokinetické vlastnosti jsou u jednotlivých kalciových blokátorů rozdílné
- dihydropyridinové blokátory jsou substráty glykoproteinu P a CYP3A4, afinita je ale různá a různá je
i biologická dostupnost
- non-DHP blokátory jsou silnými inhibitory glykoproteinu P a CYP3A4, mají vysoké riziko lékových
interakcí
- u většiny BKK je biologická dostupnost jen kolem 10-30%, ale např. amlopidin má díky nízké afinitě
k metabolickým systémům afinitu vysokou biologickou dostupnost
- rychlost nástupu účinku (vasodilatace a následný pokles tlaku) rozhoduje o případné aktivaci
regulačních mechanismů, zejména sympatoadrenální osy – nifedipin má nástup v rámci desítek
minut, jeho podání vedlo ke kompenzatornímu vyplavení katecholaminů, a proto bylo od jeho užívání
ustoupeno, naopak u BKK typu amlodipinu (jako je i lacidipin a barnidipin) je nástup pomalý a
k sympatoadrenální aktivaci nedochází
- výrazně lipofilní BKK s delším nástupem účinku jsou někdy označovány jako BKK 3. generace
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

- obecně dříve populární rozdělování na „generace“ se dnes již opouští, ale stále platí, že máme tři
generace BKK
I. generace nifedipin, verapamil, diltiazem
II. generace felodipin, nimodipin
III. generace amlodipin, lacidipin, barnidipin
- BKK vyšších generací mají delší dobu působení, např. amlodipin působí 2-4 dny
- eliminace BKK je zpravidla renální, poté co jsou inaktivovány v játrech, renální selhání má ta
minimální vliv na jejich efekt

Nežádoucí účinky
- BKK jsou dobře tolerovány, nežádoucí účinky souvisejí s mechanismem účinku (tj. vasodilatací a
kardiodepresivním efektem)
- nejčastější nežádoucí efekt je edém na místech s vysokým hydrostatickým tlakem, typicky tedy
perimaleolárně (jejich výskyt je dán vasodilatací na úrovni prekapilárních arteriol, kdy se zvyšuje
profiltrační tlak), edémy redukuje snížení hydrostatického tlaku na venózním konci kapilárního
řečiště, např. při podání diuretik, nebo aktivací svalové pumpy chůzí
- u verapamilu se mohou objevovat síňokomorové blokády různého stupně, častěji při kombinaci s BB
a antiarytmiky prodlužující vedení vzruchu
- negativně inotropní efekt se projevuje zhoršení preexistujícího srdečního selhávání, proto jsou
verapamil a diltiazem kontraindikovány u pacientů se srdečním selháním a sníženou funkcí levé
komory
- verapamil snižuje motilitu hladké svaloviny střev a působí zhoršené vyprazdňování až zácpu

Klinické užití a zástupci

- hlavním užitím BKK je:
 léčba arteriální hypertenze – účinek je dán poklesem periferní cévní rezistence, ve studiích
klesl počet mozkových příhod až o 50% v porovnání s placebem, obzvlášť účinný se v tomto
směru jeví amlodipin, využívat tak můžeme obě skupiny BKK
 léčba plicní hypertenze
 profylaxe anginy pectoris – u nemocných se zhoršenou funkcí levé komory působí koronární
vasodilataci a zlepšení myokardiální perfúze, podáváme amlodipin, při dobré funkci
verapamil a diltiazem, velmi výhodná je kombinace amlodipinu a betablokátoru
 profylaxe vasospasmů v systémovém řečišti – terapie Raynaudova fenoménu, využívat se
mohou obě skupiny BKK
 profylaxe vasospasmů v CNS – zvláštní postavení zde má nimodipin, využívá se při
subarachnoidálním krvácení
 antiarytmické působení – non-DHP BKK jsou tzv. antiarytmika IV. třídy, využíváme je u
fibrilace síní či tachykardií, protože snižují srdeční frekvenci a síňokomorové vedení, snižují
dráždivost myokardu, ale bohužel také působí negativně inotropně (nemohou se využívat u
srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí)
Zástupci
- indikován je u hypertenze a jako profylaxe myokardiální
dihydropyridinové BKK

ischemie
- má pomalý nástup účinku, dlouhý účinek (eliminační poločas je
až 50 hodin), vysokou biologickou dostupnost a nízké riziko
interakcí
amlodipin
- v kombinaci s ACE inhibitory má studiemi prokázanou lepší
účinnost na mortalitu a morbiditu v léčbě hypertenze, než
kombinace diuretika s betablokátorem
- může se užívat k léčbě hypertenze i v graviditě, i u pacientů se
srdečním selháváním
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

- indikovány u hypertenze, mají pomalý nástup a dlouhý účinek

- mají o něco vyšší riziko lékových interakcí na úrovni CYP3A4 a
barnidipin a lacidipin
P-gp, než amlodipin
- eliminační poločas je kolem 20 hodin
- indikován u hypertenze a jako profylaxe myokardiální ischemie,
má tedy podobné indikační spektrum, jako amlodipin
felodipin - má ale méně výhodné farmakologické vlastnosti, nástup účinku
je rychlejší (může vyvolávat nežádoucí sympatickou aktivaci) a
má vyšší pravděpodobnost lékových interakcí
- používají se jen formy s řízeným uvolňováním, protože má
rychlejší nástup účinku, což by vedlo k nežádoucím
nifedipin
sympatoadrenálním reakcím
- indikací je hypertenze a profylaxe myokardiální ischemie
- užívá se jako kontinuální infúze pro prevenci vasospasmů po
nimodipin
subarachnoidálním krvácení
non- verapamil - indikací je hypertenze, profylaxe myokardiální ischemie a
zpomalení síňokomorového převodu u fibrilace síní
dihydropyridinové
BKK diltiazem (antiarytmika IV. třídy)
- jsou kontraindikovány u srdečního selhání
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

76. Další přímá vasodilatancia (aktivátory draslíkových kanálů, hydralazin, minoxidil a další)
- kromě blokátorů vápníkových kanálů existují i další přímá vasodilatancia, která vyvolávají přímou
vasodilataci nezprostředkovanou ovlivněním vegetativního systému
- působí dilataci převážně arteriol, snižují tak krevní tlak bez ohledu na jeho etiologii
- oproti jiným antihypertenzivům tyto látky neinhibují aktivitu sympatiku a dilatují většinou podstatně
více hladký sval arteriální, než venózní, nebezpečí ortostatické hypotenze je proto zpravidla malé
- na druhé straně je jejich účinnost limitována vegetativními reflexy, které jsou zaměřeny ke zvratu
jejich hypotenzního účinku, kam patří:
 zvýšení sympatické aktivity
- zvýšení tonu sympatiku vede k srdeční stimulaci (zvýšení SV) a zvýšení periferní cévní
rezistence (α1 receptory)
 aktivace RAAS
- angiotenzin má jednak vliv na periferní vaskulární rezistenci a jednak zvyšuje sekreci
aldosteronu, což vede ke sníženému vylučování sodíku a následně i vody (zvýšení objemu
tělesných tekutin opět zvyšuje SV a krevní tlak)
- z toho vyplývá, že přímá vasodilatancia nejsou určena k monoterapii, nepatří k lékům první volby,
jejich účinnost se výrazně zlepší, pokud jsou podávány s betablokátory a diuretiky (snížené vylučování
sodíku může kontrovat diuretiky, stimulaci β receptorů v ledvinách (RAAS) a srdci můžeme kontrovat
betablokátory)
- antihypertenzní účinek může vést k bolesti hlavy, ucpanému nosu, tachykardiím, palpitacím a
perikardiálnímu výpotku
- jejich výhodou je to, že neomezují průtok ledvinami, neovlivňují sexuální funkce a mohou být
podány v těhotenství
- k těmto léčivům patří:
1. hydralaziny
2. látky otevírající kaliový kanál
3. donátory NO
4. antagonisté na endotelinových receptorech
5. prostacykliny a prostaglandiny
6. inhibitory PDE

Hydralazin
- mechanismus účinku není dosud zcela objasněn, zdá se, že hydralazin interferuje s mobilizací
vápníku ze sarkoplasmatického retikula a vyplavuje NO
- vyvolává mohutnou vasodilataci, výrazně v koronární, mozkové, ledvinové a splanchnické oblasti,
než v kosterních svalech a kůži
- dobře se vstřebává, ale podléhá presystémové eliminaci ve střevní sliznici a v játrech, plasmatický
poločas je kolem 2 hodin, ale jeho působení trvá asi 12 hodin (akumulace látky v arteriální stěně)
- pacienti s renální insuficiencí mají plasmatický poločas až pětinásobný, navíc se hydralazin
metabolizuje N-acetylací pomocí N-acetyltransferázy, jejíž aktivita je determinována geneticky
(účinek i toxicita je mnohem vyšší u pomalých metabolizátorů)
- klinicky se využívá v léčbě středně závažné hypertenze, zásadně v trojkombinaci s diuretiky a
betablokátory
- nežádoucí účinky jsou charakterizovány tzv. hydralazinovým syndromem (revmatoidní stav
připomínající lupus erythematodes), jehož projevy jsou závislé na dávce, rase či genetické
predispozici N-acetyltransferázy

Látky otevírající kaliový kanál

- zvýšená permeabilita membrány pro kalium vede k její hyperpolarizaci a snížení excitability, je tak
snížena odpověď na aktivaci kalciového kanálu L typu
- mezi tyto látky patří:
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

 Minoxidil
- minoxidil (resp. jeho derivát minoxidil-sulfát) aktivuje draslíkové kanály, což má za následek
hyperpolarizaci hladkého cévního svalstva a následnou vasodilataci
- snížení krevního tlaku je mohutnější, než u hydralazinu, minoxidil ale neovlivňuje průtok krve
ledvinami ani GF
- minoxidil se opět kumuluje v arteriální stěně, takže jeho účinek trvá opět asi 12 hodin, na rozdíl
od hydralazinu je jeho dispozice závislá především na jaterním metabolismu, ne na renální
exkreci (proto nejsou účinek a toxicita ovlivněny u pacientů s poškozením ledvin)
- užívá se u život ohrožující hypertenze, zvláště u pacientů s renálním selháváním, kromě toho se
ve formě krému používá při alopecii, z toho vyplývá i typický nežádoucí účinek – hypertrichóza
 Diazoxid
- je účinný zejména při podávání intravenózně, opět aktivuje draslíkové kanály, farmakologické
účinky jsou identické jako u minoxidilu
- z počátku podávání se snižuje GF, ale během první hodiny se vrací k normě, kromě těchto
funkcí diazoxid inhibuje uvolňování insulinu a někdy se proto používá u insulinomu (s tím souvisí
i možný nežádoucí účinek – hyperglykémie)
- při rychlé i.v. aplikaci dochází k poklesu tlaku do 5 minut a efekt přetrvává až 12 hodin, naopak
při pomalé infúzi je účinek mnohem slabší, díky silné vazbě na krevní bílkoviny
- eliminace se účastní jak játra, tak ledviny
- klinicky se podává intravenózně při hypertenzní krizi, hypertenzní encefalopatii a eklampsii, má
i tokolytické vlastnosti
- není určen k dlouhodobé léčbě hypertenze, vyvolává silnou retenci sodíku a vody (to může být
zvráceno diuretiky)
- zvýšené zatížení srdce a retence sodíku může vést k ischémii myokardu, tyto nežádoucí účinky
můžeme zvládat současný podáváním diuretik a betablokátorů
 Nikorandil
- kromě aktivace ATP-senzitivního draslíkového kanálu je také donátorem NO, indikací je
profylaxe myokardiální ischemie

Donátory NO
- nitrovasodilátory jsou skupinou léčiv, které zahrnují jednak nitráty (dusičnany, tedy soli kyseliny
dusičné obsahující NO3- skupinu), které jsou v organismu pomocí enzymů redukovány na NO a jednak
donory NO (nitroprusid sodný, molsidomin), které uvolňují NO bez pomoci enzymů
- NO následně stimuluje guanylátcyklázu, ta produkuje cGMP, což posléze vede k relaxaci hladké
svaloviny a vasodilataci
Nitroprusid sodný
- nitroprusid sodný je velice účinné antihypertenzivum, které se používá pouze při hypertenzní krizi, a
to výhradně v žilní infúzi, infúzní pumpou, za stálé monitorace krevního tlaku
- účinek je obdobný účinku nitritů a nitrátů, zvyšuje intracelulární produkci cGMP a dochází k relaxaci
hladké svaloviny
- nitroprusid dilatuje jak arterioly, tak venuly, snižuje se tedy arteriální tlak i venózní návrat, ostatní
účinky jsou podobné, jako u předchozích
- účinek nitroprusidu je ukončen rychlou biotransformací, penetruje totiž do erytrocytů, kde se
degraduje na NO a kyanid, většina kyanidu zůstává v erytrocytech
- volný toxický kyanid se konvertuje na thiokyanát a kumuluje se, protože eliminační poločas je asi 3
dny, příliš velké množství může působit delirium a toxické psychózy (kyanid navíc inhibuje aerobní
buněčný metabolismus, takže se rozvíjí metabolická acidóza)
- nitroprusid je podáván výhradně infúzí, nástup účinku je velmi rychlý (asi 30 sekund), po ukončení
infúze se krevní tlak vrací na výchozí hodnoty během 2-3 minut
- při dlouhodobé infúzi se doporučuje preventivně podávat hydroxokobalamin, který vychytává
kyanid za vzniku cyanokobalaminu
- kontraindikován je při urémii a graviditě
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

Antagonisté na endotelinových receptorech

- endotelie uvolňují endotelin, který působí vasokonstrikčně a je rozkládán enzymem konvertujícím
endotelin
- stimulace ET-receptorů vede nejen k vazokonstrikci, ale také proliferaci hladké svaloviny a
remodelaci cév, např. při plicní hypertenzi, což vede k její fixaci
- blokádu těchto receptorů zprostředkovává ambrisentan, bosentan a macicentan, využívají se při
plicní hypertenzi

Prostacykliny a prostaglandiny
- prostacyklin (prostaglandin I2) se uvolňuje z endotelie, působí jako lokální hormon, rozšiřuje cévy a
inhibuje agregaci trombocytů
- prostacykliny či prostaglandiny řady E se využívají v léčbě plicní hypertenze, která špatně reaguje na
nitráty a donátory NO
- kromě inhalačního a nitrožilního podání jsou nyní dostupný i perorálně účinný stimulátor receptoru
pro tromboxan/prostaglandin α (TPα) – selexipag
- selexipag má dlouhý efekt, poločas plasmatické eliminace jeho aktivního metabolitu je delší, než 10
hodin
- prostaglandin E1 se užívá pod názvem alprostadil k léčbě kritické končetinové ischemie (s klidovými
bolestmi či s trofickými defekty) při neschůdnosti revaskularizačního zákroku, jeho aplikace je
nitrožilní

Inhibitory PDE
- inhibitory PDE-5 zvyšují nabídku cGMP v endoteliích např. plic a kavernózních těles penisu, patří
sem léky jako sildenafil a tadalafil
- cilostazol působí inhibici PDE-3 a aktivuje vasodilatačně působící adenosinový receptor A2, užívá se
při léčbě končetinové ischemie
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

77. Látky s vasokonstrikčním účinkem

- látky s vasokonstrikčním působením by se daly rozdělit do dvou hlavních skupin:
 alfa-sympatomimetika
 analoga antidiuretického hormonu
- kromě toho sem patří i další skupiny léčiv, jako jsou endoteliny, angiotensin II, tromboxan,
serotonin apod.
Sympatomimetika s vazokonstrikčním účinkem
- stresový hormon dřeně nadledvin, neurotransmiter v CNS a jen v malé míře
neurotransmiter periferního sympatiku
- působí velmi silně na alfa i beta-adrenergní receptory, účinek se nejvíce
projevuje v oblasti cév (různé části cévního řečiště reagují různě a tím dochází
k centralizaci krevního oběhu za stresových stavů)
- adrenalin je jeden z nejúčinnějších vazopresorů, jeho účinek na TK je závislý na
dávce a rychlosti podávání
- po aplikaci dochází k pozitivně inotropnímu a chronotropnímu působení
(aktivace β1 receptorů) a tím ke zvýšení ST
adrenalin
- v periferních cévách při malých dávkách převládá vasodilatace, protože β2
(epinefrin)
receptory jsou na působení adrenalinu citlivější, než alfa receptory, tím dochází ke
snížení DT
- SAT může být snížen, a proto nejsou aktivovány baroreceptory a nedochází
k bradykardii
- se zvyšováním dávky se ale zvyšuje podíl aktivace alfa-receptorů a postupně
stoupá i DT
- přestože adrenalin krátkodobě zvyšuje SV a tepový objem srdce, metabolickou
situaci v myokardu výrazně zhoršuje (proto je kontraindikován např. u anginy
pectoris)
- hlavní neurotransmiter sympatiku, stimuluje přednostně α receptory, ale
částečně i β receptory (především β1 receptory)
- účinek na alfa-receptorech se projevuje výraznou vazokonstrikcí, zatímco účinek
noradrenalin
na beta-receptorech se projeví především tam, kde není překryt výrazným alfa
(norepinefrin,
účinkem (např. v myokardu)
levarterenol)
- po podání NA tak dochází stimulací myokardu ke zvýšení ST a aktivací alfa-1 ke
zvýšení periferního odporu a zvýšení DT
- zvýšení ST i DT vede k baroreceptorovému reflexu a bradykardii
- selektivní periferní alfa-1 sympatomimetikum bez centrálních účinků, intenzita
vazokonstrikce je závislá na podané dávce
- používá se lokálně k dekongesci sliznic a jako mydriatikum
fenylefrin - často se nachází v přípravcích na potlačení projevů chřipky, systémová expozice
vede ke zvýšení TK
- není katecholovým derivátem, nepodléhá tak biotransformaci COMT a má tak
výrazně delší účinek
methoxamin - používá se jako periferní analeptikum v šokových stavech jako i.v. infúze
- relativně dlouhodobě působící přímé α1-sympatomimetikum, vazokonstrikci
vyvolává až aktivní metabolit desglymidodrin (patří mezi α1-sympatomimetika
midodrin s prodlouženým účinkem)
- je využíván v léčbě ortostatické hypotenze a při inkontinenci moči
- výhodou je možnost podávání per os
látky - využívány jsou imidazolové deriváty, hlavně v očním lékařství, při rýmě a nemoci
používané z nachlazení
k dekongesci - díky své lipofilitě dobře procházejí slizinicí
sliznic - patří sem nafazolin, oxymetazolin, tetryzolin či tramazolin
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

- kromě toho sem patří i amfetaminu podobné látky typu efedrinu, pseudoefedrinu a samotného
amfetaminu
- látkou s účinnými vasokonstrikčními vlastnostmi je také metylergometrin a další námelové alkaloidy
(viz tam)

Vazopresin a jeho analoga

- vasopresin je peptid uvolňovaný zadním lalokem hypofýzy, působí hlavně na specifické receptory
v ledvinách, jejichž prostřednictvím ovlivňuje resorpci vody v distálním tubulu
- v organismu se nacházejí tři druhy receptorů pro vasopresin:
V1 hladká svalovina cév spřažené s Gq vasokonstrikce
zvýšená inserce akvaporinů a resorpce
bazolaterální membrána vody, v DT a sběrných kanálcích dochází
V2 spřažené s Gs
distálního tubulu k zvýšení reabsorpce sodíku a k aktivaci
transportérů pro ureu
V3 adenohypofýza spřažené s Gq zvýšení sekrece ACTH
- ADH se uvolňuje při zvýšení plasmatické osmolality a při snížení objemu cirkulující tekutiny, kromě
toho jeho uvolnění stimuluje i angiotenzin
- afinita k V1 receptorům, které vyvolávají vasokonstrikci, je nižší, než k V2 receptorům, proto se
účinek na cévy objevuje až při vyšších dávkách
- jeden ze subtypů V2 receptorů se podílí na stimulaci agregace a hemokoagulace
- samotný vasopresin se nehodí pro terapeutické užití kvůli krátkému poločasu (10 minut) a
neselektivním účinkům, dříve se ale užíval k terapii diabetes insipidus
 desmopressin
- desmopressin je superaktivní analog vasopresinu, který je vysoce selektivní k V2 receptorům
a nepůsobí tedy vasokonstrikčně
 terlipressin
- syntetický derivát se selektivním účinkem na V1 receptory, má výrazný vasokonstrikční a
hemostatický účinek, prakticky bez antidiuretických vlastností ADH
- jedná se o proléčivo, v organismu se metabolizuje na účinný vasopresin, jeho účinek je
prodloužen na 5 a více hodin
- podává se i.v. nebo i.m., jeho hlavní indikací je krvácení z GIT (peptické vředy, jícnové
varixy), nebo z urogenitálního traktu (gynekologické operace, porodnictví)
 ornipressin a felypressin
- V1 selektivní analoga se silným a krátkodobým vasokonstrikčním účinkem, používají se
v chirurgii k omezení krvácení a jako vasokonstrikční přísada k lokálním anestetikům
 lypressin
- podobá se vlastnostmi vasopresinu, má krátkodobý a rychlý účinek, jeho výhodou je
možnost aplikace v nosním spreji
- při správném dávkování mají antidiuretické peptidy jen málo nežádoucích účinků (dyspepsie, bolest
břicha, obtíže při mikci, hypersenzitivita), nitrožilní podání může vyvolat spasmus koronárních arterií
s anginózními obtížemi, změny krevního tlaku, bronchospasmus, zrychlení peristaltiky a křeče
- opatrnost je třeba u pacientů s koronární insuficiencí a astmatem

Serotoninotropní léčiva
- serotonin podporuje agregaci trombocytů a lokální vasokonstrikci (5-HT1B a 5-HT2A), při intravenózní
aplikaci stoupá krevní tlak především v plicích, ale při déletrvajícím působení převažuje vliv na
produkci NO (5-HT2B) a krevní tlak klesá
- v terapii záchvatu migrény se užívá sumatriptan, který má specifickou afinitu k 5-HT1B receptorům a
působí tak vazokonstrikci kraniálních cév
- sumatriptan se podává perorálně, jeho intravenózní podání by mohlo vést ke koronární
vasokonstrikci
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

78. Přehled farmakoterapie ICHS

- ischemická choroba srdeční je soubor chorob, které spojuje nedostatečné okysličení myokardu,
vznikající díky nepoměru mezi nároky srdeční svaloviny na kyslík a jeho dodávkou koronárními
tepnami
- tato nerovnováha může být dána zvýšenými nároky myokardu, sníženou perfúzí koronárního
řečiště, nebo nedostatečnou kvalitou dodávané krve
- ICHS může mít akutní formy (nestabilní AP, IM až náhlá smrt), kdy dochází k destabilizaci
ateromových plátů a trombotickému uzávěru tepny, ale i chronické formy (AP, variantní AP nebo
němá ischémie myokardu), kdy se uplatňují zejména organická stenóza, spasmus či porucha relaxace
prearteriol
- je třeba dodat, že cirkulace v myokardu je trochu odlišná, protože levá komora je perfundována
hlavně v diastole, proto zvýšení srdeční frekvence jednak zvyšuje metabolické nároky myokardu
(potřeba většího množství kyslíku) a jednak snižuje průtok krve koronárním řečištěm
- metabolickou odpovědí na ischemii je přesun získávání ATP z betaoxidace ve prospěch glykolýzy,
která je výhodnější, nicméně pokles pH glykolýzu potlačuje a myokard opět spaluje mastné kyseliny
(jako méně výhodný zdroj energie)
- farmakoterapie ICHS je dvojí, jednak se jedná o akutní léčbu při angiózním záchvatu, který
doprovází stenokardie (podávání rychle působících nitrátů) a jednak se jedná o profylaktickou léčbu,
kdy zlepšujeme perfúzi myokardu, prodlužujeme trvání diastoly bradykardizujícími léčivy, zlepšujeme
utilizaci kyslíku a omezujeme nepříznivý dopad ischemie na zvýšení sarkoplasmatické koncentrace
kalcia
nitráty a donátory NO, BKK,
maximální dilatace a prevence
aktivátory K+ kanálů
koronárního spasmu
zlepšení průtoku ischemickým (nikorandil)
myokardem betablokátory, bradiny
zpomalení srdeční frekvence (ivabradin), non-DHP BKK
(verapamil)
snížení zátěže myokardu –
antihypertenziva
optimalizace tlaku krve
snížení metabolických nároků
betablokátory, bradiny
myokardu
zpomalení srdeční frekvence (ivabradin), non-DHP BKK
(verapamil)
podpůrná léčba

ovlivnění metabolismu zlepšení využití energie inhibitory 3-ketoacyl-CoA

myokardu útlumem betaoxidace MK thiolázy (trimetazidin)
omezení vzestupu
ovlivnění elektrických změn blokátory pozdního
koncentrace kalcia
v myokardu v rámci ischemie sodíkového kanálu (ranolazin)
v ischemických buňkách
kyselina acetylsalicylová,
zabránění trombóze na blokáda COX, ADP…
clopidogrel
ateromovém plátu
inhibitory IIb/IIIa receptorů abciximab, eptifibatid
Koronární vasodilatancia
- podstatou jejich působení je snížení tonu hladké svaloviny v epikardiální části koronárního řečiště
- patří sem nitráty, BKK či aktivátory kaliového kanálu, efekt jednotlivých skupin vasodilatancií není
aditivní
- není doloženo, že zlepšení koronární perfúze těmito léky snižovalo kardiovaskulární morbiditu či
mortalitu

Bradykardizující látky
- pokles srdeční frekvence zlepšuje perfúzi myokardu i metabolickou situaci myokardu
- jak betablokátory tak bradiny snižují srdeční frekvenci o 10-20 tepů za minutu, betablokátory
zlepšují prognózu u pacientů po infarktu myokardu
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

- ivabradin inhibuje aktivitu sodíko-draslíkového kanálu typu If v buňkách sinusového uzlu, tento
kanál (stimulovaný sympatikem a inhibovaný vagem) snižuje během diastoly membránové napětí a
po dosažení prahu vede k spontánní depolarizaci
- inhibice If tedy zpomaluje fázi PDD, není ovlivněna kontraktilita ani vedení vzruchu a účinek je
aditivní k účinku betablokátorů

Metabolicky aktivní léčiva

- jsou indikována jako podpůrná antianginózní léčba, principem je zajištění většího množství ATP a
zabránění kumulace laktátu v myokardu
- trimetazidin inhibuje 3-ketoacyl-CoA thiolázu (3 KAT), takže myokard preferenčně využívá
výhodnější glykolýzu pro zisk energie
- výhodou je, že neovlivňuje hemodynamiku a léčba je velmi dobře snášena, nevýhodou je velmi malý
efekt, stejně jako nedostatek informací o dopadu na morbiditu a mortalitu

Inhibitory pozdního sodíkového kanálu

- jediným představitelem je ranolazin, zmírňuje akutní dopad ischemie a snižuje riziko elektrické
destabilizace
- INaL je kanál přítomný pouze v pracovním myokardu komor, ischémie vede k jeho aktivaci a zvýšení
koncentrace sodíku v cytoplasmě, což stimuluje NCX výměník a zvyšuje množství vápníku
v myokardiálních buňkách (to klade další nároky na ischemickou tkáň aktivací SERCA apod.)
- ranolazin tak příznivě ovlivňuje metabolické nároky ischemického myokardu a snižuje jeho
patologickou dráždivost
- klinické využití je minimální, jedinou schválenou indikací je právě profylaxe stenokardie u
nemocných s AP

Klinické použití léčiv

- výběr účinného farmakoterapeutického postupu závisí především na formě ICHS a na přítomnosti
sdruženého onemocnění
 stabilní AP
- podáváme sublingvální formy nitroglycerinu a malé antiagregačně působící dávky kyseliny
acetylsalicylové
- kromě toho můžeme využít také betablokátory (hlavně u pacientů s hypertenzí), BKK
dihydropyridinového typu či trimetazidin
- při selhání standardní léčby lze použít nikorandil
- pochopitelně nedílnou součástí péče o nemocné s AP jsou intervenční postupy angioplastiky
a revaskularizační operace
 nestabilní AP
- cílem léčby je snaha předejít IM, podáváme antiagregancia a antikoagulancia (především
nízkomolekulární hepariny)
- ischemickou bolest snižují nitráty, či betablokátory
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

79. Nitrity a nitráty

- NO je molekula produkovaná mnoha buňkami lidského těla a má hned několik klíčových funkcí,
v kardiovaskulárním systému je produkován endoteliálními buňkami a vyvolává v buňkách hladké
svaloviny cév relaxaci a tím i vasodilataci
- nitrodilatátory jsou pak léčiva, která napodobují endogenní produkci NO a působí tak vasodilatačně,
obecně rozlišujeme dva typy nitrodilatátorů:
 donory NO (např. nitroprusid sodný, molsidomin, nikorandil) – spontánně uvolňují NO bez
potřeby jiných enzymatických systémů
 nitráty (-ONO2) a nitrity (-ONO) – vyžadují enzymatické redukční procesy, které je redukují
na NO, redukcí nitrátů vznikají nitrity a redukcí nitritů samotný oxid dusnatý
- nitráty (např. nitroglycerin) vyžadují k redukci sulfhydrylové skupiny glutathionu, mechanismy
redukce nitritů nejsou tak jasné, ale ví se, že k redukci dochází buď také enzymatickými mechanismy
nebo nízkým pH
- původně užívané amylnitrity v léčbě angíny pectoris byly nahrazeny nitráty charakteru
nitroglycerinu, pro delší dobu působení a spolehlivější distribuci
- inhalačně jsou amylnitrity a alkylnitrity jsou inhalačně zneužívány jako droga označovaná Poppers

Syntéza oxidu dusnatého

- NO je vysoce difuzibilní plyn syntetizovaný rodinou enzymů označovaných jako NO-syntázy (NOS),
byly identifikovány tři izoformy:
makrofágy, Kupfferovy buňky, fibroblasty, endotel a
inducibilní forma iNOS
hladká svalovina cév
endotel, kardiomyocyty, mesangium ledvin, ostoblasty a
konstitutivní eNOS
další
forma
nNOS neurony
- inducibilní forma produkuje NO
v odpověď na patologické stimuly
a množství takto produkovaného
NO je mnohem vyšší, než u
konstituivních enzymů
- všechny izoformy tvoří komplex
podobný CYP450, obsahují hem a
flavinové proteiny, vazebné místo
pro L-arginin, NADPH a kalcium-
kalmodulin komplex
- NO syntázy mohou být
aktivovány vstupem
extracelulárního kalcia (v případě konstitutivního enzymu) nebo důsledkem aktivace cytokiny (v
případě inducibilního enzymu)
- aktivace NOS vede k přeměně L-argininu na L-citrulin a NO, vzniklý NO reaguje s guanylylcyklázou,
kterou aktivuje, což vede k přeměně GTP na cGMP
- kromě donátorů NO a nitrátů vyvolávají i některá další léčiva uvolnění NO (např. nebivolol,
propofol…), mechanismy tohoto uvolnění nejsou zcela zřejmé, nicméně obdobně jako nitráty působí i
inhibitory PDE (inhibice degradace cGMP)
- účinky NO jsou mnohé, kromě vasodilatace inhibuje krevní destičky, relaxuje obecně hladkou
svalovinu a reguluje funkce imunitního systému
- řada stavů (diabetes, dyslipidemie, kouření či ischemie) je provázeno dysfunkcí endotelu, snížením
aktivity NOS a nabídky NO, výsledkem jsou trombotické komplikace, spasmy a ischemie
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

Nitráty a nitrity
- mechanismus vasodilatačního působení nitrátů spočívá v uvolnění NO, ten aktivuje
cytoplasmatickou guanylátcyklázu a ovlivňuje tak přeměnu guanosintrifosfátu (GTP) na cyklický
guanosin-3,5-monofosfát (cGMP)
- cGMP aktivuje proteinkinázu G, která inhibuje MLC-kinázu, což omezuje fosforylaci lehkých řetězců
myosinu a snižuje se tak tvorba aktin-myosinových můstků, obdobný řetězec probíhá i
v trombocytech, kde dochází ale k fosforylaci VASP (vasodilator-stimulated fosfoprotein), což snižuje
aktivaci a adhezi trombocytu
- vznik NO z nitrátů je enzymatický děj vyžadující přítomnost sulfhydrylových skupin, jejichž zdrojem
je glutathion (vytvoření nitrosothiolu), jeho nitrobuněčná akumulace vede k relaxaci svalové buňky
cévní stěny, což se projevuje:
- při nižších dávkách pokles tonu především kapacitního řečiště a snížení žilního
návratu (nežádoucím účinkem mohou být posturální hypotenze, závratě apod.), čímž
se snižuje plnění levé komory na konci diastoly (preload) a tedy i spotřeba kyslíku
systémově myokardem
- při vyšších dávkách dochází k dilataci i arteriol a klesá i afterload, prudké snížení
krevního tlaku může vést k reflexní tachykardii, proto je vhodná kombinace
s betablokátory
- mírná vasodilatace koronárních tepen při fixní stenóze a vyrušení dynamických
stenóz na ateromově postiženém endotelu
kardiálně
- zvyšuje se kolaterální průtok ischemickou oblastí a dochází ke zvýšenému prokrvení
subendokradiální oblasti
- působení nitrátů se využívá jak při léčení akutní bolesti, tak v profylaxi záchvatů ischémie
- nitráty samotné můžeme dělit na:
- používá se k přerušení akutního záchvatu, podává se
sublingválně, účinek se projevuje během několika minut a trvá až
glyceroltrinitrát půl hodiny
(nitroglycerin) - existuje i transdermální aplikace, která má sice delší dobu
působení, ale snadněji na ni vzniká tolerance
- retardované formy nitroglycerinu používáme u lehčích forem AP
- užívá se zejména v léčbě chronických forem onemocnění, při
jaterní biotransformaci z něj vznikají dva účinné metabolity
(isosorbid-2-mononitrát a isosorbid-5-mononitrát)
isosorbiddinitrát
- po sublingválním podání účinek nastupuje přibližně 3x déle, než u
nitroglycerinu, ale trvá asi 8 hodin
- perorální formy mají ještě delší dobu působení
- má malou lipofilitu, takže se nevstřebává sliznicí
- jeho vyšší biologická dostupnost je způsobena snadnějším
isosorbid-5-mononitrát
vstřebáváním ve střevě a nižším first-pass efektem
- používá se v profylaxi anginózního záchvatu
- obecně se sublingvální tablety nebo bukální sprej používají (pro své rychlé a krátké působení)
k léčbě akutních záchvatů AP a lze je aplikovat také profylakticky před zahájením větší fyzické aktivity
- nitráty s prodlouženým působením jsou vhodné v dlouhodobé léčbě nemocných se stabilní AP,
časté užívání vysokých dávek nitrátů ale vede ke vzniku tolerance, který se projevuje postupným
snižováním účinnosti
- na vzniku tolerance se podílí celá řada mechanismů, mimo jiné dochází k vyčerpání sulfhydrylových
skupin potřebných k redukci organických nitrátů
- nitráty nezhoršují srdeční selhávání, vyvolávají i mírnou bronchodilataci a dilataci žlučových cest
- nežádoucí účinky souvisejí s jejich terapeutickými vlastnosti, může vznikat bolest hlavy, palpitace,
tachykardie a posturální hypotenze, kontraindikovány jsou u šokových stavů s hypovolémií a při
výrazné hypotenzi, velmi vzácně po velmi vysokých dávkách mohou vyvolat methemoglobinémie
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

80. Methylxantiny a jejich deriváty

- metylxantiny jsou purinové sloučeniny, jejichž farmakologický účinek je dán hlavně blokádou
enzymu PDE (čímž zvyšují intracelulární koncentrace cAMP) a blokádou adenosinového receptoru A1 i
A2 (adenosin je spolu s GABA jedním z hlavních inhibičních neurotransmiterů CNS)
- klinický dopad podání těchto látek je tak:
 stimulace CNS – přes inhibici adenosinového receptoru dochází k potlačení únavy a zvyšuje
se schopnost koncentrace, je stimulováno oběhové i dechové centrum
 zvýšení glykogenolýzy a lipolýzy – díky zvýšení hladin cAMP
 zvýšení diurézy – adenosin jako součást tubuloglomerulární zpětné vazby vyvolává
vazokonstrikci vas aferens a snížení GF při velkém množství chloridů v oblasti macula densa,
blokáda těchto receptorů vede k vasodilataci vas aferens a zvýšené GF, navíc zvýšené
prokrvení renálního intersticia snižuje efektivitu protiproudového koncentračního
mechanismu a zvyšuje se tak objem definitivní moři (působí tak hlavně teofylin, ale i kofein a
teobromin), méně důležitým mechanismem je mírná inhibice zpětné resorpce sodíku
 kardiostimulační účinek a zvýšení účinků beta-sympatomimetik
 vazokonstrikce mozkových cév
 relaxace hladkých, zejména bronchiálních svalů – užívají se u perzistujících forem astmatu,
hlavně teofylin, aminofylin a etofylin
 stimulace sekrece HCl v žaludku
- mezi zástupce patří:
- kofein přednostně stimuluje mozkovou kůru, okolo 400mg denně oddaluje
únavu, zlepšuje koncentraci a stimuluje kardiorespirační systém, působí periferně
vasokonstrikčně
- dávky okolo 400-800mg na den už můžou působit nervozitu, třes, překyselení
kofein žaludku, palpitace a pocení rukou
- konzumace více než 1g denně je zdraví škodlivá
- při pravidelném nadužívání může vznikat závislost
- samotný kofein zlepšuje nástup a efektivitu slabých analgetik, pro svůj
krátkodobě vasokonstrikční efekt se využívá v léčbě migrén
- teofylin je o něco méně psychostimulačně účinný, než kofein, ale má své místo
v léčbě astmatu
- působí bronchodilatačně, zlepšuje mukociliární clearance a tlumí tak pozdní
teofylin astmatickou fázi, neovlivňuje ale bronchiální hyperreaktivitu
- má řadu oběhových (IM, těžká hypertenze) a gastrointestinálních
kontraindikací, při předávkování může vyvolat nespavost, bolest hlavy a zvracení
- používá se v retardovaných formách
- má podobné vlastnosti jako teofylin, ale jeho bronchodilatační efekt je slabší,
výraznější je efekt vasodilatační
etofylin
- indikací mohou být poruchy prokrvení CNS a myokardu, obvykle jako doplňková
léčba
teobromin - vyskytuje se v hořké čokoládě, větší léčebné užití nemá
- molekulový komplex theofylinu s edaminem, má vyšší rozpustnost ve vodě než
teofylin, a proto je vhodný pro použití ve formě roztoku nebo injekce
aminofylin - vlastní účinky jsou vyvolány uvolněným theofylinem, podává se především při
reverzibilních obstrukcích dechových cest, aplikaci i.v. lze použít při těžkých
astmatických záchvatech a exacerbacích CHOPN
- kombinace etofylinu a teofylinu v poměru 4:1, používá se jako pomocné léčivo
oxyfylin při poruchách prokrvení mozku nebo při mozkové ateroskleróze
- účinnost takto podávaných léčiv je sporná
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

81. Přehled látek s vasodilatačním účinkem a mechanismus účinku

- vasodilatancia jsou heterogenní skupinou léčiv, které navozují relaxaci hladké svaloviny cévní stěny
na úrovni arterií, arteriol nebo vén
- jednotlivá léčiva se navzájem liší mechanismem účinku a částečně i místem působení
- podle místa působení rozlišujeme:
 arteriální vasodilatancia - hydralazin, minoxidil, diazoxid, blokátory vápníkových kanálů a
další
 venózní vasodilatancia - hlavně nitráty (nitroglycerin apod.)
 vasodilatancia s účinkem na arterie i vény - nitroprusid sodný, ACE inhibitory, sartany, alfa-
1-lytika (prazosin, alfuzosin…)
- některé vasoaktivní látky navíc mohou mít ještě další, farmakologicky významný účinek, mohou
např. inhibovat hemostázu, nebo mohou zlepšovat reologické vlastnosti krve a takovým látkám se
pak říká vasoprotektiva
- z farmakologického hlediska má zásadní význam mechanismus účinku, kterým je vasodilatace
dosaženo:
ovlivnění iontových kanálů řídících napětí na membránách a uvolnění kalcia do sarkoplasmy
léčba hypertenze, BKK dihydropyridinové řady
blokáda kalciového
v počátečních stádiích i plicní (amlodipin, lacidipin, felodipin…)
kanálu typu L (napěťově
léčba hypertenze, profylaxe BKK non-dihydropyridinové řady
řízeného)
ICHS a tachyarytmií (verapamil, diltiazem)
látky otevírající profylaxe ICHS, terapie
nikorandil, minoxidil, diazoxid
draslíkové kanály hypertenze
zvýšení nabídky cAMP a cGMP
nitráty a donory NO (nitroglycerin,
aktivace guanylátcyklázy léčba a profylaxe ICHS
molsidomin)
aktivace solubilní aktivátory guanylátcyklázy
léčba plicní hypertenze
guanylátcykláty (riociguát)
aktivátory receptoru léčba plicní hypertenze a prostacyklin, prostaglandin E1
tromboxan/prostaglandin končetinové ischemie, inhibice (alprostadil) a E2 a jejich deriváty,
α primární hemostázy selexipag
aktivace adenosinového léčba končetinové ischemie,
cilostazol, dipyridamol
receptoru A2 inhibice primární hemostázy
inhibice serotoninového profylaxe a léčba končetinové
naftidrofuryl
receptoru 5-HT2 ischemie
léčba erektilní dysfunkce a sildenafil, tadalafil, vardenafil,
inhibice PDE
plicní hypertenze cilostazol
snížení aktivity vazokonstrikčně působících látek
inhibice endotelinových
léčba plicní hypertenze bosentan, macicentan, ambrisentan
receptorů ETA a ETB
inhibice RAAS léčba esenciální hypertenze ACE inhibitory, sartany…
léčba feochromocytomu, fenoxybenzamin, tamsulosin,
alfa-1-lytika
Raynaudova fenoménu, BHP alfuzosin…
- přílišná dilatace může mít i paradoxní efekt, kterým je tzv. „steal fenomén“, tedy odklon krve od
ischemických oblastí (pokles rezistence v neischemické oblasti může vést k poklesu perfúzního tlaku a
snížení průtoku stenotizovanou tepnou, což zvýrazňuje ischemii), v praxi je ale zlodějský fenomén
vzácný
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

82. ACE inhibitory a antagonisté angiotensinu

- systém renin-angiotenzin-aldosteron je spolu se sympatoadrenálním systémem hlavním regulačním
mechanismem cirkulace a homeostázy, krátkodobá aktivace je za nepříznivých podmínek výhodná
(redistribuce a udržení volémie může být klíčové pro udržení funkce vitálně důležitých orgánů)
- chronická aktivace u řady kardiovaskulárních onemocnění (hypertenze, srdeční selhávání) a
metabolických chorob (diabetes) je dějem maladaptačním a nechtěným
- zvýšení krevního tlaku, retence tekutin a aktivace řady „reparačních“ mechanismů (hemostáza
apod.) vede k postižení dalších cév a orgánů
- RAAS je velmi komplexní systém, který obsahuje celou řadu subsystémů, kde účinek
zprostředkovávají angiotenzin I a II a jejich štěpy, zároveň je důležité zmínit, že ACE nekonvertuje jen
AI na AII, ale zároveň degraduje i řadu dalších peptidů (např. bradykinin či NPY), které regulují činnost
nervové soustavy, metabolismu, cirkulace a dalších homeostatických dějů
- dalo by se říci, že RAAS má dvě větve, které působí proti sobě a systém udržují v rovnováze:
 vazokonstrikční větev - angiotenzin II působí hlavně na AT1 receptory, působí tak
vasokonstrikčně, protromboticky, hyperglykemicky, pozitivně inotropně, v CNS stimuluje
centrum žízně a výdej ADH, v kůře nadledvin působí vyplavení aldosteronu
 vazodilatační větev – receptory Mas, AT2 a AT4 (stimulované angiotenzinem I), bradykininové
receptory a (pro)reninové receptory působí vasodilatačně, natriureticky a diureticky, zvyšují
utilizaci glukózy apod., (pro)reninové receptory navíc aktivují reparační a proliferativní
pochody
- samotný systém můžeme ovlivnit na několika úrovních:
perindopril, ramipril,
inhibice angiotensin-konvertujícího
ACE inhibitory imidapril, enalapril,
enzymu
kaptopril
valsartan, losartan,
blokáda receptorů AT1 sartany
telmisartan, kandesartan
blokátory
spironolakton, eplerenon,
blokáda mineralokortikoidních receptorů mineralokortikoidních
finerenon
receptorů
inhibice konverze angiotensinogenu na
inhibitory reninu aliskiren
angiotensin I
- kromě toho můžeme částečně RAAS inhibovat betablokátory, protože výdej reninu je stimulován
přes β1 receptory (nicméně také chemoreceptory, osmoreceptory a volumoreceptory)
- kombinace léčiv s podobným mechanismem působení (sartany, ACE inhibitory, inhibitory reninu)
nemá aditivní účinek, naopak kombinace betablokátorů a blokátorů mineralokortikoidních receptorů
s ACE inhibitory a sartany je možná a prospěšná hlavně u srdečního selhávání

ACE inhibitory
- inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu patří mezi základní antihypertenziva, ale užívají se i
při srdečním selhávání, nefropatiích provázených proteinurií, či k navození regrese hypertrofie levé
komory srdeční
- kompetitivně inhibují ACE, membránový enzym (který může být uvolněn do cirkulace ACE-
sekretázou) se dvěma aktivními doménami:
 C konec – konverze angiotensinu I na angiotensin II
 N konec – degradace bradykininu a řady neuropeptidů a hormonů (NPY, růstový hormon…)
- výsledkem inhibice je snížení nabídky AII a prodloužení aktivity řady regulačních peptidů, zejména
bradykininu
- vedle bradykininu ACE degraduje celou řadu dalších regulačních peptidů, zvýšená nabídka těchto
proteinů pak stojí za významným nežádoucím účinkem ACE inhibitorů – kašlem
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

- blokáda ACE vede k:

1. vasodilataci díky nižší stimulaci AT1 receptorů a aktivaci bradykininových receptorů
2. snížení retence vody a natria díky inhibici výdeje aldosteronu a ADH
3. zpomalení remodelace levé komory a produkce vaziva díky sníženému výdeji aldosteronu
4. nefroprotekci, protože dochází k dilataci vas efferens (AII působí její vazokonstrikci), to sice
omezuje GF, ale snižuje se tak proteinurie a degenerativní procesy u některých nefropatií
(zejména diabetické)
5. příznivému ovlivnění glycidového metabolismu (zvýšení insulinové senzitivity aktivací
GLUT4)
6. snížené aktivaci sympatoadrenálního systému
7. útlumu hemostázy, stimulaci NO-syntázy a snížení kontraktility myokardu
8. teratogennímu efektu (AT1 a AT2 receptory mají úlohy ve vývoji plodu)
- s výjimkou kaptoprilu a lizinoprilu jsou ACE inhibitory podávány jako proléčiva a jsou hydrolyzovány
na aktivní metabolit označovaný koncovkou – prilát (ramiprilát, perindoprilát apod.)
- biologická dostupnost je kolem 50-70%, jsou eliminovány především glomerulární filtrací, eliminační
poločas aktivního metabolitu se pohybuje v desítkách hodin
- nezávažný, ale bohužel častým nežádoucím účinkem je suchý dráždivý kašel, objevuje se až u jedné
třetiny nemocných a u 10% pacientů vede k ukončení léčby a přechodu na sartany
- příčina kašle není zcela zřejmá, na jeho vzniku se nejspíše podílí zpomalená degradace řady
neurokininů
- vzácně se (zřejmě ze stejných příčin) může objevovat angioedém, akutní léčba takové komplikace je
v podání čerstvé plasmy, ve které je ACE, který degraduje vasoaktivní substance (ACE inhibitory
nepodáváme pacientům s angioedémem v anamnéze)
- při inhibici RAAS je třeba kontrolovat glomerulární filtraci (viz výše) a hladinu draslíku, který je
retinován (to bývá vítáno při kombinaci s léčbou diuretiky, které navozují jeho ztráty)
- závažnou interakcí ACE inhibitorů je interakce s antirevmatiky/antiflogistiky, ACE inhibitory tak
ztrácí antihypertenzní efekt (příčin je zřejmě více, jedna z nich je následující – AII působí selektivní
vasokonstrikci vas eferens, zřejmě díky lokálnímu vasodilatačnímu působení PGI2 ve vas aferens,
blokáda AII vede k dilataci vas eferens, ale současná blokáda PGI2 vede k vazokonstrikci vas aferens a
následné retenci tekutin, což působí proti efektu AII)
- indikace k podání ACE inhibitorů tedy jsou:
arteriální hypertenze pokles tlaku, snížení morbidity a mortality
sekundární prevence CMP a ICHS snížení kardiovaskulární morbidity a mortality
srdeční selhání se sníženou EF zlepšení funkce levé komory, snížení morbidity a mortality
nefropatie s proteinurií pokles proteinurie a zpomalení renální insuficience
zlepšení utilizace glukózy snížení výskytu diabetu II. typu a jeho kompenzace
- mezi hlavní zástupce ACE inhibitorů pak patří:
- proléčiva, používají se u hypertenze,
perindopril
dlouhodobě působící ACE srdečního selhání, profylaxe
inhibitory aterotrombotických příhod a jako
ramipril nefroprotekce, podávají se 1x denně
cilazapril - používají se u hypertenze a srdečního
lisinopril selhání, lisinopril jediný je primárně aktivní
střednědobé ACE inhibitory
imidapril látkou, jinak se jedná o proléčiva s aktivními
enalapril metabolity
- primárně aktivní látka s rychlým nástupem
krátkodobé ACE inhibitory kaptopril účinku, podává se 3x denně, indikací je
hypertenze a srdeční selhávání
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

Sartany
- sartany nekompetitivně (většinou) blokují RAAS na úrovni receptoru AT1, který je zodpovědný za
vazokonstrikci a spolu s aldosteronem za retenci natria a vody
- podání sartanů tak vede k vasodilataci rezistenčních arteriol, natriuretickému a diuretickému efektu
s retencí kalia, zlepšení utilizace glukózy a inhibici sympatoadrenálního systému
- vzhledem k tomu, že konverze AI na AII není zprostředkována jen ACE, je blokáda AT1 receptorů
účinnější v útlumu hlavní osy systému RAA, než samotná blokáda ACE
- v mechanismu účinku se ale neuplatňuje zvýšení nabídky regulačních vasoaktivních peptidů a
neuropeptidů (ACE je normálně štěpí), takže farmakologický účinek a tolerance sartanů nejsou
totožné s ACE inhibitory
- aktivace Mas receptorů, AT2 a AT4 receptorů (tedy vasodilatační větev) není ovlivněna, stejně jako
není ovlivněna degradace bradykininu, tento rozdíl je zřejmě podkladem menšího efektu sartanů na
srdeční selhávání, na druhou stranu se ale při jejich užívání nevyskytuje suchý kašel a angioedém
- s výjimkou losartanu (který je proléčivem) jsou všechny sartany přímo účinnou látkou, nebo jsou
konvertovány už na úrovni enterocytů, biologická dostupnost je kolem 50%
- jediným klinicky významným nežádoucím účinkem je retence draslíku, což je dále potencováno při
současném užívání inhibitorů mineralokortikoidních receptorů či při snížené glomerulární filtraci
- kombinace s ACE inhibitory není vhodná, terapeutický efekt není potencován, ale naopak se zvyšuje
výskyt nežádoucích účinků
- indikace sartanů je stejná jako u ACE inhibitorů, v sekundární prevenci aterotrombotických příhod
je doložen efekt jen pro telmisartan, významně nižší efekt mají sartany proti ACE inhibitorům
v léčbě chronického srdečního selhávání, snížení mortality je doloženo jen pro kandesartan
- mezi hlavní zástupce sartanů patří:
- eliminační poločas je dlouhý, asi 1 den, má téměř výhradně hepatální eliminaci
a je silným inhibitorem glykoproteinu P
telmisartan
- jako jediný sartan má doložený efekt v léčbě sekundární prevence ICHS a CMP,
má dobrý nefroprotektivní efekt u diabetické nefropatie
- lék volby v léčbě hypertenze u pacientů s intolerancí ACE inhibitorů, má
kandesartan
nejlépe doložený efekt snížení mortality u chronického srdečního selhávání
- lék volby v léčbě hypertenze, má dobrý nefroprotektivní efekt a dá se využít i u
valsartan
srdečního selhávání
azilsartan - má nejdelší vazbu na AT1 receptor, výhodný je zejména v léčbě hypertenze
- proléčivo s nutností bioaktivace, má krátký poločas a je třeba ho podávat 2x
losartan
denně

Inhibitory reninu
- tyto látky snižují konverzi angiotenzinogenu na angiotensin I (inhibují proteázovou aktivitu reninu) a
tlumí tak celý systém RAA
- jediný představitel této skupiny je aliskiren, nicméně nebyla doložena jeho výhoda oproti ACE
inhibitorům či sartanů, klinický význam je malý

Blokátory mineralokortikoidních (aldosteronových) receptorů

- tyto farmaka inhibují účinek aldosteronu na úrovni periferních receptorů v různých orgánech, ale
především v ledvinách, myokardu a cévách
- ve vyšších dávkách mají mírný diuretický a kalium-retenční účinek, ale již v nízkých dávkách snižují
proliferaci vaziva ve stěně myokardu a cév
- výdej aldosteronu je sice tlumen sartany i ACE inhibitory, ale na sekreci aldosteronu má vliv nejen
RAAS, ale také ACTH a chemoreceptory reagující na hyponatrémii a hyperkalémii, proto je výhodnější
hyperaldosteronismus (objevující se např. u srdečního selhání) potlačit účinněji právě blokádou jeho
receptorů
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

- někdy jsou tyto látky řazeny mezi diuretika, nicméně mechanismem účinku patří mezi inhibitory
RAAS a jejich kardioprotektivní a vasoprotektivní efekt je nejméně stejně důležitý, jako efekt
diuretický
- efekty blokátorů mineralokortikoidních receptorů tedy jsou:
snížení exprese
+ +
Na /K ATPázy, snížení
natriuretický, diuretický a kalium-
distální tubulus nefronu aktivity Na+/Cl-
retenční efekt
kotransportu a ihibice
ENaC
snížení proliferace zpomalení degenerace cévní stěny,
cévní stěna
fibroblastů a produkce vasodilatace, antihypertenzní efekt
myokard kolagenu zpomalení degenerace myokardu
pohlavní orgány (pouze blokáda androgenních a
muži: gynekomastie
spironolakton díky steroidní aktivace progesteronových
ženy: poruchy ovulace
struktuře) receptorů
- efekt na retenci kalia je klinicky významný a bývá patrný již při užití nižších dávek, naopak diuréza
příliš vysoká není, proto se často kombinují tato farmaka s kličkovými diuretiky typu furosemidu
- při monoterapii nebývá hyperkalemie význačná, ale v kombinaci s ACE inhibitory, sartany,
suplementací kalia či při renální insuficienci může být nadbytek draslíku značný, což vede k poruchám
srdečního rytmu
- naopak v kombinaci s ACE inhibitory a diuretiky (v léčbě srdečního selhání) se může objevit
hyponatrémie, proto je třeba hladiny sodíku i draslíku sledovat
- indikace blokátorů mineralokortikoidních receptorů jsou:
arteriální hypertenze pokles krevního tlaku, zejména v léčbě rezistentní hypertenze
systolické srdeční selhání zlepšují funkci levé komory, snižují morbiditu a mortalitu
retence tekutin a edémy zlepšení kvality života
léčba a profylaxe deplece kalia úprava hypokalémie (např. při léčbě diuretiky)
hyperaldosteronismus úprava metabolismu a zlepšení kvality života
- mezi zástupce této skupiny patří:
 spironolakton
- nejstarší a nejužívanější blokátor mineralokortikoidních receptorů, jeho efekt na snížení
morbidity a mortality u pacientů se systolickým srdečním selháním je klinicky doložen
- nevýhodou jsou nežádoucí účinky plynoucí z jeho antiandrogenního a progestagenního
efektu, zvláště pokud je kombinován s léky, které dále snižují produkci androgenů (léky u
hyperplázie prostaty), či mají steroidní strukturu podobnou estrogenům (digoxin)
- má dobrou biologickou dostupnost, farmakologicky účinná je jak mateřská látka, tak aktivní
metabolity, poločas eliminace je až 24 hodin
- je významným induktorem CYP3A4 a glykoproteinu P
 eplerenon a finerenon
- využívají se při intoleranci spironolaktonu, jsou lépe tolerovány, ale o to nákladnější
- klinicky prokázaný efekt má jen eplerenon, finerenon je ve fázi zkoumání, eplerenon nemá
aktivní metabolity, eliminační poločas je jen kolem 5 hodin, ale interakce s jinými léčivy
prakticky nemá

Ovlivnění systému natriuretických peptidů

- obdobným systémem, jako je RAAS, jsou natriuretické vasodilatační peptidy
- fyziologickou funkcí je reakce na objemové přetížení cirkulace, zejména při dilataci srdečních síní a
komor, což vede k uvolnění ANP (ale i BNP a CNP), který působí na ENaC a snižují jeho aktivitu, tím
inhibují resorpci sodíku a vody
- natriuréza a diuréza je navíc potencována i dilatací vas afferens se zvýšením profiltračního tlaku
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

- podání samotných natriuretických peptidů terapeutické užití nemá, ale inhibice jejich degradačního
enzymu neprilyzinu je použitelná i v klinické praxi
- takovým inhibitorem je sakubitril, inhibuje degradaci natriuretických peptidů, ale např. i bradykinu,
výsledkem je vasodilatace a snížení volémie
- jako velmi výhodná se ukazuje kombinace valsartan-sakubitril, kde klinické testy ukazují příznivý
účinek na prognózu ve srovnání s léčbou ACE inhibitorem, tato kombinace tak může být alternativou
k ACE inhibitorům
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

83. Venofarmaka a vasoprotektiva

Venofarmaka
- venofarmaka používáme především jako součást pomocné léčby při obtížích doprovázejících
chronickou žilní insuficienci a jejích komplikacích (např. bércových vředech), svoje uplatnění má jako
pomocná terapie i u akutních povrchových tromboflebitid nebo v léčbě iritovaných či
trombotizovaných hemoroidů
- klinický význam nicméně není velký, jedná se o látky, které mohou působit protizánětlivě, zvýšením
žilního tonu, snížením propustnosti a fragility kapilár, zlepšením mikrocirkulace (zvýšení deformability
erytrocytů) nebo příznivým ovlivněním lymfatické drenáže
- doklady a klinické studie o objektivním působení u řady přípravků ale chybí
- venofaramaka se používají poměrně široce, jsou indikována nejen u žilní nedostatečnosti, ale i u
otoků dolních končetin jiné etiologie (např. posttraumatického a lymfatického původu)
- nejčastěji se využívají flavonoidy (rutin, tribenozid, diosmin či hesperidin), nebo přípravky na bázi
glykosidů (aescin)
- nejlépe zdokumentovaný efekt mají diosmin a hesperidin (prodávané pod populárním označením
Detralex), jedná se o flavonoidy s protizánětlivým a protiedémovým účinkem
diosmin, citrusové bioflavonoidy, zpevňují cévní stěnu, snižují
hesperidin propustnost kapilár, působí antioxidačně a protizánětlivě
normalizuje propustnost krevních kapilár a podporuje
aescin
přírodní funkci diosminu a hesperidinu
venofarmaka vasoprotektivum, má pozitivní efekt na hemoroidy a
rutin
varixy
důležitý pro tvorbu kolagenu, nedostatek se projevuje
vitamín C
fragilitou kapilár a zvýšenou krvácivostí (purpurou)
antiflogistikum, antiexudativum, zvyšuje tonus žil a
tribenosid
odolnost kapilár, má nízkou toxicitu a dobrou účinnost
semisyntetcká
zlepšuje žilní tonus, snižuje adhezivitu leukocytů a snižuje
troxerutin
krevní viskozitu
má významný účinek na mikrocirkulaci, indikován je u
syntetická kalcium dobesilát
diabetické retinopatie
- je třeba ale zdůraznit, že podávání venofarmak není profylaxí ani léčbou bércových varixů, mohou
ale zlepšovat symptomatologii a urychlit hojení komplikací (vředů)
(pozn. pro léčbu varixů se užívají tzv. sklerotizační léčiva, kdy se vstřikuje roztok lauromakrogolu do
varixu, což vede k požkození endotelu, trombotizaci a fibrotizaci, takže ošetřený varix obliteruje)
Vasoprotektiva
- dříve nejčastěji předepisované léky u ICHDK, nemocných s poruchou centrální cirkulace a po iktech
- jedná se o heterogenní skupinu léčiv, u nichž se kombinuje vasodilatační mechanismus
s reologickým a antitrombotickým působením
- největší význam má zřejmě na zvýšení deformability erytrocytů (brání jejich
penízkovatění), stabilizuje leukocyty a inhibuje agregaci trombocytů, díky tomu
klesá viskozita krve v oblasti mikrocirkulace a jsou zlepšeny tokové vlastnosti krve
- má zřejmě i protizánětlivý efekt, inhibuje uvolňování TNF
pentoxifyllin
- indikace: chronické periferní vaskulární onemocnění, poruchy cerebrovaskulární
cirkulace, akutní a chronická nedostatečnost prokrvení sítnice a cévnatky
- dle studií nebyl prokázán přesvědčivý účinek, může ale prodlužovat klaudikační
interval a mít účinek v hojení bércových vředů
- antagonista 5HT2 receptoru zvyšuje deformabilitu erytrocytů, mírný vasodilatans,
užívá se převážně při poruchách prokrvení v oblasti končetin a mozku
naftidrofuryl - prodlužuje klaudikační interval až o polovinu, léčba je účinnější než
pentoxifyllinem, ale méně efektivní než léčba fyzickým tréninkem (při pravidelné
chůzi se při ischémii vytváří kolaterály), abstinencí kouření či léčbou statiny
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

84. Antihypertenziva a jejich terapeutické použití

- antihypertenziva jsou heterogenní skupina farmak užívaných k léčbě arteriální hypertenze, nicméně
se užívají i v řadě dalších důležitých indikací
- máme v zásadě čtyři strategie léčby hypertenze farmakoterapií:
inhibice aktivovaných regulačních mechanismů
RAAS inhibitory a betablokátory
(zejména RAAS a sympatoadrenálního)
snížení periferní rezistence (působením na BKK, RAAS inhibitory, periferní alfablokátory,
úrovni rezistentních arteriol či na úrovni CNS) centrálně působící antihypertenziva
snížení objemu cirkulujících tekutin
diuretika, RAAS inhibitory
(elektrolytů a vody)
úprava aktivované cirkulace (snížení
betablokátory, non-DHP BKK
minutového srdečního výdeje)
- společnou vlastností antihypertenziv je sice snížení krevního tlaku, ale cílem léčby je především
zlepšení prognózy, z tohoto hlediska dělíme antihypertenziva na:
 antihypertenziva základní řady – mají jednoznačně prokázaný příznivý účinek na pokles
morbidity a mortality
 antihypertenziva vedlejší řady – mají prokázaný jen hypotenzní efekt, prognostické studie
nebyly provedeny
- při léčbě u pacienta nejdříve nasazujeme antihypertenzivum základní řady a až pokud nedochází
k optimalizaci krevního tlaku, doplňujeme i antihypertenziva řady druhé
- z pohledu absolutního poklesu tlaku nejsou mezi antihypertenzivy významné rozdíly, obecně se
pokles tlaku pohybuje v řádu 10mm Hg u systolického a 5mmHg u diastolického, naopak v ovlivnění
prognózy, snášenlivosti a metabolickém účinku se rozdíly objevují značné
- nejčastěji (esenciální hypertenze) je zvýšení krevního tlaku dáno mozaikou drobných odchylek
v aktivitě různých systémů, což vede k výslednému zvýšení periferní rezistence, volémie a srdečního
výdeje, proto se také nejčastěji využívá kombinovaná antihypertenzní léčba

Antihypertenziva základní řady

- působí snížení periferní rezistence (poklesem
aktivace AT1 receptoru a zvýšením nabídky NO
stimulací NO-syntázy bradykininem) a snížení perindopril, ramipril
volémie (snížená aktivace mineralokortikoidních a (dlouhodobé)
AT1 receptorů) imidapril, cilazapril,
ACE inhibitory - mají spolehlivý antihypertenzní efekt, snižují linopril, enalapril
riziko CMP a ICHS a mají prokázaný efekt ve (střednědobé)
snížení mortality, navíc mohou kompenzovat DM kaptopril, kvinapril
2. typu (krátkodobé)
- nevýhodou je častý výskyt suchého, dráždivého
kašle
- blokují AT1 receptory, mají pozitivní metabolický
účinek a podobné vlastnosti jako ACE inhibitory
telmisartan, valsartan,
sartany - mají doložený účinek na snížení krevního tlaku a
losartan, eprosartan
redukci CMP, ale dopad na ICHS a mortalitu
doložen není, výhodou je dobrá snášenlivost
- snižují periferní rezistenci a velmi dobře tak
potencují efekt ostatních antihypertenziv nifedipin, nimodipin,
blokátory - dihydropyridinové BKK kombinujeme se všemi lacidin, amlodipin,
vápníkových antihypertenzivy, non-dihydropyridinové BKK barnidipin
kanálů nepodáváme společně s betablokátory diltiazem, verapamil
(potenciace negativně dromotropního efektu a
případné převodní poruchy)
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

- mohou působit zejména perimaleolární otoky,

nondihydropyridinová řady může působit
negativně inotropně a dromotropně
- verapamil a diltiazem nepodáváme u srdečního
selhávání
bisoprolol, metoprolol,
- působí komplexně, snižují výdej reninu (blokáda
atenolol, acebutol
β1 v ledvinách) a redukují minutový objem srdeční
(kardioselektivní)
- mají velmi dobrý vliv na srdeční selhání a
nebivolol, celiprolol
betablokátory profylaxi koronárních příhod
(kardioselektivní
- vedle hypertoniků s ICHS jsou betablokátory
s přídatnou aktivitou)
vhodné u mladých hypertoniků s hyperkinetickou
karvedilol a labelatol
cirkulací, méně vhodné jsou u seniorů
(smíšené blokátory)
indapamid,
hydrochlorothiazid
- působí snížení cirkulujícího objemu, snížení
(distálního tubulu)
hladin sodíku navíc vede k mírné vasodilataci
amilorid (šetřící kalium)
- antihypertenzní efekt se projevuje hlavně
diuretika furosemid (kličková)
v kombinované léčbě
spironolakton
- v kombinaci s ACE inhibitory snižují výskyt
(antagonista
koronárních příhod a mortalitu
mineralokortikoidních
receptorů)

Antihypertenziva druhé řady

- jedná se o aktivátory centrálních či periferních receptorů α2 a
imidazolových receptorů
- na úrovni CNS tak dochází k inhibici vasomotorického centra prodloužené
míchy, na periferii se snižuje výdej noradrenalinu
 α-methyldopa
- proléčivo působící na centrální úrovni, jehož užití je hlavně léčba
hypertenze u gravidních pacientek
- určitou nevýhodou je kratší doba účinku
 moxonidin a rilmenidin
- stimulují imidazolové receptory vazomotorického centra, čímž se
α2 agonisté
aktivují receptory α2 a je výrazně snížena aktivita sympatiku,
současně stimulují i imidazolové receptory ledvin (natriuretický
účinek)
- aktivace presynaptických periferních receptorů α2 pak snižuje výdej
noradrenalinu, takže nedochází k tachykardii aktivací sympatiku
navozené výraznou vasodilatací
- obě léčiva jsou dobře snášena, po ukončení terapie nemají
rebound fenomén a nemají sedativní účinek (nepůsobí izolovaně na
α2 receptory)
- kontraindikací moxonidinu je srdeční insuficience
- blokátory periferních α1 receptorů mají dvojí klinické využití, jednak v léčbě
poruch vyprazdňování močového měchýře při benigní hyperplazii prostaty
(prazosin, doxazosin, terazosin) a jednak jako antihypertenziva (vždy do
α1 antagonisté
kombinace s antihypertenzivy první volby)
- vasodilatační působení je využíváno také v léčbě vasospastických
onemocnění, jako je Raynaudův fenomén
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

- selektivní alfablokátory v léčbě hypertenze jsou hlavně doxazosin a

terazosin, z neselektivních alfablokátorů je užíván fentolamin (prevence
hypertenzní krize při feochromocytomu)
- k zábranění vzniku tachykardie je vždy kombinujeme s betablokátory
- kromě toho sem patří i urapidil, stimuluje 5-HT1A receptory kmene, čímž
inhibuje adrenergní aktivitu, navíc i blokuje periferních α1 receptory a
v menší míře i β1 receptory
- nitrožilně podaný urapidil je vhodný k léčbě hypertenzní krize, v této
indikaci je vhodnější, než např. nitroprusid sodný, protože nevyvolává
bradykardii
přímá - patří sem např. donory NO typu nitroprusidu sodného, které se využívají
vasodilatancia v terapii hypertenzní krize
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

85. Antihypertenziva – nežádoucí účinky a kontraindikace

- antihypertenziva jsou látky primárně určené ke snížení krevního tlaku s cílem zlepšení prognózy
nemocných, přestože se často jedná o léčiva poměrně bezpečná, mohou mít nežádoucí účinky a
kontraindikace
- ACE inhibitory jsou dobře snášeny, nezávažným, ale bohužel velmi častým
nežádoucím účinkem je suchý dráždivý kašel (asi u 10% pacientů dokonce
vede k ukončení léčby, alternativní léčbou jsou pak sartany)
- příčina kašle je zřejmě ve zpomalení degradace řady neurokininů (NPY,
bradykinin) inhibicí ACE
- vzácně se může objevovat angioedém, léčbou je podání čerstvě mražené
plasmy, ve které je ACE obsažen a degraduje vasoaktivní substance
- léčba ACE inhibitory je spojena s retencí draslíku, významnou hlavně u
ACE inhibitory pacientů s renální insuficiencí, při současné blokádě mineralokortikoidních
receptorů a při výraznější suplementaci draslíku
- ACE inhibitory snižují glomerulární filtraci (dilatace vas efferens), nicméně
nefroprotektivní efekt je daleko významnější, přesto je kontrola renálních
funkcí a kalémie nutná
- kontraindikacemi je hlavně gravidita (doložené teratogenní účinky),
anamnéza alergické reakce na léčbu či výskyt angioedému (i hereditárního)
- podání ACE inhibitorů s NSAID významně snižuje jejich antihypertenzní
efekt
- jsou asi nejlépe snášenou skupinou, výskyt nežádoucích účinků v klinických
studiích nepřesahoval výskyt při podávání placeba
- nepůsobí kašel a zpravidla ani angioedém, klinicky významný ale zůstává
sartany efekt na retenci draslíku
- kontraindikacemi je gravidita, kojení, alergické reakce a výskyt angioedému
- současná léčba sartany i ACE inhibitory vede jen ke zvýšenému výskytu
nežádoucích účinků
- obecně jsou BKK dobře tolerovány, nežádoucí účinky souvisí
s mechanismem účinku (vasodilatace a kardiodepresivní efekt)
- suverénně nejčastějším nežádoucím účinkem, který provází léčbu zejména
DHP-BKK, jsou perimaleolární efémy (resp. edémy na místech s vysokým
hydrostatickým tlakem), jejich výskyt je dán vasodilatací prekapilárních
arteriol a zvýšením profiltračního tlaku
- otoky snižují např. diuretika, ale i samotná chůze aktivací svalové pumpy
blokátory - BKK verapamilového typu mohou působit zpomalení vedení vzruchu a
vápníkových snížení kontraktility srdce, zejména při kombinaci s betablokátory či jinými
kanálů antiarytmiky prodlužujícími vedení vzruchu (verapamil a diltizaem jsou tak
kontraindikovány u nemocných se srdečním selháváním)
- nežádoucím efektem starších generací je příliš rychlý pokles periferní cévní
rezistence a následná aktivace sympatoadrenální osy (tachykardie, arytmie),
proto bylo opuštěno užívání nifedipinu a nyní používáme spíše BKK typu
amlodipinu
- verapamil zpomaluje motilitu střeva a relativně často může navozovat
zácpu
- betablokátory jsou dobře tolerovány, nežádoucí účinky většinou vycházejí
z akcentace farmakodynamického účinku (bradykardie, převodní poruchy,
hypotenze, hypovolémié…), významný je negativně inotropní efekt u
betablokátory
oběhově labilního pacienta (inhibice sympatické stimulace srdce)
- neselektivní betablokátory nesou riziko bronchospasmů (kontraindikace u
astmatiků) a vasospastických jevů
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

- specifickou kapitolou je riziko erektilní dysfunkce hlavně u neselektivní

blokády, vysoce selektivní blokátory (bisoprolol, metoprolol) ale poruchy
erekce nenavozují
- diuretika Henleovy kličky a distálního typu mohou působit hypovolémii a
poruchy elektrolytové rovnováhy (zejména depleci kalia, natria, kalcia,
magnezia či chloridů), výskyt je závislý na dávce, k prevenci hypokalémie je
terapii vhodné doplnit např. ACE inhibitory
- kontraindikací je hypovolémie, hypokalémie či hyponatrémie a
hypochloremická alkalóza
- specifickým nežádoucím účinkem diuretik Henleovy kličky je porucha
diuretika
sekrece endolymfy a ototoxicita (tinitus, vertigo až hluchota)
- specifickým nežádoucím účinkem diuretik distálního typu je snížení výdeje
inzulinu a aktivace RAAS, což navozuje inzulinorezistenci, méně významné je
ovlivnění metabolismu lipidů (oba typy metabolického působení inhibují ACE
inhibitory, naopak betablokátory riziko hyperglykémie potencují)
- blokátory mineralokortikoidních receptorů mohou vyvolávat
antiandrogenní a proestrogenní efekt (gynekomastie, poruchy ovluace)
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

86. Látky používané u aterosklerózy a ovlivňující metabolismus lipidů

- dyslipidémie (tj. souhrn řady metabolických odchylek vedoucích ke zvýšení plasmatické hladiny
lipoproteinů) je jedním ze základních rizikových faktorů aterosklerózy a jejích komplikací, možnost
farmakoterapeutického ovlivnění dyslipidémie patří mezi největší úspěchy posledních dvaceti let
medicíny
- lipidy jsou v plasmě transportovány ve formě lipoproteinů a chylomikronů, ty tvoří povrchová
hydrofilní vrstva (fosfolipidy) a lipofilní jádro (TAG, cholesterol a jeho estery), na nich jsou tzv.
apolipoproteiny, které fungují jako ligandy v cílových tkáních (např. LDL má apoB100, naopak HDL má
apoA1)
- cílem léčby není úprava lipidogramu, ale snížení výskytu aterotrombotických komplikací, to je
důležité v rámci klinického užití léčiv (řada z nich totiž v pokusech opravdu významně zlepšuje
laboratorní nálezy, ale prognózu pacienta nemění)
- ovlivnění dyslipidemie může probíhat na několika úrovních:
rosuvastatin, atorvastatin,
statiny (inhibitory HMG-CoA
fluvastatin, simvastatin,
reduktázy)
lovastatin
léčiva primárně snižující inhibitory izoenzymu PCSK9 alirocumab, evolocumab
cholesterol v LDL inhibitory enterální absorpce
ezetimib
cholesterolu
pryskyřice vážící žlučové
cholestyramin
kyseliny
léčiva snižující hladinu TAG a
fibráty fenofibrát, ciprofibrát
zvyšující nabídku HDL
- mezi léčiva snižující hladinu TAG se dříve řadil i niacin, dnes ale víme, že jeho efekt na morbiditu a
mortalitu je u pacienta minimální

Statiny
- statiny jsou v současné době nejvýznamnějšími hypolipidemiky, snižují hladinu LDL cholesterolu a
mají jednoznačně doložený efekt na zlepšení prognózy (snížení výskytu aterotrombotických příhod a
pokles mortality)
- statiny inhibují syntézu cholesterolového jádra kompetitivní blokádou HMG-CoA reduktázy, která
redukuje HMG-CoA na mevalonát
- HMG-CoA se nehromadí, je konvertován zpět na acetylCoA, díky čemuž je blokáda na této úrovni
tolerována velmi dobře (na rozdíl od blokád na vyšších úrovních)
- výsledkem je inhibice syntézy cholesterolu, jeho deplece v játrech a následná exprese LDL-R a
zvýšení hepatální clearance LDL
- snížení nabídky cholesterolu vede též k poklesu syntézy apoB100 a tím i VLDL (lipoproteinu
bohatého na TAG), což vede k poklesu také TAG
- farmakodynamicky klesá koncentrace LDL o 20-55%, HDL stoupá o 10% a TAG klesá o 2-25%,
doložené jsou i tzv. extralipidové účinky (zlepšení funkce endotelu, potenciace vasodilatace, regulace
imunitní odpovědi apod.), tyto účinky ale nejsou klinicky významné
- z hlediska farmakokinetiky statiny dělíme ne:
 hydrofilní – patří sem např. rosuvastatin, více, než 95% je eliminováno jako mateřská látka,
není substrátem metabolických systémů
 lipofilní – podléhají během absorpce biotransformaci enzymy CYP, mají tak sníženou
biologickou dostupnost a vyšší riziko lékových interakcí, patří sem např.: simvastatin,
fluvastatin a atorvastatin
- účinek statinů nekoreluje s plasmatickými koncentracemi, hlavní je koncentrace v místě účinku,
hepatocytech, kde se nachází facilitizující transportní pumpa OATP1B1 (až 15% pacientů ji má
afunkční, takže statiny mají nízký hypolipidemický účinek a mnohem vyšší riziko nežádoucích účinků)
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

- při respektování lékových interakcí jsou ale statiny dobře tolerovaná skupina, nejčastějšími
nežádoucími účinky jsou myalgie až svalové křeče, významnější postižení je myopatie se svalovými
bolestmi a zvýšením plasmatických hladin kreatinkinázy
- myopatie je reverzibilní po vysazení, ale může přecházet až do rhabdomyolýzy a úniku myoglobinu
do cirkulace, což je spojené s renálním selháváním
- výskyt myalgie není důvodem k přerušení léčby, ale k její optimalizaci (možnost lékových či
potravinových interakcí, převedení na dobře tolerovaný fluvastatin apod.)
- relativně často se u statinů objevuje asymptomatický vzestup transamináz a zvýšená incidence
diabetu
- indikací jsou hlavně pacienti s vysokou hladinou LDL a kardiovaskulárním rizikem (tzv. primární
prevence) a pacienti po proběhlé aterotrombotické příhodě s přítomností aterosklerotického
postižení (tzv. sekundární prevence)
- lipofilní proléčivo s aktivními metabolity, je substrátem pro glykoprotein P
a CYP3A4, vysoká afinita k tomuto systému snižuje biologickou dostupnost
na asi 5% a současně zvyšuje riziko lékových interakcí
- eliminační poločas je krátký, kolem 2 hodin, proto při standardní aplikaci
simvastatin
jedné dávky klesá rychle účinnost a na konci intervalu je inhibice
nedostatečná
- simvastatin má zcela určitě nejvyšší výskyt nežádoucích účinků z celé
skupiny statinů
- lipofilní léčivo s aktivními metabolity, opět je substrátem glykoproteinu P
a CYP3A4, ale má vyšší biologickou dostupnost (15%) a nižší potenciál
k interakcím
atorvastatin
- eliminační poločas je dlouhý (14 hodin), je tak zajištěna dostatečná
účinnost po dobu 24h i při standardní aplikaci jedné dávky za den
- patří mezi nejpotentnější statiny hned po rosuvastatinu
- biologická dostupnost je asi 20%, jedná se o lipofilní léčivo bez aktivních
metabolitů
fluvastatin - je nejtolerovanějším statinem
- pro krátký eliminační poločas je podáván ve formě s prodlouženým
účinkem
- hydrofilní statin, který není významným substrátem glykoproteinu P a
CYP, biologická dostupnost je asi 20%, eliminační poločas asi 20 hodin
rosuvastatin
(hypolipidemický účinek přetrvává několik dnů)
- je nejúčinnějším statinem
- porovnáme-li bezpečnost a účinnost léčiv, je jasným favoritem pro statin první volby rosuvastatin a
následně atorvastatin, nejbezpečnější je fluvastatin a nejméně bezpečným je simvastatin
- ostatní statiny u nás nejsou užívány, nebo nejsou vůbec dostupné

Inhibitory PCSK9 (proproteinové konvertázy subtilisin/kexinového typu 9)

- LDL se pomocí apoB100 váže mimo jiné na jaterní LDL-R, čím vyšší je exprese tohoto receptoru, tím
vyšší je hepatální clearance LDL
- po navázání na receptor dochází k internalizaci, cholesterol a ostatní lipidy jsou využity
v hepatocytu, naopak apoprotein a samotný LDL-receptor jsou recyklovány
- vlastní recyklace je pod kontrolou specifického proteinu PCSK9, ten se váže na LDL-R a brání jeho
recyklaci, tím se snižuje i vychytávání LDL játry a roste koncentrace aterogenního lipoproteinu,
v plasmě je PCKS9 vázán právě na LDL (na apoB100), takže zvýšení koncentrace LDL snižuje nabídku
volného PCSK a recyklace se opět zvyšuje
- z výše uvedeného vyplývá, že poměr volného a vázaného PCSK9 reguluje nabídku LDL-R a apoB100
- inhibitory PCSK9 působí na bázi monoklonálních protilátek, které inhibicí PCSK9 zvyšují nabídku LDL-
R a snižují nabídku apoB100
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

- nejvýznamnějším rozdílem v porovnání s jinými léčebnými postupy je fakt, že nedochází ke snížení

saturace tkání cholesterolem, tak je dosaženo dobré tolerance léčby i při kombinaci s jinými
hypolipidemiky
- pokles LDL je u těchto farmak skutečně masivní (50% a více), pokles TAG je malý (kolem 10%) a
vzestup HDL je hraničně významný
- nebyly zjištěny žádné významné interakce léčiv a nežádoucí účinky typické pro některá
hypolipidemika (myalgie, myopatie, inzulinorezistence a jiné), kontraindikací je tak pouze alergie,
gravidita či laktace
- klinicky se užívají pro snížení koncentrace LDL u pacientů s funkčními LDL-R, indikací je tak primární
hypercholesterolémie a smíšená dyslipidemie, u pacientů s familiární hypercholesterolémií (a tedy
nefunkční LDL-R) je možno inhibitory PCSK9 také použít, ale účinek je menší
- jinou indikací je podání v kombinaci se statinem/ezetimibem pacientům, u kterých není dosaženo
cílových hladin LDL po podání samotného statinu/ezetimibu
- tyto farmaka se podávají autoaplikací jako subkutánní injekce (po 2-4 týdnech), jejich velkou
nevýhodou je vysoká cena
alirocumab - humánní protilátky dostupné ke klinickému užití, mají podobné vlastnosti
- po podkožním podání mají rychlý nástup účinku a biologická dostupnost je
evolocumab asi 80%, eliminační poločas je kolem 20 dnů (současné podání statinu
zkracuje eliminaci asi o třetinu)
- syntetických oligonukleotid, který interferuje s RNA (siRNA) a účinně a
inklisiran dlouhodobě (na řadu měsíců) tlumí syntézu PCSK9, zatím je ve fázi
klinického hodnocení

Inhibitory absorpce cholesterolu

- další strategií, která vede k poklesu LDL a výskytu aterotrombotických příhod je inhibice absorpce
cholesterolu v enterocytech, jediným představitelem této skupiny je ezetimib
- jeho místo je zejména v kombinační léčbě se statiny, kdy ezetimib významně potencuje efekt
statinů na pokles LDL
- ezetimib inhibuje absorpci cholesterolu facilitovanou transportním proteinem Neimann-Pick C1 like
1 (NPC1L1), tento transportér je v kartáčovém lemu enterocytů, ezetimib tak snižuje absorpci
cholesterolu nejen z potravy, ale také z enterohepatálního cyklu (vzhledem k tomu, že v tomto cyklu
je přijímáno více cholesterolu, než z potravy, je ezetimib účinný i při nízkocholesterolové dietě)
- problémovým nežádoucím účinkem může být inhibice NPC1L1 i v epitelu žlučových cest, žluč tak
obsahuje velké množství cholesterolu, což může vést k tvorbě cholesterolových kamenů
- výsledný efekt poklesu LDL je aditivní k efektu statinů až o 25%, biologická dostupnost po perorální
aplikaci je asi 90%, na úrovni enterocytů i hepatocytů je metabolizován na aktivní metabolit (ezetimib
glukuronid)
- plazmatický poločas je díky významnému enterohepatálnímu poločasu kolem 22 hodin
- v monoterapii je lékem první volby při intoleranci či kontraindikaci statinů

Pryskyřice
- blokátory absorpce žlučových kyselin na bázi pryskyřic jsou dnes již málo využívány, důvody jsou
dva:
1. není jednoznačně doložený pozitivní klinický efekt
2. špatná snášenlivost projevující se zažívacími potížemi (plynatost, zácpy apod.), závažnější
nežádoucí účinky se ale neobjevují
- vlastní působení je dáno vazbou žlučových kyselin na aktivní povrch pryskyřice ve střevě
(cholestyramin je chloridová sůl, tento chloridový iont se směňuje za žlučovou kyselinu a tvoří se tak
neabsorbovatelný komplex, proto se někdy označují jako iontoměniče), tento komplex pak odchází
do stolice, místo toho aby žlučové kyseliny vstupovaly do enterohepatálního cyklu
- nedostatek žlučových kyselin vede k indukci konverze cholesterolu na žlučové kyseliny, to snižuje
koncentraci cholesterolu v hepatocytu, zvyšuje se exprese LDL-R a snižuje se hladina LDL
 kardiofarmaka a
kardiovaskulární
systém

- nevýhodou těchto léčiv je vzestup koncentrace TAG, důvodem je zřejmě nízké vychytávání
lipoproteinů bohatých na TAG v játrech
- podání pryskyřic také snižuje absorpci lipofilních vitamínů, klinický význam má zejména deplece
vitamínu K (riziko krvácení)
- v ČR je dostupný jen jeden lék a to cholestyramin, ale od jeho užívání při terapii dyslipidémie se
opouští (mimo jiné na svůj povrch váže celou řadu léčiv a snižuje tak jejich biologickou dostupnost,
např. u digoxinu či warfarinu)
- dominující indikací těchto látek je léčba pruritu díky vysoké koncentraci žlučových kyselin v plasmě
při biliární obstrukci a hepatopatiích

Fibráty
- fibráty jsou dominantní skupinou užívanou k léčbě hypertriglyceridemie, některé fibráty (bezafibrát
a gemfibrozil) též zvyšují koncentrace HDL
- přesvědčivý doklad o významné snížení výskytu aterotrombotických příhod a mortality chybí
- fibráty působí velmi komplexně, aktivují peroxizomální receptory typu α, což vede k expresi téměř
stovky enzymů a proteinů zasahujících do metabolismu lipidů a glycidů, ale i dalších látek (aktivace
lipolýzy, zvýšení HDL, ovlivnění transportu a transformace xenobiotik…)
- kromě PPAR-α, některé fibráty aktivují také receptory typu δ (zvýšená utilizace MK) či γ (zvýšená
utilizace glycidů a tím i částečný antagonismus alfa receptorů)
- duálním agonistou (α a γ) je fenofibrát, dominatní fibrát v ČR, po perorálním podání se dobře
resorbuje a v enterocytech je hydrolyzován na biologicky aktivní kyselinu fibrovou
- fenofibrát je dobře tolerován, málo časté jsou zažívací obtíže a myalgie, jejich výskyt se zvyšuje u
renálního selhání a při kombinaci se statiny, biologický poločas je asi 6 hodin
- fenofibrát inhibuje řadu enzymů CYP a influxní pumpy OATP1B1
- kromě fenofibrátu se můžeme setkat se vzácně užívaným ciprofibrátem

Ostatní hypolipidemika
 niacin
- byl podáván ve vysokých dávkách v indikaci zvýšení HDL a snížení TAG, ikdyž byl efekt na
úpravu lipidogramu přesvědčivý, efekt na pokles aterotrombotických příhod nebyl doložen
 omega-3 nenasycené mastné kyseliny
- mírně snižují hypertrigylceridemii (aktivují lipoproteinovou lipázu), efekt na pokles
kardiovaskulárního rizika ale nebyl pozorován
 inhibitory CETP (cholesterol-ester transfer proteinu)
- CETP zprostředkovává přesun esterů cholesterolu z HDL do aterogenních lipoproteinů LDL a
VLDL či do jater, snížení aktivity tohoto transportéru tak vede k poklesu obsahu cholesterolu
v LDL částicích a ke zvýšení koncentrace cholesterolu v HDL
- v klinickém hodnocení pouze anacetrapib prokázal mírný efekt na pokles kardiovaskulárních
příhod, jeho schválení do praxe se připravuje
 hemofarmaka

87. Ovlivnění srážlivosti krve farmaky – přehled mechanismu účinku

- hemostáza je životně důležitý proces, který je obvykle vyvolán poškození cévní stěny, jehož cílem je
ochrana organismu
- složky hemostázy jsou:
1) VAZOKONSTRIKCE
- vazokonstrikce má extrémně rychlý nástup (zlomky sekund) a může tak velmi efektivně
bráni krvácení hlavně v malých cévách
2) REAKCE DESTIČEK, TVORBA DESTIČKOVÉ ZÁTKY, PRIMÁRNÍ HEMOSTÁZA
- hlavní funkcí trombocytů je tzv. primární hemostáza, ta je iniciována kontaktem trombocytů
s poškozenou cévní stěnou nebo s cizím povrchem
- primární hemostáza se skládá z:
 adheze – vazba trombocytu na kolagen subendotelové vrstvy probíhá za přítomnosti
vWF prostřednictvím specifických glykoproteinových receptorů Ib v povrchové
membráně trombocytu
 aktivace – trombocyty jsou aktivovány vazbou na kolagen a celou řadou dalších
faktorů (ADP, trombin, adrenalin, TXA2)
 agregace – průběh agregace je ovlivněn především koncentrací ADP a TXA2, destičky
se vzájemně propojují prostřednictvím molekul fibrinogenu a vWF, jejichž receptory
jsou destičkové GP IIb/IIIa
 uvolňovací reakce (sekundární agregace) – dochází k degranulaci, viskózní
metamorfóze, retrakci koagula a stimulaci hemokoagulace
- výsledkem celé akce (trvá řádově minuty) je vytvoření lokalizované primární cévní zátky
(bílého, destičkového trombu)
3) HEMOKOAGULACE
- hemokoagulace je soubor enzymatických reakcí, jejichž výsledkem je přeměna tekuté krve
na nerozpustný gel
ZEVNÍ SYSTÉM
- tento proces je aktivován za situace, kdy dojde k poškození cévní stěny takového rozsahu,
že krev opouští cévní řečiště a vylévá se do okolních tkání nebo ven z těla
- krev se tak dostává do kontaktu s buňkami cévní stěny a buňkami v okolí poškozené cévy,
tyto buňky mají na svém povrchu tkáňový faktor, glykoproteinový receptor, na který se
váže FVII a a vzniká komplex TF-FVIIa, tento komplex spolu s Ca2+ aktivuje FX na FXa (zevní
tenáza)
- vytvoření aktivátoru protrombinu trvá asi 15s
VNITŘNÍ SYSTÉM
- pokud je poškození stěny cév omezeno jen na endotelovou vrstvu, krev řečiště neopouští,
ale dostává se do kontaktu s kolagenem uloženým v subendotelu
- krev se nedostává do styku s TF a v procesu srážení se tak mohou uplatnit pouze faktory
přítomné v krvi
- kaskáda reakcí začíná aktivací FXII, k čemuž dochází při styku krve s negativně nabitým
povrchem kolagenu
- FXIIa aktivuje přeměnu prekalikreinu na kalikrein, kalikrein štěpí HMWK na bradykinin, ale
zároveň kalikrein podporuje přeměnu FXII na FXIIa
- kromě kalikreinu tuto přeměnu podporuje i samotný HMWK (vysokomolekulární
kininogen)
- FXIIa následně aktivuje FXI na FXIa, který aktivuje FIX na FIXa
- FIXa tvoří komplex s FVIIIa a destičkovými fosfolipidy a za přítomnosti vápenatých iontů
aktivuje FX na FXa (vnitřní tenáza)
- vytvoření aktivátoru protrombinu trvá asi 1-3 minuty
- vytvoření vlastního aktivátoru protrombinu, poté co vznikne FXa je stejné pro oba systém
 hemofarmaka

- FXa vytváří za účasti fosfolipidů a vápenatých iontů komplex s FVa – výsledkem je vznik
aktivátoru trombinu (protrombinázy), tedy enzymu, který je schopný štěpit protrombin
- aktivátor protrombinu mění protrombin na trombin, trombin patří mezi enzymy
s proteolytickou aktivitou a katalyzuje řadu reakcí souvisejících s hemokoagulací
- trombin aktivuje: fibrinogen, FXI, FV a FVIII, čímž zpětnovazebně zrychluje vlastní produkci
- fibrin polymeruje a tvoří vlákna, která jsou nejdříve nestabilní, ale působením FXIIIa dojde
ke vzniku kovalentních vazeb mezi vlákny fibrinu a vzniká stabilní fibrinová síť

4) FIBRINOLÝZA
- soubor reakcí, jejichž prostřednictvím dochází k rozpouštění vzniklých sraženin
- fibrinolytický systém je zodpovědný za udržování průchodnosti mikrocirkulace, regulaci
angiogeneze a remodelaci extracelulární matrix
- hlavní úlohu hraje enzym plazmin, který vzniká z plazmatické bílkoviny plazminogenu
tkáňový aktivátor plazminogenu (tPA) – uvolňuje se z buněk poškozené tkáně
urokináza – molekula analogická tPA vznikající v ledvinách
krevní aktivátory plazminogenu – FXIa, FXIIa, trombin a plazmin
- vzniklý plazmin štěpí kromě fibrinu také fibrinogen, protrombin, vWF, FV a FVIII
- díky tomu nejen odstraňuje vzniklé sraženiny, ale také ovlivňuje rovnováhu pro a
antikoagulace
- procesy fibrinolýzy naopak inhibují PAI-1 pocházející z destiček, α2-antiplasmin nebo
inhibitory proteáz α1-antitrypsin a α2-makroglobulin

Ovlivnění hemostázy
- trombotické komplikace cévních onemocnění jsou zdaleka nejčastější příčinou úmrtí v zemích
našeho životního stylu, ovlivnění srážlivosti krve farmaky je možné:
 protidestičkovým působením
- trombocyty jsou klíčovou komponentou tzv. primární hemostázy, jejich aktivací, adhezí a
agregací může vznikat destičkový trombus (trombóza), který se může uvolnit a embolizovat
(tromboembolie)
- typickou etiologií je aterosklerotický plát (aterotrombóza), nad kterým se trombus vytvoří
a následně může působit infarkt myokardu, CMP nebo kritickou končetinovou ischemii
- protidestičková léčba je tak dominantní pro etiologie arteriálního řečiště
 hemofarmaka

 antikoagulačním působením
- koagulace (sekundární hemostáza) je označení pro kaskádovitou aktivaci srážecích faktorů,
vedoucích ke vzniku fibrinové zátky, typicky ve venózním řečišti a srdečních oddílech
- zde mohou nastat podmínky umožňující stagnaci krve a neobvyklé reologické chování
(např. fibrilace síní), nebo může docházet k vyplavení tkáňového faktoru v rámci různých
etiologií (nádorový proces, diabetes, poškození endotelu obecně…)
- právě stagnace krve většinou umožňuje dosažení dostatečné koncentrace koagulačních
faktorů, vytvořené koagulum může být překážkou v toku krve (např. žilní insuficience) či je
zdrojem tromboembolické komplikace (např. plicní embolie, CMP)
- antikoagulační léčba (heparin a perorální antikoagulacia) se tak užívá převážně v profylaxi
arteriálních, ale i žilních tromboembolických onemocnění
- preferováno je podávání nízkomolekulární frakce heparinu, protože mají menší vliv na
agregaci destiček a nižší nebezpečí trombocytopenie, mají větší biologickou dostupnost a
účinek trvá déle

 fibrinolytickým (trombolytickým) působením

- vytvoření hemostatické zátky není poslední událost celého procesu hemokoagulace,
rekanalizaci cévního lumen umožňuje fibrinolýza, díky degradaci fibrinových vláken
- fibrinolytika jsou tak třetí skupinou léčiv, které spadají pod antitrombotika, mohou být
profylakticky podávána v kombinaci s antikoagulancii pro zabránění vzniku trombu a jeho
další propagaci
- fibrinolytika jsou aktivátory plasminogenu, idálně jsou podávány i.v. v místě trombu
(selektivní trombolýza)
- obecně trombolytika dělíme na I. generaci (streptokinasa, urokináza – neselektivní) a II.
generaci (t-PA, altepláza – selektivní)
- působí lýzu již vytvořené sraženiny, jsou užívaná pro obnovení tkáňové perfúze

 hemostatika
- využívají se pro akutní zmírnění nebo zastavení krvácení při poraněních a chirurgických
výkonech, ale také u hemofiliků či vW disease, mezi hemostatika místní řadíme např.
rekombinantní koagulační faktory
- nutné je ale dodat, že primární i sekundární hemostáza jsou velmi úzce svázané a navzájem se
potencují (trombin aktivuje trombocyty, povrch agregovaných trombocytů umožňuje uchycení
koagulačních faktorů, takže primární hemostáza indukuje sekundární), proto je i antikoagulační léčba
užívaná v akutních stádiích aterotrombotických příhod a naopak protidestičková léčba může
doplňovat antikoagulancia
- zásah do hemostázy pochopitelně není bez rizika, hlavním problémem může být krvácení, nebo na
druhé straně nedostatečná inhibice aktivované hemostázy a tromboembolické komplikace
(málokterá léková skupina má tak úzké terapeutické okno, jako právě antitrombotika)
 hemofarmaka

88. Parenterální antikoagulancia – nepřímé inhibitory trombinu (heparin)

- hemokoagulace má dvě větve:
 prokoagulační – na jejím počátku je buď poškození stěny cévy a kontakt krve s tkáňovým
faktorem, nebo poškození endotelu a kontakt se subendoteliálním kolagenem, na konci je
aktivace trombinu, polymerizace fibrinu a vytvoření fibrinové sítě
 antikoagulační – tlumí rozběhlou koagulaci, aktivace je dána akumulací dostatečného
množství trombinu potřebného k vytvoření komplexu trombin/trombomodulin, tento
komplex nemá schopnost polymerizace fibrinu a aktivuje proteiny C a S, jejich komplex
C/S pak inhibuje proteázy vlastní koagulační kaskády
- trombin má ve vlastní hemostáze klíčovou roli, kromě polymerizace fibrinu aktivuje i PAR receptory
trombocytů (aktivace), endotelu a hladké svaloviny cévní stěny (vazokonstrikce) a zároveň aktivuje
TAFI (trombinem aktivovaný inhibitor fibrinolýzy)
- inhibitory trombinu působí na katalytické centrum (tlumí proteolytické působení), ale neví se, jakým
způsobem ovlivňují další funkce trombinu, proto ačkoliv má inhibice trombinu a faktoru Xa stejný
účinek v rámci koagulační kaskády, účinek na fibrinolýzu a tvorbu proteinu C/S je odlišný

Nepřímé inhibitory trombinu

- nepřímé inhibitory trombinu a Xa jsou látky, které působí aktivaci jednoho či více biologicky
aktivních proteinů, které zprostředkují vlastní efekt (v případě antikoagulačního působení např.
antitrombinu)
- jedná se o komplexní sacharidy s navázanou aminoskupinou (glykosaminoglykany, dříve označované
jako mukopolysacharidy) a silným negativním nábojem
- postupným štěpením dlouhého řetězce heparinu (asi 50 disacharidových jednotek) vznikají
nízkomolekulární hepariny (12 až 24 jednotek) a pentasacharidy (5 jednotek), poslední dva
jmenované se už ale řadí mezi nepřímé inhibitory Xa
- dlužno dodat, že toto dělení je poněkud didaktické, samotný heparin je nepřímým inhibitorem
trombinu i Xa, ale kratší molekuly cílí na aktivovaný faktor X (viz níže)
- antitrombin po vazbě heparinu mění svou konformaci, což umožňuje obsazení katalytického místa
řady proteáz koagulační kaskády, ale zejména právě trombinu a Xa
- po vazbě komplexu heparin-antitrombin na koagulační faktor je heparin z komplexu uvolněn a
použit k aktivaci další molekuly antitrombinu, celý cyklus se opakuje až tísíckrát
- nepřímá inhibice má tři hlavní nevýhody:
1. působení heparinů je závislé na dostatečné nabídce antitrombinu, asi u 1% populace je
nedostatek antitrombinu, takže efekt těchto nepřímých inhibitorů selhává
2. komplex antitrombinu s heparinem inhibuje pouze trombin cirkulující v krvi, z prostorových
důvodů nemůže inhibovat trombin přichycený na fibrinová vlákna nebo na cirkulující
degradační produkty fibrinu
3. hepariny je nutné podávat parenterálně (nitrožilně či subkutánně), dlouhé řetězce heparinu
se pro subkutánní aplikaci kvůli nízké biologické dostupnosti nehodí, na rozdíl od
nízkomolekulárního heparinu
- vlastní polysacharidová molekula heparinu je velmi zajímá, silný negativní náboj zřejmě inhibuje
aktivitu celé řady proteinů, heparin tak má účinek i v protizánětlivém působení, resorpci osteoidu a
proliferaci nádorů
- pro vlastní antikoagulační účinek (aktivaci antitrombinu) je důležitá koncová sekvence pěti
sacharidových jednotek (antitrombin binding region), sousedních 13 jednotek je zodpovědných za
vysokou afinitu komplexu k trombinu, jinými slovy, molekuly heparinu s 18 a více jednotkami inhibují
trombin i faktor Xa (v poměru 1:1), molekuly s menším množstvím jednotek inhibují zejména faktor
Xa (čím je řetězec kratší, tím je účinek na trombin menší, pentasacharidy mají pouze 5 jednotek,
takže blokují pouze faktor Xa)
- molekuly s dlouhým řetězcem (tedy heparin samotný) mají špatně odhadnutelnou délku působení,
takže je třeba účinek heparinu monitorovat (aPTT by se měl prodloužit na dvojnásobek až
trojnásobek fyziologické hodnoty)
 hemofarmaka

Heparin (nefrakcionovaný)
název skupiny mechanismus léčiva
aktivace antitrombinu
nepřímé inhibitory trombinu (komplex heparin-antitrombin nefrakciovaný heparin
inhibuje trombin)
- heparin je glykosaminoglykan přirozeně se vyskytujících v játrech, plicích a střevě, je produkován
mastocyty a bazofily, pro medicínské užití se tak získává heparin sulfát jako biopreparát ze sliznice
prasečího trávicího traktu
- mnoho bazických látek (antihistaminika, chinidin, tetracykliny) je chemicky inkompatibilních
s vysoce kyselým heparinem a precipitují, pokud jsou podávány současně s heparinem ve stejném
roztoku
- pro řadu nevýhod (variabilní a krátká doba antikoagulace, špatná dostupnost při subkutánním
podání) byl postupně ve většině indikací nahrazen frakcionovaným heparinem či průmyslově
syntetizovaným koncovým pentasacharidem
- heparin se váže k antitrombinu a umožňuje mu tak inhibovat katalytickou aktivitu trombinu i Xa
v poměru přibližně 1:1
- vedle aktivace antitrombinu aktivuje heparin (na rozdíl od fragmentů jeho molekuly) i heparinový
kofaktor II, další inhibitor trombinu, který se váže jen na trombin
- komplex heparin/heparinový faktor II ovlivňuje i nekoagulační funkce, stimuluje na příklad
proliferaci tkání (např. v poškozené cévní stěně)
- k zajištění spolehlivého účinku heparinu je potřebná nitrožilní aplikace, poločas plasmatické
eliminace je 1-2 hodiny s výraznými interindividuálními rozdíly, což je dáno hlavně variabilní
kapacitou makrofágů depolymerizovat molekulu polymeru
- heparin neprochází přes placentu, ani do mléka, eliminace probíhá v játrech a RES
- v plasmě se heparin vyvazuje na plasmatické bílkoviny, některé (zvláště u zánětlivých a nádorových
onemocnění) neutralizují jeho antikoagulační aktivitu
- společným nežádoucím účinkem všech antitrombotik je riziko krvácení, hlavně do GIT,
urogenitálního traktu, nadledvin apod., z toho důvodu je také kontraindikováno podání i.m. (vznikají
pak rozsáhlé hematomy)
- specifickým nežádoucím účinkem je heparinem-indukovaná trombocytopenie (HIT), může být:
 neimunitní (HIT I) – až u 30% pacientů, nebývá významná a zpravidla nevyžaduje léčbu
 imunitní (HIT II) – asi u 5% pacientů, dochází k tvorbě destičkových protilátek, objevuje se
kolem 10. dne po aplikaci a podkladem je imunitní reakce na komplex heparin-destičkový
faktor 4, léčbou jsou kortikoidy
- kromě monitorace aPTT je tak důležité monitorovat i počet trombocytů
- absolutní kontraindikací jsou aktivní krvácení, stav po čerstvém chirurgickém zákroku a maligní
hypertenze, relativní kontraindikací je trombocytopenie, hrozící potrat a závažné poškození ledvin
nebo jater
- při závažné krvácení se jako antidotum aplikuje protamin sulfát, který zcela neutralizuje účinek
heparinu
- indikací podání heparinu může být:
 krátkodobá antikoagulační léčba u akutních stavů
 prevence srážení krve v průběhu hemodialýzy
 příprava nesrážlivé krve pro laboratorní a transfúzní účely
 hemofarmaka

89. Parenterální antikoagulancia – nepřímé inhibitory faktoru Xa (nízkomolekulární hepariny a

pentasacharidy)
- díky řadě nevýhodných vlastností heparinu byly vyvinuty hepariny frakcionované, nízkomolekulární
a posléze pak i pentasacharid – fondaparinux
- frakcionované hepariny postupně nahradily samotný heparin ve většině indikací, důvodem je
výrazně snazší zacházení a v některých případech i vyšší účinnost LMWH
- pentasacharid fondaparinux má často vyšší efekt i bezpečnost, než LMWH, ale jeho užití je omezeno
vysokými náklady, z těchto důvodů jsou LMWH dominantními parenterálně aplikovanými
antikoagulancii
- LMWH vzniká depolymerizací heparinu, ta je uskutečňována různými metodami u různých výrobců,
výsledná velikost molekuly je tak variabilní a variabilní je tedy i poměr inhibice faktoru Xa a trombinu
(čím nižší velikost, tím více je inhibován Xa a méně trombin), to je také důvod toho, že se u
jednotlivých přípravků liší schválené indikace
- společným mechanismem účinku je aktivace antitrombinu s následnou inhibicí především faktoru
Xa, enoxaparin a bemiparin mají nejméně sacharidových jednotek, takže poměr inhibice Xa ku
trombinu je asi 10:1, u ostatních přípravků je poměr 3-4:1, fondaparinux pak inhibuje pouze faktor Xa
- LMWH i fondaparinux mají po podkožním podání vysokou biologickou dostupnost, doba nástupu
účinku je asi 1-2 hodiny, u fondaparinuxu asi 30 minut
- délka účinku je dlouhá a umožňuje tak aplikaci 1-2x denně, eliminace je především renální, z větší
části je eliminovaná molekula stále aktivní
- nízkomolekulární hepariny neprocházejí placentou, proto je možná i aplikace v graviditě
- riziko krvácivých komplikací je u těchto farmak stejné, či lehce nižší, než u heparinu, HIT se objevuje
raritně
- indikací může být:
 krátkodobá profylaxe trombotických příhod při vysokém riziku jejich vzniku (např. prevence
pooperační tromboembolie)
 léčba stavů na podkladě trombózy a tromboembolizace (flebotrombóza, plicní embolizace,
akutní koronární příhody)
- dávkování se liší podle hmotnosti, rizika trombotické komplikace a glomerulární filtrace, nižší
dávkování užíváme v profylaxi, vyšší v léčbě tromboembolické příhody
- v ČR jsou v současné době dostupné:
enoxaparin
bemiparin - po stránce farmakologických vlastností je
nízkomolekulární hepariny dalteparin nejúčinnější a nejbezpečnější enoxaparin, má
nadroparin nejširší indikační spektrum
parnaparin
- má výborné farmakologické vlastnosti, ale díky
pentasacharidy fondaparinux
vyšší ceně je málo užíván

Ostatní glykosaminoglykany ovlivňující hemostázu

- do skupiny antikoagulancií se řadí také sulodexid, směs sacharidových řetězců odvozených od
heparinu a dermatan sulfátu BEZ antitrombin binding region
- sulodexid inhibuje koagulaci aktivací heparinového kofaktoru II, výsledný efekt je tak nižší, ale nižší
také riziko krvácení, navíc zasahuje aktivace heparinového kofaktoru II i do reparačních procesů,
urychluje reendotelizaci poškozené cévy a bylo pozorováno zrychlení hojení bércových venózních
vředů
 hemofarmaka

90. Perorální přímé inhibitory trombinu (gatrany)

- přímé inhibitory trombinu kompetitivně obsazují katalytické místo trombinu bez účasti
antitrombinu (proto přímé inhibitory), obdobně působí i přímé inhibitory Xa
- přímá inhibice je výhodná ze dvou hledisek:
 větší spolehlivost účinku – i u osob s deficiencí antitrombinu dochází k inhibici
hemokoagulace
 inhibice i trombinu vázaného na fibrinová vlákna koagula – malé molekuly krátkých peptidů
či relativně jednoduchých chemických látek obsazují katalytické místo bez problému
- kromě perorálně účinných gatranů (dabigatran) existují i parenterální přímé inhibitory trombinu,
kam patří hirudin, obsažený ve slinách pijavic (analoga hirudinu se pro nákladnost léčby a absenci
antidota prakticky neužívají, v ČR je dostupný bivalirudin, který je užíván velmi omezeně u
nemocných se závažnou trombocytopenií typu HIT, či v prevenci trombotických příhod u pacientů
podstupujících PCI)

Gatrany
- zavedení přímých perorálních inhibitorů trombinu bylo velkým pokrokem antikoagulační léčby 21.
století, gatrany i xabany jsou někdy souhrnně označovány jako nová orální antikoagulancia (NOAC),
protože už ale nejsou tolik „nová“, zkratka se dnes překládá jako non-vitamin K orální antikoagulancia
- jediným dostupným představitelem gatranů je dabigatran (Pradaxa)
- dabigatran kompetitivně inhibuje katalytické místo trombinu, antikoagulační efekt je tak omezen na
dobu účinné plasmatické koncentrace léčiva
- vedle inhibice aktivity trombinu ovlivňuje dabigatran mírně i další koagulační faktory (V, VIII, IX), což
se projevuje spíše ovlivněním některých koagulačních testů, než přímo klinicky
- nadbytek komplexu trombin-trombomodulin, který aktivuje protein C a S, může vysvětlit významně
nižší protektivní efekt gatranů v profylaxi koronárních příhod v porovnání s ostatními perorálními
antikoagulancii

Farmakokinetika
- dabigatran je podáván jako proléčivo (dabigatran etexilát), ten je v enterocytech konvertován na
účinný dabigatran
- dabigatran etexilát (nikoliv dabigatran samotný) je substrátem eliminační pumpy glykoproteinu P,
výsledná biologická dostupnost je díky tomu 5-8%
- nástup účinku je kolem 30 minut, eliminace je z rozhodující části zprostředkována glomerulární
filtrací (dabigatran se jen mírně váže na bílkoviny krevní plasmy), poločas je 12-17 hodin a je závislý
na funkci ledvin (prakticky to znamená, že při dávkování 2x denně je účinek zachován i při vynechání
dávky)
- renální selhání a induktory/inhibitory glykoproteinu P mohou výrazně měnit hladinu dabigatranu
v plasmě (i malý pokles GF vede k velkému vzestupu koncentrace), proto se jedná o kontraindikace
jeho podání
- clearance kreatininu musí být průběžně sledována, pokles ClCr na 50-80 ml/min zvyšuje koncentraci
dabigatranu asi o 50%!

Nežádoucí účinky
- nejvýznamnější je opět krvácení, závažné formy postihují méně, než 2% pacientů, ale je třeba
zmínit, že krvácení do horních částí GIT se u dabigatranu objevuje až o 50% častěji, než při podávání
warfarinu, naopak intrakraniální krvácení kleslo o 60-70%
- relativně časté jsou dyspeptické potíže
- dabigatran má také menší protektivní efekt na výskyt infarktu myokardu, v porovnání s warfarinem
byl pozorován nárůst koronárních příhod o 30-40% (aplikace u pacientů s ICHS tak není vhodná)
- léčba je kontraindikována u aktivního krvácení, při snížení ClCr pod 30ml/min, při léčbě silnými
inhibitory či induktory glykoproteinu P a také u gravidity a laktace
 hemofarmaka

- lékové interakce farmakodynamické jsou jasné (např. s antikoagulační léčbou), na úrovni

farmakokinetiky je to už ale složitější, hladiny farmaka ve smyslu plus ovlivňují hlavně silné inhibitory
P-gp (klaritromycin, amiodaron, verapamil, grapefruit…) a ve smyslu minus hlavně silné induktory P-
gp (rifampicin, fenobarbital, třezalka tečkovaná, fenytoin)

Klinické použití
 dominantní indikací je profylaxe tromboembolizace do CNS či systémově u nemocných
s fibrilací síní při vyšším riziku příhody, v této indikaci je dabigatran významně účinnější, než
warfarin
 prevence TEN u rizikových pacientů, např. po ortopedických výkonech
 prevence recidivy TEN
 léčba akutní žilní trombózy a plicní embolie (po iniciální léčbě LMWH)
- klinicky je důležitá možnost ukončení antikoagulačního účinku podáním antidota (idarucizumab) a
možnost monitorování účinku, na rozdíl od heparinu či warfarinu není nutné při léčbě dabigatranem
antikoagulační efekt sledovat (u většiny léčených je variabilita efektu minimální, i bez adjustace
dávky se pohybujeme v terapeutickém okně)
- pokud se ale přeci jen chceme přesvědčit o účinnosti dabigatranu (před chirurgickým zákrokem, při
podezření na renální insuficienci a lékové interakce…), sledujeme aPTTT nebo stanovujeme
plasmatické koncentrace dabigatrinu pomocí dilutovaného trombinového testu (dTT)
- nevýhodou této monitorace je absence jasně daných hranic, které by vymezovaly účinné a
bezpečné terapeutické okno
 hemofarmaka

91. Perorální přímé inhibitory faktoru Xa (xabany)

- další možností antikoagulační strategie je přímá inhibice faktoru Xa, na rozdíl od gatranů, xabany
inhibují tvorbu trombinu (klesá jeho koncentrace), snižuje se tak i konverze fibrinogenu na fibrin a
aktivace trombocytů přes receptory PAR-1
- tato skupina je v současné době reprezentována třemi představiteli – apixabanem, edoxabanem a
rivaroxabanem
- xabany selektivně kompetitivně inhibují katalytické místo faktoru Xa, antikoagulační efekt je opět
omezen na dobu účinné plasmatické koncentrace léčiva
- absorpce je rychlá, nástup účinku je v rámci 30-60 minut, biologická dostupnost je u apixabanu a
endoxabanu 60-70%, u rivaroxabanu kolem 90% (vysoká afinita je dána nízkou afinitou xabanů ke
glykoproteinu P)
- poločas plasmatické eliminace je kolem 10 hodin, apixaban i rivaroxaban mají malý podíl renální
eliminace a renální selhání tak expozici na rozdíl od dabigatranu ovlivňuje jen málo
- léčba xabany je zatížena jako u ostatních antitrombotik rizikem krvácení, krvácení do mozku je ale
až 50% méně časté, než u warfarinizovaných pacientů
- kontraindikací je krvácení aktivní, léčba silnými inhibitory transportních a metabolických systémů
(klaritromycin, antiretrovirotika, antimykotika…), či induktory (antiepileptika, rifampiciin, třezalka
tečkovaná…)
- klinické využití je:
 profylaxe tromboembolizace do CNS či systémově u nemocných s fibrilací síní při vyšším
riziku příhody, v této indikaci je apixaban významně účinnější a současně bezpečnější, než
warfarin
 prevence TEN u rizikových pacientů, např. po ortopedických výkonech
 prevence recidivy TEN
 léčba akutní žilní trombózy a plicní embolie (po iniciální léčbě LMWH)
- antidotum k ukončení antikoagulačního účinku andexanet α je pro skupinu xabanů v registračním
řízení, dostupnost je očekávána v tomto roce (2018)
- pro monitoraci účinků využíváme komerčně vyráběné testy na principu sledování anti-Xa aktivity,
podobně jako u dabigatranu ale postrádáme jasně dané hranice, které by definovaly účinné a
bezpečné terapeutické okno pro léčbu xabany (ostatní testy jako apTT a INR jsou ovlivněny a nehodí
se k monitorování)
- má doloženou větší účinnost (pokles tromboembolických příhod) a bezpečnost
(nižší výskyt závažných krvácení), než warfarin a to napříč všemi indikacemi
(prevence iktu u pacientů s fibrilací síní, profylaxe a léčba TEN…)
apixaban - apixaban se aplikuje při prevenci iktu v rámci fibrilace síní 2x denně 5mg, což vede
(Eliquis) ke stálejší hladině léčiva v organismu, než ve schématu dávkování 1x denně
- biologická dostupnost je 50-80%, v plasmě je významně vázán na bílkoviny, takže
není dialyzovatelný, poločas eliminace je asi 11-14 hodin
- má malý podíl renální eliminace
- v plasmě je vázán asi jen z 55%, biologická dostupnost je o něco nižší, než u
apixabanu a renální vylučování tvoří asi 50% (u pacientů s renální insuficiencí ej
edoxaban vyšší riziko kumulace)
- podává se 1x denně, což může být lepší z hlediska compliance, ale zároveň je
pacient náchylnější na výkyvy antikoagulační aktivity při opomenutí dávky
- biologická dostupnost je vysoká, 80-100%, má nízké riziko kumulace při selhávání
ledvin
rivaroxaban
- v plasmě je významně vázán na bílkoviny, v játrech je ze 2/3 biodegradován
CYP3A4 na inaktivní metabolit
 hemofarmaka

92. Antivitamíny K
- koagulační faktory jsou proteázy, řada těchto enzymů (protrombin, faktor VII, IX a X či proteiny C a
S) potřebují ke své aktivitě karboxylaxi v místě kyseliny glutamové v řetězci enzymu, vnesení
karboxylové skupiny je zprostředkována gama-glutamylkarboxylázou a zdrojem karboxylu je
redukovaný vitamín K
- při předání karboxylu se vitamín K oxiduje na neúčinnou substanci, regeneraci na účinnou
redukovanou formu zajišťuje vitamín K-reduktáza
- antivitamíny K inhibují aktivitu vitamín-K reduktázy, to vede k útlumu tvorby zmíněných
koagulačních faktorů a inhibici hemostázy současně na více místech
- první antivitamín K (warfarin) byl od 30. let 20. století užíván k hubení hlodavců, v současné době je
warfarin stále zlatým standardem v antikoagulační léčbě, nicméně je hledána látka s menší
variabilitou efektu, kterou je např. právě zkoumaný tekarfarin
- antivitamíny K podáváme hlavně v situaci, kdy nelze podat NOAK, tj. na příklad u chlopenních
náhrad či při riziku lékových interakcí

Mechanismus účinku
- mechanismus účinku, jak již bylo zmíněno, spočívá v blokádě tzv. VKOR (Vitamin K epOxide
Reductase), která redukuje oxidovaná vitamín K
- velmi důležité je zmínit, že warfarin neblokuje jen faktory II, VII, IX a X, ale i protein C a S, protože to
má klinický význam
- protein C má totiž kratší plasmatický poločas, než ostatní faktory, proto po zahájení léčby
warfarinem nejprve snížíme koncentraci proteinu C, zatímco hladina koagulačních faktorů ještě
snížena není (ještě „fungují“ faktory nasyntetizované před inhibicí), tím v prvních 24-48 hodinách u
pacienta navozujeme hyperkoagulační stav
- toto okno je třeba pokrýt antikoagulanciem s rychlým nástupem působení, zpravidla užíváme
LWMH
- farmakodynamický efekt warfarinu není u všech pacientů stejný, řada polymorfismů ovlivňuje jak
efekt, tak nabídku warfarinu (např. polymorfismus genu VKORC1 vede ke snížené tvorbě vitamín
K reduktázy a ke zvýšené citlivosti k warfarinu)
- warfarin funguje velmi účinně, nicméně je třeba intenzitu antikoagulačního působení sledovat a
nastavit do určitých mantinelů, optimálním způsobem určení aktivity antivitamínů K je stanovení
protrombinového času (Quickův test), který monitoruje zevní systém hemokoagulace
- pro zhodnocení užíváme tzv. INR (international normalized ratio), fyziologicky se hodnoty pohybují
kolem 0,8 – 1,2 účinná antikoagulace vyžaduje INR vyšší, než 2,0 ale při hodnotách INR nad 4,0
významně stoupá riziko krvácení
- optimální terapeutické rozmezí při léčbě warfarinem je tak 2,0 – 3,0 INR
- inhibice gama-karboxylace ovlivňuje i proteiny účastnící se řady obranných a reparačních
mechanismů, nejen hemokoagulace, to vede k některým nežádoucím účinkům warfarinu (vypadávání
vlasů, porucha osteogeneze apod.)

Farmakokinetika
- warfarin má velmi problematické farmakokinetické vlastnosti, které vedou k vysoké
interindividuální variabilitě účinné dávky a efektu
- na úrovni enterocytu je warfarin vstřebáván pomocí transportéru OATP, biologická dostupnost se
blíží 100%, nižší aktivita OATP může snižovat koncentraci warfarinu v hepatocytu
- v plasmě je warfarin vázán z 99% na plasmatický albumin
- nicméně daleko významnější variabilitu vykazují izoenzymy CYP, které warfarin degradují
- warfarin je podáván jako směs R a S stereoizomerů, S-warfarin je mnohem účinnější v inhibici VKOR,
a proto je variabilita CYP degradující S-warfarin (CYP2C9) v ovlivnění expozici warfarinu
nejvýznamnější
- oxidáza CYP2C9 vykazuje výrazný polymorfismus, přehled její aktivity v rámci ČR uvádí přiložená
tabulka
 hemofarmaka

procentuální
typ metabolizmu denní dávka poločas S-warfarinu
zastoupení v ČR
rychlí metabolizátoři 70% 10mg a více 20 hodin
střední metabolizátoři 20% 5mg 40 hodin
pomalí metabolizátoři 10% 3mg a méně 60 hodin
- antikoagulační efekt warfarinu odezní až po resyntéze koagulačních faktorů, proto přetrvává
antikoagulační účinek ještě určitý čas po snížení koncentrace warfarinu (např. při vynechání dávky)
- biologicky neaktivní metabolity jsou vylučovány ledvinami, renální funkce nemají vliv na výsledný
antikoagulační efekt
- účinek dále ovlivňuje např. také hmotnost, díky plejádě faktorů, které ovlivňují účinek warfarinu je
zahajovací i udržovací dávka špatně odhadnutelná

Nežádoucí účinky
- mezi základní nežádoucí účinky patří:
 krvácení – společný potenciální nežádoucí účinek všech antitrombotik, u warfarinu je toto
riziko o něco vyšší, díky kolísání účinku, riziko intrakraniálního krvácení je u warfarinu až 2x
vyšší, než u ostatních antikoagulancií (nicméně prevalence je stále pod půl promile ročně,
jeho prevencí je hlavně optimalizace krevního tlaku)
 porucha tvorby vazivové tkáně – padání vlasů či porucha osteogeneze
 zažívací obtíže
 kožní nekróza – vzácná, ale obávaná komplikace u pacientů bez iniciálního krytí hepariny,
zřejmě vzniká na podkladě trombózy cév kůže a podkoží
- farmakogenetické faktory ovlivňují jak farmakodynamický účinek, tak farmakokinetiku warfarinu,
navíc s mnoha léky a potravinami má warfarin složité interakce
- výsledkem je, že warfarin má sice úzké terapeutické okno, ale široké rozpětí účinných dávek (od
0,75mg až po více, než 15mg denně)
- největší význam má polymorfismus vitamin-K reduktázy, ten
farmakogenetické ovlivňuje variabilitu z 30%
interakce - na druhém místě je polymorfismus CYP2C9
- ostatní genetické faktory mají mnohem menší význam
- farmakodynamické interakce jsou vcelku jasné (zvýšení efektu
v kombinaci s jinými antikoagulancii apod.), naopak
farmakokinetické interakce jsou různé
- je třeba pamatovat na interakci warfarinu s amiodaronem či
propafenonem, antiarytmiky často podávanými u fibrilace síní
současně s antikoagulancii
lékové interakce
- amiodaron a propafenon jsou totiž inhibitory CYP2C9, takže
musíme snižovat dávku warfarinu až na polovinu
- druhou důležitou interakcí je interakce s antiflogistiky (NSAID i
glukokortikoidy), současné podávání zvyšuje riziko krvácení do GIT
- jiným mechanismem interakce může být vytěsnění z vazby na
albumin (např. při podávání kyseliny acetylsalicylové)
- velký efekt na antikoagulační účinek warfarinu má přísun vitamínu
K v potravě, vyšší obsah vitamínu K má zejména zelená zelenina
potravinové interakce (brokolice, avokádo, špenát, salát…)
- podobně není vhodné zvyšovat nabídku vitamínu
K multivitaminovými tabletami
- účinek warfarinu dále ovlivňuje hmotnost a věk, ale i případné
komorbidity, jako je městnavé srdeční selhání
další interakce
- snížení syntézy vitamínu K bakteriemi ve střevě (při podávání
antibiotik či laxativ), může vést ke zvýšení účinku warfarinu
 hemofarmaka

Klinické použití
- indikací může být:
 prevence mozkové či systémové embolizace u pacientů s fibrilací síní, u pacientů
s významnou mitrální vadou nebo chlopenní náhradou je warfarin jediným schváleným
perorálním antikoagulanciem
 prevence trombotických komplikací u mechanických chlopenních náhrad (trvale) a po
náhradě nosných kloubů (přechodně)
 prevence recidivy akutní koronární příhody
 léčba TEN (flebotrombózy a plicní embolie)
- warfarin má prověřený efekt v řadě indikací, kde xabany a gatrany nebyly testovány, nebo se
neosvědčily, zejména v situacích s velmi vysokým rizikem trombotických příhod (implantace
chlopenní protézy či aneurysma levé srdeční komory)
- výhodou je dostupnost levného antidota, podáváme vitamín K1 nebo můžeme substituovat
koagulační faktory ve formě čerstvě zmražené plasmy či koncentrátu koagulačních faktorů
- účinnost a bezpečnost warfarinu je závislá na setrvání v terapeutickém rozmezí INR, pokud je léčba
dobře vedena, není významný rozdíl mezi warfarinem a přímými perorálními antikoagulancii, proto
není ani důvod pacienta násilně převádět na novější antikoagulancia
- INR monitorujeme nejméně po čtyřech týdnech, potřebujeme-li léčbu ukončit, stačí warfarin vysadit
3-4 dny před datem, kdy plánujeme účinnou hemokoagulaci
 hemofarmaka

93. Antidota antikoagulancií

- v řadě situací (úrazy, krvácení, nutnost chirurgické intervence apod.) je třeba rychle obnovit
hemostázu u pacienta na antikoagulační léčbě
- velmi výhodným způsobem jsou specifická antidota, která efekt antikoagulancia rychle ukončí

Protamin
- protamin sulfát je antidotum heparinu, menší efekt má v inaktivaci frakcionovaných heparinů
- jedná se o bazickou bílkovinu, která se váže na heparin a vytváří s ním neaktivní komplex,
k neutralizaci účinků heparinu dochází do 5 minut po aplikaci
- po několika hodinách se může heparin z komplexu uvolnit, což může vést k obnovení
antikoagulačního účinku a opětovnému krvácení
- aplikace protaminu vyžaduje přesné dávkování a pečlivé laboratorní monitorování, protamin
podáváme nitrožilně, jedna IU protaminu neutralizuje jednu IU heparinu
- při předávkování protaminu je nemocný ohrožen jednak paradoxním krvácením a jednak i rizikem
tromboembolických příhod

Idarucizumab
- fragment monoklonální protilátky, která se po nitrožilním podání váže v poměru 1:1 na dabigatran a
antagonizuje jeho působení
- afinita dabigatranu k idarucizumabu je o dva řády vyšší, než afinita k trombinu, díky tomu je nástup
účinku rychlý, spolehlivý a dlouhodobý

Andexanet α
- andexanet α je analog faktoru Xa bez vlastní katalytické aktivity, je schopný vázat řadu proteinů
s antikoagulační aktivitou proti faktoru Xa
- afinita je dána obdobnou konfigurací molekul xabanů či komplexu heparin/antitrombin v místě
vazby na katalytické místo faktoru Xa
- adnexanet tak inhibuje jednak xabany a jednak parciálně i komplex heparin/antitrombin či
LMWH/antitrombin

Ciraparantag
- multifunkční antidotum ve fázi klinického hodnocení, jedná se o vazebný protein s vysokou afinitou
k řadě antikoagulancií, váže se na molekuly antikoagulancia v místě katalytického místa na trombin či
na faktor Xa
- ciraparantag inhibuje aktivitu širokého spektra antikoagulancií – gatranů, xabanů, heparinu i jeho
derivátů
 hemofarmaka

94. Fibrinolytika, trombolytika

Fibrinolytika (trombolytika)
- fibrinolytika jsou užívána k obnově perfúze tepnou, žilou či umělou cévní spojkou okludovanou
trombem (slouží tedy primárně k rozpuštění již vytvořeného trombu)
- mechanismem účinku je aktivace plasminogenu na plasmin, který štěpí fibrinovou síť na degradační
produkty (zejména D-dimery), fibrinolytika jsou tedy proteázy na bázi přirozeně se vyskytujícího
aktivátoru tkáňového plasminogenu (aktivují přeměnu plasminogenu na plasmin)
- plasmin kromě toho aktivuje a inhibuje i řadu dalších peptidů (např. inaktivuje koagulační faktory či
aktivuje vasoaktivní peptidy), proto jeho aktivace i v jiné lokalizaci, než přímo v trombu, může vést
k mnohým nežádoucím účinkům
- za fyziologické situace je aktivita plasminogenu regulována:
 během cirkulace v krvi je plasminogen v tzv. uzavřené konfiguraci, kdy je rezistentní
k aktivaci, teprve po vazbě na trombus se změní terciární konfigurace a plasminogen může
být aktivován
 aktivace plasminogenu na plasmin může být zprostředkována po vazbě na fibrinová vlákna
různými působky, zejména tkáňovým aktivátorem plasminogenu (tPA), urokinázou (uPA) či
kalikreinem, proti této aktivační složce působí inhibitor aktivátoru plasminogenu (PAI-1)
vyplavovaný endotelem
 aktivita plasminu samotného je kontrolována také přímým inhibitorem – antiplasminem
- za fyziologických podmínek je tak plasminogen (a potažmo plasmin) vázán v trombu, kde působí
regulovanou lokální fibrinolýzu
- starší farmakologicky podávané aktivátory plasminogenu (fibrinolytika) mohou aktivovat
plasminogen tak mohutně, že dochází k přesahu neutralizační kapacity antiplazminu a plasmin se
vyplavuje do oběhu (hrozí tak riziko degradace řady koagulačních faktorů s následným krvácením a
aktivace bradykininu s navozením vazodilatace s poklesem tlaku až šokem)
- fibrinolytika nové generace mají výraznější afinitu k plazminu vázanému na fibrin, a proto je riziko
krvácení a šoku menší
- z praktických důvodů se tak fibrinolytika dělila na:
selektivní aktivují pouze plasminogen nacházející
altepláza a její analoga (retepláza,
(fibrinolytika se v trombu (tedy vázaný na fibrin),
tenektepláza)
II. generace) nepůsobí systémově
neselektivní aktivují i volný v plasmě se vyskytující urokináza, streptokináza (v ČR již
(fibrinolytika plasminogen, úspěšná lýza sraženiny nedostupné, používají se bezpečnější
I. generace) byla provázena systémovou fibrinolýzou fibrinolytika vyšší generace)
- altepláza (rtPA) je rekombinantní tkáňový aktivátor plasminogenu, její analoga mají rychlý nástup
účinku a delší dobu působení (jsou ale ekonomicky náročnější a zároveň nebyla velkou
randomizovanou studií prokázána jejich vyšší účinnost)
- fibrinolytika jsou aplikována zpravidla nitrožilně či přímo katétrem do místa trombu, v krevním
oběhu jsou tyto proteázy prakticky neaktivní, teprve po vazbě na fibrin aktivují plasminogen na
plasmin
- altepláza má poločas plazmatické eliminace kolem 5 minut, retepláza a tenektepláza mají poločas
15-25 minut, fibrinolytický účinek odeznívá do několika mála hodin
- dominantním nežádoucím účinkem je krvácení, při masivním krvácení je nutné podat
antifibrinolytika, u pacientů s infarktem myokardu se mohou vyskytnout poruchy srdečního rytmu,
jako důsledek rychlé reperfúze myokardu
- indikací k podání je akutní CMP, STEMI či akutní masivní plicní embolie, kromě toho jsou užívána
jako profylaxe posttrombotického syndromu u rozsáhlých flebotrombóz
- na aplikaci fibrinolytik zpravidla navazuje antikoagulační léčba (LWMH) a u koronárních či
mozkových příhod také antiagregační léčba (klopidogrel, anopyrin)
 hemofarmaka

- z didaktických důvodů uvádím všechna fibrinolytika, ačkoliv se dnes již neužívají:

- neenzymatický protein z beta-hemolytických streptokoků, je to nepřímo
působící aktivátor plasminogenu (tvoří komplex s plasminogenem
endogenním, který konvertuje plasminogen na plasmin)
- plasmatický poločas je asi 20 minut, podání streptokinázy i.v. může sice
streptokináza
pomoci při akutní embolizaci či trombotizaci, ale zároveň se systémově
aktivuje plasmin, což může vést k šoku, krvácení apod.
- díky své antigenní povaze může vyvolávat anafylaktický šok, před její aplikací
se doporučovalo podat bolus hydrokortizonu
- lidský polypeptidový proteázový enzym syntetizovaný v ledvinách, který
urokináza přímo aktivuje plasminogen
- není antigenní, ale má nižší fibrinolytickou aktivitu
- má vysokou vazebnou afinitu pro fibrin a po i.v. podání působí selektivní
altepláza aktivaci plasminogenu na sraženině
- riziko reokluze je větší, než u streptokinázy, vzhledem ke krátkému poločasu
- účinkuje mohutněji, rychleji nastupuje a penetruje hlouběji do fibrinové
retepláza
sraženiny, než altepláza
- má delší plasmatický poločas než altepláza a ještě mohutněji se váže na
tenektepláza
fibrin, oproti předchozím fibrinolytikům může být podána jako i.v. bolus

Antifibrinolytika
- skupina léčiv užívaná k zástavě krvácení způsobeného přirozenou či farmakologicky navozenou
fibrinolýzou, mechanismem účinku je inhibice aktivity fibrinolytických proteáz
- antifibrinolytika se reverzibilně váží na plasmin, čímž mění jeho prostorové uspořádání a omezují
jeho účinek na degradaci fibrinu
- v ČR jsou dostupné kyselina paraaminometylbenzoová a kyselina tranexamová
- využívají se k prevenci a terapii fibrinolytického krvácení po chirurgických výkonech, k zástavě
akutního fibrinolytického krvácení nebo ke zrušení účinku fibrinolytik
 hemofarmaka

95. Ovlivnění shlukování destiček

- protidestičkové léky jsou látky, které primárně inhibují destičkovou hemostázu, ale díky tomu, že
trombocyty vytvářejí (díky fosfolipidům) aktivní povrch, který urychluje koagulační kaskádu o 2-3
řády, ovlivňují antiagregancia také rychlost hemokoagulace
- tyto farmaka působí většinou ve fázi aktivace trombocytu, inhibitory adheze jsou ve fázi klinického
hodnocení a jen jedna skupina léčiv ovlivňuje agregaci, proto byl starší název „antiagregancia“
nahrazen výstižnějším termínem protidestičkové léky
inhibitory adheze ve fázi klinického hodnocení
ireverzibilní – klopidogrel,
prasugrel, tiklopidin
blokáda receptoru pro ADP
reverzibilní – tikagrelor,
kangrelor
ireverzibilní – kyselina
blokáda syntézy TXA2 (inhibitory
inhibitory acetylsalicylová
cyklooxygenázy, hlavně COX-1)
aktivace reverzibilní – indobufen
trombocytu aktivace receptoru TPα
alprostadil, selexipag
(tromboxan/prostaglandin α)
aktivace adenosinového receptoru A2 cilostazol
blokáda serotoninových receptorů naftidrofuryl
blokáda trombinových receptorů vorapaxar
inhibitory PDE-3 cilostazol
inhibitory
blokáda GP-receptoru IIb/IIIa abciximab, eptifibatid
agregace
- jak vidno protidestičková léčiva inhibují primární hemostázu v různých fázích pochodu, společným
účinkem používaných léčiv je zvýšení nabídky cGMP či cAMP
- oba cyklické nukleotidy navozují fosforylaci VASP (vasodilator-stimulated phosphoprotein) uvnitř
trombocytů, což vede k inhibici aktivace trombocytu
- syntéza cyklických nukleotidů je aktivována adenylátcyklázou či guanylátcyklázou, receptory TPα či
A2B její aktivitu stimulují, naopak receptory TPβ (tromboxanový receptor), receptory pro ADP,
trombinové receptory PAR-1 či serotoninové 5-HT2A adenylátcyklázu inhibují
- potlačení destičkové hemostázy tak lze dosáhnout stimulací prvního typu receptorů (např.
alprostradilem, selexipagem, cilostazolem), inhibicí druhého typu receptorů (např. klopidogrelem),
nebo snížením nabídky ligandu pro daný receptor (např. inhibicí syntézy TXA2)
- degradace cyklických nukleotidů je umožňována fosfodiesterázami, v trombocytu konkrétně PDE-3,
inhibicí PDE-3 jednak stabilizujeme trombocyt a jednak vyvoláváme vasodilataci (PDE-3 je i ve stěně
cévní), takto funguje cilostazol
- blokátory GP-receptoru IIb/IIIa inhibují samotnou agregaci, používají se u koronárních intervencí
- indikací k podání protidestičkových léčiv je profylaxe trombotických komplikací či zabránění
progrese již vzniklého trombu, protidestičková léčba snižuje výskyt náhlých trombotických příhod o
20-40%
- blokáda trombocytu může být buď ireverzibilní (tj. funkce trombocytu je tlumena po celou dobu
jeho přežívání v krevním oběhu), nebo reverzibilní (tj. protidestičkový účinek trvá jen po dobu účinné
koncentrace léčiva v krevním oběhu)
- pro správnou funkčnost je třeba potlačit efekt asi 60-80% cirkulujících trombocytů

Inhibitory cyklooxygenázy
- kyselina acetylsalicylová (aspirin) je nejčastěji užívaným protidestičkovým lékem, dominující indikací
je snížení rizika recidivy aterotrombotických příhod
- v nízké dávce je aspirin užíván jako antitrombotikum (snížená syntéza tromboxanu A2 jako efekt
samotné kyseliny acetylsalicylové), v dávce několika násobně vyšší jako antiflogistikum a analgetikum
 hemofarmaka

(snížená nabídka PGE2 a PGI2 jako efekt aktivního metabolitu, kyseliny salicylové), podkladem obojího
efektu je blokáda izoenzymů cyklooxygenázy
- inhibce COX je dána dvojím způsobem:
 blokáda katalytické funkce
- v oblasti aktivního místa se kyselina acetylsalicylová kovalentně váže na serin katalytického
centra COX1 a acetyluje jej, dochází ke konformačním změnám, které zabraňují tvoření
prekurzorů prostanoidů
- díky kovalentní vazbě je efekt ireverzibilní, trombocyt nemá jádro, takže nový enzym
nemůže syntetizovat a efekt tak přetrvává po celou dobu přežívání trombocytu v krevním
oběhu (5-7 dnů)
- vzhledem k tomu, že je třeba vyřadit 60-80% destiček, aby došlo ke snížení jejich celkové
aktivity, a k tomu, že denní obnova je 10-20% destiček, trvá plný účinek jen asi 48 hodin
- vlastní acetylace COX probíhá ještě v portálním oběhu, po průchodu játry je (při užití
terapeutických dávek) většina kyseliny acetylsalicylové deacetylována na kyselinu
salicylovou, díky tomu není ireverzibilně inhibována také COX v endotelu a produkce PGI2
(prostacyklinu), jako protiváhy tromboxanu, tak významně neklesá
 potlačení exprese izoenzymů COX
- tento účinek je dán aktivním metabolitem kyselinou salicylovou, která potlačuje syntézu
COX působením na úrovni genomu
- výsledná inhibice COX je reverzibilní, trvá kratší dobu, není omezena na trombocyty, ale
objevuje se v celé systémové cirkulaci
- je potlačena syntéza celé řady prostanoidů, hlavní efekt je antiflogistický, dokonce
reverzibilní inhibice COX riziko kardiovaskulárních příhod zvyšuje
- dlužno dodat, že malé dávky aspirinu mají i další účinky, potlačují sekundární hemostázu acetylací
koagulačních faktorů a zřejmě potlačují nádorové bujení (snížený výskyt kolorektálního karcinomu při
dlouhodobé aplikaci ASA byl opakovaně doložen)
- farmakokinetika ASA je problematická – jako slabá kyselina je absorbována nedisociovaná ve slabě
kyselém prostředí žaludku a proximálního duodena, po vstřebání působí v portálním oběhu,
systémová expozice je nízká
- při nitrožilním podání ASA nastupuje její efekt během několika minut, při užití enterosolventních
tablet, nebo při vzestupu pH v žaludku (např. u pacientů s inhibitory protonové pumpy) je ASA
absorbována převážně jako aktivní metabolit, kyselina salicylová, s antiflogistickým účinkem
- nežádoucí účinky mohou být:
 krvácení – při duální protidestičkové léčbě (např. při kombinaci ASA s blokátory ADP
receptorů) se klinicky závažné krvácení objevuje ve 2-3%, vyšší věk, užívání NSAID,
hypertenze a renální selhání pravděpodobnost zvyšují
 žaludeční obtíže, nauzea, zvracení, až vznik gastroduodenálního vředu
 alergické reakce – část astmatiků může reagovat astmatickým záchvatem („aspirinové
asthma“, tzv. Fernand-Widalův syndrom)
- interakce na bázi farmakodynamického účinku vznikají hlavně u jiných antitrombotik a u NSAID,
hlavně inhibitorů COX2, kompetitivní inhibice COX může efekt ASA potencovat, ale podáváme-li ASA
v době, kdy je katalytické místo enzymu obsazeno antiflogistikem, efekt ASA selhává (proto nejdříve
podáváme ASA a až s časovým odstupem antiflogistikum typu ibuprofenu)
- dostupnost ASA snižují také inhibitory protonové pumpy, naopak u pacientů s blokádou H2
receptorů není významná interakce popsána
- vyšší dávky ASA mohou vést k vytěsnění některých léčiv z vazby na plasmatické proteiny, takže se
zvyšuje volná frakce a tím i účinek těchto farmak (u PAD se tak mohou objevovat hypoglykémie
apod.)
- inhibice COX systémově snižuje účinek řady antihypertenziv, zejména však diuretik, v dávkách
používaných v protidestičkové indikaci se ale tento účinek neuplatňuje
 hemofarmaka

- protidestičková léčba na bázi aspirinu snižuje riziko aterotrombotických příhod o 20-25%, při
kombinaci s ADP blokátory (tzv. duální protidestičková léčba, duální antiagregace) je účinek aditivní a
riziko se snižuje asi o 50%
- duální antiagregace je indikována u pacientů s velmi vysokým rizikem trombotické příhody, např.
první rok po koronární příhodě, po koronární intervenci s implantací stentu, či po CMP
- v rámci primární prevence může být ASA indikována u pacientů s kumulací rizikových faktorů
aterosklerózy (např. kuřák, diabetik, hypertonik)
- kromě toho ASA užíváme k udržení průchodnosti bypassů, k prevenci trombů u fibrilace síní (ale
preferujeme antikoagulaci) a k dlouhodobé profylaxi recidivy tromboembolické nemoci
- klasická dávka podávaná per os je asi 80-100mg denně
- dominuje mezi protidestičkovými léčivy, působí ireverzibilní blokádu hlavně
kyselina
COX-1 a tím i inhibici syntézy TXA2
acetylsalicylová
- degradována je hlavně biliárně po deacetylaci
- analog ASA preferenčně působící na COX-1, má spolehlivější efekt při užívání
triflusal inhibitorů protonové pumpy
- v ČR není pro svou vyšší cenu dostupný
- reverzibilní inhibitor preferenčně COX-1, má krátkodobý účinek, někdy se
indobufen užívá k překlenutí doby mezi vysazením ASA a operací
- slabinou je nedoložený vliv na pokles morbidity a mortallity

Blokátory ADP receptorů podtypu P2Y12

- zdrojem ADP jsou zejména trombocyty, ve fázi degranulace ADP uvolňují, ten se pak váže na celou
řadu receptorů, z nichž farmakologicky nejvýznamnější jsou receptory P2Y12
- tyto receptory inhibují adenylátcyklázu a snižují nabídku cAMP, aktivace těchto receptorů tak
exprimuje vazebné receptory IIb/IIIa na povrch trombocytu a umožňuje vlastní agregaci (vzájemnou
vazbu pomocí bivalentních proteinů jako je vWF)
- blokátory ADP receptorů ovlivňují tzv. purinergní cestu aktivace trombocytu, která zahrnuje dvě
větve:
 aktivační – zprostředkovaná ADP, inhibicí ADP tak snižujeme aktivaci trombocytů
 inhibiční – zprostředkovaná adenosinem, stimulací A2 receptoru tak naopak aktivujeme
adenylátcyklázu a stabilizujeme trombocyt (díky krátkému poločasu eliminace ale není
podání adenosinu výhodné v rámci protidestičkového působení, užívá se spíše v indikaci
antiarytmické)
- na povrchu funkčního endotelu se nacházejí endonukleotidázy, které hydrolyzují ADP až na
adenosin, který má opačnou funkci, než ADP, tak je zajištěna rovnováha celého purinergního systému
- z hlediska vývoje se rozeznávají tři generace blokátorů ADP-receptorů
I. generace tiklopidin (dnes již obsolentní)
II. generace klopidogrel ireverzibilní
prasugrel
III. generace
tikagrelor, kangrelor reverzibilní
- druhá a třetí generace jsou bezpečnější, třetí má spolehlivější efekt a rychlý nástup účinku
- z funkčního hlediska je důležité rozdělení na blokátory ireverzibilní (klopidogrel, prasugrel,
tiklopidin) a reverzibilní (tikagrelor, kangrelor)
- hlavním rozdílem mezi reverzibilní a ireverzibilní blokádou je délka působení (ireverzibilní působí po
dobu cirkulace trombocytu, tedy asi 4-5 dní, reverzibilní po dobu účinné koncentrace léčiva, což je asi
1 den u tikagreloru a 2-4 minuty u kangreloru), proto je u reverzibilní blokády rychlejší odeznění
účinku
- nástup účinku je různý u jednotlivých zástupců, u kangreloru (u kterého je účinná mateřská látka
aplikována nitrožilně) se efekt projevuje během několika mála minut, u tikagreloru a prasugreloru
aplikovaných peorálně se účinek objevuje v rámci desítek minut a konečně u klopidogrelu a
 hemofarmaka

tiklopidinu je nástup efektu pomalý, protože bioaktivace na účinný metabolit je zdlouhavá a trvá
několik hodin
- farmakokinetika jednotlivých blokátorů se významně liší, kompetitivní blokátory jsou proléčiva,
eliminace aktivního metabolitu je převážně renální
- mezi nežádoucí účinky patří:
 krvácení
 riziko leukopenie a trombocytopenie při léčbě tiklopidinem
 dušnost až u 10% léčených, jejím podkladem je zřejmě stimulace adenosinových receptorů
dechového centra v mozku
 poruchy síňokomorového vedení při léčbě tikagrelorem díky stimulaci adenosinových
receptorů v převodním systémmu
- významnou interakcí je kombinace klopidogrelu s inhibitory protonové pumpy, protože
omeprazol a další léčiva, která jsou významnými inhibitory CYP2C19, působí snížení bioaktivace
klopidogrelu, až k selhání efektu (proto je u pacientů s inhibitory protonové pumpy doporučeno
užívat blokátory ADP 3. generace)
- v naprosté většině jsou tato farmaka podávány v kombinaci s ASA jako duální antiagregační léčba,
v monoterapii nemají prokázaný lepší efekt a bezpečnost, než ASA
- nástup účinku je asi za 6 hodin, má afinitu k eliminačnímu transportéru P-gp,
jeho biologická dostupnost je tak 40-80%
- v plasmě podléhá mateřská látka inaktivaci hydrolýzou, takže jen menší část je
aktivovány izoenzymy CYP na aktivní metabolit
klopidogrel - v bioaktivaci hraje důležitou roli CYP2C19, která je výrazně polymorfní a až u
třetiny populace je málo aktivní
- eliminace aktivního metabolitu je převážně hepatální
- rozsáhlé lékové a farmakogenetické interakce jsou důvodem preference třetí
ireverzibilní

generace blokátorů ADP

- bioaktivace a absorpce prasugrelu není problematická, biologická dostupnost
přesahuje 80%, prakticky veškerá mateřská látka je konvertována na účinnou
látku
- nástup účinku je kolem 30-60 minut, variabilita účinku je minimální a eliminace
aktivního metabolitu je převážně renální
prasugrel
- schválené užití má (jako tikagrelor) pouze po akutní koronární příhodě
v kombinaci s ASA
- v porovnání s klopidogrelem je účinnější, ale vyšší náklady omezují jeho užití
- prasugrel má delší účinek, takže je překlenuta doba případného vynechání
dávky
- kompetitivní reverzibilní inhibitor ADP receptoru, efekt je závislý na účinné
plasmatické koncentraci (efekt plně odeznívá za 1-2 dny)
- kromě toho zvyšuje plasmatické hladiny adenosinu, což může vést ke stimulaci
tikagrelor dechového centra a převodního systému srdečního přes A1 receptory (klinicky
reverzibilní

významná dušnost a klinicky nevýznamné zpomalení vedení vzruchu)

- biologická dostupnost je 30-40% a je málo variabilní, aktivní je již mateřská
látka, eliminace je převážně hepatální
- reverzibilní inhibitor ADP receptoru, poločas plasmatické eliminace je kolem 2-
4 minut, takže efekt odeznívá rychle po skončení transfúze
kangrelor - je aplikován nitrožilně, eliminován je renálně i hepatálně
- je indikován při potřebě rychlého a krátkodobého působení, typicky při
koronární intervenci (angioplastika), prakticky se ale příliš neužívá
 hemofarmaka

Aktivátory purinergních adenosinových receptorů A2

- tato léčiva už jsou léčivy tzv. druhé řady, patří sem jednak už zmíněný tikagrelor, ale také
dipyridamol a cilostazol
- společným mechanismem je zvýšení plasmatické nabídky adenosinu při inhibici ENT-1 transportéru,
který resorbuje adenosin z plasmy do erytrocytů
- cilostazol i dipyridamol zároveň inhibují fosfodiesterázu, což potencuje protidestičkový účinek a
navozuje vazodilataci
- cilostazol je užíván jako vazoprotektivum v těžších fázích ICHDK
- nicméně je třeba dodat, že klopidogrel a ASA jsou lépe tolerovány, mají širší indikaci a léčba je
ekonomicky méně nákladná, proto jsou v sekundární prevenci cévních příhod preferovány

Ovlivnění trombinové a serotoninové cesty aktivace trombocytu

- trombinová cesta je zprostředkována stimulací receptorů PAR-1 trombinem, blokáda těchto
receptorů je další účinnou cestou inhibice primární a částečně i sekundární hemostázy
- širšímu uplatnění této metody brání skutečnost, že přichází na trh v době, kdy je zavedena a
prověřena léčba využívající inhibice ADP či TXA2
- jediným představitelem je vorapaxar, kompetitivní (reverzibilní) blokátor těchto receptorů, klinické
využití je velmi malé a v ČR není dostupný
- blokáda serotoninového receptoru 2A naftidrofurylem má malý význam, využívá se spíše jako
vasoprotektivum

Ovlivnění agregace blokádu GP-receptorů IIb/IIIa

- tato farmaka blokují vazebné místo receptoru IIb/IIIa a zabraňují tak agregaci trombocytů,
nevýhodou je, že nezabráníme degranulaci (tedy uvolnění řady vasokonstrikčních, protrombotických,
chemotaktických a koagulačních působků), vhodná je proto kombinace s ASA či blokátory ADP-
receptorů
- jejich výhodou je nejen prevence vzniku destičkových agregátů, ale i částečná schopnost disoluce
vznikajícího destičkového trombu
- v současnosti jsou k prevenci trombotických komplikací v průběhu PCI a pro léčbu akutních
koronárních příhod dostupné abxicimab a eptifibatid, využití u chronických onemocnění brání vysoké
náklady a nutnost parenterální aplikace
- fragment monoklonální protilátky proti glykoproteinovému receptoru IIb/IIIa,
abciximab jedná se o chimérickou protilátku
- efekt přetrvává více, než 48 hodin, nástup účinku je prakticky okamžitý
- cyklický heptapeptid v hadím jedu, agregace je inhibována pouze po dobu
obsazení receptoru, díky nižší afinitě, než u abciximabu, je výsledná inhibice
eptifibatid
koagulace podstatně kratší
- efekt trvá asi 4-8 hodin, nástup účinku je prakticky okamžitý
pozn. v případě nutnosti ukončení protidestičkového efektu lze u ireverzibilních inhibitorů užít jen
podání nových trombocytů, u reverzibilních blokátorů lze použít specifická antidota, příslušné
monoklonální protilátky jsou ve stádiu vývoje
 hemofarmaka

96. Látky snižující zvýšenou krvácivost, hemostatika

- hemostatika je heterogenní skupina léčiv užívaných u stavů spojených s nadměrným krvácením
- omezují či přímo zastavují krvácení, využívají se jednak v pooperačních stavech a urgentní medicíně
(např. v armádním lékařství) a jednak v léčbě onemocnění, která se projevují nadměrným krvácením
(např. hemofilie)
- hemostatika mohou hemostázu vyvolávat různými mechanismy:
 podporou tvorby destičkového trombu (např. etamsylát)
 zásahem do procesu hemokoagulace (např. rekombinantní koagulační faktory, humánní
fibrinogen a trombin)
 vazokonstrikčním působením (např. ornipressin a terlipressin)
 potlačením zvýšené antikoagulační aktivity (např. vitamín K a protamin)
 ovlivněním nadměrné fibrinolýzy (např. aprotinin inhibitor plasminu, nebo kyselina
tranexamová)
Systémově užívaná hemostatika
- podávat se může jako profylaxe a léčba krvácení při koagulopatiích,
pochopitelně se jedná o antidotum warfarinu
vitamín K
- někdy u malých dětí vzniká nedostatek vitamínu K díky nedostatečné tvorbě
vitamínu ve střevech (podobně jako po antibiotické léčbě)
- etamsylát má antihemoragické působení, zvyšuje adhezivitu destiček, zkracuje
dobu krvácení a snižuje krevní ztráty
- nepůsobí vasokonstrikci a neovlivňuje hemokoagulaci
- podává se typicky v chirurgii (prevence pooperačního krvácení v terénu vysoce
prokrvených tkání, např. v ORL), ale např. také při hematurii, hematemeze,
etamsylát
meléně, těžké epistaxi apod.
- může sloužit jako prevence periventrikulárního krvácení u nedonošených
novorozenců
- kromě systémového podání se může aplikovat i přímo na krvácející místo (např.
do dutiny po extrakci zubu)
- desmopresin acetát se využívá pro schopno zvýšit koncentrace faktoru VIII a
vWF v krvi, indikací tak může být jaterní cirhóza a mírné formy hemofilie A či von
analoga
Willebrandovy choroby
vasopresinu
- terlipressin se používá pro zástavu krvácení z jícnových varixů,
gastroduodenálních vředů a krvácení z urogenitálního traktu
- může se podávat:
 fibrinogen (faktor I) – např. při zvýšených ztrátách krve, nebo DIC
 aktivovaný rekombinantní faktor VII (Novoseven) – podává se v urgentní
léčbě krvácivých příhod a pro prevenci krvácení při operacích u pacientů
koagulační
s jeho nedostatkem nebo hemofilií
faktory
 rekombinantní koagulační faktor VIII - používá se např. u pacientů
s hemofilií A
 rekombinantní koagulační faktor IX – používá se u pacientů s hemofilií B
 von Willebrandův faktor – používá se u von Willebrandovy choroby
- využívá se u pacientů se závažnou krvácivou diatézou (deficity koagulační
čerstvě
faktorů, DIC ve fázi konsumpce, TTP), její výhodou je široký záběr obsahu
zmrazená
koagulačních faktorů (obsahuje všechny)
plasma
- plasma musí být stejnoskupinová, jinak hrozí riziko AB0 inkompatibilní reakce
- patří sem např. kyselina tranexamová, může se užívat u silné menstruace,
krvácení z GIT nebo močových cest po chirurgickém zákroku, ale i jako antidotum
antifibrinolytika
fibrinolytik
- podobné indikační spektrum má i kyselina paraaminomethylbenzoová (PAMBA)
 hemofarmaka

Lokální hemostatika
- lokální hemostatika se užívají u lehčích a méně rozsáhlých krvácení, mají rychlý nástup a minimum
nežádoucích účinků
- jsou dostupná v různých formách (tekutina, tmel, prášek, napuštěná textilie…), jejich nevýhodou je
vysoká cena a nejistý hemostatický účinek
- v rámci širokého spektra lokálních hemostatik se rozlišují:
- jedná se o preparáty připravené z koagulačních faktorů (např.
trombinu a fibrinogenu), které se při aplikaci vzájemně sloučí a vytvoří
adhezivní disperzi podobnou krevní sraženině
- často se přidává i aprotinin, aby se prodloužila „trvanlivost“
sraženiny a předešlo se předčasnému rozpouštění
tkáňová lepidla - tkáňová lepidla neslouží k náhradě stehu, nebo pro zástavu
masivního krvácení
- mimo tkáňová lepidla z biologických substancí existují i
kyanoakryláty, které se mohou také využívat jako tkáňová lepidla,
jedná se o stejnou sloučeninu, kterou nalezneme v běžném
vteřinovém lepidle
patří sem:
 želatina – sušená želatina ve formě houby při kontaktu s krví
zvětšuje svůj objem a tvoří podklad, do kterého jsou
zachytávány trombocyty
 karboxycelulóza – ve formě čípků se může využívat
hemostatika
k potlačení krvácení u hemoroidů, karboxycelulóza aktivuje
neobsahující koagulační
krevní první fázi hemostázy
faktory
 kolagen – houba různých rozměrů, která se aplikuje na
drobné krvácení
 kostní vosk – typicky se tvoří ze včelího vosku a parafínu,
blokuje kostní krvácení tamponádou, využívá se např. u
mediánní sternotomie
 diuretika

97. Diuretika obecně – místa zásahu, rozdělení dle mechanismu účinku

- diuretika jsou heterogenní skupina léčiv, jejichž společnou vlastností je zvýšení vylučování vody a
některých iontů (zejména natria a kalia) močí
- jsou určeny k léčbě hypertenze, nebo obecně stavů s retencí sodíku a vody, kromě toho mohou být
jednotlivá diuretika využívána i ve specifických situacích (např. aplikace furosemidu k udržení
residuální diurézy při renálním selhání, nebo užití osmotických diuretik k mobilizaci tkáňové tekutiny
u mozkového edému)
- obecným mechanismem působení je zvýšené vylučování elektrolytů a vody, to snižuje koloidně-
osmotický tlak krve a tím se přesouvá tekutina z extracelulárního prostoru do krevního řečiště, mizí
tak např. edémy, ale zároveň to může vést k poklesu krevního tlaku, snížení volémie a zahuštění krve,
což může působit kolapsové stavy a tromboembolie
- obecně tedy platí, že pomalu se vyvíjející edémy (např. při chronické srdeční insuficienci) také
pomalu vyplavujeme, protože pouze tak se mohou elektrolyty a voda fyziologicky distribuovat do
různých tělních kompartmentů
- jednotlivá diuretika působí na různých etážích ledviny:
místo působení mechanismus typ diuretika
dilatace vas afferens vede ke vzestupu
metylxantiny (kofein,
vas afferens ultrafiltrace a tím i GF, dosahujeme toho
aminofylin a další)
blokádou adenosinového A1 receptoru
inhibitory karboanhydrázy
proximální tubulus inhibice resorpce bikarbonátů a sodíku
(acetazolamid)
snížení osmotického gradientu mezi osmotická diuretika (manitol),
kůrou a dření se sekundárním snížením glukuretika – inhibitory SGLT2
Henleova klička resorpce natria a vody (sodíko-glukózový kotransport)
inhibice Na+/K+/Cl2- trojitého kličková diuretika (furosemid,
kotransportu torasemid)
diuretika distálního tubulu –
thiazidového typu (indapamid,
inhibice Na+/Cl- kotransportéru
chlortalidon,
hydrochlorthiazid)
kalium-šetřící diuretika
distální tubulus inhibice ENaC
(amilorid)
blokátory
mineralokortikoidních
inhibice Na+/K+ ATPázy a ENaC
receptorů (spironolakton,
eplerenon)
snížení resorpce vody uzavřením
sběrný kanálek akvaporinových kanálů (blokáda akvaretika (konivaptan)
vasopresinových receptorů V2)
- je patrné, že mechanismus diuretického efektu je velmi pestrý, rozhodující většina v praxi užívaných
diuretik pak působí na úrovni iontových kanálů v Henleově kličce a v distálním tubulu
- primární účinek těchto diuretik je pak v útlumu resorpce sodíku (či dalších iontů) v různých etážích
nefronu, to vede k větší osmotické náloži a snížené resorpci vody
- místo působení diuretika má zásadní vliv na mohutnost diuretické odpovědi, v proximálním tubulu
jsou resorbovány asi dvě třetiny natria, v Henleově kličce asi čtvrtina a v distálním tubulu pouze 5-
10%, sběrný kanálek je pak propustný prakticky jen pro vodu
- diuretika působící v ascendentní části Henleovy kličky (kličková diuretika) proto působí v místě, kde
je v primární moči ještě velké množství sodíku a vody, efekt na zpětnou resorpci je tak výrazně vyšší,
než u diuretik působících až v distálním tubulu (diuretika distálního tubulu)
 diuretika

- jiným dělením diuretik ovlivňujících zpětnou resorpci je dělení na:

 saluretika – diuretika působící na úrovni inhibice natriových kanálů, málokdy se využívají
v terapii onemocnění ledvin, většinou slouží u arteriální hypertenze, srdeční insuficience či
k vyplavení systémových nebo orgánových edémů
 akvaretika – antagonisté vasopresinových receptorů, jsou označováni jako vaptany a liší se
tím, že neovlivňují vylučování iontů, podobný účinek dosáhneme při útlumu sekrece
vasopresinu (např. etylalkoholem)
- vedle diuretik ovlivňujících zpětnou resorpci existují i diuretika ovlivňující tvorbu glomerulárního
filtrátu (metylxantiny) a diuretika snižující osmotický gradient mezi kůrou a dření (osmotická
diuretika a inhibitory SGLT-2), v praxi se využívají vzácně, ale je třeba počítat s tím, že např. kofein
potencuje diuretickou odpověď kličkových diuretik
- k diuretikům jsou často počítány i blokátory mineralokortikoidních receptorů (aldosteronu), jejich
účinek je relativně malý, ale mají klíčové postavení v léčbě rezistentní hypertenze a srdečním selhání
 diuretika

98. Osmotická diuretika a akvaretika

Osmotická diuretika
- relativně málo užívaná diuretika, kam patří např. manitol podávaný intravenózně 0,5-2 litry
v průběhu 6 hodin, první osmotickým diuretikem byla močovina, nicméně manitol se rozděluje
rovnoměrně v ECT a zároveň neproniká do buněk
- podání manitolu perorálně by vedlo ke zcela jinému efektu – působí totiž jako osmotické projímadlo
- mechanismem účinku je zvýšení osmotické nálože v proximálním nefronu, výsledkem je pak snížení
osmotického gradientu mezi kůrou a dření, snižuje se resorpce iontů i vody
- stejným mechanismem působí glykosurie u dekompenzovaného diabetika či diabetika léčeného
glukuretiky (inhibitory SGLT-2), které patří mezi antidiabetika
- osmotická diuretika jsou dnes rezervována k udržení či zvýšení diurézy u akutního renálního selhání
(nicméně manitol se dnes používá zdrženlivě a individuálně), při intoxikacích (tzv. forsírovaná diuréza
při intoxikaci barbituráty, analgetiky a některými psychotropními léčivy) či při potřebě přesunu
intersticiální tekutiny intravaskulárně (např. edém mozku, glaukom - podává se intravenózně jako
10% nebo 20% hyperosmolární infúzní roztok)
- při začátku léčby zvyšuje zátěž krevního oběhu, při delším podávání může manitol vyvolávat
hypertonickou dehydrataci (kontraindikací je tedy dehydratace, srdeční selhávání, ale i těžká
hypertenze)
- nežádoucí účinky se mohou projevit křečemi, tachykardií, ale také plicním edémem a srdeční
insuficiencí

Akvaretika (vaptany)
- nová skupina diuretik s relativně malým významem, mechanismem účinku je blokáda
vasopresinových receptorů
- dostupná je zatím jediná látka – tolvaptan, inhibicí resorpce vody ve sběrném kanálku je navozena
diuréza bez ztráty elektrolytů
- indikací je např. hyponatremická hypervolemie při vysoké sekreci vasopresinu (SIADH – Schwartz-
Bartterův syndrom), či při léčbě srdečního selhání diuretiky
 diuretika

99. Thiazidová, sulfonamidová diuretika a inhibitory karboanhydrázy

Diuretika distálního tubulu (diuretika thiazidového a sulfonamidového typu)
- diuretika distálního tubulu působí v místě, kde je již většina natria a vody resorbována, mají proto
menší diuretický potenciál a jsou neúčinná u pacientů s těžší poruchou funkce ledvin
- předností těchto diuretik je dlouhá doba účinku (při jedné denní dávce efekt trvá nejméně 24 hodin)
a pomalý nástup účinku, to je činí výhodnými v léčbě hypertenze, naopak méně výhodná jsou k léčbě
významnější retence tekutin
- mohou navozovat depleci kalia a následnou aktivaci RAAS, což vede k inzulinorezistenci s rizikem
vzniku diabetu
- diuretika DT inhibují aktivitu NCC (Na+/Cl- kotransportéru) cestou snížení fosforylace tohoto kanálu
(naopak fosforylaci a aktivaci kanálu zajišťují aldosteron a angiotensin II), vzhledem k paralelní
inhibici transportu chloridových aniontů je výsledný efekt elektroneutrální, mění se ale
transepitelový osmotický gradient, což zvyšuje resorpci iontů kalcia a výsledná kalciurie klesá,
kompenzatorně tak stoupá eliminace magnézia
- eliminace iontů natria, kalia a magnezia se zvyšuje, naopak koncentrace kalcia se v moči snižuje
- antihypertenzní mechanismus je u některých diuretik distálního tubulu podpořen aktivací
vasodilatačně působících metabolitů kyseliny arachidonové (např. u indapamidu), proto podávání
nesteroidních antirevmatik výrazně snižuje antihypertenzní působení těchto diuretik
- biologická dostupnost diuretik thiazidového typu se při peorálním podání pohybuje kolem 70%,
nástup účinku je v porovnání s furosemidem pomalejší
- nežádoucí účinky mohou být:
 hypokalémie – účinnou profylaxí je kombinace s léky navozujícími pozitivní bilanci draslíku
(ACE inhibitory, sartany, kalium šeřící diuretika, blokátory mineralokortikoidních receptorů)
 závažnější poruchy iontové homeostázy – jsou málo časté, může vznikat alkalóza,
hyponatrémie a hypomagnezenémie
 slabost, svalové křeče a impotence
 metabolické poruchy – hypokalémie vede jednak sama o sobě ke sníženému výdeji inzulinu a
jednak k aktivaci RAAS, obě dvě tyto komponenty navozují inzulinorezistenci a zvýšené riziko
diabetu, méně významné je působení na metabolismus lipidů
 hyperurikémie – zvyšují sérovou koncentraci kyseliny močové, což může vést k atakám dny
- ACE inhibitory či sartany eliminují oba typy nežádoucího metabolického působení
- kontraindikací pro podání jsou významné poruchy iontového hospodářství, anurie a alergie
- indikací je esenciální i sekundární hypertenze a potenciace efektu kličkových diuretik u masivních
edémů
- specifickou indikací hydrochlorothiazidu je snížení kalciurie u urolitiázy s kalciovými kameny
- jedná se o tzv. „stropová diuretika“, ikdyž se zvyšuje jejich dávka, mají určitou maximální
diuretickou odpověď, které se nemůže zvýšit nad určitou hranici
- mezi zástupce patří:
 indapamid – účinnější, než hydrochlorthiazid (má výraznější efekt na pokles vaskulárních
příhod), působí výrazně déle (desítky hodin) a je lépe tolerován, navíc má minimální efekt na
metabolismus glycidů
 chlortalidon – podobný indapamidu, právě indapamidu a chlortalidonu bychom měli dávat
přednost
 hydrochlorothiazid – nejčastěji užívaný díky fixním kombinacím (např. s amiloridem),
nicméně je v rámci skupiny nejméně výhodný, plasmatická eliminace je asi 2 hodiny
 metipamid - má vasodilatační efekt podobný indapamidu
- mezi thiazidová diuretika patří hlavně chlorthiazid a hydrochlorthiazid, chlortalidon, indapamid a
metipamid jsou sulfonamidová diuretika (postrádají thiazidovou strukturou ale mají identický
mechanismus účinku)
 diuretika

Inhibitory karboanhydrázy
- působí na úrovni proximálního tubulu, jejich diuretický účinek je ale slabý, protože inhibice sekrece
H+ s následnou exkrecí sodíku a draslíku se na celkové směně iontů a vody podílí jen z malé části
(výsledný efekt je totiž zeslabován zvýšený vstřebáváním natria a vody v distální části nefronu a navíc
vzniklá acidóza inhibuje samotné inhibitory, takže samotné diuretické působení po několika dnech
ustává)
- na úrovni proximálního tubulu je v lumen pomocí CA tvořen oxid uhličitý, který difunduje do epitelie
a opětovně (pomocí CA) vzniká vodík a bikarbonát, na luminální membráně je vodík směňován za
sodík a na bazální membráně je kotransport bikarbonátu a sodíku směrem do krve, blokáda
karboanhydrázy tak vede ke:
 snížení sekrece vodíku a mírné metabolické acidóze
 snížení resorpce sodíku, zvýšení resorpce chloridů a sekrece kalia (ztráty kalia jsou často
výrazné)
- jako diuretika už tato skupina není indikována, někdy se užívají v profylaxi výškové nemoci, díky
navození mírné metabolické acidózy, která stimuluje dechové centrum a působí proti alkalóze vzniklé
hyperventilací ve vysokých výškách
- zástupcem je např. acetazolamid, může snižovat nitrooční tlak a ulevovat pacientům s glaukomem
- kontraindikací může být jaterní cirhóza, protože se snižuje vylučování amoniaku
 diuretika

100. Kličková diuretika, použití a rizika

- diuretika působící ve vzestupném raménku Henleovy kličky mají největší diuretický i natriuretický
potenciál, působí totiž v místě s vysokou nabídkou natria (resorbováno je zde 20-30% NaCl a vody
z primární moče)

Mechanismus účinku
- kličková diuretika inhibují funkci NKCC kotransportéru (Na+/K+/2Cl- kotransportéru), který se nachází
na vzestupném raménku Henleovy kličky
- inhibicí této pumpy klesá osmotický i napěťový gradient mezi lumen a intersticiem, vázne tak
resorpce vody, ale i kalciových a magneziových iontů, což může vést k jejich depleci
- velkou výhodou této skupiny diuretik je jejich účinnost i při snížené funkci ledvin, kdy selhávají
diuretika distálního tubulu
- primárním účinkem je tak zvýšení ztrát vody, sodíkových, vápníkových, hořčíkových, draselných i
chloridových iontů, toho využíváme hlavně k úpravě retence vody v organismu, ale pochopitelně
může jejich podání vést k hyponatrémii, hypokalémii, hypokalcémii, hypomagnezémii a
hypochloremické alkalóze
- podobně jako léčba diuretiky thiazidového typu, i kličková diuretika cestou hypokalémie a aktivace
RAAS inhibují uvolňování inzulinu a indukují inzulinorezistenci
- současné podávání diuretik distálního tubulu významně potencuje diuretickou odpověď, to je
důležité klinicky, protože při vzniku rezistence na kličkové diuretikum lze podat diuretikum distálního
tubulu, místo toho, abychom zvyšovali dávku kličkového diuretika a riskovali tím nežádoucí účinky,
jako např. ototoxicitu
- vznik rezistence na diuretika má řadu příčin, může se jednat o nedostatečnou biologickou
dostupnost při městnání ve splachnické oblasti, nadměrnou aktivaci RAAS, současné podávání NSAID,
hyponatrémii nebo renální insuficienci
- obnovení diuretického účinku tak lze analogicky dosáhnout injekční aplikací diuretika, současným
podáváním inhibitorů ACE, ukončením podávání antirevmatik a zejména již zmíněnou kombinací
s diuretikem distálního tubulu
- podávání diuretik vede k poklesu volémie, osmolarity a koncentrace natria, to stimuluje RAAS a
aktivaci sympatiku, proto je z tohoto hlediska výhodná kombinace diuretika s ACE inhibitory či
betablokátory

Nežádoucí účinky a (kontra)indikace

 hypovolémie a poruchy elektrolytové rovnováhy – výskyt je závislý na dávce, jen vzácně se
jedná o závažné stavy, pouze hypokalemie může být častěji symptomatická (adynamie a
únavnost), to můžeme řešit např. ACE inhibitory
 hyperurikémie a hyperglykémie – opatrnost je třeba u pacientů s diabetem a dnou
 ototoxicita – obdobná varianta transportéru NKCC je ve vnitřním uchu, kde reguluje tvorbu
endolymfy, zásah na této úrovni vede k tinitu, vertigu, poruše sluchu až hluchotě
- kontraindikací je alergie, hypovolémie, hypokalémie, hyponatrémie či hypochloremická alkalóza
- indikací kličkových diuretik jsou stavy, kdy potřebujeme spolehlivý, výrazný a rychlý diuretický
účinek, typicky se užívají při retenci tekutin v rámci srdečního či renálního selhání, při cirhóze či při
retencích tekutin jiné etiologie
- léčba diuretiky zlepšuje kvalitu života, ale dopad na zlepšení prognózy není doložen
- u arteriální hypertenze je furosemid indikován při renálním selhání, u pacientů se selháním ledvin
lze furosemid použít ke snížení retence kalia či zvýšení reziduální diurézy
 diuretika

Představitelé skupiny
- jediný představitel skupiny dostupný v ČR, jeho předností je mohutný a rychlý
diuretický efekt, účinnost i při renálním selhání, dobrá snášenlivost a široké
terapeutické okno
- určitou nevýhodou je kratší doba působení a snížení dostupnosti při městnavém
srdečním selhání (tedy stavu, kdy je furosemid často indikován – systémovém
městnání)
- u takovýchto stavů je možno volit intravenózní podání léčiva, zvýšení dávky nebo
furosemid
kombinaci s diuretiky distálního tubulu
- po perorálním podání se vstřebává 60-70%, eliminace probíhá renální cestou,
poločas je asi 30-120 minut
- účinek nastupuje po perorální podání asi za 30 minut, po i.v. podání asi za 5 minut
a trvá kolem 6 hodin
- mohutnost odpovědi závisí na dávce a široké terapeutické okno umožňuje dávku
od 20 do 1000mg denně, renální selhání zpravidla vyžaduje léčbu vyššími dávkami
torasemid, - v ČR nejsou užívány a nejsou dostupné, mají podobné účinky jako furosemid, ale
bumetanid s prodlouženou dobou účinku
 diuretika

101. Diuretika šetřící draslík

- společným rysem kalium-šetřících diuretik je pozitivní retence kalia při malém diuretickém účinku
- jediným dostupným představitelem skupiny je amilorid, užívaný pouze ke snížení negativní bilance
kalia při léčbě diuretiky thiazidového typu
- mechanismem účinku je inhibice tzv. amilorid-senzitivního sodíkového kanálu (ENaC), stejného
transportéru, který je inhibován také blokátory mineralokortikoidních receptorů
- kromě amiloridu sem patří také triamteren
- podává se pouze per os, ze střeva se resorbuje 15-30% s velkou individuální
variabilitou
amilorid
- účinek odeznívá asi za 24 hodin, vylučuje se hlavně močí v nezměněné podobě
- není dostupný jako monokomponentní léčivý přípravek
- podává se výhradně per os, biologická dostupnost je nevelká (asi 30%),
maximálního účinku dosahuje za asi 2 hodiny po podání
triamteren - v organismu se konjuguje na aktivní metabolit s kyselinou sírovou, spolu
s mateřskou látkou se vylučuje renálně
- plasmatický poločas je asi 4 hodiny
- nežádoucími účinky může být hyperkalemie a poruchy trávicího ústrojí
- mnohem častěji jsou ale ve stejné indikaci užívány výhodnější ACE inhibitory a sartany
- někdy do této skupiny řadíme i blokátory mineralokortikoidních receptorů, které byly probírány
v příslušné otázce
 antitusika,
expektorancia

102. Antitusika, expektorancia

- kašel je nejčastějším příznak onemocnění dýchacích cest a obecně vůbec nejčastějším příznak, pro
který pacienti vyhledávají lékaře
- až na výjimky (idiopatický kašel) se jedná o symptom, který může mít širokou škálu příčin,
z praktického hlediska se dělí na akutní (kratší, než 2-3 týdny), subakutní (3-8 týdnů) a chronický
(více, než 8 týdnů), podle etiologie se dělí na infekční a neinfekční a podle povahy na suchý
(neproduktivní) a vlhký (produktivní)
- kašel má tři fáze:
1. hluboký nádech
2. kompresivní fáze (výdech tlačící na uzavřené hlasivky, kdy se v hrudní dutině generuje
vysoká intratorakální tlak)
3. explozivní fáze (otevření glottis, při které se prudce zvyšuje rychlost proudění vzduchu
v dýchacích cestách, což má za úkol odstranit vdechnutá cizí tělesa, hlen či jiné produkty
patofyziologický procesů)
- kašel je vyvolán podrážděním tusigennních zón, kam patří dolní dýchací cesty, pleura, bránice,
perikard, jícen i zevní zvukovod
- senzorické receptory reagujících na tusigenní podněty jsou rychle reagující receptory (RAR), pomalu
adaptující receptory (SAR) a receptory C-vláken
- při chronickém kašli vzniká hyperreaktivita reflexu a ke kašli dochází i při podprahovém podnětu
v dýchacích cestách
- farmakoterapie kašle musí být především terapií kauzální, potenciálním cílem farmakoterapie je
každá část kašlacího reflexu
centrálně působící
antitusika inhibují reflexní oblouk kašle
periferně působící
podporují produkci a evakuaci mukociliárního sekretu, patří sem
mukoaktivní látky
mukolytika a expektorancia
- v rámci diferenciální diagnostiky kašle je třeba říci, že kašel může být projevem nežádoucího účinku
léčiv (např. poškození plic amiodaronem, indukce suchého dráždivého kašle u ACE inhibitorů,
relaxace esofageální sfinkteru u BKK se zhoršením GER, zvýšení bronchiální hyperreaktivity u
betablokátorů, aspirinové astma apod.)

Antitusika
kodein, dextrometorfan,
centrálně působící kodeinová
folkodin, etylmorfin
antitusika
nekodeinová butamirát
periferně působící antitusika dropropizin, levodropropizin…
- mezi centrálně působící antitusika se někdy řadí také antihistaminika 1. generace, která mají
sedativní účinek a jsou tak schopna nespecificky tlumit reflexní oblouk kašle, mají velmi omezený
okruh použití
1. Centrálně působící antitusika
- působí cestou inhibice centrálních nervových drah pro kašel, trendem je nepoužívat
antitusika se sedativními účinky, jako je kodein, obzvláště u dětí a adolescentů
- patří sem hlavně samotný kodein a dextrometorfan
 kodein
- kodein vyvolává inhibici aktivity v oblasti mozkového
kodeinová kmene a prodloužené míchy, antitusický efekt (který je
antitusika značně nespecifický) je dán stimulací opioidních µ-
receptorů a nelze jej oddělit od tlumivého účinku na
dýchání, proto má kodein úzký terapeutický index
- analgetický účinek kodeinu je dán přeměnou na morfin
 antitusika,
expektorancia

- po perorálním podání se rychle vstřebává, účinek

nastupuje do 30 minut, prostupuje do krevního oběhu
plodu i do mateřského mléka
- je z velké části metabolizován na kodein-6-glukuronid a
z minoritní části je O-demetylován na morfin a N-
demetylován na norkodein
- kodein a jeho metabolity se vylučují převážně močí
- metabolizace kodeinu na morfin katalyzuje CYP2D6,
který vykazuje značný genetický polymorfismus, což
působí značné rozdíly v metabolizaci
- současné podávání kodeinu a erytromycinu může
vyvolávat EPS, současné podávání kodeinu s jinými
tlumivými látkami na CNS či současný abusus alkoholu,
může vést k útlumu dechových funkcí
- spolu s anticholinergiky může vznikat těžká zácpa, až
paralytický ileus a retence moči
 dextrometorfan
- antagonista NMDA receptorů a agonista opioidních
receptorů, nemá analgetické ani výrazně sedativní
účinky, riziko vzniku závislosti je mnohem menší, než u
kodeinu
- dobře se vstřebává z GIT, účinek nastupuje do 30 minut
a trvá asi 5 hodin
- je metabolizován v játrech na antitusicky aktivní
metabolity, které jsou vylučovány močí
- při současném podávání IMAO je riziko serotoninového
syndromu
 etylmorfin
- polosyntetický derivát morfinu, má výraznější
antitusický účinek, než kodein, ale může působit závislost
- indikuje se mimo jiné při spontánním pneumotoraxu či
hemoptýze
 folkodin
- derivát kodeinu, má výhodnější vlastnosti (nižší riziko
závislosti a silnější antitusický účinek)
- místo metylové skupiny má etoxymorfolinovou skupiny,
která není metabolicky odštěpována, takže se
metabolismem netvoří morfin
- jediným zástupcem užívaným v ČR je butamirát (Stoptussin, kde
je v kombinaci s Guajfenesinem), který má centrální
anticholinergní a bronchospasmolytický efekt
- dobře a rychle se absorbuje, je kompletně hydroxylován na
nekodeinová
metabolity, které také tlumí kašel a jejich clearance je především
antitusika -
renální
butamirát
- klinicky relevantní interakce nejsou známy, také nežádoucí
účinky jsou vzácné (nauzea, ospalost, průjem)
- indikací je symptomatická léčba neproduktivního kašle,
sirupovou formu je možno podávat i kojencům od 2 měsíců
 antitusika,
expektorancia

2. Periferně působící antitusika

- tlumí dráždivost sliznice dýchacích cest a ovlivňují periferní neurony na úrovni C-vláken,
mají také antihistaminové účinky
- má silný antitusický účinek srovnatelný s kodeinem,
mechanismus účinku spočívá v blokádě percepčních míst
laryngotracheální oblasti a v antihistaminovém efektu
- je dobře resorbován, biologická dostupnost je nejméně 75%,
dropropizin biologický poločas je asi 1-2 hodiny, je metabolizován játry a
vylučován do moči
- nežádoucí účinky (nauzea, vomitus, dyspepsie, bolesti hlavy,
ospalost) jsou vzácné, indikací je léčba neproduktivního kašle,
neměl by být podáván s látkami se sedativními účinky
- má o něco lepší snášenlivost, než dropropizin, má antialergické
a antibronchospastické účinky
- oproti dropropizinu má také menší sklon potencovat sedativa,
levodropropizin nežádoucí účinky jsou vzácné
- sirupová forma obsahuje parabeny, které mohou vyvolávat
kožní reakce (urtika, kontaktní dermatitis) nebo bronchospasmus
- užívá se jako premedikace před bronchoskopií
pentoxyverin - má menší účinek a nežádoucí sedativní účinky
prenoxdiazin - má menší účinek, je potenciálně návykový
clobutinol - užívá se u kuřáckého kašle
- antihistaminikum H1 se sedativním účinkem, užívané také jako
diphenhydramin
antitusikum

Mukoaktivní látky
- mukoaktivní látky jsou všechna léčiva, která mají příznivý efekt na respirační sekreci, bez ohledu na
jejich mechanismus účinku
- mukoregulační látky ovlivňují tvorbu hlenu normálního složení, mukolytika snižují viskozitu hlenu,
mukokinetika zvyšují a usnadňují odstraňování hlenu a expektorancia zvyšují tvorbu řídkého hlenu
- některá mukolytika navíc mají i antioxidační, antibakteriální a protizánětlivé účinky
- proléčivo, které se v organismu transformuje na ambroxol
- podává se perorálně, rychle se absorbuje a metabolizuje játry, poločas
účinku je asi 1 hodina, vylučován je převážně ledvinami
- současné podání s antitusiky není vhodné pro riziko hromadění hlenu
bromhexin - nežádoucími účinky může být nadměrná stimulace pohárkových buněk
s jejich degenerací (nepodává se u dětí), místní podráždění GIT (aktivace
vředové choroby) a bronchokonstrikce
- využívá se jako symptomatická léčba bronchopulmonálních onemocnění
spojených s poruchou tvorby a transportu hlenu
- zlatý standard a nejčastěji užívaná látka této skupiny, má delší biologický
poločas, než bromhexin
- působí mukolyticky a sekretomotoricky, stimuluje surfaktant, aktivuje
makrofágy, zvyšuje aktivitu řasinkového epitelu a zvyšuje koncentraci IgA
v bronchiálním sekretu
ambroxol
- má antioxidační účinek a zvyšuje hladiny některých antibiotik
- biologická dostupnost je jen 20%, podává se perorálně, metabolizace
probíhá v játrech a exkrece ledvinami
- kontraindikace, indikace a nežádoucí účinky má stejné, jako bromhexin
- ambroxol obsahuje např. Mucosolvan nebo Ambrobene
erdostein - proléčivo, mukolyticky aktivní jsou jeho metabolity vznikající v játrech
 antitusika,
expektorancia

- metabolity obsahují volné thiolové skupiny, které štěpí disulfidické

můstky (S=S) mukopolysacharidových řetězců v hlenu, čímž snižují viskozitu
a elasticitu hlenu
- má mukoregulační účinky, protože zlepšuje mukociliární transport a
inhibuje produkci sputa
- zároveň zvyšuje hladinu glutathionu v plazmě a snižuje tak tvorbu
kyslíkových radikálů, má tedy antioxidační účinky
- snižuje tvorbu IL-6 a IL-8 (protizánětlivé účinky) a zvyšuje koncentrace
IgA, lyzozymu a laktoferinu v bronchiálním sekretu
- zlepšuje průnik některých antibiotik (ampicilin, klaritromycin) do sputa a
působí i proti inhibici α1-antitrypsinu tabákovým kouřem
- eliminační poločas je asi 5 hodin, nežádoucí účinky jsou vzácné (nauzea,
pyróza, hypersenzitivita)
- je určen k léčbě akutních i chronických stavů, které jsou spojené
s tvorbou viskózního sekretu, využívá se i k fenotypické léčbě CHOPN
- patří mezi thioly, je derivátem aminokyseliny cysteinu, který se významně
podílí na ochraně plicního epitelu před oxidačně působícími látkami
- NAC rozvolňuje disulfidické můstky (S=S), čímž usnadňuje expektoraci
hlenu
- rovněž působí jako prekurzor glutationu, takže se uplatňuje jako
antioxidant a detoxikant
- po perorální podání se téměř kompletně absorbuje, biologická
dostupnost je velmi nízká (asi 10%), metabolismus probíhá v játrech, ale
N-acetylcystein
eliminace je výhradně renální
(NAC)
- není vhodné současné podání s antitusiky pro hromadění hlenu
- z nežádoucích účinků může vznikat bolest hlavy, tinitus, tachykardie,
hypotenze, bolesti břicha, nauzea, průjem a bronchospasmus (hlavně u
astmatiků a malých dětí)
- indikací je léčba bronchopulmonálních onemocnění spojených s poruchou
tvorby a transportu hlenu, fenotypická léčba CHOPN, léčba idiopatické
plicní fibrózy a jako antidotum při otravě paracetamolem (intravenózní
vysoké dávky až 150mg/kg)
- štěpí disulfidické můstky mukopolysacharidů, zvyšuje transport receptorů
chloridů skrz epitel dýchacích cest a má proto imunoregulační efekt
karbocystein
- rychle se absorbuje, je metabolizován játry a vylučuje se ledvinami,
biologická dostupnost je pod 10%
- mezi expektorancia patří také guajfenezin, který má vedle proexpektoračního účinku také účinek
anxiolytický a myorelaxační
- guajfenezin zvyšuje sekreci bronchiálních žláz, zvyšuje eliminaci kyselých glykoproteinů a snižuje
viskozitu hlenu
- dobře se po perorálním podání resorbuje, nástup účinku je do 30 minut a biologický poločas je asi 1
hodina
 emetika,
antiemetika

103. Emetika, antiemetika

- zvracení regulují dvě jednotky v míše:
 centrum pro zvracení (laterální retikulární formace prodloužené míchy) – reaguje na podněty
z různých oblastí, jako je vestibulární ústrojí, n. vagus, vyšší nervová centra, GIT apod.
 chemorecepční spouštěcí zóna (cirkumventrikulární orgán v area postrema) – reaguje na
toxiny a další emetogenní podněty (apomorfin, morfin, emetin i srdeční glykosidy) v krvi
- mechanismů zvracení se účastní několik typů neurotransmiterů (dopamin, acetylcholin, histamin,
serotonin) i receptorů, proto je více mechanismů antiemetického účinku
- zvracení je často indukováno samotnými léčivy, např. při chemoterapii onkologických onemocnění,
nejsilnějším emetogenem je cisplatina, která uvolňuje serotonin ze sliznice tenkého střeva, ten pak
aktivuje receptory parasympatiku (stimuluje tak centrum pro zvracení), nebo se distribuuje do
chemorecepční spouštěcí zóny a stimuluje zde 5-HT3 receptory serotoninu

Emetika
- jako emetika se používají pouze apomorfin a emetin, jejich indikace jsou omezené
- látka strukturou podobná morfinu, stimuluje D2 receptory chemorecepční
apomorfin spouštěcí zóny
- subkutánní podání 5-10mg vede k několikaminutovému zvracení
- alkaloid z jihoamerické rostliny, podává se perorálně, protože stimuluje
zakončení n. vagus
- dávka 10-15mg vyvolává zvracení do hodiny po podání, stejný
emetin
mechanismus vede ke stimulaci vodnaté sekrece bronchiálních žláz, což
usnadňuje expektoraci (k tomuto účinku ale stačí pouze desetina dávky
potřebné k navození zvracení)

Antiemetika
- látky, které snižují pocit nauzey a zvracení, jedná se o symptomatická léčiva, která ale mají značný
terapeutický význam
- indikací jsou nauzea a zvracení jako důsledek protinádorové chemoterapie, nebo radioterapie,
některých onemocnění trávicího ústrojí či jater, dále kinetózy, zvracení doprovázející zvýšení
nitrolebního tlaku, pooperační nauzea a výjimečně úporné zvracení v prvním trimestru gravidity
- nejčastěji se užívá skopolamin, který pravděpodobně působí jak centrálně
antagonisté tlumivým, tak i periferním parasympatolytickým účinkem (tlumí vagový
muskarinových reflex zvracení)
receptorů - v dávce 0,5 mg se užívá k prevenci kinetóz, působí poměrně dlouhodobě
(parasympatolytika) (4-6 hodin), nežádoucí parasympatolytické účinky nebývají příliš významné,
občas se projevuje útlum CNS, suchost v ústech, zácpa tachykardie…
- antihistaminika I. generace jsou antagonisté na H1 receptorech, pronikají
do CNS, působí sedativně a mají antimuskarinový účinek
- uplatňují se v prevenci nauzey a zvracení při kinetózách a vestibulárních
antagonisté H1 poruchách (Ménierova choroba), nehodí se ale ke zvládnutí těžších stavů
receptorů (nádorová chemoterapie)
(antihistaminika) - mohou vést k ospalosti a útlumu, účinek obvykle přetrvává 4 hodiny
- představiteli je např. dimenhydrinát, embramin, moxastin a promethazin
- embramin a moxastin teoklát mají také účinek antivertiginózní, moxastin
teoklát je ve fixní kombinaci s kofeinem součástí Kinedrilu
- antagonisté D2 receptorů tlumí emetické podněty zejména na úrovni
antagonisté D2 centrálních dopaminových receptorů, ale zároveň působí i na periferii
receptorů - do této kategorie patří několik farmakologických skupin:
A. některá neuroleptika
 emetika,
antiemetika

- fenothiaziny (perfenazin, thietyhlperfenazin) a butyrofenony

(haloperidol, droperidol) působí jako antagonisté dopaminu na D2
receptorech chemorecepční spouštěcí zóny, mají významný
antiemetický efekt, ale nejsou spolehlivě účinné u kinetóz (s
výjimkou thiethylperfenazinu, ten se dá využít při kinetózách i
v prvním trimestru gravidity)
- k navození antiemetického efektu stačí nízké dávky (ve srovnání
s dávkami pro léčbu psychóz), a proto nežádoucí reakce nebývají
vážné
- u chemoterapie či radioterapie se doporučují vyšší dávky
v kombinaci s kortikoidy, v takových případech je třeba počítat
s výskytem nežádoucích účinků
B. prokinetika (domperidon, metoklopramid)
- metoklopramid v běžných dávkách většinou nestačí při
emetogenní chemoterapii, proto se používají vysoké dávky
intravenózně, které ale zvyšují riziko nežádoucích účinků (EPS,
zvýšené hladiny prolaktinu apod.)
- domperidon proniká jen málo přes HEB, má tak omezené
sedativní a extrapyramidové účinky, působí hlavně
v myenterickém plexu
- domperidon se nepodává nitrožilně, protože tak působí
kardiotoxicky
- setrony jsou nejúčinnější dostupná antiemetika, protože 5-HT3 receptory
jsou nejvýznamnější v indukci zvracení, jejich inhibice je totiž duální:
a) inhibice 5HT3 v GIT blokuje aferentní podněty vedené přes n. vagus
b) inhibice 5HT3 v CNS blokuje chemorecepční spouštěcí oblast
- patří sem:
 ondansetron – kompetitivní antagonista (může být vytěsňován při
silném emetogenním impulzu serotoninem), kromě omezení
emetogeneze zpomaluje i střevní kinetiku a působí obstipačně
 granisetron – vysoce selektivní nekompetitivní antagonista
antagonisté na 5-
s dlouhým poločasem, je 5-10x účinnější, než ondasetron
HT3 receptorech
 dolasetron – velmi účinné antiemetikum, jeho nevýhodou je
(setrony)
kardiotoxicita (prodloužení QT), proto se neužívá v kombinaci
s antracykliny
 tropisetron
- podávají se perorálně nebo pomalou infúzí při léčbě cytostatiky nebo
radioterapií (parenterálně, i.v. nebo i.m. se podávají při léčbě nejsilnějšími
emetogeny, jako je cisplatina)
- je možno využít kombinace s kortikoidy a zvýšit antiemetický efekt
- další setrony (např. alosetron, azasetron) se využívají v léčbě průjmů a
dráždivého tračníku
- receptory NK1 pro neurokinin 1 byly nalezeny na vagových zakončeních
antagonisté v CNS, jejich blokáda má silný antiemetogenní efekt, ale také antidepresivní
neurokininových a anxiolytický účinek
receptorů - patří sem aprepitant a fosaprepitant (proléčivo aprepitantu), podávají se
perorálně
- ve vysokých dávkách mají zřetelný antiemetický účinek, mechanismus je
ale nejasný, snad se zde uplatňuje inhibice prostaglandinů
glukokortikoidy
- nejúčinnější je nitrožilně podaný dexametazon nebo metylprednison, mají
synergický účinek se setrony
 emetika,
antiemetika

- mají silné antiemetogenní účinky, ale bohužel také halucinogenní účinky a

kanabinoidy
vyvolávají závislost, v ČR se nepoužívají
 nesteroidní
antiflogistika a
další antirevmatika

104. Nesteroidní antiflogistika – antirevmatika, třídění, terapeutické použití, nežádoucí účinky, COX
I a II
- nesteroidní antirevmatika jsou skupinou léků, které
používáme pro analgetické vlastnosti, ale také pro
jejich protizánětlivý a antipyretický efekt
- jsou to základní symptomatická léčiva u většiny
revmatických onemocnění, termín „nesteroidní“
odlišuje tuto skupinu léčiv od přípravků obsahujících
glukokortikoidy
- hlavním mechanismem účinku je inhibice syntézy
prostaglandinů, NSA inaktivují cyklooxygenázu, která
katalyzuje přeměnu kyseliny arachidonové na
prostaglandiny
- prostaglandinů je několik druhů, největší význam
pro vznik zánětu mají prostaglandiny PGE2, které
zvyšují permeabilitu cév, vyvolávají horečku, mají chemotaktický vliv na leukocyty a zvyšují senzitivitu
periferních nociceptorů pro působení bradykininu a histaminu (indukují tak zvýšenou citlivost k
bolesti)
- kyselina arachidonová vzniká z fosfolipidů buněčné membrány působením enzymu fosfolipázy,
z této kyseliny pak vznikají nestabilní cyklické endoperoxidy, hlavně PGH2
- tyto nestabilní endoperoxidy pak jsou tkáňově specifickými prostaglandinsyntetázami přeměňovány
na celou řadu prostaglandinů (PGE2, TXA2, PGD2, prostacyklin…)
- kromě cyklooxygenázy je kyselina arachidonová metabolizována i 5-lipooxygenázou na leukotrieny,
což jsou důležité mediátory zánětlivých procesů nebo například astmatu
- v 90. letech byly objeveny dvě izoformy cyklooxygenáz:
- reguluje různé fyziologické procesy v buňkách, je konstitutivně exprimována
ve většině tkání
- tento enzym hraje důležitou funkci např. pro zachování integrity žaludeční a
duodenální sliznice
COX-1 - COX-1 je stimulována řadou hormonů a růstových faktorů, prostaglandiny,
(konstituční které následně působením COX-1 vznikají v parietálních buňkách žaludku
enzym) stimulují sekreci hlenu a inhibují sekreci vodíkových iontů, spolu s udržováním
správného prokrvení sliznic tak působí protektivně
- tato cyklooxygenáza je dále zodpovědná za další fyziologické funkce, jako jsou
aktivace destiček (prostacyklin PGI2 a jeho protiváha tromboxan A2), balance
vylučování sodíku a vody ledvinami (PGI2 a PGE2) a implantace embrya (PGF2)
- za normálních okolností není ve většině tkání detekovatelná, její exprese se
zvyšuje především při zánětu působením prozánětlivých cytokinů
- indukce COX-2 je tak součástí buněčné odpovědi na infekci nebo trauma,
COX-2 proto během revmatických onemocnění stoupá indukce COX-2 v makrofázích,
(inducibilní chondocytech, endoteliích, fibroblastech a dalších buňkách až dvacetkrát,
enzym) zatímco exprese COX-1 se nezvyšuje skoro vůbec
- COX-2 dependentní prostaglandiny nicméně nezprostředkují jen zánětlivou
odpověď (hlavně PGE2), ale zřejmě mají fyziologické funkce v mozku, ledvinách,
odpovědi na stres a ve funkci dělohy
- skoro všechna dostupná NSA tlumí obě izoformy COX, ale liší se v poměru inhibice COX-1 a COX-2,
podle tohoto poměru se pak rozlišují (viz níže)
- kinetika inhibice COX je různá, některá NSA váží COX reverzibilně (ibuprofen), některá mají
ireverzibilní vazbu (kyselina acetylsalicylová) a některá vykazují rychlou, časově omezenou a vysoce
afinitní vazbu (naproxen, celekoxib)
 nesteroidní
antiflogistika a
další antirevmatika

- NSA jsou lipofilní, kromě nejdůležitějšího mechanismu účinku, kterým je inhibice COX, působí i na
syntézu leukotrienů, uvolňování lysozomálních enzymů, mají antioxidační účinky, působí inhibici
neutrofilů, mohou ovlivňovat apoptózu a podobně
- většina NSA jsou slabé organické kyseliny kompletně vstřebatelné v GIT, rychlost absorpce určuje
rychlost nástupu analgetického účinku, v současnosti se vyrábí řada tzv. enteric coated, slow release
a controlled release forem, které umožňují podávání NSA s krátkým biologickým poločasem v delších
časových intervalech
- po absorpci se váží na plasmatické proteiny, podíl volného léčiva zůstává jen velmi malý (pod 5%),
proto klinicky významné snížení albuminu (malnutrice, renální či hepatální insuficience) může vést ke
zvýšení hladiny volného léčiva v krvi a tím i ke zvýšení jeho toxicity
- díky lipofilitě snadno prochází membránami (HEB i placentární bariéru) a dostávají se i do synoviální
tekutiny
- NSA jsou obvykle v játrech transformována CYP450 na inaktivní metabolity (může tak docházet
k různým lékovým interakcím), které jsou pak vylučovány ledvinami i žlučovým traktem (renální
insuficience tak může např. u naproxenu inhibovat jeho vylučování)
- existují i preparáty (např. kyselina acetylsalicylová), které jsou až v játrech konvertovány na aktivní
metabolity, zodpovědné za hlavní protizánětlivou aktivitu

Klasifikace nesteroidních antirevmatik

- základní je dělení podle poměru inhibice COX-1 a COX-2:
1. selektivní inhibitory COX-1 (nízké dávky kyseliny acetylsalicylové)
2. selektivní inhibitory COX-2, tzv. koxiby (etorikoxib, celekoxib, rofekoxib)
3. neselektivní inhibitory COX-1 i COX-2 (většina NSA včetně meloxikamu a nimesulidu, které
byly dříve označovány jako látky s preferenční inhibicí COX-2)
- jiné dělení je podle délky plasmatického eliminačního poločasu na:
1. NSA s krátkým eliminačním poločasem (pod 6 hodin) – kyselina acetylsalicylová, diklofenac,
ibuprofen
2. NSA se středním eliminačním poločasem (6-14 hodin) – naproxen, celekoxib
3. NSA s dlouhým eliminačním poločasem (více, než 14 hodin) – meloxikam, fenylbutazon nebo
diklofenak v retardované formě
- další možností je dělení dle chemického složení NSA:
- patří sem především kyselina acetylsalicylová, jedno z nejstarších NSA,
nicméně jako o NSA můžeme o této kyselině hovořit pouze při dávkách 3g
denně, nižší dávky působí pouze analgeticky a používají se především
z indikace antiagregační (inhibice COX-1 v trombocytech)
- inhibuje COX ireverzibilně acetylací, v játrech se přeměňuje na aktivní
salicylany
metabolit, kyselinu salicylovou
- chronické podávání může vést k poruchám sluchu, tinitu, hluchotě a
vertigu, tomu říkáme salicylismus
- v nízkých dávkách může snižovat eliminaci kyseliny močové, proto se
nepodává u akutní dny
- hojně využívaná NSA s krátkým či středním biologickým poločasem a
deriváty kyseliny
relativně malým množstvím nežádoucích účinků
propionové
- patří sem např. ibuprofen či naproxen
- mají střední účinnost i toleranci, nejvýznamnějším představitelem je
diklofenak, vůbec nejrozšířenější NSA
deriváty kyseliny
- vyrábí se především jako sodná sůl, nebo draselná sůl (Voltaren rapid)
octové
- kromě diclofenacu sem patří i indometacin, který má ale časté a závažné
nežádoucí účinky
- mají většinou dlouhou dobu poločasu, takže se podávají jednou denně (to
oxikamy
má výhody i nevýhody, mohou se kumulovat)
 nesteroidní
antiflogistika a
další antirevmatika

- patří sem např. piroxikam a meloxikam, meloxikam má nižší výskyt

nežádoucích účinků v GIT díky větší inhibici COX-2
- jako jediné NSA nemá charakter kyseliny, jeho interakce s žaludeční sliznicí
nabumeton je minimální
- jedná se o proléčivo s účinnými metabolity
- např. nimesulid, má velmi dobrou toleranci v GIT, ale pro potenciální
sulfonanilidy
heaptotoxicitu je užíván jen v omezené míře v léčbě akutních stavů
- selektivní inhibitory COX-2 charakteru sulfonamidů a sulfonů, přestože tato
skupina vypadala velmi slibně, byl zjištěn výskyt nežádoucích
kardiovaskulárních účinků
koxiby - v současné době je povolen jen celekoxib a etorikoxib, FDA dokonce
povoluje jen celekoxib
- jsou kontraindikovány u pacientů s ICHS, cerebrovaskulárním
onemocněním a onemocněním periferních tepen
- efektivita a tolerance různých NSA je rozdílná u každého pacienta, redukce bolesti je patrna během
30 minut, protizánětlivý efekt se ale dostavuje až po 7-10 dnech podávání
- není dosud jasné, proč jsou jednotliví pacienti různě citliví k různým NSA, také nebylo prokázáno, že
by kombinace léčiv zvyšovala jejich terapeutický efekt (spíše naopak potencují se hlavně nežádoucí
účinky)

Klinické indikace
 horečka a bolest doprovázející akutní infekční onemocnění
 nádorové bolesti jako startující léčivo před podáváním opiátů
 artritida – zánětlivé poškození synoviální membrány, které vede k otoku, kongesci a
bolestivosti, NSA jsou indikována u artritidy různého původu (revmatické onemocnění,
systémové onemocnění pojiva, zánětlivá iritace osteoartrózy)
 entezitida, tendosynovitida a bursitida při mimokloubním revmatismu
 lumboischiadický syndrom
 stavy po totální endoprotéze kyčelního kloubu (zamezujeme vzniku pseudomembrán, které
jsou projevem reakce proti cizímu tělesu, takto využíváme hlavně indometacin nebo
piroxikam, protože inhibují TNF a PGE2 odpovědné za kostní resorpci)
 nízké dávky ASA se užívají jako antitrombotikum
 léčba Bartterova syndromu (nadprodukce reninu a aldosteronu) – blokádou renálních
prostaglandinů
 léčba ductus arteriosus patens, kdy z dosud neznámých důvodů ibuprofen uzavírá
perzistující otevřenou Botallovu dučej

Nežádoucí účinky
- většina nežádoucích účinků je spojena s inhibicí tvorby prostaglandinů, které mají důležité
fyziologické funkce, terapeutické okno NSA je tak velmi úzké
- mechanismem je většinou inhibice cyklooxygenázy 1 s následnou inhibicí
syntézy prostaglandinů, které hrají roli v ochraně sliznice GIT
- nejčastěji tak vznikají gastroduodenální vředy, a to až u 50% pacientů, ale
gastrointestinální také dyspepsie (i nonulcerózní) a kolitida
toxicita - vyšší pravděpodobnost nežádoucích účinků mají starší pacienti s vysokými
dávkami NSA, alkoholici a kuřáci
- výskyt NSA-indukované gastropatie snižují misoprostol, inhibitory
protonové pumpy a antagonisté H2 receptorů
- objevuje se asi u 1% pacientů, projevuje se poruchami renální
renální toxicita
hemodynamiky, retencí natria a kalia a případně až TIN a papilární nekrózou
 nesteroidní
antiflogistika a
další antirevmatika

- riziko je vyšší u pacientů s renální insuficiencí, nebo pacientů léčených

diuretiky a ACE inhibitory, nižší riziko mají NSA s krátkým poločasem
- při aktivaci sympatiku a RAAS jsou krevní průtok ledvinami a GF závislé na
prostaglandinech, to je zřejmě mechanismus toxicity
- původně oslavované koxiby zvyšují výrazně riziko infarktu myokardu, u
celekoxibu se dodnes neví, jestli je tímto efektem zatížen také
- nicméně podle dnešních poznatků kardiovaskulární riziko zvyšují všechny
kardiovaskulární
NSA, „nejbezpečnější“ je asi naproxen (inhibuje biosyntézu TXA2, podobně
toxicita
jako nízké dávky ASA)
- NSA zřejmě také zvyšují riziko hypertenze a následné hospitalizace pro
kardiální selhání
- mohou vznikat závratě, somnolence, zmatenost apod., po ASA byl popsán
typický tinitus (tento efekt je závislý na dávce)
toxicita v CNS - předpokládá se, že COX-2 se podílí na kognitivních funkcích mozku, její
inhibice tedy u starších pacientů vedla k deficitu kognitivních funkcí (např.
po ibuprofenu)
- jakýkoliv NSA může vést ke kožní reakci, většinou mírného charakteru,
dermatologická
vzácnější jsou vážné formy erythema multiforme, Stevens-Johnsonův
toxicita
syndrom, exfoliativní dermatitis apod.
- u některých jedinců může vznikat po podání asthma, k astmatickému
toxicita
záchvatu po NSA predisponují především nemocní s triádou vasomotorické
v dechovém
rýmy, nosní polypózy a astma bronchiale
systému
- příčinou je zřejmě inhibice bronchodilatačního prostaglandinu
- většinou jde o tzv. idiosynkratický typ toxicity u vnímavých jedinců,
příčinou je zřejmě tvorba reaktivních metabolitů kyslíku
- všechna NSA jsou potenciálně hepatotoxická, velmi potentní je v tomto
hepatální toxicita směru ASA, která může při virovém infektu působit manifestaci Reyova
syndromu
- také diklofenak má vyšší hepatotoxicitu, hlavně v rámci cholestatického
poškození
hematologická - tyto projevy jsou vzácné, patří k nim agranulocytóza, anémie,
toxicita trombocytopenie a porucha agregace trombocytů
- v důsledku předávkování může u ASA docházet k poruchám acidobazické rovnováhy až kómatu,
smrt je způsobena většinou respiračním selháním
- protože jsou NSA často užívaná léčiva, mohou být význačné jejich potenciální interakce s jinými
léčivy, nejdůležitější z nich shrnuje následující tabulka:
perorální antikoagulancia všechna NSA zvýšený antikoagulační efekt
PAD fenylbutazon, oxyfenylbutazon zvýšené riziko hypoglykémie
antihypertenziva a diuretika všechna NSA snížení terapeutického efektu
fenytoin a valproát ASA a další NSA zvýšené riziko toxicity
digoxin všechna NSA zvýšení koncentrace a toxicity
- interakce jsou buď na úrovni CYP450, nebo na úrovni kompetitivní vazby na bílkoviny plasmy

Lokální nesteroidní antirevmatika

- z výše uvedeného vyplývá, že systémové podání NSA je spojeno s celou řadou problémů, proto se
stále diskutuje o lokálním použití NSA, to má své uplatnění hlavně u tupých poranění a
mimokloubního revmatismu
- výhodou je dobrá tolerance a bezpečnost, nevýhodou může být nižší účinnost a možné kožní
reakce, systémové nežádoucí účinky jsou ale zcela výjimečné
 nesteroidní
antiflogistika a
další antirevmatika

105. Antirevmatika – látky modifikující onemocnění, monoklonální protilátky, derivancia

- pro chorobu modifikující antirevmatická léčiva se vžila zkratka DMARDs (disease modifying
antirheumatic drugs), jedná se o heterogenní skupinu léků, jejichž společnou schopností je
zasáhnout do imunopatologického děje, potlačit zánětlivou aktivitu, snížit reaktanty akutní fáze a
zpomalit progresi onemocnění
- podle nové klasifikace je dělíme na konvenční syntetická farmaka, biologická farmaka (monoklonální
protilátky) a cílená syntetická farmaka
Konvenční syntetická DMARDs
- jedná se o velmi heterogenní skupinu látek, které byly zařazeny do léčby revmatických onemocnění
empiricky, jejich přesný mechanismus účinku často není znám
- nástup účinku je na rozdíl od NSAID opožděný a nastává většinou v intervalu 6-12 týdnů, limitací
může být jejich toxicita
- v širším použití se dnes využívá pouze metotrexát, sulfasalazin, leflunomid a antimalarika
- metotrexát je antimetabolit kyseliny listové s antiproliferativními a
imunosupresivními účinky, mechanismus účinku není zcela znám, potlačení
zánětu zřejmě vzniká na podkladě vystupňované apoptózy T-lymfocytů, potlačení
exprese adhezních molekul, ovlivnění produkce cytokinů apod.
- na subcelulární úrovni metotrexát inhibuje dihydrofolátreduktázu a
thymidilátsyntetázu
- podává se jednou týdně, většinou v tabletách, ale je dostupný i v subkutánních
injekcích, absorpce u perorálního podání klesá při vyšších dávkách
- váže se z 50% na bílkoviny plasmy a biologický poločas má asi 6 hodin,
biologicky aktivní forma vzniká po navázání na intracelulární polyglutamát
(maximální koncentrace komplexu MTX-PG je dosaženo asi po 27 týdnech)
metotrexát - nežádoucí účinky jsou mnohé, patří sem:
 hepatotoxicita – zvýšení ALT/AST, hepatální fibróza až cirhóza
 myelotoxicita – leukopenie, trombocytopenie, anemie
 GIT toxicita – nauzea, zvracení, průjem
 pulmonální toxicita – IPF, hypersenzitivní pneumonitis, indukce astmatu
 kožní toxicita, bolesti hlavy, poruchy vidění a teratogenicita
- jako prevenci nežádoucích účinků lze podávat nízké dávky folátu
- organické kyseliny (salicyláty, NSA, penicilin) kompetitivně snižují tubulární
sekreci a zpomalují vylučování metotrexátu
- klinicky se užívá v léčbě aktivní revmatoidní artritidy, psoriatrické artritidy,
spondylartritidy a v léčbě některých systémových chorob pojiva
- metotrexát snižuje imunogenicitu biologických léku a zvyšuje tak jejich účinnost
- novější syntetické DMARDs, nejdůležitějším mechanismem účinku je zřejmě
inhibice aktivace T-lymfocytů, leflunomid inhibuje enzym
dihydroorotátdehydrogenázu, což má za následek omezení syntézy
pyrimidinových nukleotidů v aktivně se dělících lymfocytech
- má relativně dlouhý poločas 2 týdny, rovnovážného stavu při běžné dávce
dosahuje za 7 týdnů
- při ukončení léčby perzistují hladiny leflunomidu dlouhodobě a při nutnosti
leflunomid snížit hladinu rychleji se může využít vymývací kůra cholestyraminem
(cholestyramin interferuje s enteropatickým cyklem leflunomidu, což vyúsťuje
v nižší sérové koncentrace)
- leflunomid je toxicitou podobný metotrexátu, nejčastěji působí
gastrointestinální potíže a hepatopatie, dalšími frekventními nežádoucími účinky
jsou alopecie, hypertenze a častější výskyt především respiračních infekcí
- klinicky se užívá v léčbě revmatoidní artritidy a psoriatické artritidy, ovlivňuje
průběh a snižuje progresi onemocnění
 nesteroidní
antiflogistika a
další antirevmatika

- podvojná sloučenina vznikající z kyseliny 5-aminosalicylové a sulfapyridinu,

sulfasalazin je štěpen ve střevě působením střevní mikroflóry právě na tyto dva
aktivní metabolity
- mechanismus účinku není přesně znám, má řadu protizánětlivých,
antibakteriálních a imunomodulačních účinků
- denní dávka je asi 2-3g v monoterapii, obecně patří sulfasalazin mezi
bezpečnější léčiva této skupiny, většina nežádoucích účinků se odehrává
v prvních 3 měsících léčby
- gastrointestinální nežádoucí účinky jsou závislé na dávce, patří sem nauzea,
sulfasalazin zvracení, bolest břicha či dyspepsie
- ostatní nežádoucí účinky jsou idiosynkratické (hypersenzitivita, kožní, hepatální,
plicní a hematologická toxicita, bolesti hlavy, závratě a horečka)
- závažnější mohou být hematologické nežádoucí účinky, jako je leukopenie,
trombocytopenie, aplastická anémie či agranulocytóza
- širokospektrá ATB mohou ovlivňovat střevní flóru a snižovat tak biologickou
dostupnost
- klinicky se jedná o středně účinný protizánětlivý a imunomodulační lék, používá
se k léčbě revmatoidní artritidy, ankylozující spondylitidy, psoriatické artritidy a
juvenilní idiopatické artritidy
- z antimalarik se v revmatologii využívají chlorochin a hydroxychlorochin, který
má lepší gastrointestinální snášenlivost a dává se mu tedy přednost
- mechanismus účinku není jasný, antimalarika se kumulují v lysozomech a
ovlivňují řadu imunitních funkcí (inhibice fagocytů, snížení tvorby protilátek,
inhibice prozánětlivých cytokinů a inhibice tvorby volných kyslíkových radikálů)
- antimalarika se mohou také vázat na DNA a zabraňovat její depolymerizaci
- hydroxychlorochin se podává perorálně, biologický poločas je asi 50 dní,
antimalarika se zvýšeně koncentrují v buňkách obsahujících melanin (kůže,
sítnice)
antimalarika
- jedná se o nejméně toxická konveční syntetická DMARDs, ale i u nich vznikají
gastrointestinální, kožní, neurologické a oftalmologické nežádoucí účinky
(depozita malarik v sítnici mohou vést k „halo“ efektu až retinopatii)
- hydroxychlorochin se podává v dávkách kolem 400mg denně, antimalarika
mohou interferovat s CYP450, zvyšovat hladiny digoxinu, cyklosporinu nebo
naopak snižovat hladiny metotrexátu
- klinickou indikací hydroxychlorochinu je revmatoidní artritida a systémový lupus
erytematodes, výsledný efekt je poměrně slabý, ale jsou dobře tolerována
(používají se v kombinační terapii)
- prakticky se již neužívají, dříve se podávaly v dávkách 50mg týdně v i.m.
injekcích
soli zlata
- mají pozdní nástup účinku a celou řadu závažných nežádoucích účinků, jako
např. hematotoxicitu
- cyklosporin A je cyklický polypeptid produkovaný půdními houbami, má
významný imunosupresivní účinek, který se nejprve užíval po orgánových
transplantacích, ale později byl prokázán i protizánětlivý efekt u autoimunitních
onemocnění
- mechanismus účinku spočívá v ovlivnění CD4+T-lymfocytů a nepřímo i ostatních
cyklosporin
buněk imunitního systému inhibicí některých prozánětlivých cytokinů
- přímý mechanismus je v blokádě kalcineurinu, čímž dochází k inhibici přenosu
signálu k jaderným faktorům podílejícím se na transkripci genů pro cytokiny
- cyklosporin je špatně absorbován s velkou variabilitou, vstřebávání ovlivňují
tuky v potravě
 nesteroidní
antiflogistika a
další antirevmatika

- eliminační poločas je 3-20 hodin, je metabolizován na více než 20 metabolitů,

hlavně přes CYP3A4
- existuje ve formě roztoku a tobolek, které se využívají častěji, může vyvolávat
řadu nežádoucích účinků, které vedou k přerušení léčby
- nejzávažnějším nežádoucím účinkem je nefrotoxicita (vzniká na podkladě
vazokonstrikce aferentních arteriol s následnou redukcí krevního průtoku a
arteriální hypertenzí), dalšími nežádoucími účinky je hyperplázie gingivy a
hypertrichóza
- díky metabolizaci přes CYP3A4 má řadu důležitých interakcí, hladiny zvyšují
např. BKK nebo grapefruitová šťáva, naopak snižují např. rifampicin
- využívá se k léčbě revmatoidní artritidy, psoriatické artritidy a systémového
lupus erytematodes
- cytostatikum, které se v nižších dávkách využívá jako imunosupresivum
- obecně se jedná o velmi toxickou látku, která může vést k zvýšenému výskytu
malignit (zejména močového měchýře) a teratogenezi, proto se dnes podává
cyklofosfamid pulzně i.v., kdy je výskyt nežádoucích účinků menší
- podává se především u systémového lupus erytematodes, vaskulitid a dalších
systémových onemocnění pojiva
- toxicita je kumulativní se zvyšujícím se rizikem karcinomu močového měchýře
- antimetabolit purinů, působí imunosupresivně a potlačuje buněčnou imunitu
zprostředkovanou T-lymfocyty
- je myelotoxický, gastrotoxický a hepatotoxický, při léčbě se zvyšuje incidence
azathioprin infekcí a maligních onemocnění
- používá se v léčbě revmatoidní artritidy a systémových onemocnění pojiva a to
v dávce 100-200 mg/denně
- je méně účinný, ale i méně toxický, než cyklofosfamid

Biologická DMARDs
- biologická léčba cílí na buněčné a molekulární pochody typické pro vznik a vývoj autoimunitních
onemocnění, biologická léčiva jsou produkty živých buněk
- od syntetických léčiv se biologická liší velikostí molekuly (mají velkou molekulu složité struktury),
výroba je velmi náročná, molekula může být nestabilní a může být kontaminována
- imunogenicita je nejvyšší u myších monoklonálních protilátek a nejmenší u plně humánních
monoklonálních protilátek
- kromě protilátek se užívají ještě tzv. fúzní proteiny s koncovkou –cept
- cílem působení v revmatologii mohou být jednak některé cytokiny (IL-1, IL-6 a TNFα) či buňky (B a T
lymfocyty), v současnosti je v Česku registrováno osm biologických léčiv:
infliximab, adalimumab, certolizumab,
blokátory TNFα
golimumab, etanercept
blokátor IL-1 anakinra
vazba a deplece CD20 receptoru na povrchu B-
rituximab
lymfocytů
blokátor aktivace T-lymfocytů abatacept
- nejrozšířenější jsou tedy blokátory TNF, což je prozánětlivý cytokin, který má zásadní úlohu u celé
řady autoimunitních onemocnění, kromě aktivace imunitních funkcí stimuluje i destrukci chrupavky a
kosti
- u revmatioidní artritidy byly zjištěny zvýšené hladiny TNF v synoviální tekutině a u psoriázy byl
zjištěn TNF v epidermis, kromě toho je ve vysokých koncentracích také ve střevní sliznici pacientů
s Crohnovou chorobou
 nesteroidní
antiflogistika a
další antirevmatika

 infliximab
- chimérická monoklonální protilátka proti TNFα, váže se k solubilnímu i membránovému
TNFα
- biologický poločas je asi 8 dní, při současné podání metotrexátu o něco delší
- klinicky se podává u revmatoidní artritidy povinně v kombinaci s metotrexátem (ten
snižuje tvorbu protilátek proti chimerické protilátce infliximabu), u ankylozující spondylitidy
a psoriatické artritidy se podává v monoterapii
 etanercept
- plně humánní solubilní protein složený ze dvou extracelulárních domén TNF receptoru,
které jsou spojené s Fc částí humánního IgG
- je méně imunogenní, než monoklonální protilátky, po s.c. aplikaci má biologický poločas 4-
5 dní, podává se jednou týdně
- používá se u revmatoidní artritidy, ankylozující spondylitidy a psoriatické artritidy
 adalimumab
- rekombinantní plně humánní monoklonální protilátky proti TNFα, má tak nižší
imunogenicitu než infliximab
- podává se subkutánně, vstřebává se pomalu a pomalu se eliminuje (poločas eliminace je
přibližně dva týdny)
- užívá se u RA, psoriázy a ankylozující spondylitidy, může se podávat v kombinaci s
metotrexátem
 golimumab
- plně humánní, vysoce stabilní monoklonální protilátka pro subkutánní podání, byla
vyvinuta pro aplikaci jednou měsíčně
- inhibuje jak solubilní, tak transmembránový TNF
 certolizumab pegyl
- od ostatních farmak této skupiny se liší tím, že neobsahuje Fc fragment, jedná se o
rekombinantní humánní antigen vázající Fab specifický pro TNFα
- biologická dostupnost je při s.c. podání 80%, biologický poločas asi 14 dní
- antiTNF léčba je relativně bezpečná, ale mohou se objevovat infekce (hlavně TBC, listerióza a
kandidóza), alergické a infúzní reakce (hlavně u infliximabu), malignity a kožní nežádoucí účinky
(může se dokonce indukovat psoriáza)
- biologická léčiva s jiným, než antiTNF působením, jsou:
 rituximab
- chimérická monoklonální protilátka původně schválená v indikaci refrakterních CD20
pozitivních non-Hodgkinských lymfomů
- B-buňky ale mohou fungovat také jako APC, jsou kritické pro aktivaci T buněk, mohou
secernovat prozánětlivé cytokiny a revmatoidní faktory, jejich inhibice rituximabem se tak
užívá i v revmatologii
- podává se intravenózně v kombinaci s léčbou metotrexátem v indikacích revmatoidní
artritidy jako léčivo druhé volby, při selhání antiTNF terapie
- je velmi vhodný u pacientů s pozitivitou RF a antiCCP protilátek, ale také u pacientů
s historií lymfomu
- další schválenou indikací jsou ANCA-pozitivní vaskulitidy
- nejčastější nežádoucí účinek jsou infúzní reakce (užívá se premedikace
metylprednisonem), zvýšené riziko infekcí a neutropenie, rituximab snižuje účinnost
očkování
 abatacept
- fúzní protein složený z extracelulární části CTLA4 a Fc části lidského IgG, CTLA4 blokuje
kostimulační signál na podkladě interakce CD28 T-lymfocytů a CD80/86 APC
- aplikuje se intravenózní infúzí či subkutánně, je indikován u revmatoidní artritidy jako
léčivo druhé řady po antiTNF terapi
 antiuratika

106. Antiuratika
- antiuratika jsou léčiva užívaná u dny, což je zánětlivé revmatické onemocnění které vzniká
inflamatorní odpovědí na ukládání krystalů natrium urátu, příčinou dny je tak zvýšená hladina
kyseliny močové
- ta může být zvýšena esenciálně, což je nejčastější, nebo v rámci jiných etiologií, jako tzv. sekundární
dna (např. onemocnění ledvin, Lesch-Nyhanův syndrom, zvýšený obrat purinů při léčbě cytostatiky
apod.)
- u dny vznikají typické období asymptomatické hyperurikémie, akutního dnavého záchvatu,
intermitentní období mezi jednotlivými záchvaty a stádium chronické tofózní dny (zánětlivá reakce
charakteru z cizích těles)
- léčba dny je tak rozdělena jednak na léčbu akutního či chronického zánětu a jednak na léčbu
hyperurikémie
léčiva s protizánětlivým účinkem NSAID, kolchicin, glukokortikoidy a inhibitory IL-1
léčiva snižující hladinu urikémie urikostatika a urikosurika

Nesteroidní antirevmatika
- akutní dnavý záchvat je silně bolestivé onemocnění, které ale trvá jen několik dní, NSA se nasazují
co nejdříve a to v maximálních dávkách s postupným snižováním množství podávaného léčiva
- nejúčinnější jsou v léčbě akutního záchvatu stále indometacin a diklofenak
- při léčbě chronické dny se NSA používají dlouhodobě, zde je třeba uvážit jejich četné nežádoucí
účinky (viz výše)

Glukokortikoidy
- využíváme mohutný protizánětlivý účinek, glukokortikoidy se mohou podávat systémově nebo
lokálně
 systémová aplikace – především u výrazných polyartikulárních forem
 lokální aplikace – lokální aplikace je velmi účinná, ale je vždy nutné se ujistit, že jde o dnavou
artritidu a nikoliv septickou

Kolchicin
- kolchicin je mitotický jed, který se váže na tubulární struktury makrofágů a paralizuje některé jejich
funkce, především fagocytovat krystaly natrium urátu
- podává se co nejdříve po začátku akutního dnavého záchvatu ve vyšších dávkách, které se následně
snižují, léčba se ukončuje při úlevě od bolesti
- kolchicin má malý terapeutický index, terapeuticky se pohybujeme v 0,5-3 ng/ml, toxické efekty
vznikají již při dávkách nad 3 ng/ml, nežádoucí účinky zahrnují nauzeu, zvracení a velmi intenzivní
průjmy
- používá se jednak u akutního dnavého záchvatu a jednak v jeho prevenci, pozitivní odpověď na jeho
podání má také diagnostický význam

Urikostatika
- látky, které inhibují syntézu urátů, cílová koncentrace kyseliny močové v séru je pod 360 µmol/l
- strukturální analog hypoxantinu, funguje jako inhibitor xantinoxidázy, která
konvertuje hypoxantin na xantin a kyselinu močovou
- snižují se tak hladiny kyseliny močové v séru a v moči a zvyšují se sérové hladiny
alopurinol hypoxantinu a xantinu
- alopurinol se podává denně v dávkách kolem 100-300mg, metabolizován je
v játrech, poločas jeho aktivního metabolitu (oxipurinolu) je 12-17 hodin, u
nemocných se sníženou funkcí ledvin se jeho dávka musí snížit
 antiuratika

- může být hepatotoxický, tlumit kostní dřeně a působit intolerance v GIT, vzácně se
objevuje hypersenzitivní syndrom, který může vést až ke smrti (DRESS syndrom)
- potencuje účinky léků inaktivovaných xantinoxidázou, jako je 6-merkaptopurin a
azathioprin
- používá se k dlouhodobé léčbě pacientů s opakujícími se záchvaty a chronickou
tofózní dnou
- nepurinový selektivní inhibitor xantinoxidázy, neinterferuje s jinými enzymy, je
metabolizován játry a je jimi i vylučován (u pacientů s renální insuficiencí není nutná
úprava dávky)
febuxostat
- byly popsány častější kardiovaskulární příhody, což vedlo k restrikci jeho užití u
pacientů s ICHS, je indikován jako lék druhé volby u pacientů, kteří nesnášejí
alopurinol

Urikosurika
- léčiva, která potencují vylučování urátů ledvinami, patří sem benbromaron a probenecid, jejich užití
je omezeno jen na pacienty bez postižení ledvin
- v současné době u nás nejsou konvenčně dostupná

Biologická léčba dny

- nové výzkumy prokázaly důležitost faktorů vrozené imunity, vznik inflamazonu a úlohy interleukinů,
prvním schváleným biologickým léčivem je kanakinumab
- jedná se o humánní monoklonální protilátku, která inhibuje IL-1β, aplikace snižuje intenzitu zánětu a
snižuje výskyt samotných dnavých záchvatů
- podává se subkutánně během dnavého záchvatu, efekt trvání je několik měsíců, užívá se u pacientů,
kteří netolerují NSA a kolchicin a není u nich vhodné opakované podávání kortikoidů
 gastrofarmaka

107. Střevní adsorbencia, desinficiencia

- průjem je stav, kdy jsou u pacienta přítomny nejméně tři řídké stolice denně, v těžších formách
může být průjem komplikován dehydratací až minerálním rozvratem
- z patofyziologického hlediska rozlišujeme
1. sekreční průjem – zvýšená sekrece vody, elektrolytů a krevních bílkovin sliznicí trávicí
trubice, příčinou může být stimulace intestinálními hormony, nebo zánětlivé postižení
(infekční či autoimunní)
2. osmotický průjem – zvýšená osmolarita střevního obsahu, vzniká u malabsorpčních
syndromů nebo následkem dietní chyby, charakteristicky se vyskytuje postprandiálně
3. motorický průjem – vystupňovaná motilita střev u pacientů s dráždivým tračníkem, ale může
být vyvolána také léky (parasympatomimetiky) nebo endokrinně aktivním nádorem (např.
karcinoid produkující serotonin)
- průjem může být akutní, nebo (pokud trvá déle, než 4 týdny) chronický a také infekční nebo
neinfekční
- obecně v léčbě průjmů využíváme antidiaroika, kam patří:
 střevní adsorbencia – nevstřebávající se povrchově aktivní léčiva, která na sebe váží
nejrůznější škodlivé látky a toxiny a tím je inaktivují (např. diosmektit nebo aktivní uhlí)
 antimotilika (léky zpomalující střevní peristaltiku) – parasympatolytika, opioidy a inhibitory
encefalinázy, využívají se u chronických neinfekčních průjmů
 antiinfektiva – obecně se jedná o chemoterapeutika a antibiotika s působením ve střevě,
patří sem lokálně působící střevní antiseptika (látky ničící patogeny, které neovlivňují
normální střevní mikroflóru) a střevní desinficiencia (látky ničící všechny bakterie, včetně
bakterií tělu vlastních), ale i systémově působící antibiotika, která využíváme v terapii průjmu
(pozn. tyto pojmy jsou často užívány dost promiskuitně, takže i zařazení jednotlivých farmak
je různé v různých zdrojích)

Střevní adsorbencia
- jako adsorbencia se užívají inertní léčiva s velkým povrchem, který jsou schopná vázat nejrůznější
látky, léčiva a toxiny
- jsou to léčiva první volby při toxo-infekčních průjmech, dostupné jsou přípravky na bázi aktivního
uhlí (carbo medicinalis, carbo adsorbens) nebo čištěný jíl obsahující hydratovaný křemičitan
hořečnato-hlinitý (diosmektit)
- mechanismem účinku je vazba toxinu na aktivní povrch léčiva, k dosažení efektu je ale nutné
podávat relativně velký objem aktivního uhlí opakovaně (kolem 5g denně)
- adsorbencia se nevstřebávají a vylučují se stolicí, nezpomalují průchod trávicím traktem
- vzhledem k velkému absorpčnímu povrchu mají četné interakce, protože omezují vstřebávání
současně podaných léčiv, přesná data ale nejsou známa
- tolerance je velmi dobrá, třeba je upozornit na černou stolici po podání absorpčního uhlí, kterou je
třeba nezaměnit s melénou
- indikací jsou především průjmy vyvolané dietní chybou, nezávažnou střevní dysmikrobií, intoxikací
průmyslovými toxiny nebo některými léčivy, diosmektit se využívá k léčbě „cestovatelských průjmů“
- jedná se o netoxická léčiva, ve vyšších dávkách ale mohou vyvolat zácpu

Střevní desinficiencia a antiseptika

- heterogenní skupina látek, mezi které patří nevstřebatelné střevní antibiotikum (rifaximin), a
nevstřebatelná střevní chemoterapeutika (kloroxin, nifuroxazid)
- tato léčiva působí na řadu patogenních bakterií včetně shigel a některých kmenů salmonel, ale také
na kvasinky, kandidy a améby
- jsou indikována u průjmů infekční etiologie či střevní dysmikrobie
 gastrofarmaka

 kloroxin a nifuroxazid
- kloroxin je chinolinolové bakteriostatické chemoterapeutikum, nifuroxazid je
nitrofuranové bakteriostatické chemoterapeutikum
- obě látky působí na řadu grampozitivních (např. streptokoky) i gramnegativních (např.
Ecoli, Proteus, Shigella) bakterií, efekt mají také na kvasinky, kandidy a některá protozoa
- po perorálním podání se prakticky nevstřebávají, kontraindikací je jen střevní
neprůchodnost
- obě léčiva jsou vhodná pro krátkodobou až středně dobou (týdny) profylaxi a pro léčbu
akutních průjmů infekční etiologie, eventuálně průjmů doprovázejících kvasné nebo
hnilobné střevní dyspepsie, kloroxin je součástí např. Endiaronu
 rifaximin
- bakteriostatické až baktericidní antibiotikum působící na řadu grampozitivních
(streptokoky, enterokoky) i gramnegativních (všechny enterobakterie) bakterií
- po perorálním podání se prakticky nevstřebává, ale velice rychle na něj v průběhu léčby
vzniká rezistence, neužívá se tedy k dlouhodobé profylaxi
- indikací jsou akutní nebo chronické průjmy bakteriální etiologie, využívá se také u jaterní
encefalopatie a jako krátkodobá profylaxe infekce při chirurgických výkonech v tlustém
střevě
 gastrofarmaka

108. Laxancia, obstipancia, antiinfektiva a deflatulencia

Laxativa
- zácpou rozumíme usilovné, obtížné, vyprazdňování stolice, s narůstajícím věkem její prevalence
stoupá
- velmi silný laxativní účinek je vyvolán přímým působením na sliznici tlustého
střeva, indikací jsou akutní zácpy s bolestivou defekací
- nejsou vhodná k dlouhodobé terapii chronické zácpy, protože mohou
působit poruchu motility tlustého střeva, u starších pacientů může vznikat
inkontinence stolice
- po perorálním podání se neresorbují
 sennový list či plod
- účinnými látkami jsou sennosidy, přírodní glykosidy, ve kterých je
nositelem laxativního účinku redukovaný aglykon, který vzniká ze
sennosidů pomocí střevních bakterií
kontaktní - aglykony inhibují transport sodíku a indukují aktivní sekreci vody a
laxativa elektrolytů do lumen
- účinek nastupuje do 6-12 hodin, při dlouhodobém užívání se může
objevovat hypotonie střevní stěny s tmavou pigmentací sliznice
(melanosis coli)
 bisakodyl a pikosíran sodný
- stimulují nervová zakončení pletení v mukóze a submukóze, což
zesiluje peristaltické pohyby tlustého střeva, současně je inhibován
aktivní transport sodíku střevní sliznicí
- účinek nastupuje do 6-12 hodin po perorální aplikaci, někdy se
podávají rektálně (pak nastupuje do 30 minut)
- indikací je akutní zácpa, ale i diagnostické a chirurgické výkony
- neresorbují se a váží na sebe v lumenu střeva vodu, sekundárně tak stimulují
sliznici k sekreci vody a elektrolytů
- jejich efekt je fyziologičtější, jsou vhodná pro terapii chronické zácpy, ve
vyšších dávkách mají své místo ve vyprázdnění střeva před endoskopickým
nebo RTG vyšetřením tlustého střeva
 laktulóza
- účinné a velmi šetrné laxativum
- laktulóza je syntetický disacharid složený z galaktózy a fruktózy,
rezistentní vůči disacharidázám tenkého střeva
- teprve v tlustém střevě je degradován na kyselinu mléčnou a další
osmoticky aktivní látky, dochází k sekreci vody a stimulaci střevní
osmotická peristaltiky
laxativa - kromě toho laktulóza snižuje pH střevního obsahu, tím dochází
k protonizaci amoniaku na velmi málo vstřebatelný amoniový iont,
snížení absorpce amoniaku tak vede ke zlepšení a úpravě
hyperamonemie při hepatopatiích
- kyselé pH navíc potlačuje růst některých bakterií, toho se využívá
např. při terapii salmonelóz
 polyethylenglykol (makrogol)
- po perorálním podání se nevstřebává ve střevě a váže vodu, indikací
je léčba chronické zácpy
 anorganické soli (salinická laxativa)
- principem účinku je zvýšení osmotického tlaku a stimulace
peristaltiky, nejčastěji je využíván síran sodný, síran hořečnatý a
 gastrofarmaka

sodné a draselné soli kyseliny fosforečné (proto se označují salinická –

tedy obsahující nevstřebatelné soli a minerální látky)
- tyto soli navíc uvolňují cholecystokinin, používají se obvykle ve
formě hyperosmolárního roztoku ve vodě
- indikací je vyprázdnění střeva před diagnostickými či chirurgickými
výkony
- patří sem i některé minerální vody
 sorbitol/dokusát sodný
- kombinace sorbitol-dokusát je ve formě hyperosmolárního roztoku
cukru podávána k vyprázdnění střeva, především levého tračníku,
účinek je rychlejší a střevo je vyčištěno do hodiny
 glycerol
- používá se ve formě čípků, jedná se o vhodné projímadlo k obnovení
vyhaslého defekačního reflexu a u náhle vzniklé zácpy
- objemová laxativa jsou přirozeně se vyskytující vlákniny nebo semisyntetické
polysacharidy (metylcelulóza), které jsou nevstřebatelné a svým
mechanismem účinku jsou totožné s efektem vlákniny přijímané potravou
objemová
- jsou lékem první volby u chronické habituální a spastické zácpy, při jejich
laxativa
podávání je nutné přijímat dostatek tekutin
- typickým zástupcem je osemení jitrocele indického, jedná se o velmi šetrné
projímadlo k léčbě chronické zácpy, prodávané pod názvem psyllium
- jedná se o minerální oleje, které se mohou podávat per os, nebo formou
nálevu
- zástupcem je např. tekutý parafín, nedráždí střevní stěnu a účinek nastupuje
laxativa za 6-8 hodin, při dlouhodobém podávání hrozí porucha absorpce vitaminů
změkčující stolici rozpustných v tucích či steroidních hormonů a riziko narušení elektrolytové
rovnováhy
- přípravky s tekutým parafínem jsou tedy nevhodné pro terapii chronické
zácpy
- sporadicky užívaná léčiva, laxativního účinku dosahují přímou stimulací
hladké svaloviny tenkého i tlustého střeva
- využití mají v léčbě hypomotility, u které se podávají v kombinaci
s objemovými laxativy, a pooperační parézy střev
- podle mechanismu účinku rozlišujeme:
 inhibitory AChE – v léčbě paralytického ileu je možno použít
parenterálně podaný neostigmin, nebo perorálně podaný
laxativa stimulují
pyridostigmin
střevní motilitu
 agonisté 5-HT4 receptorů – užívají se u chronické zácpy, ale mají
nežádoucí účinky, jediným užívaným léčivem je prukaloprid užívaný u
žen, které nereagují na běžná laxativa
 antagonisté opioidních receptorů – hlavně metylnaltrexon a
naloxegol, což jsou antagonisté hlavně µ receptorů, kteří neprostupují
hematoencefalickou bariéru, přidávají se tak k léčbě opioidními
analgetiky
- základní terapeutický přístup je závislý na typu zácpy, u akutní zácpy lze použít silná laxativa ze
skupiny kontaktních nebo osmoticky působících laxativ, u menších dětí jsou vhodnější laxativa
změkčující stolici nebo laktulóza
- abusus laxativ může vést k dehydrataci, poruchám elektrolytové rovnováhy, poškození sekrečně-
motorických funkcí střev a následně ke vzniku megakolon a refrakterní zácpy
- kontraindikací laxativ je např. náhlá příhoda břišní, iontový rozvrat organismu nebo obstrukce střev
 gastrofarmaka

Obstipancia
- v dnešní době se užívají analoga petidinu (difenoxylát a loperamid),
která mají výrazný inhibiční efekt na sekreci tlustého střeva a snižují
tonus hladké svaloviny, bez výraznějšího rizika vzniku závislosti
 difenoxylát
- nemá centrálně tlumivý účinek, pouze dlouhodobé podávání
vyšších dávek může vést ke vzniku závislosti, proto se často
podává s atropinem, který inhibuje euforizační účinek a
zvyšuje antisekreční působení
- po perorálním podání se dobře absorbuje, účinek nastupuje
do 60 minut
opioidy a jejich analoga - indikací jsou akutní i chronické průjmy různé etiologie
 loperamid
- analog petidinu s minimálním centrálním účinkem, protože
se minimálně absorbuje (má vysokou afinitu ke gp-P), pokud
je ale inhibována eliminační pumpa glykoprotein P, může
výrazně utlumovat dechové centrum
- působí útlum aktivity myenterického plexu, snižuje motiltu
hladké svaloviny tenkého střeva
- indikací jsou akutní i chronické průjmy, či redukce počtu
stolic u pacientů s kolostomií
- s loperamidem se běžně setkáváme pod označením Imodium
- enkefaliny jsou přirozené proteinové opioidy nervového systému, ve
střevě mají antisekreční účinek a tlumí střevní motilitu, encefalináza
tyto enkefaliny degraduje
- inhibice encefalinázy zvyšuje nabídku enkefalinů a působí tím
antisekrečně
inhibitory encefalinázy  racekadotril
- proléčivo, ve sliznici je bioaktivován na thiorfan, selektivní
inhibitor encefalinázy
- dochází k redukci průjmů, ale efekt na délku střevního
tranzitu je minimální
- nežádoucí účinky jsou vzácné, může se podávat i u dětí
- pryskyřice s vysokou adsorpční kapacitou, primárně se využívá jako
cholestyramin
léčivo snižující koncentrace cholesterolu
- NSAID, může být účinný u některých průjmů doprovázejících
indometacin
zánětlivá onemocnění
octreotid - analog somatostatinu

Deflatulencia
- mezi střevní deflatulencia, tedy látky upravující intraluminální prostředí střeva a snižující tvorbu
plynu, patří sem silikony (molekuly se střídajícími se atomy kyslíku a křemíku)
- silikony snižují povrchové napětí tekutiny v žaludku a lumen trávicí trubice, čímž usnadňují odchod
plynu a odstraňují nepříjemné pocity s tím spojené
- jsou hydrofobní a po perorálním podání se nevstřebávají, patří sem:
 dimetikon (silikonový olej s významným vlivem na povrchové napětí tekutiny)
 simetikon (má efekt potencován příměsí oxidu křemičitého)
- hlavní klinické využití je v rámci symptomatické terapie meteorismu a flatulence, eventuálně se dají
využít u zobrazovacích metod ke zlepšení obrazu
 gastrofarmaka

Antiinfektiva
- pojem střevní antiinfektiva je pojmem nadřazeným antiseptikům a desinficiencím, v širším slova
smyslu sem patří antibiotika užívaná obecně u střevních infekcí, empiricky, bez znalosti konkrétní
etiologie
-patří sem:
 fluorochinolony (ciprofloxacin) – působí na E. coli, Salmonely, Shigely, Kampylobaktery i
Yersinie, nepůsobí ale na anaerobní bakterie
 kotrimoxazol – má podobné spektrum, jako flurochinolony, ale často nepůsobí na
Campylobacter jejuni, což je jeden z nejčastějších bakteriálních patogenů
 makrolidy (klaritromycin) – využívá se hlavně u infekce Helicobacterem pylori a
Campylobacterem jejuni
 gastrofarmaka

109. Acida a antacida, pankreatické a proteolytické enzymy

- acida a antacida jsou látky, které buď nahrazují deficit kyseliny chlorovodíkové (podávají se např. při
achlorhydrii nebo achylii), nebo neutralizují kyselinu chlorovodíkovou v žaludku a zvyšují zde pH
(podávají se např. při pyróze, GERD…)

Antacida
- antacida neutralizují žaludeční kyselinu chlorovodíkovou, zvyšuje se tak intragastrické pH a je méně
aktivován pepsinogen na aktivní pepsin
- chemicky se jedná o slabé báze, které jsou schopné vázat H+, některé mají navíc schopnost vázat
žlučové kyseliny nebo vykazují určitý cytoprotektivní účinek (stimulace endogenních prostaglandinů)
- indikována jsou k symptomatické léčbě akutních obtíží, které byly vyvolány nadměrnou tvorbou
žaludeční kyseliny
- v minulosti byla využívána při léčbě peptického vředu nebo refluxní ezofagitidy, v posledních 30
letech ale byla nahrazena protivředovými léčivy
- aplikují se bezprostředně při vzniklých obtížích, trvání účinku je závislé na řadě faktorů (acidita,
objem a složení žaludečního obsahu, neutralizační kapacita antacida a velikosti jeho dávky)
- antacida mohou ovlivnit vstřebávání některých léčiv tím, že mohou vést k předčasnému rozpuštění
enterosolventní vrstvy u potahovaných tablet, proto se dodržují odstupy nejméně 2 hodin
- hlavní indikací je: překyselení žaludku, dietní chyby, abusus alkoholu a lehké formy GERD
- antacida můžeme dělit na:
- jsou relativně nerozpustná ve vodě, téměř se nevstřebávají a působí tak
relativně déle
- patří sem:
 oxid hořečnatý – ve vodném prostředí se mění na hydroxid
hořečnatý a dále na MgCl2, který má laxativní účinky
 hydroxid hořečnatý – neutralizační účinek nastupuje rychle, za
normálních okolností se ionty hořčíku rychle vylučují ledvinami,
kontraindikací je těžká renální insuficience, která by mohla vést
k hypermagnezenémii
 hydroxid hlinitý – neutralizační účinek nastupuje pomalu, vytváří
na sliznici ochrannou vrstvu, u pacientů s poruchou funkce ledvin
je dlouhodobé podávání hydroxidu hlinitého spojené s rizikem
místně působící
encefalopatie z akumulace hliníku, ionty aluminia navíc ve střevě
antacida (nezvyšují
váží fosfát, fosfáty se sníženě resorbují a kompenzačně se snižuje
pH krve)
vylučování fosfátů močí (v extrémních případech může vznikat
osteomalacie)
 trisilikát hořčíku – uvolňuje oxid křemičitý, který váže HCl a
pepsin, na sliznici tvoří ochrannou vrstvu, ale účinek je slabý
 fosforečnan hlinitý
- antacida obsahující sloučeniny hořčíku mají laxativní efekt, kdežto
antacida se sloučeninami hliníku mají účinek spíše obstipační
- kombinace obou antacid vyrovnává protichůdné účinky obou léčiv na
střevní motilitu, komplexní sloučenina těchto dvou hydroxidů se označuje
magaldrát, ale užívá se i hydroxyhlinitan hořečnatý
- účinek místně působících antacid je krátkodobý (1-2 hodiny), podávají
se opakovaně mezi jídly
- patří sem hydrogenuhličitan sodný a uhličitan vápenatý, chemicky
celkově působící reagují s kyselinou chlorovodíkovou za vzniku kyseliny uhličité
antacida (zvyšují i pH - při dlouhodobém podávání tak mohou vést k metabolické alkalóze
krve) (zvyšují přívod bikarbonátu), navíc uvolňovaný oxid uhličitý vede
k žaludeční hypersekreci a distenzi (nepříjemné pocity)
 gastrofarmaka

- používají se proto krátkodobě u překyselení žaludku, vhodnější je

uhličitan vápenatý, ale je třeba pamatovat na možnost resorpce
vápenatých iontů
- hydrogenuhličitan sodný může zatěžovat organismus přívodem sodíku,
takže se neužívá u pacientů s hypertenzí

Acida
- hypoacidita žaludeční šťávy vede k nedostatečnému trávení bílkovin v žaludku, protože žaludeční
enzymy mají optimum při kyselém pH
- mimoto se nedostatečně reflexně aktivují mechanismy, které regulují motoriku i sekreci v trávicím
ústrojí
- léčba tohoto stavu zahrnuje:
 přívod kyselin (acida) – nejčastěji ve formě kyseliny chlorovodíkové (25%), anebo lépe
kyseliny citronové
 podání proteáz s optimem účinku při vyšším pH

Pankreatické enzymy
- používají se k substituční terapii sekretorické dysfunkce pankreatu, nebo jako pomocná terapie u
maldigesce různé etiologie
- pankreatické enzymy jsou inaktivovány při pH nižším než 5, proto je k zajištění účinku vhodné použít
lékové formy, které umožňují uvolnění aktivního enzymu až v distálním duodenu (acidorezistentní
mikropelety)
- strava bohatá na vlákninu není při terapii pankreatickými enzymy vhodná, protože snižuje aktivitu
enzymových komponent přípravků
- substituční terapie u pacientů s chronickou pankreatitidou sleduje dva hlavní cíle:
 1. zlepšení intraluminální fáze trávení, odstranění malnutrice a steatorey
 2. odstranění bolesti vycházející z chronicky zánětlivě změněného pankreatu (snižuje se
sekreční aktivita a tlak v pankreatických vývodech)
- dávky jsou individuální a řídí se obtížemi pacienta, u některých pacientů je vhodné současně
podávat inhibitory protonové pumpy
- pankreatické enzymy se podávají v několika dílčích dávkách vždy v průběhu jídla, základem všech
léčiv je pankreatin – směs enzymů (lipáz, amyláz i proteáz) nebo pankrealipáza (vyšší obsah lipázy)
- dyspeptické obtíže, které nejsou podmíněny nedostatkem pankreatických enzymů, lze zvládnout
levnějšími prostředky

Proteolytické enzymy
- trypsin, chymotrypsin, papain a bromelain jsou proteolytické enzymy, poslední dva jmenované
jsou rostlinného původu
- kromě místního použití v dermatologii (odstranění kožního dekubitu) se začaly užívat také perorálně
k terapii některých celkových onemocnění, uvádí se, že určité množství enzymů se vstřebá do
cirkulace, kde jsou cílovou strukturou imunokomplexy a bílkovinné produkty vznikající při zánětlivých
onemocněních (takové přípravky se mohou užívat v revmatické chorobě, jako pomocné léčivo při
nádorových onemocněních nebo jiných chorobných stavech)
 gastrofarmaka

110. Prokinetika, probiotika a prebiotika

Prokinetika
- jako prokinetika označujeme léčiva, která stimulují ochablou propulzivní peristaltiku trávicího
ústrojí, zvyšují klidový tonus dolního jícnového svěrače a snižují nepřiměřeně vystupňovanou
peristolu, tím normalizují porušenou motilitu trávicího ústrojí
- účinek prokinetik klesá aborálně, největší efekt mají na dolní jícnový svěrač, zatímco motilita střev
je zvýšena jen mírně
- dominantními indikacemi jsou: symptomatický gastroesofageální reflux (v kombinaci s léčivy
inhibujícími žaludeční sekreci), symptomatický duodenogastrický reflux, dysmotilitní typ funkční
dyspepsie, nauzea a zvracení doprovázející terapii cytostatiky
- mezi hlavní zástupce patří:
 domperidon
- antagonista dopaminových D2 receptorů, průnik hematoencefalickou bariérou je nízký
- má relativně nízkou biologickou dostupnost, eliminace je převážně hepatální
 metoklopramid
- antagonista dopaminových D2 receptorů, má lipofilní molekulu, proniká do CNS a působí
zde inhibici dopaminových receptorů (má slabý antiemetický efekt, ale bohužel také vede
k EPS a hyperprolaktinemii)
 cisaprid
- není antagonistou dopaminu, ale serotoninových receptorů 5-HT4, zvyšuje prokinetiku i
distálních částí trávicí trubice, takže se používá při snížené motilitě tlustého střeva
- možnost závažných nežádoucích účinků (arytmogenní vlastnosti, může vyvolávat torsade de
pointes) značně omezuje jeho indikační spektrum
 itoprid
- antagonista D2 receptorů, ale také inhibitor acetylcholinesterázy, tím zvyšuje nabídku
acetylcholinu na muskarinových receptorech M3
- průnik do CNS je minimální, má zřejmě nejvyšší účinek ze všech prokinetik
- má vysokou biologickou dostupnost a je eliminován převážně renálně
- nežádoucí účinky prokinetik vyplývají hlavně z centrálního působení na dopaminové receptory
(extrapyramidová symptomatologie, ospalost, hyperprolaktinémie)
- tyto vedlejší projevy se objevují nejčastěji u metoklopramidu (až 20% pacientů, není proto vhodný u
seniorů), vzácné jsou při léčbě domperidonem a velmi raritní u itopridu
- kromě toho může docházet i k nadměrné blokádě periferních D2 receptorů, vznikají tak průjmy,
salivace a riziko poruch srdečního rytmu
- kontraindikací prokinetik je mechanická obstrukce trávicího ústrojí, krvácení z trávicího ústrojí, nebo
jeho perforace

Střevní eubiotika
- střevní eubiotika jsou léčiva upravující složení střevního mikrobiomu buď přímo (probiotika) nebo
změnou střevního mikroprostředí (prebiotika)
 probiotika – životaschopné nepatogenní střevní bakterie nebo kvasinky, které jsou schopny
kolonizovat trávicí trakt a tím zlepšovat trávicí pochody, působí protizánětlivě a
imunomodulačně
 prebiotika – substráty (nejčastěji oligofruktany), potřebné pro růst a množení fyziologické
střevní flóry
 symbiotika – směs životaschopných nepatogenních střevních bakterií nebo kvasinek a
růstových substrátů
- jen některá střevní eubiotika (především z probiotik) můžeme zařadit mezi léčiva, protože mají
účinnost ověřenou v kontrolovaných klinických studiích, patří sem především dvě nepatogenní
životaschopné bakterie – Escherichia coli, Lactobacillus acidophilus a probiotická kvasinka
Saccharomyces boulardii
 gastrofarmaka

- většina střevních eubiotik je řazena mezi potravinové doplňky

- indikací jsou střevní dyspepsie, prevence a terapie postantibiotických průjmů a některá zánětlivá
střevní onemocnění (např. u ulcerózní kolitidy, jako doplněk terapie infekčních průjmů a také při
terapii zácpy)
 gastrofarmaka

111. Střevní protizánětlivá léčiva a monoklonální protilátky (IBD)

- idiopatické střevní záněty (IBD) zahrnují dvě jednotky – Crohnovu chorobu a ulcerózní kolitidu, u
Crohnovy choroby jsou postiženy všechny vrstvy stěny trávicí trubice a zároveň může být zánět
prakticky kdekoliv (od dutiny ústní až po konečník), naproti tomu ulcerózní kolitida je zánět spíše
sliznic a to v distálních oblastech kolorekta
- IBD zřejmě vznikají v důsledku změněné reaktivity imunitního systému střeva na komenzální
mikrobiální střevní flóru u geneticky predisponovaných jedinců, ztrácí se tak „imunitní tolerance“
hostitele vůči vlastním mikrobiálním agens
- základním přístupem v terapii je potlačení zánětlivých procesů, antibakteriální léčiva se používají
pouze v případě hnisavých perianálních komplikací (pak se užívá zejména ciprofloxacin, metronidazol,
klaritromycin a další)
- k léčbě IBD tak indikujeme:
skupina mechanismus účinku léčiva
inhibice konverze kyseliny
aminosalicyláty arachidonové na prostanoidy a sulfasalazin a mesalazin
leukotrieny
glukokortikoidy s převažujícím snížení imunitní odpovědi
budesonid
lokálním účinkem komplexním mechanismem
snížení imunitní odpovědi
léčiva s imunosupresivním azathioprin, merkaptopurin,
potlačením aktivity
účinkem metotrexát, cyklosporin
imunokompetentních buněk
snížení imunitní odpovědi infliximab, adalimumab,
biologická léčiva
monoklonálními protilátkami golimumab…

Aminosalicyláty
- účinnou látkou je kyselina 5-aminosalicylová, má obdobné protizánětlivé účinky jako ASA, ale jen
omezené působení na trávicí trubici
- tato aktivní látka může být podána ve formě proléčiva (např. sulfasalazinu, kde je vázána se
sulfapyridinem)
- mechanismus účinku není zcela znám, jisté je, že 5-ASA blokuje COX1 a 2 a také 5-lipoxygenázu,
podobně jako u kyseliny salicylové se zřejmě jedná o snížení exprese obou enzymů působením na
úrovni inhibice transkripčního faktoru NF-κB, dochází tak k imunosupresivnímu efektu
- specifikem účinku 5-ASA je lokálně imunosupresivní efekt ve střevě (bowel-specific action),
systémový účinek je výrazně omezen
- proléčivo, jehož rozštěpením vzniká vlastní účinná látka (mesalazin, neboli 5-
ASA)
- po perorálním podání se resorbuje asi 20-30%, zbytek přechází do tlustého
střeva, kde se účinkem střevních bakteriálních enzymů štěpí za vzniku
mesalazinu (vzniká tak zmiňovaný bowel-specific efekt) a sulfapyridinu
sulfasalazin
(sulfonamidové chemoterapeutikum)
- mesalazin působí protizánětlivě, sulfapyridin má antibakteriální efekt
- eliminační poločas sulfasalazinu je 6-10 hodin, eliminován je glomerulární
filtrací
- je lékem první volby, mesalazin se volí v případě alergie na sulfasalazin
- po perorálním podání se asi 20-30% resorbuje, ve stěně tračníku i v játrech je
inaktivován na kyselinu N-acetyl-5-aminosalicylovou
- vzhledem k tomu, že působí především lokálně, je vhodné zajistit uvolnění
mesalazin
účinné látky až v terminálním ileu a tlustém střevě, toho lze dosáhnout pH
dependentním obalem, či formou postupného uvolňování
- pro postižení distální části traktu jsou vhodné čípky nebo klyzma mesalazinu
 gastrofarmaka

- inhibicí COX zvyšují antitrombotický účinek antikoagulancií i protidestičkových léčiv, naopak aktivací
PPAR-γ zvyšují účinek antidiabetik a zvyšují riziko hypoglykémie
- nežádoucí účinky se objevují vzácně, spíše v GIT (nauzea, zvracení, bolest břicha), nebo jako
idiosynkratická alergická reakce
- v léčbě IBD jsou aminosalicyláty indikovány v indukci remise, tak i v jejím udržení, udržovací léčba
navíc snižuje výskyt významné komplikace ulcerózní kolitidy – kolorektálního karcinomu
- účinek nastupuje po 2-4 týdnech po podání, po rektální aplikaci za 3-21 dnů

Glukokortikoidy s převažujícím lokálním účinkem

- k terapii ulcerózní kolitidy nebo Crohnovy choroby v lokalizaci rekta, rektosigmatu nebo sestupného
tračníku se glukokortikoidy používají ve formě čípků, klyzmat nebo perorálních forem s řízeným
uvolňováním, kdy dochází k uvolnění účinné látky až v oblasti distálního ilea a tračníku
- registrovaný je u nás budesonid, jeho velkou předností je extenzivní biotransformace při prvním
průchodu játry, což výrazně snižuje riziko systémových nežádoucích účinků
- v játrech se zpracovává přes CYP3A4, jeho biologická dostupnost je 10-15%
- nežádoucí účinky nejsou časté, po perorálním podání mohou vznikat dyspepsie, nespavost,
Cushingův syndrom, hypokalemie nebo kožní alergie, rektální podání může vést k tenesmům
- kontraindikací jsou zejména aktivní systémové nebo místní infekce a jaterní cirhóza
- indikací je indukce remise u mírných forem aktivní IBD, které neodpovídají na aminosalicyláty,
nástup účinku je v rámci 1-2 týdnů, dlouhodobé podávání není vhodné

Léčiva s imunosupresivním účinkem

- imunosupresivní terapie se skládá z thiopurinů (azathioprin a 6-merkaptopurin) a metotrexátu,
v menší míře se uplatňují kalcineurinové inhibitory (cyklosporin A a takrolimus)
- jedná se o analoga purinových bází, snižují aktivitu a počet
imunokompetentních buněk ve sliznici a submukóze střeva
- jedná se o léčiva vhodná na udržovací terapii v rozmezí 2-6 měsíců, umožňují
vysazení glukokortikoidů
thiopuriny
- klinicky se užívají také v léčbě perianálních píštělí, často se používají současně
s biologickou léčbou, jejíž efekt zesilují
- nevýhodou jsou relativně časté nežádoucí účinky (útlum krvetvorby, časté
virové infekce)
- antagonista kyseliny listové, je to imunosupresivum druhé volby při
nesnášenlivosti purinů u pacientů s Crohnovou chorobu (u nemocných
metotrexát
s ulcerózní kolitidou se podávání neukázalo být prospěšné)
- podává se preferenčně parenterálně, limitací je jeho teratogenní potenciál
- jedná se o kalcineurinové inhibitory, které tlumí aktivaci a proliferaci T-
lymfocytů, snižují tak uvolňování IL-2 a dalších interleukinů
- mají své místo v nárazové krátkodobé léčbě pacientů s vysokou aktivitou
ulcerózní kolitidy jako tzv. záchranná terapie při selhání účinnosti intravenózní
cyklosporin A a
léčbě glukokortikoidy
takrolimus
- dlouhodobější léčba je bohužel doprovázena nefrotoxicitou, hypertenzí a
neurotoxicitou
- u Crohnovy choroby se ukázaly být bez většího efektu, proto se v této indikaci
nepoužívají

Biologická léčba
- poslední inovací v léčbě IBD jsou léčiva na bázi monoklonálních protilátek, ty jsou namířena
především proti klíčovým mediátorům zánětu (zejména TNFα), popř. proti receptorům
zprostředkujícím zánětlivou odpověď (např. interleukinovým) či proti adhezivním molekulám
(integrinům)
 gastrofarmaka

útlum imunitní odpovědi organismu infliximab, adalimumab,

protilátky proti TNFα
na cizorodé noxy golimumab
zabránění diferenciace naivních T- ustekinumab (inhibitor
protilátky proti interleukinům
buněk na Tc buňky IL-12 a 23)
blokáda přestupu leukocytů do
protilátky proti integrinům subendotelového prostoru vyvázáním vedolizumab
integrinu α4β7
protilátky proti blokáda přestupu leukocytů do
ve fázi klinického
endotelovému receptoru subendotelového prostoru obsazením
hodnocení
MadCAM-1 pro integrin α4β7 integrinového receptoru MadCAM-1

 monoklonální protilátky proti TNF

- TNF je produkován zejména makrofágy v místě zánětu a stimuluje imunitní odpověď, jeho
blokáda tak vede k výraznému útlumu imunitní odpovědi
- vyřazení TNF ale vede ke snížení obranyschopnosti, otevírá se tak prostor uplatnění
oportunních infekcí, u IBD (kde je navíc porušena slizniční bariéra střeva) je toto riziko
bohužel velmi aktuální (časté jsou např. tuberkulózy)
- vzácně mohou být indukovány imunopatologické reakce typu autoimunitních chorob,
specifickým nežádoucím účinkem je zhoršení funkce levé komory
- aplikace monoklonálních protilátek je nitrožilní či podkožní, efekt je striktně extracelulární,
eliminace je jednak endocytózou (degradace v lysozomu) a jednak přes RES
- výhodou je rychlost nástupu (desítky hodin) a velká efektivita i u nemocných léčených
konveční léčbou (glukokortikoidy, imunosupresiva), nevýhodou je relativně krátkodobý efekt
terapie, která postupně u velkého počtu nemocných ztrácí účinnost

 monoklonální protilátky proti integrinům a jejich receptoru MadCAM-1

- tyto protilátky blokují migraci aktivovaných leukocytů z kapilárního řečiště do tkáně, prvním
představitelem je vedolizumab
- účinek vedolizumabu je omezen na střevo, z čehož vyplývá bezpečnost této terapie
- z hlediska kinetiky je na rozdíl od anti-TNF terapie třeba delší latentní fáze (4-8 týdnů), než
dojde k významné klinické odpovědi, na druhou stranu se zdá, že dlouhodobé podávání není
spojeno s významnou ztrátou léčebného účinku
- indikací je těžká Crohnova choroba či ulcerózní kolitida nereagující dostatečně na konvenční
terapii, či protilátky proti TNF
 gastrofarmaka

112. Léčiva v terapii gastroduodenálního vředu

- obecně můžeme žlázky žaludku rozdělit aborálně na:
1. žlázky kardie (které produkují hlavně mucin)
2. žlázky fundu a těla žaludku, tzv. oxyntické žlázky (které produkují HCl, pepsinogen, mucin a
vnitřní faktor)
3. žlázky pylorické a žlázky antra (které produkují hlavně mucin a gastrin)
- z hlediska vzniku gastroduodenálního vředu má pak velký význam regulace sekrece HCl, ta probíhá
na několika úrovních:
 neurogenní fáze – mediována acetylcholinem po stimulaci n.vagus jednak přes M3 receptory,
které aktivují H+/K+ ATPázu parietální buňky a jednak přes M1 receptory na ECL buňkách,
které uvolňují histamin
 hormonální fáze – zprostředkována gastrinem, hormonem uvolňovaným z antrálních G-
buněk po vzestupu pH žaludečního obsahu (příjem aminokyselin a peptidů) nebo po stimulaci
G-buněk přes n. vagus
 parakrinní řízení – sekrece je mediována také histaminem, který je uvolňován z ECL buněk po
stimulaci gastrinem či acetylcholinem (n. vagus), histamin se váže na H2 receptor, inhibovány
jsou ECL buňky somatostatinem
- sekrece HCl, ale i hlenu a bikarbonátu
je regulována také prostaglandiny PGE2
a PGI2, které jednak inhibují parietální
buňky (inhibují sekreci HCl) a jednak
stimulují sekreci hlenu a bikarbonátu
(proto ke vzniku gastroduodenálního
vředu přispívají léčiva blokující COX1)
- v regulaci sekrece kyseliny solné se
uplatňuje i negativní zpětná vazba
zajišťována somatostatinem, ten se
uvolňuje z antrálních D buněk při
poklesu pH a tlumí produkci HCl
- nadměrná sekrece žaludeční kyseliny,
nebo naopak nedostatečná sekrece
bikarbonátu a hlenu a nedostatečné
prokrvení sliznice, může vést ke vzniku
erozí
- pro terapii gastroduodenálního vředu tak lze využít se snižující se efektivitou:
- nejúčinnější a nejvýhodnější postup, kdy dochází k blokádě H+/K+ ATPázy,
inhibitory protonové pumpy
potlačena je bazální i stimulovaná sekrece kyseliny chlorovodíkové
eradikační terapie - Helicobacter je nalézán u drtivé většiny pacientů s gastroduodenálním vředem,
Helicobacter pylori pro eradikaci se užívá např. amoxicilin, klaritromycin nebo metronidazol
antagonisty H2
- blokáda má menší efekt na snížení bazální sekrece a je zde možnost tachyfylaxe
histaminových receptorů
antagonisty M3 - nízká účinnost a špatná snášenlivost, častý výskyt nežádoucích účinku činí
muskarinových receptorů z těchto léčiv (v porovnání s inhibitory protonové pumpy) léky obsolentní
- gastrin se po stimulaci uvolňuje z G-buněk do krve, odkud se musí navázat na
antagonisty G/CCK-B G/CCK-B receptor na povrchu parietálních buněk a ECL buněk, tyto léky jsou ve
fázi hodnocení
analoga prostanoidů - analoga PGE1, např. misoprostol, jsou v ČR nedostupné
- analoga somatostatinu, např. oktreotid, nejsou v současnosti schválené v této
analoga somatostatinu
indikaci
antacida - mají malý a krátkodobý efekt, klinicky na hraně významu
gastroprotektiva - látky tvořící ochranný film na spodině vředu, např. sukralfát
 gastrofarmaka

Inhibitory protonové pumpy

- inhibice protonové pumpy je ekonomicky nenáročný a dobře tolerovaný postup terapie
gastroduodenálního vředu
- protonová pumpa je součástí membrány parietálních buněk, její funkcí je směna kalia za vodík, kdy
kalium putuje do buňky a protony směrem do lumen žaludku
- paralelně je sekrece HCl závislá na chlorido-kaliovém symportu, tedy pumpě, která do lumen
žaludku pumpuje ionty kalia i chloridy, ty pak s vodíkem dávají vznik HCl
- inhibitory protonové pumpy jsou podávány ve formě proléčiva, v tomto elektroneutrálním stavu
snadno pronikají biologickými membránami, navíc má tato mateřská látka charakter slabé báze a je
tak akumulována ve velmi kyselém prostředí sekrečního kanálku parietální buňky (až 1000x větší
koncentrace, než v plasmě)
- kyselé prostředí má pak vliv nejen na akumulaci, ale také na aktivaci molekuly, která se kovalentně
váže z extracelulární strany na protonovou pumpu
- z výše uvedeného vyplývá, že při léčbě IPP je vzestup pH nad určitou hladinu doprovázen inhibicí
aktivace IPP, kyselost žaludeční šťávy je tak zpětnovazebně regulována, díky tomu mají IPP široké
terapeutické okno
- k tomu, aby se IPP navázaly na pumpu a inhibovaly ji, je třeba, aby byla pumpa v aktivním stavu,
proto je výhodné požít potravu brzo po podání a absorpci IPP
- IPP blokují jak bazální, tak stimulovanou sekreci HCl, stupeň inhibice není dán plasmatickou
koncentrací, ale množstvím inaktivovaných pump (tedy množstvím léku v oblasti sekrečních kanálků
parietálních buněk)
- podání jedné denní dávky inhibuje asi 70% všech pump (to je dáno aktivací jen některých pump
v době podání a postupnou resyntézou proteinů protonové pumpy), zvyšování dávky má jen
minimální efekt, dvě denní dávky mají o něco větší efekt, ale maximálně 80%
nejdéle užívaný, má doloženou bezpečnost v graviditě a je dostupný i
omeprazol
v injekční formě, nevýhodou je silná inhibice CYP2C19
ireverzibilní
inhibitory

esomeprazol aktivní stereoizomer omeprazolu, je slabším inhibitorem CYP2C19

pantoprazol má pomalou bioaktivaci a opožděný nástup účinku (kolem 2 hodin)
lanzoprazol slabší inhibitor CYP2C19 se středně rychlým nástupem účinku
nejslabší inhibitor CYP2C19 s nejrychlejší bioaktivací (při pH kolem 3) a
rabeprazol
nástupem účinku (do 10 minut)
reverzibilní inhibitor, váže se na jiné místo protonové pumpy a
revaprazan nepotřebuje k aktivaci kyselé pH, má rychlejší nástup, neinhibuje
funkci osteoklastů, ale zároveň má kratší dobu působení
- plasmatický poločas IPP je asi 60 minut, přesto se většinou podává jedna ranní dávka, která
zabezpečuje účinnou inhibici po celý den (kovalentní vazba na protonovou pumpu je trvalá, sekrece
se obnovuje až po resyntéze proteinů pumpy)
- maximálního efektu léčba dosahuje za 2-3 dny
- IPP podáváme v acidorezistentní lékové formě, jsou uvolňovány v distálním duodenu, tím je
zajištěna absorpce mateřské látky a následná distribuce do kyselého kanálku parietální buňky
- acidolabilita mateřské látky je také důvodem proč se IPP podávají nalačno, asi 30 minut před jídlem,
kdy pH není příliš nízké
- oxidáza CYP2C19 je polymorfní, rychlí metabolizátoři mohou mít sníženou účinnost těchto léků,
obzvláště omeprazolu, který má k enzymu nejsilnější afinitu

Nežádoucí účinky
a) vzestup pH žaludku
- kyselé prostředí žaludku chrání proti alimentárním infekcím, léčba IPP tuto bariéru
poškozuje (stoupá riziko např. cestovatelských průjmů)
- klesá absorpce řady léčiv charakteru slabých kyselin, které se vstřebávají v nedisociované
formě
 gastrofarmaka

b) inhibice protonové pumpy i v jiných tkáních

- blokáda této pumpy v osteoklastech vede k poškození mechanismu resorpce kosti,
dlouhodobá léčba (více, než 5 let) IPP tak může působit degeneraci a zvýšené riziko fraktur
c) riziko koronárních příhod
- v posledních letech se objevují souhrnné analýzy, které poukazují na vyšší riziko koronárních
příhod při podávání IPP v porovnáním s inhibicí H2 receptorů
- pokles kyselosti žaludečního obsahu ovlivňuje absorpci jiných léčiv, zejména slabých kyselin (např.
kyseliny acetylsalicylové)
- snižuje se i absorpce železa, samotná terapie IPP nedostatek železa neindukuje, ale může
interferovat s feroterapií
- potenciálně nejvýznamnější interakce ale vyplývají z inhibice CYP2C19, omeprazol tak zvyšuje
koncentrace a poločas řady léčiv (např. diazepamu, nebo klopidogrelu, inhibice CYP2C19 u
klopidogrelu vede ke snížené nabídce aktivní formy klopidogrelu a klesá protidestičkový efekt)

Indikace
- IPP se užívají v léčbě všech forem refluxní choroby jícnu, peptických vředů žaludku a duodena,
funkční žaludeční dyspepsie a Zollinger-Ellisonova syndromu
- jsou součástí trojkombinační strategie (IPP + dvě antibiotika) při eradikační léčbě Helicobacter pylori
- užívají se také u pacientů s chronickou pankreatitidou ke zvýšení účinnosti pankreatické substituce,
u pacientů se syndromem krátkého střeva nebo parenterálně u kriticky nemocných pacientů
v prevenci stresových vředů
- velmi účinné jsou v léčbě NSAID-indukované gastropatie, významné je také intravenózní podání při
krvácení do trávicího traktu

Blokátory histaminových H2 receptorů

- inhibují zejména stimulovanou sekreci HCl kompetitivní blokádou receptorů H2, v ČR jsou dostupné
pouze ranitidin a famotidin
- v praxi byly nahrazeny inhibitory protonové pumpy a jejich využití je tak okrajové
- blokáda H2 receptorů inhibuje jednak aktivaci humorální (blokáda nepřímé aktivace histaminových
receptorů gastrinem), ale jednak i aktivaci neuronální (blokáda nepřímé aktivace histaminových
receptorů acetylcholinem) ECL buněk
- pokles pH je nižší, než u IPP, délka působení je kratší a při dlouhodobém podávání dochází up-
regulaci histaminových receptorů a ke snížení terapeutické odpovědi (escape fenomén)
- výhodou je, že neinterferují s metabolismem kyseliny acetylsalicylové a klopidogrelu
- indikací je nekomplikované refluxní choroba, některý typy gastropatií a alternativní léčba k IPP při
protidestičkové léčbě

Gastroprotektiva
- gastroprotektiva jsou látky zvyšující odolnost žaludeční a duodenální sliznice proti agresivním
noxám, nebo tvoří ochranný film na spodině peptického vředu a tím urychlují hojení
- patří sem:
a) sukralfát – sulfatovaný disacharid polymerizující v kyselém prostředí, efekt je lokální,
systémová absorpce minimální
b) alginát sodný – podobný mechanismus účinku jako sukralfát, je součástí např. Gavisconu
c) přírodní čištěný jíl (Smecta) – váže hlen, působí proti kyselému prostředí a noxám, má
antidiarotický efekt
d) komplexní soli bismutu – stimulují sekreci hlenu, ale v ČR jsou už léta nedostupné
- využití gastroprotektiv je vyloženě okrajové, jsou k dispozici jako volně prodejné léky

Eradikační terapie Helicobacter pylori

- H. pylori je G- tyčka, která je schopna štěpit močovinu za vzniku amoniaku, ten pak svojí pufrační
kapacitou umožňuje přežití bakterie v kyselém prostředí žaludeční sliznice
 gastrofarmaka

- bylo zjištěno, že se H. pylori zásadním způsobem uplatňuje při vzniku gastroduodenálního vředu a
následně žaludečního MALT-lymfomu
- při terapii peptického vředu je tak podmínkou úspěšné léčby eradikace Helicobacter pylori,
procento recidivy tak klesá až o 90%
- v eradikační terapii se užívá trojkombinace inhibitoru protonové pumpy a dvou antibakteriálních
léčiv
- užívají se dvě základní eradikační schémata:
1. omeprazol nebo jiný IPP + klaritromycin + amoxicillin
2. omeprazol nebo jiný IPP + klaritromycin + metronidazol
- v rezistentních případech se doporučuje kultivace se stanovením citlivosti Helicobactera na ATB
- kromě toho je možná tzv. sekvenční léčba (prvních pět dní se podává IPP, levofloxacin a amoxycilin,
a poté dalších pět dní IPP s klarytromycinem a metronidazolem) nebo čtyřkombinace (přidání
bizmutových solí, v ČR nedostupných)
- o úspěchu eradikace je třeba se měsíc po skončení léčby přesvědčit (rychlý ureázový test,
gastrobiopsie, dechový test, stanovení Helicobactera ve stolici apod.)
 léčba anémie

113. Léčiva používaná u anémií

- antianemika jsou heterogenní skupina léčiv určená k prevenci anémie, což je snížení hladiny
koncentrace hemoglobinu v krvi, což je často spojeno i s poklesem počtu erytrocytů a s poklesem
hematokritu
- dle patogeneze rozlišujeme:
 nedostatek erytropoetinu (poškození ledvin)
 nedostatek faktorů esenciálních pro erytropoézu (železo, folát,
primární anémie (snížená
vitamín B12, bílkoviny)
produkce erytrocytů)
 poškození krvetvorné tkáně (aplastická anémie, MDS, leukémie,
myelopthisa a myelofibrosa)
sekundární anémie  při krvácení akutním či chronickém
(zvýšená ztráta  hemolytické anémie (zkrácení životnosti červených krvinek, ať
erytrocytů) už korpuskulární či extrakorpuskulární)
- je třeba také zmínit, že řada léčiv může hemopoézu v kostní dřeni poškodit, navození anemie je ale
méně časté (díky pomalému obratu červené krevní řady)
- léčba anemizace pacienta může být složena z:
1. léčby deficience železa
2. podání vitamínů nutných k hemopoéze (B12 a folát)
3. podání hemopoetických faktorů červené krevní řady (erytropoetin a jeho analoga –
darbepoetin, pegepoetin)

Léčba deficience železa

- anémie z nedostatku železa je z nutričně
podmíněných anémií nejčastější, jedná se o anémii
hypochromní a mikrocytární
- negativní rovnováhu metabolismu železa
způsobuje:
a) nedostatek železa v potravě
- vzniká spíše vzácně, například u osob,
které nekonzumují maso a tím pádem
nepřijímají lépe stravitelnou hemovou
formu železa, ale jen špatně vstřebatelná
anorganické železo
b) porucha vstřebávání železa
- typicky při onemocnění žaludku (autoimunitní gastritida, gastrektomie…) či tenkého střeva
(celiakie, střevní resekce…)
c) chronická krevní ztráta
- železo je významné pro buněčné dělení, nedostatek železa se tak projevuje také změnami na kůži a
sliznicích (ragáda ústních koutků, změny nehtů a obtíže při polykání)
- organismus dospělých osob obsahuje 4-5g železa, z toho 2-3g jsou ve formě hemoglobinu a zbytek
ve formě feritinu, hemosiderinu, transferinu, myoglobinu a respiračních enzymů
- denně přijímáme 10-30 mg železa, resorbuje se asi 10% (při nedostatku až 20-30%), po absorpci se
železo váže na transferin a je přenášeno do tkání, nebo je uloženo ve formě feritinu (hlavně v játrech
a myokardu)
- koloběh železa je regulován hlavně hepcidinem, jeho nedostatek vede k nadměrnému vstřebávání
železa a hemochromatóze (antagonisté hepcidinu na bázi monoklonálních protilátek jsou ve fázi
vývoje)
- volba dávky a délka léčby železem vychází z možností absorpce a využití železa, při léčbě anémie je
reálný vzestup hemoglobinu o 2g/l denně, k tomu je třeba dodat asi 50mg železa denně, při absorpci
20-30% tak podáváme perorálně 200mg železa ve formě dobře vstřebatelné soli
 léčba anémie

- léčba trvá nejen do úpravy anémie, ale také do restituce zásob (tedy 3-6 měsíců), saturaci
organismu železem kontrolujeme hladinou feritinu
- léčba nadbytku železa je postavena na opakovaných venesekcích či na chelátech vázajících železo
(deferoxamin)

Nežádoucí účinky a interakce

- perorální léčba bývá provázena mírnou dyspepsií a černým zbarvením stolice
- požití jednorázového nadměrného množství železa může vést k nekrotizující gastritidě (akutní
toxicita), dlouhodobé podávání k hemochromatóze (chronická toxicita)
- parentrální nitrožilní podání trojmocných solí železa je někdy doprovázeno anafylaktickou reakcí
- významná je interakce preparátů železa s potravou a inhibitory protonové pumpy, obojí snižuje
absorpci železa

Klinické použití a základní představitelé

- indikací železnatých solí jsou stavy s deficiencí železa, většinou podáváme přípravky perorální,
intravenózní aplikace je vyhrazena pro intoleranci či nedostatečný účinek perorálních forem
- podmínkou intravenózní aplikace je možnost zahájení KPR
železo ve dvojmocné síran železnatý
železo pro perorální podobě fumarát železnatý
podání
železo v trojmocné podobě
komplex železa s izomaltózou
železo pro nitrožilní železo v trojmocné podobě
glukonát železa
podání
kombinace železa s kyselinou listovou či vitamínem B12
- síran železnatý se často kombinuje se serinem pro zlepšení absorpce, železo vázané s izomaltózou
se perorálně resorbuje podobně jako hemové železo – jako celek
- preferujeme lékové formy s pomalým uvolňováním, které umožňují podat vyšší dávku s lepší
tolerancí (tyto přípravky obsahují 80-100mg elementárního železa)

Léčba deficience kobalaminu a folátu

- morfologickým korelátem obou deficitů je makrocytární anémie, přestože je dopad na krvetvorbu
stejný, je velmi důležité oba procesy odlišit, protože nedostatek vitamínu B12 vede na rozdíl od
nedostatku kyseliny listové k poškození CNS (tzv. neuroanemický syndrom)
- vitamín B12 a folát jsou klíčové při tvorbě DNA, folát slouží jako přenašeč jednouhlíkatých zbytků,
metylenTHF je klíčový pro syntézu tymidinu, nedostatečná syntéza DNA postihuje především tkáně
s rychlým obratem, tedy zejména červenou krevní řadu (megaloblastická anémie)
- nedostatek vitamínu B12 se projevuje v malfunkci dvou klíčových biochemických reakcí:
 konverze 5-metylTHF na THF za současné přeměny homocysteinu na methionin,
tetrahydrofolát následně přechází v 5,10-metylenTHF a je donorem metylové skupiny nutné
k syntéze tymidinu pro DNA
 isomerizace metylmalonylCoA na sukcinylCoA (degradace MK s lichým počtem uhlíků), při
zpomalení reakce se hromadí neurotoxická kyselina metylmalonylová
- nedostatek vitamínu B12 tak vede k tomu, že všechna kyselina listová „skončí“ jako metylTHF a
nemůže se přeměnit na nic jiného, proto je anémie zcela stejná, jako přímý nedostatek folátů
- proto pokud má pacient anemizaci kvůli nedostatku vitamínu B12, podání folátů zlepší projevy
anémie, ale kyselina metylmalonylová se dále hromadí a působí těžké neurotoxické poškození
 léčba anémie

- nedostatek folátů se může projevit během týdne až měsíce, je popisován hlavně u alkoholiků,
drogově závislých a starých pacientů, zvýšená potřeba folátů může vznikat při těhotenství, v dětství
nebo u generalizovaných malignit či hemodialysovaných pacientů
- nedostatek kobalaminu se normálně pro jeví za několik let, vitamín B12 je obsažen v mase a
mléčných či vaječných produktech, hlavním důvodem jeho nedostatku je nedostatečná resorpce při
absenci vnitřního faktoru, tato anémie se pak označuje perniciózní (zhoubná – protože nereaguje na
podávání železa)

Farmakokinetika
- z farmakokinetických vlastností kobalaminu je významná problematika jeho absorpce, pro vstřebání
je třeba, aby se kobalamin navázal na transkobalamin I (haptokorin)
- haptokorin je glykoprotein obsažený ve slinách a chrání kobalamin před degradací v kyselém
prostředí, vitamín se z vazby uvolňuje pankreatickými proteázami v oblasti duodena
- zde je potřeba tzv. vnitřní faktor, produkovaný parietálními buňkami žaludku, komplex kobalamin-
vnitřní faktor je pak resorbován v ileu specifickým receptorem
- pro přenos do tkání je kobalamin vázán na transportní globulin – transkobalamin II
- malabsorpce kobalaminu tak může být způsobena pankreatickou insuficiencí, nedostatkem
vnitřního faktoru při autoimunitní gastritidě, nespecifickými střevními záněty, insuficiencí
transkobalaminu II apod.
- v případech porušené absorpce je třeba podávat kobalamin parenterálně, zpravidla
intramuskulárně
- poločas plasmatické eliminace kobalaminu je kolem 6 dnů, hepatální eliminace je ale o dva řády
delší (asi 400 dní), k depleci tak dochází až po několika letech
- farmakokinetika kyseliny listové je mnohem jednodušší, problémem může být snížení dostupnosti
při stavech dlouhodobě zvyšujících pH, v těchto případech je možnost podávat tetrahydrofolát, který
má stabilnější dostupnost
- interakce jsou relativně vzácné, u kyseliny listové pochopitelně vznikají s metotrexátem, PAD
metformin možná lehce snižuje plasmatické hladiny vitamínu B12

Klinické použití
- nedostatek vitamínu B12 je prakticky vždy dán poruchou resorpce z GIT, proto se podává
hydroxykobalamin v parenterální formě, aplikace je zpravidla doživotní
- kyselina listová se podává perorálně, typicky při karenční dietě (u alkoholiků), či profylakticky při
léčbě metotrexátem
- indikaci má i v graviditě, kdy snižuje riziko rozštěpů neurální trubice a u hemolytické anémie (kdy je
spotřeba kyseliny listové vysoká)
 léčba anémie

Erytropoetin
- syntéza erytropoetinu je stimulována aktivitou HIF (hypoxia-inducible factor), tedy poklesem
parciálního tlaku kyslíku, vedle anémie je produkce tedy stimulována i hypoxémií (např. při snížení
saturace kyslíkem v rámci plicního onemocnění)
- rozhodující část erytropoetinu je renálního původu, zbytek je tvořen játry, renální postižení vedoucí
k zániku intersticiálních fibroblastů kůry ledvin (zdroj EPO) vede k poklesu krvetvorby
- humánní erytropoetin (rHuEPO) získaný rekombinantní cestou je nazýván epoetin, klinicky
významným problémem je relativně krátký účinek (poločas eliminace je asi 8 hodin), který vyžaduje
jeho časté podávání
- snaha o prodloužení účinku vedla k vývoji druhé generace analog erytropoetinů:
 darbepoetin – má díky hyperglykosylaci trojnásobnou délku účinku
 pegepoetin – pegylovaný epoetin (nahrazení glykosylovaných řetězců polymery
polyethylenglykolu), poločas eliminace je 130-140 hodin
- paralelně je možno stimulovat aktivitu erytrocytární řady malými dávkami glukokortikoidů (aktivace
diferenciace a proliferace kmenových buněk), vysoké dávky hemopoézu naopak inhibují
- farmakodynamicky EPO stimuluje diferenciaci a proliferaci proerytroblastu, navíc je urychlena i
reparace poškozeného endotelu, neovaskularizace tkání apod. (to může být podkladem negativního
efektu EPO u onkologických pacientů)
- EPO navíc inhibuje apoptózu kardiomyocytů a nervových buněk (kardioprotektivní a
neuroprotektivní efekt)
- EPO a jeho analoga jsou aplikovány výhradně parenterálně, podkožní podání snižuje biologickou
dostupnost, ale zvyšuje délku účinku
- méně závažné nežádoucí účinky jsou průjmy, nauzea, zvracení až tzv. flu-like syndrom, závažnější je
riziko trombotických a tromboembolických příhod, které se objevuje při vzestupu koncentrace
hemoglobinu nad 130 g/l (běžné u dopingu)
- využívá se u anémie z renálního selhání, anémie provázející onkologická onemocnění a léčbu
cytostatiky a aplikuje se i před chirurgickými výkony s cílem snížit spotřebu krevních převodů
 léčba anémie

114. Látky s hepatoprotektivním účinkem, cholagoga, rozpouštění žlučových kamenů

Látky s hepatoprotektivním účinkem
- poškození jater se nejčastěji projevuje nespecifickou reakcí, kterou označujeme steatohepatitida,
podle etiologie pak rozlišujeme alkoholickou steatohepatitidu (ASH) a nealkoholickou
steatohepatitidu (NASH), která může být způsobena virovými infekty, metabolickým syndromem,
léky apod.
- mezi hepatoprotektiva se řadí farmaka, která mohou určitým způsobem pozitivně ovlivňovat funkci
jaterní buňky při jejím poškození, tedy při steatohepatitidě
- je třeba říci, že farmakologická léčba mívá minimální účinek, většinou se jedná o předepisování léčiv
na základě osobního přesvědčení, žádné kvalitní kontrolované studie nikdy nebyly provedeny
- mechanismem účinku je zvýšení citlivostí tkání k inzulinu díky aktivaci PPAR-
γ peroxysmálních receptorů
pioglitazon
- doloženo je zlepšení histologické klasifikace jaterní léze, ale průkaz o
pozitivním vlivu na prognózu chybí
- chrání buněčné membrány hepatocytů před účinkem žlučových kyselin
kyselina
- podává se hlavně u pacientů s primární biliární cirhózou, primární
ursodeoxycholová
sklerozující cholangitidou a obecně u cholestatických poškození jater
- donor metylové skupiny, nezbytný při tvorbě glutathionu, právě nedostatek
S-adenosyl
glutathionu vede ke zvýšenému poškozování buněk volnými radikály
methionin
- v klinické praxi nejsou výsledky jeho podávání průkazné
- jeden z nejznámějších přírodních preparátů podávaných při jaterních
onemocněních, aktivní složkou je směs flavonoidů – silibin, silidiadin a
silichristin
silymarin
- silymarin působí jako antioxidant, v klinické praxi se používá v léčbě
alkoholického jaterního poškození, v rámci akutních i chronických hepatitid a
u toxického poškození jater
- směs nenasycených mastných kyselin (kyseliny linolové a linolenové), jejich
esenciální exogenní podávání vede k inkorporaci fosfolipidů do membránových struktur
fosfolipidy hepatocytů a tím k regeneraci organel
- mohou zpomalovat fibrotizaci a urychlovat regeneraci jater
- působí antifibroticky a má příznivý vliv na mikrocirkulaci, využívá se v léčbě
pentoxifyllin
akutní alkoholové hepatitidy
- látka patřící mezi cytokiny z rodiny IL6, je vysoce exprimován v srdci, ale
v jaterních buňkách působí jako součást obranného mechanismu proti
kardiotrofin 1
poškození
- má protizánětlivé a antioxidační účinky, využívá se u akutního selhání jater
- komplikace jaterní steatohepatitidy mohou být jaterní encefalopatie a portální hypertenze
- v terapie jaterní encefalopatie se využívá rifaximin (omezení tvorby amoniaku ve střevě redukcí
počtu bakterií) a laktulóza (snížení pH a zvýšená protonizace amoniaku, který se tak méně vstřebává)
- portální hypertenze se léčí jednak vazokonstrikcí ve splanchniku (vazopresin a jeho analoga,
neselektivní betablokátory nebo somatostatin) a zvýšení hepatální perfúze (somatostatin a sartany)

Cholagoga
- cholagoga jsou látky, které zvyšují sekreci žluče, pokud zároveň mění i její složení, mluvíme o
choleretikách
- některá cholagoga mají také selektivní spasmolytické účinky na svalovinu žlučových cest, zlepšují tak
vyprazdňování žlučníku a označují se cholecystokinetika (cholecystokineticky působí např. síran
hořečnatý)
- jako cholagogum se užívá kyselina ursodeoxycholová (UDCA) a celá řada látek rostlinného původu
(extrakt z fenyklu, máty peprné i kurkumy)
 léčba anémie

- tyto rostlinné přípravky jsou indikovány u nekomplikovaných cholecystopatií, nežádoucí účinky

nejsou časté, ale mohou vyvolávat nauzeu a zvracení, jejich kontraindikací je obstrukce žlučových
cest

Látky používané k rozpouštění žlučových kamenů

- žlučové kameny vznikají ve žlučníku a žlučových cestách, při hypersaturaci žluči cholesterolem nebo
nekonjugovaným bilirubinem
- hlavním cílem farmakologické léčby je snížení tvorby cholesterolu a jeho sekrece do žluče, tím se
sníží tvorba kamenů a eventuálně se mohou kameny i rozpouštět
- snížení syntézy cholesterolu lze dosáhnout podáním:
 nerozpustných pryskyřic, které váží žlučové kyseliny a inhibují jejich enterohepatální
resorpci a snižují jejich dostupnost
 derivátů žlučových kyselin, které blokují syntézu cholesterolu
- takovým derivátem je kyselina ursodeoxycholová, přirozeně se vyskytuje ve žluči medvědovitých
šelem, pro terapeutické účely se vyrábí synteticky
- dříve byla užívána pro disoluci cholesterolových kamenů, jejichž průměr nepřesahoval 2cm,
podmínkou jejího podání byl funkční žlučník
- léčba trvala 1-2 roky, ale po jejím ukončení se až u 50% pacientů objevovaly kameny znovu
- v dnešní době se užívá zejména při cholestatickém syndromu jako cholagogum, např. v rámci
mukoviscidózy, primární biliární cirhózy a primární sklerozující cholangitidy (nižší koncentrací
lipofilních žlučových kyselin je vysvětlována menší proliferace vaziva ve žlučových cestách a
zpomalení degenerativních změn)
- podává se ve večerní bolusové dávce, je kontraindikována u těhotných pacientek a u nemocných
s chronickým onemocněním jater či zánětlivým onemocněním střev
- při dlouhodobé léčbě byl doložen zvýšený výskyt hepatocelulárního karcinomu, zřejmě díky tvorbě
konjugátů v kolon (toxická kyselina litocholová), které jsou přítomny v biliárním stromu ve vyšších
koncentracích
- mechanismus účinku je multifaktoriální, její podání snižuje hydrofilní index žluči, inhibuje zpětný
transport žlučových kyselin do hepatocytů, snižuje syntézu žlučových kyselin a stimuluje jejich exkreci
 endokrinologie

115. Uterotonika, tokolytika

- pro správný průběh porodu jsou potřebné rytmické stahy myometria a relaxace děložního hrdla,
navíc se zvyšuje i klidový tonus myometria, což brání nadměrným ztrátám krve po porodu
- fyziologicky jsou tyto kontrakce vyvolány oxytocinem, hormonem zadního laloku hypofýzy, který se
produkuje v rámci pozitivní zpětné vazby v reakci na dilataci dělohy, citlivost k oxytocinu je v průběhu
těhotenství omezena progesteronem a relaxinem (corpus luteum)
- před porodem převažuje působení estrogenů, které zvyšují počet oxytocinových receptorů
myometria a indukují tvorbu kontraktilně působících prostaglandinů
- nedostatečné či nekoordinované kontrakce prodlužují porod a ohrožují plod hypoxií, podobně i
předčasné kontrakce jsou nežádoucí a ohrožují plod na životě
- pro farmakologickou léčbu těchto patologických stavů se pak užívají uterotonika a tokolytika

Uterotonika
- uterotonika jsou léčivé látky určené k posílení stahu děložního svalstva, v klinické praxi se rozlišují
uterotonika (látky navozující dlouhotrvající stah myometria) a uterokinetika (látky vyvolávající
pravidelné rytmické kontrakce myometria)
- z uterotonik je dnes využíván prakticky jen metylergometrin (dříve i ergotamin, který ale působí
příliš dlouhodobě), všechny ostatní látky i oxytocin patří mezi uterokinetika a i zmíněný námelový
alkaloid je v malých dávkách uterokinetikem
- polosyntetický námelový alkaloid, jehož účinky na děložní svalovinu
zprostředkovávají adrenergní α1 a serotoninergní 5-HT1D receptory
- v nízkých dávkách zvyšuje sílu a frekvenci děložních kontrakcí s následnou
normální relaxační fází, vyšší dávky vedou k dlouhodobé kontrakci dělohy a
metylergometrin zvýšení klidového tonu, uterotonický účinek nastupuje do 10 minut
- prostřednictvím výše zmíněných receptorů působí vasokonstrikčně na cévy a
stimuluje motilitu v GIT
- své využití má v zástavě krvácení po potratu nebo porodu, v první a druhé
době porodní je absolutně kontraindikován
- prostaglandiny jsou využívány buď za účelem navození potratu, indukce
porodu, nebo v rámci poporodního krvácení
- na rozdíl od oxytocinu působí na myometrium v celém průběhu gravidity a
zvyšují basální tonus dělohy, jejich působení je zprostředkováno receptory
spřaženými s G-proteiny
- kontrahují myometrium při současné relaxaci děložního hrdla
 dinoprost (PGF2) – prostřednictví svých receptorů stimuluje děložní
kontrakce v jakékoliv fázi gravidity, podává se intravenózně
 karboprost (syntetický derivát PGF2) – má prolongovaný účinek,
podává se intramuskulárně pro vyvolání potratu či k zástavě
poporodního krvácení, nebo intraamniálně k indukci potratu ve 2.
prostaglandiny
trimestru
 dinoproston (syntetický PGE2) – používá se perorálně a lokálně ve
formě vaginálních topických přípravků k vyvolání zrání děložního hrdla
u žen v termínu
 misoprostol (PGE1) – není využíván jako uterotonikum, ale může být
zneužit jako abortivum
- dinoproston působí vasodilataci a bronchodilataci, naopak dinoprost a
karboprost působí spíše vasokonstrikčně a bronchokonstrikčně
- všechny typy prostaglandinů (PGE2 i PGF2) zvyšují tělesnou teplotu, stimulují
motilitu GIT (průjem) a stimulují chemorecepční spouštěcí zónu (nauzea,
zvracení)
 endokrinologie

- váže se na myoepitelie mléčné žlázy (ejekce mléka) a dělohy (porodní

kontrakce), citlivost k oxytocinu se výrazně zvyšuje na konci těhotenství
- zvyšuje frekvenci i amplitudu děložních kontrakcí, ale děložní hrdlo
nerelaxuje
- pro podobnost s vasopresinem může vykazovat slabou vasopresinu
podobnou agonistickou aktivitu, na druhou stranu může působit po
intravenózním podání periferní vasodilataci a pokles krevního tlaku
- oxytocin je účinný při podání jakýmkoliv parenterálním aplikačním
oxytocin způsobem, užívá se i nosní aplikace ve spreji nebo podání na bukální sliznici
- neváže se na plasmatické proteiny a z plasmy je odstraňován játry a
ledvinami (poločas asi 10 minut)
- jeho účinek je duální, jednak otevírá vápníkové kanály buněk myometria a
jednak stimuluje tvorbu uterotonicky působících prostaglandinů
- uterokinetického účinku se využívá v indukci a stimulaci porodu, někdy se
podává k podpoře ejekce mléka
- současné podávání s prostaglandiny je kontraindikováno, protože účinek je
navzájem potencován, mohou vznikat tetanické stahy dělohy a asfyxie plodu

Tokolytika
- tokolýzou rozumíme přerušení děložních stahů za účelem oddálení porodu nebo potlačení hrozícího
potratu, využívají se i k oslabení nadměrných děložních kontrakcí, které mohou vést k hypoxii plodu
- patří sem:
 β2-sympatomimeticky působící látky (fenoterol, ritodrin)
- dnes již nejsou v ČR používány, byly podávány intravenózně, nejdřív ve formě bolusové
injekce (akutní tokolýza), na kterou navazovala dlouhodobá infúze, registrován je jen
Gynipral (hexoprenalin)
- zbytkový β1 mimetický účinek působí tachykardii, hyperglykémii a hypokalémii, mohou
vyvolávat edém plic
 atosiban
- atosiban na receptorové úrovni antagonizuje účinky oxytocinu, podává se intravenózně,
přičemž děložní kontrakce se významně zmírní již v průběhu 10 minut
- děložní inaktivita (méně, než 4 kontrakce za hodinu) následně přetrvává asi 12 hodin
- hlavním nežádoucím účinkem je nauzea a zvracení, využívá se k oddálení předčasného
porodu
- síran hořečnatý se dnes již nepoužívá, předávkování mohlo vést k zástavě srdeční činnosti, využívat
se může v léčbě eklampsie
- tokolytický efekt (ačkoliv se tato léčiva v indikaci tokolýzy neužívají) mají také BKK a inhibitory
cyklooxygenázy
 endokrinologie

116. Histamin a antihistaminika H1

- histamin je biogenní amin, je tvořen z histidinu dekarboxylací, jeho vysoké koncentrace jsou
v plicích, kůži, GIT, ale i v mozku jako transmiter histaminergních neuronů
- celulárně je skladován v zásobních granulích v komplexu s heparinem v mastocytech, bazofilech a
ECL buňkách žaludku
- z mastocytů je histamin uvolňován exocytózou nejčastěji během alergické reakce vazbou IgE na
povrch mastocytu, existují ale i „histaminoliberátory“, které mohou působit anafylaktoidní reakce
- histamin je metabolizován N-metyltransferázou a následně MAO na kyselinu imidazoloctovou, která
je vylučována močí
- v organismu se histamin váže na 4 subtypy receptorů:
- kontrakce hladké svaloviny bronchů, uteru a ilea
- vasodilatace (uvolnění NO) a zvýšení cévní permeability
spřažené s Gq rezistentních cév
H1 receptory
proteinem - dráždění periferních nervových zakončení (svědění,
bolest)
- v CNS zvyšují bdělost
- zvýšená sekrece žaludeční šťávy přes ECL buňky
spřažené s Gs - pomalejší vasodilatace velkých cév, zvýšená srdeční
H2 receptory
proteinem frekvence a arytmogenie, význam je ale sporný, protože
tyto účinky byly zjištěny experimentálně
- nachází se v CNS, jako presynaptické receptory inhibují uvolňování histaminu
H3 receptory
z histaminergních neurnů
H4 receptory - izoforma H3 receptorů, vyskytují se na určitých zánětlivých místech
- terapeutické užití histaminu je velmi malé, má řadu kontraindikací (alergie, astma, gravidita,
hypertenze, léčba kortikoidy…), využíval se dříve ve formě hydrochloridu jako subkutánní injekce pro
zjištění sekreční schopnosti žaludku (perorální podání je neúčinné)
- v současné době se může využít u Menierovy choroby pro zvýšení prokrvení oblasti labyrintu,
k tomu se využívá syntetický analog betahistin (agonista H3) receptorů

Antihistaminika H1
- antihistaminika blokují aktivitu histaminových receptorů, nejedná se ale o receptorový
antagonismus, ale inverzní agonismus (na H1 receptoru je vyvolán opačný efekt, než má histamin)
- účinek celkově podaných antihistaminik (perorálních či parenterálních) lze doplnit topicky
působícími antihistaminiky (nosní spreje, oční kapky, kožní gely)
- obecně antihistaminika dělíme na:
bisulepin, dimetinden, klemastin,
antihistaminika I. generace (sedativní) ciproheptadin, hydroxyzin, dosulepin,
prometazin
cetirizin, loratadin, levocetirizin, fexofenadin,
antihistaminika II. generace (nesedativní)
bilastin, rupatadin
intranasální antihistaminika antazolin, azelastin, olopatadin, levokabastin
- nejčastější využití je prevence alergické rinosinusitis, léčba alergické konjunktivitidy, kopřivky,
angiodému, sérové nemoci apod.
- jako lék první volby jsou antihistaminik podávána společně s adrenalinem intramuskulárně v terapii
anafylaktických reakcí, včetně anafylaktického šoku
- antihistaminika jsou také vhodná jako premedikace před některými výkony, zvláště pokud se
předpokládá možnost výskytu alergické reakce
- působí snížení vaskulární permeability, relaxují hladké svaly bronchů a mají i lokálně anestetické
účinky, I. generace působí centrální útlum
 endokrinologie

Antihistaminika I. generace
- starší antihistaminika jsou označována pro svůj hlavní nežádoucí účinek sedativní, protože pronikají
přes hematoencefalickou bariéru a působí sedativně v CNS
- sedativní účinek ale nemusí být vždy nevýhodný, používají se např. ke zklidnění pacientů s těžšími
formami pruritu při atopickém ekzému
- mají poměrně neselektivní účinek, blokují i další receptory (muskarinové, serotoninové,
bradykininové apod.)
- antihistaminika I. generace mají časově krátkou vazbu na H1 receptor, s čímž souvisí i nutnost jejich
častějšího podávání (2-3x denně), existují ale i dlouhodobě působící formy (dimentiden)
- nejčastějším nežádoucím účinkem je již zmíněná sedace spojená s poruchou soustředění,
antimuskarinový efekt může vést k vysušení sliznic a zahuštění bronchiálního hlenu (nehodí se proto
k léčbě astmatu)
- dalšími možnými nežádoucími účinky jsou obtíže s močením, impotence, zpomalení střevní motility
a zhoršení glaukomu, protazin může působit poruchy krvetvorby
- antihistaminika I. generace obecně potencují působení alkoholu, antikonvulziv, hypnotik,
barbiturátů, antidepresiv a anticholinergik
- absorpce a distribuce H1 antihistaminik je po p.o. podání rychlá, účinek přetrvává 4-6 hodin,
obdobné hodnoty má i eliminační poločas
- biotransformace probíhá v játrech, primárně mikrosomálními enzymy, vylučují se jako metabolity
močí a stolicí
- kromě alergických stavů lze antihistaminika I. generace užít v léčbě kinetózy, především moxastin
teoklát v kombinaci s kofeinem (Kinedryl)
- ze zástupců sem patří:
 bisulepin
 dimetinden
 prometazin – tvoří přechod k psychofarmakům, má arytmogenní účinky
 hydroxyzin – působí také jako anxiolytikum, antidepresivum a antiemetikum, má malé, ale
jasné riziko prodloužení QT intervalu
 ketotifen – přechod mezi I. a II. generací, vedle antihistaminového účinku tlumí i aktivitu PAF

Antihistaminika II. generace

- selektivní antagonisté H1 receptorů s prodlouženou dobou působení, mají poměrně rychle
nastupující terapeutický účinek a minimum nežádoucích efektů (mj. nemají anticholinergní účinek)
- špatně pronikají přes HEB a nepůsobí tak sedativně, jejich antialergické působení je komplexnější,
tlumí i produkci prostaglandinů a leukotrienů, omezují migraci a chemotaxi eozinofilů
- potenciálními nežádoucími účinky mohou být vzácně útlum, přibývání na hmotnosti i alergická
reakce
- jaterní metabolismus probíhá přes CYP3A4, navíc kromě bilastinu interagují se statiny (zvyšují
kreatinkinázu)
- užívají se k útlumu alergického zánětu a někdy i k prevenci vniku respiračních bakteriálních a
virových infekcí
- určitou nevýhodou antihistaminik II. generace je možný arytmogenní potenciál, obzvláště je-li
inhibován CYP3A4 (proto byl astemizol a terfanadin staženy z trhu)
- II. generace má poměrně dlouhý eliminační poločas 12-24 hodin, podobně jako trvání účinku
- ze zástupců sem patří:
 cetirizin (Zodac, Zyrtec)
 loratadin
 desloratadin
 levocetirizin
 fexofenadin
 rupatadin
 endokrinologie

Intranasální antihistaminika
- široká škála antihistaminik I. i II. generace je v ČR dostupná k intranasální aplikaci, většinu z nich je
navíc možno aplikovat i do spojivkového vaku oka
- antihistaminika jsou navíc součástí kombinovaných přípravků obsahujících antihistaminikum
s dekongestivem (antazol/nafazolin, dimetinden/fenylefrin…)
- k intranasální aplikaci se užívají především antihistaminika II. generace:
 azelastin – existuje ve formě nosního spreje a očních kapek, účinkuje více, než 10 hodin
 levokabastin – velmi účinné lokální antihistaminikum, efekt nastupuje do 5 minut, u
lehkých forem rinitidy či konjunktivitdy postačuje jako monoterapie
 olopatadin – dostupný jen ve formě očních kapek, působí i jako stabilizátor mastocytů,
takže má protizánětlivé účinky
 endokrinologie

117. Hormony adenohypofýzy a RF

- hypothalamus a hypofýza produkují hormony regulující metabolismus, růst a některé reprodukční
funkce
- jejich vztah je velmi úzký, hypothalamus produkuje hormony, které krví ovlivňují sekreci hormonů
hypofýzy, mezi hypotalamické hormony patří tzv. liberiny (RF – releasing factors) a statiny (IF –
inhibiting factors)
- hypotalamické hormony zahrnují:
1. hormon uvolňující růstový hormon (GHRH) – somatoliberin
- peptid udržující sekreci růstového hormonu, samotný GHRH i jeho analog sermorellin se
používají v diagnostickém testu sekrece růstového hormonu u dětí s podprůměrným růstem,
terapeuticky se může užívat u jedinců s defektem tvorby růstového hormonu
- po intravenózním podání spouští GHRH sekreci růstového hormonu během několika minut,
podává se i podkožně nebo intranasálně
- někdy může být podávání výhodnější, než podání samotného růstového hormonu pro
zachování hypofyzární zpětné vazby, naopak nevýhodou oproti GH je nutnost podávaní
několikrát denně
2. somatostatin
- peptid, který vzniká kromě hypotalamu i v dalších částech CNS a v pankreatu je produkován
D buňkami, inhibuje uvolňování růstového hormonu a thyreotropinu
- po podání snižuje průtok krve splanchnikem, čehož se využívá při terapii portální
hypertenze, samotný somatostatin má krátký poločas (2-3 minuty), podávat se musí tedy
kontinuální nitrožilní infúzí
- výhodnější farmakokinetiku mají analoga octreotid a lanreotid, jsou účinnější a mají delší
eliminační poločas
- octreotid je významným lékem pro terapii akromegalie, jícnových varixů a některých
tumorů (hlavně endokrinně aktivních nádorů GIT, jako jsou NETy, VIPomy, gastrinomy či
insulinomy), navíc je ho možné podávat perorálně i podkožně
3. hormon uvolňující thyreotropin (TRH) - thyreoliberin
- reguluje sekreci TSH v adenohypofýzy, syntetický TRH je označován jako protirelin a používá
se k diagnostice hypofyzárně-thyreoidální osy jako vysoce citlivý test u mírnějších forem
poruch štítné žlázy (u tyreotoxikózy je reakce na podání minimální)
4. hormon uvolňující kortikotropin (CRH) - kortikoliberin
- řídí sekreci ACTH a beta-endorfinu, syntetický preparát je nazýván kortikorelin, uvolňování
CRH je inhibováno kortikoidy
- nitrožilní podání CRH se užívá k diagnostice Cushingova syndromu
5. hormon uvolňující gonadotropiny (GnRH) - gonadoliberin
- řídí uvolňování LH i FSH, někdy je označován gonadorelin a byla připravena řada jeho
analogů (leuprolid, goserelin, nafarelin, buserelin), ty mají vyšší afinitu a tím i účinnost, než
přirozený GnRH
- gonadorelin se může podávat nitrožilně či podkožně, analoga i intranasálně (např. při léčbě
kryptorchismu), účinek přetrvává 3-4 hodiny
- pro stimulační účinek na sekreci gonadotropinů je nutná i.v. pulsní aplikace, kontinuální
infúze uvolnění gonadotropinů inhibuje
- diagnosticky se GnRH užívá k odlišení hypogonadotropního hypogonadismu (nedostatečná
stimulace LH) od hypergonadotropního hypogonadismu (dostatečná stimulace LH, ale
nedostatečná odpověď)
- terapeuticky se užívá u pacientů s hypothalamickým hypogonadismem k obnovení fertility,
stimulaci pohlavního vývoje u pubertas tarda a k podpoře luteinizace při umělém oplodnění
- významnou indikací je také biochemická kastrace u mužů s karcinomem prostaty a u žen
s endometriózou či syndromem polycystických ovárií
- dlouhodobé užívání může být spojeno s rizikem osteoporózy
6. hormon inhibující prolaktin a hormon uvolňující prolaktin
 endokrinologie

- hypofýza je složena z:
 adenohypofýzy (předního laloku), který produkuje řadu hormonů:
- peptidický hormon stimulující normální růst, jednak přímo a jednak
prostřednictvím štítné žlázy, gonád a nadledvin
- přímé účinky má na metabolismus lipidů a sacharidů, působení na růst
dosahuje nepřímo prostřednictvím polypeptidových hormonů tvořených
v játrech (somatomedinů, neboli IGF-1 a 2)
- růstový hormon podporuje prostřednictvím IGF-1 růst organismu do
uzávěru růstových štěrbin
- stimuluje proteosyntézu a lipolýzu, velké dávky mají efekt na sacharidy
růstový hormon (GH,
podobný insulinu, malé dávky působí diabetogenně
somatotropin)
- nedostatek v dětství vede k hypofyzárnímu nanismu, užívá se
somatotropin v podkožních injekcích 3-6x týdně, v místě vpichu může
vznikat bolest a lipodystrofie
- podávání u dospělých je indikováno při těžkých deficiencích v rámci
např. nádorového onemocnění, nebo v léčbě katabolických stavů,
těžkých popálenin a k urychlení hojení fraktur
- nadprodukce u dětí vede ke gigantismu, u dospělých k akromegalii,
farmakologicky můžeme podávat analoga somatostatinu typu octreotidu
- ACTH se tvoří z proopomelanokortinu (z něj vzniká i MSH, beta-
endorfiny a beta-lipotropní hormon)
- v terapii se užívá syntetický analog tetrakosaktid (kosyntropin), protože
má menší imunogenicitu a vyšší účinnost
adrenokortikotropní - tetrakosaktid je užíván v diferenciální diagnostice primární
hormon (ACTH) nadledvinové nedostatečnosti (Addisonova choroba při atrofii kůry
nadledvin) od sekundární nadledvinové insuficience (nedostatečná
sekrece ACTH)
- podává se jednorázově v i.v. nebo i.m. injekci, oproti kortikoidům nemá
žádné výhody
- TSH je mohutným stimulátorem tvorby thyreoidálních hormonů, zvyšuje
vaskularizaci a vyvolává hypertrofii buněk štítné žlázy
- TSH se na folikulárních buňkách váže na Gs receptory, zvýšení cAMP má
za následek zvýšený příjem jódu
thyreoideu stimulující - thyreotropin má omezené užití, dříve byl užíván k diferenciální
hormon (TSH) diagnostice primární a sekundární hypothyreózy, dnes je k tomu užíván
rychlejší TRH test
- terapeuticky se někdy užívá při léčbě metastáz karcinomu štítné žlázy,
ke zvýšení příjmu radioaktivního jódu metastatickou tkání, podává se i.m.
nebo s.c.
- spolu s LH stimulují vývoj folikulů, u mužů spermatogenezi
- u žen stimuluje tvorbu estrogenů v buňkách granulózy, u mužů tvorbu
folikuly stimulující
testikulárního proteinu vázajícího androgeny v Sertoliho buňkách
hormon (FSH)
- hlavní využití spočívá v indukci ovulace u anovulačních cyklů, nebo u
hypogonadotropního hypogonadismu, podává se i.m.
- spolu s FSH stimuluje rozvoj folikulů, ve zralých folikulech indukuje
ovulaci, v luteální fázi zvyšuje sekreci progesteronu
- v Leydigových buňkách stimuluje sekreci testosteronu
luteinizační hormon
- pro terapeutické účely se užívá jako součást léčby poruch plodnosti u
(LH)
mužů i žen (indukce ovulace a stimulace spermatogeneze)
- v indikacích čistého LH může být použit hCG, který působí na stejný
receptor
 endokrinologie

- tvoří se v placentě, ale vyvolává stejné účinky jako LH

- využívá se v léčbě neplodnosti žen, kryptorchismu a pubertas tarda,
která je způsobena nedostatečnou funkcí hypofýzy
- diagnosticky se užívá v těhotenských testech (kontrola mimoděložního
lidský choriový těhotenství, mola hydatidosa apod.), nebo v diferenciální diagnostice
gonadotropin (hCG) kryptorchismu
- podává se i.m., má poměrně dlouhý poločas (8 hodin, LH má jen 30
minut)
- kontraindikací je pubertas praecox a nádorová onemocnění závislá na
androgenech
- sekrece prolaktinu je pulsní, za běžných okolností převažuje inhbice
sekrece dopaminem (prolaktostatinem)
- hlavním stimulem je dráždění bradavek při kojení, uvolnění prolaktinu
zvyšují i GnRH, TRH a estrogeny
- prolaktin samotný se klinicky neužívá, ale používají se inhibitory sekrece
prolaktinu, protože hyperprolaktinémie je poměrně častý jev (nádory,
antipsychotika, hypotyreóza)
- ke snížení hladin prolaktinu se užívají dopaminový agonisté prostupující
do CNS:
 bromokryptin – polosyntetický námelový derivát, po perorálnm
podání se dobře vstřebává, má ale řadu nežádoucích účinků, jako
prolaktin (PRL)
je nauzea, zvracení, zácpa…, využívá se k potlačení laktace, léčbě
galaktorey, prolaktinomů, parkinsonismu a v odvykacích
režimech kokainu
 lisurid – užívá se perorálně při hyperprolaktinémii
 tergurid – smíšený agonista-antagonista D2 receptorů, má
podstatně méně nežádoucích účinků
 kabergolin – má dlouhý plamatický poločas a velmi málo
nežádoucích účinků
 quinagolid – není ergolinovým derivátem, pro vyšší afinitu
k dopaminovým receptorům 2 lze používat při nedostatečné
účinnosti námelových alkaloidů, podává se perorálně
 střední lalok, který produkuje převážně MSH, který stimuluje melanocyty a je součástí
prekurzoru pro ACTH (je zodpovědný za hyperpigmentaci u Addisonovy choroby)
 neurohypofýzy (zadního laloku), hlavními hormony jsou oxytocin a vazopresin
- hormony hypofýzy a hypothalamu se většinou pro terapeutické účely vyrábějí synteticky
rekombinantní DNA technologií, pouze malá část se získává z purifikovaného lidského materiálu
- jejich užití je poměrně úzké a zahrnuje jednak substituční léčbu u primárních či sekundárních
deficiencí a jednak stimulační testy pro diagnostiku hypofunkčních a hyperfunkčních stavů
 endokrinologie

118. Hormony neurohypofýzy

- zadní lalok hypofýzy produkuje dva hormony s velmi podobnou strukturou – oxytocin a vasopresin,
tyto hormony jsou syntetizován v ncl. supraopticus a paraventricularis hypotalamu

Oxytocin
- váže se na myoepitelie mléčné žlázy (ejekce mléka) a dělohy (porodní kontrakce), citlivost
k oxytocinu se výrazně zvyšuje na konci těhotenství
- oxytocin se secernuje v reakci na dva stimuly:
 dráždění prsních bradavek při kojení
 roztažení děložního hrdla při porodu
- pro podobnost s vasopresinem může vykazovat slabou vasopresinu podobnou agonistickou aktivitu
- oxytocin je účinný při podání jakýmkoliv parenterálním aplikačním způsobem, užívá se i nosní
aplikace ve spreji nebo podání na bukální sliznici
- neváže se na plasmatické proteiny a z plasmy je odstraňován játry a ledvinami (poločas asi 10
minut)
- uterokinetického účinku se využívá v indukci a stimulaci porodu, proto je kontraindikován u
předčasného porodu a fetálního distress syndromu

Vazopresin a jeho analoga

- vasopresin je peptid uvolňovaný zadním lalokem hypofýzy, působí hlavně na specifické receptory
v ledvinách, jejichž prostřednictvím ovlivňuje resorpci vody v distálním tubulu, kromě toho má i
vasopresorické působení
- v organismu se nacházejí tři druhy receptorů pro vasopresin:
V1 hladká svalovina cév spřažené s Gq vasokonstrikce
zvýšená inserce akvaporinů a resorpce
bazolaterální membrána vody, v DT a sběrných kanálcích dochází
V2 spřažené s Gs
distálního tubulu k zvýšení reabsorpce sodíku a k aktivaci
transportérů pro ureu
V3 adenohypofýza spřažené s Gq zvýšení sekrece ACTH
- ADH se uvolňuje při zvýšení plasmatické osmolality a při snížení objemu cirkulující tekutiny, kromě
toho jeho uvolnění stimuluje i angiotenzin
- afinita k V1A receptorům, které vyvolávají vasokonstrikci, je nižší, než k V2 receptorům, proto se
účinek na cévy objevuje až při vyšších dávkách
- jeden ze subtypů V2 receptorů se podílí na stimulaci agregace a hemokoagulace
- samotný vasopresin se nehodí pro terapeutické užití kvůli krátkému poločasu (10 minut) a
neselektivním účinkům, dříve se ale užíval k terapii diabetes insipidus
 desmopressin
- desmopressin je superaktivní analog vasopresinu, který je vysoce selektivní k V2 receptorům
a nepůsobí tedy vasokonstrikčně
- v současnosti je základním lékem v terapii diabetes insipidus, perzistující enuresis nokturna,
ale užívá se také jako profylaxe krvácení při hemofilii A a vW choroby
- nejčastěji se aplikuje nasálně nebo sublingválně, možná je také perorální nebo nitrožilní
aplikace
 terlipressin
- syntetický derivát se selektivním účinkem na V1 receptory, má výrazný vasokonstrikční a
hemostatický účinek, prakticky bez antidiuretických vlastností ADH
- jedná se o proléčivo, v organismu se metabolizuje na účinný vasopresin, jeho účinek je
prodloužen na 5 a více hodin
- podává se i.v. nebo i.m., jeho hlavní indikací je krvácení z GIT (peptické vředy, jícnové
varixy), nebo z urogenitálního traktu (gynekologické operace, porodnictví)
 endokrinologie

 ornipressin a felypressin
- V1 selektivní analoga se silným a krátkodobým vasokonstrikčním účinkem, používají se
v chirurgii k omezení krvácení a jako vasokonstrikční přísada k lokálním anestetikům
 lypressin
- podobá se vlastnostmi vasopresinu, má krátkodobý a rychlý účinek, jeho výhodou je
možnost aplikace v nosním spreji
- při správném dávkování mají antidiuretické peptidy jen málo nežádoucích účinků (dyspepsie, bolest
břicha, obtíže při mikci, hypersenzitivita), nitrožilní podání může vyvolat spasmus koronárních arterií
s anginózními obtížemi, změny krevního tlaku, bronchospasmus, zrychlení peristaltiky a křeče
- opatrnost je třeba u pacientů s koronární insuficiencí a astmatem

Antagonista ADH
- demeclocyklin je látka s antagonistickým působením na V2 receptorech ADH, terapeuticky se užívá
u SIADH (syndromu nepřiměřené sekrece ADH, neboli Schwartz-Bartterova syndromu)
- příčinou SIADH bývají nádory produkující ADH jako paraneoplastické syndrom, následkem je tzv.
otrava vodou spojená s hyponatrémií
 endokrinologie

119. Hormony štítné žlázy a příštítných tělísek

- štítná žláza produkuje dva hlavní hormony, trijodthyronin (T3), thyroxin (tetrajodtyhronin, T4),
parafolikulární buňky produkují kalcitonin
- zatímco vlastní thyroidální hormony mají významnou úlohu v regulaci růstu, vývoje a energetického
metabolismu, má kalcitonin úlohu při udržování homeostázy vápníku
- thyreoidální hormony jsou pevně vázány na plasmatické bílkoviny (volná frakce T4 je 0,05% T3 0,5%),
hlavním transportérem je thyroxin-binding protein (TBG), zbytek tvoří albumin, proto má T4 asi 3x
delší poločas (asi 7 dní), než T3
- v periferních tkáních je tyroxin metabolizován dejodací (dejodázy 1 a 2) na T3 který je až 10x
účinnější, v játrech jsou konjugovány a vylučovány jednak žlučí a jednak močí
- působením dejodázy 3 vzniká tzv. reverzní T3, biologicky neúčinný analog trijodthyroninu
- sekreci hormonů štítné žlázy ovlivňuje:
 TRH hypofýzy pomocí TSH, basální sekreci TSH naopak inhibuje somatostatin, samotné
tyreoidální hormony inhibují jak TRH, tak TSH, nicméně ani vysoké koncentrace hormonů
nevyvolávají úplnou blokádu sekrece
- hlavním účinkem TSH je zvýšené vychytávání jodidů folikulárními buňkami, ale stimuluje i
další stupně biosyntézy hormonů štítné žlázy, navíc má trofický efekt (pod jeho vlivem štítná
žlázy hypertrofuje a vaskularizuje se)
 hladina jodidů v plasmě, protože snížený příjem jódu a nízká plasmatická koncentrace vedou
ke snížení produkce T3 a T4, což zvyšuje sekreci TSH, při dlouhodobém nedostatku se tak vyvíjí
struma, naopak zvýšená koncentrace jodidů vede k atrofii
- zpětnovazebné mechanismy reagují pomalu na změny koncentrace jodidů v plasmě, protože
folikulární buňky mají značnou rezervní kapacitu jódu
- účinky thyroidálních hormonů na organismus zahrnují:
 účinek na metabolismus – zvyšují bazální metabolismus živin, většinou nepřímo modulací
dalších hormonů, hormony štítné žlázy dále přímo stimulují membránovou Na+/K+ATPázu a
stimulace thyroidálními hormony se tak v mnohém podobá aktivaci sympatiku (zvýšení
srdeční frekvence, sklon k arytmiím, zvýšení periferního odporu, nervozita, hyperkineze,
pocení, třes)
 účinek na růst a vývoj – působí jednak přímo a jednak ovlivňují produkci růstového hormonu,
jsou nezbytné pro normální vývoj CNS a kosterního aparátu, jejich nedostatek vede v dětství
ke kretenismu
- hormony jsou lipofilní, vstupují do buňky difúzí, nebo membránovým transportním proteinem (jeho
aktivace současně zvyšuje vstup glukózy a aminokyselin do buňky)
- volná frakce pak přechází do jádra, kde aktivuje transkripci genetické informace, nebo se mohou
vázat na vnitřní straně mitochondriální membrány a ovlivňovat energetický metabolismus

Hypertyreóza
- nadměrnou produkci hormonů štítné žlázy označujeme jako hypertyreóza, nejčastější příčinou je
Graves-Basedowova choroba
- léčbou je:
1. podávání antithyreoidálních látek (thyreostatik), které blokují syntézu hormonů a
podávání beta-blokátorů ke snížení symptomatologie
2. destrukce parenchymu thyroidey radioaktivním jódem
3. chirurgická ablace žlázy
- náhle vystupňovanou hypertyreózu označujeme termínem tyreotoxická krize, je to stav, který
ohrožuje pacienta na životě (hlavně srdečním selháním)
- v léčbě tyreotoxické krize se podávají nitrožilně beta-blokátory, jodidy (zpomalují uvolňování
hormonů thyroidey), thiamazol a hydrokortison (viz níže)
 endokrinologie

Hypotyreóza
- snížená aktivita štítné žlázy může být primární (např. Hashimotova thyroiditida, nedostatek jódu
v dietě, nebo zvýšený příjem dietetických struminogenů), nebo jako sekundární stav, vyvolaný
postoperačně anebo léky (např. lithium)
- jedinou účinnou léčbou je podávání thyreoidálních hormonů (pokud není hypotyreóza vyvolána
nedostatkem jódu)
- z hlediska léčebné strategie rozlišujeme při podávání hormonů štítnice:
 substituční léčbu – spočívá v udržování fyziologických koncentrací hormonů nízkými
dávkami samotných analogů
 supresivní léčbu – podávají se velké dávky, které zpětnovazebným mechanismem navozují
supresi koncentrace TSH, tento způsob léčby je nutný u karcinomu a některých forem
zánětu štítné žlázy, je zde ale vyšší riziko kardiovaskulárních obtíží
- nejčastěji používaným přípravkem je levothyroxin (thyroxin, T4), jeho účinek se rozvíjí pomalu
(během 3-5 dnů) a přetrvává až 3 měsíce po ukončení léčby, podává se perorálně jednou denně,
typicky se jeho dávky postupně navyšují (pro zmírnění kardiovaskulárních obtíží)
- liothyronin (T3) je přímo účinný hormon s rychlým nástupem účinku (do 4-8 hodin), účinek plně
vymizí do několika dnů po vysazení, podává se 2-3x denně a není vhodný pro dlouhodobou terapii (je
vyhrazen pro myxedémové kóma a podobné urgentní stavy), injekční preparáty u nás nejsou
k dispozici, v naléhavých stavech se podávají rozdrcené tablety duodenální sondou
- oba hormony se musí užívat nalačno, LT4 lze užívat i na noc, všechny látky snižující kyselost inhibují
resorpci levotyroxinu
- vysoké předávkování se projevuje akutně (tachykardie, angiózní bolesti, arytmie…), mírné
předávkování se projevuje plíživě rozsáhlou osteoporózou a zvýšenou kardiovaskulární morbiditou

- ve stádiu klinického testování jsou analoga thyroidálních hormonů, především v indikaci

dyslipidemie a rezistence na thyroidální hormony (eprotirom, 3,5,3-trijodacetát)
- eprotirom je selektivní beta-agonista (alfa jaderné receptory jsou převážně v srdci a svalech, beta
receptory hlavně v ledvinách a játrech), kde stimuluje expresi LDL-R, zvyšuje utilizaci glukózy apod.

Hormony příštítných tělísek a kalcitonin

- parathormon je peptidový hormon tvořený příštítnými tělísky, jeho sekreci ovlivňuje hlavně
kalcémie (hypokalcémie stimuluje, hyperkalcémie inhibuje), protože jeho hlavním efektem je zvýšení
hladiny vápníku v krvi (resorpce kosti, zvýšené zpětné vstřebávání v ledvinách, potenciace kalcitriolu
ve střevě a tím i zvýšená absorpce vápníku)
 hyperparathyroidismus
- nadbytek PTH označujeme jako hyperparathyroidismus (např. adenom příštítných tělísek,
hyperplázie, nádorem produkované látky), vzniká hyperkalcémie, která vede ke kalciurii,
útlumu CNS, nefrolitiáze apod., léčba je chirurgická či farmakologická (fosfáty, kalcitonin,
bisfosfonáty…)
- využít můžeme i kalcimimetika např. cinakalcet (napodobují účinek vápníku v cílových
tkáních, protože alostericky aktivují kalcium-sensing receptor a zvyšují jeho citlivost
k zpětnovazebné inhibici kalciem, tím klesá sekrece PTH a i kalcémie)
- kalcimimetika se podávají perorálně a mají dlouhý biologický poločas (asi 40 hodin)
- cinkalcet je metabolizován přes CYP3A4, takže může docházet k lékovým interakcím
 hypoparathyroidismus
- hypoparathyroidismus vzniká často pooperačně, objevuje se hypokalcémie a
hyperfosfatémie, v akutních případech se podávají nitrožilně soli vápníku, či soli hořčíku, u
chronických stavů se podává vitamín D a vápník perorálně
- kromě toho můžeme podávat derivát parathormonu - teriparatid
- kalcitonin má účinky přesně opačné, je to hormon tvořený parafolikulárními buňkami štítné žlázy a
snižuje hladiny vápníku v krvi
 endokrinologie

- k léčbě akutní hyperkalcemie lze parenterálně podávat lososí kalcitonin spolu s rehydratačními
infuzemi, v léčbě osteoporózy se dnes kalcitonin neužívá
- kalcitonin inhibuje osteoklastickou aktivitu a brání uvolňování vápníku z kosti, kromě toho mírně
snižuje resorpci kalcia v ledvině
- nelze jej podávat perorálně, má delší a silnější účinek, než lidský kalcitonin
 endokrinologie

120. Jód, jodidy a antityreoidální látky

Jód v organismu
- jód je nezbytným elementem k syntéze tyreoidálních hormonů, jodid je aktivně (Na+/I- symportem)
vychytáván štítnou žlázou a po peroxidaci katalyzované tyreoidální peroxidázou dochází k jeho vazbě
do molekuly jódtyroninů (mono-, di-, tri- a tetrajódtyronin, neboli tyroxin)
- z těchto molekul je pak jód po dejodaci (částečně ve štítné žláze, ale zejména v periferních tkáních)
znovu uvolňován a krevním oběhem se vrací do štítné žlázy, kde je reutilizován
- kromě toho jód ve vysokých dávkách inhibuje uvolňování thyroidálních hormonů a také jejich
syntézu (tzv. Wolff-Chaikoff efekt), podstata tohoto jevu není zcela objasněna, nicméně se jedná o
jev přechodný
- zřejmě dochází jednak k inhibici organifikace jódu a jednak k inhibici uvolňování již vytvořených
hormonů do cirkulace

Substituce jódu
- k jodové terapii se používá:
 jodid draselný – substituce jodového deficitu, podává se perorálně ve formě tablet
 Lugolův roztok (nasycený roztok jodidu draselného) – při terapii hypertyreózy se podávají
vyšší dávky perorálně nebo intravenózně (Lugolův roztok lze připravit smísením 5g
elementárního jódu, 10g jodidu draselného a 85ml destilované vody)
 kyselina jopanová – má podobnou indikaci, jako Lugolův roztok
- jodid draselný se používá k prevenci a léčbě jodového deficitu zejména u těhotných a kojících žen,
nebo dospívajících dětí
- Lugolův roztok i kyselina jopanová se užívají k léčbě hypertyreózy

Nežádoucí účinky a interakce

- v nadbytku může působit aktivaci tyroidální autoimunity, nebo může vyvolat hypotyreózu (u
pacientů s dostatkem jódu na principu Wolff-Chaikoff efektu) či hypertyreózu (u pacientů s deficitem
jódu)
- významným možným nežádoucím účinkem je potenciální alergická reakce
- nadbytek jódu může někdy interferovat s léčbou tyreostatiky při hypertyreóze

Antityreoidální látky
- antityreoidální látky jsou látky užívané k léčbě hypertyreózy, patří sem:
- tlumí vychytávání jodidu tyreocyty
blokádou natrium/jodidového symportu
- chloristan se již neužívá, lze ho ale použít
chloristan draselný, litium
tyreostatika I. řádu magistraliter před některými scintigrafickými
carbonicum
vyšetřeními k ochraně štítné žlázy
- podobně i litium carbonicum se užívá zcela
výjimečně
- inhibují tyreoidální peroxidázu, která
katalyzuje přeměnu jodidu na jód a jeho
organifikaci do molekuly jódtyroninu a
tyreoglobulinu
- propylthiouracil kromě toho částečně thiamazol,
tyreostatika II. řádu
inhibuje dejodaci T4 na T3 propylthiouracil
- podávají se perorálně, ve výjimečných
případech i i.v.(těžká hypertyreóza)
- thiamazol se používá nejčastěji, hromadí se
ve štítné žláze, jeho efekt trvá téměř 24
 endokrinologie

hodin, klinický efekt je ale patrný až za

několik týdnů
- thiamazol je lékem první volby v léčbě GB
choroby nebo hyperfunkčních tyreoidálních
uzlů
- propylthiouracil je hepatotoxický, používá
se jen v prvním trimestru gravidity
(thiamazol má vyšší riziko vrozených
vývojových vad)
- inhibují uvolňování již vytvořených
thyroidálních hormonů do cirkulace u
destrukčních typů hypertyreóz (např.
hydrokortizon, prednison,
kortikoidy subakutní De Quervainova tyreoiditida) a
metylprednisolon
také inhibují dejodaci T4 na T3
- podávají se perorálně, jen u těžké
hypertyreózy intravenózně
- ve vysokých dávkách inhibuje syntézu
hormonů Wolff-Chaikoff efektem a také Lugolův roztok, kyselina
jód
snižuje uvolňování již vytvořených jopanová
tyreoidálních hormonů do cirkulace
- tlumí účinky tyreoidálních hormonů na
adrenergních receptorech, protože
tyreoidální hormony zvyšují jejich citlivost
(hormony štítné žlázy zvyšují citlivost
betablokátory metoprolol, bisoprolol
adrenergních receptorů ke
katecholaminům)
- dnes využíváme kardioselektivní
betablokátory
vitamíny skupiny B (prevence závažné adynamie u hypertyreózní
podpůrné léky
myopatie) a vitamín D (prevence osteoporózy)
 endokrinologie

121. Mineralokortikoidy a jejich antagonisté

- zona glomerulosa nadledvin produkuje mineralokortikoidy, které regulují vodní a elektrolytový
metabolismus, základním mineralokortikoidem je aldosteron a v malém množství také
desoxykortikosteron (prekurzor aldosteronu, jehož sekrece je více pod kontrolou ACTH a je zvýšena u
karcinomu nadledvin či při kongenitální hyperplázii nadledvin)
- při nadměrné sekreci mineralokortikoidů (např. u Connova syndromu) dochází k výrazné retenci
sodíku a vody, zvýšení objemu extracelulární tekutiny, hypokalémii, alkalóze a hypertenzi
- snížená sekrece mineralokortikoidů (např. u Addisonovy choroby nebo Watterhouseova-
Fridrichsenova syndromu) vyvolává ztrátu sodíku, která je relativně výraznější, než ztráty vody, tím se
tekutina přesunuje intracelulárně a snižuje se objem extracelulární tekutiny, spolu s hyperkalémií
- aldosteron se váže na specifické intracelulární receptory, které spouští transkripci specifických genů
(zvyšuje se exprese Na+/K+ATPázy v bazolaterální membráně ledvinných tubulů, stimuluje se exprese
ENaC a kotransportu sodíku a chloridů)
- na rozdíl od glukokortikoidů se receptory pro aldosteron vyskytují jen v některých tkáních (DT
ledvin, epitel kolon, močový měchýř, potní žlázy…)
- k aldosteronovým receptorům mají afinitu i glukokortikoidy, ale selektivita je zajištěna tzv.
enzymovou bariérou (11-betahydroxysteroiddehydrogenáza cílových buněk tvoří z glukokortikoidů
neúčinné metabolity, na rozdíl od mineralokortikoidů), tato reakce je inhibována např. účinnými
látkami lékořice

Fludrokortizon
- kortikoid s převažujícím mineralokortikoidním účinkem, působí prostřednictvím specifických
receptorů v cytoplasmě, které jsou translokovány po vazbě ligandu do jádra, kde ovlivňují transkripci
různých genů
- hlavním účinkem je zpětná resorpce sodíku a exkrece draslíku v distálním tubulu ledviny, což vede
k vzestupu intravaskulárního objemu a krevního tlaku
- podává se perorálně ve formě tablet, má dlouhý biologický poločas (podává se jednou denně)
- klinické použití má v substituční léčbě adrenální insuficience různé etiologie, někdy je možné ho
využít i k symptomatické léčbě ortostatické hypotenze
- nežádoucí účinky se objevují pouze při předávkování, patří sem hypokalémie, hyponatrémie,
hypervolemie, otoky, arteriální hypertenze a manifestace srdečního selhání

Blokátory mineralokortikoidních (aldosteronových) receptorů

- tyto farmaka inhibují účinek aldosteronu na úrovni periferních receptorů v různých orgánech, ale
především v ledvinách, myokardu a cévách
- ve vyšších dávkách mají mírný diuretický a kalium-retenční účinek, ale již v nízkých dávkách snižují
proliferaci vaziva ve stěně myokardu a cév
- výdej aldosteronu je sice tlumen sartany i ACE inhibitory, ale na sekreci aldosteronu má vliv nejen
RAAS, ale také ACTH a chemoreceptory reagující na hyponatrémii a hyperkalémii, proto je výhodnější
hyperaldosteronismus (objevující se např. u srdečního selhání) potlačit účinněji právě blokádou jeho
receptorů
- někdy jsou tyto látky řazeny mezi diuretika, nicméně mechanismem účinku patří mezi inhibitory
RAAS a jejich kardioprotektivní a vasoprotektivní efekt je nejméně stejně důležitý, jako efekt
diuretický
- efekty blokátorů mineralokortikoidních receptorů tedy jsou:
snížení exprese
Na+/K+ATPázy, snížení
natriuretický, diuretický a kalium-
distální tubulus nefronu aktivity Na+/Cl-
retenční efekt
kotransportu a ihibice
ENaC
zpomalení degenerace cévní stěny,
cévní stěna
vasodilatace, antihypertenzní efekt
 endokrinologie

snížení proliferace
myokard fibroblastů a produkce zpomalení degenerace myokardu
kolagenu
pohlavní orgány (pouze blokáda androgenních a
muži: gynekomastie
spironolakton díky steroidní aktivace progesteronových
ženy: poruchy ovulace
struktuře) receptorů
- efekt na retenci kalia je klinicky významný a bývá patrný již při užití nižších dávek, naopak diuréza
příliš vysoká není, proto se často kombinují tato farmaka s kličkovými diuretiky typu furosemidu
- při monoterapii nebývá hyperkalemie význačná, ale v kombinaci s ACE inhibitory, sartany,
suplementací kalia či při renální insuficienci může být nadbytek draslíku značný, což vede k poruchám
srdečního rytmu
- naopak v kombinaci s ACE inhibitory a diuretiky (v léčbě srdečního selhání) se může objevit
hyponatrémie, proto je třeba hladiny sodíku i draslíku sledovat
- indikace blokátorů mineralokortikoidních receptorů jsou:
arteriální hypertenze pokles krevního tlaku, zejména v léčbě rezistentní hypertenze
systolické srdeční selhání zlepšují funkci levé komory, snižují morbiditu a mortalitu
retence tekutin a edémy zlepšení kvality života
léčba a profylaxe deplece kalia úprava hypokalémie (např. při léčbě diuretiky)
hyperaldosteronismus úprava metabolismu a zlepšení kvality života
- mezi zástupce této skupiny patří:
 spironolakton
- nejstarší a nejužívanější blokátor mineralokortikoidních receptorů, jeho efekt na snížení
morbidity a mortality u pacientů se systolickým srdečním selháním je klinicky doložen
- nevýhodou jsou nežádoucí účinky plynoucí z jeho antiandrogenního a progestagenního
efektu, zvláště pokud je kombinován s léky, které dále snižují produkci androgenů (léky u
hyperplázie prostaty), či mají steroidní strukturu podobnou estrogenům (digoxin)
- má dobrou biologickou dostupnost, farmakologicky účinná je jak mateřská látka, tak aktivní
metabolity, poločas eliminace je až 24 hodin
- je významným induktorem CYP3A4 a glykoproteinu P
 eplerenon a finerenon
- využívají se při intoleranci spironolaktonu, jsou lépe tolerovány, ale o to nákladnější
- klinicky prokázaný efekt má jen eplerenon, finerenon je ve fázi zkoumání, eplerenon nemá aktivní
metabolity, eliminační poločas je jen kolem 5 hodin, ale interakce s jinými léčivy prakticky nemá
 endokrinologie

122. Insulin a glukagon

Inzulin
- inzulín je přirozený lidský hormon produkovaný β-buňkami pankreatu, zdravý dospělý člověk
produkuje okolo 20-40 IU inzulinu denně
- jedná se o polypeptid tvořený dvěma řetězci aminokyselin, navzájem spojených disulfidickými
můstky, při jeho sekreci je odštěpován tzv. C-peptid (jeho hladiny mohou být dobrým ukazatelem
sekrece endogenního inzulinu)
- jeho účinek se primárně uskutečňuje navázáním na alfa podjednotku inzulinového receptoru, který
je lokalizovaný na povrchu inzulin-senzitivních tkání (jedná se o glykoproteinový heterodimer, beta
podjednotka má intracelulární tyrosinkinázovou aktivitu)
- za klidových podmínek (nalačno) je inzulin produkován minimálně, po sekrečním podnětu
(vegetativní nervový systém, některé hormony, např. glukagon, glukóza a některé aminokyseliny) se
zvyšuje jeho sekrece, v první fázi z předpřipravených zásob a v druhé fázi se zvyšuje jeho syntéza
- absence zvýšené sekrece je typickým příznakem rozvíjejícího se diabetu 2. typu

Použití inzulinu
- bezpodmínečně nutná a život zachraňující je léčba inzulinem u DM I. typu a to v tzv.
intenzifikovaném inzulinovém režimu
- většinou upřednostňujeme, kvůli rychlejšímu nástupu účinku a rovnoměrnějšímu vstřebávání,
inzulinová analoga, před inzulinem humánním
- u pacientů s DM II. typu zahajujeme léčbu v pozdějších fázích choroby, poté, co selhává úprava
stravování a PAD na úpravu glykémie
- insulin stimuluje transport draslíku do buněk, nitrožilní podání glukózy s insulinem se užívá
v urgentní medicíně pro snížení hyperkalémie
- inzulin je aplikován subkutánně, takže je jeho farmakodynamika a farmakokinetika odlišná od
endogenní produkce (kdy je secernován do vena portae, okolo 60% secernovaného inzulinu je tak
metabolizováno v játrech, zbytek realizuje svůj účinek na periferii, což je zejména usnadnění vstupu
glukózy do buňky, antikatabolický efekt, zvýšená syntéza TAG a retence natria)
- z historických důvodů se někdy dávka inzulinu počítá na jednotky (U nebo také IU – international
unit), jejichž ekvivalentem je množství vyjádřitelné v molech či váhových jednotkách
Typy inzulínů
- dle původu rozlišujeme:
1. zvířecí inzuliny – jsou užívány nejdéle, byly izolovány hlavně z hovězích nebo vepřových
pankreatů, přestože jsou vysoce čištěné, mají nevýhodný farmakodynamický profil, navíc
kvůli riziku BSE se hovězí inzuliny nepoužívají vůbec
2. humánní inzulin (HM inzulín) – byl získán rekombinantní technologií pomocí
proteosyntetického aparátu E. coli, je polárnější, než zvířecí inzulin, rychleji se vstřebává a má
kratší působení
3. analoga inzulinu – biosyntetika lišící se pořadím aminokyselin a farmakokinetikou
- v současné klinické praxi rozlišujeme 5 základních kategorií inzulinu:
- roztok obsahující komplexy krystalického inzulinu se zinkem,
může být podán nitrožilně (injekce či infúzní pumpa) ke zvládnutí
krátkodobý humánní inzulin naléhavých situací
(HM inzulin) - bývá součástí intenzifikovaných postupů insulinoterapie, kdy se
podává subkutánně a má nástup účinku do 30 minut a účinek trvá
4-6 hodin
- nesmí se podat nitrožilně, jedná se o suspenzi humánního
insulinu v komplexu s protamin sulfátem a malým množstvím zinku
střednědobý NPH (neutral (proto se mu někdy také říká protamin-zink-insulin)
protamin Hagedorn) inzulin - protamin je v podkoží pozvolna rozkládán, přičemž se inzulin
z komplexu postupně uvolňuje
- účinek trvá 7-24 hodin
 endokrinologie

- patří sem insulin lispro, aspart a glulisin, jsou v roztoku ve formě

monomerů, takže se rychle vstřebávají po subkutánním podání,
krátkodobá (ultrakrátká)
nástup účinku je do 15 minut a trvá kolem 2-5 hodin
analoga inzulinu
- jejich hlavní místo je v regulaci prandiální glykémie, pro
krátkodobý účinek mají nižší riziko hypoglykémie
- mají pomalý nástup účinku (3-4 hodiny) a dlouhé trvání účinku
(24-36 hodin)
- patří sem insuin detemir a glargin, nově se objevil tzv. degludek,
dlouhodobá analoga který má blízko k „ideálnímu“ inzulínu (je bezvrcholový a zajišťuje
inzulinu setrvalý 24 hodinový účinek), klinicky jsou vhodné při podávání na
noc, jsou kontraindikovány pro podání i.v.
- v současnosti se zkoumá ještě molekula LY2605541, tedy
pegylovaný lispro-inzulin
- fixní kombinace krátkodobě a střednědobě účinného inzulinu
premixované inzuliny
v jedné aplikační formě

- nežádoucími účinky může být hypoglykémie, lokální reakce a vzácně lipodystrofie

- účinek insulinu a nebezpečí hypoglykemie potencuje sulfonylurea, snížená potřeba insulinu je u
pacientů s poruchou renálních funkcí, příznaky vyvíjející hypoglykemie mohou maskovat
betablokátory
- insulin má snížený účinek ve stresu, při sepsi, při léčbě kortikoidy nebo při hypotyreóze

Režimy aplikace insulinu

- aplikace insulinu probíhá v tzv. režimech, pro které se hodí různé typy inzulinu
režim mechanismus
- nejvýhodnější způsob zahájení léčby inzulinem u pacientů
s progredujícím DM II. typu, podává se jedna dávka bazálního
inzulinu, nejčastěji na noc (velikost dávky se odvíjí od glykemického
profilu pacienta a jeho denních aktivit)
bazální aplikace inzulinu - často se ponechává pacientovi i stávající antidiabetická léčba (PAD)
v přiměřeném rozsahu (tzv. dvojkombinace)
- výhodou je jednoduchost a bezpečná titrace dávky, pochopitelně
se užívají dlouhodobá analoga inzulinu typu Glarginu a Detemiru
(redukují riziko nočních hypoglykémií)
 endokrinologie

- nejnovější strategie při postupné intenzifikaci inzulinoterapie,

k bazální aplikaci inzulinu se přidává jedna dávka krátkodobého
režim bazál plus (prandiálního) inzulinu během dne
(sekvenční léčba) - tato dávka se typicky dává před jídlem s největším obsahem
sacharidů, další stupňování může být v přidání prandiálních dávek
inzulinu 2x denně
- možná o něco jednodušším postupem k dosažení dobré
kompenzace diabetu je podání premixovaných inzulinů
- dvakrát denně aplikovaný premixovaný inzulin
premixovaný inzulin - tento režim se užívá u pacientů méně spolupracujících, stačí jedno
pero
- obvykle podáváme premixovaný inzulin 2x denně se snídaní a
večeří
- malé dávky krátkodobě účinného inzulinu před jídlem
prandiální inzulin
- obvykle pouze pro spolupracující pacienty, smysl mají pouze
(komplementární)
analoga inzulinu (lispro, aspart, glulisin)
- prandiální dávky inzulinu před hlavními jídly (obvykle 3x denně)
v kombinaci s bazálním inzulinem
- nespornou výhodou oproti ostatním režimům je flexibilita, protože
režim bazál bolus dávku bolusu může pacient regulovat s ohledem na aktuální glykemii
- tento režim vyžaduje neustálý selfmonitoring glykémie
- využívá se tedy u těžkých forem DM II. typu, ale hlavně u pacientů
s DM I. typu

Farmakokinetika inzulinu
- insulin je v GIT rychle rozkládán proteázami (je to bílkovina), proto se musí podávat parenterálně,
nejčastěji subkutánně
- vstřebávání z podkoží vykazuje významnou interindividuální variabilitu, závisí na prokrvení, typu
insulinu a místo vpichu (z břicha se vstřebává rychleji, než např. ze stehna)
- insulin se neváže na bílkoviny krevní plasmy, během několika minut opouští cirkulaci a difunduje
především k játrům, svalům a ledvinám
- exogenní insulin je metabolizován z více, než 60% v ledvinách, naopak endogenní inzulin
metabolizují především játra

Aplikační formy inzulinu

 inzulinové stříkačky – provádí se speciálními plastovými stříkačkami o objemu 1ml (1 dílek
stupnice se rovná 1 IU inzulinu)
 insulinová pera – obsahují zásobník inzulinu s vysunovatelnou jehlou, jsou vhodné
k intenzivní insulinové terapii
 insulinové pumpy – kontinuálně dodávají rozpustný inzulin podle aktuální plasmatické
koncentrace glukózy kontrolované glukózovým senzorem, nevýhodou je cena, opakované
měření glykémie a zvýšené nebezpečí kožní infekce
 nosní a inhalační aplikace

Glukagon
- hypoglykemie může být lehká (pacient si sám pomůže), ale i těžká (pacient potřebuje asistenci
druhé osoby, může být zcela v bezvědomí)
- typicky se může vyskytovat u pacientů s DM I. typu, pro labilitu dlouhodobě trvajícího diabetu,
v současné době se pozornost zaměřuje i na hypoglykémii u pacientů s DM II. typu
- základním lékem je pochopitelně podání glukózy per os, pokud se vyvine porucha vědomí, je lékem
první volby intravenózní podání 20% glukózy, tento výkon je ale vázán na přítomnost lékaře
 endokrinologie

- pro možnost pružné reakce laiky byl vyvinut glukagon v intramuskulární injekci, po navázání na své
receptory působí proti insulinu, zvyšuje glukoneogenezu a glykogenolýzu v játrech, zvyšuje glykémii
- biologická dostupnost glukagonu je 100%, poločas je asi 5-6 minut a podobně dlouho trvá, než
nastoupí účinek
- nežádoucím účinkem glukagonu může být nevolnost (až u 30% osob), interakce nejsou klinicky
významné
- kromě klinicky závažné hypoglykemie se glukagon může využít i v diagnostických testech
- kontraindikací podání je feochromocytom, glukagon neúčinkuje u pacientů s nedostatkem jaterního
glykogenu (hladovění, adrenální insuficience, hypoglykémie indukovaná alkoholem)
- po nabytí vědomí musí postižená osoba doplnit sacharidy požitím potravy, jinak hrozí recidiva
hypoglykémie
 endokrinologie

123. Perorální antidiabetika a jejich významné nežádoucí účinky

- diabetes je soubor nemocí definovaných přítomností hyperglykémie, cílem terapie je snížení
morbidity a mortality, čehož dosahujeme hlavně snížením glykémie do fyziologických hodnot
- antidiabetika jsou tedy léčiva určená primárně ke snížení hladiny glykémie a to různým
mechanismem účinku, v širším slova smyslu mezi ně patří i inzulin
- perorální antidiabetika jsou základem terapie u pacientů s DM II. typu, inzulin se ale často stává
nezbytnou součástí terapie, protože jeho endogenní sekrece je sice v úvodu choroby zvýšená, ale
postupně klesá
- typickým projevem DM II. typu je inzulinová rezistence, příčina může být v genetické mutaci
přenosu insulinového signálu, v metabolických příčinách, nebo v tvorbě antiinsulinových protilátek
- u pacienta rezistentního vůči inzulinu se zachovalou sekrecí inzulinu je typickým nálezem vysoká
glykemie nalačno s minimálním vzestupem postprandiálně, důvodem je nadměrná sekrece inzulinu,
která se snaží kompenzovat necitlivost cílových tkání
- naopak u pacientů se selhávání sekrece inzulinu jsou charakteristické postprandiálně
hyperglykémie, tyto skutečnosti jsou příčinou individuálního přístupu ve volbě farmakologické
terapie DM II. typu
- základní dělení perorálních antidiabetik přináší následující tabulka
glibenklamid, glimepirid,
antidiabetika zvyšující sekreci deriváty sulfonylurey
gliquidon, gliklazid
endogenního inzulinu
glinidy repaglinid, nateglinid
antidiabetika ovlivňující biguanidy metformin
inzulinovou rezistenci glitazony pioglitazon
sitagliptin, vildagliptin,
gliptiny (inhibitor DPP-4)
antidiabetika využívající saxagliptin, linagliptin
účinek inkretinů lixisenatid, exenatid, albiglutid,
agonisté receptoru pro GLP1
liraglutid
antidiabetika inhibující SGLT-2 glifloziny dapagliflozin, kanagliflozin
antidiabetika inhibující α-
akarbóza, voglibóza
glukosidázy
antidiabetika ve vývoji imeglimin, ranolazin, semaglutid a mikroosmotická pumpa
- kromě toho existují fixní kombinace antidiabetik, kam patří:
 fixní kombinace s metforminem (metformin a sulfonylurea, metformin a pioglitazon)
 fixní kombinace s antidiabetiky využívající účinek inkretinů (gliptin a metformin, lixisenatid a
inzulin glargin…)

Deriváty sulfonylurey
- tyto deriváty uzavírají ATP-dependentní draslíkové kanály B-buněk pankreatu, to vede
k depolarizaci, otevření napěťově vrátkovaných vápníkových kanálů a následný influx kalcia stimuluje
uvolnění inzulinu
- pro funkci těchto látek je nutné, aby B-buňky měly zachovalou schopnost sekrece inzulinu
- problémem těchto látek je zvýšená sekrece inzulinu i při snížení glykémie, což rezultuje ve vysoké
riziko hypoglykémie
- z tohoto hlediska je nejbezpečnější gliklazid, obzvlášť v galenické formě s pozvolným uvolňováním
- účinek derivátů sulfonylurey zesiluje celá řada léčiv (sulfonamidy, kumarinová antikoagulancia,
inhibitory MAO apod.)
- indikací je léčba DM II. typu se zachovalou sekrecí inzulinu a některý typy MODY, naopak se
neužívají u DM I. typu, LADA, ketoacidózy a klinicky závažné dekompenzace diabetu
- jejich užití je v dnešní době již omezené
- nejnebezpečnější látka z hlediska rizika hypoglykémie, navíc intenzivní
glibenklamid
stimulací B-buněk urychluje progresi jejich apoptózy
 endokrinologie

- je kompletně metabolizován v játrech, plasmatický poločas je variabilní,

průměrně asi 5-10 hodin
- má minimální riziko hypoglykémie, obnovuje první fázi sekrece inzulinu
a velmi pravděpodobně neurychluje progresi diabetu
gliklazid (galenická
- jako jediný má velkou studií ADVANCE prokázanou kardiovaskulární
forma)
bezpečnost, je to tedy lék první volby
- biologický poločas je 12-20 hodin
- má nižší biologickou dostupnost, ale je použitelný i u závažného snížení
glikvidon
glomerulární filtrace

Glinidy
- metiglinidy jsou látky, které snižují primárně postprandiálně glykémii u pacientů se zachovalou
funkcí B-buněk
- postprandiálně glykemie je zvýšena u DM II. typu, protože v játrech (díky inzulinorezistenci)
nedochází k útlumu glukoneogeneze a protože chybí první fáze sekrece inzulinu
- jediným zástupcem v ČR je repaglinid, tablety se užívají 15 minut před jídlem, takže 2-4x denně,
účinek nastupuje rychle a přetrvává krátce, asi 3 hodiny
- mechanismus účinku je shodný s deriváty sulfonylurey (inhibice ATP-senzitivního draslíkového
kanálu)
- vzácně může vznikat hypoglykémie, repaglinid je metabolizován převážně CYP2C8 a CYP3A4, jeho
účinek tak mohou ovlivňovat např. klaritromycin, cyklosporin, IMAO nebo rifampicin
- indikací je léčba DM II. typu, je kontraindikován u pacientů s DM I. typu a diabetické ketoacidózy
- kombinace se sulfonylureou je neúčelná (nezvyšuje se účinek), výhodná je ale kombinace např.
s metforminem či glitazony
- nateglinid je dalším zástupcem, od repaglinidu se liší dávkováním a metabolismem (80% je
metabolizováno ledvinami), ostatní parametry jsou shodné, v ČR není užíván

Metformin (biguanidy)
- metformin prokazatelně snižuje mortalitu a morbiditu obézních pacientů s diabetem 2. typu, na
základě dlouhodobých studií je lékem první volby pro zahájení farmakoterapie diabetu 2. typu
- s výhodou je podáván se sulfonylureou, glitazony, gliptiny, glifloziny i inzulinem
- metformin aktivuje AMP-aktivovanou proteinkinázu, stimuluje tak sirtuinové receptory SIRT-1 a
komplexně tak ovlivňuje metabolismus u pacientů s diabetem
- důležitým místem účinku je i střevní stěna, kde metformin zpomaluje intestinální absorpci glukózy
ze zažívacího traktu
- metformin zvyšuje senzitivitu hepatocytů k inzulinu (potlačení glukoneogeneze a glykogenolýzy) a
zvyšuje transportní kapacitu všech známých typů GLUT
- ve svalu zvyšuje senzitivitu k inzulinu a obecně zlepšuje inzulinovou rezistenci
- navíc metformin mírně snižuje tělesnou hmotnost (anorektický účinek), hladinu VMK, LDL
cholesterol a TAG
- účinek se zvyšuje s dávkou (do 2-3g denně), biologická dostupnost je asi 50%, rozsah absorpce
snižuje jídlo
- předpokládá se, že farmakokinetika absorpce metforminu je nelineární, zřejmě je saturabilní
- nežádoucími účinky může být dyspepsie, incidence se může snížit užíváním galenických forem
s postupným uvolňováním účinné látky
- velmi závažnou komplikací je laktátová acidóza, prakticky vždy při nerespektování kontraindikací,
zejména renální insuficience (kontraindikací jsou alkohol a obecně všechny stavy zvyšující produkci
laktátu, jako je hypoxie)
- akutní renální selhání a závažná srdeční insuficience či hepatální porucha jsou kontraindikacemi
podání metforminu
 endokrinologie

- je třeba minimálně jednou za rok kontrolovat renální funkce, laktátová acidóza má dodnes
mortalitu kolem 50%!

Glitazony
- v klinické medicíně se využívá jen jeden zástupce, a to Pioglitazon, je lékem užívaným přednostně u
pacientů s inzulinovou rezistencí
- mechanismem účinku je ovlivnění exprese některých genů po aktivaci jaderných PPARγ receptorů,
to vede ke komplexnímu účinku na metabolismus, snižuje se inzulinová rezistence, glukoneogeneze
v játrech a navíc snižuje LDL cholesterol a mírně snižuje krevní tlak
- pioglitazon navíc stimuluje diferenciaci adipocytů podkožní tukové tkáně, ty pak mohou akumulovat
TAG i z viscerálních tukových depozit
- velmi významným účinkem je také ochrana B-buněk pankreatu zpomalením sekrece inzulinu,
oddaluje se tak nutnost intenzifikace terapie diabetu
- eliminační poločas je asi 5-6 hodin, jeho aktivních metabolitů ale až 23 hodin
- nežádoucími účinky mohou být retence tělesné tekutiny, otoky, kardiální selhávání a nárůst
tělesné hmotnosti (proto je třeba rozvažovat kombinovanou léčbu s inzulinem)
- indikován je k léčbě diabetu mellitu II. typu, je jednou z možností kombinované léčby
s metforminem při jeho nedostatečném účinku, někdy se dokonce do trojkombinace přidává inzulin
- je možné ho použít u pacientů s pokročilou renální insuficiencí, ale kontraindikován je u osob se
srdečním selháním či při selhávání jater
- kontraindikací je také karcinom močového měchýře, pioglitazon je totiž podezřelý z jeho indukce
- u řady pacientů je pioglitazon velmi výhodný, klinicky je významné, že plný účinek (snížení
glykovaného Hb) se rozvíjí až po půl roce léčby

Antidiabetika využívající účinek inkretinů

- inkretiny jsou hormon secernované střevními buňkami, z terapeutického hlediska je nejvýznamnější
GLP-1 (glukagonu podobný peptid 1)
- hladina GLP-1 v krvi stoupá po požití potravy pomocí neuroendokrinních mechanismů a stimulačním
vlivem potravy na buňky střevní sliznice
- GLP-1 zpomaluje vyprazdňování žaludku, zvyšuje citlivost beta-buněk k sekrečním podnětům,
upravuje kvalitu sekrece inzulinu (obnovuje první fázi inzulinové sekrece), snižuje sekreci glukagonu
(snižuje výdej glukózy hepatocyty) a snižuje chuť k jídlu
- kromě toho inhibuje apoptózu B-buněk pankreatu a má protektivní účinek na myokard, zlepšuje
jeho funkci u renálního selhání
- GLP-1 je degradován enzymem označeným jako DPP-4 (dipeptydylpeptidáza 4)
- účinek GLP-1 je tzv. „glukóza-dependentní“, neprojevuje se při normální nebo snížené glykemii
- z PAD sem patří:
- zpomalují degradaci endogenně secernovaného GLP-1, výrazně
snižují postprandiální hyperglykemie
- v současnosti je registrováno pět látek, kam patří:
 sitagliptin
 vildagliptin
inhibitory DPP-4  saxagliptin
(gliptiny)  linagliptin
 alogliptin
- sitagliptin a linagliptin se užívají v monoterapii, ostatní prakticky vždy
v kombinacích (možná je dvojkombinace s metforminem,
sulfonylureou či pioglitazonem, ale i trojkombinace)
- kromě vildagliptinu se mohou kombinovat s inzulinem
agonisté receptoru pro - stimulují receptor pro GLP-1, výsledný efekt je výraznější, než po
GLP-1 (analoga GLP-1) endogenní stimulaci, podávají se subkutánně
 endokrinologie

- typickým efektem terapie je kromě snížení glykémie i snížení

hmotnosti, protože snižují chuť k jídlu
- mají mírný natriuretický účinek a snižují krevní tlak, střednědobá a
dlouhodobá analoga mohou mírně zvyšovat tepovou frekvenci
- výsledný klinický efekt dlouhodobých analog ovlivňuje tachyfylaxe,
která se projevuje snížením evakuace žaludku
- patří sem analoga krátkodobá (exenatid, lixisenatid), střednědobá
(liraglutid) a dlouhodobá (dulaglutid, albiglutid)

Antidiabetika inhibující SGLT-2 (glifloziny)

- glukóza volně prochází přes glomerulární filtrační bariéru a v proximálním tubulu je vychytávána a
zpětně transportována dvěma systémy, SGLT1 a SGLT2
- SGLT 2 mají nízkou afinitu a vysokou kapacitu, přesto pokud se překročí práh těchto přenašečů,
vyvíjí se glykosurie
- SGLT 2 se nevyskytují ve významné míře v jiných tkáních, na rozdíl od SGLT1, které typicky
zprostředkovávají vstřebávání glukózy také ze střevního lumen
- u pacientů s diabetem dochází v důsledku hyperglykemie k up-regulaci SGLT2 v epitelu tubulů, je to
projev adaptace na zvýšenou nabídku glukózy v ultrafiltrátu
- podmínkou pro bezpečnou terapii je vysoká selektivita k SGLT2, významné ovlivnění SGLT1 je
nežádoucí (inhibice vede k profúznímu průjmu)
- glifloziny inhibují SGLT2, to vede ke glykosurii a významná část filtrované glukózy se tak ztrácí močí,
antidiabetický účinek těchto látek je tak závislý na glykémii, čím je vyšší glykémie, tím vyšší je účinek
(riziko hypoglykémie je proto malé)
- v podstatě by se dalo říci, že jsou to osmotická diuretika, snižují proto krevní tlak a tělesnou
hmotnost
- nežádoucími účinky může být polyurie, dehydratace, ortostatická hypotenze, mykotické infekce
genitálu a ketoacidóza (při nevhodném snížení dávky inzulinu)
- využívají se k léčbě DM II. typu, účinek není vázán na přítomnost inzulinu, ani jeho receptoru, takže
je lze použít v kterémkoli stádiu choroby (jsou funkční i v pozdějších stádiích, na rozdíl od např.
přímých sekretagog)
- velkou výhodou je fakt, že fungují i u pacientů, kteří nedodržují důsledně životasprávu a přijímají
vyšší množství sacharidů
- glifloziny mají minimální účinek u pacientů s renální insuficiencí a redukovanou glomerulární filtrací
- patří sem:
 selektivní inhibitory SGLT2 – klinicky pouze navyšují glykosurii, nevykazují nežádoucí účinky
ze strany GIT, patří sem např.: dapagliflozin a empagliflozin
 semiselektivní inhibitory SGLT2 – částečně inhibují i SGLT1, navyšují glykosurii a současně
snižují vstřebávání glukózy ze zažívacího traktu, potenciální nevýhodou jsou dyspeptické
obtíže, zástupcem je kanagliflozin

Inhibitory α-glukosidáz
- α-glukosidázy štěpí disacharidy, oligosacharidy a polysacharidy v tenkém střevě, jejich inhibice vede
k dávkově závislému zpomalení trávení těchto sacharidů, což vede ke snížení zejména postprandiálně
glykémie
- jediným v České republice dostupným inhibitorem je akarbóza, bohužel její užívání je omezeno,
protože při požití vyššího množství polysacharidů (při non-adherenci pacienta k léčbě) se
polysacharidy dostávají až do tlustého střeva, kde vyvolávají kvasnou dyspepsii, vznikají tenesmy,
průjmy a flatulence
- při léčbě akarbózou nereagují pacienti na podání sacharózy v terapii hypoglykemie, její účinnost
snižuje cholestyramin, substituce pankreatickými enzymy a střevní adsorbencia
 endokrinologie

- inhibitory glukosidáz nevyvolávají hypoglykemii a také neúčinkují u pacientů, kteří ze své stravy
vyloučí polysacharidy
 endokrinologie

124. Glukokortikoidy
- glukokortikoidy jsou 17-hydroxysteroidy s převažujícím účinkem na glycidový metabolismus,
ovlivňují ale i metabolismus bílkovin a lipidů, kromě toho mají také významné protizánětlivé a
imunosupresivní působení
- hlavním endogenním hormonem je hydrokortison (kortizol), ten je syntetizován v kůře nadledvin a
je uvolňován v reakci na sekreční stimuly, zejména ACTH
- z tohoto endogenního hormonu byly odvozeny syntetické kortikoidy s výhodnějšími
farmakokinetickými vlastnostmi a s vyšší selektivitou, jsou pomaleji degradovány, takže mají
mnohem delší poločas
- syntetickým kortikoidem je typicky prednison, který je v játrech biotransformován na aktivní
prednisolon
- metylací je pak připravován další významný přípravek – metylprednison, další změny v molekule
prednisolonu vedly k tvorbě velmi potentních syntetických glukokortikoidů (dexamethason,
triamcinolon, fluocinolon, betamethason)

Mechanismus účinku
- působení glukokortikoidů je zprostředkováno glukokortikoidním receptorem (GR), ten je za
normálních okolností v komplexu s různými proteiny (heat shock proteins 90 a 70, FKBP52 apod.)
přítomen v cytoplasmě buněk prakticky všech tkání
- po navázání glukokortikoidu se HSP uvolňují a komplex kortizol-GR je translokován do jádra, kde se
váže na responzivní element DNA (GRE- glucocorticoid response elements) a aktivuje transkripci
různých genů, ale také může jiné transkripční faktory inhibovat (např. NF-κB, AP-1)
- některé účinky glukokortikoidů jsou příliš rychlé na to, aby je bylo možno vysvětlit genovou expresí,
mluvíme o tzv. non-genomických účincích, které jsou zprostředkovány interakcí se specifickými
membránovými receptory (např. inhibice influxu vápníku do neuronů hipokampu)
- výsledkem těchto pochodů pak jsou:
- snížení utilizace glukózy, zvýšení glukoneogeneze a hyperglykémie
- snížení syntézy proteinů a katabolismus v kosterní svalovině
metabolické účinky
- dochází k redistribuci tukových zásob (měsícovitý obličej,
abdominální tuk)
protizánětlivé a
- vyšší dávky mohutně inhibují časnou i pozdní fázi zánětu
imunosupresivní účinky
mineralokortikoidní - u exogenně podávaných glukokortikoidů může docházet k retenci
účinky sodíku a hypertenzi spojené se ztrátami draslíku
- zvyšují počet trombocytů a erytrocytů, naopak snižují počet
účinky na krev a
lymfocytů a eozinofilů díky redistribuci (z krve do lymfatických uzlin,
lymfatický systém
sleziny apod.)
- velké dávky mohou vyvolávat těžké poruchy psychotického rázu,
účinky na CNS
fyziologicky se podílejí na regulaci nálady
- vyvolávají zvýšení gastrické sekrece kyseliny chlorovodíkové a
účinky v trávicím ústrojí
pepsinu
- zvýšené vstřebání lipidů ze střeva vede ke kompetitivní inhibici
účinku vitaminu D a navíc glukokortikoidy zvyšují exkreci vápníku
ledvinami
účinky na kostní
- glukokortikoidy tak vyvolávají negativní vápníkovou bilanci
metabolismus a kůži
- kromě toho glukokortikoidy zasahují do syntézy kolagenu a působí
jeho zvýšený katabolismus (tvorba strií)
- všechny tyto mechanismy vedou k osteoporóze
vliv na vývoj plodu - mají význam pro zrání plic, stimulují tvorbu surfaktantu
 endokrinologie

- z možných nežádoucích účinků je tak třeba jmenovat:

 snížení odpovědi na infekci nebo tkáňové poškození (pomalé hojení ran, aktivace latentních
infekcí…)
 snížená schopnost endogenní produkce hormonů (neschopnost pohotově reagovat na
stresové a zátěžové situace, „rebound“ fenomén po náhlém vysazení léčby)
 metabolické účinky (iatrogenní Cushingův syndrom, diabetogenní efekt, dyslipidemie)
 zvýšení srážlivosti krve, teploty a intrakraniálního tlaku, osteoporóza a úbytek svalové hmoty
 hypokalémie (obzvlášť v kombinaci s diuretiky)

Glukokortikoidy k substituční léčbě

- patří sem hydrokortizon (kortizol) a kortizon acetát (ten není v ČR registrován), spíše výjimečně se
užívá syntetický prednison a metylprednisolon
- hydrokortizon se podává perorálně ve formě tablet, nebo intravenózně ve formě injekcí či infúzí
(hlavně v těžkých stavech a intenzivní péči)
- je metabolizován v játrech a většině tkání, jeho konjugáty jsou vylučovány močí
- prochází přes HEB, placentární bariérou i do mateřského mléka, v plasmě se vyskytuje vázaný na
bílkoviny (hlavně transkortin)
- v tabletové formě se podává 2-3 krát denně se snahou zachovat diurnální rytmus (největší dávka
ráno), intravenózně se podává po 6-8 hodinách, dávky zvyšujeme v zátěžových situacích (např.
stomatologický zákrok)
- substituční léčba je indikována při adrenokortikální insuficienci jakékoliv etiologie (např. Addisonova
choroba)

Glukokortikoidy k systémové léčbě

- využívá se jejich imunosupresivní, protizánětlivý, antialergický a antiedematózní efekt, takto se
užívá zejména prednison, metylprednisolon a dexametazon
- mechanismus účinku je stejný, jako u hydrokortizonu, ale je zde více vyjádřen imunosupresivní
efekt, ve srovnání s hydrokortizonem mají prednison a metylprenisolon menší mineralokortikoidní
efekt (při suprafyziologických dávkách mají méně nežádoucích účinků)
- podávají se perorálně ve formě tablet, nebo intravenózně, dexametazon se kromě toho využívá i
lokálně ve formě mastí a očních kapek
- tyto syntetické deriváty mají delší biologický poločas, podávají se jen jednou denně, takže je menší
riziko útlumu adrenokortikální osy
- systémové podávání glukokortikoidů delší, než 3 měsíce, vede k rozvoji nežádoucích účinků
- za bezpečnou se považuje dávka 2,5mg prednisonu denně, vyšší dávka je prokazatelně spojena se
zvýšeným rizikem osteoporózy
- indikací jsou různé zánětlivé a imunopatologické stavy (autoimunitní a alergické nemoci), ale i stavy
s nadměrnou fibroprodukcí, dexametazon se užívá v léčbě edému mozku při nádorovém postižení
mozku
- použít se mohou i u některých onkologických onemocnění (např. Hodgkinovy choroby)

Glukokortikoidy k lokální léčbě

 dexametazon a triamcinolon – oční, ušní a nosní kapky, masti a kožní krémy
 triamcinolon a betametazon – injekční forma k intrartikulárnímu, intrasynoviálními,
intradermálnímu nebo periartikulárnímu podání, jako symptomatické léčba revmatoidní
artritidy, osteoartrózy, synovitidy, tendinitidy, bursitidy apod.
 inhalační kortikoidy používané v léčbě bronchiálního astmatu a CHOPN
 intranasální kortikoidy u alergické rinitidy
 perorální nebo rektální forma u nespecifických střevních zánětů (IBD)
- nežádoucí účinky jsou obvykle lokální (atrofie sliznic a kůže, kandidóza dutiny ústní…), systémové
nežádoucí účinky jsou vzácné
 endokrinologie

125. Androgeny, anabolické steroidy

- hlavní přirozené androgeny jsou testosteron a dihydrotestosteron, DHT je vytvářen ve většině
periferních tkání působení steroid-5α-reduktázy a je tak vlastním endogenním androgenem
- samotný testosteron působí přímo jen na receptory semenotvorných kanálků varlat (stimulace
spermatogeneze) a na receptory hypotalamu a hypofýzy (negativní zpětná vazba)
- převážná část testosteronu vzniká u muže v Leydigových buňkách varlat pod vlivem luteinizačního
hormonu, který je stimulován pulsně produkovaným hypotalamickým gonadoliberinem (GnRH)
- negativní zpětnou vazbou testosteron inhibuje sekreci „nadřazených“ hormonů hypotalamu a
hypofýzy
- působením aromatázy se z testosteronu ve tkáních vytváří estradiol, který má u muže řadu
významných funkcí (např. dozrávání spermií)
- testosteron se velmi rychle destruuje v játrech, proto se nemůže podávat perorálně, protože má
vysokou presystémovou eliminaci (first-pass efekt), jako takový může být aplikován pouze
transdermálně (např. náplast na kůži skrota pro obnovení spermatogeneze), takové přípravky u nás
nejsou registrovány
- pro systémovou aplikaci je proto používán testosteron ve formě esterů nebo 17-alkylovaných
derivátů (např. perorálně účinný 17-α-metyltestosteron), ty by se ale neměly užívat, protože
alkylované testosterony na C17 jsou hepatotoxické, působí cholestázu a zvyšují riziko tumorů jater
- terapeuticky užívané estery testosteronu mají několik možností podání:
 intramuskulární podání – takto se podává hlavně testosteron propionát, fenylpropionát,
enantát a dekanoát ve formě oleje, po difúzi esteru z depa ho štěpí esterázy a uvolňuje se
testosteron, ten je tak systémově resorbován během 2 dnů až 3 týdnů
 perorální podání – testosteron undekanoát je jediný účinný ester při perorálním podání, ze
střeva se resorbuje lymfatickými cestami a tím obchází játra a není inaktivován jako
samotný testosteron first pass efektem (kyselina undekanová má vlastnosti mastných
kyselin)
- nežádoucí účinky jsou dány androgenním efektem testosteronu, u žen k nim patří virilizace,
hirsutismus a alopecie, u mužů dochází k útlumu spermatogeneze, atrofii varlat a při vysokém
dávkování může vznikat priapismus
- testosteron může také vyvolávat retenci sodíku a otoky, a tím zhoršovat srdeční selhávání, tento
efekt souvisí se zvýšenou proteosyntézou a proteoanabolickým efektem
- indikací jsou různé formy hypogonadismu u mužů, spíše výjimečně jsou přípravky testosteronu
používány i u žen v léčbě metastazujícícho karcinomu prsu
- kontraindikací je karcinom prostaty a pokročilá benigní hyperplázie prostaty

Syntetické androgeny
- patří sem:
 mesterolon
- syntetický androgen svojí strukturou blízký dihydrotestosteronu, jeho výhodou je nízká
hepatotoxicita, v terapeutických dávkách navíc nesnižuje sekreci gonadotropinů a netlumí
tak spermatogenezu (to odpovídá teorii, že aktivuje receptory DHT periferně, protože
v hypotalamu a adenohypofýze jsou receptory aktivovány jen testosteronem)
- užívá se v substituční terapii hypogonadismu
 prasteron
- generický název pro dehydroepiandrosteron (DHEA) prekurzor biosyntézy androgenů a
estrogenů vytvářených v kůře nadledvin
- ve formě depotního přípravku je užíván u žen v menopauze k potlačení projevů
klimakterického syndromu
 endokrinologie

Anabolické steroidy
- androgeny stimulují proteosyntézu v důsledku aktivace androgenních receptorů, tento efekt se
projevuje především myotropním účinkem (zvýšením hmotnosti příčně pruhovaných svalů)
- pojmem anabolické steroidy pak rozumíme látky, které jsou syntetickými deriváty testosteronu a
mají potlačené androgenní účinky se zachovanými proteoanabolickými účinky, v současné sobě sem
patří:
 nandrolon ve formě esterů (nandrolon decanoát – Deca durabolin a fenylpropionát -
Supranabol) pro injekční aplikaci olejových roztoků i.m.
 stanazolol účinný per os
- anabolické steroidy působí pozitivní dusíkovou bilanci, zvýšenou retenci vody a zvýšení svalo-kostní
hmoty, rovněž mírně stimulují erytropoézu a podporují hojení ran
- u žen mají virilizační efekt, u mužů působí inhibici spermatogeneze, mohou vyvolávat
intrahepatickou cholestázu a jaterní nádory a mají aterogenní účinek
- antagonizují katabolický účinek kortikoidů a zvyšují antikoagulační účinek warfarinu
- kontraindikací jsou hormonálně dependentní nádory, hypertenze a diabetes
 endokrinologie

126. Estrogeny a gestageny

Estrogeny
- estrogeny jsou steroidní hormony produkované endogenně ovariem, farmakologicky můžeme do
látek s estrogenní aktivitou zařadit:
 přirozené estrogeny – estradiol, estron, estriol a konjugované estrogeny (estrogen sulfát
apod.)
 polosyntetické estrogeny – estery estradiolu (estradiol dipropionát, benzoát a valerát)
 syntetické estrogeny – ethinylestradiol a mestranol
- estrogenní aktivitu mohou mít také látky nesteroidní struktury, jednak deriváty stilbenu a jednak
nesteroidní látky rostlinného původu (tzv. fytoestrogeny)
- v lidském těle estrogeny vyvolávají proliferaci endometria, vývoj sekundárních pohlavních znaků,
uzávěr epifyzárních štěrbin, růst duktů mléčné žlázy a proliferace vaginálního epitelu
- dlouhodobé podávání samotných estrogenů reálně zvyšuje riziko rozvoje karcinomu endometria,
z toho důvodu je třeba u pacientek bez hysterektomie kombinovat dlouhodobě podávané estrogeny
s průběžně, nebo cyklicky podávanými progestiny
- stimulací estrogenových receptorů hypotalamu a hypofýzy blokují estrogeny uvolňování
gonadotropinů, čímž zabraňují ovulaci
- u mužů přímým účinkem na testikulární tkáň tlumí spermatogenezi, snižují produkci androgenů a
potlačují proliferaci tkáně prostaty, vzniká impotence a atrofie varlat (feminizace)
- estrogeny působí retenci sodíku a vody, snižují resorpci kostní hmoty a podporují metabolismus
vápníku, navíc snižují hladinu LDL cholesterolu v plasmě a zvyšují hladiny HDL (zvýšené užívání
estrogenů může vést k tvorbě žlučových chlolesterolových kamenů, díky vyšší clearance játry)
- tyto hormony také významně stimulují plasmatické hladiny koagulačních faktorů II, VII, IX a X a
zvyšují hladinu fibrinogenu, naopak hladinu antitrombinu snižují (hyperkoagulační stav)
- u hormonálně dependentní nádorů (např. karcinom prsu) mohou estrogeny aktivovat růst nádoru

Farmakokinetika estrogenů
- estradiol je při perorálním podání dobře vstřebáván střevní sliznicí, podléhá ale intenzivní
hydroxylaci při prvním průchodu játry, je metabolizován především na estron a estriol, které jsou
následně konjugovány a eliminovány žlučí a močí
- kromě toho se estradiol resorbuje také pokožkou ve formě transdermálních náplastí, v tomto
případě nepodléhá first-pass efektu
- estery estradiolu se aplikují nejčastěji ve formě olejových roztoků nitrosvalově, estradiol je tak
postupně deesterifikován a resorpce trvá 3-7 dní
- ethinylestradiol je podstatně odolnější vůči biodegradaci, jeho biologická dostupnost je 40-60%
- mestranol je proléčivo, je demetylován v enterocytech a játrech, kde z něj vzniká ethinylestradiol
- po perorálním podání má ethinylestradiol dvě maxima plasmatické koncentrace, první při resorpci a
druhý poté, co se jako konjugát s kyselinou glukuronovu a sírovou vylučuje žlučí a močí a z tlustého
střeva (kde probíhá jeho desulfatace) je opět vstřebáván
- metabolickou degradaci estrogenů snižují inhibitory CYP3A4

Indikace
- přirozené estrogeny jsou užívány zejména v substituční léčbě estrogenové deficience v období
pohlavního vývoje a post menopauzálním období
- ethinylestradiol pak nachází široké uplatnění ve formě kombinovaných hormonálních kontraceptiv

Gestageny
- jsou představovány jediným přirozeným gestagenem – progesteronem, který produkuje corpus
luteum ovaria v luteální fázi menstruačního cyklu, ve vysokém množství ho tvoří také placenta
v graviditě
- progesteron aktivuje tzv. progesteronové receptory endometria připraveného v proliferační fázi
menstruačního cyklu estrogeny (ty indukují syntézu velkého množství progesteronových receptorů)
 endokrinologie

- progesteron převádí endometrium do sekreční fáze, kromě toho má receptory také ve žlázách
děložního hrdla (produkce nízkého objemu vazkého sekretu), myometriu (snižuje kontraktilitu),
adenohypofýze a hypotalamu (inhibuje sekreci LH a FSH, stimuluje termoregulační centrum a zvyšuje
tělesnou teplotu)
- nejsou známy žádné syntetické látky nesteroidní struktury s afinitou k progesteronovým
receptorům, syntetické látky se steroidní strukturou a afinitou k progesteronovému receptoru
označujeme jako progestiny
- progestiny můžeme dělit na tři velké skupiny:
 progestiny odvozené od progesteronu se zachovalou 21 uhlíkovou kostrou
 progestiny odvozené od 19-nortestosteronu, které mají strukturu s 18 uhlíky
 progestiny atypické s širším spektrem farmakologických účinků

1. progesteron
- při perorálním podání je velmi málo účinný, jeho poločas je totiž velmi krátký (asi 5 minut) a
intenzivně se metabolizuje v játrech, s téměř 100% efektem prvního průchodu (je metabolizován
pomocí CYP450)
- hlavním metabolitem je pregnandiol, jehož vylučování močí se používá jako indikátor endogenní
produkce progesteronu
- terapeuticky se užívá zpravidla ve formě olejových roztoků pro nitrosvalovou aplikaci
- na CNS působí tlumivě, druhotně vede k retenci sodíku a vody, nepříznivě působí na poměr HDL:LDL
a antagonizuje působení estrogenu na vzestup HDL
-indikací jsou poruchy menstruačního cyklu z nedostatečné sekrece endogenního progesteronu, per
os nebo vaginálně se používá zejména při metodách asistované reprodukce

2. progestiny – deriváty progesteronu se zachovanou 21C kostrou

- tyto progestiny mají výrazné androgenní účinky, patří sem hydroxyprogesteron kaproát,
medroxyprogesteron acetát, megestrol acetát, dydrogesteron a chlormandinon acetát
- s výjimkou kaproátu jsou účinné i při perorální aplikaci, používají se k léčbě hypofunkčních a
dysfunkčních poruch menstruačního cyklu, při hypofunkci corpus luteum a k substituční léčbě
v postmenopauze jako součást estrogen-progestinových perorálních přípravků
- medroxyprogesteron může být užíván jako depotní injekční kontraceptivum, chlormandinon acetát
je využíván jako perorální složka hormonálních kontraceptiv
- některé z těchto progestinů se užívají také v onkologických indikacích

3. progestiny odvozené od 19-nortestosteronu

- nandrolon (neboli 19-nortestosteron) je používán jako anabolický steroid, progestiny od něj
odvozené mají potlačenou androgenní a anabolickou aktivitu a zvýrazněnou aktivitu progestinovou
- jsou odolnější proti first-pass efektu, než nandrolon, patří sem norethisteron, lynestrenol a gonany
(norgestrel, levonorgestrel, deosgestrel, norgestimát, norelgestromin a gestoden)
- gonany mají ještě výraznější progestinovou aktivitu, včetně inhibiční aktivity na FSH a LH
- všechny progestiny této skupiny mají dobrou biologickou dostupnost při podání per os a výraznou
progestinovou aktivitu v účinku na endometrium
- při současném podání s estrogeny tlumí jejich proliferační efekt na endometrium
- mají bohužel reziduální androgenní aktivitu, v graviditě tak mohou vyvolávat maskulinizaci a
narušovat vývoj urogenitálního systému plodu (gravidita je proto kontraindikací)
- z dalších nežádoucích účinků je třeba zmínit trombogenezi a nepříznivý efekt na metabolismus
lipoproteinů
- všechny tyto látky jsou používány buď samostatně, nebo v kombinaci s ethinylestradiolem jako
hormonální kontraceptiva
 endokrinologie

4. atypické progestiny
- patří sem látky, které mají progestinový účinek, ale nelze je zařadit do předchozích dvou skupin
z důvodů širšího spektra jejich farmakologických účinků
- patří sem:
 tibolon – progestin s estrogenní a slabší androgenní účinností, estrogenní aktivitu mají
některé jeho aktivní metabolity, je určen pro léčbu osteoporózy v postmenopauzálním
období
 cyproteron acetát – progestin s antiandrogenním účinkem, využívá se v kombinaci
s ethinylestradiolem u perorální kontracepce a k léčbě akné
 drospirenon – progestin s antiandrogenním a antimineralokortikoidním účinkem, využívá se
příznivý vliv na premenstruační retenci tekutin
 dienogest – působí antiandrogenně, je součástí kontraceptivního přípravku Jeanine, který je
užíván také v léčbě akné
 danazol a gestrinon – parciální agonisté progestinových receptorů, inhibují uvolnění FSH a
LH, jsou používány v léčbě endometriózy a fibrocystické mastopatie, dnes se užívají méně pro
řadu nežádoucích účinků (rozsáhlé edémy a otoky, klimakterický syndrom…) a jsou
nahrazována inhibitory sekrece gonadotropinů ze skupiny syntetických analog gonadorelinu
(např. buserelinem)
 endokrinologie

127. Kontraceptiva, nežádoucí účinky a kontraindikace

- hormonální antikoncepce může být podávána ve třech formách, perorální, transdermální a
parenterální s depotním účinkem
 perorální kontraceptiva I. generace – mají vysoký obsah estrogenní složky (mestranol nebo
ethinylestradiol), to vede k tomu, že mají řadu závažných nežádoucích účinku, zejména
tromboembolických
 perorální kontraceptiva II. generace – obsahují nižší dávky estrogenů (výhradně
ethinylestradiol v nižších dávkách) v kombinaci s progestinem
 perorální kontraceptiva III. generace – mají velmi nízký obsah ethinylestradiolu, jejich
progestinovou složku tvoří novější ethylgonany norgestimát, desogestrel a gestoden (mají
velmi nízkou androgenní účinnost)
- vedle kombinovaných estrogen-progestinových perorální kontraceptiv byla zavedena také
jednosložková kontraceptiva, která obsahují pouze progestin (lynestrenol, desogestrel) v relativně
nízkých dávkách, mechanismus antikoncepčního účinku je poněkud odlišný
- jejich hlavní výhodou je, že nepotlačují laktaci u kojících žen
- progestinová HAK se podávají kontinuálně, zatímco kombinovaná kontraceptiva jsou podávána po
dobu 21 dnů s následnou sedmidenní přestávkou
- v polovině 70. let byla zavedena metoda postkoitální hormonální antikoncepce, první přípravek
(Postinor) byl vyvinut v Maďarsku, obsahuje levonorgestrel a používá se dodnes
- prvním parenterálním kontraceptivem byl medroxyprogesteron, novější parenterální depotní
přípravky obsahují levonorgestrel v nosném nitroděložním tělísku nebo etonogestrel v podkožním
implantátu

Mechanismus působení
 kombinovaná kontraceptiva působí inhibici sekrece gonadotropinů adenohypofýzy a tím
zabraňují ovulaci, ethinylestradiol a příslušný progestin působí na inhibici synergicky
- k inhibici stačí i velmi nízké dávky ethinylestradiolu v kombinaci s progestinem, vaječníky se
tak dostávají do klidového stádia a nedochází ke zrání foliklů ani k tvorbě žlutého tělíska
- koncentrace FSH, LH a endogenního estradiolu i progesteronu je při užívání HAK nízká
- podobným mechanismem působí také kontraceptiva parenterální (injekční a implantační)
 progestinová perorální kontraceptiva (minipilulky) potlačují ovulaci pouze v 70% případů,
mechanismus působení spočívá především v potlačení proliferace endometria, které je tedy
trvale atrofické a nevytváří podmínky vhodné pro implantaci blastocysty
- kromě toho se zvyšuje hustota cervikálního hlenu a snižuje se motilita vejcovodů
- neúplná blokáda je příčinou poněkud nižší antikoncepční účinnosti
 mechanismus účinnosti postkoitálních kontraceptiv není zcela ověřen, hlavní význam má
pravděpodobně zpomalený transport oplodněného vajíčka vejcovod a změny endometria
 levonorgestrel uvolňovaný z nitroděložního tělíska působí lokálně na endometrium, které je
tak atrofické a brání nidaci oplodněného vajíčka

Spolehlivost a nežádoucí účinky

- účinnost všech metod vyjadřujeme tzv. Pearlovým indexem, který hodnotí počet selhání
kontraceptiva na 100 žen za rok (u HAK 2,0-0,2, tedy 98-99,8% spolehlivost)
- vynechání jedné až dvou denních dávek snižuje účinnost na přibližně 95%
- některé látky zvyšují biodegradaci HAK přes CYP450, jsou to zejména fenytoin, antiepileptika,
rifampicin, modafinyl a další (tato interakce se netýká levonorgestrelu uvolňovaného lokálně
z nitroděložního tělíska)
 endokrinologie

- jiným mechanismem snižují účinnost HAK širokospektrá antibiotika, zde se zřejmě uplatňuje
narušení fyziologické střevní flóry, která produkuje enzymy významné pro desulfataci steroidů a
umožňuje tak jejich enterohepatální recirkulaci
- k selhání účinnosti může dojít také při průjmových onemocněních různé etiologie
- nežádoucí účinky můžeme dělit na:
- zvyšují riziko tromboembolických příhod, a to hlavně preparáty s vysokým
obsahem estrogenů
- kontraceptiva II. a III. generace mají snížené množství ethinylestradiolu,
závažné nežádoucí
takže se výskyt těchto závažných nežádoucích účinků výrazně snižuje
účinky
- výskyt karcinomu endometria a ovarií se u žen užívajících HAK výrazně
snížil, až o 60%, naproti tomu karcinom děložního hrdla je při dlouhodobém
užívání o něco častější
středně závažné
- migréna, depresivní stavy a benigní až maligní tumory jater
nežádoucí účinky
- vyskytují se v 10-20% případů, patří k nim napětí prsů, snížení libida,
nevolnost a nepravidelnost menstruačního cyklu
méně závažné
- androgenní složka progestinové komponenty může vést k akné a
nežádoucí účiny
hirsutismu
- vyvolávají zvýšení tělesné hmotnosti
- kontraindikací HAK je:
 poruchy jaterních funkcí a jejich nádory
 hormonálně dependentní nádory
 chronická žilní insuficience, varixy a tromboembolizace v anamnéze
 koagulopatie (např. Leidenská mutace, deficit antitrombinu III, deficit C-proteinu….)

Kombinovaná estrogen-progestinová perorální kontraceptiva

- v současnosti jsou nejpoužívanějšími kontraceptivy kombinované přípravky II. a III. generace
s nízkým až středním obsahem ethinylestradiolu
- progestinovou složkou jsou převážně progestiny typu levonorgestrelu, desogestrelu, norgestimátu a
gestodenu, používán je též cyproteron acetát a další progestiny s antiandrogenním účinkem
(dienogest a drospirenon, které mají také antimineralokortikoidní účinek)
- dále se dělí na:
 kombinovaný jednofázový typ – poměr progestinu a estrogenů je v tabletách stále stejný
 kombinovaný dvoufázový typ – dávka progestinu je ve druhé polovině tablet více než
dvojnásobná (odpovídá to zvýšené produkci progesteronu ve druhé polovině menstruačního
cyklu)
 kombinovaný třífázový typ – obsah estrogenu se může ve druhé třetině tablet zvyšovat,
progestin se postupně zvyšuje ve druhé a třetí třetině v souladu s fyziologickou produkcí
estrogenů a progesteronu

Kontraceptiva obsahující pouze progestin

- tyto tzv. minipilulky obsahují pouze progestin v konstantní dávce, jsou užívány kontinuálně bez
sedmidenní přestávky
- použité dávky progestinů jsou relativně nízké a progestinem je lynestrenol nebo desogestrel
- jsou vhodná pro ženy vyššího věku nebo ženy v období laktace, vyvolávají ale řadu nepříjemných
účinků (nauzea, poruchy libida, hustý cervikální sekret…)
 endokrinologie

Postkoitální perorální kontraceptiva

- tato kontraceptiva brání průniku spermií do vejcovodů, nebo nidaci již vytvořené blastocysty,
obsahují buď samotný progestin (levonorgestrel) nebo jeho kombinaci s ethinylestradiolem
- použité dávky levonorgestrelu jsou vysoké, což vede častěji k výskytu nauzey nebo zvracení
- využívají se např. k zábraně otěhotnění po znásilnění
- k postkoitální antikoncepci je možné alternativně použít také běžné hormonální kontraceptivum
s levonorgestrelem a ethinylestradiolem (např. Microgynon) ve dvou dávkách po pěti tabletách
- interval účinnosti je udáván do 72 hodin a postup má asi 75% úspěsnost

Transdermální kontraceptiva
- relativně nová antikoncepční metoda, při které se transdermálně aplikuje ethinylestradiol
v kombinaci s norelgestrominem
- během čtyř týdnů jsou aplikovány tři náplasti s jednotýdenní přestávkou, spolehlivost této metody
je vysoká

Depotní kontraceptiva
- přípravky obsahující pouze progestin, podává se tak medroxyprogesteron (podává se
intramuskulárně, má protekční dobu asi 2 měsíce), levonorgestrel (podává se intrauterinně v nosném
tělísku, má protekční dobu asi 5 let) a etonogestrel (podává se podkožně s dobou protekce asi 3 roky)
- tato antikoncepce je užívána u žen, u kterých je indikována nedostatečná jistota compliance
perorálních forem
- nevýhodou je, že při výskytu nežádoucích účinků kontraceptiv není možné náhlé přerušení, nebo
vyžaduje chirurgický zákrok
 endokrinologie

128. Antagonisté hormonů

- kromě samotných hormonů a jejich analog se využívají také antagonisté hormonů, tedy chemické
látky potlačující tvorbu hormonů nebo jejich působení v cílové tkáni
- antagonisté hormonů adenohypofýzy a neurohypofýzy, thyreostatika a antagonisté inzulinu
(glukagon) byly probrány výše, proto zde uvádím:
 antagonisty adrenokortikoidních hormonů
 antagonisty androgenů
 antagonisty estrogenů a progesteronu
Antagonisté adrenokortikoidních hormonů
- patří sem jednak antagonisté mineralokortikoidů, tedy spironolakton a podobné deriváty, které jsou
uvedeny v kapitole léčby krevního tlaku
- mezi inhibitory syntézy a antagonisty glukokortikoidů patří:
 metyrapon – zabraňuje beta-hydroxylaci na jedenáctém uhlíku, a tím i tvorbě hydrokortisonu
a kortisonu z deoxykortikosteronu a deoxykortizolu, hromadící se intermediát neutlumuje
hypofýzu, takže dochází k nadměrnému zvýšení ACTH, využít se může k testování funkční
rezervy osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny
 trilostan – inhibuje 3-betadehydrogenázu (a tím i produkci všech tří adrenálních steroidů,
jako kortikoidů, tak i testosteronu/estradiolu a aldosteronu), je použitelný u Cushingova
syndromu a primárního hyperaldosteronismu
 aminoglutetimid – nesteroidní inhibitor aromatáz (inhibuje přeměnu cholesterolu na
pregnenolon) a používá se k medikamentózní adrenalektomii při hyperfunkčních syndromech
i metastazujícícm karcinomu prsu
 milotan – má poměrně vysokou toxicitu, účinně blokuje syntézu hydrokortisonu inhibicí 11-
betahydroxylázy, užívá se pouze u karcinomu nadledvin
 ketoconazol – imidazolové antimykotikum, ve vyšších dávkách inhibuje steroidogenezu
v nadledvinách, využívá se u léčby Cushingova syndromu

Antiestrogeny a modulátory estrogenových receptorů

- antiestrogeny jsou léčiva, která blokují estrogenové receptory všech a brání tak aktivaci
endogenními agonisty
- mají zpravidla modifikovanou steroidní strukturu, v terapii je z nich používán hlavně fulvestrant
- naproti tomu selektivní modulátory estrogenních receptorů (SERM) působí na estrogenové
receptory jednotlivých cílových tkání buď jak agonisté, nebo jako antagonisté
- jedná se o skupiny nesteroidních léčiv, odvozených od struktur stilbenů, patří sem zejména
clomifen, tamoxifen a raloxifen
 fulvestrant
- kompetitivní antagonista estrogenových receptorů, užívá se u terapie metastazujícího
estrogen-dependentního karcinomu prsu, je podáván i.m. jednou za měsíc
- blokuje syntézu receptorového proteinu, omezuje indukci progesteronového receptoru
v nádorové tkáni a blokuje i estrogenové receptory endometria
- jako nežádoucí účinek může vyvolat projevy klimakterického syndromu
 clomifen
- silný antagonista inhibičních estrogenových receptorů hypotalamu a adenohypofýzy, brání
tak zpětnovazebné inhibici sekrece gonadotropinů (FSH i LH)
- využívá se k léčbě sterility žen v důsledku anovulačních cyklů (vyvolává ovulaci)
- nežádoucími účinky mohou být ovariální cysty, karcinom ovaria a zrakové obtíže
 tamoxifen
- jeho antagonistický účinek na estrogenové receptory nádorů mléčně žlázy může být využit
k adjuvantní terapii karcinomu prsu
- má také stimulační účinek na sekreci FSH a LH
- má dlouhý poločas, v organismu se kumuluje a může vyvolávat poškození jater
 endokrinologie

- při dlouhodobém používání zvyšuje riziko tromboembolických příhod

 raloxifen
- je agonistou estrogenových receptorů kostní tkáně, ale antagonistou receptorů prsu
- je využíván v profylaxi vývoje osteoporózy u postmenopauzálních žen, zvyšuje kostní
denzitu a snižuje výskyt zlomenin, navíc snižuje i výskyt karcinomu prsu
- bohužel podobně jako estrogeny zvyšuje riziko tromboembolických komplikací

Inhibitory biosyntézy estrogenů

- neselektivním inhibitorem steroidogeneze (v ovariích, testes i kůře nadledvin) je aminoglutethimid,
jeho funkce je zajištěna blokádou přeměny cholesterolu na pregnenolon, navíc inhibuje aromatázu
- aminoglutethimid se tak užívá u hyperkortikalismu a androgenitálního syndromu
- selektivní inhibitory aromatázy jsou nesteroidní léčiva (anstrozol, letrozol) a látky steroidní povahy
(formestan)
- inhibitory aromatázy brání konverzi testosteronu na estradiol a androstendionu na estron, jejich
základní indikací je léčba metastazujícího hormonálně dependentního karcinomu prsu (byla-li léčba
tamoxifenem neúspěšná)
- biosyntézu snižují též inhibitory sekrece gonadotropinů (danazol a gestrinon), oba tyto steroidy
mají také slabý androgenní a progestinový účinek, užívají se k léčbě endometriózy

Antagonisté progesteronových receptorů

- jediným známým antagonistou je mifepriston, působí jako antagonista na glukokortikoidních a
progesteronových receptorech
- podává se per os, je využíván jako abortivum, nejčastěji v kombinaci s prostaglandiny (dinoprost,
carboprost), nebo postkoitální kontraceptivum
- nesmí být (jako abortivum) použit u mimoděložního těhotenství a u krvácivých stavů

Antiandrogeny
- antiandrogeny snižují účinek androgenů třemi mechanismy
 snížením biosyntézy - inhibitory 5α-reduktázy
- steroid 5α-reduktáza redukuje testosteron na DHT, ten je silným agonistou androgenních
receptorů ve většině tkání
- má dva izoenzymy, typ 1 je lokalizován především v játrech a kožních adnexách, typ 2 se
nachází především ve tkáních prostaty
- patří sem finasterid, který blokuje 5α-reduktázu typu 2 a je terapeuticky využíván u benigní
hyperplázie prostaty
- finasterid se dostává do spermatu a může působit malformaci pohlavních orgánů mužského
plodu v graviditě
 snížením biosyntézy – inhibice hydroxysteroiddehydrogenáz
- patří sem ketoconazol, blokuje rodinu enzymů CYP450, nedochází k inhibici syntézy jen
androgenů, ale také glukokortikoidů
- užití ketoconazolu je tak značně omezené
 antagonismem androgenních receptorů
- patří sem spironolakton, který je ale především užíván jako diuretikum
- cyproteron acetát je antiandrogen odvozený od progesteronu, kompetitivně blokuje
androgenní receptory, ve vysokých dávkách je užíván u léčby sexuální deviace a karcinomu
prostaty, střední dávky jsou užívány u těžkého hirsutismu žen a nízké dávky v kombinaci
s ethinylestradiolem (přípavek Diane) využíváme v léčbě akné a jako HAK
- cyprosteron je používán také jako postmenopausální substitivum
- u mužů může působit únavu, snížení výkonnosti, snížení spermatogeneze a neplodnost
- dalšími (slabšími) látkami je chlormadinon acetát, dinogest a drospirenon
 endokrinologie

- nesteroidní antiandrogeny, které blokují hlavně androgenní působení na nádorové buňky,

jsou flutamid, nilutamid a bicalutamid, jsou užívána u karcinomu prostaty
 endokrinologie

129. Farmaka při léčbě benigní hyperplázie prostaty

- benigní hyperplázie prostaty se projevuje souborem symptomů dolních cest močových
(prostatismem), tedy příznaky na základě poruchy jímací schopnosti (polakusurie, nykturie, urgentní
močení až močová inkontinence) a příznaky obstrukčními (obtížné močení, přerušované močení,
pocit nedokonalého vyprázdnění a narůstající močové reziduum až retence moči)
- patologicky se jedná o uzlovité zbytnění tkáně hlavně přechodné části prostaty, která obklopuje
uretru
- hlavním růstovým stimulem je testosteron (respektive dihydrotestosteron vznikající steroid-5α-
reduktázou typu II, která se vyskytuje zejména v prostatě)
- receptory pro DHT jsou v prostatickém epitelu exprimovány ve zvýšené míře pod vlivem estrogenů,
jejichž hladiny stoupají s věkem, takže přestože klesá množství testosteronu, dochází ke stimulaci
prostaty
- u benigní hyperplázie prostaty rozlišujeme dvě složky:
 mechanickou – progresivní útlak prostatické tkáně a komprese uretry
 dynamickou – aktivace α1-adrenoreceptorů a kontrakce hladké svaloviny prostatického
stromatu

Selektivní inhibitory 5α-reduktázy

- kompetitivní inhibice prostatické 5α-reduktázy typu II je účinnou metodou působící zejména proti
mechanické složce benigní hyperplázie prostaty
- takovým selektivním inhibitorem je finasterid, který snižuje koncentrace dihydrotestosteronu až o
90%
- aktivita 5α-reduktázy typu I je redukována méně, proto se koncentrace plasmatického DHT
redukuje přibližně jen o 60% a koncentrace plasmatického testosteronu se prakticky nemění
- důsledkem je pak nízká incidence nežádoucích hormonálních reakcí (pokles libida, fertility a
sexuálních funkcí)
- terapeuticky dochází ke snížení velikosti prostaty a významné redukci obstrukčních příznaků
s maximem po 6-12 měsících léčby
- z nežádoucích účinků se ojediněle vyskytuje impotence, snížení libida a zmenšení množství ejakulátu
- finasterid se podává v dávce 5mg na den
- novější inhibitor 5α-reduktázy je dutasterid, je mnohonásobně účinnější a přináší významnou úlevu
od symptomů dolních cest močových, z nežádoucích účinků může vést ke gynekomastii a impotenci
- dunasterid je indikován u nemocných s významnějším zvětšením objemu prostaty

Blokátory α1-adrenergních receptorů

- blokátory typu terazosinu a doxazosinu (deriváty prazosinu) ovlivňují dynamickou složku benigní
hyperplázie prostaty tím, že snižují tonus hladkého svalstva prostaty, kapsuly i hrdla močového
měchýře
- ovlivňují obstrukční příznaky a zmírňují také příznaky iritační, navíc mají apoptotický vliv na hladký
sval a epiteliální buňky prostaty, takže mají dlouhodobou odpověď u nemocných
- vzhledem k neselektivní blokádě mohou navodit i systémový účinek – hypotenzi – a to v závislosti
na dávce, popisován je i účinek sedativní
- výhodou doxazosinu je podávání jednou denně pro delší biologický poločas
- možná ještě významnější jsou selektivní α1A blokátory (uroselektivní blokátory), kam patří
alfuzosin a tamsulosin, na hladkou svalovinu cév mají relativně malý vliv a tím mají i malé množství
nežádoucích účinků
 serotonin a
migréna

130. Serotonin, receptory 5-HT a látky, které je ovlivňují

- serotonin (5-hydroxytryptamin) je neurotransmiter v mozku i periferních tkáních a funguje též jako
lokální hormon
- vzniká z tryptofanu hydroxylací a dekarboxylací, a to v enterochromafinních buňkách trávicího
ústrojí a v serotoninergních neuronech (mozkový kmen, enterický nervový systém a okolí cév)
- po mechanických nebo nervových podnětech (např. stimulace n. vagus) nebo vlivem léčiv (např.
reserpin) se serotonin uvolňuje a je aktivně vychytáván trombocyty
- v epifýze je sertonin prekurzorem melatoninu
- volný serotonin je rychle inaktivován monoaminooxidázou (především A formou) a
aldehyddehydrogenázou
- vylučován je v podobě kyseliny 5-hydroxyindoloctové (5-HIAA), měření tohoto metabolitu v moči je
užitečné v diferenciální diagnostice neuroendokrinních tumorů

Funkce endogenně produkovaného serotoninu

 podílí se na motilitě trávicího ústrojí, stimuluje peristaltiku přes 5-HT4, jeho nadprodukce tak
vede k průjmům
 vazokonstrikce přímým působením na 5-HT2 receptory, zejména v plicích, splanchniku,
ledvinách a mozku, ale současně stimuluje endotel cestou 5-HT1 receptorů a uvolňuje NO
(má tedy i nepřímý vasodilatační účinek, zejména v příčně pruhovaném svalstvu a myokardu)
 kontrakce žil, zvýšení kapilárního tlaku a zrudnutí (flush)
 agregace trombocytů aktivací 5-HT2 receptorů
 stimulace nervových zakončení pro bolest a svědění cestou 5-HT3 receptorů
 celá řada procesů v CNS (spánek, nálada, kognitivní funkce, regulace teploty a krevního tlaku,
sexuální chování, chuť k jídlu…)
- klinické stavy spojené s poruchou funkce serotoninergního systému jsou migréna, karcinoidový
syndrom, poruchy nálady a pocity strachu (deprese a anxieta)

Subtypy serotoninových receptorů

- všechny receptory kromě 5-HT3 jsou spřaženy s G-regulačními proteiny
5-HT receptory lokalizace a účinek
- nacházejí se v mozku a fungují jako inhibiční presynaptické receptory, spřažené
s Gi proteinem
- hlavní účinky jsou:
1A – je exprimován všemi serotoninergními neurony CNS jako
autoreceptor, zřejmě ovlivňuje chování a další neurobehaviorální
1
procesy, protože farmakologicky je cílem v léčbě depresí, anxiety i
schizofrenie
1B – opět se nachází v CNS a podílí se na behaviorálních procesech, ale
také agresivitě nebo systémech odměny
1D – kromě jiného zprostředkovává vazokonstrikci mozkových cév
- jsou umístěny hlavně na periferii a jedná se o receptory spřažené s Gq proteinem
- hlavní účinky jsou:
2A – nachází se v hladkých svalech cév a trombocytech, působí
2
vazokonstrikčně a proagregačně
2B – nachází se v žaludku, kde působí kontrakce
2C – v plexus choroideus CNS, mimo jiné ovlivňuje sekreci liquoru
- jako jediný není receptorem metabotropním, ale ionotropním (sodíko-draslíkový
kanál)
3 - má excitační vliv na periferních neuronech, senzorických a autonomních (vnímání
svědění a bolesti), ale také na enterických neuronech
- selektivní antagonisté v area postrema působí jako silná antiemetika
 serotonin a
migréna

- nacházejí se jednak v CNS a jednak v trávicím ústrojí, jedná se o metabotropní

receptory spřažené s Gs proteinem
4 - jejich stimulace vede k zvýšení motility trávicího ústrojí
- nadprodukce serotoninu (např. při serotoninovém syndromu) tak vede k
průjmům
- přesný význam není znám, k subtypu 6 a 7 má velkou afinitu neuroleptikum
5, 6, 7
klozapin

Látky ovlivňující serotoninový systém

- samotný serotonin se jako léčivou nepoužívá, ale udává se, že množství serotoninu v mozku lze
ovlivnit množstvím tryptofanu v potravě
- zvyšovat či snižovat množství serotoninu můžeme neselektivně (nepřímo), nebo selektivně na
jednotlivých subtypech receptorů
- mezi látky nepřímo ovlivňující serotoninergní systém patří:
 sibutramin a dexfenfluramin – uvolňují serotonin z nervového zakončení a zároveň inhibují
jeho zpětné vychytávání, což vede k jeho selektivní depleci v mozku, snižují chuť k jídlu
(anorektika), nicméně dexfenfluramin byl stažen z trhu pro indukce valvulopatií a sibutramin
byl z trhu stažen pro zvýšené riziko kardiovaskulárních příhod
 SSRI (citalopram, fluoxetin…) – nejčastěji užívaná skupina antidepresiv vůbec
 SNRI (venflaxin, duloxetin…) – inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu,
po SSRI jsou druhou nejčastější skupinou předepisovaných antidepresiv
 inhibitory MAO (moklobemid, toloxaton…) – zvyšují hladiny serotoninu na synapsích, ale
zasahují i do metabolismu dalších monoaminů (katecholaminů)
- mezi látky přímo ovlivňují serotoninergní systém patří:
receptor agonista antagonista
buspiron (parciální agonista) – anxiolytikum a lék při
5HT-1A ergotamin (parciální
léčbě závislostí, např. alkoholismu
antagonista) – námelový
5HT-1B 5-CT (5-karboxamidotryptamin)
alkaloid, využívá se v terapii
sumatriptan – působí vasokonstrikci kraniálních cév,
5HT-1D migrény
využívá se v terapii migrény
risperidon
metysergid – užíval se
LSD – halucinogen v profylaxi migrény, ale působil
urapidil – stimuluje 5-HT2A receptory kmene a retroperitoneální fibrózu
5HT-2A
inhibuje adrenergní aktivitu, navíc i blokuje periferní ketanserin – snižuje krevní tlak a
alfa1 adrenergní receptory inhibuje agregaci destiček
naftidrofuryl – léčba
končetinové ischemie
5HT-2B α-methyl-5-HT
5HT-2C LSD – halucinogen metysergid
paracetamol – moduluje aktivitu sestupných drah setrony – mají silný antiemetický
5-HT3
bolesti přes 5-HT3 efekt
cisaprid, renzaprid – využívají se
prukaloprid – stimuluje střevní motilitu u chronické jako prokinetika GIT,
5-HT4
zácpy v současnosti nejsou v ČR
registrovány
5-HT7 LSD – halucinogen
- antiserotoninový účinek má také krátkodobé sedativní antihistaminikum cyproheptadin
 serotonin a
migréna

131. Farmakoterapie migrény

- migréna je benigní opakující se záchvatovitá bolest hlavy trvající hodiny až dny, často se objevuje
nauzea, zvracení a symptomy neurologické dysfunkce
- v patogenezi migrény se mohou uplatňovat tři mechanismy:
 vasomotorická komponenta – dilatace intrakraniálních i extrakraniálních arterií
 spouštěcí zóna – ta je pravděpodobně uložena v serotoninergním systému středního mozku
 aktivace trigeminovaskulárního systému – tento systém tvoří neymelinizovaná vlákna
inervující cévy pia mater a dura mater, následkem stimulace je uvolnění vasoaktivních
neuropeptidů (subtance P, neurokinin A, CGRP apod.)
- v průběhu záchvatu migrény dochází nejdříve k vazokonstrikci kraniálních cév, na toto stádium
navazuje stádium bolesti (kdy je přítomna vasodilatace) a následně stádium edému, při kterém je
zvýšena cévní permeabilita
- multifaktoriální etiologie migrény a individuální reakce na terapii ovlivňují užití jednotlivých
terapeutických postupů

Terapie záchvatu migrény

- lék první volby u středně těžkého a těžkého záchvatu migrény
- jsou to agonisté na 5-HT1D receptorech, přes které zprostředkovávají
vasokonstrikci intrakraniálních cév
- mimoto snižují i dráždivost trigeminu a uvolňování neuropeptidů ze
senzorických vláken
triptany - patří sem např. sumatriptan, který se podává parenterálně, či jeho deriváty
rizatriptan, zolmitriptan, eletriptan a naratriptan, ty už mají dobrou
biologickou dostupnost i per os s rychlým nástupem účinku
- nehodí se ale k profylaxi migrén, kontraindikováno je současné podávání
IMAO nebo sibutraminu
- ojediněle se může vyskytovat spasmus koronárních arterií a arytmie
- patří sem ergotamin a dihydroergotamin
- ergotamin je parciálním agonistou serotoninových a alfa-adrenergních
receptorů, vyvolává konstrikci cév, pro špatnou biologickou dostupnost se
námelové
podává ve formě čípků, ale má výrazné nežádoucí účinky (křeče, bolesti břicha,
alkaloidy
zvracení)
- dihydroergotamin se používá per os nebo subkutánně, má menší nežádoucí
účinky
- u lehčích forem migrény můžeme podávat salicyláty, diclofenac, naproxen
analgetika a nebo paracetamol
antiemetika - antiemetika užíváme u pacientů náchylných ke zvracení, lékem volby může být
promethazin, domperidon nebo metoklopramid

Profylaxe migrény
- snažíme se upravovat životní styl a vyloučit faktory vyvolávající migrenózní bolesti
- k profylaxi se mohou užívat zejména beta-blokátory (metoprolol), blokátory kalciových kanálů
(verapamil) a antiepileptika (valproát, gabapentin)
- v druhé linii se mohou užívat tricyklika a antagonisté 5-HT2 receptorů a histaminu (cyproheptadin,
pizotifen)
- novými léky v terapii migrény jsou:
 antagonisté CGRP receptorů (olcegapan, telcagepant) a monoklonální protilátky proti CGRP
(profylaxe migrény)
 agonisté 5-HTIF receptorů
 inhibitory neuronální syntázy NO
 antagonisté glutamátu (tezampanel
 antiastmatika

132. Antiastmatika
- astma bronchiale patří spolu s CHOPN k onemocnění s chronickou bronchiální obstrukcí, k léčbě
těchto stavů se užívají antiastmatika
- z hlediska léčby astmatu se antiastmatika dělí na úlevová a kontrolující
 úlevová antiastmatika (tzv. záchranná medikace)
- jsou určena k rychlému zmírnění bronchokonstrikce a k odstranění akutních obtíží, patří
sem bronchodilatancia (β2-agonisté a anticholinergika) preferenčně podávána inhalační
cestou, dále intravenózně aplikované teofyliny a systémové kortikoidy
 kontrolující antiastmatika (tzv. preventivní medikace)
- jsou užívána pravidelně a dlouhodobě, udržují astma pod kontrolou a patří sem inhalační
kortikoidy, systémové kortikoidy, antileukotrieny, inhalační β2-agonisté s dlouhodobým
účinkem (LABA a uLABA), inhalační anticholinergika s dlouhodobým účinkem (U-LAMA,
tiotropium), teofyliny s prodluženým účinkem, kromony, perorální β2-agonisté
s dlouhodobým účinkem a anti-IgE protilátky (omalizumab)

Bronchodilatancia
- tonus dýchacích cest je ovlivňován hlavně rovnováhou mezi působením sympatiku a parasympatiku,
tedy adrenergního a cholinergního sytému, která má cirkadiánní rytmicitu (v noci dochází k převaze
parasympatiku a bronchokonstrikci)
- bronchodilatancia jsou látky dilatující průdušky, čehož dosahují buď blokádou parasympatiku
(anticholinergika), nebo stimulací sympatiku (β2-agonisté)
- preferováno je inhalační podávání obou dvou skupin
SABA (krátkodobá, účinkují 4 hodiny) fenoterol, salbutamol
β2-agonisté LABA (dlouhodobá, účinkují 12 hodin) formoterol, salmeterol
u-LABA (ultradlouhodobá, účinkují 24 hodin) indakaterol, olodaterol
SAMA (krátkodobá, účinkují 4 hodiny) ipratropium
anticholinergika LAMA (dlouhodobá, účinkují 12 hodin) aklidinium
u-LAMA (ultradlouhodobá, účinkují 24 hodin) tiotropium, glykopyronium
dvojfunkční
MABA (muskarinový GSK-961081 (do klinické praxe
antagonista/agonista na obou
antagonista, beta agonista) bude teprve vstupovat)
typech receptorů

a) β2-agonisté
- bronchodilatační účinek spočívá ve stimulaci β2 receptorů, asociovaných s Gs proteinem,
zvýšení koncentrace cAMP vede prostřednictvím proteinkinázy A k hyperpolarizaci buněk
a aktivaci fosfatázy lehkého řetězce myosinu – tedy k relaxaci hladké svaloviny dýchacích
cest
- kromě toho β2 agonisté inhibují i uvolňování prozánětlivých mediátorů z mastocytů
- obecně mají tyto farmaka rychlý nástup účinku (RABA), pomalý nástup účinku má
salmeterol
- typickými nežádoucími účinky může být třes kosterního svalstva, tachykardie a
hypokalemie (prodlužování QTc), kromě toho mají také hyperglykemizující efekt, výskyt
těchto nežádoucích účinků je na dávce závislý
- účinek těchto farmak je aditivní k účinku anticholinergik, naopak oslabení účinku může
nastat při současném podávání betablokátorů, včetně jejich podávání ve formě očních
kapek
 fenoterol a salbutamol
- užívají se tzv. p.r.n. (pro re nata), tedy v režimu podle potřeby, od pravidelného užívání
už bylo upuštěno, salbutamol je užíván při standardním bronchodilatačním testu
- jejich problémem je krátká účinnost, která může vést k rebound fenoménu a tachyfylaxi,
což ústí v život ohrožující astmatické záchvaty
 antiastmatika

- salbutamol je navíc dostupný i k perorálnímu podání, podobně jako klenbuterol, ty mají

sice krátkodobý účinek, ale nejsou určeny k léčbě akutního bronchospasmu
- perorální podání má větší intenzitu a četnost nežádoucích účinků, klenbuterol má navíc
anabolické účinky, proto jsou perorální formy na seznamu zakázaných dopingových látek
- podání perorálních forem je možné hlavně u pacientů, u kterých není možné podat
inhalační formu léčiva – typicky v pediatrii
 formoterol
- dlouhodobě působící inhalační β2 agonista, má rychlý nástup účinku (1-3 minuty po
vdechnutí), v případě astmatu se užívá jako součást fixní kombinace s inhalačními
kortikoidy jako kontrolující antiastmatikum
- jako účinnost se zvyšuje v závislosti na dávce
 salmeterol
- je silně lipofilní, částečným agonistou β2 receptorů, nástup účinku má za 20 minut po
vdechnutí, jeho účinek se s rostoucí dávkou zvyšuje jen málo
 indakaterol
- inhalační vysoce selektivní agonista β2 s ultradlouhodobým účinkem a rychlým nástupem
účinku (do 5 minut)
- specifickým nežádoucím účinkem může být suchý kašel po inhalaci
- užívá se jednou denně, často ve fixní kombinaci s glykopyroniem
 olodaterol
- vysoce selektivní β2 agonista užívaný v léčbě CHOPN
 vilanterol
- byl speciálně vyvinut pro léčbu ve fixní kombinaci s flutikazon furoátem, užívá se v léčbě
astmatu i CHOPN a v duální fixní kombinaci s umeklidiniem k léčbě pacientů s CHOPN
 terbutalin
- parenterální β2 agonista určený k úlevové bronchodilatační léčbě, lze ho podat s.c. nebo
i.v. (to ale může vést k dysrytmiím, palpitacím, třesu apod.)

b) anticholinergika
- inhalační anticholinergika jsou k dispozici v monoterapii i fixní kombinaci s duálním
bronchodilatačním účinkem
- v dýchacích cestách se nacházejí M3 receptory, jejich stimulace navozuje bronchokonstrikci
a zvýšení sekrece hlenu, jejich blokáda působí přesně opačně
- neselektivní anticholinergika (ipratropium) obsazují po stejnou dobu (4-6 hodin) všechny tři
cholinergní receptory, kdežto kineticky selektivní anticholinergika (LAMA, u-LAMA) sice
obsazují všechny tři muskarinové receptory, ale M2 receptor je obsazen jen v rámci minut,
zatímco M3 receptor v rámci hodin
- doba klinicky relevantní blokády M3 receptoru je rozhodující pro frekvenci podávání
anticholinergik (ipratropium 3-4 krát denně, aklidinium 2krát denně, tiotropium 1krát denně)
- mezi nežádoucí účinky může patřit suchost úst, glaukom, zácpu, paralytický ileus a retence
moči, méně často se objevují srdeční arytmie a neurologické poruchy
 ipratropium
- neselektivní antagonista všech tří muskarinových receptorů, což vede k interferenci
bronchodilatačního účinku se zvýšeným uvolňování acetylcholinu díky inhibici M2
autoreceptorů
- využívá se v monoterapii i ve fixní kombinaci s fenoterolem k úlevové léčbě, účinek
nastupuje do 30-60 minut
 aklidinium
- účinek nastupuje velmi rychle (do 5 minut od inhalace), ale zároveň je aklidinium rychle
hydrolyzováno na farmakologicky aktivní derivát (biologická dostupnost je kolem 5%)
 antiastmatika

- konečný eliminační poločas je 2-3 hodiny, využívá se v monoterapii či fixní kombinaci s

formoterolem
 glykopyronium
- kvartérní amoniová substance, původně užívaná jako premedikace k celkové anestezii,
teprve později se začala zkoumat jeho funkce při inhalačním podání
- má stejně rychlý nástup účinku jako ipratropium, ale je 4-5x účinnější
- má 5x rychlejší nástup účinku, než tiatropium (nastupuje za 5-15 minut, kdežto
tiotropium má plný nástup účinku za 3 hodiny)
- je určeno k paušální bronchodilatační léčbě pacientů s CHOPN, někdy je ve fixní
kombinaci s indakaterolem
 tiotropium
- má potvrzenou účinnost a bezpečnost, je vylučováno hlavně ledvinami, což může být u
těžké renální insuficience problematické
- užívá se v bronchodilatační léčbě CHOPN, nebo k přídatné bronchodilatační léčbě
pacientů s astmatem
- ve fixní kombinaci se prodává s olodaterolem
 umeklidinium
- má rychlý nástup účinků, metabolizováno je přes CYP2D6 a je substrátem glykoproteinu
P
- používá se v monoterapii nebo v kombinaci s vilanterolem k léčbě CHOPN

c) fixní kombinace inhalačních β2 agonistů a anticholinergik

- první fixní kombinací byl ipratropium-fenoterol, později ipratropium-salbutamol,
postupně se začalo množství fixních kombinací rozšiřovat a v současné době sem patří
hlavně:
- v ČR je fixní fenoterol-ipratropium, indikací je úlevová
SABA + SAMA
léčba
- aklidinium-formoterol pro paušální bronchodilatační
LABA + LAMA
léčbu pacientů s CHOPN
 indakaterol + glykopyronium – používá se nižší
dávka indakaterolu, než při monoterapii, což
snižuje nežádoucí účinky
uLABA + uLAMA
 umeklidinium + vilanterol
 tiotropium + olodaterol
- jsou určeny především pro léčbu CHOPN

Xantiny
- xantin je purinová báze, deriváty xantinu jsou používány jako bronchodilatancia a mírné stimulanty
- patří sem metylxantiny, jako je kofein, aminofylin, teobromin a teofylin
- perorální lékové formy teofylinu patří mezi kontrolující antiastmatika
a léčiva určená k udržovací léčbě CHOPN
- teofylin má bronchodilatační účinek, ale také účinek protizánětlivý,
bronchodilatace je zřejmě dána nespecifickou inhibicí PDE
s následným zvýšením cAMP (tento efekt je patrný jen při vysokých
teofyliny s prodlouženým
koncentracích teofylinu v plasmě)
účinkem
- teofylin svým působením působí i jako neselektivní antagonista
adenosinového receptoru, takže inhibuje spánek
- teofylin se dobře resorbuje z GIT, je metabolizován játry a následně
je vylučován převážně ledvinami, k rychlejšímu odbourávání dochází u
kuřáků (indukce enzymů)
 antiastmatika

- ve vysokých dávkách může působit nauzeu, zvracení a relaxaci

dolního jícnového svěrače (GERD), při intoxikaci může docházet
k tachykardiím, arytmiím a stimulacím dechového centra
- jsou užívány jako aditivní bronchodilatancia u pacientů se středně
těžkým až těžkým astmatem a CHOPN, zvláště pokud nelze inhalačně
podávat jiná antiastmatika
- v monoterapii je lze užívat jako kontrolující antiastmatika
- aminofylin (tedy komplex teofylinu a etylendiaminu) můžeme
podávat i i.v., typicky při léčbě exacerbace astmatu a CHOPN
intravenózní teofyliny
- v případě, že je pacient už před exacerbací léčen teofylinem
(aminofylin)
perorálně, je nutno počítat s úzkým terapeutickým oknem, proto se
dnes nedoporučuje i.v. aplikace bez znalosti jeho hladiny v séru

Inhalační kortikosteroidy
- protizánětlivá, preventivní i kontrolující léčba IKS je dnes lékem první volby, a to bez ohledu na věk
pacienta a tíži jeho onemocnění
- mechanismus kortikosteroidů je ve vazbě na receptor a následné translokaci do jádra, některé geny
mají ve své promoční části poznávací místo známé jako GRE (glukokortikoid response element) a jsou
aktivovány/inhibovány právě interakcí s komplexem kortikoid-receptor
- příkladem takové genové aktivace je zvýšená exprese β2 receptorů v plicích, naopak příkladem
inhibice může být suprese genů zánětu (např. NFκB, AP-1)
- kromě toho mají kortikoidy i funkci negenomovou, v cytoplasmě se váží na prozánětlivé transkripční
faktory a brání jejich funkci
- IKS by měly být co nejselektivnější pro dýchací cesty (inhalační selektivita) a vysokou inaktivaci při
prvním průchodu játry (CYP3A4), proto mají poměrně vysoký terapeutický index
- lokální nežádoucí účinky zahrnují orofaryngeální kandidózu, dysfonii a kašel, předejít jim může
pacient výplachem úst po inhalaci
- riziko systémových nežádoucích účinků závisí na dávce
- v monoterapii jsou indikovány jako lék první volby při léčbě astmatu, v klasické fixní kombinaci
s inhalačními β2 agonisty jsou lékem druhé volby
- v léčbě CHOPN nejsou v monoterapii indikovány, ve fixních kombinacích se využívají jako
fenotypická léčba CHOPN
 beklometazon dipropionát
- proléčivo, které se aktivuje hydrolýzou v plicích, je to nejstarší molekula IKS
 budesonid
- v místě působení je reverzibilně esterifikován, převeden do inaktivního stavu a na
základě poptávky zpětně hydrolyzován (tedy převeden do aktivního stavu)
- tím je zabezpečeno prolongované působení bez nebezpečí tkáňové akumulace a
možnost podávání 1x denně
- je lékem první volby v graviditě, pro svou bezpečnost, dostupný je jako monoterapie i ve
fixní kombinaci s formoterolem
 ciklesonid
- má farmakokinetiku jako budesonid, je to prodrug, na aktivní formu je přeměňován
esterázami uvnitř buněk plic
- váže se zde na olejové kyseliny a tvoří inaktivní nitrobuněčné depo, ze kterého je
postupně uvolňován
- ze všech IKS má nejbezpečnější profil
 flutikazon propionát a furoát
- mají silné protizánětlivé účinky, furoát má prokázanou retenci v plicní tkáni minimálně
24 hodin
 antiastmatika

 mometazon furoát
- kromě jednotlivých IKS existují i fixní kombinace IKS s β2 agonistou, kam patří fixní kombinace IKS a
LABA, resp. uLABA v jednom inhalačním systému, tyto kombinace mají synergistický účinek
(protizánětlivý a bronchodilatační)
- fixní kombinace je lékem druhé volby po IKS, mezi ověřené kombinace patří salmeterol-flutikazon
propionát, budesonid-formoterol, beklometazon-formoterol a další

Systémové kortikoidy
- hlavním terčem systémové léčby kortikoidy jsou eosinofilní leukocyty, jsou užívány v léčbě
nejtěžších forem alergických onemocnění, včetně astmatu
- astma léčené systémovými perorálními kortikoidy označujeme jako kortikodependentní astma
- uvedení inhalačních kortikoidů do klinické praxe snížilo zastoupení pacientů na systémové léčbě do
řádu jednotek procent

Kromony
- mezi kromony patří kromoglykát a nedokromil, patří mezi preventivní léčiva, která nelze použít
k rychlému odstranění příznaků astmatu
- v současné době již ale nejsou obecně doporučovanými léčivy, protože byly nahrazeny inhalačními
kortikoidy
- jsou podávány inhalačně, inhibují na dávce závislým způsobem uvolnění mediátorů z mastocytů
zprostředkované přes IgE (patří mezi tzv. stabilizátory), ale mají i řadu dalších účinků (supresivní
účinky na ostatní buňky zánětu, inhibují chloridové kanály a působí jako antagonisté kalcia)
- mají minimální nežádoucí účinky a žádné závažné interakce, jejich nevýhodou je nutnost časté
aplikace a pomalý nástup účinku (4-6 týdnů)

Antileukotrieny
- leukotrieny jsou pomalu reagujícími substancemi anafylaxe, vznikají z kyseliny arachidonové pomocí
5-lipooxygenázy a jsou syntetizovány de novo, jako odpověď na cytokiny, infekci či poranění
- působí konstrikci hladkých svalů dýchacích cest, zvyšují permeabilitu kapilár a tvorbu edému a
zvyšují také reaktivitu vůči dalším mediátorům
- jednoznačnou mediátorovou převahu mají leukotrieny u pacientů s aspirinem indukovaným typem
astmatu, které je součástí Samterovy trias a Fernand-WIdalova syndromu (přecitlivělost na kyselinu
acetylsalicylovou, astma a chronická rinosinusitis s nosními polypy)
- antileukotrieny zahrnují:
 kompetitivní antagonisty receptoru pro leukotrieny – montelukast, pranlukast, zafirlukast
 inhibitory 5-lipooxygenázy – zileuton
- obecně jsou antileukotrieny dobře snášeny, objevilo se několik zpráv o výskytu Churg-Straussové
syndromu
- jsou indikovány u lehkého perzistujícího astmatu, jako alternativa k IKS nebo aditivní terapie k IKS
- nevýhodou je perorální forma podání

Anti IgE – omalizumab

- omalizumab je humanizovaná monoklonální anti IgE protilátka, selektivně se váže na Fc oblast
lidského IgE a zabraňuje tím jeho vazbu na mastocyty, bazofily a eozinofily
- výsledkem je omezení aktivace a degranulace, navíc omalizumab inhibuje i IgE na B-lymfocytech a
inhibuje tím tvorbu nových IgE
- po subkutánní aplikaci má dobrou biologickou dostupnost, průměrný poločas eliminace je asi 30 dní
 antiastmatika

- indikací je léčba alergického těžkého astmatu s klinicky významnou alergií na alespoň jeden
celoroční alergen, které nereaguje na léčbu IKS a LABA

Inhibitory PDE4
- mezi inhibitory PDE4 patří roflumilast, je to perorální nesteroidní protizánětlivá látka, který působí
nejen v plicích, ale i systémově
- PDE4 štěpí cAMP na neúčinný AMP, její inhibice tak zvyšuje intracelulární koncentraci cAMP
s následnou inhibicí prozánětlivých buněk a prozánětlivých mediátorů
- roflumilast nepůsobí na adenozinový receptor a nemá proto přímé účinky na kardiovaskulární
systém
- využívá se jednou denně k fenotypově specifické léčbě CHOPN, nelze jej kombinovat s perorálním
teofyliny, které jsou nespecifickým inhibitorem PDE a mají stejné nežádoucí účinky (bolest hlavy,
průjem, nauzea)
 antituberkulotika

133. Antituberkulotika a antileprózní látky

- léčba tuberkulózy musí být dostatečně dlouhá a nepřerušovaná, každý léčebný režim zahrnuje
iniciální a pokračovací fázi
- v iniciální fázi je pacient léčen troj- nebo čtyřkombinací léků obvykle po 2-3 měsíce s následnou
redukcí na dvoj- či trojkombinaci
- antituberkulotika zahrnují dvě skupiny látek:
1. antibiotika – streptomycin, rifampicin, rifabutin, kapreomycin, viomycin a cykloserin
2. chemoterapeutika – isoniazid, pyrazinamid a etambutol
- jako antileprotika se používají dapson a rifampicin

Streptomycin
- aminoglykosidové antibiotikum, které bylo jako první užito proti tuberkulóze
- samotné aminoglykosidy mají více mechanismů antibiotického působení, patří sem inhibice
proteosyntézy a narušení stěny bakterie, což zastavuje její růst a rozmnožování
- nežádoucími účinky aminoglykosidů mohou být ototoxicita, nefrotoxicita a kurareformní účinek
- dobře proniká do tkání s výjimkou mozku, takže dobře proniká i do pleurální dutiny a tuberkulózních
kaveren
- používá se jako antituberkulotikum v kombinaci s dalšími léčivy

Rifampicin
- blokuje RNA-polymerázu a působí tak silně baktericidně na mykobakteria tuberkulózy, ale i atypická
mykobakteria a mykobakteria lepry
- výhodou je, že působí i na mykobakteria s nízkou metabolickou aktivitou, nevýhodou je, že během
léčby rifampicinem dochází k selekci rezistentní kmenů mykobakterií, proto je třeba podávat
rifampicin krátce a v kombinaci s jinými antibiotiky
- rychle se vstřebává a dobře proniká do tuberkulózních ložisek i do mozkomíšního moku, je
metabolizován játry a většina je vyloučena stolicí
- nežádoucím účinkem může být hepatotoxicita, či akutní selhání ledvin
- rifampicin je silný induktor některých izoenzymů CYP450 (CYP2C9, CYP3A4), ovlivňuje proto hladiny
antiarytmik, antiepileptik, antimykotik, barbiturátů, betablokátorů, HAK, statinů a celé řady dalších
léčiv
- užívá se u všech typů tuberkulózy, vždy v kombinaci s jinými antituberkulotiky (isoniazidem,
pirazinamidem, streptomycinem nebo etambutolem), ale také u lepry

Rifabutin
- inhibuje RNA-polymerázu z citlivých kmenů prokaryota (E.coli, Bacillus), ale nikoliv v buňkách savců,
navíc inhibuje inkorporaci thymidinu do DNA u rezistentního Mycobacterium tuberculosis
- rifabutin se rychle vstřebává a dosahuje za 2-4 hodiny maxima plasmatické koncentrace, navíc jeho
hladiny zůstávají nad úrovní MIC pro Mycobacterium tuberculosis po dobu 30 hodin od podání
- průnik rifabutinu do buněk je velmi vysoký, to zřejmě hraje roli v působení vůči intracelulárním
patogenům typu mykobakterií
- může působit nevolnost, zvracení a ikterus, případně leukopenie, anemie, trombocytopenie, ale i
artralgie a myalgie
- opakované podávání indukuje CYP3A4
- klinicky se užívá jako profylaxe infekce komplexem Mycobacterium avium-intracellulare (MAC) u
pacientů s imunodeficity, ale také jako léčba symptomatické diseminované infekce vyvolané
Mycobacterium avium a xenopi
- možné je podání i u plicní tuberkulózy normálního typu

Cykloserin
- cykloserin je oxazolidinonový derivát, který má tuberkulostatické účinky, v závislosti na dávce
působí buď bakteriostaticky, nebo baktericidně
 antituberkulotika

- cykloserin inhibuje syntézu buněčné stěny, ale působí také jako selektivní parciální agonista NMDA
receptorů amygdaly (má také neuroaktivní a psychoaktivní vlastnosti)
- po perorálním podání se velmi dobře vstřebává, ale je výrazně neurotoxický, proniká do CNS a
působí akutní psychózy
- užívá se u plicní a mimoplicní tuberkulózy, včetně tuberkulózy ledvin, pokud jiná léčba selhává,
využívá se ale vždy v kombinaci s dalšími antituberkulotiky

Kapreomycin
- polypeptidové antibiotikum patřící do skupiny tuberaktinomycinů, inhibuje proteosyntézu a mají
tedy baktericidní účinky
- po perorální aplikaci se nevstřebává, podává se proto intramuskulárně
- nežádoucími účinky může být ototoxicita, neurotoxicita a nefrotoxicita (ta se zvyšuje v kombinaci se
streptomycinem)
- kapreomycin a jeho příbuzný toxičtější viomycin jsou velmi účinná antibiotika proti multilékově
rezistentní tuberkulóze (MDR-TBC)

Izoniazid (INH)
- derivát kyseliny isonikotinové, jedná se o proléčivo aktivované mykobakteriálními enzymy
- inhibuje syntézu mykolových kyselin důležitých pro syntézu buněčné stěny mykobakterií, působí
tedy baktericidně na extracelulární a intracelulární aktivně rostoucí Mykobakteria, ale
bakteriostaticky na pomalu rostoucí mykobakteria
- rychle a dobře se vstřebává, nevýhodou je neurotoxicita (periferní neuropatie, akutní psychóza), pro
kterou je doporučeno současné užívání pyridoxinu, ale také hepatotoxictia, alergické kožní projevy
apod.
- izoniazid inhibuje metabolismus antiepileptik, perorálních antikoagulancií a některých
benzodiazepinů, kombinace s rifampicinem zvyšuje incidenci hepatotoxicity
- indikací je léčba všech forem tuberkulózy a profylaxe plicních forem TBC

Pyrazinamid
- derivát nikotinamidu, který působí na intracelulárně fagocytovaná mykobakteria, u kterých inhibuje
výstavbu buněčné stěny
- má baktericidní účinek proti Mycobacterium tuberculosis, ale je neúčinný proti jiným
mykobakteriím
- využívá se v úvodu terapie, působí jen v kyselém pH (tedy uvnitř makrofágů), při ústupu zánětu (v
pozdějších fázích terapie) už pH stoupá a tím klesá účinnosti pyrazinamidu
- je metabolizován játry a vylučován převážně močí, jeho hepatotoxicita je závislá na dávce
- snižuje účinek některých antiuratik, např. alopurinolu

Etambutol
- syntetický antimykobakteriální přípravek, který zřejmě zasahuje do syntézy RNA
- je specificky účinný proti rostoucím mikroorganismům rodu Mycobacterium tuberculosis a bovis,
ale také proti M. kansasii
- pokud se používá samostatně, snadno vznikají rezistentní kmeny, proto je vždy indikován
kombinaci s jinými léčivy, nejčastěji je-li pacient rezistentní na izoniazid
- intracelulární koncentrace v erytrocytech je dvojnásobná oproti plasmatickým hodnotám, což
znamená depotní účinek léčiva po dobu 24 hodin
- nejzávažnějším nežádoucím účinkem je retrobulbární neuritida, vzácně i retinální hemoragie
- při léčbě etambutolem se snižuje renální clearance urátů na polovinu, proto může dojít ke zhoršení
stavu pacientů s dnou
 antituberkulotika

Dapson
- lék proti lepře, zasahuje do metabolismu kyseliny listové, a přestože se strukturně liší od
sulfonamidů, jeho mechanismus účinku je stejný
- má časté nežádoucí účinky typu hemolýzy a hemolytické anémie
- působí na Mycobacterium leprae, ale i mikromycety (Pneumocystis jiroveci), proto je v současnosti
alternativou profylaxe pneumocystické pneumonie u HIV-pozitivních
- používá se také v chemoprofylaxi malárie
 antimykotika

134. Antimykotika lokální a celková

- mykotická onemocnění jsou způsobena mikroskopickými houbami (mikromycetami), mezi které
patří kvasinky a plísně
- mykózy dělíme na:
 lokální – obvykle nezávažné, vyskytují se na sliznicích, kůži, nehtech a podobně
 systémové – mohou být i život ohrožující, vyskytují se nejčastěji u pacientů
imunosuprimovaných
- jedním ze základních cílů antimykotik je ergosterol, tedy sterol, který plní funkci cholesterolu
v buňkách hub a protozoa a tyto organismy bez ergosterolu nemohou existovat
- antimykotika tedy dělíme na:
systémové amfotericin B
polyeny
lokální nystatin, natamycin
inhibitory syntézy systémové triazoly
azoly
ergosterolu lokální imidazoly
alylaminy systémové i lokální terbinafin
morfoliny lokální amorolfin
inhibitory 1,3-β-D-glukanu echinokandiny kapsofungin, mikafungin, anidulafungin
antimetabolity flucytozin
intracelulární antimykotika
inhibitory mitózy griseofulvin
ostatní lokální ciklopiroxolamin

Polyeny
Amfotericin B
- používá se dodnes jako „zlatý standard“ systémové antimykotické terapie, ke kterému se vztahuje
účinnost ostatních antimykotik v dané indikaci
- amfotericin B se váže na ergosterol a poškozuje celistvost buněčné membrány mikromycet, navíc
indukuje tvorbu kyslíkových radikálů, které dále destruují buněčnou membránu
- přestože má amfotericin vyšší afinitu k ergosterolu, než cholesterolu lidských buněk, může docházet
k jeho vazbě na steroly humánních buněk a následné toxicitě
- vstřebává se jen minimálně z GIT, proto se podává parenterálně
- volný amfotericin B se dostává do tkání a odtud se jen pomalu uvolňuje, eliminační poločas tak činí
kolem 15 dnů (během léčby se kumuluje v organismu)
- v současnosti se používá amfotericin B na fosfolipidovém nosiči, vznikají tak větší částice, které se
lépe distribuují a jsou méně nefrotoxické (můžeme tak podávat vyšší dávky)
- akutní toxicita se projevuje horečkou, nauzeou a zvracením (uvolnění prozánětlivých cytokinů),
kromě toho se objevuje také nefrotoxicita (vazba amfotericinu B na cholesterol tubulárního a
glomerulárního systému ledvin) a hematotoxicita (anémie, méně leukopenie a trombocytopenie,
zejména v důsledku inhibice sekrece EPO a přímého toxického účinku na kostní dřeň)
- amfotericin je základním lékem systémových a orgánových mykóz, používá se u závažných
invazivních kandidóz a podává se nitrožilní infúzí
Nystatin
- používá se u intertriginózní kandidózy, kandidové paronychie a při vaginální kandidóze
Natamycin
- je určen k léčbě kožní a vaginální infekce způsobené Candida albicans, nebo jinými kvasinkami a
dermatofyty

Azoly
- azoly jsou nejrozšířenější přípravky v léčbě mykóz, jejich účinek spočívá v inhibici syntézy
ergosterolu blokádou enzymu C14-α-demetylázy, který katalyzuje přeměnu lanosterolu na ergosterol
- nedostatek ergosterolu a kumulace toxických 14-α-metylsterolů má za následek antimykotický
účinek, který je ve své podstatě fungistatický
 antimykotika

- azoly jsou obecně lipofilní, pouze flukonazol je spíše hydrofilní, z čehož vyplývají odlišné
farmakokinetické vlastnosti (flukonazol má např. vysokou biologickou dostupnost, je vylučován
prakticky všechen močí v nezměněné podobě)
- itrakonazol v perorální formě a ketokonazol jsou slabě alkalické, a proto se užívají po jídle
- azoly ovlivňují syntézu steroidních hormonů (kortizolu a androgenů), mohou působit
gynekomastii, oligospermii a impotenci
- všechny azoly (kromě flukonazolu) jsou substráty i inhibitory CYP450, zvláště CYP3A4, ve vysokých
dávkách mohou poškozovat játra
- podává se po jídle, vychytává se v keratinových tkáních, zvláště v kůži
- terapeutická koncentrace léčiva v kůži přetrvává 2-4 týdny po
ukončení čtyřtýdenní léčby, přestože plasmatické hladiny jsou již
neprůkazné
- kromě toho se distribuuje také do potu, mazu a tkání náchylných
itrakonazol
k mykotickému postižení (plíce, ledviny, játra, vaginální tkáň…)
- využívá se u vulvovaginální kandidózy, pityriasis versicolor,
dermatomykózy, onychomykóz, orální kandidózy…
- indikací je ale i systémové aspergilóza a kandidóza, kryptokokóza
systémové triazoly

(včetně kryptokokové meningitidy), histoplazmóza a další

- dobře se vstřebává, jídlo absorpci neovlivňuje, dobře proniká do všech
tělesných tekutin
- vysokých koncentrací dosahuje v kůži a potu, akumuluje se hlavně ve
flukonazol
stratum corneum
- používá se u kryptokokové meningitidy, kokcidiomykózy, kandidózy a
dermatomykóz
- má nelineární saturační kinetiku, se zvyšováním dávky má větší, než
úměrné zvýšení expozice
- užívá se u invazivní kandidózy způsobené Candidou krusei, která je
vorikonazol
rezistentní na flukonazol
- svoje užití má i v profylaxi u pacientů s alogenní transplantací
hemopoetických buněk
- užívá se u kokcidiomykózy refrakterní na amfotericin B, itrakonazol a
posakonazol
flukonazol, své místo má i v profylaxi invazivních mykotických infekcí
- lokální léčba všech forem dermatomykóz vyvolaných dermatofyta,
lokální imidazoly

ekonazol kvasinkami a dalšími patogeny, je velmi účinný u rezistentních mykóz

- systémově je jen slabě absorbován
ketokonazol - má silné antimykotické působení proti dermatofytům
- širokospektré antimykotikum pro lokální podání, především pro rody
klotrimazol
Candida
oxikonazol - užívá se u mykotických infekcí zevních genitálií

Alylaminy
- patří sem terbinafin, který inhibuje biosyntézu sterolu v časném stupni, což vede k nedostatku
ergosterolu a k hromadění skvalenu v buňkách, s jejich následným zánikem
- navíc terbinafin inhibuje skvalenepoxidázu a tím i přeměnu skvalenu na lanosterol, alylaminy tedy
působí fungicidně
- terbinafin je dobře absorbován, koncentruje se v lipofilním stratum corneum, ale vysokých
koncentrací dosahuje i v mazu a vlasových folikulech
- prodělává klasický „first-pass“ metabolismus, proto může být jeho plasmatická clearance
akcelerována přípravky indukujícími CYP450 (např. rifampicin), naopak např. flukonazol zvyšuje
účinek terbinafinu v důsledku inhibice CYP2C9 a CYP3A4
- používá se u tinea corporis, cruris et pedis a u kvasinkových infekcí rodu Candida
 antimykotika

Morfoliny
- patří sem lokální antimykotikum amorolfin s fungicidními a fungistatickými vlastnostmi, snižuje
obsah ergosterolu buněčné membrány a zároveň vede k hromadění nezvyklých izomerů sterolů
- proniká přes nehtovou ploténku a je přítomen v lidském nehtu v klinicky účinných koncentracích, je
proto indikován při onychomykózách způsobených vláknitými houbami

Echinokandiny
- mechanismem účinku je nekompetitivní inhibice fungální β-(1,3)-glukansyntetázy, která tvoří 1,3- β-
D- glukan, což je komponenta fungální buněčné stěny, u savců se nevyskytuje
- účinek je u kandid fungicidní, u plísní je fungistatický, protože je efekt rozdílný od polyenů i azolů,
hodí se tato farmaka do kombinace
 kaspofungin – musí se podávat intravenózně, může vyvolávat zvracení, bolesti břicha,
průjmy a bolesti hlavy, využívá se k léčbě invazivní kandidózy
 mikafungin – podává se intravenózně, může zvyšovat hodnoty jaterních testů, užívá se u
invazivní aspergilózy, mycetomu a kokcidiomykózy, pokud je pacient refrakterní na
amfotericin a azoly
 anidulafungin – léčba invazivní kandidózy u dospělých pacientů, může působit průjmy a
hypokalémie

Intracelulární antimykotika
 antimetabolity (flucytosin)
- flucytosin je fluorovaný pyrimidinový analog, který se vestavuje do RNA a inhibuje
proteosyntézu, navíc inhibuje i timydylátsyntetázu
- na aktivní 5-fluorouracil je přeměněn cytosindeaminázami až v buňce, působí fungistaticky
- je hydrofilní, podává se perorálně a je eliminován převážně ledvinami
- hlavním nežádoucím účinkem je hematotoxicita, která se vysvětluje přeměnou flucytosinu
na myelotoxický 5-fluorouracil účinkem střevních bakterií
- používá se u invazivní aspergilózy, kokcidiomykózy a mycetomu, ale u až u pacientů
refkakterních na amfotericin a azoly
- někdy se užívá v kombinaci s amfotericinem B, ale oba dva navzájem potencují svoji
toxicitu
 inhibitory mitózy (griseofulvin)
- vazbou na tubulin způsobuje denaturaci mikrotubulárního aparátu, současně inhibuje i
proteosyntézu
- v ČR se již nepoužívá, je to obsolentní léčivo

Ostatní antimykotika
- patří sem ciklopiroxolamin (ciklopirox), který vykazuje fungicidní účinek na dermatofyta, kvasinky i
plísně a navíc je účinný i proti širokému spektru dalších mikroorganismů (G+ a G- bakterie,
trichomonády…)
- mechanismem působení je inhibice syntézy proteinů buněčné membrány, silně se hromadí uvnitř
mykotických buněk, přičemž se ireverzibilně váže ke strukturám buňky
- využívá se k lokální léčbě mykotických infekcí
- k lokální léčbě se využívají i antimykotika pro magistraliter přípravky, kam patří genciánová violeť,
kyselina benzoová, peruánský balzám a kyselina undecylenová
 antiprotozoika

135. Léčiva proti trichomoniáze a amoebiázám

- amébózu působí měňavka Entamoeba histolytica, která se šíří cystami kontaminovanou vodou a
potravou
- po požití se může rozvinout amébová dysenterie, kterou působí pohyblivý trofozoit, vzácně se
mohou trofozoity dostat do portální žíly a dále do jater (amébová hepatitida nebo závažný amébový
absces)
- Trichomonas vaginalis působí velice častou urogenitální infekci, u mužů je zcela asymptomatická, u
žen je většinou provázena kolpitidou
- trichomoniáza patří mezi STD a léčeni tak musí být oba sexuálně aktivní partneři
- lékem první volby jsou u obou typů infekce nitroimidazolové deriváty, zejména metronidazol
- z dalších látek se používají některé nitrofurany, diloxanid, kloroxin a aminoglykosidové
antibiotikum paromomycin
- pro léčbu extraintestinálních forem (zvláště amébového abscesu) se používá chlorochin, nejčastěji
v kombinaci s kloroxinem

Metronidazol
- chemoterapeutikum, které se používá proti aktivní urogenitální trichomonóze a u klinických forem
intestinálních protozoárních infekcí
- kromě toho je indikován také u anaerobních infekcí (Bacteroides, Clostridium dificile, Clostridium
perfringens), rezistentní je Propionibacterium acnes
- biologický poločas je asi 8 hodin, výborně se vstřebává po perorálním podání, metabolizuje se játry
a vylučuje se ledvinami
- výborně prostupuje do tělesných tekutin a tkání
- nitroskupina metronidazolu přijímá elektron, tvoří se redukovaná cytotoxická složka, která se váže
na proteiny a DNA a působí smrt buňky
- nežádoucí účinky jsou nauzea, zvracení, kovová pachuť v ústech, bolesti hlavy a při dlouhodobém
podávání neurologické či krevní poruchy
- při současném požití alkoholu vzniká disulfiramová reakce
- nepodává se těhotným ženám a malým dětem, pro možný teratogenní účinek, navíc je suspektní i
z kancerogenního efektu, proto se nepodává v případě asymptomatické trichomonózy
- ostatní nitroimidazolové deriváty se od metronidazolu liší pouze farmakokinetikou

Nifuratel
- nitrofuranové chemoterapeutikum s antibakteriálními a antifugálními účinky
- vylučuje se kompletně močí v nezměněné formě, účinný je při urogenitální trichomonóze,
intestinální amébóze a giardióze
- pro vaginální aplikaci jsou k dispozici vaginální tablety kombinované s nystatinem

Kloroxin (Endiaron)
- střevní desinficiens, které se prakticky nevstřebává, takže je jeho koncentrace v trávicím ústrojí
vysoká
- má výrazně bakteriostatické, fungistatické a antiprotozoární vlastnosti, působí na streptokoky,
stafylokoky, shigely, ale i Giardie, Trichomonas a vegetativní formy střevních améb
- nevyvolává rezistenci a neovlivňuje normální střevní flóru, interakce nejsou známy a nežádoucí
účinky jsou vzácné
- indikací jsou průjmy infekční etiologie

Paromomycin
- aminoglykosidové antibiotikum s širokým spektrem, působí intraluminálně ve střevě proti amébám
a tasemnicím
- kromě toho se užívá také proti vaginální trichomonóze a kožní leishmanióze
 antiprotozoika

Diloxanid
- používá se při asymptomatické amébóze, především u osob, které vylučují cysty a jsou tak zdrojem
infekce
- má málo nežádoucích účinků, příležitostně se může vyskytnout flatulence, anorexie či průjem

Makrolidová antibiotika
 antiprotozoika

136. Antimalarika
- malárie je nejzávažnější parazitární nákaza na světě a je nejčastější importovanou tropickou
chorobou
- nákazu přenáší vektory (komár rodu Anopheles) a konkrétně jen samice, léky proti této chorobě
označujeme jako antimalarika
- pro člověka jsou patogenní čtyři druhy malarických plasmodií:
 Plasmodium vivax
benigní terciána
 Plasmodium ovale
 Plasmodium falciparum – maligní terciána
 Plasmodium malariae – kvartána
- nejčastějším původcem je Plasmodium vivax, tato nákaza se projevuje periodickými akutními
záchvaty (horečka, třes, pocení, hepatosplenomegálie, anémie a abdominální bolest), které se
objevují po 48 hodinách, tedy každý třetí den (terciána)
- pokud malárie způsobená Plasmodium vivax nebo ovale není léčena, symptomy mohou zaniknout,
ale po několika týdnech či měsících se objevují znovu, tyto relapsy jsou způsobeny latentní jaterní
formou parazita (hypnozoity)
- stádium hypnozoitů je typické právě pro plasmodium ovale et vivax, infekce těmito patogeny
většinou není smrtící
- Plasmodium falciparum způsobuje těžkou tropickou malárii, která se často projevuje fulminantní
infekcí a pokud není léčena končí často fatálně, tato forma je zodpovědná za 90% všech úmrtí na
malárii
- zatímco P. ovale a vivax napadají pouze retikulocyty, napadá Plasmodium falciparum všechna stadia
krvinek, kterým navíc inhibují transport do sleziny, takže parazit může dokončit svůj cyklus a napadat
další krvinky
- maligní terciána se projevuje jako cerebrální malárie, renální selhání, nebo těžká anemizace a
minerálový rozvrat
- P. malariae způsobuje kvartánu, akutní záchvaty se objevují po 72 hodinách, tedy každý čtvrtý den,
ale relapsy se u této formy nevyskytují

Životní cyklus plasmodií

- komár nasaje krev z infikovaného člověka, jehož erytrocyty obsahují gametocyty (nezralé stádium
plasmodia infekční pro komára), gametocyty se usídlují v trávicím traktu komára a jeho slinných
žlázách, kde se vyvíjejí ve sporozoity (sexuální fáze dělení)
- ze slin komára se sporozoiti dostávají do krve zatím neinfikovaného člověka a krevní cestou do jater
- v játrech se dělí a vznikají mnohojaderné schizonty, ty se buď rozpadají a uvolňují se merozoity
(akutní záchvat), nebo vstupují do klidového stáda hypnozoitu (Plasmodium ovale a vivax), ze
kterého se mohou reaktivovat, rozpadat se a uvolňovat merozoity
- merozoiti napadají erytrocyty a pomnožují se v nich a opět vznikají schizonti (erytrocytární),
výsledkem je lýza erytrocytů a vyplavení merozoitů a pyrogenů do plasmy (ataka horečky), některé
z merozoitů se ale mění v gametocyty a vyčkávají v erytrocytech, komár se tak může znovu infikovat

Antimalarika
- očkovací látka proti malárii zatím neexistuje, nicméně můžeme udělat několik kroků k prevenci
malárie:
 expoziční profylaxe – používání repelentů a insekticidů, nejlépe v kombinaci s moskytiérami
 chemoprofylaxe – užívání antimalarik před, během i po pobytu v endemické oblasti,
v profylaxi se užívá např. chlorochin, meflochin, proguanil s chlorochinem nebo proguanil
s atovakvonem či doxycyklin
 pohotovostní (stand-by) léčba – neprodlené podání antimalarika při prvních příznacích, hodí
se při dlouhodobém pobytu v endemické oblasti, používá se tak např. chlorochin, meflochin,
proguanil s atovakvonem a další
 antiprotozoika

- pokud už pacient malárii má, je cílem léčby co nejrychlejší eliminace parazitické formy zodpovědné
za klinické příznaky akutního záchvatu – tedy krevních schizontů
- radikální léčba se používá proti Plasmodium ovale et vivax, které tvoří dormantní formy –
hypnozoity, proti kterým je namířena
- prevence přenosu je zabezpečena použitím gametocidních antimalarik
chlorochin, hydroxychlorochin, chinin, meflochin, pyrimetamin,
akutní záchvat
dapson, doxycyklin, artemisin, halofantrin
chlorochin, meflochin, proguanil s chlorochinem nebo
chemoprofylaxe
atovakvonem, pyrimetamin, dapson, doxycyklin
prevence přenosu
primachin, pyrimetamin, proguanil
(gametocidní antimalarika)
radikální léčba (léčba proti
primachin
hypnozoitům)

Chinolinová antimalarika
- mechanismus účinku chinolinových antimalarik je zřejmě v tom, že brání účinné detoxifikaci hemu,
který vzniká v těle krevních stadií plasmodií při trávení hemoglobinu, nestrávený volný cytotoxický
hem a hematin se hromadí v buňkách plasmodií a oxidativně je poškozují
 chlorochin
- používá se proti krevním schizontům k léčbě akutních záchvatů, ale i v profylaxi všech čtyř
druhů původce malárie (s výjimkou chlorochinrezistentních forem)
- koncentruje se v erytrocytech napadených parazitem a poškozuje jeho syntézu DNA a
poškozuje i jeho potravní vakuoly
- bohužel jsou některé kmeny (P. falciparum, P. vivax) silně rezistentní, podkladem této
rezistence je glykoprotein P, který odstraňuje účinnou látku (chlorochin) z erytrocytu
- chlorochin se rychle a úplně absorbuje z GIT, metabolizuje se játry a vylučuje ledvinami,
poločas eliminace je asi 6-7 dní (proto se může podávat i v profylaxi)
- po podání nízkých dávek se mohou objevovat závratě, bolest hlavy, vyrážka, zvracení a
zastřené vidění
- kromě terapie malárie se užívá také v léčbě motolice žlučové, u revmatoidní artritidy a lupus
erythematodes
 hydroxychlorochin
- má velmi podobné vlastnosti jako chlorochin, ale neužívá se u psoriázy a porfyrie pro
možnost exacerbace těchto stavů
 chinin
- alkaloid odvozený z kůry chinovníku, který je účinným téměř u všech forem plasmodií,
nepůsobí jen na hypnozoity
- v antimalarických dávkách se neváže na DNA, ale podobně jako chlorochin na malarický
pigment, čímž poškozuje potravní mechanismus parazita
- je lékem první volby u chlorochin-rezistentních forem Plasmodium falciparum
- po perorálním podání se rychle resorbuje a následně metabolizuje, eliminační poločas je asi
10 hodin
- chinin dráždí žaludeční sliznici, při vysokých dávkách vzniká „chinchonismus“
charakterizovaný nauzeou, závratí, tinitem, bolestmi hlavy až hypotenzi a poruchám rytmu a
CNS (delirium, kóma)
- chinin může stimulovat vyplavení inzulinu, je ototoxický a může působit závažnou
hemolytickou anémii s renálním selháním (tzv. blackwater fever)
- kromě toho má depresivní účinek na srdce, antipyretický účinek a mírný uterotonický účinek
v těhotenství
 antiprotozoika

 meflochin
- podobný chininu, nepůsobí proti jaterním formám parazitů, nástup účinku je pomalý a
přetrvává dlouho (poločas eliminace je až 30 dní)
- využívá se k profylaxi a v terapii akutních atak, kdy ale může působit zažívací obtíže a
poruchy CNS (zmatenost, nespavost)
- je kontraindikován u těhotných žen (i u žen které plánují otěhotnět, díky dlouhému
eliminačnímu poločasu) a u pacientů vyžadujících přesnou koordinaci (piloti letadel)
- neměl by být podáván spolu s betablokátory a blokátory kalciových kanálů, kdy může
působit sinusovou bradykardii
 primachin
- mechanismus účinku není zcela znám, předpokládá se, že inhibuje respirační řetězec
blokádou koenzymu Q
- oproti chlorochinu je rychle vylučován a má krátký eliminační poločas, proto musí být při
radikální léčbě podáván každý den
- u pacientů s genetickým deficitem G-6-P vede ke vzniku až letální hemolýzy erytrocytů
- používá se jako protirelapsová terapie účinná proti dormantním formám, navíc inhibuje i
gametocyty, takže podávání během zotavení z infekce zamezuje dalšímu šíření
- problémem použití je rezistence některých kmenů plasmodií

Látky zasahující do metabolismu kyseliny listové

 pyrimetamin
- pyrimetamin blokuje syntézu kyseliny listové inhibicí dihydrofolátreduktázy, takže si
plasmodium nemůže syntetizovat puriny a tymidin
- selektivní toxicita je dána preferenční vazbou na enzymy parazita
- má dlouhý poločas, používá se proto profylakticky, je účinný proti Plasmodium falciparum a
Plasmodium vivax, vzhledem k nárůstu rezistence a pomalému nástupu se ale často
kombinuje s dalšími antimalariky
- u akutního záchvatu se používá v kombinaci s chlorochinem
- kromě toho má své využití i u pneumocystové pneumonie vyvolané P. jirovecii
- dlouhodobé užívání může vést k megaloblastické anémii na podkladě nedostatku kyseliny
listové
- pyrimetamin je kontraindikován u chlorochin rezistentní malárie a již přítomné
megaloblastové anémie
 proguanil
- aktivní metabolit cykloguanil se váže na dihydrofolátreduktázu a inhibuje metabolismus
kyseliny listové
- proguanil působí synergisticky s atovakvonem, sám o sobě je často neúčinný, díky rezistenci
- dále lze kombinovat i s chlorochinem, naopak nelze kombinovat s primachinem, který
inhibuje jeho metabolismus
- je metabolizován pomocí CYP2C19, eliminační poločas je asi 20 hodin
 dapson
- používá se v terapii akutního záchvatu a v chemoprofylaxi, má velmi podobné účinky a
funkci, jako sulfonamidy

Antibiotika
 doxycyklin a klindamycin
- obě antibiotika jsou pomalu účinkující schizontocidní látky, často kombinované s chininem
pro léčbu multirezistentních infekcí způsobených Plasmodium falciparum
- používají se i v profylaxi
 antiprotozoika

Další antimalarika
 halofantrin
- působí proti krevním schizontům, účinný je na všechny druhy plasmodií, zvláště proti
rezistentním formám a u akutních atak
- maximální koncentrace je dosaženo za 4-6 hodin, eliminační poločas je 1-2 dny u mateřské
látky a 3-5 dní u stejně účinného metabolitu
- je kardiotoxický, prodlužuje QT interval, takže je kontraindikován u dalších látek, které
ovlivňují srdeční vodivost (chinin, chlorochin, meflochin, chinidin, neuroleptika…)
 atovakvon
- naftochinon podobný chininu, blokuje syntézu pyrimidinu a dýchací řetězec (dochází ke
zhroucení mitochondriální membrány)
- pokud se používá u Plasmodium falciparum, je nutné ho kombinovat s dalšími antimalariky,
doxycyklinem nebo proguanilem
- špatně se absorbuje, lepší absorpce je při současném požití potravy bohaté na tuky,
vylučuje se především stolicí v nezměněné formě
- eliminační poločas je 2-3 dny, občas může působit nauzeu, průjem, bolest hlavy a břicha
 artesunát
- syntetický analog artemisinu, který je využíván proti malárii v tradiční čínské medicíně pod
názvem quinghaosu
- mechanismus účinku není zcela objasněn, působí ale rychle a i na P. falciparum et vivax
rezistentní na chlorochin
- kombinuje se s meflochinem, doxycyklinem nebo klindamycinem
 antihelmintika

137. Antihelmintika
Anticestodika (léčiva proti tasemnicím)
- infekce tasemnicí u člověka probíhá zpravidla latentně, případně se projevuje deficiencí vitamínu
B12, anorexií a podobně, problémem je, když se člověk stane mezihostitelem
- tasemnice pak tvoří cysty v mozku, játrech, plicích i svalech a vzniká cysticerkóza (např. u tasemnice
dlouhočlenné)
 prazikvantel
- širokospektré antihelmintikum narušující metabolismus kalcia v buňkách helminta (působí
proti tasemnicím, motolicím i echinokokům)
- výsledkem jsou tetanické svalové kontrakce, paralýza, vakuolizace, poškození a smrt červa
- prazikvantel působí také na vývojová stádia červů – cerkarie, v terapeutických dávkách
neovlivňuje lidský organismus
- v ČR ale není registrován k humánnímu použití, dobře se vstřebává, biologický poločas
aktivních metabolitů je 4-6 hodin, většina látky se vylučuje močí
- je zpracováván přes CYP3A4, což může vést k lékovým interakcím
- může se využívat u teniózy, schistomózy, škulovce i echinokokózy
 niklosamid
- je lékem volby proti většině tasemnicí, inhibuje příjem glukózy a anaerobní metabolismus
tasemnic, hlavička parazita se tak odděluje od střevní stěny a celý červ je vyloučen
peristaltikou
- látka ale nepůsobí ani na cerkárie ani na vajíčka, podání u Taenia solium doplňujeme
projímadlem (tím se snižuje možnost vzniku cysticerkózy)
- niklosamid se nevstřebává z gastrointestinálního traktu, klinicky se používá i u
Hymenolepis nana

Antinematodika (léčiva proti hlísticím)

- u nás je určitě nejčastější roup dětský (Enterobius vermicularis) a škrkavka dětská (Ascaris
lumbricoides), mnohem vzácnější jsou svalovci, vlasovci mízní a měchovci
 benzimidazoly
- širokospektrá antiparazitika účinná proti střevním a tkáňovým červům, částečně působí i
proti některým parazitickým prvokům
- inhibuje polymeraci tubulinu a tím zasahuje vychytávání glukózy
v těle parazita, pro člověka není toxický, protože ho rychle
biotransformuje (extenzivní first-pass efekt)
mebendazol
- může působit nadýmání a průjmy, vyloučení červa trvá dny
- kontrainidkací jsou gravidita a laktace, využívá se u roupa, škrkavky,
háďátek, měchovců, svalovce i některých tasemnicí
- má podobný mechanismus účinku jako mebendazol, parazit je
imobilizován a umírá, působí proti všem vývojovým stádiím citlivých
helmintů
- absorpci albendazolu zvyšuje tučné jídlo, v organismu se aktivuje
albendazol metabolismem a vstupuje do cyst a likvoru
- u dlouhodobého podávání může vznikat leukopenie a elevace
jaterních enzymů
- pro svoji schopnost průniku do cyst a likvoru se užívá u
neurocysticerkózy způsobené Taenia solium
- snižuje utilizaci glukózy u hlístů, z dalších farmakologických účinků
působí protizánětlivě a imunomodulačně
thiabendazol - nežádoucí účinky jsou časté, patří sem zvracení, anorexie, pruritus,
bolest břicha a vzácně i poškození jater
- klinické použití je shodné s mebendazolem
 antihelmintika

 pyrantel embonát (pamoát)

- agonista acetylcholinových receptorů nervosvalové ploténky hlístic, vyvolává
neuromuskulární depolarizující blokádu, jejímž výsledkem je spastická paralýza svaloviny
parazita
- paralyzovaný červ je následně vypuzen peristaltikou, navíc pyrantel poškozuje i povrch
parazita, který je tak natráven střevními enzymy
- podává se per os, resorbuje se jen malé množství, většina je vyloučena stolicí
 levamizol
- původně byl vyvinut jako antiparazitikum, ale má také imunomodulační účinek (využívá se u
imunodeficitů a onkologických stavů)
- působí agonisticky na nikotinové receptory červa, čímž působí spastickou paralýzu
- oproti ostatním antihelmintikám se po podání p.o. dobře resorbuje, nejzávažnějším
nežádoucím účinkem může být agranulocytóza
- využívá se u škrkavky dětské
 piperazin
- GABA agonista, působí chabou paralýzu svaloviny parazita, který je následně eliminován
peristaltikou
- může působit neurologické problémy, např. exacerbaci latentní epilepsie, využívá se v léčbě
enterobiózy a askariózy, nemá účinek na larvy
- obecně je piperazin lék druhé volby po kombinaci mebendazolu a pyrantelu
 ivermektin
- stimuluje synaptickou GABA inhibici, působí otevírání chloridových kanálů
- způsobuje paralýzu hlístic, ale působí i insekticidně na roztoče, vši a štěnice
- podává se per os, dobře se distribuuje, včetně tkání oka
- nežádoucím účinkem může být teplota, tachykardie, slabost, pruritus a Mazottiho alergická
reakce
- využívá se u filariózy v kombinaci s albendazolem, ale také u strongyloidózy
 dietylkarbamazin
- piperazinový derivát inhibující filariální metabolismus kyseliny arachidonové, poškozuje
strukturu povrchu filárií a činí je tak zranitelnými
- navíc působí vyplavení eozinofilům, masivní vyplavení endotoxinu pak může působit Jarisch-
Herxheimerovu reakci (tu zvládáme kortikoidy)

Antitrematodika (léčiva proti motolicím)

- schistosomóza může klinicky vypadat jako urogenitální infekce (Schistosoma haematobium) nebo
střevní infekce (Schistosoma mansoni)
- urogenitální forma vyvolává hydronefrózu a zvyšuje riziko karcinomu močového měchýře,
intestinální forma se projevuje chronickými fibrotizujícími zánětlivými změnami kolorekta, jater a
sleziny
 prazikvantel – využívá se i u neurocysticerkózy, echinokokózy a schistosomózy
 oxamnichin
- chinolinový derivát vázající se na DNA, snižuje muskulární aktivitu parazita a působí jeho
paralýzu, účinný je jen na Schistosoma mansoni, podává se jednorázově
 metrifonát
- organofosfát blokující cholinesterázu parazita, aktivní metabolit dichlorvos představuje asi
1% plasmatické koncentrace metrifonátu
- nežádoucími účinky jsou přechodné cholinergní příznaky (pocení, průjem, závratě), používá
se u Schistosoma haematobium, je neúčinný u Schistosoma mansoni
 triklabendazol
- benzimidazol, který se váže na tubulin a brání polymeraci mikrotubulů, je účinný pouze proti
motolicím a používá se hlavně ve veterinární medicíně
 eikosanoidy

138. Eikosanoidy, význam a ovlivnění jejich tvorby

- eikosanoidy byly detekovány ve všech tkáních a
jedná se o deriváty dvacetiuhlíkatých esenciálních
mastných kyselin (kyseliny arachidonové)
- tyto esenciální mastné kyseliny přijímáme potravou
(např. v rybím tuku), následně se esterifikují ve
fosfolipidy buněčných membrán
- z fosfolipidů se následně uvolňují různými stimuly
(chemickými, hormonálními i fyzikálními) nejčastěji
pomocí fosfolipázy A2
- uvolněný arachidonát se rychle oxiduje
cyklooxygenázami nebo lipoxygenázami, či enzymy
spřaženými s CYP450, tím vznikají jednotlivé
biologicky aktivní působky (prostaglandiny,
prostacyklin, tromboxan, leukotrieny)
- fosfolipázu A2 inhibuje bílkovina lipokortin,
kortikoidy stimulují tvorbu lipokortinu a tím zřejmě
přispívají k protizánětlivému účinku
- klíčovým enzymem syntézy cyklických eikosanoidů je cyklooxygenáza, jednak konstitutivní COX-1 a
jednak inducibilní COX-2, která je zvýšeně exprimována zánětlivými faktory (endotoxinem, cytokiny…)
- expresi COX-2 indukovanou cytokiny opět potlačují kortikoidy, COX-2 ale inhibují i tzv. NSA
(nesteroidní protizánětlivé látky)
- inhibitory cyklooxygenázy se také používají v porodnictví k prevenci předčasného porodu a u
novorozenců k indukci uzávěru ductus arteriosus

Prostaglandiny
- prostaglandiny ovlivňují celou řadu fyziologických i patologických procesů, jsou to významné
mediátory zánětu, ovlivňují hladkou svalovinu cév a GIT, kontrahují hladkou svalovinu dělohy a mají
protektivní účinek na žaludeční sliznici
- mají vasodilatační účinek v arteriolách i venulách, působí pokles krevního
tlaku a zvyšují průtok ledvinami, srdce a mesenterickou oblastí
- působí relaxaci bronchiálního svalstva, rytmické děložní kontrakce (ve
velkých dávkách ale působí relaxačně) a kontrahují kontinuální svalstvo GIT
s relaxací cirkulárních sfinkterů
- častými nežádoucími účinky tak mohou být průjem, křeče GIT a reflux žluči
prostaglandiny - snižují sekreci HCl a zvyšují sekreci bikarbonátu a hlenu, mají
řady E (PGE) cytoprotektivní efekt
- zvyšuje infiltraci leukocytů v oblasti zánětu, ale tlumí proliferaci B i T-
lymfocytů
 alprostadil (PGE1) je indikován jako vasodilatans při ICHDK
 dinoproston (PGE2) se používá k indukci potratu a porodu
 misoprostol je indikován k prevenci peptického vředu při
dlouhodobém podávání NSAID
- při nižších koncentracích působí vasodilatačně, při vyšších vasokonstrikčně,
prostaglandiny
v plicích působí pouze vasokonstrikčně
řady D
- kontrahují bronchiální svalstvo a zvyšují sekreci reninu
- kontrahují longitudinální i cirkulární svalstvo GIT, stimulují přesun vody a
iontů do střevního lumen
prostaglandiny
- působí vasokonstrikčně v plicních arteriích a žílách, kontrahují bronchiální
řady F
svalstvo a svalstvo dělohy
- využívat se může dinoprost a carboprost k indukci porodu či potratu
 antihelmintika

Prostacyklin (PGI2)
- inhibuje agregaci trombocytů, má vasodilatační působení a jeho intravenózní podání vede k výrazné
hypotenzi a reflexní tachykardii
- mimo jiné snižuje plicní rezistenci, ale může vést ke „steal-efektu“ a zhoršovat tak např. ischemii
koronárních arterií
- působí bronchodilatačně a relaxuje děložní svalovinu, tlumí sekreci v žaludku a snižuje práh
nocicepce
- syntetický stabilní derivát podávaný infúzně při těžkých funkčních a
iloprost organických poruchách prokrvení končetin
- působí vasodilatačně, zlepšuje endoteliální dysfunkci a omezuje ischemii

Tromboxany
- tromboxan A2 je přirozený mediátor agregace krevních destiček, je to vazokonstrikčně působící
látka, kontrahuje bronchiální svalstvo a svalstvo dělohy
- jeho inhibice je jedna z možností, jak ovlivnit agregaci trombocytů, využívá se tak:
 dazoxiben – inhibuje tromboxansyntázu
 ridogrel – inhibuje tromboxansyntázu a tromboxanové receptory
 sulotroban – antagonista tromboxanu A2
 kyselina acetylsalicylová - ireverzibilní inhibice tvorby aktivního tromboxanu v destičkách

Leukotrieny
- leukotrieny vznikají pomocí lipoxygenáz, tyto enzymy mají různé izoformy na různých místech
(trombocyty, eozinofily…)
- nejdůležitější je 5-lipoxygenáza, protože se pomocí ní tvoří celá kaskáda leukotrienů
- LTC4 a LTD4 působí kontrakci plicních cév a koronárních cév, naopak působí vasodilatačně v kůži,
vedou tak k hypotenzi, navíc zvyšují propustnost cév a stimulují bronchiální sekreci
- LTB4 je silná chemotaktická a degranulační molekula pro eozinofily, makrofázy a monocyty
- leukotrieny se vyskytují ve zvýšené míře u pacientů trpících astmatem, zřejmě zde fungují jako
zánětlivé mediátory
- mezi farmaka ovlivňující leukotrieny patří:
 zileuton – přímý inhibitor 5-lipooxygenázy
 pranlukast, zafirlukast, montelukast – antagonisté receptoru pro LTD4, podávají se perorálně
a mají své místo hlavně u aspirinem indikovaného typu astmatu
 inhibitory
prozánětlivých
cytokinů

139. Inhibitory prozánětlivých cytokinů

- cytokiny jsou početnou skupinou proteinových mediátorů, většinou secernovaných CD4+ T-
lymfocyty a makrofágy, ale také jinými buňkami
- pokud jsou produkovány leukocyty, mluvíme o interleukinech, pokud lymfocyty lymfokinech a
pokud makrofágy a monocyty monokinech
- cytokiny hrají důležitou roli v imunitní odpovědi, navozují zánětlivou reakci, specifickou imunitní
reakci a regulují hematopoezu
- mezi prozánětlivé cytokiny patří především IL-1, IL-6 a TNF, mobilizují APC, aktivují endotel a zvyšují
expresi adhezivních molekul, kromě toho působí i systémově jako endogenní pyrogeny a stimulují
syntézu proteinů akutní fáze
- do inhibitorů prozánětlivých cytokinů patří jednak nespecifická imunosupresiva, jako jsou:
 glukokortikoidy (působí sníženou genovou expresi prozánětlivých cytokinů)
 léčiva ovlivňující metabolismus DNA (metotrexát, leflunomid, chlorochin a
hydroxychlorochin, azatrioprin a další)
 látky vázající se na imunofiliny (kalcineurinové inhibitory typu cyklosporinu a takrolimu, či
inhibitory mTOR typu sirolimu)
- kromě toho se používají také přímé inhibitory prozánětlivých cytokinů, tedy monoklonální protilátky
a fúzní proteiny (koncovka –cept)
- jedná se o tzv. biologickou léčbu, která se využívá např. v terapii revmatoidní onemocnění, v rámci
některých nádorových onemocnění apod.
- od syntetických léčiv se biologická liší velikostí molekuly (mají velkou molekulu složité struktury),
výroba je velmi náročná, molekula může být nestabilní a může být kontaminována
- monoklonální protilátky jsou produkovány jedním klonem lymfocytů a vykazují tudíž shodnou
antigenní specifitu, v klinické praxi se většinou používají protilátky třídy IgG
-obecně rozlišujeme:
 humánní protilátky (–mumab)
 myší protilátky (–momab), jejich problémem byla tvorba tzv. HAMA (human antimouse
antibodies), tedy vlastně protilátek proti protilátkám, tomu se snažíme předejít používáním
chimerických či humánních protilátek
 chimerické protilátky (–ximab) mají pouze 30-40% myší komponenty
 humanizované protilátky (–zumab) mají pouze 5-10% myší komponenty
- obvykle je tato léčba dobře tolerována, mohou se objevovat infekční komplikace (zejména u
inhibitory TNF), ale také infúzní reakce (nevolnost, slabost, dušnost, palpitace až anafylaktický šok při
podání protilátky intravenózní infúzí)
- mezi inhibitory prozánětlivých cytokinů patří:
- TNF je produkován zejména makrofágy v místě zánětu a stimuluje
imunitní odpověď, jeho blokáda tak vede k výraznému útlumu imunitní
odpovědi
- jedná se o nejrozšířenější blokátory prozánětlivých cytokinů, využívají se
u řady autoimunitních onemocnění, jako je IBD nebo revmatoidní
artritida
- vyřazení TNF ale vede ke snížení obranyschopnosti, otevírá se tak
inhibitory TNFα prostor uplatnění oportunních infekcí, typická je tuberkulóza
 infliximab
- chimérická monoklonální protilátka proti TNFα, váže se
k solubilnímu i membránovému TNFα
- biologický poločas je asi 8 dní, při současné podání
metotrexátu o něco delší
- klinicky se podává u revmatoidní artritidy, IBD, psoriázy či
psoriatické artritidy
 inhibitory
prozánětlivých
cytokinů

- podává se formou intravenózní infúze trvající 2 hodiny,

aplikace se opakují každý 8. týden
- nežádoucí účinky zahrnují infúzní reakce, tuberkulózu,
reaktivaci HBV či srdeční selhání
 adalimumab
- rekombinantní plně humánní monoklonální protilátky proti
TNFα, má tak nižší imunogenicitu než infliximab
- podává se subkutánně, vstřebává se pomalu a pomalu se
eliminuje (poločas eliminace je přibližně dva týdny)
- užívá se u pediatrických pacientů s juvenilní idiopatickou
artritidou
 golimumab
- plně humánní, vysoce stabilní monoklonální protilátka pro
subkutánní podání, byla vyvinuta pro aplikaci jednou měsíčně
 certolizumab
- od ostatních farmak této skupiny se liší tím, že neobsahuje Fc
fragment, jedná se o rekombinantní humánní Fab fragment
specifický pro TNFα a konjugovaný s polyethylenglykolem
- protože neobsahuje Fc fragment, neaktivuje komplement ani
ADCC na povrchu buněk, na které se váže
- biologická dostupnost je při s.c. podání 80%, biologický
poločas asi 14 dní
 etanercept
- plně humánní solubilní dimer složený ze dvou domén TNF
receptoru, které jsou spojené s Fc částí humánního IgG
- je méně imunogenní, než monoklonální protilátky, po s.c.
aplikaci má biologický poločas 4-5 dní, podává se jednou týdně
 anakinra
- rekombinantní forma IL-1, která funguje jako antagonista
receptoru pro IL-1, může se využívat u revmatoidní artritidy
v kombinaci s metotrexátem, pokud pacient nereaguje na
samotný MTX
inhibitory IL-1 - podává se subkutánně, je vylučován především ledvinami
 kanakinumab
- plně humánní IgG protilátka namířená proti IL-1β, využívá se u
pacientů s častými ataky dnavé artritidy, kteří nedostatečně
tolerují konvenční léčbu
- podává se subkutánně
 situximab
- chimérická protilátky používaná zejména k léčbě Castelmannovy
choroby
inhibitory IL-6
 tocilizumab
- humanizovaná protilátka vázající IL-6, je určený k léčbě
revmatoidní artritidy, podává se intravenózně nebo subkutánně
 ustekinumab
- humánní monoklonální protilátka proti IL-12 a IL-23, váže se na
protein p40, který je podjednotkou právě výše zmíněných
inhibitory IL-12 a IL-23
cytokinů
- IL-12 stimuluje NK buňky, IL-23 stimuluje tvorbu Th-17
lymfocytů, klinicky se ustekinumab užívá u psoriázy
inhibitory IL-17  sekukinumab
 inhibitory
prozánětlivých
cytokinů

- humánní monoklonální protilátky inhibující prozánětlivý cytokin

IL-17, vysoké koncentrace IL-17 jsou u pacientů s psoriázou
- podává se subkutánně, eliminační poločas je asi 27 dní
 NO

140. NO
- oxid dusnatý je vysoce difuzibilní plyn, který zastává v lidském organismu nezastupitelnou roli jak ve
fyziologických, tak patologických procesech, jeho důležitost zvýrazňuje fakt, že v roce 1992 se stal
molekulou roku
- jedná se o silný vasodilatátor s velmi krátkým poločasem, podílí se na imunitních funkcích a je
důležitým druhým poslem
- NO je syntetizovaný rodinou enzymů označovaných jako NO-syntázy (NOS), byly identifikovány tři
izoformy:
- nadměrná produkce NO se zřejmě
podílí na hypotenzním mechanismu
sepse, močová exkrece cGMP je u
těchto pacientů zvýšená
makrofágy, Kupfferovy - proto může být L-NMMA
inducibilní buňky, fibroblasty, terapeuticky použitelný u pacientů
iNOS
forma endotel a hladká s mnohočetným orgánovým
svalovina cév postižením v následku sepse, nicméně
vysoké dávky L-NMMA mortalitu
zvyšují (NO má i některé pozitivní
vlasnosti, jako je usmrcování mikrobů,
ochrana splanchniku a ledvin apod.)
- existují doklady o tom, že u pacientů
s hypercholesterolémií, DM a kuřáků
endotel, kardiomyocyty, je snížena biosyntéza NO, což má
eNOS mesangium ledvin, možná proaterogenní efekt
konstitutivní
osteoblasty a další - dysfunkce eNOS u pacientů
forma
s diabetem možná souvisí s častou
erektilní dysfunkcí
- nNOS chybí v pylorické tkáni u dětí
nNOS neurony
s hypertrofickou pylorickou stenózou
- inducibilní forma produkuje NO v odpověď na patologické stimuly a množství takto produkovaného
NO je mnohem vyšší, než u konstituivních enzymů
- všechny izoformy tvoří komplex podobný CYP450, obsahují hem a flavinové proteiny, vazebné místo
pro L-arginin, NADPH a kalcium-kalmodulin komplex
- NO syntázy mohou být aktivovány vstupem extracelulárního kalcia (v případě konstitutivního
enzymu) nebo důsledkem aktivace cytokiny, především IFNγ, či LPS (v případě inducibilního enzymu)
- vzestup intracelulárního kalcia může nastat buďto díky mechanicky vrátkovaným kanálům, nebo
díky vazbě některých vasodilatačních látek na endotel (substance P, bradykinin, acetylcholin)
- aktivace NOS vede k přeměně L-argininu na L-citrulin a NO, vzniklý NO reaguje s guanylylcyklázou
(její hemovou částí), kterou aktivuje, což vede k přeměně GTP na cGMP
- proces tvorby a působení oxidu dusnatého může být ovlivněn na několika etážích:
 některá analoga argininu (L-NMMA, L-NAME) inhibují přeměnu argininu na citrulin a NO,
intravenózní aplikace L-NMMA zvyšuje krevní tlak
 některé donory NO (např. nitroprusid sodný) vytvářejí ve vodných roztocích NO spontánně
 ostatní donory jako nitráty a nitrity vyžadují přítomnost thiolové sloučeniny (např. cysteinu)
 aktivace guanylylcyklázy oxidem dusnatým může být inhibována methylenovou modří
 kromě donátorů NO a nitrátů vyvolávají i některá další léčiva uvolnění NO (např. nebivolol,
propofol…), mechanismy tohoto uvolnění nejsou zcela zřejmé, nicméně obdobně jako nitráty
působí i inhibitory PDE (inhibice degradace cGMP), např. sildenafil
 indukce iNOS je inhibována glukokortikoidy a některými cytokiny, včetně TGFβ
- oxid dusnatý je inaktivován hemem a volným radikálem superoxidem, proto scavangery typu
superoxiddismutasy NO chrání a prodlužují jeho účinek
 NO

- při interakci NO se superoxidem dochází k tvorbě peroxynitritu ONOO- a následnému poškození

tkání

NO v organismu, jeho potencionální využití

- účinky NO jsou mnohé, kromě vasodilatace inhibuje krevní destičky, relaxuje obecně hladkou
svalovinu a reguluje funkce imunitního systému
- kromě toho bylo prokázáno, že NO stimuluje aktivací COX-2 produkci prozánětlivých
prostaglandinů, inhibice NO má tedy příznivý vliv na zánětlivé nemoci včetně nemocí kloubů
- řada stavů (diabetes, dyslipidemie, kouření či ischemie) je provázeno dysfunkcí endotelu, snížením
aktivity NOS a nabídky NO, výsledkem jsou trombotické komplikace, spasmy a ischemie
- inhalace vysokých koncentrací NO je příčinou akutních plicních edémů a methemoglobinémie, nižší
koncentrace by snad mohly být užitečné u syndromu respirační tísně dospělých (inhalovaný NO by
snižoval rezistenci a vedl k vasodilataci ve ventilovaných alveolách), ale není známo, zda má podání
NO v této indikaci vliv na mortalitu pacientů
- dostatek NO má možná protektivní vliv na transplantovaný štěp, velmi vysoké dávky NO jsou ale
naopak nežádoucí u akutní orgánové rejekce
 antibiotika

141. Antimikrobiální látky, rozdělení, mechanismus účinku a zásady podávání

- antibiotikum je látka, která usmrcuje některé mikroorganismy nebo brání jejich růstu
- dříve se užíval termín „antibiotikum“ pouze pro antimikrobiální látky přírodního původu, zatímco
antimikrobiální látky syntetické se označovaly „chemoterapeutika“, v současné době se ale velmi
často termín antibiotika používá bez ohledu na původ látky (např. čistě syntetická antibiotika jsou
fluorochinolony)
v důsledku vazby
antibiotika na enzymy
bakteriální buňky β-laktamy
inhibice syntézy bakteriální
podílející se na syntéze glykopeptidy
buněčné stěny
stěny buňky se bakteriální polypeptidy
buňka přestává dělit a
hyne
baktericidní účinek

ztráta selektivní
permeability a integrity
buněk a tím jejich zánik,
porušení buněčné polyenová antibiotika
účinek ale není specifický
cytoplasmatické membrány imidazoly
pro bakteriální buňky a
může být podkladem
nefrotoxicity
chinolonová antibiotika
(inhibitory
inhibice syntézy nukleových inhibice při replikaci či
topoisomeráz)
kyselin transkripci DNA
ansamyciny (inhibitory
RNA polymerázy)
tetracykliny (30S)
bakteriostatický účinek (až

aminoglykosidy (30S)
na aminoglykosidy)

vzniká zásahem antibiotik chloramfenikoly (50S)

inhibice syntézy bílkovin na různých místech makrolidy (50S)
ribosomu linkosamidy (50S)
mupirocin (isoleucyl-
tRNA-syntetáza)
podklad
inhibice metabolismu sulfonamidy
bakteriostatického účinku
bakteriální buňky trimetoprim
některých antibiotik
- někdy se antibiotika dělí na bakteriostatická (makrolidy, tetracykliny, chloramfenikoly,
linkosamidy…) a baktericidní (betalaktamy, glykopeptidy, chinolony, aminoglykosidy, rifampicin…)
- baktericidní látky usmrcují mikrobiální buňku, působí ireverzibilně a rychle, proto se používají u
závažných klinických stavů
- bakteriostatické látky reverzibilně zastavují růst a množení mikrobů, jejich klinický efekt je patrný za
3-4 dny a po jejich vysazení se mohou bakterie opět množit
- toto rozdělení ale není zcela přesné, protože řada látek má schopnost jak bakteriostatickou, tak
baktericidní a to často v závislosti na dávce
- z hlediska farmakokinetiky a farmakodynamiky můžeme antibiotika také dělit na ty s účinky
závislými na koncentraci (např. metronidazol, azitromycin) a na ty s účinky závislými na čase (např.
betalaktamy)
- bakterie můžeme dělit na G+ a G-, grampozitivní bakterie mají jednoduchou buněčnou stěnu,
gramnegativní bakterie mají sice o něco tenčí buněčnou stěnu, ale daleko složitější, skládá se totiž ze
zevní membrány, periplasmatického prostoru a až poté cytoplasmatické membrány
- zevní membrána G- bakterií brání prostupu některých antibiotik a periplasmatický prostor obsahuje
enzymy, které jsou schopné některá antibiotika inaktivovat (např. beta-laktamázy)
 antibiotika

Rezistence antibiotik
- rezistence primární je dána geneticky podmíněnou necitlivostí bakterie na dané antibiotikum, bez
ohledu na předchozí kontakt (např. aminoglykosidy v monoterapii nepůsobí na anaerobní infekce)
- omezený počet míst zásahu antibiotik ale způsobuje i poměrně snadný vznik rezistence na
antibiotika u původně citlivých mikrobů (tzv. sekundární rezistence)
- sekundární rezistence se vyskytují ve dvou typech:
1. penicilinový typ – vzniká po dlouhodobém podávání některých antibiotik, např. penicilinu
nebo chloramfenikolu
2. streptomycinový typ – vznikají rychle a vysoce rezistentní kmeny, např. u streptomycinu,
erytromycinu, rifampicinu nebo linkomycinu
- rezistence navíc může být přenosná cestou plasmidů, často např. v rámci G- bakterií, pokud mají
bakterie podobný mechanismus účinku a strukturu, může vznikat tzv. zkřížená rezistence
- k obecným mechanismům rezistence patří omezená penetrace antibiotika, změna cílového proteinu
antibiotika, metabolické změny v bakteriální buňce, enzymatická inhibice či eflux antibiotika
specifickými pumpami

Hodnocení účinnosti antibiotika

 MIC (minimální inhibiční koncentrace) – minimální koncentrace antibiotika v mg/l, která
zastavuje růst dané mikrobního druhu
 MBC (minimální baktericidní koncentrace) – nejnižší koncentrace antibiotika, která inhibuje
původní populaci mikrobů za 24 hodin, představuje nejnižší koncentraci antibiotika, která je
schopna daného mikroba usmrtit (rozdíl mezi MBC a MIC určuje, jestli je antibiotikum
baktericidní či bakteriostatické)
- někdy mluvíme u antibiotik o efektu inokula, to je stav, kdy antibiotikum zničí malé množství
bakterií, zatímco velké množství bakterií stejného druhu, vyskytující se v některých bakteriálních
ohniscích (např. plicní zánět), bude vůči antibiotiku rezistentní
- postantibiotický efekt (PAE) představuje období potlačení bakteriálního růstu po skončení expozice
baterií účinnému antibiotiku, významný je např. u aminoglykosidů, naopak téměř nevýznamný je u
betalaktamů (proto nelze na rozdíl od aminoglykosidů prodlužovat dávkovací interval)

Zásady podávání antibiotik

a) správná indikace antibiotika – antibiotika nejsou účinná na virové infekty a další ne-
bakteriální infekce
b) správná volba antibiotika – provádí se na základě diagnózy a identifikace původce infekce
s určením jeho citlivosti vůči různým antibiotikům (cílená antibiotická terapie), u akutních
infekcí volíme léčbu empirickou (volíme antibiotikum tzv. první volby), u život ohrožujících
infekcí typu sepse a peritonitidy lze nasadit širokospektrá antibiotika
c) správná doba léčby – většinou 7-10 denní léčba postačuje k eradikaci bakteriální infekce, u
některých chronických procesů (např. osteomyelitis, tuberkulóza) může ale trvat i měsíce,
předčasně ukončená terapie se zásadně podílí na vzniku rezistentních kmenů
d) správná dávka, interval a cesta podání – jsou dány charakterem infekce, vlastnostmi
antibiotika a aktuálním stavem pacienta
e) správná kombinace antibiotik – cílem kombinace je synergie či adice, rozšíření spektra a
potlačení selekce rezistentních kmenů
f) monitorování antimikrobiální terapie u antibiotik s úzkým terapeutickým oknem (např.
aminoglykosidy)
 antibiotika

142. Peniciliny – základní, úzkého spektra a acidostabilní peniciliny

- betalaktamy obsahují čtyřčlenný beta-laktamový kruh, v současnosti
se mezi betalaktamy řadí:
 monocyklické struktury – monolaktamy, monobaktamy
 bicyklické betalaktamy – klasické peniciliny, cefalosporiny,
cefamyciny
 „neklasické“ látky – karbapenemy
- společnou vlastností všech betalaktamů je shodný mechanismus
účinku (baktericidní působení na množící se mikroorganismy), dobrá
tolerance, nízká toxicita a krátký postantibiotický efekt, díky tomu patří
betalaktamy mezi nejčastěji používaná antibiotika vůbec
- cílem zásahu betalaktamů jsou bakteriální proteiny nazývané PBP
(penicilin binding proteins), mezi které patří proteiny nesoucí enzymy
nezbytné pro syntézu buněčné stěny typu transpeptidáz, transglykozyláz a karboxypeptidáz
- betalaktamy jsou baktericidní, protože vytvářejí stabilní komplexy s PBP, brání trojrozměrné výstavě
buněčné stěny bakterií, nepřítomnost peptidoglykanů vyvolává lýzu bakteriální buňky a tím i smrt
bakterie
- betalaktamová antibiotika vykazují časově závislý účinek na usmrcování mikrobů, jejich účinnost je
od MIC výše nezávislá na zvyšující se dávce, pro lehké a středně těžké infekce stačí, aby byla polovina
dávkového intervalu nad MIC

Rezistence na β-laktamová antibiotika

 enzymatický typ rezistence
- nejčastějším mechanismem rezistence je produkce β-laktamáz, které štěpí betalaktamový
kruh antibiotik nestabilních vůči β-laktamázám
- β-laktamázy jsou produkovány buď v periplasmatickém prostoru bakterie (G-), nebo jsou
vylučovány extracelulárně (G+), takže jsou betalaktamová antibiotika zničena ještě dříve, než
se dostanou ke svým PBP
- enzymatický mechanismus je tak příčinou rezistence jak u grampozitivních, tak u
gramnegativních bakterií komunitních i nozokomiálních
- jedním z nejzávažnějších typů enzymatické rezistence je rezistence ke karbapenemům, díky
produkci karbapenemáz, G- bakterie takto „nadané“ jsou obvykle multirezistentní a možnost
účinné léčby prakticky neexistuje
 neenzymatický typ rezistence
- může být vyvolán modifikací struktury PBP, tento typ rezistence se vyskytuje u
gramnegativních i grampozitivních nozokomiálních multirezistentních bakterií (např.
Streptococcus pneumoniae rezistentní vůči penicilinu)
- jinou možností neenzymatické rezistence je syntéza nových PBP, které antibiotikum vůbec
nerozlišuje, tento typ se objevuje u MRSA (meticilin-rezistentních stafylokoků)
- u nozokomiálních multirezistentních kmenů může také docházet ke snížení počtu porinů
(přenašečů) pro betalaktamy na povrchu buňky, takže se antibiotikum nemůže dostat k PBP
- poslední možností je pak funkce efluxních pump, které dané antibiotikum vypumpovávají
ven z buňky
- inhibitory beta-laktamáz představují jeden z možných přístupů k řešení problému rezistence
způsobené β-laktamázami
- mezi inhibitory patří látky strukturálně podobné betalaktamům, které buď nemají žádnou
antibiotickou aktivitu (kyselina klavulanová), nebo jen omezenou (sulbaktam, tazobaktam)
- β-laktamázy mají k těmto inhibitorům mnohem vyšší afinitu, než k samotnému antibiotiku, pokud je
tedy inhibitor podán s antibiotikem, jsou betalaktamázy inaktivovány vazbou na inhibitor
- samostatně se inhibitory β-laktamáz nepoužívají, kyselina klavulanová se typicky kombinuje např.
s amoxicilinem a tikarcilinem
 antibiotika

Peniciliny obecně
- peniciliny jsou více než 50 let nejužívanějšími antibiotiky, mají rychle nastupující baktericidní účinek
- antimikrobiální spektrum základních penicilinů je úzké a zahrnuje grampozitivní mikroby,
širokospektré peniciliny jsou účinné i vůči některým gramnegativním mikrobům
- perorální peniciliny se dobře vstřebávají, biologická dostupnost je obvykle vyšší, než 60%, kromě
toho se mohou podávat i intramuskulárně, jako depotní přípravky
- jsou to malé hydrofilní molekuly, takže hůře procházejí přes některé bariéry organismu (např.
hematoencefalickou bariéru), prakticky neprostupují do intracelulárního prostoru (nemohou být
užity k léčbě intracelulárních infekcí) a vylučovány jsou především ledvinami (z toho důvodu je nutno
dávkování upravit u pacientů s renální insuficiencí)
- biologický poločas penicilinů je krátký, typicky kolem 1 hodiny
- mají výborný bezpečností profil, jsou velmi málo toxické, nežádoucí účinky penicilinů mohou být
alergické reakce, které se vyskytují u 1-10% pacientů, vzácným projevem je pak anafylaxe (0,05%)
- u širokospektrých penicilinů se ojediněle vyskytují jako následek dysmikrobie, průjmy až
pseudomembranózní kolitidy
- peniciliny se široce používají zejména u běžných respiračních infekcí vyvolaných extracelulárními
mikroorganismy (Haemophillus influenzae, Streptococcus pneumoniae), ale jsou také základem
empirické terapie některých klinicky závažných komunitních infekcí
- v zásadě rozlišujeme:
A. základní peniciliny
B. peniciliny stabilní vůči betalaktamázám
C. širokospektré peniciliny (aminopeniciliny)
D. peniciliny s rozšířeným spektrem (karboxypeniciliny a ureidopeniciliny)

Peniciliny základní
- základní peniciliny zahrnují skupinu acidostabilních a acidolabilních penicilinů s úzkým
antimikrobním spektrem
- acidolabilní peniciliny jsou nestálé v kyselém prostředí žaludku a musejí se tak podávat parenterálně
- typickou indikací těchto penicilinů jsou infekce vyvolané Streptococcus pyogenes (spála, impetigo,
spálová angína…), kde je penicilin lékem volby
- kromě toho se užívá u infekcí vyvolaných Str. pneumoniae, meningokoky, gonokoky, listeriemi,
difterií či antraxem, rezistentní jsou všechny kmeny Staphylococcus aureus produkující penicilinázu,
některé gramnegativní (Haemophilus, E. coli…) a atypické mikroorganismy
- ve vodě velmi dobře rozpustný parenterální penicilin
s krátkým eliminačním poločasem
- ze zažívacího traktu se špatně vstřebává a je nestabilní
v kyselém prostředí žaludku, proto se musí podávat
parenterálně infúzně (každých 4-6 hodin kvůli krátkému
acidolabilní peniciliny

benzylpenicilin eliminačnímu poločasu)

(penicilin G) - může se podávat i infúzně ve formě krystalického
benzylpenicilinu, jako sodná či draselná sůl jako lék první volby
u meningokokové meningitidy, pneumokokové pneumonie
apod.
- při podávání draselné soli benzylpenicilinu je třeba počítat se
zvýšeným příjmem draslíku
- ve vodě těžko rozpustná sůl penicilinu G s prokainem,
používá se ve formě suspenze určené k intramuskulární
prokain benzylpenicilin aplikaci
- účinná hladina přetrvává po 24 hodin, využívá se např. u
spály
 antibiotika

- velmi těžko rozpustná benzatinová sůl penicilinu G, výlučně

k intramuskulární aplikaci (průnik do krevního řečiště by vedl
k embolizaci)
benzatin
- tato depotní forma se podává jednorázově na konci léčby
benzylpenicilin G
streptokokové tonsilofaryngitidy k profylaxi revmatické
horečky
- není určen k akutní léčbě infekcí, efekt přetrvává až 14 dní
- perorální forma acidorezistentního penicilinu, biologická
dostupnost je okolo 60%
- eliminační poločas je asi 1 hodina, proto kolem šesté hodiny
je léčivo již na hranici účinnosti, proto se podává každých 4-6
hodin
acidorezistentní peniciliny

fenoxymetylpenicilin - zvyšování dávky podobně jako u ostatních betalaktamů

(penicilin V) nevede k prodloužení tohoto intervalu
- část léčiva eliminují játra a část ledviny, při renální
insuficienci je hlavní eliminace hepatální
- je to lék první volby při streptokokové tonsilofaryngitidě
(typické angíny), jiná antibiotika by zde měla být použita JEN
v případě alergie
- draselná sůl penicilinu V (Ospen) s prodlouženým účinkem,
benzatin
protože v komplexu s benzatinem je méně rozpustný, podává
fenoxymetylpenicilin
se každých 6-8 hodin
- má prodloužený účinek, je aktivován v průběhu absorpce ve
penamecilin střevní stěně účinkem esteráz (vzniká benzylpenicilin)
- postupné uvolňování a vstřebávání trvá až 10 hodin
 antibiotika

143. Peniciliny stabilní vůči působení beta-laktamáz

- peniciliny odolné vůči β-laktamáze (peniciláze) někdy označujeme protistafylokokové peniciliny,
protože jsou indikovány k léčbě stafylokokových infekcí a infekcí vyvolaných grampozitivními koky
tam, kde jiné peniciliny (např. benzylpenicilin) selhávají
Oxacilin
- oxacilin je indikován v případě průkazu infekce vyvolané penicilin rezistentními stafylokoky,
nepůsobí ale na MRSA a další (např. Staphylococcus epidermidis)
- po perorálním podání se vstřebává více, než 60%, maxima plasmatické koncentrace je při podání
per os dosaženo za hodinu, po intramuskulárním podání za 30 minut
- je eliminován převážně ledvinami, obvyklé dávkování je každých 4-6 hodin, nejčastěji se podává
formou intravenózní infúze

Meticilin
- v ČR není registrován, ale odkazuje se na něj většina světové literatury jako na standardní
protistafylokokové antibiotikum
- je inaktivován v kyselém prostředí žaludku, a proto je aplikován pouze parenterálně, indikační
spektrum je podobné, jako u oxacilinu
- stafylokoky rezistentní na meticilin (MRSA) jsou zároveň rezistentní i na oxacilin

Kombinace antibiotik s inhibitory betalaktamáz

- širokospektrá antibiotika (ať už penicilinová nebo cefalosporinová) byla značně omezena rostoucí
klinicky významnou rezistencí patogenů, proto se k těmto antibiotikům začaly do kombinace přidávat
inhibitory β-laktamáz
- tím se antimikrobiální spektrum ještě rozšířilo, i na původně rezistentní kmeny produkující beta-
laktamázy
- mezi inhibitory beta-laktamáz patří hlavně:
A. kyselina klavulanová
- betalaktamové antibiotikum se slabou antibakteriální účinností, sebevražedně inaktivuje
betalaktamázy
- působí hlavně na penicilinázy, naopak příliš nepůsobí na chromosomální cefalosporinázy
- po perorální podání se vstřebává asi 75%, distribuuje se do tkání v koncentracích
podobných sérovým, ale průnik do tělesných tekutin není velký
- vylučuje se převážně ledvinami a kombinuje se typicky s amoxicilinem nebo ticarcilinem
B. sulbactam
- strukturálně je podobný kyselině klavulanové, kombinuje se s ampicilinem nebo
cefoperazonem (cefalosporin 3. generace)
- jako jediný má klinicky významnou účinnost na některé bakterie
C. tazobactam
- má minimální antibakteriální účinnost, ale je vysoce aktivní v inhibici betalaktamáz,
kombinuje se s piperacillinem
- působí na kmeny rezistentní na samotný amoxicilin (Haemophilus influenzae,
co-amoxicillin Neisseria gonorrhoeae, enterobakterie atd.)
(klavulanát) - používá se v léčbě pokousání a v polymikrobiálních infekcích (např.
diabetická noha)
co-ticarcillin
- účinkuje i na stafylokoky, Haemophilus influenzae, E. coli apod.
(klavulanát)
- opět působí i na původně rezistentní kmeny, se sulbactamem se kombinuje
co-ampicillin
ampicilin i v sultamicillinu, který je perorálně podávaným proléčivem
(sulbactam)
ampicilinu
co-piperacillin - má mimořádně široké spektrum, které zahrnuje aerobní G+ i G- bakterie a
(tazobactam) většinu anaerobů, využívá se u těžkých polymikrobiálních infekcí
 antibiotika

144. Peniciliny se širokým spektrem – aminopeniciliny

- jsou to semisyntetické baktericidní peniciliny, které mají širší antimikrobiální spektrum zahrnující
oproti přirozeným penicilinům i některé gramnegativní bakterie (Haemophilus influenzae, Escherichia
coli a další)
- ve srovnání s benzylpenicillinem jsou účinnější vůči enterokokům a Listeria monocytogenes, nejsou
stabilní vůči betalaktamázám, a proto se pro rozšíření spektra využívá jejich kombinace s inhibitory
betalaktamáz
- většinově jsou vylučovány močí, biologický poločas je kolem jedné hodiny, farmakodynamika a
farmakokinetika je velmi podobná základním penicilinům

Amoxicilin (4-hydroxyderivát ampicilinu)

- acidorezistentní antibiotikum, které není odolné vůči beta-laktamázám, amoxicilin inhibuje růst
buněčné stěny
- jeho indikací je empirická léčba komunitních bakteriálních respiračních infekcí (akutní otitis media,
akutní sinusitis, akutní exacerbace chronické bronchitis…) a močových infekcí
- na rozdíl od ampicilinu se dobře vstřebává po perorální aplikaci
- v rámci enterobakterií je účinnější na salmonely, než ampicilin, ale je méně účinný u shigelóz
- vazba na plasmatické bílkoviny je nízká, biologická dostupnost se pohybuje kolem 80% a podobně
jako ostatní penicilinová antibiotika proniká do mateřského mléka
- je součástí eradikační léčby Helicobactera pylori v kombinaci s inhibitorem protonové pumpy a
dalším antibiotikem (klaritromycinem)

Amoxicilin klavulanát (ko-amoxicilin, Augmentin)

- kombinace amoxicilinu s inhibitorem beta-laktamáz, tím se významně rozšiřuje spektrum účinku
- kyselina klavulanová má podobné farmakokinetické parametry jako amoxicilin, po perorální aplikaci
se dobře vstřebává
- může se, stejně jako samotný amoxicilin, podávat i parenterálně
- nejdůležitějšími indikacemi je perorální léčba profylaxe infekcí po pokousání zvířetem a
polymikrobiální infekce kostí, kůže a měkkých tkání (diabetická noha)

Ampicilin
- polosyntetické acidorezistentní penicilinové antibiotikum k injekční aplikaci (po podání per os se
vstřebává asi jen 30% a navíc je resorpce ovlivněna potravou), po intramuskulárním nebo nitrožilním
podání dosahuje maxima plasmatické koncentrace za 30 minut
- vazba na plasmatické bílkoviny je nevýznamná, dobře proniká do tkání a podává se asi po 6
hodinách
- používá se u infekcí dýchacích cest, močových cest, ale i sepse, epiglotitidy a enkodarditidy

Ampicilin se sulbaktamem (ko-ampicilin)

- fixní kombinace pro parenterální použití, kdy sulbaktam není induktorem beta-laktamáz, na rozdíl
od ampicilinu
- perorální léková forma se označuje sultamicillin, což je proléčivo (ester ampicilinu se sulbaktamem)
 antibiotika

145. Peniciliny s rozšířeným spektrem – ureidopeniciliny, karboxypeniciliny

- typickou indikací penicilinů s rozšířeným spektrem jsou pseudomonádové infekce, ve kterých se
kombinují s aminoglykosidy pro synergistický účinek

Ureidopeniciliny
- acylureidopeniciliny jsou peniciliny s antimikrobiálním spektrem širším, než ticarcillin a také mají
omezenou stabilitu vůči běžným beta-laktamázám
- ureidopenicilinové antibiotikum účinnější zejména vůči enterokokům a
Pseudomonas aeruginosa, než ticarcillin
- není odolný proti beta-laktamázám, proto se kombinuje s tazobactamem
piperacillin - podává se nitrožilně a stejně jako ticarcillin se kombinuje v léčbě
s aminoglykosidy
- dominantní indikací je léčba pseudomonádových infekcí v kombinaci
s aminoglykosidy
- kombinované antibiotikum obsahující piperacilin a tazobactam v poměru 8:1,
tazobaktam rozšiřuje spektrum piperacilinu proti bakteriím, které produkují beta-
laktamázy
- co-piperacillin je účinný na G+ i G- bakterie, včetně nozokomiálních druhů,
působí na Bacteroides a Clostridia
co-piperacillin - nepůsobí na MRSA a účinek není jistý ani u těžkých patogenů produkujících ESBL
a u těžké pseudomonádové infekce
- podává se nitrožilně nebo nitrosvalově, vazba na plasmatické bílkoviny je velmi
nízká (asi 20%)
- obě komponenty jsou vylučovány přednostně ledvinami
- hlavní indikací jsou závažné až velmi závažné infekce včetně anaerobních

Karboxypeniciliny
- v současné době není žádný zástupce v ČR registrován, historicky sem patří ticarcilin
- jejich hlavní předností byl širokospektrý účinek, a to částečně i vůči Pseudomonas aeruginosa,
vyznačují se ale nedostatečnou stabilitou vůči většině beta-laktamáz
- širokospektrý penicilin účinný proti gramnegativním i grampozitivním bakteriím
- není dostatečně účinný k enterokokům, ale vykazuje klinicky významnou
antimikrobiální aktivitu vůči indol-pozitivním kmenů Protea a jiných G- bakterií
ticarcillin rezistentních na ampicilin
- často se kombinuje s inhibitorem beta-laktamáz (co-ticarcillin) a podává se
s aminoglykosidy pro pravděpodobný synergický účinek
- podává se nitrožilně po 4 hodinách
 antibiotika

146. Karbapenemy a monobaktámy (novější betalaktamy)

Karbapenemy
- karbapenemy patří mezi vysoce účinná β-laktamová antibiotika, v současnosti je v ČR dostupný
meropenem a ertapenem, podávají se výhradně parenterálně
- podobně jako jiná antibiotika této skupiny inhibují syntézu bakteriální stěny vazbou na PBP
- lze je využít ke komplexní léčbě febrilních neutropenických pacientů při podezření na bakteriální
infekci, karbapenemy se obecně užívají u závažných stavů způsobených i rezistentními bakteriemi
- mají nejširší antimikrobiální spektrum z betalaktamů, které zahrnuje většinu G+ i G- bakterií,
včetně některých kmenů Streptococcus pneumoniae vysoce rezistentních vůči penicilinu
- dávka a délka léčby závisí na typu a závažnosti infekce a na klinické odpovědi pacienta
- musí se podávat současně s cilastinem (selektivní inhibitor renálního enzymu
imipenem dehydropeptidázy I), který brání jeho inaktivaci
- meropenem a ertapenem jsou vůči dehydropeptidáze I odolné
- dobře proniká do tělesných tekutin a tkání (plic, bronchiálního sekretu, žluči,
CSF, kůže, svalů…), snadno penetruje do G+ i G- bakterií
- vazba na bílkoviny plasmy je nízká, metabolizován je hydrolýzou β-laktamového
meropenem kruhu za vzniku neúčinných metabolitů
- přednostně je ale vylučován ledvinami v nezměněné podobě, eliminační poločas
je asi 1 hodina
- může se využívat u nozokomiálních multirezistentních infekcí
- podává se infúzně, silně se váže na plasmatické proteiny, většina se ho vylučuje
močí
ertapenem
- eliminační poločas je asi 4 hodiny, využívá se hlavně v léčbě závažných
pneumonií a těžkých nitrobřišních infekcí

Monobaktamy
- jediný zástupce monobaktamů, baktericidní účinek má pouze na aerobní G-
bakterie včetně některých enterobakterií a Pseudomonas aeruginosa
- je relativně stabilní vůči působení β-laktamáz a sám je slabým induktorem jejich
tvorby
- špatně se vstřebává po perorálním podání, takže se podává výhradně
parenterálně, průnik do cerebrospinální tekutiny je nedostatečný
- vylučován je primárně ledvinami, nežádoucí účinky jsou stejné, jako u jiných
betalaktamových antibiotik (gastrointestinální obtíže, alergické reakce)
aztreonam
- vyvolává riziko superinfekce grampozitivními bakteriemi (hlavně stafylokoky),
nealteruje ale střevní flóru a není nefrotoxický
- používá se v inhalační formě k supresivní léčbě chronických plicních infekcí
způsobených Pseudomonas u pacientů s cystickou fibrózou
- kromě toho má svoji indikaci v léčbě sepse a břišních infekcí, jako bezpečnější
varianta aminoglykosidů, ale vyžaduje současné podávání antibiotika účinného
proti stafylokokům (např. oxacilinu), nebo současné podávání chemoterapeutik
selektivně působících na anaeroby (např. metronidazol)
 antibiotika

147. Cefalosporiny
- cefalosporiny se spolu s peniciliny řadí do skupiny β-laktamových antibiotik, jejich základní
chemickou strukturou je opět β-laktamový kruh
- s peniciliny mají i společný mechanismus účinku – inhibicí syntézy buněčné stěny bakterií zásahem
do syntézy peptidoglykanu působí baktericidní efekt
- cefalosporiny mají rychle nastupující baktericidní účinek a relativně příznivý bezpečností profil,
proto jsou velmi často využívány v klinické praxi
- celou skupinu cefalosporinů dělíme do pěti generací, toto dělení odpovídá jejich rozdílnému
antimikrobiálnímu spektru, odolnosti vůči β-laktamázám a míře průniku jejich molekul buněčnou
stěnou bakterií
spektrum: G+ bakterie (streptokoky a stafylokoky, nepůsobí ale na MRSA) a
malá účinnost vůči G- bakterií (hlavně komunitní střevní tyčky)
I. generace odolnost vůči betalaktamázám: malá
- používají se hlavně proti stafylokokokům, mohou sloužit k profylaxi
v chirurgii a v nekomplikovaných močových infekcích
spektrum: G+ bakterie (stejná účinnost jako u I. generace) a rozšířené
spektrum účinnosti v rámci G- bakterií (Haemophillus, Neisseria, Salmonela)
II. generace odolnost vůči betalaktamázám: malá
- využívají se u těžších močových infekcí a respiračních infekcí, na které
nepůsobí I. generace (např. v etiologie Haemophila)
spektrum: nejvyšší účinnost vůči G- bakteriím ze všech cefalosporinů,
působí i na Pseudomonas aeruginosa
odolnost vůči betalaktamázám: vyšší, než u I. a II. generace, ale mikroby
III. generace
s ESBL jsou vůči nim rezistentní
- používají se proto u těžkých infekcí nozokomiálních a u infekčních
komplikací závažných onemocnění (cystická fibróza, imunosuprese…)
spektrum: G+ i G- bakterie včetně Pseudomonas
odolnost vůči betalaktamázám: vyšší, než u III. generace
IV. generace
- používají se u těžkých infekcí močových cest, dýchacích cest a
nitrobřišních infekcí
spektrum: G+ i G- bakterie, včetně MRSA a Streptococcus pneumoniae
V. generace
vysoce rezistentního na penicilin
- obecně se dává přednost cefalosporinům nejnižší generace, které mají ještě účinek při monoterapii
- se stoupající generaci se poněkud zhoršuje účinnost vůči G+ bakteriím a naopak se zvyšuje účinnost
proti G- bakteriím
- citlivé na cefalosporiny prvních čtyř generací ale nejsou např. oxacillin-rezistentní stafylokoky,
Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Clostridium difficile, Campylobacter, Legionella,
mykobakteria, chlamydie a další
- obecně mají cefalosporiny poměrně dobrý průnik do tkání a tekutin, ale malý průnik přímo do
buněk, nehodí se tedy k léčbě intracelulárních infekcí typu TBC
- biologický poločas je s výjimkou ceftriaxonu krátký, kolem 0,5 až 3 hodin
- podobně jako peniciliny se jedná o antibiotika s účinkem nezávislým na koncentraci, pokud se
pohybujeme nad MIC
- cefalosporiny jsou velmi málo toxické, nejčastější nežádoucí účinek jsou kožní alergie, v krevním
obraze může vznikat neutropenie, hemolytická anémie, leukopenie a trombocytopenie, některé
cefalosporiny mohou vést k hypoprotrombinémii (je pak nezbytné podávat vitamín K)
- mohou se podávat nitrožilně, perorálně i intramuskulárně (nitrosvalová aplikace je poměrně
bolestivá, takže se podávají v kombinaci s lokálními anestetiky)
- dávkovací intervaly se pohybují kolem 4-6 hodin, parenterální ceftriaxon se může podávat i jednou
denně
 antibiotika

Cefalosporiny 1. generace
- jsou vysoce účinné na grampozitivní bakterie, zejména streptokoky a stafylokoky (s výjimkou
oxacilin-rezistentních kmenů, ty mají s cefalosporiny zkříženou rezistenci), účinnost na gramnegativní
bakterie je střední až nízká (působí na E. coli, Klebsiellu a Protea)
- odolnost proti stafylokokovým β-laktamázám je omezená a proti β-laktamázám produkovanými
gramnegativními bakteriemi je zcela nedostatečná
- penetrace zevní membránou bakterií je většinou dobrá, až na Pseudomonas, u které je naprosto
minimální
- indikovány jsou proto především u infekcí vyvolaných grampozitivními bakteriemi, nejčastěji
stafylokoky, jako možná alternativa oxacillinu – v této indikaci jsou stále nejúčinnějšími ze všech
generací cefalosporinů
- u infekcí gramnegativními bakteriemi lze podávat cefalosporiny 1. generace pouze cíleně, nebo
v rámci specifické etiologie (např. močové infekce)
- cefalosporiny 1. generace jsou také základní skupinou antibiotik ke krátkodobé profylaxi
v chirurgických oborech
- podává se přednostně nitrožilně, výjimečně nitrosvalově
- v dostatečných koncentracích proniká do většiny biologických
parenterální podání

tekutin, tonsil a kostí, malé množství přestupuje do mateřského

mléka
cefazolin - nemetabolizuje se a vylučuje se převážně ledvinami, při renální
insuficienci je třeba upravit dávky
- používá se v rámci úvodní terapie u septických stavů
neznámého původu v kombinaci s aminoglykosidy
- je lékem první volby v profylaxi chirurgických infekcí
- spektrum účinku je podobné, jako u cefazolinu, který se pro
cefalotin a cefapirin
lepší farmakokinetiku upřednostňuje
- dobře se po perorálním podání vstřebává a to i v přítomnosti
perorální podání

potravy
- užívá se u nekomplikovaných močových a žlučových infekcí a
cefalexin
jako alternativní léčba mírných infekcí měkkých tkání
způsobených Staphylococcus aureus nebo Streptococcus
pyogenes
cefadroxil - je podobný cefalexinu, ale má delší biologický poločas

Cefalosporiny 2. generace
- na grampozitivní koky mají prakticky stejně dobré účinky jako cefalosporiny 1. generace a na
gramnegativní bakterie mají účinnost vyšší, navíc působí i na některé gramnegativní bakterie, na
které cefalosporiny 1. generace neúčinkují (Hemofilus, Neisseria, Salmonella, Shigella apod.)
- stěna pseudomonád je pro ně ale opět neprostupná, a proto na ně nepůsobí
- jsou indikovány především u běžných gramnegativních infekcí, jejichž původci jsou nedostatečně
citliví na cefalosporiny 1. generace
- rozšíření spektra o Hemofila a další umožňuje jejich užití i u většiny komunitních respiračních infekcí
- u grampozitivních infekcí ale nemají výraznější výhody oproti 1. generaci
- cefuroxim je o něco výhodnější, má širší antimikrobiální
parenterální

spektrum a má delší biologický poločas

podání

- využívá se u těžších bakteriálních bronchitid a komunitní

cefuroxim a cefamandol
pneumonie u osob alergických na ampicilin
- někdy se využívá ke krátkodobé profylaxi během
chirurgických výkonů
 antibiotika

- je deesterifikován ve střevní sliznici a vstřebává se jako

cefuroxim
cefuroxim axetil - absorpci omezují antacida, naopak zlepšuje ji podání
perorální podání
s jídlem
- klinicky se užívá u otitis media, sinusitidy a epiglotitidy
cefprozil - je podobný cefuroxim axetilu
- někdy se řadí do třetí generace, jedná se o ester
(prodrug), ze kterého se uvolňuje samotná léčivá látka –
cefpodoxim proxetil cefpodoxim
- proti základním cefalosporinům 2. generace
nepředstavuje výhodnějších alternativu

Cefalosporiny 3. generace
- cefalosporiny 3. generace se ve dvou rysech antimikrobiálního spektra zásadně odlišují od
předchozích generací:
 mají nižší aktivitu proti stafylokokům, při poměrně dobré účinnosti vůči ostatním G+ kokům
 mají nejvyšší účinnost ze všech cefalosporinů na G- bakterie, a to i na ty, na které 1. a 2.
generace prakticky neúčinkuje, některé mají dokonce inhibiční aktivitu vůči Pseudomonas
aeruginosa a takovým cefalosporinům 3. generace pak říkáme „protipseudomonádové
cefalosporiny“
- stabilita proti účinku β-laktamáz je vyšší, než u 1. a 2. generace, přesto se však postupně rozšířily
(zejména nosokomiálně) kmeny, produkující β-laktamázy štěpící cefalosporiny 3. generace, takovým
laktamázám říkáme ESBL (betalaktamázy rozšířeného spektra), které vytváří především Klebsiella
pneumoniae
- kmeny odolné vůči těmto cefalosporinům mohou vznikat i v průběhu léčby, jako následek selekce
daným antibiotikem, proto by se cefalosporiny 3. generace neměly přednostně využívat
v monoterapii
- parenterální aplikace cefalosporinů 3. generace je indikována u těžkých G- bakteriálních infekcí
rezistentních na 2. generaci a u těžkých pseudomonádových infekcí (antipseudomonádové
cefalosporiny ceftazidim, cefoperazon a cefsulodin) a hemofilových infekcí
- vzhledem k relativně nízké účinnosti na stafylokoky a zbytečně širokému spektru účinku se tato
antibiotika neužívají v chemoprofylaxi v chirurgických oborech, zde jsou stále lékem první volby
cefalosporiny 1. a 2. generace
- perorální cefalosporiny 3. generace se ambulantně nevyužívají (mají příliš širokospektrý účinek a je
tak velké riziko šíření rezistence), v nemocnicích se uplatňují v dokončení terapie zahájené
parenterálním cefalosporinem 2. nebo 3. generace
- širokospektré antibiotikum podávané nitrožilně, vylučuje se z větší
cefotaxim
části ledvinami
- má mimořádně dlouhý biologický poločas (až 8 hodin) a velmi dobře
proniká do cerebrospinální tekutiny
parenterální podání

- je proto lékem volby u empirické terapie novorozenecké a kojenecké

ceftriaxon
meningitidy
- využívá se i u těžkých hemofilových infekcí typu epiglotitidy a u
neuroborreliózy
- je nejúčinnějším cefalosporinem vůči Pseudomonas aeruginosa, dobře
proniká do tělních tekutin včetně CSF
ceftazidim
- klinické použití je tedy hlavně u nozokomiálních infekcí
Pseudomonádou, včetně meningitidy
- patří mezi antipseudomonádová antibiotika, významně se vylučuje do
cefoperazon
žluče, takže není třeba upravovat dávkování u renální insuficience
 antibiotika

co-cofoperazon - fixní kombinace cefoperazonu s inhibitorem β-laktamáz sulbaktamem,

(sulperazon) má tak rozšířené spektrum účinku
- nejúčinnější ze všech perorálních cefalosporinů vůči E. Coli, Proteus
mirabilis a Klebsielle
perorální podání

- vstřebává se asi polovina podaného množství a klinicky se užívá jako

cefixim alternativní léčba infekcí horních a dolních cest dýchacích (v případě, že
nehrozí infekce kmenem Str. pneumoniae se sníženou citlivostí
k penicilinu)
- jinou indikací jsou nekomplikované močové infekce
ceftibuten a cefetamet pivoxil

Cefalosporiny 4. generace
- mají vysokou účinnost proti grampozitivním i gramnegativním bakteriím, včetně Pseudomonas
aeruginosa
- oproti 3. generaci mají vyšší odolnost vůči různým mechanismům rezistence, zejména jsou
stabilnější vůči některým typům β-laktamáz
- podávají se parenterálně, indikací může být monoterapie sepse, meningitidy nebo těžká a
komplikovaná infekce dolních dýchacích a močových cest, kromě toho mají své místo v terapii
těžkých infekcí intraabdominální lokalizace v případné kombinaci s antibiotiky účinnými proti
anaerobům
- v kombinaci s aminoglykosidy se podávají u neutropenických pacientů s předpokládanou etiologií
Pseudomonas aeruginosa
- cefepim je účinnný proti Staphylococcus aureus s výjimkou
MRSA
parenterální
cefpirom a cefepim - podávají se zpravidla intravenózně či intramuskulárně
podání
- na rozdíl od cefalosporinů 3. generace mají rozšířené
spektrum

Cefalosporiny s protistafylokokovým účinkem, cefalosporiny 5. generace

- zástupcem je ceftarolin, je to jediný cefalosporin účinný proti MRSA a Streptococcus pneumoniae
necitlivému na penicilin (PNSP)
- principem jeho jedinečného působení je vysoká afinita k alterovaným PBP nalezeným u těchto
mikroorganismů
- váže se málo na plasmatické bílkoviny a není distribuován do erytrocytů, přednostně je vylučován
ledvinami, podává se intravenózně
 antibiotika

148. Linkosamidy
- linkosamidy jsou antibiotika se zvláštní chemickou
strukturou používaná jako alternativa v léčbě
grampozitivních infekcí u pacientů s hypersenzitivitou na
peniciliny a jiná β-laktamová antibiotika a také v léčbě
některých anaerobních infekcí klindamycin
- starším zástupcem je lincomycin, který byl ale v klinické
praxi již vytlačen novějším klindamycinem
- linkosamidy inhibují syntézu bílkovin díky vazbě linkosaminu na 50S ribozomální podjednotku, patří
tedy mezi bakteriostatická antibiotika
- antimikrobiální spektrum zahrnuje: Staphylococcus aureus, koaguláza-negativní stafylokoky,
Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Corynebacterium diptheriae, nesporulující
anaerobní koky, anaerobní grampozitivní tyčky typu aktinomycet a další anaeroby typu Clostridium
perfringens a Bacteroides
- klindamycin je účinný i na některé protozoární infekce (toxoplazmóza, malárie, pneumocystóza…)
- rezistentní vůči klindamycinu je: Clostridium difficile, enterokoky, Neisseria, hemofily a některé
další gramnegativní bakterie
- vznik rezistence je podmíněn modifikací ribosomů (fenotyp MLSB), linkosamidy jsou jen velmi málo
toxické
- po perorálním podání se klindamycin výborně vstřebává a to i v přítomnosti potravy, vysoce se váže
na plasmatické bílkoviny a v dostatečných koncentracích proniká i do kostí (má velký distribuční
objem), průnik do CSF je ale nedostatečný
- kromě perorálního podání se může u těžkých infekcí podávat i nitrožilně a u akné lokálně
- biologický poločas je asi 3 hodiny, u těžké renální či jaterní insuficience se výrazně prodlužuje
- účinek klindamycinu je podobně jako u β-laktamových antibiotik nezávislý na koncentraci, cílem
dávkování je dostatečně dlouhé udržení plasmatické hladiny na MIC
- klindamycin není indikován jako antibiotikum první volby v žádné etiologii, není ani preferenčním
empirickým antibiotikem
- nejdůležitějšími indikacemi tak jsou:
 infekce pánevní a nitrobřišní oblasti s předpokládanou účastí anaerobů (absces,
peritonitis, septický potrat) – často se kombinuje s aminoglykosidy
 osteomyelitida způsobená Staphylococcus aureus
 infekce diabetické nohy
 infekce způsobené invazivními kmeny Streptococcus pyogenes (nekrotizující fascitida,
myositida, toxický šok)
 acne vulgaris – podává se lokálně jednou denně
 antibiotika

149. Aminoglykosidy
- prvním aminoglykosidovým antibiotikem uvedeným do praxe byl streptomycin objevený v roce
1943, byl také prvním antibiotikem účinný proti tuberkulóze
- jedná se o široce užívaná „nemocniční“ antibiotika, mají mimořádně rychlý baktericidní účinek vůči
většině gramnegativních mikrobů, prakticky nepůsobí na anaerobní bakterie
- aminoglykosidy mají více mechanismů antibiotického působení, obecně by se dalo říci, že inhibují
proteosyntézu a narušují stěnu bakterie:
 interference s translačními enzymy – dochází k chybám v proteosyntéze bakterií a vznikají
tak afunkční bakteriální proteiny
 inhibice ribosomální translokace – je inhibována translokace peptidyl-tRNA
z aminoacylového místa A na peptidylové místo P
 zastavení růstu a rozmnožování bakterií – aminoglykosidy se napojují na 30S ribozomální
podjednotku
 narušení struktury stěny – pozměňují strukturu biofilmu stěny bakterie, aminoglykosidové
molekuly způsobují jakési „mikropraskliny“ a tím i změnu permeability bakteriální stěny,
přes tyto mikropraskliny pak také samotné aminoglykosidy do bakterie pronikají
transportem závislým na kyslíku, proto nepůsobí na anaerobní patogeny
- jestli jsou aminoglykosidy baktericidní nebo bakteriostatické se nedá jednoznačně říci, protože to do
značné míry závisí na dávce léčiva
- baktericidní účinek je zprostředkován narušením vnější bakteriální stěny, tento mechanismus
destrukce bakterií se uplatňuje, pokud jsou aminoglykosidy přítomny v plasmě v terapeutických
hladinách
- po poklesu plasmatických hladin aminoglykosidů ale nastává tzv. PAE, postantibiotický efekt, kdy
sice v plasmě již aminoglykosidy prakticky neprokazujeme, ale stále je pozorovatelný bakteriostatický
efekt, zprostředkovaný vazbou antibiotika na 30S ribozomální podjednotku
- tato vazba přetrvává podstatně déle, než přítomnost léčiva v plasmě

Rezistence na aminoglykosidy
- u aminoglykosidů může docházet k vývoji mnohočetné rezistence, jejíž příčinou může být:
1. inaktivace aminoglykosidu mikrobiálními enzymy
2. alterace vazebného místa pro aminoglykosid díky mutaci 30S podjednotky
3. porucha průniku aminoglykosidu bakteriální stěnou (tento typ rezistence lze odstranit
kombinací s penicilinem či vankomycinem)

Farmakokinetika a farmakodynamika
- per os se aminoglykosidy špatně vstřebávají, v zažívacím traktu působí místně, proto se podávají
parenterálně, převážně intravenózně, ale dobře se vstřebávají i po intramuskulární aplikaci
- díky hydrofilitě špatně pronikají do tělních tekutin a tkání, nemetabolizují se a vylučují se
glomerulární filtrací
- všude tam, kde dochází k redukci renálních funkcí, hrozí kumulace a rychlé dosažení toxických
hodnot, proto je výhodné sledovat plasmatické koncentrace aminoglykosidů
- po podání vyvolávají fázi rychlého zabíjení (asi prvních 6 hodin) a po ní následuje fáze bakteriostázy
(PAE)

Nežádoucí účinky
- nežádoucí účinky často korelují s plasmatickou hladinou léčiva, přitom rozsah mezi MIC a toxickou
koncentrací je malý (mají malou terapeutickou šíři)
- patří sem:
 ototoxicita
- poškození sluchového nervu bývá až ireverzibilní, zpravidla se nejdřív objevují vestibulární
poruchy, tinitus a až následně ztráta sluchu
 antibiotika

- akutní ototoxicita může být dána kompetitivním antagonismem kalcia a aminoglykosidů ve

vláskových buňkách vnitřního ucha, může být reverzibilní při podání kalcia
- chronická ototoxicita je až v 50% ireverzibilní, nejtoxičtější je z tohoto hlediska neomycin
 nefrotoxicita
- v ledvinných tubulech se aminoglykosidy dostávají aktivním transportem do buněk a pronikají
až do lysozomů, kde způsobují jejich vylití s následnou autolýzou a nekrózou
- postižení je obvykle reverzibilní, ale např. současně podávaná diuretika mohou následky
zhoršit
- podáváním jedné denní dávky se toxicita snižuje, protože závisí spíše na délce expozice, než
na výši překročení jednotlivé dávky
 kurareformní účinky
- vyskytují se zejména u streptomycinu, inhibují uvolňování acetylcholinu z presynaptického
zakončení a dochází k myorelaxaci (antagonistou je neostigmin)

Klinické využití a zástupci

- aminoglykosidy působí na gramnegativní mikroorganismy včetně Pseudomonas, Klebsielly,
Enterobactera, Salmonelly a Shigelly
- některé aminoglykosidy se používají jako antituberkulotika
- nepůsobí na anaeroby, a špatně účinkují i na Haemophilla, mykoplasmata a obecně grampozitivní
bakterie
- je určený k léčbě těžkých infekcí, kdy jsou méně toxická antibiotika neúčinná
- distribuce v organismu je rozdílná v jednotlivých orgánech, nejvyšší je
v ledvinách, nejnižší v játrech, žlučníku a plicích
- průnik do cerebrospinální tekutiny je při nezánětlivě změněných mozkových
plenách slabý
- v organismu není metabolizován, je vylučován v aktivní formě glomerulární
filtrací, normální biologický poločas je 2-3 hodiny, pacienti s renální insuficiencí
ho mají prodloužen
gentamicin
- dávky je nutné korelovat dle renálních funkcí, podáváme parenterálně
intramuskulárně, nebo intravenózně
- podání je kontraindikováno během těhotenství, u nedonošených dětí a
novorozenců
- gentamicin se často kombinuje, buď k dosažení synergie (např. podání
gentamycinu, vankomycinu a rifampicinu při endokarditidě po náhradě chlopní),
nebo k rozšíření spektra (např. gentamicin s cefalosporiny při léčbě
gramnegativních nemocničních infekcí)
- je podobný gentamicinu, hlavní eliminační cestou je glomerulární filtrace
amikacin - podává se intramuskulárně nebo intravenózně, měl by být vyhrazen pro léčbu
infekcí vyvolaných kmeny rezistentními na gentamicin
- používá se v inhalační lékové formě k léčbě chronických plicních infekcí
tobramycin vyvolaných Pseudomonas aeruginosa při cystické fibróze
- existují i další topické lékové formy, jako je oční mast a kapky
- aminoglykosidové antibiotikum, které bylo jako první užito proti tuberkulóze
- dobře proniká do tkání s výjimkou mozku, takže dobře proniká i do pleurální
dutiny a tuberkulózních kaveren
- používá se jako antituberkulotikum v kombinaci s dalšími léčivy, působí
streptomycin
baktericidně na extracelulárně uložené mykobakterie
- je eliminován hlavně glomerulární filtrací, kromě tuberkulózy se užívá i u
tularémie, vozhřivky, brucelózy a v kombinaci s penicilinem i u endokarditidy
způsobené viridujícími streptokoky
neomycin - topický aminoglykosid s vysokou toxicitou, proto je podáván jen lokálně
 antibiotika

- působí především na gramnegativní bakterie, v lokálních přípravcích se používá

v kombinaci s bacitracinem pro rozšíření spektra (Framykoin)
 antibiotika

150. Makrolidová antibiotika a příbuzné látky

- makrolidy jsou primárně bakteriostatická antibiotika tvořená aglykonem s 14, 15 nebo 16ti členným
laktonovým kruhem
 makrolidy s 14členným uspořádáním – zahrnují erytromyciny A-F, roxitromycin a
klaritromycin
 makrolidy s 15členným uspořádáním – jediným zástupcem je azitromycin
 makrolidy s 16členným uspořádáním – spiramycin
- starší makrolidy patří mezi antibiotika středně širokého spektra, jsou účinné zejména proti
grampozitivním bakteriím a pokrývají zhruba spektrum penicilinu, jejich indikací jsou stavy, kdy
nelze bezpečně podat jiná antibiotika, další indikací může být toxoplazmóza a jiné infekce vyvolané
atypickými mikroorganismy
- novější makrolidy mají účinek i proti některým gramnegativním bakteriím respiračního traktu,
působí na intracelulárně lokalizované mikroorganismy (legionely, chlamydie, mykoplasmata)
- klaritromycin i azitromycin působí na Helicobacter pylori, azitromycin je navíc účinný i vůči
Haemophillus influenzae
- makrolidy obecně nejsou účinné proti gramnegativním střevním tyčkám

Mechanismus působení a rezistence

- mechanismem působení makrolidů je inhibice proteosyntézy – inhibují translokaci na 50S
podjednotce bakteriálního ribozomu, kde se váží na P pozici, podobně jako linkosamidy se kterými
mohou soutěžit o vazebné místo
- rezistence vůči makrolidům je často, ale ne vždy spojená s rezistencí vůči linkosamidům a
streptograminům B (hovoří se pak o MLSB rezistenci), ta může vznikat:
1. změnou vazebného místa na bakteriálním ribozomu
2. enzymatickou modifikací MLSB
3. změna transportu a permeability (tato rezistence se netýká linkosamidů)
4. eflux (rezistence jen ke 14členným makrolidům)
5. snížení permeability ztrátou funkce porinů (u gramnegativních střevních tyček)
- makrolidy mají zřejmě i imunomodulační synergický efekt

Farmakokinetika
- makrolidy dobře pronikají do tkání a tělních tekutin, ale nepronikají přes hematoencefalickou
bariéru, velmi dobře pronikají také do buněk, kde dosahují vyšších koncentrací, než v plasmě
- průnik antibiotika do buňky je dán podílem intracelulární tkáňové koncentrace a extracelulární
plasmatické koncentrace, nejvyšší je u azitromycinu
- kumulace v buňkách je pak ovlivňována řadou faktorů, např. kouřením, teplotou či pH (zvýšená
acidita snižuje kumulaci makrolidů, takže pokles pH snižuje účinnost makrolidů)
- starší makrolidy mají krátký eliminační poločas, novější umožňují aplikaci jednou až dvakrát denně
- jsou metabolizovány játry pomocí CYP3A4 a CYP1A2, hlavně erytromycin a klaritromycin silně
interferují a inhibují CYP3A4, mohou se tak zvyšovat sérové koncentrace současně podávaných léčiv,
které metabolizuje stejný systém (např. digoxin, teofylin, warfarin, antidepresiva…)
- makrolidy mají podobně jako betalaktamy účinek nezávislý na koncentraci, cílem dávkování je tak
dostatečně dlouhé udržení účinných koncentrací nad MIC

Nežádoucí účinky
- alergické reakce jsou poměrně vzácné, častější může být:
 vliv na GIT – erytromycin zvyšuje střevní motilitu, vede k nauzee, zvracení a průjmům, je totiž
agonistou receptoru pro motilin, novější polosyntetické deriváty erytromycinu (klaritromycin,
azitromycin) jsou acidorezistentní a vykazují lepší snášenlivost v GIT
 prodlužování QTc intervalu – je důsledkem přímého účinku na převodní systém srdeční
 antibiotika

 bakteriální nebo mykotické superinfekce – mohou se objevovat při protrahované nebo

opakované léčbě, zejména při současném podávání dalších antibiotik

Klinické použití a zástupci

- účinek makrolidů nastupuje pomalu, nejsou proto určena k léčbě život ohrožujících a závažných
infekcí, třebaže jsou na ně bakteriální původci citliví
- užívají se tak při alergiích na penicilin, ale i u infekcí, na které jsou betalaktamy krátké
(mykoplasmata, legionely, chlamydie), azitromycin působí i na atypická mykobakteria
- novější makrolidy se používají u ORL infekcí, k léčení lymské boreliózy a u infekcí močových cest
vyvolaných chlamydiemi
- klaritromycin je navíc standardní součástí eradikačních schémat Helicobactera pylori, nejčastěji
v trojkombinaci s inhibitorem protonové pumpy a amoxicilinem nebo metronidazolem
- kromě toho jsou makrolidy účinné i na některá protozoa – toxoplazmózu, lambliózu a amébovou
dysenterii
- v současnosti je dostupný jen v topické lékové formě
k léčbě akné
erytromycin
makrolidy s 14členným laktonovým kruhem

- jednou z možných komplikací lokální aplikace je

potenciální rezistence a podráždění kůže
- acidorezistentní makrolid, který je možno podávat
perorálně
- váže se na alfa1-glykoprotein a tato vazba je saturabilní,
takže při vysokých plasmatických koncentracích přibývá
roxitromycin volná frakce léčiva
- dobře proniká do tkání, koncentrace v buňkách převyšuje
koncentraci plasmatickou
- je zpracováván přes CYP450, hepatální poškození je
indikací k úpravě dávky
- je dobře absorbován ze zažívacího traktu, třebaže
prodělává významný first-pass metabolismus, je jeho
klaritromycin biologická dostupnost kolem 60%
- je rychle metabolizován, patří mezi nejúčinnější makrolidy
v eradikaci Helicobactera pylori
- dosud jediné azalidové antibiotikum, je asi 300x
laktonovým kruhem

stabilnější vůči kyselému pH žaludku, než erytromycin

s 15členným

- je rozsáhle distribuován do tělních tekutin a tkání, typicky

makrolidy

(azalidy)

proniká do fibroblastů a fagocytujících buněk (přirozeně se

azitromycin
tak kumuluje v místě zánětu)
- eliminuje se převážně v nezměněné podobě, eliminační
poločas je asi 30 hodin, z hlediska možné rezistence není
takto dlouhý poločas výhodný
- je lékem volby pro léčbu primární toxoplasmózy
v těhotenství a kongenitální toxoplasmózy novorozence
s 16členným
laktonovým
makrolidy

v kombinaci s pyrimetaminem a sulfadiazinem

kruhem

spiramycin - při perorálním podání vykazuje variabilní biologickou

dostupnost, distribuce do tkání je výborná
- je vylučován hlavně do žluče, kde se koncentruje
- kromě perorální formy existuje i injekční léková forma
 antibiotika

Další antibiotika příbuzná makrolidům

- patří sem kvinupristin a dalfopristin, používají se v kombinaci společně,
čímž je dosaženo synergie
streptograminy
- jsou určené pro injekční podání pro léčbu infekcí způsobených
polyrezistentními grampozitivními koky
- patří sem linezolid, syntetická antibakteriální látky působící proti
grampozitivním a anaerobním bakteriím
- linezolid má trochu odlišný mechanismus působení, než makrolidy,
linkosamidy a streptograniny, váže se na A pozici 50S podjednotky
- velmi dobře se resorbuje po perorálním podání, může ale vyvolávat
bolesti hlavy, průjem a zvracení
oxazolidinony - je neselektivním inhibitorem MAO, takže by neměl být podáván
pacientů, kteří užívají přípravky inhibující MAO a či B (např. selegilin)
- je určen k léčbě pneumonií vyvolaných grampozitivními bakteriemi, je
účinný na G+ bakterie včetně kmenů MRSA, VRE a erytromycin
rezistentní streptokoky
- působí i na infekce vyvolané Mycobacterium tuberculosis a
Mycobacterium avium complex
- jsou to semisyntetická antibiotika odvozená od 14členného laktonového
kruhu, hlavním zástupcem je telitromycin
- podává se perorálně, absorpce není ovlivněna potravou
ketolidy - dobře proniká do plicní tkáně, je inhibitorem CYP3A4 a dobře působí na
grampozitivní koky, a to i na rezistentní vůči makrolidům
- navíc je účinný i proti dalším respiračním patogenům (atypická
mykobakteria, Haemophillus influenzae)
 antibiotika

151. Amfenikolová antibiotika

- skupinu amfenikolů v současnosti představuje chloramfenikol a thiamfenikol, thiamfenikol se
v praxi již neužívá
Chloramfenikol
- chloramfenikol je silný inhibitor syntézy mikrobiálních proteinů, váže se reverzibilně na receptorové
místo 50S podjednotky bakteriálního ribozomu a vede tak k rychlé bakteriostáze
- může se podávat parenterálně i perorálně, u život ohrožujících stavů se podává přednostně
nitrožilně, ale je možné i nitrosvalové podání
- má poměrně široké spektrum, hlavně v oblasti gramnegativních bakterií, je silně účinný na
Haemophillus influenzae, Neisseria meningitidis, salmonely, některé kmeny Bacteroides, ale i na
streptokoky a stafylokoky
- malá molekula chloramfenikolu je rychle a úplně absorbována, chloramfenikol je dostupný jako
palmitát (pro perorální užití) a sukcinát (pro parenterální aplikaci)
- velmi dobře proniká přes membrány a to prakticky do všech tkání a tekutin, včetně likvoru
- eliminován je konjugací s kyselinou glukuronovou v játrech
- mezi nežádoucí účinky může patřit:
 poruchy zrání erytrocytů, anemie a retikulocytopenie – po vyšších a dlouhodobějších
dávkách (déle než 1-2 týdny), porucha je reverzibilní
 aplastická anémie – vzniká u geneticky predisponovaných osob a je ireverzibilní až
v polovině případů, vznik nezávisí na dávce, jedná se o idiosynkrazii
 gray syndrom – objevuje se zejména u novorozenců, u kterých není plně vyvinut
detoxikační glukuronidázový systém, syndrom je charakterizovaný hypotenzí, kolapsem,
šokem a šedou barvou kůže
 gastrointestinální nežádoucí účinky – méně časté, může se objevovat nauzea a zvracení
- chloramfenikol má mnoho lékových interakcí, kombinace s baktericidními antibiotiky (peniciliny,
cefalosporiny…) může mít antagonistický účinek, po dobu léčby také nelze podávat látky tlumící
kostní dřeň
- chloramfenikol prodlužuje účinek nepřímých antikoagulancií a fenytoinu, díky inhibici
mikrosomálních enzymů, naopak rifampicin může jaterní enzymy indukovat a snížit tak hladiny
chloramfenikolu
- paracetamol prodlužuje biologický poločas chloramfenikolu a zpomaluje jeho detoxikaci
- indikací k podání chloramfenikolu je:
 břišní tyfus a paratyfus, salmonelózy se septickým průběhem
 meningitidy a epiglotitidy vyvolané Haemophillus influenzae rezistentním vůči ampicillinu,
či jinými rezistentními bakteriemi
 pertusse a parapertusse
 závažné infekce s výskytem smíšené aerobní a anaerobní flóry
- chloramfenikol se podává pouze u závažných stavů, kdy jsou bezpečnější léky neúčinné, nebo je na
ně pacient alergický
- v současné době je chloramfenikol registrovaný v ČR pouze ve formě očních kapek
 antibiotika

152. Tetracyklinová antibiotika

- základem struktury tetracyklinů je čtyřčlenný hydronaftacenový kruh, prvním zástupcem této
skupiny byl chlortetracyklin objevený v roce 1948
- postupem času byly izolovány oxytetracyklin a tetracyklin, z celé třídy tetracyklinů se dnes v ČR
užívá jen doxycyklin
- starší tetracyklin je dostupný jen v kombinaci s metronidazolem a bismut citrátem k eradikaci
Helicobactera pylori, z nejnovějších tetracyklinů je k dispozici tigecyklin
- tetracykliny patří mezi antibiotika inhibující proteosyntézu, váží se na 30S podjednotku, kde blokují
vazbu aminoacyltRNA na akceptorové místo
- do bakterií vstupují pasivní difúzí i aktivními mechanismy, u některých rezistentních
mikroorganismů ale tato penetrace chybí (např. Proteus či Pseudomonas)
- rezistence na tetracykliny je bohužel častá a nejčastěji je zprostředkována:
1. inhibicí aktivního transportu tetracyklinu přes membránu do nitra buňky
2. zrychleným vylučováním léčiva
3. enzymatickým rozkladem metylázami
- gen pro rezistenci vůči tetracyklinům je blízko genu pro rezistenci vůči aminoglykosidům,
sulfonamidům a chloramfenikolu, proto je rezistence často zkřížená s těmito antibiotiky
- tetracykliny zahrnují široké antibakteriální spektrum, působí bakteriostaticky na většinu bakterií,
včetně některých anaerobů, ale i riketsií, chlamydii, mykoplasmat a mají účinek i na některá
protozoa (améby, plasmodia)

Farmakokinetika
- absorpce je u novějších tetracyklinů typu doxycyklinu téměř 100%, potrava absorpci snižuje,
zejména pokud obsahuje ionty vápníku, železa či hořčíku, protože dochází k chelataci (proto se
nedoporučují mléčné výrobky a mléko), absorpci snižují také antacida
- tetracykliny se široce distribuují, kromě CNS pronikají také do kostí, zubů, plodu a mateřského
mléka, nelze je proto podávat v těhotenství a během laktace, ani malým dětem do 8 let
- eliminují se žlučí a podléhají enterohepatální recirkulaci, kromě toho se část vylučuje i močí

Nežádoucí účinky a interakce

- tetracykliny se ukládají v kostech a zubní sklovině, kterou poškozují a způsobují kazivost, v kostech
interferují s růstem
- časté jsou gastrointestinální nežádoucí účinky, které mohou ovlivňovat komplianci pacienta k léčbě
- vzácně se vyskytuje fotosenzitivita, pseudomembranózní kolitida, toxické poškození jater a
exfoliativní dermatitida
- alkohol, barbituráty, karbamazepin a fenytoin snižují koncentraci doxycyklinu v krvi a zkracují jeho
biologický poločas indukcí mikrozomální enzymové aktivity
- samotný doxycyklin může snižovat účinnost warfarinu a HAK, naopak zesílit může účinek derivátů
sulfonylurey a působit hypoglykémii, kombinace s betalaktamy je antagonistická!

Zástupci
- je absorbován hlavně v žaludku a horní části tenkého střeva,
tetracykliny I. generace

rozsah absorpce je ovlivněn potravou

- distribuuje se do většiny tělesných tkání a tekutin, podléhá
enterohepatální recirkulaci
- lokalizuje se většinou do nádorů, nekrotických nebo
tetracyklin
ischemických tkání, jater a sleziny
- v místech tvorby nové kosti nebo vývoje zubů tvoří komplexy
tetracyklin-fosforečnan vápenatý
- prostupuje placentou a ve vysoké míře se dostává i do
mateřského mléka
 antibiotika

- systémově je v současnosti používán jen ve fixní kombinaci

k eradikaci Helicobactera pylori, lokálně se používá v
dermatologii
- velmi dobře se absorbuje, potrava nemá na vstřebávání
prakticky vliv
tetracykliny II. generace

- podléhá enterohepatálnímu oběhu, proto je biologický

poločas kolem 12-22 hodin, při anurii je stejný, ale hromadí se
pak potenciálně toxické metabolity
doxycyklin - působí na citlivé kmeny grampozitivních bakterií (Str.
pneumoniae, Str. pyogenes), ale i gramnegativních bakterií
(E.coli, Neisseria gonorrhoeae, Haemophillus…)
- do spektra účinnosti patří i treponemy, mykoplasmata,
aktinomycety, klostridie, ale i některá protozoa (toxoplasma,
trichomonas, plasmodium falciparum a další)
- glycylcyklin, nejnovější bakteriostatická látka ze skupiny
tetracyklinů
- překonává dva hlavní mechanismy rezistence na tetracyklin,
tetracykliny III. generace

ribosomální ochranu a eflux, již ale byla prokázána zkřížená

rezistence s tetracyklinem u Enterobacteriaceae v důsledku
MDR
tigecyklin - podává se intravenózně, většinově se vylučuje žlučovou a
fekální exkrecí
- používá se u komplikovaných infekcí kůže a měkkých tkání,
ale také u komplikovaných intraabdominálních infekcí
- je účinný proti grampozitivním i gramnegativním bakterií, ale
také proti atypickým a anaerobním bakteriím, včetně
multirezistentních kmenů
 antibiotika

153. Polypeptidová a glykopeptidová antibiotika

Polypeptidy
- polypeptidová antibiotika mají charakter cyklických peptidů, volné aminoskupiny jim dávají bazický
charakter a čím více volných aminoskupin mají, tím vyšší je jejich účinnost vůči gramnegativním
bakteriím
- jejich účinek spočívá ve zvýšení permeability buněčné stěny a membrány bakterií, takže působí
baktericidně
- jsou to polární látky, per os se prakticky nevstřebávají, podávají se injekčně nebo topicky,
systémovému podání se ale vyhýbáme, protože jsou silně toxické (hlavně nefrotoxické, ale i
neurotoxické)
- dnes se používá kvůli své nefrotoxicitě a neurotoxicitě hlavně zevně ve
formě masti (v kombinaci s neomycinem se prodává pod obchodním
bacitracin názvem Framykoin)
- působí na grampozitivní bakterie, jeho výhodou je nízký výskyt
rezistence a hypersenzitivity
- cyklický polypeptid ze skupiny polymyxinů, což jsou kationtové
přípravky poškozující buněčnou membránu a působí tak smrt bakterie
- polymyxiny jsou selektivní pro gramnegativní bakterie, které mají
hydrofobní vnější membránu
- kolistin je podáván buď infúzně, nebo inhalačně, hlavní cesta
eliminace je renální (u pacientů s renálním selháním je třeba upravit
kolistin (polymyxin E) dávku)
- neurotoxicita je na dávce závislá, nefrotoxicita se vyskytuje vzácně,
inhalační podání může vyvolat bronchospasmus
- slouží k inhalační léčbě plicní infekce Pseudomonas aeruginosa u
pacientů s cystickou fibrózou, intravenózní podání je rezervováno pro
léčbu některých závažných infekcí způsobených gramnegativními
bakteriemi
- velmi toxická antibiotika, spektrum účinku jsou gramnegativní mikroby
- využívá se hlavně v lokální léčbě očních a ORL infekcí, např. v otitis
polymyxin B
externa způsobené Pseudomonádou
- je nefrotoxický a neurotoxický, perorálně se nevstřebává

Glykopeptidy
- glykopeptidová antibiotika inhibují syntézu buněčné stěny citlivých bakterií, váží se s vysokou
afinitou na D-alanyl-D-alanin prekurzory jednotek buněčné stěny (betalaktamy působí na enzymy
PBP, glykopeptidy na substráty, ale obě skupiny antibiotik působí na syntézu peptidoglykanu)
- některé glykopeptidy (vankomycin, telavancin a další) navíc narušují integritu bakteriální buněčné
membrány, což vede k rychlé buněčné smrti
- působí tedy baktericidně na dělící se mikroorganismy, jejich antimikrobní spektrum zahrnuje pouze
grampozitivní bakterie a anaeroby, ale působí i na multirezistentní stafylokoky a enterokoky
- bohužel, už i na vankomycin mají některé kmeny získanou rezistenci, nejčastěji se jedná o
enterokoky (VRE – vankomycin rezistentní entrokoky)
- mechanismus rezistence je založen na modifikaci D-alanyl-D-alaninu na D-alanyl-D-laktát nebo D-
alanyl-D-serin, ke kterým má vankomycin jen slabou afinitu, toho je docíleno mutací genu van
- některé takové geny byly již výjimečně nalezeny i u Staphylococcus aureus (VRSA, VISA)

Nežádoucí účinky
- ototoxicita a nefrotoxicita jsou v přímé závislosti na plasmatické koncentraci, doporučuje se proto
monitorování plasmatických hladin
 antibiotika

- při rychlé aplikaci se může objevit nespecifická degranulace mastocytů, uvolnění histaminu pak
vede k flush (red-man syndrom), proto se vankomycin podává i.v. infúzí alespoň po dobu jedné
hodiny

Klinické použití
- využívají se k léčbě infekcí vyvolaných citlivými grampozitivními mikroorganismy a anaeroby
(peritonitidy, sepse, endokarditidy), patří mezi léky volby při infekcích MRSA
- použití by ale mělo být rezervováno pro případy, kdy není možné podat peniciliny nebo
cefalosporiny
- neabsorbuje se z GIT, zde působí pouze místně a používá se tak
k léčbě pseudomembranózní kolitidy a stafylokokové kolitidy
- pro systémový účinek se podává i.v., pak se rozsáhle distribuuje,
ale přes nezanícené meningy prostupuje jen velmi málo
glykopeptidy I. generace

vankomycin - eliminován je ledvinami v metabolicky neměněné formě, poločas

eliminace je 4-6 hodin
- během prvních 24 hodin dochází k vyloučení přibližně 80% dávky
glomerulární filtrací, porucha eliminační funkce ledvin tak vyžaduje
redukci dávky
- podává se hlavně intramuskulárně, je distribuován hlavně do plic,
myokardu a kostí
- obtížně penetruje do mozkomíšního moku
teikoplanin
- ledvinami je vylučován v nezměněné formě, což vypovídá o jeho
minimálním metabolismu
- eliminační poločas je 150 hodin
- baktericidní lipoglykopeptid s vysokou aktivitou vůči van-A a van-B
(geny rezistence) enterokokům
- podobně jako teikoplanin má značnou vazbu na sérové bílkoviny
dalbavancin
(98%) a extrémně dlouhý biologický poločas (350 hodin)
- to znamená stálé plasmatické hladiny při parenterální aplikaci
jednou týdně
glykopeptidy II. generace

- má výhodnější farmakokinetiku a silnější účinek, než vankomycin

- je nespecifickým inhibitorem CYP2C9 a slabým induktorem CYP3A4
a CYP2D6
oritavancin - uměle prodlužuje aPTT a INR až o 48 hodin, protože brání působení
reagencií u laboratorních testů
- průměrný eliminační poločas je asi 250 hodin, podává se
intravenózní infúzí
- neinterferuje s koagulačním procesem, ale může interferovat
s koagulačními testy podobně, jako oritavancin
- má výbornou tkáňovou distribuci a pro glykopeptidy až neobvykle
telavancin vysokou intracelulární dostupnost
- má vysokou baktericidní aktivitu vůči VRE, VRSA i VISA (vankomycin
intermediární Staphylococcus aureus)
- vylučován je hlavně ledvinami, poločas eliminace je asi 8 hodin
 antibiotika

154. Ansamycinová antibiotika, kyselina fusidová, rifampicin a spektinomycin

Rifamyciny (ansamyciny)
- ansamycinová antibiotika jsou inhibitory bakteriálních nukleových kyselin, vážou se na DNA
dependentní RNA polymerázu bakterií
- rifampicin a rifabutin patří mezi významná antituberkulotika
- blokuje RNA-polymerázu a působí tak silně baktericidně na mykobakteria
tuberkulózy, ale i atypická mykobakteria a mykobakteria lepry, nicméně je
to obecně širokospektré antibiotikum zasahující i stafylokoky (včetně
MRSA), Neisserie a Haemophilla
- výhodou je, že působí i na mykobakteria s nízkou metabolickou aktivitou,
nevýhodou je, že během léčby rifampicinem dochází k selekci rezistentní
kmenů mykobakterií, proto je třeba podávat rifampicin krátce a v kombinaci
s jinými antibiotiky
- po perorálním podání se rychle vstřebává a dobře proniká do tuberkulózních
rifampicin ložisek i do mozkomíšního moku, je metabolizován játry a většina je vyloučena
stolicí
- nežádoucím účinkem může být hepatotoxicita, či akutní selhání ledvin
- rifampicin je silný induktor některých izoenzymů CYP450 (CYP2C9, CYP3A4),
ovlivňuje proto hladiny antiarytmik, antiepileptik, antimykotik, barbiturátů,
betablokátorů, HAK, statinů a celé řady dalších léčiv
- barví moč, sliny, slzy a pot oranžově, je to ale jen neškodný projev léčby
- užívá se u všech typů tuberkulózy, vždy v kombinaci s jinými
antituberkulotiky (isoniazidem, pirazinamidem, streptomycinem nebo
etambutolem), ale také u lepry a legionelóz
- inhibuje RNA-polymerázu z citlivých kmenů prokaryota (E.coli, Bacillus), ale
nikoliv v buňkách savců, navíc inhibuje inkorporaci thymidinu do DNA u
rezistentního Mycobacterium tuberculosis
- rifabutin se rychle vstřebává a dosahuje za 2-4 hodiny maxima plasmatické
koncentrace, navíc jeho hladiny zůstávají nad úrovní MIC pro Mycobacterium
tuberculosis po dobu 30 hodin od podání
- průnik rifabutinu do buněk je velmi vysoký, to zřejmě hraje roli v působení
vůči intracelulárním patogenům typu mykobakterií
rifabutin
- může působit nevolnost, zvracení a ikterus, případně leukopenie, anemie,
trombocytopenie, ale i artralgie a myalgie
- opakované podávání indukuje CYP3A4
- klinicky se užívá jako profylaxe infekce komplexem Mycobacterium avium-
intracellulare (MAC) u pacientů s imunodeficity, ale také jako léčba
symptomatické diseminované infekce vyvolané Mycobacterium avium a
xenopi
- možné je podání i u plicní tuberkulózy normálního typu
- po perorálním podání se prakticky nevstřebává, takže se koncentruje ve
střevním lumen
- nežádoucí účinky vyplývají z místa jeho působení, mohou se objevovat
rifaximin bolesti břicha, meteorismus, flatulence apod.
- vzhledem k topickému působení se interakce nevyskytují
- používá se k perorální léčbě střevních infekcí, léčbě jaterní encefalopatie,
symptomatické divertikulitidy a k profylaxi v kolorektální chirurgii

Kyselina fusidová
- antibiotikum se steroidní strukturou, klinicky se používá jako sodná sůl (fusidát sodný)
 antibiotika

- mechanismem účinku je inhibice syntézy proteinů buněčné stěny mikrobů, účinek je tak primárně
bakteriostatický, ve vysokých koncentracích již baktericidní
- kyselina fusidová je účinná zejména vůči grampozitivním bakteriím, hlavně stafylokokům a to
včetně MRSA, dále vůči korynebakteriím a některým anaerobům
- po perorálním podání se vstřebává více, než 90%, takže se mu dává přednost před nitrožilním
podáním, dostupný je fusidát sodný i v lokálních lékových formách
- výrazně se metabolizuje v játrech a je vylučována hlavně žlučí
- indikací jsou závažné stafylokokové infekce rezistentní k oxacilinu/methicilinu, pro rychle vznikající
rezistenci je třeba fusidát kombinovat s jinými antibiotiky

Spektinomycin
- řadí se mezi amincyklitoly, má mechanismus účinku podobný aminoglykosidům, ale podstatně užší
je jeho indakční spektrum – jeho jedinou indikací je léčba gonokokové infekce (kapavky)
- podává se jednorázově intramuskulárně v dávce 2g, hlavně u pacientů alergických na cefalosporiny
či fluorochinolony
 antibiotika

155. Antibiotika pro lokální použití

- topický aminoglykosid používaný pro svoji toxicitu pouze lokálně, působí

především na gramnegativní mikroorganismy s výjimkou Pseudomonas
neomycin aeruginosa
- používá se v lokálních přípravcích v kombinaci s bacitracinem (Framykoin)
nebo polymyxinem B pro rozšíření spektra
- baktericidní polypeptidové antibiotikum pro lokální aplikaci
- dnes se používá kvůli své nefrotoxicitě a neurotoxicitě hlavně zevně ve formě
bacitracin masti
- působí na grampozitivní bakterie, jeho výhodou je nízký výskyt rezistence a
hypersenzitivity
- cyklický lipopeptid, spektrum účinku jsou gramnegativní mikroby, u kterých
destabilizuje cytoplasmatickou membránu
polymyxin B
- využívá se hlavně v lokální léčbě očních a ORL infekcí, např. v otitis externa
způsobené Pseudomonádou
- antibiotikum získávané fermentací Pseudomonas fluorescens
- inhibuje syntézu bakteriálních proteinů specifickou reverzibilní vazbou na
izoleucyl-tRNA-syntetázu, díky tomuto jedinečnému mechanismu nemá
mupirocin zkříženou rezistenci s jinými antibiotiky a má jen malé riziko selekce
rezistentních bakterií
- ve formě nosního gelu se používá k léčbě slizničních stafylokokových infekcí
a také k dekolonizaci nosičů MRSA
- bakteriostatické antibiotikum ze skupiny inhibitorů proteosyntézy, je účinná
především proti grampozitivním bakteriím
kyselina fusidová
- proniká i neporušenou kůží, stupeň penetrace závisí částečně na expozici a
částečně i na stavu kůže
- selektivně inhibuje proteosyntézu působením na 50S podjednotku
bakteriálního ribozomu, působí ale v odlišném místě, než jiná antibiotika
retapamulin
- má bakteriostatické účinky zejména vůči Staphylococcus aureus a
Streptococcus pyogenes
 antibiotika

156. Sulfonamidy a trimetoprim

- sulfonamidy a trimetoprim patří mezi antimetabolity, antagonisty kyseliny listové, s primárně
bakteriostatickým účinkem

Sulfonamidy
- sulfonamidy původně byly často užívanými bakteriostatickými antibiotiky, ale postupně je vytlačily
účinnější a bezpečnější antibiotika, přesto se některé kombinace používají dodnes, např.
kotrimoxazol
- sulfonamidy jsou strukturální analogy kyseliny para-aminobenzoové, se kterou soutěží o vazbu na
enzym, který ji inkorporuje do kyseliny listové u bakterií, které si folát syntetizují (proto je použití
těchto látek selektivní na bakterie, protože na rozdíl od bakterií, je kyselina listová pro eukaryotické
buňky vitamínem, neumí si ji syntetizovat a musí ji přijímat potravou)
- jde ale kompetitivní antagonismus, takže přebytek PABA (např. z hnisu) může sulfonamid z vazby
vytěsňovat a jeho bakteriostatický účinek tak rušit
- podávají se perorálně, biologická dostupnost je vyšší než 70%, s výjimkou sulfonamidů užívaných
k místní léčbě přímo ve střevě v rámci IBD (např. sulfasalazin)
- mají vysokou vazbu na bílkoviny, což je disponuje k řadě interakcí (vytěsňují z vazby na bílkoviny a
zvyšují tak účinek např. perorálních antikoagulancií, metotrexátu nebo PAD)
- z nežádoucích účinků se mohou objevovat kožní projevy na bázi hypersenzitivity, včetně
Stevensonova-Johnsonova syndromu
- snížené pH moči (např. při podávání kyseliny acetylsalicylové) může vést ke krystalizaci sulfonamidů
v močových cestách (krystalurie)
- nebezpečné mohou být projevy suprese kostní dřeně, nesmí se podávat gravidním ani kojícím
ženám a pochopitelně nejsou bezpečné ani pro novorozence s nezralou enzymatickou výbavou
- antimikrobiální spektrum sulfonamidů zahrnuje streptokoky, hemofily, aktinomycety, Neisserii
meningitidis, ale i toxoplasmu
- jejich možnou indikací je dnes toxoplazmóza a nokardióza
 kotrimoxazol – kombinace sulfametoxazolu a trimetoprimu
 sulfasalazin – v léčbě ulcerózní kolitidy, jedná se o kombinaci 5-ASA a sulfapyridinu
 sulfathiazol – topicky se podává na popáleniny
 ftalylsulfathiazol – působí hlavně na anaerobní střevní flóru, používá se v terapii infekčních
průjmů a před chirurgickým výkonem na střevě
 sulfisoxazol – rychle absorbovaný a rychle vylučovaný sulfonamid používaný výjimečně u
infekcí močových cest

Trimetoprim
- používá se samostatně nebo ve fixní kombinaci se sulfametoxazolem jako tzv. kotrimoxazol, tato
kombinace má synergický účinek a působí na grampozitivní i gramnegativní mikroorganismy
- mechanismem účinku trimetoprimu je inhibice dihydrofolátreduktázy, takže brání vzniku kyseliny
tetrahydrolistové (funkčí derivát kyseliny listové), která je koenzymem při syntéze purinů a tymidinu
- po perorálním podání se trimetoprim dobře vstřebává, velmi dobře proniká do tělesných tkání
(zejména plic) a tekutin (včetně cerebrospinální tekutiny)
- je účinný na většinu grampozitivních a gramnegativních bakterií s výjimkou Pseudomonas,
rezistentní jsou enterokoky a anaeroby
- biologický poločas je 8-16 hodin, při těžké renální insuficienci se prodlužuje
- je indikován hlavně v prevenci i léčbě akutních, nekomplikovaných močových infekcí, u prostatitid a
průjmů cestovatelů
- v kombinaci s dapsonem se podává pro léčbu středně těžkých pneumonií způsobených
Pneumocystis carinii
 antibiotika

Kotrimoxazol
- jedná se o fixní kombinaci trimetoprimu a sulfametoxazolu v poměru 1:5, výhodou je synergický
efekt, protože jsou inhibovány hned dva následující stupně metabolismu kyseliny listové
- působí na řadu grampozitivních i gramnegativních mikrobů a snižuje riziko vzniku rezistentních
kmenů
- rezistence je především důsledkem rezistence na trimetoprim, existuje už vysoké procento původců
nozokomiálních močových infekcí rezistentních vůči kotrimoxazolu
- z nežádoucích účinků se může objevovat nauzea, zvracení, kožní alergie, změny krevního obrazu a
mírné poruchy CNS
- hlavní indikací jsou nekomplikované infekce močových cest, pyelonefritidy, prostatitidy, hlavně pro
infekce způsobené Yersinií, Nokardií apod.
- využít se může i u infekcí salmonelami a shigelami, popřípadě u infekcí horních cest dýchacích a
bronchitidy způsobené Haemophillus influenzae
 antibiotika

157. Chemoterapeutika močových a střevních infekcí

Chemoterapeutika močových infekcí
- infekce močových cest se vyskytují často, dělíme je na:
 nekomplikované
- jsou vyvolány hlavně mikroorganismy, které do organismu pronikají ascendentní cestou
- způsobeny jsou nejčastěji gramnegativními bakteriemi (E. coli, Klebsiella, Proteus), méně
často grampozitivními bakteriemi (Staphylococcus saprophyticus)
 komplikované
- objevují se u imunodeficientních pacientů, těhotných pacientek, renálního selhání apod.
mohou je vyvolávat i relativně málo virulentní mikroorganismy (plísně, kvasinky, Gardnerella,
Pseudomonas…)
- často jsou rekurentní a obtížně řešitelné
- léčba obou typů se liší:
- léky pro léčbu nekomplikované cystitidy:
 nitrofurantoin
- syntetický nitrofuran interferující s bakteriální DNA, po
perorálním podání se dobře vstřebává, proniká jen do
intersticia dřeně ledvin a terapeutické koncentrace tvoří
jen v moči
- je kontraindikován u renální insuficience, protože za
těchto okolností pochopitelně netvoří dostatečně účinné
hladiny, také alkalizace moči jeho účinek snižuje
- má časté nežádoucí účinky, hlavně podráždění GIT,
plicní komplikace, polyneuropatie, deprese kostní dřeně
a kožní projevy
- antimikrobiální spektrum zahrnuje E. coli, Klebsiellu,
Pseudomonas, Protea a další
nekomplikovaná infekce
 trimetoprim (eventuálně kotrimoxazol)
močových cest
 fosfomycin
- u urologických pacientů stoupá výskyt rezistence vůči
používaným antibiotikům, proto se začaly zkoumat
„stará“ antibiotika a jedním z účinných se ukázal
fosfomycin
- fosfomycin je širokospektré baktericidní antibiotikum,
je vylučován v nezměněné formě močí a používá se na
běžné původce uroinfekcí (E. coli, Klebsiella, Proteus…)
 cefalexin (cefalosporin 1. generace) a cefpodoxim
(cefalosporin 2. generace)
 amoxicilin klavulanát (Augmentin)
- podezření na pyelonefritidu:
 kotrimoxazol
 fluorochinolony (ciprofloxacin, levofloxacin, norfloxacin)
- léčbu obvykle zahajujeme empiricky fluorochinolony
(ciprofloxacin, levofloxacin), dále upravujeme antibiotika podle
komplikovaná infekce
výsledku kultivace
močových cest
- použít se může i co-ampicillin a ceftriaxon (cefalosporin 3.
generace)
- často využíváme kombinaci gentamicinu (aminoglykosidy)
s cefotaximem (cefalosporin 3. generace)
urosepse
- používat se mohou i karbapenemy, monobaktámy a další vysoce
potentní antibiotika
 antibiotika

- při infekci je vždy nutné zajistit odběr moči a kultivaci tak, aby na empirickou léčbu navazovala
specifická cílená antibiotická léčba
- u chronických infekcí bez zavedeného katetru se dříve používal methenamin (urotropin), který sám
o sobě není antibakteriálně účinný, ale v pH moči (nižším než 6) hydrolyzuje na formaldehyd a
čpavek, vznik čpavku byl kontraindikací u insuficience jater (mimochodem ta samá sloučenina se
používá také jako PePo)

Chemoterapeutika střevních infekcí

- infekčně podmíněné záněty střeva jsou často akutní infekcí, jen málokdy se jedná o dlouhodobější
problémy
- etiologické spektrum je poměrně široké, mezi nejčastější patogeny patří salmonela, yersinie,
campylobacter, shigelly a enteropatogenní kmeny E. coli
- antibiotická terapie je u střevních infekcí nutná málokdy, indikována je u tyfu a paratyfu,
pseudomembranózní kolitidy, těžkých salmonelových, kampylobakterových a yersiniových průjmů
apod.
- délka antibiotické léčby je obvykle krátká (3-5 dní)
- nejúčinnější léčbou a lékem první volby je metronidazol,
popřípadě se může podávat vankomycin perorálně
pseudomembranózní kolitida
- po zvládnutí akutního stavu je doporučována léčba probiotiky
(Clostridium difficile)
(např. Saccharomyces boulardi), nicméně obecně nejlepší léčbou
k zabránění recidivy klostridiové kolitidy je transplantace stolice
- antibiotická terapie je na místě u pacientů v sepsi,
imunokompromitovaných či u pacientů s umělými srdečními
chlopněmi
salmonelové infekce
- lékem první volby je kotrimoxazol, fluorochinolony (např.
ciprofloxacin) a amoxicilin
- tyfus a paratyfus lze léčit fluorochinolony či chloramfenikolem
- nejvhodnější jsou fluorochinolony, kotrimoxazol nebo
yersiniová infekce tetracykliny, antibiotická terapie je opět indikována jen u těžce
postižených pacientů
- léčivem první volby jsou makrolidy, alternativně lze podávat
campylobakterová infekce
chinolony (ciprofloxacin)
- u lehčích infekčních průjmů využíváme tzv. střevní antiseptika (kloroxin, nifuroxazid, rifaximin)
 antibiotika

158. Chinolony a fluorochinolony

- byly objeveny prakticky náhodou při syntéze antimalarika chlorochinu, jako vedlejší produkty,
prvním chinolonem byla kyselina nalidixová
- jedná se o širokospektrá baktericidní chemoterapeutika inhibující bakteriální topoizomerázy, čímž
zabraňují replikaci bakteriální DNA a tedy množení bakterií
- terapeutické koncentrace běžných chinolonů byly dosahovány pouze v moči, jejich indikaci tak
představovala infekce močových cest, dnes se již prakticky nepoužívají
- fluorochinolony se na rozdíl od nesubstituovaných chinolonů dobře vstřebávají a dosahují vysokých
koncentrací ve tkáních a tělních tekutinách
- fluorochinolony se vyznačují dobrým účinkem proti gramnegativním bakteriím a stafylokokům,
jsou účinné vůči Pseudomonas, legionelám, chlamydiím a mykoplasmatám, kromě toho působí
fluorochinolony i na některá mykobakteria
- respirační fluorochinolony (III. a IV. generace) působí i na vysoce rezistentní Str. pneumoniae vůči
penicilinu a obecně mají rozšířené spektrum i o grampozitivní bakterie

Struktura chinolonů
- molekulární základ chinolonových chemoterapeutik je kyselina 4-chinolon-3-karboxylová
- obecně by se dalo říci, že z hlediska antibakteriální účinnosti a dostupnosti je nejvýhodnější
substituce fluorem na C6 spolu s piperazinovým substituentem na C7, prototypem takové struktury
je norfloxacin
- všechny nové fluorochinolony mají jak karboxylovou, tak aminoskupinu, mají charakter amfiontu a
jsou proto dobře rozpustné v kyselém i alkalickém prostředí, což je důležité pro přípravu
parenterálních lékových forem

Mechanismus účinku
- chinolony se pevně váží na komplex gyráza-DNA a blokují přerušování a spojování segmentů DNA
- rychle tak inhibují syntézu DNA u mnohých bakterií, volná gyráza totiž předchází tvorbě replikační
vidlice, kdy snižuje pnutí vyvolané helikázou díky rozpojování a spojování DNA v průběhu replikace
- v přítomnosti chinolonů ale není gyráza volná, je pevně spojena se zlomy v DNA, takže vzniká
nepohyblivá bariéra bránící volnému pohybu replikační vidlice
- rezistence na chinolonová terapeutika může být dána:
1. strukturními změnami DNA gyrázy
2. změnou permeability buněčné membrány
3. efluxními pumpami
- znehodnocením jednoho chinolinu se znehodnocuje celá skupina díky zkřížené rezistenci
- fluorochinolony jsou podobně jako aminoglykosidy účinkem závislé na koncentraci, na rozdíl od
betalaktamů, v určitém rozmezí tak platí, že vyšší koncentrace znamená vyšší účinnost
- na působení fluorochinolonů se podílí klinicky významný PAE, který umožňuje dlouhodobé
dávkovací intervaly po 12-24 hodinách, při snížení funkce ledvin je ale třeba intervaly upravit

Farmakokinetika
- dobře se vstřebávají z horní části GIT, příjem potravy vstřebávání neovlivňuje
- distribuční objem je veliký, fluorochinolony rychle pronikají do intracelulárního prostoru a mají zde
tendenci k akumulaci
- pronikají v dostatečném množství přes zanícené meningy, ale také do moči, žluči, stolice, ledvin, plic
a kostí
- některé chinolony jsou metabolizovány v játrech (např. pefloxacin, u kterého pak vznikají aktivní
metabolity), vylučování chinolonů je různé u jednotlivých zástupců, může být renální (levofloxacin) či
hepatální (pefloxacin)

Nežádoucí účinky a interakce

 alergické reakce a fotosenzitivita – vyskytují se příležitostně, nejsou u chinolonů predilekční
 antibiotika

 gastrointestinální reakce, hlavně u perorálních forem – průjem, zvracení, ztráta chuti k jídlu
 závratě, bolesti hlavy a záchvaty křečí – chinolony působí inhibici vazby GABA na receptory,
což může u predisponovaných jedinců, např. epileptiků, k záchvatu, typicky se tyto vedlejší
účinky objevují při interakcích s teofylinem
 prodlužování QT intervalu – přímé působení na převodní systém srdeční, které může vést
k maligním arytmiím
 artropatie – přesný mechanismus není znám, zřejmě tvoří chinolony s dvojmocnými kationty
(hořčík a vápník) cheláty, mimo jiné vzniká i riziko poškození svalových šlach, proto je třeba
vyloučit excesivní fyzickou námahu
- při podávání chinolonů společně s léčivy, která obsahují některé dvoj- a trojmocné kationty (např.
antacida obsahující hliník a hořčík, soli železa atd.) klesá biologická dostupnost chinolonů
- chinolony totiž tvoří kation-chinolonové komplexy (cheláty), které jsou ze zažívacího traktu špatně
resorbovány, mléko a mléčné výrobky ale obvykle nepůsobí klinicky významné změny
farmakokinetiky
- chinolony mají klinicky významné interakce s jinými léčivy, za ně je odpovědný piperazinový kruh,
který inhibuje některé enzymy CYP450 (např. CYP3A4, CYP1A2), metylace piperazinu výskyt těchto
interakcí snižuje
- inhibicí CYP450 se zvyšují koncentrace např. warfarinu, digoxinu, rifampicinu, ale hlavně teofylinu,
ciprofloxacin a pefloxacin zvyšují sérové koncentrace teofylinu až o 100%
- teofylin a nesteroidní antirevmatika mohou stimulovat efekt chinolonů na CNS
- obecně jsou fluorochinolony inkompatibilní s většinou betalaktamů, takže je nelze podávat ve
společné infúzi
- podání je kontraindikováno u malých dětí a gravidních žen, výjimkou jsou pacienti s mukoviscidózou

Klinické použití a zástupci

- fluorochinolony jsou léky rezervní, indikované v okamžiku, kdy jsou jiná antibiotika neúčinná či
nevhodná, spektrum fluorochinolonů je široké (gramnegativní bakterie, stafylokoky,
mykoplasmata, legionely, mykobakteria apod.)
- některé fluorochinolony se užívají v kombinaci s dalšími antibiotiky k léčbě lepry a tuberkulózy
- lokální aplikace má své místo v oftalmologii, k léčbě konjunktivitid, blefaritid apod.
 antibiotika

nefluorované
- zahrnují dnes již překonané přípravky pro léčbu močových cest
chinolony (I.
 kyselina nalidixová, oxolinová, pipemidová či cinoxacin
generace)
- mají vyšší aktivitu, širší antimikrobní spektrum a spolehlivou systémovou
distribuci
- ciprofloxacin nebo ofloxacin se užívají i u infekcí způsobených Pseudomonas
aeruginosa
 norfloxacin
- první fluorovaný chinolon, vstřebávání je snižováno současným
příjmem potravy, naopak renální insuficience zvyšuje biologický poločas
- jeho účinek je antagonizován nitrofurany, používá se k léčbě
nekomplikovaných infekcí močových cest
 pefloxacin
- po perorální aplikaci se prakticky zcela vstřebává, z významné části se
metabolizuje na norfloxacin
- snížená eliminační schopnost ledvin nemá vliv na jeho farmakokinetiku,
II. generace

naproti tomu pacienti s jaterní cirhózou mají významně prodloužený

biologický poločas
- indikací jsou infekce močových cest
 ofloxacin
- podává se přednostně perorálně, vylučuje se převážně ledvinami
fluorované chinolony

- může se podávat i intravenózně a díky existenci obou forem je používán

k sekvenční léčbě
 ciprofloxacin
- po podání per os je rychle resorbován, má velký distribuční objem, což
svědčí o významném prostupu extravaskulárně
- je eliminován hlavně ledvinami, ale i žlučí a exkrecí mukózou do lumen
střeva
- klinicky je významná interakce s teofylinem
- kromě perorální existuje i intravenózní forma, současné podání
ciprofloxacinu a aminofylinu intravenózně vede ke vzniku precipitátů
- indikace je podobná jako u ofloxacinů, ale působí i na Pseudomonády a
bakteriální gastroenteritidy
- má rozšířené spektrum na Streptococcus pneumoniae a některá další G+ koky
- v ČR se prakticky nevyskytují vysoce rezistentní pneumokoky k penicilinu, takže
III i IV. generace chinolonů je v ČR málo registrována
 levofloxacin
III. generace

- někdy je řazen spíše do 2. generace, v 3. generaci jsou jinak látky v ČR

neregistrované (sparfloxacin, pazufloxacin…)
- levotočivý enantiomer ofloxacinu (ten je racemátem pravotočivé i
levotočivé formy), který je účinnější, než R-ofloxacin
- je k dispozici v perorální i intravenózní formě, takže je výhodný
v sekvenční léčbě
- je vylučován převážně ledvinami, dávkování je nutné upravovat podle
stavu ledvin, dialýzou nelze levofloxacin z oběhu dostatečně odstranit
 antibiotika

- mají zesílenou aktivitu proti G+ kokům, včetně Streptococcus pneumoniae a

některým anaerobům
 moxifloxacin
- moxifloxacin a další zastupci 3. a 4. generace jsou někdy pro svou
aktivitu na pneumokoky označováni jako „respirační fluorochinolony“
- je podáván perorálně, rychle se absorbuje a má tak vysokou biologickou
dostupnost
IV. generace

- má dlouhý eliminační poločas, je metabolizován hlavně játry

- nejzávažnější lékovou interakcí je prodloužení QT intervalu
- užívá se k léčbě respiračních infekcí vyvolaných multirezistentními
pneumokoky
 prulifloxacin
- prodrug aktivního metabolitu ulifloxacinu, ten se hromadí hlavně
v tkáních, ale špatně prochází přes HEB
- poločas je kolem 10 hodin a eliminace je především stolicí
 trovafloxacin a alatrofloxacin
- podávají se perorálně, jsou indikací i u anaerobních infekcí
 cytostatika

159. Cytostatika – obecné rozdělení, mechanismus účinku

- pojem chemoterapie zahrnuje v širším slova smyslu všechny léčebné metody, které spočívají ve
vpravování cizorodých (chemických) látek do organismu (antibiotika, virostatika…), v užším slova
smyslu se pak pod pojmem chemoterapie rozumí protinádorová léčba cytostatiky
- chemoterapie patří k naprosto základním metodám boje s nádorovým onemocněním, první látka,
která byla k tomuto účelu užita, byl yperit a to na sklonku 40. let 20. století, do praxe se
chemoterapie dostala až v sedmdesátých letech
- chemoterapie tedy znamená podání cytostatik, které inhibují buněčné dělení a působí zánik buněk,
jednak rychle dělících se nádorových, ale jednak i proliferujících buněk zdravých tkání
- tato neselektivita má za následek nežádoucí účinky, které jsou logickým důsledkem každé
protinádorové chemoterapie
- obecně dělíme cytostatika na:
alkylující látky (cyklofosfamid,
strukturálně poškozují DNA a inhibují
busulfan, mitomycin, trabektedin,
tak její replikaci, k tomuto poškození
cisplatina)
genotoxická může dojít různými mechanismy jako
interkalující látky (deriváty
cytostatika je alkylace, interkalace nebo
akridinu, aktinomycin, doxorubicin,
rozštěpením molekuly DNA
daunorubicin)
(radiomimetika)
radiomimetika (bleomycin)
- dvojšroubovice DNA prodělává
v okamžiku tvorby replikační vidlice inhibitory topoisomerázy I
v S fázi torzi kolem vlastní osy, která (topotekan, irinotekan)
bez působení topoisomeráz vede
inhibitory
k indukci zlomů
topoisomeráz
- topoisomerázy tak mají kritický
inhibitory topoisomerázy II
význam pro hladký průběh replikace,
(etopozid, tenipozid)
rozpojují a opět spojují replikující se
DNA
analoga kyseliny listové
- kromě přímého poškození
(metotrexát, edatrexát, raltitrexed)
hotových nukleových kyselin mohou
analoga purinu (merkaptopurin,
cytostatika působit inhibici klíčových
tioguanin, fludarabin)
enzymů, které se podílejí na
analoga adeninu (kladribin, 2-
antimetabolity biosyntéze samotných NK
deoxykoformycin)
- většina těchto cytostatik se
analoga pyrimidinu (5-fluorouracil,
strukturou podobá přirozeným
azacitidin)
metabolitům, proto se nazývají
analoga deoxycytidinu (cytarabin,
„anti“metabolity
gemcitabin)
- poškozují cytoskelet buněk inhibice polymerace mikrotubulů
(mikrotubuly), nebo enzymy nutné (vinkristin, vinblastin)
antimitotika pro hladký průběh mitózy, obecně se inhibitory depolymerace
někdy označují „inhibitory průchodu mikrotubulů (paklitaxel, docetaxel,
buněčným cyklem“ kabazitaxel)
- působí změnu strukturu
inhibitory DNA metyltransferáz (5-
chromatinu, jehož působení je
azacytidin)
klíčové pro procesy transkripce
epigenetická (acetylace histonů umožňuje
cytostatika průchod transkripčního komplexu
k DNA a transkripci, naopak inhibitory histodeacetyláz
metylace DNA působí inhibici (vorinostat, panobinostat)
určitých genů)
 cytostatika

aspargináza (inhhibice
proteosyntézy, indikací je léčba ALL
dětí)
hydroxyurea (inhibice
ribonukleotidreduktázy, léčba
myeloproliferativních onemocnění)
anagrelid (snižuje počet
trombocytů, léčba primární
trombocytémie)
- mají odlišný mechanismus tretinoin (indukce diferenciace a
jiná cytostatika působení a často účinkují jen apoptózy, léčba akutní
v určitých vymezených indikacích promyelocytární leukémie)
trioxid arsenu (indukce apoptózy)
mitotan (modifikace periferního
metabolismu steroidů, léčba
karcinomu nadledvin)
inhibitory proteazomu
(bortezomib, léčba mnohočetného
myelomu, Waldenströmovy
makroglobulinemie a některých
non-HL)
- jako perspektivní se jeví snahy posílit protinádorovou terapii modifikací již osvědčených látek
s následnou změnou farmakokinetiky a omezením jejich toxicity, existuje několik takových způsobů:
 pegylované formy – připravují se vazbou cytostatika na polyethylenglykol, zvyšuje se tak
odolnost proti proteolýze a významně se prodlužuje biologický poločas
 lipozomální formy – vazba léčiva na liposomy, využívá se hlavně u antracyklinových
cytostatik, kde zvyšuje účinnost a snižuje kardiotoxicitu (např. lipozomální doxorubicin)
 vazba na bílkovinný nosič
 makromolekulární směrovaná cytostatika – selektivita účinku cytostatika je dána vazbou na
polymerní nosič, to zajišťuje například neúčinnost cytostatika v krevním řečišti, a účinnost až
v místě působení
 cytostatika

160. Cytostatika – zásady terapie, kombinace, nežádoucí účinky a rezistence

Zásady chemoterapie
- léčebná taktika chemoterapie vychází z toho, že po dávce cytostatika (které zasahuje jak zdravou,
tak nádorovou tkáň) dochází k rychlejší regeneraci populace zdravých buněk, zatímco nádorové
buňky se doplňují pomaleji (nemají reparační mechanismy, ty jsou porouchané z principu nádorové
transformace)
- to znamená, že střídání období intenzivní léčby cytostatikem s obdobím terapeutické přestávky, by
mělo vést k postupnému snižování množství nádorových buněk až k tak malým číslům, se kterými si
poradí imunitní systém pacienta (v praxi to znamená pokles nádorových buněk z průměrně 1012 na
100, ačkoliv imunitní mechanismy se uplatňují už okolo 104-5 buněk)
- tomuto střídání říkáme „chemoterapeutické cykly“, tento zdánlivě ideální mechanismus ale
nefunguje vždy, to může být dáno několika důvody:
a) je nutné zvolit přesně takový interval cyklů, ve kterém zregeneruje zdravá tkáň, ale už ne
tkáň nádorová, kratší by vedl k excesivní destrukci zdravé tkáně, delší k nedostatečné
destrukci tkáně nádorové
b) opakované cykly chemoterapie mohou ubývat na efektivitě vůči nádorovým buňkám –
může se rozvíjet sekundární rezistence nádoru na cytostatikum
c) někdy se musí prodloužit interval mezi cykly kvůli pomalejší regeneraci tkání pacienta (např.
u starších lidí), což opět nahrává nádoru, který se mezitím stihne namnožit, také některé
vedlejší účinky cytostatik nás brzdí od opakovaného podávání (např. kardiotoxicita
antracyklinů)
d) bohužel existuje i přirozená, primární rezistence nádorů vůči cytostatikům (např.
spinocelulární karcinom plic)
- na základě výše uvedených informací lze formulovat zásady cytostatické terapie:
1. zahájit léčbu co nejdříve – čím menší je populace nádorových buněk, tím snazší je její
redukce a navíc jsou takové buňky často senzitivnější k chemoterapii
2. léčit kombinací cytostatik – kombinace snižuje riziko vzniku rezistence a synergicky zvyšuje
pravděpodobnost úspěchu léčby
3. volit dostatečně vysoké dávky cytostatik – poddávkování usnadňuje vznik rezistence
4. léčit přerušovaně (cyklicky) – přestávky slouží jednak k obnově zdravých, proliferujících
tkání a jednak jsou výhodné i pro obnovu porušených imunitních mechanismů
5. dodržovat optimální intervaly mezi léčebnými cykly
6. léčit i po dosažení klinické remise – v okamžiku, kdy poklesne počet buněk pod 109,
nemůžeme běžnými laboratorními metodami spolehlivě určit přítomnost této zbytkové
nemoci, tato zbytková populace „zůstává“ i po radioterapii a chirurgické terapii, její
eliminace chemoterapeutikem se pak nazývá adjuvantní terapie

Metody posílení účinnosti chemoterapie

- při podávání cytostatika je cílem co nejvyšší účinek na nádorovou tkáň za cenu snesitelné toxicity
vůči zdravé tkáni, některé nádory vyžadují specifické typy léčby, které se označují termíny běžně
používanými v klinické praxi:
 kombinovaná chemoterapie
- výběr cytostatik pro kombinaci není náhodný, nejčastěji se kombinuje cytostatikum fázově
nespecifické a fázově specifické
- příkladem je např. chemoterapie non-HL, protokol léčba těchto maligních onemocnění má
tři generace, první se skládala empiricky z kombinace CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin,
vincristin a prednison), druhá přijala antimetabolity a třetí zvyšuje dávky cytostatik
- pro výběr kombinace je důležité individuální stanovení prognostických a rizikových faktorů
u nádoru i samotného pacienta
- někdy můžeme kombinovat cytostatikum s biochemickou modulací, která zvyšuje účinek
cytostatika, příkladem jsou inhibitory PARP (poly/ADP-ribose polymerace inhibitors), tedy
inhibitory enzymu účastnícího se oprav DNA
 cytostatika

- typicky se používají u mutací genu BRCA1 a BRCA2 (karcinom prsu a ovaria), pod názvem
olaparib
 HDT (high-dose therapy), nebo také indukční léčba
- první vysoce útočná terapie, jejímž cílem je navození remise, zpravidla se skládá z několika
cyklů kombinované chemoterapie
- používá se hlavně u malignit s horší prognózou, musí být ale zabezpečena bezpečnost této
léčby, k tomu slouží podpůrná terapie, nebo využití antagonisty k záchraně (rescue) zdravých
buněk
- typickým příkladem je podávání antidota metotrexátu leukovorinu, kombinace těchto látek
umožňuje podávání v podstatě letálních dávek metotrexátu, což zvyšuje účinnost léčby např.
osteosarkomů
 konsolidační léčba (komplementární, intenzifikační)
- změnou chemoterapeutické kombinace ovlivňujeme buňky necitlivé na původní
chemoterapeutika a dále tak redukujeme nádorovou populaci
 udržovací léčba
- v dnešní době se od ní upouští, protože se neprokázal její pozitivní vliv na prodloužení
bezpříznakového období, jejím principem bylo podávání malých dávek cytostatik k oddálení
relapsu
 reindukční léčba
- pozdní intenzifikační léčba, kdy se snažíme ovlivnit zbytkovou nádorovou populaci jinou
účinnou kombinací cytostatik
 adjuvantní léčba
- adjuvantní chemoterapie navazuje na chirurgickou léčbu či radioterapii, jejím cílem je
likvidace zbytkové nádorové populace
- teoreticky by bylo výhodné zařadit adjuvantní chemoterapii vždy, ale zkušenosti ukazují, že
v mnoha případech je spíše kontraproduktivní (např. u nádorů s malou invazivitou,
chemorezistentních nádorů typu spinocelulárního karcinomu plic apod.)
- naopak u některých nádorů je adjuvantní léčba mimořádně užitečná, např. u Wilmsova
tumoru, karcinomu prsu, osteosarkomu nebo ovariálních nádorů
- adjuvantní chemoterapii podáváme co nejdříve po odstranění primárního nádoru
 neoadjuvatní léčba
- pojmem neoadjuvantní léčba rozumíme podání cytostatika před chirurgickým výkonem
nebo radioterapií, tím dosahujeme zmenšení nádoru, který se tak může stát operabilním
- průnik cytostatika do nádoru je snazší, pokud je intaktní cévní zásobení a navíc je před
operací pacient v lepším stavu, takže i lépe toleruje chemoterapii
- již delší dobu se neoadjuvantní terapie používá u dětských nádorů (Wilmsův tumor),
sarkomů měkkých tkání a osteosarkomu
- zpravidla se podávají tři léčebné cykly, po kterých následuje samotná operace
 podpůrná terapie
- podpůrná terapie se zařazuje k chemoterapii pro zmírnění nežádoucích účinků cytostatik
- patří sem např.:
a) antiemetika (metoklopramid, alizaprid, antagonsité 5HT3-setrony a dexametason)
b) látky působící proti myelosupresi (GM-CSF, G-CSF - filgrastim, erytropoetin,
autologní transplantace kostní dřeně)
c) antidota (např. leukovorin jako antidotum nefrotoxického metotrexátu, mesna jako
antidotum urotoxického cyklofosfamidu, dexrazoxan jako antidotum kardiotoxických
antracyklinů apod.)
d) bisfosfonáty (inhibitory osteolýzy, např. klodronát, pamidronát, risedronát, používají
se např. u mnohočetného myelomu)
 cytostatika

Nežádoucí účinky chemoterapie

- po chemoterapii jsou nežádoucí účinky pravidlem, vyplývá to z povahy cytostatik jako neselektivních
inhibitorů buněčné proliferace
- z logiky věci vyplývá, že cytotoxický účinek chemoterapie bude nejvýraznější ve zdravých
proliferujících tkáních (kostní dřeň, epitel trávicího traktu, buňky vlasového folikulu, zárodečné
pohlavní buňky)
- kromě těchto společných nežádoucích vlastností mají některá cytostatika vlastní specifické
nežádoucí účinky
doba nástupu příznaky společné pro více
příznaky specifické u jednotlivých cytostatik
příznaků cytostatik
nauzea, zvracení  cyklofosfamid – hemoragická
hyperurikémie cystitida, karcinom močového
bezprostřední
možnost anafylaxe měchýře
(hodiny, dny)
záněty žil  bleomycin – horečka a třes
selhávání ledvin (bleomycin)
leukopenie, trombocytopenie  tenipozid – hypotenze
časný (dny, týdny)
alopecie  vinkristin – paralytický ileus, periferní
stomatitida neuropatie
průjem  metotrexát – poškození plic, cirhóza,
anémie encefalopatie, poškození ledvin
oddálený (týdny,
měsíce)
azoospermie  cisplatina – ototoxicita, nefrotoxicita
plicní fibróza  antracykliny – kardiotoxicita
pozdní (měsíce, sterilita  merkaptopurin – cholestáza
roky) sekundární malignity  busulfan – katarakta

Nauzea a zvracení
- zvracení samo o sobě neohrožuje pacienta na životě, ale zhoršuje jeho životní komfort a zároveň
vede k energetické dysbalanci díky nedostatečnému příjmu potravy
- různá cytostatika mají různý emetogenní potenciál, na špici se pohybuje cisplatina, vysoké dávky
cyklofosfamidu, doxorubicin a dakarbazin, tyto látky stimulují chemorecepční spouštěcí oblast, kde
přenos signálů zajišťuje zejména serotonin, proto blokáda 5-HT3 receptorů setrony patří mezi
základní metody antiemetické terapie při léčbě cytostatiky

Poškození ledvin a močového ústrojí

- poškození ledvin může být:
 nepřímé poškození (urátová nefropatie)
- vzniká jako důsledek hyperurikémie vyvolané cytostatickou léčbou, desintegrace nádorové
tkáně totiž vede k akutní lýze nádoru, to uvolňuje velkého množství nukleových kyselin,
které jsou metabolizovány na kyselinu močovou
- kyselina močová pak ve vysokých koncentracích precipituje v kyselém prostředí tubulů
ledvin
- vzniku sekundární nefropatie se snažíme předejít alkalizací moči, přívodem tekutin a
podáváním alopurinolu, případně urátoxidázy
 přímé poškození
- může být způsobeno mechanicky (precipitace metotrexátu v ledvinných tubulech), nebo
přímým působením cytostatika na ledviny, nefrotoxicky působí především cisplatina, méně
často cyklofosfamid
- prevencí může být hyperhydratace, k profylaxi poškození urotelu se užívají uroprotektiva
jako je mesna
- toxické účinky se mohou projevovat i v močovém měchýři hemoragickou cystitidou po podání
ifosfamidu nebo cyklofosfamidu
 cytostatika

Gastrointestinální toxicita
- nejčastějším klinickým projevem je mukositida se sklonem k ulceracím, v oblasti dutiny ústní může
být ulcerózní stomatitida komplikována xerostomií (působení cytostatika na slinné žlázy)
- v extrémním případě mohou vznikat až hemoragické průjmy, což je de facto projev fatální toxicity
- funkční poruchy zahrnují hlavně poruchy střevní pasáže, typická je zácpa až ileus po vinkristinu
- léčba je většinou symptomatická

Poškození plic
- pneumotoxicita byla popsána po nejrůznějších chemoterapeutikách a vžilo se pro ní označení
„cytostatická plíce“
- morfologicky může být postižení různé, nejzávažnější je intersticiální plicní fibróza po bleomycinu,
ale zahrnují se sem i obrazy plicních inflitrátů, které se popisují po léčbě metotrexátem nebo
cyklofosfamidem
- léčba je velmi obtížná, plicní fibróza je zpravidla ireverzibilní, u plicních infiltrátů mohou být
užitečné glukokortikoidy

Poškození srdce
- poruchy srdečního rytmu se mohou vyskytovat prakticky u všech cytostatik, závažnější
kardiomyopatie se nejčastěji rozvíjejí po cytostatikách působících interkalačním mechanismem
(antracykliny, mitoxantron)
- tkáň myokardu je totiž chudá na antioxidační enzymy, takže se tvorba kyslíkových radikálů projevuje
závažněji, než jinde
- kardiotoxický mechanismus antracyklinů se může projevit téměř okamžitě (supraventrikulární
tachykardie, toxická myokarditida), nebo opožděně v rámci několika let (dilatační kardiomyopatie)
- léčba kardiotoxicity je zaměřena především na vychytávání volných radikálů, acetylcystein nebo
tokoferoly jsou jen málo účinné, s určitou nadějí se zavádí léčba dexrazoxanem (velmi účinně váže
železo a blokuje reakce železem katalyzované)

Poškození kůže a kožních adnex

- nejčastější je alopecie, která je reverzibilní, méně časté mohou být pigmentace, akné (folikulitida)
nebo kožní nekróza při úniku cytostatika mimo žílu

Méně časté projevy toxicity

- kromě výše zmíněných projevů se může objevovat neurotoxicita, typicky po podání antimetabolitů,
periferní neuropatie jsou časté po vinka alkaloidech
- z očních příznaků je nejčastější katarakta po busulfanu, ototoxicita se připisuje cisplatině
- cytostatika mají pochopitelně teratogenní účinky, pokud proniknou k plodu a samozřejmě i účinky
mutagenní
- riziko sekundárních malignit je vyšší zejména při léčbě alkylačními látkami

Rezistence vůči chemoterapii

- rozlišujeme primární rezistenci (nedostatečná opověď na první chemoterapii) a sekundární
rezistenci (získaná rezistence po předchozí léčbě)
- sekundární rezistence se projevuje relapsem malignity a vyžaduje změnu léčebné strategie
- rezistence může být vyvolána např. expresí transmembránového glykoproteinu P, který aktivně
transportuje cytostatika ven z buňky, tomu říkáme tzv. MDR (multidrug resistence) a může se
objevovat např. u vinka alkaloidů, antracyklinů a taxanů
- nicméně mechanismů rezistence je pravděpodobně mnohem více, může se jednat o změny faktorů
apoptózy, nebo prostě o stav, kdy podání cytostatika nepostihuje nádorové buňky, protože se jich
zrovna větší frakce nachází v G0 fázi
 cytostatika

161. Cytostatika – alkylující látky

- alkylace představuje vznik pevné kovalentní vazby mezi cytostatikem (alkylační látkou) a molekulou
DNA, vytvoření této vazby je DNA znehodnocena a není schopna replikace
- tento způsob působení se předpokládá nejen u klasických alkylačních činidel, ale také u jiných
syntetických přípravků, jakou jsou deriváty nitrosomočoviny, mitomycin C nebo platinové deriváty
- základní molekulou této skupiny je dusíkatý yperit, od něhož byl odvozen větší počet derivátů
používaných dodnes v onkologické praxi
- alkylující cytostatika působí především na buňky rychle se dělící, jsou fázově nespecifická
- toxicita alkylujících látek je mírně selektivní s různě intenzivním emetogenním vlivem a je zaměřená
zejména proti granulocytům a trombocytům

Klasické alkylující látky

- je v roztoku nestálý, takže se připravuje těsně před podáním, aplikace musí
být pomalá a přísně intravenózní
- toxické účinky se projevují přechodným útlumem kostní dřeně, nauzeou a
mechloretamin
zvracením
(yperit, mustin)
- kontakt s kůží má za následek vznik puchýřů, navíc mechloretamin zvyšuje
riziko sekundárních malignit
- používá se v kombinacích k léčbě Hodgkinovy choroby
- vstřebávají se z trávicího ústrojí, v těle se metabolizují pomocí CYP450 na
neúčinné deriváty
chlorambucil a - chlorambucil má selektivní účinek na lymfatickou tkáň, užívá se k léčbě
melphalan chronické lymfocytární leukémie
- melphalan se osvědčil v léčbě mnohočetného myelomu, terapii maligních
melanomů a některých sarkomů
- jedná se o neúčinnou látku, která se aktivuje biotransformací CYP450 na
aktivní metabolity, kam bohužel patří i toxický akrolein
- je účinný po perorálním i intravenózním podání, vysoké dávky jsou ale silně
emetogenní
- vylučován je hlavně ledvinami
- může působit hemoragickou cystitidu až karcinom močového měchýře,
cyklofosfamid
zejména díky toxickému akroleinu
- jako podpůrná terapie se používá uroprotektivum mesna (merkaptoetan
sulfonát sodný), která chrání epitel močových cest svými SH skupinami
- cyklofosfamid je součástí kombinované léčby lymfomů a leukémií, kromě
toho je považován za účinné imunosupresivum při transplantaci kostní dřeně,
ale užívá se i u revmatoidní artritidy a nefrotického syndromu
- má selektivní účinky na kostní dřeň, indikací je chronická leukémie, ale dnes
busulfan se používá zejména v předtransplantačních režimech
- specifickým nežádoucím účinkem může být karatakta
- je rovněž bioaktivován, jako cyklofosfamid, je urotoxický (akrolein),
ifosfamid neurotoxický i nefrotoxický, má ale širší protinádorovou účinnost, než
cyklofosfamid

Deriváty nitrosomočoviny
- mezi další látky s alkylačními vlastnostmi patří deriváty nitrosomočoviny, kam patří hlavně
karmustin (BCNU) a lomustin (CCNU)
- v těle jsou bioaktivovány neenzymatickou cestou, jsou lipofilní a mohou tak pronikat do CNS přes
hematoencefalickou bariéru, toho se využívá např. v paliativní léčbě primární a metastatických
tumorů mozku (karmustin)
- lomustin je indikován k perorální léčbě Hodgkinovy nemoci a k léčbě mozkových tumorů
 cytostatika

Ostatní alkylující látky

- mezi další alkylující činidla patří triazenové sloučeniny typu dakarbazinu a temozolomidu, které se
uplatňují u nádorů CNS a maligního melanomu, ale také protinádorové antibiotikum mitomycin
- látkou s duální aktivitou (alkylující i antimetabolickou) je bendamustin, který patří k nejúčinnějším
lékům CLL a NHL, navíc není zkříženě rezistentní s ostatními alkylačními látkami
- převážně alkylačním mechanismem působí i trabektedin, který se váže na malý zářez DNA a vede
k blokádě transkripce, je schválen k léčbě sarkomů měkkých tkání
- zvláštní kapitolou jsou platinové deriváty, které budou probrány dále v textu
 cytostatika

162. Cytostatika – antimetabolity

- kromě přímého poškození hotových nukleových kyselin mohou cytostatika působit inhibici klíčových
enzymů, které se podílejí na biosyntéze samotných NK
- většina těchto cytostatik se strukturou podobá přirozeným metabolitům, proto se nazývají
antimetabolity
- zpravidla podléhají více či méně selektivní endogenní aktivaci nejen v cílových maligních buňkách,
ale také v buňkách zdravých, což má za následek jejich orgánovou toxicitu

Antifolika (analoga kyseliny listové)

- blokují syntézu DNA inhibicí:
 dihydrofolátreduktázy – redukuje DHFA na THFA
 tymidylátsyntázy – katalyzuje tvorbu thymidinu nezbytného pro syntézu DNA z deoxyuridinu
 glycin-amid-ribonukleotid-formyltransferázy (GARFT) – hraje roli v de novo syntéze
purinových bazí
- je to mateřská látka celé skupiny, která je známá kromě svého cytotoxického
efektu i svými imunosupresivními a protizánětlivými účinky
- může se podávat prakticky všemi cestami, relativně dobře se vstřebává i po
perorálním podání, v některých případech ho lze (pro nedostatečný prostup
přes HEB) podat i intratékálně
- ve srovnání s ostatními antitumorózními látkami je ale metotrexát méně
toxický a jeho toxicita je závislá na plasmatické koncentraci, navíc má jako
jediné cytostatikum svého antagonistu – leukovorin (N5-formyl-THFA)
- po podání leukovorinu dochází k jeho konverzi na endogenní foláty, tím
antagonizuje inhibici thymidylát syntétázy a DHFR
- clearance metotrexátu je jednak metabolická (intracelulárně se tvoří
polyglutamáty, které mají také cytotoxický účinek a to zejména v buňkách
maligních, tyto metabolity brání vstupu leukovorinu do buňky a umožňují tak
relativně selektivní rescue terapii, viz níže) a jednak renální, selhávání ledvin
může vést ke kumulaci metotrexátu a bohužel i samotný metotrexát může
metotrexát selhání ledvin navozovat díky precipitaci v tubulární systému
(MTX) - precipitace se zhoršuje při vysokých intravenózních dávkách a v kyselém pH
moči, proto by měl být pacient dostatečně hydratován a pH moči musí být
udržováno v rozmezí 7-7,5
- akutní selhávání ledvin může být léčeno vysokými dávkami leukovorinu a to i
za cenu snížení cytostatického efektu metotrexátu
- dlouhodobé podávání může vést k hepatotoxicitě, plicním infiltrátům,
mukositidám a emetogenezi
- zvláštního významu nabyl MTX právě po zavedení dávkovacího protokolu, ve
kterém se podávají mimořádně vysoké dávky metotrexátu (v podstatě letální)
v kombinaci s podáváním antidota (leukovorinu), jakožto „rescue“ terapie
zdravých buněk hostitele
- tato kombinace je velmi potentní v léčbě osteosarkomů, indukční terapie ALL
dětského věku, nebo NHL
- nízké dávky metotrexátu se užívají ve farmakoterapii nezhoubných
onemocnění typu těžké psoriázy, revmatoidní polyartritidy nebo Crohnovy
choroby
- nevstupuje aktivním transportem pro endogenní foláty do buněk a
nepodléhá polyglutamylaci, má široké spektrum antitumorózní aktivity a užívá
trimetrexát se v případě rezistence na metotrexát
- v kombinaci s leukovorinem a 5-fluorouracilem se užívá v léčbě pokročilého
kolorektálního karcinomu
 cytostatika

edatrexát - byl doporučován k léčbě nemalobuněčných karcinomů plic

- liší se od metotrexátu specifickým účinkem jen na tymidilátsyntázu, stal se
raltitrexed
doplňkovým lékem u kolorektálního karcinomu
- inhibuje kromě DHFR a tymidilátsyntázy i GARFT (tzv. multi-target antifolát),
pemetrexed
používá se u mezoteliomu pleury a bronchogenního karcinomu
- konjugát kyseliny listové s deacetylvinblastinem, váže se na folátové
vintafolid
receptory nádorových buněk a proniká endocytózou do jejich nitra

Analoga purinu (adeninu či guaninu)

- purinová analoga nacházejí uplatnění zejména v hematoonkologii
- antagonista syntézy purinů, který inhibuje tvorbu DNA a RNA, v nádorové
buňce se aktivuje na vlastní účinné látky
- genetický polymorfismus biotransformačního enzymu thiopurin-S-
metyltransferázy může mít za následek vysokou aktivitu tohoto enzymu a
následně zvýšenou biotransformaci na neúčinné metabolity (vzniká tak riziko
6-merkaptopurin
nedostatečné účinnosti až rezistence)
- toxicita postihuje hlavně kostní dřeň (neutropenie, trombocytopenie) a
může se zvyšovat při současné blokádě xanthinoxidázy (současné podávání
allopurinolu), to totiž vede k inhibici degradace merkaptopurinu
- používá se u ALL dětí a jako imunosupresivum
- imunosupresivum účinné v prevenci rejekčních reakcí po transplantaci
azathioprin
orgánů, v těle je konvertován na 6-merkaptopurin a jeho metabolity
- novější analog purinu, stal se důležitou součástí kombinované léčby
lymfoproliferativních onemocnění (CLL, indolentní NHL, AML) a tzv.
nemyeloablativních předtransplantačních režimů (omezená myelotoxicita
vede k tomu, že pacient toleruje štěp, ale není potlačena výhodná reakce
fludarabin imunitních buněk štěpu proti leukemickým buňkám hostitele)
- inhibuje kromě DNA-polymerázy i ribonukleotidreduktázu a jako jediný
purinový analog se inkorporuje i do RNA a poškozuje nejen transkripci, ale i
translaci – to vysvětluje jeho působení i na klidové buňky (účinnost u CLL a
indolentních lymfomů)
troxacitabin,
- další deriváty purinů, které jsou doplňkovými léčivy u hematologických
nelarabin a
malignit
klofarabin

Analoga adeninu
- využívají se v léčbě některých lymfoproliferativních onemocnění, zástupcem této skupiny je 2-
deoxykoformycin, což je inhibitor adenosindeaminázy
- v klinické praxi byl nahrazen méně toxickým kladribinem, který se uplatňuje zejména u
trichocelulární leukémie

Analoga pyrimidinu (cytosinu, thyminu nebo uracilu)

- tvoří početnou skupinu protinádorových chemoterapeutik, podnětem k jejich využívání bylo zjištění,
že rychle proliferující tkáně (nádory) využívají při syntéze nukleových kyselin ve zvýšené míře uracil,
kdežto ve zdravých tkáních je hlavním prekurzorem orotát
- základní látka celé skupiny, v buňce je aktivován fosforylací na nukleotid 5-
5-fluorouracil (5- fluorouridin monofosfát, který se inkorporuje do RNA a inhibuje její funkce
FU) - dalším produktem aktivace je 5-fluorodeoxyuridin monofosfát, který se
kovalentně váže na thymidylátsyntetázu a inhibuje syntézu DNA
 cytostatika

- pro vysoký first-pass efekt se podává intravenózně, indikací jsou zejména

nádory trávicího traktu (byl prvním cytostatikem s prokazatelným efektem na
kolorektální karcinom)
- cytostatický efekt 5-FU lze podpořit kombinovanou léčbou např.
s leukovorinem, protože přítomnost endogenních folátů (které vznikají
z leukovorinu) stimuluje vazbu 5-fluorodeoxyuridin monofosfátu na
thymidylátsyntetázu
- toxicita se často projevuje mukositidami, útlumem kostní dřeně a někdy i
mozečkovou ataxií
- je podobný 5-fluorouracilu, podává se přes a. hepatica při jaterních
floxuridin
metastázách
- perorální přípravek, který je součástí léčebných režimů nádorů trávicího
kapecitabin
ústrojí a karcinomu prsu
- perorální proléčivo 5-fluorouracilu, vazbou dalších komponent vzniká
tegafur
gimeracil a oteracil, které mají vyšší účinnost a menší nežádoucí účinky
- derivát deoxycytidinu, ve kterém je ribóza (deoxyribóza) nahrazena
arabinózou
- v buňce je konvertován na aktivní cytotoxický cytosin arabinosid trifosfát,
který pravděpodobně kompetitivně blokuje DNA-polymerázu
- jeho účinek je fázově specifický (působí zejména v pozdní S-fázi), z tohoto
důvodu se podává v kontinuální intravenózní infúzi, nebo jako pravidelné
intermitentní intravenózní injekce
cytarabin
- perorálně se podává zřídka, pro nespolehlivou absorpci, protože neproniká
přes HEB, může se podávat i intratékálně
- vylučován je hlavně ledvinami, při renální insuficienci je třeba upravit dávky
- využívá se u akutních leukémií a NHL s vyšším stupněm malignity
- cytarabin je výchozí sloučeninou pro vývoj dalších analog deoxycytidinu, za
nejvýznamnější lze považovat gemcitabin, který se užívá v léčbě karcinomu
pankreatu a jiných solidních nádorů (bronchogenní karcinom, karcinom prsu)
 cytostatika

163. Interkalační látky a inhibitory topoisomeráz

Interkalační látky
- interkalace představuje vytvoření nekovalentní vazby cytostatika na DNA, molekula cytostatika se
zasune do dvojité spirály DNA a váže se zde vodíkovými můstky
- výsledkem je inhibice replikace a transkripce, tedy i syntézy RNA, přičemž antracyklinová antibiotika
navíc současně inhibují topoizomerázu II
- interkalačním mechanismem působí větší množství cytostatik
1. antacyklinová antibiotika
- antracyklinová antibiotika tvoří nepostradatelnou součást kombinované chemoterapie
širokého spektra malignit, patří mezi ně doxorubicin, daunorubicin a idarubicin
- mechanismem účinku je jednak interkalace a jednak blokáda topoizomerázy II, důsledkem
je inhibice replikace a transkripce
- v přítomnosti antracyklinů vznikají reaktivní sloučeniny kyslíku, které vedou k peroxidaci
lipidů, poškozují myokard a podmiňují tak kardiotoxicitu
- kromě toho patří mezi relativně silné emetogeny, typická je také alopecie (až ve 100%
případů), azoospermie a amenorea
- jedná se o antibiotikum produkované Streptomyces peucetius, podává
se přísně intravenózně, po perorálním podání se vstřebává velmi málo
- v hematologii je součástí kombinované léčby Hodgkinovy choroby, NHL,
mnohočetného myelomu a i některých solidních tumorů (např.
doxorubicin malobuněčný plicní karcinom)
- kardiotoxicita může být akutní nebo chronická (viz výše), k její prevenci
se používá chelátotvorné léčivo dexrazoxan
- liposomální léková forma prodlužuje dobu cirkulace cytostatika
v krevním oběhu a užívá se v léčbě Kaposiho sarkomu v souvislosti s AIDS
daunorubicin - jsou podobné doxorubicinu, používají se především k léčbě akutních
a idarubicin leukémií, patrně pro nižší distribuci do tkání
- nové deriváty doxorubicinu, bohužel ani tato nová farmaka podstatně
epirubicin a
nevylepšují hlavní nežádoucí účinek antracyklinových antibiotik –
zorubicin
kardiotoxicitu
2. deriváty akridinu (amsakrin)
3. deriváty antrachinonu (mitoxantron, aktinomycin D)
- obě posledně jmenované skupiny se dnes využívají vzácně, výjimkou je derivát
mitoxantronu, pixantron, doporučovaný v léčbě rezistentních NHL

Inhibitory topoisomeráz
- dvojšroubovice DNA prodělává v okamžiku tvorby replikační vidlice v S fázi torzi kolem vlastní osy,
která bez působení topoisomeráz vede k indukci zlomů
- topoisomerázy tak mají kritický význam pro hladký průběh replikace, rozpojují a opět spojují
replikující se DNA
- je-li funkce topoisomeráz blokována, nedochází k opětovnému spojení řetězců a vzniklé zlomy
vedou k zániku buňky
- obecně rozlišujeme:
 topoisomerázu I – váže se na jeden řetězec DNA, který rozpojí, uvolní tak pnutí (supercoiling)
a přerušený řetězec opět spojí, to umožňuje kontinuitu replikace
 topoisomerázu II – váže se na oba řetězce DNA, které přerušuje a opětovně spojuje, tím
umožňuje separaci chromozomů při mitóze
- vzhledem k tomu, že je topoisomeráza maximálně aktivní během S a G2 fáze, je antiproliferační
účinek těchto cytostatik fázově specifický
 cytostatika

- indikací je léčba gynekologických malignit,

topotekan ale také karcinomů plic a kolorektálního
karcinomu
inhibitory topoisomerázy I - proléčivo podávané intravenózní infúzí,
(kaptotecinové alkaloidy) indikací je hlavně léčba glioblastomů a
irinotekan kolorektálního karcinomu
- toxicita se projevuje průjmy (které lze
ovlivnit loperamidem)
- silně se váže na plasmatické bílkoviny, což
může být klinicky významné při
hypoalbuminémii
- široce se distribuuje do tkání, ale
penetrace přes HEB je nízká, eliminace je
etopozid jak renální, tak metabolická
- toxicita se může projevovat ve vyšších
inhibitory topoisomerázy II
dávkách jako mukositida a myelosuprese
(deriváty
- využívá se jako součást kombinované
epipodofylotoxinu)
léčby karcinomů plic, gynekologických
malignit a sarkomů
- je rovněž vázán na plasmatické bílkoviny,
podléhá vysoké jaterní eliminaci
tenipozid - používá se u ALL dětského věku a
mozkových tumorů, jeho užit ale postupně
klesá
 cytostatika

164. Inhibitory mitózy

- antimitotika (inhibitory mitózy) jsou látky, které poškozují cytoskeletální struktury (mikrotubuly)
a/nebo enzymy nutné pro hladký průběh mitózy (kinesiny, aurakinázy, polo-like kinázy a další)
- širší protinádorový účinek vykazují také inhibitory cyklin-dependentních kináz, které nejen blokují
průchod buněčným cyklem, ale patří také ke klíčovým inhibitorům transkripce
- inhibice polymerace či depolymerace mikrotubulů vede k zastavení buněčného cyklu v kontrolním
bodě G2/M a dochází k indukci apoptózy, zásadně jsou ale ovlivněny i všechny buněčné funkce, které
jsou vázány na funkční mikrotubuly (např. buněčná motilita a tedy i invazivita a metastázování)
alkaloidy (vinblastin, vinkristin, vinorelbin a
inhibitory polymerace mikrotubulů vinflundin), halichondrin (eribulin mesilát),
maytanzin
inhibitory depolymerace mikrotubulů taxany (paklitaxel, docetaxel, karbazitaxel)
inhibitory kinesinů (ispinesib)
inhibitory aurorakináz (danusertib)
inhibitory enzymů podílejících se na mitóze
inhibitory polo-like kináz (volasertib)
inhibitory CdK (flavopyridol)
Inhibitory polymerace mikrotubulů
- blokádu polymerace mikrotubulů vyvolává mitotický jed kolchicin, z protinádorových látek patří
k prototypickým molekulám alkaloidy z barvínku růžového (Vinca rosea), tzv. vinka alkaloidy
- způsobují „krystalizaci“ tubulinu a rozpouštění mitotického vřeténka, pro nespolehlivou absorpci
jsou podávány intravenózně
- vinka alkaloidy podléhají extenzivnímu jaternímu metabolismu a vylučují se žlučí, obecně mohou
vyvolávat plicní obtíže, dyspnoi a bronchokonstrikci
- má prodloužený eliminační poločas, který patrně přispívá k vyšší toxicitě
- eliminace vinkristinu je saturabilní, což se vysvětluje poškozením
mikrotubulů účastnících se jeho biliární exkrece
vinkristin - indikován je v léčbě karcinomu prsu, lymfomů a v kombinaci i k indukční
léčbě ALL
- je především silně neurotoxický, působí periferní, autonomní i centrální
neuropatii a je více toxický k trávicímu ústrojí, než vinblastin
- užívá se zejména v léčbě testikulárního karcinomu a Hodgkinovy choroby
vinblastin
- má vyšší riziko myelosuprese, než vinkristin
- polosyntetický derivát určený k doplňkové léčbě plicní nádorů a ALL
vindesin
rezistentních na vinkristin
- polosyntetický derivát, používá se při pokročilém karcinomu prsu a u
vinorelbin
nemalobuněčného karcinomu plic
- používá se při léčbě karcinomu prsu, na rozdíl od ostatních polosyntetických
vinflundin
derivátů se dodnes drží v klinické praxi
eribulin - derivát halichondrinu schválený k léčbě karcinomu prsu

Inhibitory depolymerace mikrotubulů

- inhibice depolymerizace urychluje tvorbu mikrotubulů a stabilizuje mikrotubuly již vytvořené,
mitóza je narušena opět v kontrolním bodě G2/M a dochází k indukci apoptózy
- zástupci této skupiny jsou taxany izolované z kůry tisu, zavedení taxanů do praxe zlepšilo možnosti
léčby karcinomu prsu, ovarií a NSCLC
- jedná se o jedny z nejsilnějších cytostatik, v současnosti se vyrábějí semisynteticky, hlavními
nežádoucími účinky jsou neutropenie, alopecie, neuropatie a mukositidy
 paklitaxel – je metabolizován v játrech pomocí CYP3A4 a CYP2C9 na méně účinné metabolity,
při postižení funkce jater se může kumulovat
 docetaxel
 kabazitaxel – jeví účinnosti i u karcinomu prostaty
 cytostatika

165. Cytostatika s kombinovanými mechanismy účinku, radiomimetika a monoklonální protilátky

Cytostatika s kombinovanými mechanismy účinku
- některá cytostatika nemají jen jeden mechanismus účinku, ale působí najednou na více úrovních
- typickým příkladem může být alkylační látka bendamustin, ten má duální aktivitu, jednak jako
alkylační činidlo a jednak jako antimetabolit, podobně i dakarbazin je jednak alkylačním činidlem a
jednak antagonistou purinu (využívá se u maligního melanomu a sarkomů měkkých tkání)
- speciální kapitolou jsou platinová cytostatika, která mají opět alkylační účinek, ale i interkalují do
struktur DNA (např. cisplatina)
- estramustin (N-yperit vázaný na estradiol) má alkylační účinky spojené s antigonadotropním
účinkem, toho využíváme v léčbě karcinomu prostaty
- antracyklinová antibiotika (doxorubicin, daunorubicin a další) interkalují do DNA, ale zároveň
inhibují topoisomerázu II
- kombinovaný mechanismus účinku mají v širším slova smyslu i cytostatika s imunosupresivními
účinky, např. metotrexát, cyklofosfamid a další, jejich užití je tak širší, než je v antitumorózní terapii
(typicky se užívají v revmatologii, v malých dávkách např. u těžké psoriázy nebo revmatoidní artritidy)

Radiomimetika
- radiomimetika jsou cytostatika působící rozštěpení molekuly DNA (podobně jako radiace), tímto
mechanismem působí některá polypeptidová antibiotika, ale v klinické praxi se používá pouze
bleomycin
- bleomycin je směs polypeptidů syntetizovaných Streptomyces verticillus, brání inkorporaci
thymidinu do DNA a také vede k její fragmentaci (navazuje se na DNA a zároveň navazuje iont železa
a pomocí tohoto iontu železa bleomycin produkuje volné kyslíkové radikály, které doslova „štípou“
DNA na kousky), zastavuje buněčný cyklus ve fázi G2/M
- je užíván intravenózně nebo intramuskulárně k léčbě lymfomů, testikulárního karcinomu,
spinocelulárních karcinomů hlavy a krku a dalších etiologií
- mezi toxické účinky patří horečky spojené s dehydratací a hypotenzí, těžké anafylaktoidní reakce,
palmární hyperkeratózy, puchýře a také plicní fibróza

Monoklonální protilátky v léčbě nádorů

- monoklonální protilátky jsou produkovány jedním klonem lymfocytů a vykazují tudíž shodnou
antigenní specifitu, v klinické praxi se většinou používají protilátky třídy IgG
- tyto protilátky se váží na epitopy konkrétních nádorových antigenů či solubilních proteinů, na
růstové faktory (VEGF), membránové receptory (EGFR, VEGFR) či adhezivní molekuly (integriny, CAM)
- vazba monoklonální protilátky na příslušný antigen usnadňuje rozpoznávání buňky imunologickými
protinádorovými mechanismy (NK buňky, makrofágy), z nich se uvolňují perforiny a granzymy, které
indukují apoptózu, ale také aktivují komplement, který ve výsledku opět působí cytolýzu
-obecně rozlišujeme:
 humánní protilátky (–mumab)
 myší protilátky (–momab), jejich problémem byla tvorba tzv. HAMA (human antimouse
antibodies), tedy vlastně protilátek proti protilátkám, tomu se snažíme předejít používáním
chimerických protilátek
 chimerické protilátky (–ximab) mají pouze 30-40% myší komponenty
 humanizované protilátky (–zumab) mají pouze 5-10% myší komponenty
- samotné monoklonální protilátky („naked“) se začaly uplatňovat především v léčbě
lymfoproliferativních onemocnění, kde působí velmi příznivě zejména v kombinaci s klasickou
chemoterapií, tomuto podávání protilátek říkáme „biologická léčba“
- monoklonální protilátky mají ale také široké užití v konjugaci s radionuklidy nebo toxiny, kdy slouží
jako navigátor těchto toxických farmak k cílovým strukturám, tomu říkáme „cílená léčba“
- v praxi se používá např. protilátka antiCD22 s navázaným yttriem (90Yt ibritumomab tiuxetan) nebo
jódem (131I tositumomab), obě tyto konjugované protilátky našly uplatnění v léčbě nonHL
 cytostatika

Protilátky proti membránovým antigenům lymfocytů

- chimérická protilátka proti CD20 antigenu na zdravých i maligních B-
lymfocytech, ale ne na hematopoetických buňkách
- protilátky působí cytolýzu buněk nesoucí zmíněný antigen cestou
rituximab komplementu a také indukují apoptózu a zvyšují citlivost B-lymfocytů
k chemoterapii
- využívá se v terapii hematologických malignit a některých autoimunitních
onemocnění
- humanizovaná monoklonální protilátky antiCD52, tento antigen je přítomný
na B i T lymfocytech, ale opět chybí na hematopoetických buňkách
alemtuzumab
- využívá se v léčbě chronické lymfocytární leukémie, jeho použití je spojeno
s rizikem vzniku oportunních infekcí a aktivace CMV
- čistě lidská protilátka používaná u mycosis fungoides a Sézaryova syndromu,
zanolimumab
ale i dalších lymfoproliferací s expresí CD4 (velkobuněčný T-lymfom a další)
- humanizovaná protilátka proti chemokinovému receptoru CCR4 s účinností u
mogamulizumab
velmi agresivních T-leukémií/lymfomů dospělých
situximab - chimérická protilátka proti IL-6, využívá se u Castelmannovy choroby
dacetuzumab - humanizovaná protilátka užívaná u mnohočetného myelomu

Protilátky proti extracelulární doméně receptorů EGFR (receptoru epidermálního růstového

faktoru)
- tyto protilátky se uplatňují hlavně u solidních nádorů
- protilátka proti extracelulární doméně EGFR (HER-2-neu) používaná u
metastazujícího karcinomu prsu, protože více, než 25% karcinomů vykazuje
trastuzumab
zvýšenou expresi tohoto receptoru na nádorových buňkách
(herceptin)
- zvýšená exprese HER-2-neu znamená horší prognózu nádoru a rezistenci vůči
hormonální léčbě
- chimérická protilátka proti receptoru pro epidermální růstový faktor EGF,
předpokladem účinnosti je laboratorně potvrzená zvýšená exprese EGFR a
nemutovaný stav genu KRAS
cetuximab
- v případě mutace KRAS je příslušná signální dráha trvale stimulována, bez
ohledu na blokádu EGFR cetuximabem
- využívá se u metastazujícího kolorektálního karcinomu

Protilátky s antiangiogenním účinkem

- blokáda VEGF může kompletně blokovat novotvorbu cév v nádoru a významně tak ovlivnit jeho růst
a metastazování
- podává se u kolorektálního karcinomu, karcinomu prsu, plic, ledvin i nádorů
CNS, a to v kombinaci s klasickou chemoterapií
bevacizumab
- jeho fragmentem pro nitrooční aplikaci je ranibizumab, je účinný u karcinomu
žaludku
- fúzní protein působící jako „decoy“ receptor (vějička, past na VEGF), je
aflibercept
schválen u kolorektálního karcinomu

Imunomodulační protilátky
- mohou působit buď blokádu inhibičních molekul (např. CTLA4), nebo stimulaci kostimulačních
molekul (anti-4-1BB)
- patří sem např. ipilimumab indikovaný v léčbě maligního melanomu, který inhibuje CTLA4
 cytostatika

Protilátky k symptomatické léčbě nádorových onemocnění

- denosumab je neutralizační lidská protilátka proti RANKL (Rank-ligand), blokuje tak vazbu RANKL na
RANK (což je aktivátor NF-κB) a tím i kostní resorpci
- aktivace RANK totiž vede k aktivaci osteoklastů, stimuluje jejich proliferaci a inhibuje apoptózu, její
inhibice tak vede logicky k přesnému opaku
- denosumab má silnější antiresorpční vlastnosti, než bisfosfonáty a může se uplatňovat v léčbě
kostních metastáz karcinomu prsu a prostaty

Ostatní metody cílené léčby

- cílená léčba („intracelulární chemoterapie“) působí specificky na konkrétní signální dráhy, které se
skládají z ligandu, receptoru, přenašeče a transkripčního faktoru
- monoklonální protilátky spadají do okruhu cílené léčby jen částečně – působí na extracelulárně
lokalizované části signálních drah, tedy na ligandy či receptory (jejich extracelulární domény)
- intracelulární domény a další etapy kaskád blokují většinou inhibitory tyrosinkináz, obecně sem ale
patří:
 inhibitory intracelulárních domén EGFR
- zahrnují početnou skupinu inhibitorů tyrosinkináz, např. gefitinibu, které se používá u
metastazujících NSCLC
 inhibitory nereceptorových proteinů s aktivitou tyrosinkináz
- patří sem např. blokáda bcr-abl fúzního onkogenu pomocí imatinib mesylátu, tato blokáda
potlačuje proliferaci buněk u chronické myeloidní leukémie
- imatinib ale působí blokádu i dalších tyrosinkináz, např. c-kit genu, mutace tohoto genu
byla zjištěna u GIST a imatinib je tak účinným lékem i u tohoto typu nádorům
- imatinib se dále používá i u chronické eosinofilní leukémie a některých myeloproliferací
 inhibitory BRAF
- byly zavedeny do klinické praxe nedávno, k vysoce specifickým inhibitorům patří
vemurafenib, schválený k léčbě maligního melanomu nesoucího mutaci BRAF
- regorafenib také blokuje BRAF, využívá se u kolorektálního karcinomu
 inhibitory JAK/STAT kináz
- patří sem ruxolitinib, je schválen v léčbě nemocných s primární myelofibrózou
 inhibitory BCR signalizace
- užívají se u pacientů s relabujícími nebo refrakterními NHL, patří sem např. ibrutinib
 multiangiokinázové inhibitory
- blokují angiogenní faktory, ale i rozšířené spektrum jiných tyrosinkináz, jako PDGF, MET,
KIT, RET a další
- patří sem sunitinib malát používaný u GIST a metastazujícícho adenokarcinomu ledvin, nebo
sorafenib účinný u hepatocelulárního karcinomu
 cytostatika

166. Hormony a antihormony v terapii nádorů

- hormonální léčba se používá v onkologii déle, než chemoterapie, první ovarektomie s cílem zabránit
progresi karcinomu prsu byla provedena již v roce 1896
- zjištění, že některé nádory jsou hormonálně závislé, vedlo k prvním přístupům spočívajícím
v ablativní léčbě, tedy odstranění endokrinních žláz produkujících stimulující hormon
- tyto dosti drastické postupy byly později nahrazeny podáváním hormonů s předpokládaným
antagonistickým účinkem, tak byly syntetizovaný jednak analoga přirozených hormonů s vyšší
biologickou účinností a jednak látky s antagonistickým účinkem (antiestrogeny, antiandrogeny,
antiprogestiny)
- v léčbě onkologických onemocnění se uplatňují také glukokortikoidy, jako součást léčebných režimů
u nádorových onemocnění krvetvorby
- hormonální léčba se uplatňuje v různých modalitách:
- původní chirurgické odnětí varlat nebo ovarií je nahrazeno jednak radiační
kastrací, ale častěji farmakologickou kastrací, použitím superaktivních analogů
ablativní léčba
gonadoliberinů (buserelin, goserelin, leuprolin), nebo antagonistů
gonadoliberinů (cetrotelix, abarelix)
kompetitivní - podávání tzv. antihormonů, například antiestrogenů (fulvestrant, tamoxifen,
léčba raloxifen), či antiandrogenů (flutamid, nilutamid)
- blokáda syntézy hormonu, např. inhibitory aromatáz, které brzdí vznik
inhibiční léčba estrogenů vznikajících aromatizací nadledvinových androgenů (anastrozol,
letrozol)
- spočívá v podání vysokých dávek hlavně gestagenů (megestrol acetát,
aditivní léčba medroxyprogesteron acetát), jako paliativní léčba karcinomu prsu u žen po
menopauze
- hormonální léčba může být použita jako samostatná metoda (např. u metastazujícího karcinomu
prostaty), jako adjuvantní léčba (u postmenopauzálních žen s karcinomem prsu), nebo neoadjuvantní
léčba sloužící ke zmenšení hormonálně citlivého nádoru
- nežádoucí účinky hormonální léčby jsou zpravidla mírné, nejčastěji se jedná o přibývání na váze,
návaly horka či snížení kostní denzity u inhibitorů aromatáz
- míra odpovědi nádorové buňky na hormonální terapii závisí na množství receptorů v buňce, některé
nádory jsou tzv. hormonálně dependentní, patří sem např.:
 estrogen senzitivní nádory – některé karcinomy prsu, pro jejich léčbu využíváme
antiestrogeny, nebo blokátory aromatázy
 androgen senzitivní nádory – karcinom prostaty, pro léčbu užíváme antiandrogeny
 prednison senzitivní nádory – některé lymfomy, pro léčbu užíváme prednison nebo
dexametazon

Glukokortikoidy
- užívají se v léčbě lymfoproliferativních onemocnění (ALL, CLL, NHL, HL, plasmocytom…),
mechanismus účinku spočívá v omezení syntézy nukleových kyselin a indukci apoptózy lymfocytů
- vysoké dávky vykazují účinnost i u některých solidních nádorů, např. pokročilých karcinomů prsu
- navíc glukokortikoidy pozitivně ovlivňují rozvoj některých nežádoucích účinků cytostatik (např. plicní
fibrózy, anafylaxe apod.)
- v kombinované léčbě se používá nejčastěji prednison a dexametason

Antiestrogeny
- látky soutěžící s estradiolem o vazbu na estrogenový receptor buněčného jádra, dále je dělíme na:
 SERD – čistí antagonisté estrogenních receptorů, kam patří fluvestrant
 SERM – parciální agonisté estrogenového receptoru, např. tamoxifen nebo raloxifen
- tamoxifen má nižší afinitu k receptoru, než estradiol, proto na jeho podání více reagují pacientky po
ovarektomii nebo po menopauze (nemají primární zdroje endogenního estradiolu)
 cytostatika

- používají se u pacientek s pokročilým karcinomem prsu, výhodou SERM je, že v některých tkáních
(kost) napodobují parciálním agonismem funkci estrogenů a inhibují osteoporózu a naopak
v některých tkáních (prsní tkáň) aktivitu estrogenů antagonizují

Blokátory aromatáz
- užívají se v případě nedostatečného účinku tamoxifenu, patří sem např. anastrozol
- blokátory aromatázy inhibují konverzi androstendionu na estron v periferních tkáních, podobný
účinek má i aminoglutethimid

Antiandrogeny
- používají se u karcinomu prostaty, typickými antiandrogenem je flutamid, který inhibuje
vychytávání testosteronu cílovou tkání a blokuje jeho intracelulární vazbu
 cytostatika

167. Deriváty platiny

- platinové deriváty patří mezi cytostatika, která se tradičně dělí mezi
alkylující látky, to pochopitelně pravda není, už jen z logiky toho, že
neobsahují alkyl
- cisplatina se nicméně (po oddělení dvou molekul chloru) opravdu váže
na DNA (na aminoskupiny bází) a přestože je vazba nekovalentní, má
tato vazba podobný účinek jako alkylující látky – znemožňuje další komplex cis-platiny
metabolismus DNA
- mateřskou látkou celé skupiny je cisplatina, ta kromě vazby na DNA vyvolává také aktivaci
stresových kináz (JNK kinázy a p38 kinázy), což má za následek zvýšenou expresi death receptor na
buněčném povrchu (FAS, TRAILR2/DR5) a zvýšenou transkripci a translaci solubilních death ligandů
(zejména FASL)
- dochází tak k autoaktivaci zevní receptorové apoptotické dráhy, která přispívá k eliminaci
postižených buněk
- mechanismy účinku cisplatiny jsou tak až překvapivě pleiotropní, nicméně samotná cisplatina je
vysoce nefrotoxická, takže byly následně do klinické praxe zavedeny četné deriváty s omezenou
nefrotoxicitou a trochu jiným spektrem účinku (karboplatina, oxaliplatina)
- ničí buňky ve všech stádiích buněčného cyklu, její antiproliferační aktivita se
projevuje hlavně u karcinomů urogenitálního systému (varlat, ovarií a močového
měchýře)
- u tumorů v oblasti ORL se často kombinuje s vinblastinem, bleomycinem a
doxorubicinem
cisplatina
- patří k nejsilnějším emetogenům vůbec, zároveň je v závislosti na dávce
nefrotoxická (může vyvolávat ATN), významná může být i ototoxicita
- podává se intravenózně po dobu 5 dnů, léčbě musí předcházet zajištění
hydratace a diurézy, zároveň je vhodné udržovat plasmatické koncentrace do
2µg/ml
- sloučenina platiny druhé generace s dobrou antitumorózní aktivitou vůči
karboplatina solidním tumorům
- je méně nefrotoxická a neurotoxická, také je slabším emetogenem
- třetí generace mezi sloučeninami platiny, nevyvolává nefrotoxicitu ani
oxaliplatina emetogenezi, její myelosupresivní efekty jsou mírné
- v závislosti na dávce může působit periferní neuropatie
- modulátorem toxicity cisplatiny a karboplatiny je amifostin (derivát kyseliny ethylfosfoorotové), ten
je v těle konvertován na aktivní aminothiolovou formu, která v intracelulární prostředí inaktivuje
radikály a kovalentně váže alkylující látky a sloučeniny platiny, bez redukce jejich cytostatického
účinku
- k navození protektivního efektu je třeba, aby byl amifostin podáván v infúzi před aplikací cytostatika
 cytostatika

168. Ostatní cytostatika a látky užívané k ochraně zdravé tkáně před toxickými účinky cytostatik
Ostatní cytostatika
- tyto látky nevyvolávají cytostatický účinek inkorporací do DNA či indukcí
zlomů v molekule DNA, ale působí změnu struktury chromatinu
- chromatin může být modifikován acetylací, deacetylovaný
heterochromatin je transkripčně inaktivní, naopak acetylovaný
euchromatin je transkripčně aktivní
- naopak metylované úseky DNA jsou tranksripčně němé
epigenetická
- mezi hlavní skupiny látek s epigenetickým mechanismem účinku patří
cytostatika
inhibitory DNA metyltransferáz a inhibitory histondeacetyláz
- mezi inhibitory DNA metyltransferáz patří analoga cytidinu, 5-azacytidin
a 5-aza-2-deoxycytidin, ty nalézají uplatnění hlavně v léčbě
myelodysplastického syndromu
- mezi inhibitory histondeacetyláz patří vorinostat nebo panobinostat,
využívají se v léčbě kožních T-lymfomů
- jedná se o enzym izolovaný z Escherichia coli, snižuje plasmatickou
koncentraci asparaginu a částečně i glutaminu a tím zbavuje některé
leukemické buňky možnosti využít tyto aminokyseliny pro buněčný růst
asparagináza
- využívá se jako inhibitor proteosyntézy v léčbě ALL dětského věku
- toxicita se může projevovat poškozením jaterních funkcí, poruchami
srážení krve, pankreatitidou nebo neurotoxicitou
- dlouho známá látka s cytostatickými účinky, inhibuje přeměnu
hydroxyurea ribonukleotidu na deoxyribonukleotid
- využívá se v léčbě myeloidní leukémie, polycytemie a trombocytemie
- používá se v časných stádiích NSCLC, působí jako fotosenzibilizátor,
jedná se o derivát hematoporfyrinu
- podává se intravenózně, kumuluje se v nádorové tkáni a následně je
porfimer
nádor endoskopicky ozářen červeným laserovým světlem, které indukuje
díky fotosenzibilizaci tvorbu kyslíkových radikálů poškozujících nádorovou
tkáň
- specifický perorální inhibitor trombopoézy užívaný u esenciální
anagrelid
trombocytémie
- tretionoin je derivátem retinoidů (jedná se o all-trans kyselinu
retinovou), systémové podání se využívá v léčbě akutní promyelocytární
tretinoin leukémie, lokální podání v léčbě akné
- přesný mechanismus účinku neznáme, ale víme, že tretinoin indukuje
diferenciaci promyelocytů a indukuje apoptózu
- oxid arsenitý, známý také pod lidovým označením arsenik nebo
„utrejch“, je schváleno medikací pro léčbu akutní promyelocytární
oxid arsenitý leukémie neodpovídající na léčbu tretinoinem
- arsenik indukuje apoptózu u nádorových buněk, ale pochopitelně
s sebou nese terapie značná rizika
- derivát DDT, který se využívá se jako lék první volby u metastazujícího
mitotan
karcinomu kůry nadledvin
- proteazom je multikatalytický enzymový komplex, který hraje klíčovou
roli v řízení proteinů regulující buněčný cyklus a proces apoptózy
- narušení degradace těchto proteinů může vést ke zpomalení až
inhibitory
zastavení buněčného cyklu rychle proliferujících buněk
proteazomu
- kromě toho proteazom ovlivňuje i funkci transkripčního faktoru NF-κB,
který aktivuje geny pro růstové faktory, angiogenní a antiapoptotické
fakotry
 cytostatika

- inhibice proteazomu tak jednak potlačuje proliferaci (zástava

buněčného cyklu) a jedna indukuje apoptózu (inhibicí NF-κB)
- v klinické praxi se používá bortezomib, hlavně v léčbě plasmocytomu,
uvažuje se o jeho aplikaci i u Waldenströmovy makroglobulinémie a
některých NHL
- nově zaváděné deriváty (karfilzomib, marizomib) se testují pro
očekávané menší nežádoucí účinky

Látky chránící zdravé tkáně před účinky cytostatik

- látky chránící zdravé tkáně spadají do podpůrné léčby, patří sem tzv. antidota a některé další látky
ovlivňující negativní dopad chemoterapie:
 leukovorin – antidotum metotrexátu využívané v high-dose MXT terapiích
 acetylcystein nebo mesna – omezují urotoxicitu ifosfamidu a vysokých dávek
cyklofosfamidu
 amifostin – podávání vede k selektivní ochraně zdravých tkání vůči účinku alkylačních látek
díky přítomnosti sulfhydrylových skupin
 dexrazoxan – omezuje kardiotoxicitu antracyklinů
 dimetylsulfoxid (DMSO) – podává se při úniku mytomycinu C a antracyklinů mimo žílu
k lokální aplikaci obkladů
 filgrastim (G-CSF) a případně peg-filgastrim – subkutánně podávaný faktor stimulující
kolonie granulocytů, využívá se pro léčbu granulocytopenie, která byla dříve řešena
podáváním leukocytárních koncentrátů a glukokortikoidů
 romiplostim, eltrombopag – přípravky stimulující trombocytopoézu, využívány jsou jen
částečně, trombopoetin není zatím komerčně dostupný
 vitamín B6, androgeny a EPO – léčba anémie, erytropoetin může být účinný, ale má přesně
vymezené indikace
 allopurinol, urátoxidáza – jejich podáváním se snažíme předejít vzniku sekundární
nefropatie, která vzniká díky excesivnímu rozpadu buněk a zatížení ledvin hyperurikémií
 imunomodulace

169. Imunomodulace, imunosupresiva, imunostimulace

- cílem imunomodulační léčby je buď potlačení funkce imunitního systému (imunosuprese), nebo
naopak stimulace funkce imunitního systému (imunostimulace)
- hranice mezi stimulací a supresí je dost tenká, protože potlačení některé funkce imunity může vést
ke stimulaci jiné
- v naprosté většině případů je imunomodulace nespecifická, výjimkou je očkování a specifická
alergenová imunoterapie, které upravují reaktivitu organismu vůči konkrétnímu antigenu

Imunosupresivní léčba
- imunosupresiva jsou indikována nejen u autoimunitních onemocnění a alergií, ale také
v transplantologii, kde je třeba suprimovat normálně funkční imunitní systém
- v současné době je imunosuprese stále převážně nespecifická, to je spojeno s potlačením funkce
imunity jako takové, proto jsou častým nežádoucím účinkem imunosupresiv infekční komplikace a
vznik nádorových onemocnění
- velkým pokrokem bylo zavedení tzv. biologické léčby (monoklonální protilátky, fúzní proteiny,
cytokiny, kinázové inhibitory), tedy léčby farmaky, které cíleně ovlivňují konkrétní molekuly a děje
účastnící se různých fyziologických procesů, taková léčba je více cílená, i když stále nespecifická
- biologika mívají obvykle komplexní strukturu, proto nemluvíme u těchto léčiv o „generikách“ ale o
„biosimilars“
- často se jedná o látky toxické s potenciální teratogenitou, proto je jejich podávání v graviditě a
laktaci většinou kontraindikováno

- glukokortikoidy mnohočetně ovlivňují genovou expresi, tlumí tvorbu prozánětlivých

glukokortikoidy

cytokinů, aktivitu NOS, expresi adhezivních molekul a MHC glykoproteinů II. třídy,
uvolňování histaminu a ve vyšších koncentracích dokonce indukují apoptózu lymfocytů
- nejčastěji používané přípravky jsou prednison (prednisolon), medrol
(metylprednisolon) a dexamet (dexametazon)
- zpravidla se podávají perorálně, ale závažné stavy mohou vyžadovat intravenózní
pulsní aplikaci

- alkylační činidlo používané u závažných progresivních forem

autoimunitních onemocnění, kromě toho je součástí myeloablativních
cyklofosfamid
režimů před transplantací kostní dřeně
- podává se intravenózně nebo perorálně
léčiva ovlivňující metabolismus DNA

- v organismu se po perorálním podání metabolizuje na

azathioprin
merkaptopurin, antimetabolit purinů

- v organismu je metabolizován na kyselinu mykofenolovou, ta

inhibuje syntézu guanozinových nukleotidů
mykofenolát
- tato inhibice ovlivňuje více lymfoidní buňky, než myeloidní buňky
mofetil
- užívá se v kombinaci s kortikoidy a cyklosporinem k profylaxi akutní
rejekce štěpu

- inhibitory mitochondriální dihydroorotátdehydrogenázy, která se

leflunomid účastní syntézy pyrimidinů
- využívá se u revmatoidní a psoriatické artritidy

- analog kyseliny listové, patří mezi nejužívanější DMARD v terapii

metotrexát
revmatoidní artritidy
 imunomodulace

- kalcineurin je serin/threoninová fosfatáza, která v T-lymfocytu

látky vázající se na imunofiliny (imunosupresivní antibiotika ovlivňující hlavně T-lymfocyty) zprostředkovává zásadní roli v buněčné signalizaci z TCR
- aktivace kalcineurinu je důležitá pro expresi cytokinů, ale i celé řady
dalších působků
- schopnost inaktivovat kalcineurin mají komplexy kalcineurinových
inhibitorů s imunofiliny, ubikvitními proteiny podílející se na celé řadě
buněčných procesů
- patří sem:
kalcineurinové
 cyklosporin A
inhibitory
- používá se v GVHD a obecně v transplantologii, kromě toho
má své místo v terapii řady autoimunit
- podává se zejména perorálně nebo intravenózně, je výrazně
hepatotoxický, neurotoxický a nefrotoxický
 takrolimus
- makrolidové antibiotikum, využívá se v profylaxi rejekce
štěpu a lokálně u atopické dermatitidy nereagující na topické
steroidy
- enzym mTOR se podílí na fosforylaci celé řady proteinů, jeho blokáda
staví buněčný cyklus na přechodu G1/S fáze
- inhibitory mTOR se kromě inhibice aktivace T-lymfocytů začínají
používat i v onkologii, protože mTOR zřejmě pomáhá nádoru
adaptovat na hypoxické prostředí
- kalcineurinové inhibitory a inhibitory mTOR působí synergicky, čehož
se využívá, protože pak mohou být dávky obou typů léčiv nižší
inhibitory
 sirolimus (rapamycin)
mTOR
- používá se hlavně v transplantologii k profylaxi rejekce,
působí hematotoxicky a hyperlipoproteinémii
 everolimus
- opět má uplatnění hlavně v transplantologii, podává se
perorálně
- metabolismus obou je přes CYP3A4, což může vést k lékovým
interakcím
- proteinkinázy fosforylují celou řadu proteinů v buňce a regulují tak jejich aktivitu,
inhibitory
kinázové

v imunitních buňkách se účastní přenosu signálu z TCR a BCR směrem do nitra buňky
- doménou kinázových inhibitorů je především onkologie, v imunosupresi se používá
zatím nitedanib (hlavně u idiopatické plicní fibrózy), baricitinib a tofacitinib (inhibitory
JAK kináz, používají se v léčbě revmatoidní artritidy)
- směs protilátek produkovaných různými klony B-lymfocytů, mohou
být polyspecifické (namířené proti širokému spektru různých
antigenů), nebo specifické (získané ze séra osob s vysokým titrem
látky působící převážně

specifických protilátek)
extracelulárně

- polyspecifické imunoglobuliny se v imunosupresivní indikaci podávají

intravenózně, mechanismus jejich účinku nebyl zcela objasněn, ale
polyklonální
mají své indikace např. u Kawasakiho choroby, Guillan-Barré
protilátky
syndromu, roztroušené sklerózy apod.
- ze specifických imunoglobulinů se v imunosupresi užívá:
 antitymocytární globulin – získává se ze séra králíků po jejich
imunizaci buňkami lidského thymu, váže se na povrch T-
lymfocytů a destruuje je aktivací komplementu, užívá se
v transplantologii a v léčbě aplastické anémie
 imunomodulace

 lidský imunoglobulin anti-D – získává se ze séra dárců

s vysokými titry IgG protilátek proti RhD antigenu lidských
erytrocytů, podání imunoglobulinů anti-RhD Rh negativní
matce, brání před její senzibilizací, takže se využívají jako
prevence (prenatálně i po porodu) hemolytického
onemocnění novorozence
- jedná se o produkt jednoho klonu B-lymfocytů, jejich vazba na
konkrétní strukturu vede k aktivaci ADCC a komplementu, nebo
(pokud se jedná o solubilní strukturu) dochází k její neutralizaci
- nežádoucími účinky mohou být zejména možné infekční komplikace,
zvláště u inhibitorů TNFα je zvýšené riziko tuberkulózy
 monoklonální protilátky ovlivňující především T-lymfocyty
a) alemtuzumab (antiCD52, využívá se hlavně u roztroušené
sklerózy)
b) basiliximab (antiCD25-receptoru pro IL2, využívá se
zejména v transplantalogii)
 monoklonální protilátky ovlivňující především B-lymfocyty
a) rituximab (antiCD20, používá se u revmatoidní artritidy)
b) ocrelizumab, ofatumumab (obě antiCD20)
c) belimumab (systémový lupus)
 monoklonální protilátky ovlivňující cytokiny, komplement a
imunoglobuliny
monoklonální a) infliximab (antiTNFα, využívá se u revmatoidní artritidy,
protilátky IBD a psoriatické artritidy)
b) adalimumab (antiTNFα, využívá se u Crohnovy choroby)
c) golimumab (antiTNFα, využívá se u psoriatické a
revmatoidní artritidy)
d) anakinra (antagonista receptoru pro IL-1, využívá se u
revmatoidní artritidy)
e) sekukinumab (anti-IL17A, využívá se u psoriázy)
f) tocilizumab (anti-IL6, využívá se u revmatoidní artritidy)
g) omalizumab (antiIgE, užívá se u astma bronchiale)
h) ekulizumab (protilátka proti C5 složce komplementu,
používá se u HUS a paroxysmální noční hemoglobinurie)
 monoklonální protilátky namířené proti adhezivním
molekulám
a) natalizumab (protilátka proti integrinům, používá se u
pacientů s roztroušenou sklerózou)
b) vedolizumab (protilátky proti integrinům, používá se u
IBD)
- jedná se o bílkoviny vzniklé spojením nejčastěji Fc fragmentu
protilátky a další komponenty, která cíleně ovlivňuje děje v organismu
 etanercept – dimer tvořený dvěma doménami lidského
receptoru pro TNFα a Fc oblastí IgG, kompetitivně se váže na
receptory pro TNF a blokuje tak tento cytokin, užívá se u
fúzní proteiny revmatoidní artritidy
 abatacept – fúzní protein tvořený extracelulární doménou
lidského cytotoxického antigenu (CTLA4) vázaného Fc
fragment IgG, váže se na CD80/86 na APC a brání jeho
interakci s CD28, tím blokuje důležitý kostimulační signál T-
lymfocytů, užívá se u revmatoidní artritidy
 imunomodulace

- kromě výše zmiňovaných léčiv existují i další imunosupresivní látky, některé byly
s tímto účelem vyvíjeny (fingolimod, apremilast), některé měly původně jiný efekt a
imunosupresivní účinky byly objeveny až sekundárně (antimalarika, talidomid,
sulfasalazin)
 fingolimod – podává se perorálně, váže se na receptor pro sfingosiny na
další látky v imunosupresivní indikaci

lymfocytech, tím blokuje jejich migraci z lymfatických uzlin, díky tomu, že

prostupuje přes HEB je využíván hlavně v léčbě roztroušené sklerózy
 apremilast – léčivo s malou molekulou používané u psoriázy a psoriatické
artritidy, inhibuje PDE4, která je exprimována hlavně v zánětlivých buňkách a
její inhibice snižuje produkci prozánětlivých cytokinů
 talidomid – dříve se užíval jako sedativum a hypnotikum v léčbě ranních
nevolností gravidních žen, později byl zjištěn jeho teratogenní efekt (fokomelie),
dnes se používá u pacientů s Crohnovou chorobou a revmatoidní artritidou pro
svoje imunomodulační působení
 chlorochin a hydroxychlorochin – antimalarika s imunosupresivním působením,
používají se u revmatoidní artritidy a SLE
 sulfasalazin – je tvořen kyselinou 5-ASA a sulfapyridinem, v trávicím traktu je
rozštěpen, 5-ASA se dále nevstřebává a působí v trávicím traktu (využívá se u
IBD), resorbovaný sulfapyridin a částečně i nerozštěpený sulfasalazin pak
odpovídají za protizánětlivý účinek u kloubních onemocnění (např. revmatoidní
artritidy)
- všechny výše vypsané látky působí nespecifickou imunosupresi, specifická imunosuprese zahrnuje:
1. specifickou alergenovou imunoterapii – podávání alergenu ve stoupajících koncentracích až
do tzv. udržovací dávky, která je podávána dlouhodobě, zřejmě se tak posiluje Th1 odpověď
s tvorbou IgG a naopak Th2 odpověď s aktivací eozinofilů a mastocytů a tvorbou IgE je
utlumena
2. specifickou imunoterapii autoimunitních onemocnění – v klinické praxi je dostupný jen
glatiramer acetát, analog bazického myelinového proteinu, který se používá subkutánně
v léčbě roztroušené sklerózy (zřejmě dochází k indukci glatiramer acetát-specifických
regulačních T-lymfocytů, které působí protizánětlivě)

Imunostimulační léčba
- léčiva používaná k posílení imunitní odpovědi velmi často nestimulují jen reakci na konkrétní
antigen, ale jejich působení je opět nespecifické a komplexní
- přesný mechanismus jejich účinku často není vůbec znám, ale podle původu můžeme rozlišovat:
- v současné době se v klinické praxi využívá poměrně hodně:
 inozin pranobex
- purinový derivát s imunomodulačním a protivirovým
účinkem, působí stimulačně na maturaci a diferenciaci T-
lymfocytů spolu s produkcí cytokinů, hlavně IFN γ
- používá se u pacientů s těžkými nebo recidivujícími
virovými onemocněním, pokud se u nich laboratorně
syntetické prokáže buněčná imunodeficience
imunomodulátory - podává se perorálně, vylučován je hlavně ledvinami,
nežádoucím účinkem je zvyšování plasmatické kyseliny
močové v důsledku odbourávání inosinové složky jako
přirozeného purinu na kyselinu močovou
 imikvimod
- syntetické protivirové léčivo pro lokální aplikaci, působí
především prostřednictvím toll-like receptoru 7 (TLR7), který
se běžně podílí na rozpoznávání zejména virů,
 imunomodulace

pravděpodobně také indukuje apoptózu a aktivuje

Langerhansonovy buňky kůže
- je určen k léčbě malých bazocelulárních karcinomů a
kondylomat dospělých, v případě selhání jiných metod je
indikován v léčbě keratóz
- podává se ve formě masti, nežádoucí účinky jsou omezeny
na lokální zarudnutí či eroze
- jsou vyrobeny z těl usmrcených bakterií, využívají se při
recidivujících infekcích, ale i v léčbě nádorových chorob (adjuvatní
léčba jako doplněk základní metody typu chemoterapie, radioterapie
či chirurgické resekce)
 bakteriální lyzáty určené k léčbě recidivujících infekcí
- obsahují naštěpené kmeny bakterií vyvolávající infekce
močových a dýchacích cest
- jejich účinek nebyl nikdy prokázán klinickými studiemi a
bakteriální mechanismus účinku není přesně znám, patří sem např.
imunomodulátory ribomunyl, nebo luivac
 bakteriální lyzáty určené k léčbě nádorů
- v adjuvantní terapii se využívá schopnosti mykobakterií
stimulovat imunitní systém, používají se suspenze
atenuovaných kmenů M. bovis (BCG), ale také syntetický
analog stěny mykobakterií (mifamurtid)
- využívají se v lokální léčbě karcinomů močového měchýře
(BCG) nebo resekovaného osteosarkomu bez průkazu
metastáz (mifamurtid)
- používá se aplikace cytokinů a růstových faktorů, ale také tzv.
transfer faktoru
 interferon α – hepatitida B a C, leukémie, NET a maligní
melanom
 interferon β – roztroušená skleróza, indikace je spíše
imunosupresivní
 TNF α – adjuvantní a paliativní terapie měkkotkáňových
produkty imunitního
sarkomů, k dispozici je i rekombinantní tasonermin
systému
 G-CSF (filgrastim) – k léčbě závažných neutropenie
 plerixafor – reverzibilní antagonista chemokinového
receptoru CXCR4, podání vede k vyplavení
hematopoetických buněk do systémového oběhu (podává se
před odběrem kmenových buněk spolu s G-CSF)
 IL-2 – využívá se v léčbě maligního melanomu a Grawitzova
tumoru
- většinou nejsou registrována jako oficiální léčivé přípravky, k tomu
je totiž třeba studiemi ověřená účinnost a bezpečnost
fytofarmaka
- výjimkou byl přípravek vyrobený z Echinacea purpurea, ale jeho
registrace byla jen krátkodobá
- výše uvedená farmaka spadají do nespecifické imunostimulace, specifická imunostimulace může být
aktivní a pasivní:
 aktivní imunizace (očkování)
 pasivní imunizace – podávání imunoglobublinů, které zajišťují ochranu pacienta recentně
exponovaného některému antigenu, typicky i vztekliny, tetanu, hepatitidy B, botulotoxinu
apod.
 antivirotika

170. Antivirotika k léčbě chřipky, herpetických infekcí a hepatitidy C

- viry jsou intracelulární parazité bez vlastní metabolické výbavy, k replikaci a syntéze svých složek
užívají proteosyntetický aparát hostitelské buňky
- skládají se z nukleové kyseliny (DNA či RNA) a bílkovinného pláště (kapsidy)
- virus působí na buňku v několika krocích:
1) penetrace virionu do buňky
- nejdříve dochází k přilnutí virionu na membránové receptory hostitelské buňky,
mechanismem pinocytózy vstupuje virion do buňky
- dochází k odpláštění (odnětí proteinové kapsidy), odhalení nukleové kyseliny viru a
následnému transferu nukleové kyseliny do jádra buňky
2) replikace viru v buňce
- DNA viry a RNA viry katalyzují syntézu mRNA pro produkci virionových proteinů, virové
genomy se integrují do hostitelského chromozomu
3) vyplavení virionů z buňky
- pokud vir stimuluje syntézu svých virionů, hromadí se tyto produkty pod buněčnou
membránou a postupně dochází buď k pomalému pučení membrány a uvolňování virionů,
nebo k rychlému protržení membrány a vyplavení virionů
- antivirová chemoterapeutika zasahují na různých místech tohoto procesu, obecně se dělí podle
onemocnění, na které působí

Antivirotika k léčbě chřipky

- chřipka (influenza virus) je akutní virové onemocnění přenášené kapénkovou infekcí, terapie je
symptomatická, profylaxí může být vakcinace, u slabých pacientů se může profylakticky podat
antibiotikum (snažíme se tak předejít sekundární bakteriální pneumonii)
- influenza má několika typů, nejčastější a nejvýznamnější je influenza virus A, protože je díky
antigenní proměnlivosti příčinnou každoročních virových epidemií
- influenza typu B má za hostitele jen lidi, má o něco nižší patogenitu, než influenza A, typ C je pak
virus prasat a lidí, má jiný genom a pacientů vyvolává jen lehká respirační onemocnění

Amantadin a rimantadin
- amantadin je cyklický amin, rimantadin je jeho metylderivát
- mechanismem účinku je blokáda virového M2 proteinu, který funguje jako H+-kanál, blokáda tohoto
proteinu zabraňuje disociaci ribonukleoproteinového komplexu viru a je tak inhibováno řazení nově
syntetizovaných virionů u membrány
- virová rezistence se obvykle vyvíjí rychle a to až u 30% pacientů
- využívají se pouze v léčbě viru chřipky A (H1N1,H2N2,H3N2), nejsou účinné proti viru chřipky B, jako
vedlejší efekt potlačuje amantadin některé projevy parkinsonismu (snadno prochází přes HEB,
zlepšuje uvolňování dopaminu z presynaptických vesikul a blokuje jeho zpětné vychytávání, ale
hlavně je antagonistou NMDA receptorů bazálních ganglií)
- dobře se absorbují po perorálním podání, nežádoucí účinky jsou častější u amantadinu a vyplývají
z jeho působení na CNS (nespavost, nervozita, poruchy koncentrace, závrať), vylučovány jsou
glomerulární filtrací
- při použití s anticholinergiky a antidepresivy se mohou vyskytnout nežádoucí anticholinergní účinky
- v experimentech na zvířatech byla prokázána teratogenita, proto se nepodávají v těhotenství a při
laktaci

Inhibitory neuraminidáz virů chřipky

- jedná se o selektivní inhibitory povrchového antigenu virů chřipky, neuraminidáza napomáhá
uvolnění nově nasyntetizovaných virionů z infikované buňky
- inhibitory neuraminidáz působí extracelulárně, omezují šíření virů chřipky typu A i B, tím že snižují
uvolňování virionů z epitelových buněk dýchacího ústrojí
 antivirotika

 zanamivir – aplikuje se inhalačně (v aerosolu s relativně velkými částicemi laktózy,

takže se látka dostává pouze do faryngu), protože po perorálním podání má velmi
nízkou biologickou dostupnost, vzácně může vyvolávat bronchospasmus
 oseltamivir – rychle se jako proléčivo absorbuje po perorální podání a v játrech je
konvertován na účinný oseltamivir karboxylát
- obě látky se používají v profylaxi a léčbě chřipky typu A i B, profylaxe se provádí u rizikových
pacientů v průběhu chřipkové epidemie, u kterých nelze použít očkování

Antivirotika herpetických infekcí

- herpetické infekce zahrnují hned několik nosologických jednotek a jejich původců, patří sem herpes
simplex virus 1 a 2 (herpes labialis a herpes genitalis), varicella-zoster virus (plané neštovice a pásový
opar), cytomegalovirus (je problematický u imunosuprimovaných pacientů, kdy působí pneumonie,
encefalitidy a retinitidy), Epstein-Barrové virus (infekční mononukleóza, Burkittův lymfom a jiné
malignity) a HHV-8 (možná příčina Kaposiho sarkomu)

Aciklovir
- aciklovir je derivát guanosinu, který obsahuje místo deoxyribózy alifatický zbytek
- je vychytáván buňkami infikovanými virem a je zde konvertován virovou kinázou na monofosfát a
následně enzymy hostitelské buňky na účinný aciklovir trifosfát, ten pak inhibuje virovou DNA
polymerázu a inkorporovaný do virové DNA ukončuje jako tzv. terminátor replikační aktivitu
- má mnohem vyšší afinitu k virové kináze, než k lidské, proto je účinný a bezpečný, využívá se hlavně
proti HSV-1 a HSV-2
- rezistence vzniká jako důsledek změn virové DNA polymerázy, nebo virové kinázy, obzvláště častá je
u pacientů s AIDS, kteří se léčí dlouhodobě
- podává se lokálně, perorálně nebo v intravenózních injekcích, z GIT je ale absorbován variabilně,
vylučuje se převážně močí
- látky pro povrchové nebo perorální podání jsou prakticky bez nežádoucích účinků, intravenózně
aplikovaný aciklovir může vést k tromboflebitidám, renálním dysfunkcím a neurotoxicitě
- povrchová aplikace slouží k léčbě herpes simplex viru, perorální podání k léčbě pásového oparu a
nitrožilní podání se užívá u herpetické encefalitidy
- generický název topického přípravku acikloviru je Zovirax nebo Herpesin

Valaciklovir
- proléčivo acikloviru, jedná se o ester, který díky vyšším plasmatickým koncentracím působí i na CMV
- podává se perorálně, aktivován je ve střevě nebo játrech, biologická dostupnost je vyšší, než u
acikloviru samotného
- využívá se v léčbě pásového oparu, herpes labialis, ale také v profylaxi CMV infekce po transplantaci
ledvin

Cidofovir
- derivát acyklického cytosinu, účinkuje hlavně proti CMV, ale i herpes simplex viru, EB viru a
varicella-zoster viru
- cidofovir je opět aktivován na difosfát v organismu hostitele, ale tentokrát se hladiny
cidofovirdifosfátu vyskytují jak v infikovaných, tak neinfikovaných buňkách, protože fosforylaci
zajišťují běžné celulární enzymy
- má velmi nízkou biologickou dostupnost, plasmatický eliminační poločas jsou asi 3 hodiny, ale
intracelulární poločas je až 60 hodin
- je vhodný zejména pro léčbu a profylaxi CMV retinitidy u pacientů s AIDS rezistentních na
ganciklovir a foskarnet
- bohužel je cidofovir nefrotoxický, neměl by být podáván pacientům s renálním selháváním
 antivirotika

Dokosanol
- saturovaný alkohol s dlouhým řetězcem, není přímo virocidní, ale působí blokádu vstupu virionu do
buňky
- protože neovlivňuje replikaci viru, je méně citlivý k vývoji rezistence, než další antivirotika
- podává se většinou povrchově ve formě masti k léčbě herpes labialis

Penciklovir
- účinkuje proti HSV-1, HSV-2, VZV a HBV, jeho proléčivo se označuje famciklovir
- mechanismus účinku je podobný působení acikloviru, penciklovir trifosfát je kompetitivní inhibitor
virové DNA-polymerázy
- je dostupný ve formě povrchového krému nebo v perorální formě, intracelulární poločas je opět
podstatně delší, než poločas plasmatický
- využívá se při léčbě herpes labialis, famciklovir je indikován k léčbě pásového oparu a k profylaxi
rekurentního herpes genitalis

Fomivirsen
- jedná se o antisense oligonukleotid, který se váže na virovou mRNA a blokuje syntézu IE2 proteinu,
což má za následek inhibice virové replikace
- musí být injikován přímo intravitreálně, což může vést k zánětům nebo zvyšování nitroočního tlaku
- klinicky se používá pro léčbu CMV retinitidy, která postihuje HIV pozitivní pacienty, v ČR ale není
registrován

Foskarnet
- jediný zástupce nenukleosidových inhibitorů DNA polymerázy, působí jako nekompetitivní inhibitor
pro vazebné difosfátové místo na DNA polymeráze a reverzní transkriptáze retrovirů, zabraňuje tak
odštěpení difosfátu z deoxynukleosidového trifosfátu
- podává se obvykle intravenózně, nejdříve jako bolus a následně infúze, proniká přes
hematoencefalickou bariéru a akumuluje se v kostech
- nežádoucím účinky jsou časté a závažné, patří sem především nefrotoxicita, poruchy elektrolytové
rovnováhy, poruchy čití, křeče a ulcerace penisu
- používá se pro léčbu CMV retinitidy u pacientů s AIDS a i v boji s jinými těžkými CMV infekcemi u
imunodeficientních pacientů, v těchto indikacích je vhodný i pro kombinovanou léčbu
s ganciklovirem

Ganciklovir
- acyklický analog deoxyguanosinu, intracelulárně je fosforylován až na trifosfát, který je preferenčně
inkorporován do DNA virovou DNA polymerázou
- ganciklovir je více, než stonásobně koncentrován v buňkách infikovaných CMV, než v buňkách
normálních
- podává se preferenčně intravenózně, nebo perorálně, často ve formě valgancikloviru (proléčivo)
- používá se k indukční a udržovací léčbě cytomegalové retinitidy u nemocných se sníženou imunitou
- po dlouhodobém podávání se může objevovat rezistence související se vznikem mutací pro virovou
kinázu, která je zodpovědná za fosforylaci gancikloviru, nebo mutací pro virovou polymerázu
- z nežádoucích účinků se může objevit neutropenie, anémie a průjem

Brivudin
- jeden z nejúčinnějších nukleosidových analogů tymidinu, které inhibují replikaci viru varicella zoster
- po perorálním podání se rychle vstřebává, má ale významný first-pass efekt, takže biologická
dostupnost je asi 30%
- je rychle a rozsáhle metabolizován pyrimidinfosforylázou, která ho štěpí na cukernou složku a
neúčinný bromovinyluracil
 antivirotika

- je kontraindikována kombinace s 5-fluorouracilem, protože bromovinyluracil ireverzibilně inhibuje

dihydropyrimidindehydrogenázu, která je zodpovědná za metabolismus pyrimidinových nukleosidů a
mimo jiného i 5-FU
- využívá se v akutních infekcích herpes zoster virem

Idoxouridin – derivát deoxyuridinu

Trifluridin – pyrimidinový nukleotid v ČR se již nepoužívají
Vidarabin – derivát adenosinu, podával se u herpetické encefalitidy

Antivirotika u hepatitidy C
- HCV je RNA virus s mnoha typy a subtypy (existuje 6 hlavních typů, v ČR je nejčastější 1b hepatitida),
díky vysoké variabilitě viru neexistuje účinná vakcína
- šíří se parenterálně (krví, sexuálním stykem apod.), inkubační doba je 15-150 dní, akutní fáze
(někdy zcela asymptomatická) této infekce přechází v 90% případů do chronicity
- chronická HCV infekce je predilekčním onemocněním pro rozvoj cirhózy nebo hepatocelulárního
karcinomu
- obecně dělíme antivirotika na nepřímá a přímá, přímá antivirotika jsou relativně nové léky

A. nepřímo působící antivirotika

 Ribavirin
- syntetický guanosinový analog, mechanismus účinku je nejasný, zřejmě se
konvertuje na ribavirin trifosfát a tím alteruje buněčné nukleotidy a tvorbu mRNA
- podává se ve formě aerosolu nebo perorálně, po perorálním podání se akumuluje
v erytrocytech
- metabolizován je jednak fosforylací a jedna deribosylací a hydrolýzou
- užívá se v kombinaci s α-interferony a novými přímo působícími antivirotiky
v léčbě hepatitidy C
- je potenciálně teratogenní a mutagenní, po perorálním podání se může objevovat
hemolytická anémie nebo pankreatitida
 Interferon alfa
- používá se v pegylované formě jako nepřímo působící antivirotikum v léčbě HCV a
HBV
- interferony se váží na specifické membránové receptory (gangliosidy), dochází
k jejich internalizaci a následně k indukci enzymů, které inhibují translaci virové
mRNA do virových proteinů, výsledkem je zástava množení viru
- nežádoucími účinky je útlum trombopoézy a granulopoézy, 2-4 hodiny po aplikaci
se objevuje flu-like syndrom přetrvávající 4-8 hodin

B. přímo působící antivirotika

- místem zásahu všech přímo působících antivirotik jsou nestrukturální proteiny vitální pro
replikaci viru, účinnost některých látek závisí na virovém genotypu
- typickou proteázou, která štěpí polyproteiny vzniklé translací virové RNA, na funkční
virové proteiny, je NS3/4A
- NS3/4A štěpí polyprotein HCV na další funkční enzymy (NS3, NS5A, NS5B…)
- pro další virovou replikaci je potřeba NS5B enzym, tedy RNA dependentní RNA
polymeráza, následné sestavování virových částic a jejich uvolňování z buňky má na starosti
protein NS5A
boceprevir
inhibitory NS3/4A
- kovalentně ireverzibilně se váže na aktivní místo NS3/4A a
proteázy I. generace
působí tak inhibici replikace HCV
 antivirotika

- je silný inhibitor CYP3A4, což je potenciální zdroj lékových

interakcí
- nežádoucí účinky jsou ovlivněny léčbou dalšími antivirotiky,
udává se anémie, vyrážka, nauzea a další nespecifické příznaky
- v kombinaci s ribavirinem a PEG-interferonem alfa je léčbou
první volby u chronické hepatitidy C
telaprevir
- působí stejně, jako boceprevir, je částečně metabolizován
v játrech přes CYP3A4 a je substrátem glykoproteinu P
paritaprevir
- podává se v kombinaci s ritonavirem a ombitasvirem, ritonavir
nepůsobí proti HCV, ale je silným inhibitorem CYP3A4, takže
zvyšuje systémovou expozici paritaprevirem
simeprevir
inhibitory NS3/4A - podává se jednou denně a je účinnější vůči více genotypům
proteázy II. HCV, mechanismus účinku je ale stejný, jako u první generace a
generace rovněž se používá v kombinaci s ribavirinem a PEG-interferonem
alfa
sofosbuvir
- proléčivo, které se intracelulárně v játrech metabolizuje na
účinný uridintrifosfát, který je falešným substrátem pro NS5B
NS5B inhibitory (RNA dependentní RNA polymerázu)
nukleosidové - je substrátem P-glykoproteinu a proteinu rezistence karcinomu
prsu (BRCP)
- využívá se opět v trojkombinaci s ribavirinem a PEG-
interferonem
dasabuvir
NS5B inhibitory - jedná se o alosterický inhibitor RNA-dependentní RNA
nenukleosidové polymerázy NS5B, používá se ve fixní kombinaci s ombitasvirem,
paritaprevirem a ritonavirem
ledipasvir, ombitasvir a daklatasvir
NS5A inhibitory - inhibitory NS5A se používají v kombinacích s výše uvedenými
látkami
 antivirotika

171. Antiretrovirotika
- virus lidského imunodeficitu patří mezi retroviry, tedy RNA viry, uvnitř zralého virionu nalézáme tři
virové enzymy:
1) virovou proteázu – štěpí produkt translace virové genetické informace do menších
funkčních proteinů
2) reverzní transkriptázu – slouží k přepisu virové RNA do genomu (DNA) hostitelské buňky
3) integrázu – štěpí a spojuje DNA, díky čemuž umožňuje integraci proviru do buněčného
genomu ve spolupráci s reverzní transkriptázou
- virus napadá především CD4+ T-lymfocyty (pro vstup do buňky využívá gp120, který se váže na
receptor CD4), makrofágy (pro vstup do buňky využívá chemokinové receptory CCR5 a CXCR4) a
buňky CNS
- v časné fázi je virus asymptomatický, postupné ubývání T-lymfocytů ale vede až k získané
sekundární imunodeficienci – AIDS
- standardním léčebným postupem je trojkombinační léčba HAART (Highly Active Antiretroviral
Therapy), která využívá kombinaci nukleosidových a nenukleosidových inhibitorů reverzní
transkriptázy a inhibitory proteáz

Nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy

- jedná se o analoga nukleosidů, které působí jako kompetitivní inhibitory reverzní transkriptázy, po
konverzi na trifosfátové formy kinázou hostitelské buňky kompetují s nukleosid trifosfáty o přístup
k reverzní transkriptáze
- výsledkem je blokáda replikace HIV, ale bohužel dochází i k inhibici celulárních a mitochondriálních
DNA-polymeráz, ačkoliv je kompetice o reverzní transkriptázu několikanásobně vyšší, než pro DNA
polymerázy
- nežádoucím účinkem těchto látek tak může být takzvaná mitochondriální toxicita, ze které vychází
další nežádoucí účinky:
 laktátová acidóza, obvykle spojená s těžkou hepatální steatózou a hepatomegalií
 lipodystrofie, dochází k redistribuci tuku do oblasti břicha a viscery, naopak se zvětšují prsa a
vzniká tukový hrb na zádech
 poruchy metabolismu lipidů a inzulinu
 osteonekróza
- mezi zástupce této skupiny patří:
 Zidovudin (azidothymidin)
- deoxynukleosidový analog podobný thymidinu, který kompetitivně inhibuje reverzní
transkriptázu
- velmi dobře se resorbuje z GIT, v játrech je konjugován na inaktivní metabolit, prostupuje
přes HEB (má tedy účinnost i při poškození CNS viry HIV)
- nejzávažnějšími nežádoucími účinky jsou anémie, neutropenie a leukopenie, vyskytují se ale
až ve vyšších dávkách u pacientů s pokročilým HIV
- samotný zidovudin prodlužuje přežívání pacientů s HIV a snižuje riziko oportunních infekcí,
vhodnější je ale jeho kombinace s inhibitory proteáz anebo dalšími inhibitory zpětné
transkripce
- protože přechází přes placentu, snižuje riziko přenosu HIV z matky na dítě
 Stavudin
- analog tymidin nukleosidu, který působí i na zidovudin-rezistentní kmeny
- bohužel častěji, než u jiných inhibitorů reverzní transkriptázy může docházet k laktátové
acidóze
 Abakavir
- intracelulárně je metabolizován na aktivní karbovir-5-trisfosfát, působí aditivně v kombinaci
s didanozinem, lamivudinem a stavudinem
 antivirotika

- dobře se vstřebává po perorálním podání a dobře prochází přes HEB, jeho účinek inhibuje
etanol, protože kompetuje s alkoholdehydrogenázou, využívá se hlavně v léčbě HIV-1, pro
který je selektivní
 Lamivudin
- analog cytosinu, který kromě retrovirů působí i proti HBV, u infekcí HIV se používá ve fixní
kombinaci se zidovudinem a abakavirem
- dobře se vstřebává, proniká přes HEB, jedná se o nejlépe tolerovaný inhibitor reverzní
transkriptázy
 Tenofovir disoproxil
- po absorpci je konvertován na léčivou látku tenofovir a následně aktivován metabolismem
na tenofovirdifosfát, ten pak inhibuje reverzní trasnkriptázu HIV-1 a DNA polymerázu HBV
přímou vazebnou kompeticí s přirozeným deoxynukleotidovým substrátem
- je doporučován jako součást kombinační léčby HIV u dospělých, kteří nereagují na jinou
léčbu
- podává se jednou denně a je obecně dobře snášen, vzácně se objevují poruchy funkce
ledvin
- jídlo zvyšuje biologickou dostupnost
 Emtricitabin
- analog cytidinu, působí na HIV-1, HIV-2 i HBV, nežádoucím účinkem může být opět laktátová
acidóza

Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy

- nekompetitivní nenukleosidové inhibitory se váží přímo na reverzní transkriptázu a blokují její
aktivitu, v kombinaci s nukleosidovými inhibitory a inhibitory proteáz mají aditivní účinek
- všechny nenukleosidové inhibitory jsou aktivní pouze proti HIV-1 reverzní transkriptáze a pro
aktivaci vyžadují fosforylaci, navíc interagují s mnoha dalšími látkami na úrovni CYP450
 Efavirenz – jediný zástupce, kterého je možno podávat jednou denně, častým nežádoucím
účinkem je raš, je silně teratogenní a může působit těžké deprese
 Nevirapin – je vhodný do kombinační léčby, může být potenciální fatálně hepatotoxický a má
nebezpečí kožních reakcí (Stevensův-Johnsonův syndrom apod.)
 Etravirin – představuje tzv. druhou generaci NNRTI, která je účinnější k rezistentním kmenům
HIV-1

Inhibitory integráz
- inhibují katalytickou aktivitu HIV-1 integrázy, která je potřebná k inzerci genomu HIV do genomu
hostitelské buňky
 Raltegravir – je zpracováván glukuronidací v játrech (UGT1A1), což může být zdrojem
lékových interakcí
 Elvitegravir – používá se v kombinaci s ritonavirem pro zlepšení farmakokinetiky
 Dolutegravir

Inhibitory HIV proteáz

- inhibují aktivitu HIV-proteázy, což je enzym štěpící polypeptidový prekurzor do zralých enzymů a
strukturálních proteinů
- proteáza je nezbytná pro vyplavení funkčního virionu, její inhibice vede k tvorbě nezralých,
neinfekčních virionů
- všechny inhibitory proteáz mohou působit nauzeu, zvracení, průjem, parestézie a poruchy
metabolismu tuků
- vyznačují se navíc významným potenciálem k lékovým interakcím, protože jsou zpracovávány, nebo
přímo inhibují CYP3A4
- klinicky se užívají v kombinační protiretrovirové léčbě
 antivirotika

účinný inhibitor HIV-1 a HIV-2 proteázy, může působit mírné

Sachinavir
gastrointestinální nežádoucí účinky
při podávání vyšších dávek je špatně tolerován, proto se většinou podává
Ritonavir v malých dávkách jako velmi účinný inhibitor CYP3A4, což zvyšuje krevní
I. generace

hladiny dalších inhibitorů proteáz

Nelfinavir pro malé množství nežádoucích účinků se často využívá
mohutný inhibitor HIV- proteázy, může vyvolávat nefrolitiázu a renální
Indinavir
selhávání, častěji u dětí
používá se výhradně v kombinaci s ritonavirem, protože je jinak rychle
Lopinavir
inaktivován přes CYP3A4
jediný nepeptidový inhibitor proteáz, jeho absorpce je omezená, používá
generace

Tipranavir
se v kombinaci s ritonavirem
II.

opět se podává s nízkodávkovým ritonavitem, který prodlužuje jeho

Darunavir
eliminační poločas

Nová léčiva u onemocnění HIV (inhibice gp-41 a CCR5-receptoru)

Enfuvirtid
- inhibuje strukturální přestavbu glykoproteinu 41 viru HIV, tím blokuje fúzi mezi membránou viru a
membránou cílových buněk a zabraňuje tím vstupu viru do buňky
- podává se subkutánně, protože se jedná o peptid, nežádoucí účinky jsou mírné

Maravirok
- antagonista chemokinového receptoru CCR5, zabraňuje tak CCR5-tropnímu HIV1 vstup do buněk
- je substrátem glykoproteinu P a CYP3A4, obojí může být zdrojem lékových interakcí
 lokálně používané
látky

172. Desinficiencia, antiseptika

- antiseptika jsou léčiva používaná k zneškodnění (inhibici růstu) mikroorganismů v prostředí živých
tkání (kůže, rána, sliznice), a to v takových koncentracích, aby nepoškozovala živé tkáně
- desinficiencia jsou látky používané k usmrcení mikroorganismů ve vnějším prostředí, na neživých
předmětech a v infekčním materiálu
- dlužno ale dodat, že některá antiseptika mohou být ve vhodných koncentracích použita i
k desinfekci, proto se oba pojmy používají dost promiskuitně
- antiseptika i desinficiencia působí na rozdíl od chemoterapeutik nespecificky, mají proto velmi
široké spektrum účinku a dělí se převážně podle chemického hlediska
Alkoholy
- etanol působí denaturaci bílkovin, nejúčinnější je ve vyšších koncentracích (60-70%), kdy působí při
teplotě 30°C baktericidně během 1-2 minut, nepůsobí ale na odolné spóry bakterií
- podobný účinek mají i izopropylalkohol (90%) a propylalkohol, jejich výhodou je rychlé odpařování
(působí proto krátkou dobu)
- běžné ošetření kůže etanolem (např. před injekcí) omezuje množství mikroorganismů jen částečně

Aldehydy
- formaldehyd ve formě roztoku nebo par ničí bakterie, mikromycety a některé viry, při delším
působení (hodiny) působí i na spóry bakterií
- dráždí kůži a je vysoce toxický, využívá se proto prakticky jen jako desinficiens, výjimečně se ve
velmi nízkých koncentracích využívá jeho antihidrotický efekt

Slabé kyseliny a zásady

- působí na cílovou tkáň změnou pH nebo ovlivněním některých enzymových reakcí
- využívá se kyselina boritá (obvykle v 3% koncentraci jako roztok nebo mast, v 2% koncentraci se
používá jako Solutio Jarisch k obkladům v dermatologii, nebo se užívá jako pomocná látka např.
v očních kapkách), po absorbci je ale toxická, proto se nedoporučuje pro aplikaci na poraněné plochy
- postupně je tendence kyselinu boritou nahrazovat netoxickými látkami, alternativou k borové vodě
je např. roztok obsahující octan a vinan hlinitý (Burowův roztok), který se využívá v léčbě otoků,
mokvajících dermatóz nebo při zánětech zevního zvukovodu
- kyselina salicylová má mírný antiseptický účinek a na koncentraci závislý účinek keratoplastický (1-
5%) až keratolytický (10% a více)
- ze slabých zásad se někdy magistraliter užívá tetraboritan sodný a hydrogenuhličitan sodný

Oxidancia
- oxidační léčiva se využívají jako antiseptika, ničí mikroorganismy oxidací proteinů nebo inaktivací
enzymů díky uvolňování kyslíku
 peroxid vodíku se užívá výhradně zředěný (3%), protože v koncentrované formě velmi rychle
leptá tkáně, nehodí se do hlubokých ran a tělesných dutin (může vznikat tkáňový emfyzém až
kyslíková embolizace)
 manganistan draselný (0,05%) se užívá povrchově jako antiseptikum
 kyselina peroctová se na rozdíl od manganistanu a peroxidu využívá k dezinfekci ploch a
povrchů nebo některých přístrojů (na kovech ale působí erozi)

Látky obsahující halogeny

- jedná se jednak o samotné halogeny (jód), nebo o sloučeniny uvolňující halogen (jodofory,
chloraminy)
 jód
- má výrazný antiseptický, antifugální a antivirový účinek, je velmi špatně rozpustný ve vodě,
ale naopak dobře v etanolu
 lokálně používané
látky

- jeho účinek se někdy považuje za referenční (tzv. jodové číslo) v koncentraci 1:20000
usmrcuje bakterie za 1 minutu, spóry zhruba za 15 minut
- má relativně malou tkáňovou toxicitu, ale některé osoby jsou na jeho působení alergické
- alkoholové roztoky se užívají lokálně na kůži (iodi solutio ethanolica), glycerolové roztoky na
sliznice (iodi solutio glycerolica)
- neužívají se na větší nebo poraněné plochy (možnost resorpce a kumulace ve štítné žláze) a
při přecitlivělosti na jód
 jodová tinktura (solutio iodi spirituosa)
- jedná se o alkoholový roztok obsahující 6,5% jódu a 2,5% jodidu draselného, jodovou
tinkturu užíváme se smísenou se stejným dílem 95% ethanolu jednorázově a na menší plochy
 jodofory
- komplexy neutrálních polymerů s reverzibilně vázaným jódem, uvolňují jód a prakticky
nepoškozují kůži, sliznice nebo tkáně
- nejznámější je tzv. jodovaný povidon (komplex jódu a polyvinylpyrrolidonu) prodávaný pod
obchodními názvy Betadine nebo Jodisol, používá se ve formě roztoku, spreje nebo masti
- jodovaný povidon má sice pomalejší, ale velmi dobrý antiseptický účinek
 chloraminy
- uvolňují ve vodném prostředí kyselinu chlornou, a tím i chlór a kyslík, užívají se v desinfekci
např. vody
- v nízkých koncentracích se chloramin užíval u stomatologických výplachů

Sloučeniny těžkých a dalších kovů

- tyto látky koagulují proteiny mikroorganismů, celkově jsou již ale překonané a na ústupu
- patří sem amidochlorid rtuťnatý, který působí na bakterie a mikromycety, nepůsobí na
mykobakteria a spóry, při rozsáhlejší resorpci poškozuje ledviny, proto se aplikuje jen na omezenou
plochu tělesného povrchu
- dusičnan stříbrný či targesin jsou sloučeniny stříbra, někdy užívané k magistraliter přípravě
oftalmologik nebo ORL přípravků, mají ale řadu inkompatibilit (halogeny, kyseliny, elektrolyty)
- síran zinečnatý se ve velmi nízkých koncentracích užívá v oftalmologii

Fenoly a příbuzné látky

- fenol je toxická látka denaturující bílkoviny, v 1-2% koncentraci působí baktericidně a fungicidně,
koncentrovanější roztoky leptají kůži a sliznice
- fenol se používá především jako desinficiens chirurgických nástrojů (spolu s tetraboritanem sodným
a formaldehydem je jednou ze součástí solutio Galli-Valerio), nebo v dermatologii na menší
neporaněné plochy (Solutio Castellani)
- resorcin a triclosan jsou deriváty fenolu užívané v dermatologii

Detergencia a chlorhexidin
- desinfekční účinek mají kvartérní amoniové soli typu bromidu benzododecinia a
karbethopendecinia, jde o kationtová detergencia, takže běžná mýdla ruší jejich desinfekční účinek,
patří sem:
 bromid benzododecinia – působí více na grampozitivní bakterie, nepůsobí na viry,
mykobakteria a spóry, využívá se k povrchové antisepsi operačního pole (1% tinktura) a
k desinfekci nástrojů a dalších předmětů (1-2% roztok)
 bromid carbethopendecinia – podobný předchozí látce, obě dvě patří k nejčastěji
používaným desinficiencím na kůži
- chlorhexidin je biguanidový derivát se širokým antibakteriálním spektrem, užívá se podle
koncentrace jako antiseptikum i desinficiens
Organická barviva
 lokálně používané
látky

- mají bakteriostatický a fungistatický účinek, patří sem akridinová barviva (rivanol a akriflavin)
působící již v nízkých koncentracích, trifenylmethanová barviva (genciánová violeť užívaná v 0,5-2%
alkoholových i vodných roztocích, nebo brilantová zeleň jako součást solutio Novikov) a azuleny
(fuchsin, chlorophyl), které mají antiseptický, ale i adstringentní a antiflogistický účinek
 lokálně používané
látky

173. Léčiva používaná pro místní účinek na kůži a eventuálně i sliznicích (mimo desinficiencia)
- pro místní účinek se mohou využívat látky působící různými mechanismy, patří sem:
 adstringencia – působí svíravě (srážejí bílkoviny na povrchu tkání), zastavují mokvání,
zmenšují zánět a mírně desinfikují
 antihidrotika – omezují pocení, často se používají ve formě roztoků, emulzí nebo zásypů
 antipruginóza – látky s protisvědivým účinkem, některé z nich nahrazují pocit svědění
pocitem chladu nebo tepla
 antiflogistika – látky zmírňující zánětlivé příznaky
 antiseboroica – tlumí sekreci mazových žláz, vysušují tím přemaštěný povrch kůže a mohou
se tak využívat u akné nebo seboroické dermatitidy
 derivancia – vyvolávají hyperémii, mírné podráždění a pocit tepla či chladu v oblasti aplikace,
tlumí bolest a urychlují resorpci nebo demarkaci zánětlivého procesu
 emoliencia – změkčují a zvláčňují kůži, pomáhají při obnově pH kůže, hydratují a udržují
funkce kožní bariéry
 keratolytika a keratoplastika – keratolytika odstraňují rohovou vrstvu kůže (usnadňují tak
průnik jiných léčiv, protože snižují funkci kožní bariéry), keratoplastika podporují tvorbu
rohové vrstvy (typicky se jedná o keratolytické látky v nižších koncentracích)
 kaustika – mají leptavé účinky, používají se k odstranění bradavic, hyperkeratóz apod.

Kyselina salicylová
- bílý krystalický prášek (nebo jehlicovité krystaly) špatně rozpustné ve vodě, naopak dobře se
rozpouští v etanolu a olejích
- nelze ji předepisovat do přípravků s oxidem zinečnatým ve vodném prostředí (např. do tekutých
pudrů), protože vzniká nerozpustný salicylan zinečnatý a pudry rychle tuhnou
- snadno se resorbuje i přes neporušenou pokožku, při rozsáhlé resorpci hrozí systémová toxicita,
která je riziková hlavně u dětí a pacientů s renální či hepatální insuficiencí (otrava vede k nauzee,
zvracení, tinnitu, poškození jater a ledvin)
- účinek závisí na koncentraci:
1-2% koncentrace antiseptické a keratoplastické účinky, využívá se také jako antiseboroikum
antipruginózní, antihydrotické a fungistatické účinky, jako antihydrotikum
3-5% koncentrace
se užívá ve formě tekutých zásypů – pudrů
keratolytické účinky, změkčuje rohové vrstvy kůže u hyperkeratóz a často
5-10% koncentrace
se kombinuje s dalšími keratolytiky (urea, kyselina mléčná)
40-60% koncentrace kaustické účinky, ve formě kolodia se často používá k odstranění bradavic
- při současné aplikaci s dalšími látkami zvyšuje kyselina salicylová průnik (a tedy i účinnost a toxicitu)
látek přes kůži, zvyšuje takto vstřebávání např. kortikoidů, retinoidů nebo dehtů

Kyselina mléčná
- nažloutlá kapalina mísitelná s vodou, používá se v 3-20% koncentracích, kdy má keratoplastické,
keratolytické až kaustické účinky
- často se pro zesílení keratolytického efektu používá v mastech v kombinaci s kyselinou salicylovou
- v nižších koncentracích (0,5-2%) je pomocnou látkou pro úpravu pH léčivých přípravků

Močovina (urea)
- močovina je fyziologická substance vylučovaná na povrch těla potem a syntetizovaná v epidermis
v průběhu rohovatění (ve spodní rohové vrstvě váže vodu)
- je velmi snadno rozpustná ve vodě a dobře rozpustná v lihu, je netoxická, nedráždivá a nevyvolává
alergie, proto se užívá i u malých dětí
- neměla by se aplikovat na akutní záněty a mokvající projevy, zvyšuje penetraci jiných léčiv do
hlubších vrstev epidermis (např. kortikoidů)
 lokálně používané
látky

- účinek závisí na koncentraci:

do 10% koncentrace hydratační, keratoplastický a deskvamační efekt
10-20% koncentrace antibakteriální efekt
nad 20% koncentrace antipruginózní, mírně anestetický a keratolytický efekt
výrazný keratolytický efekt, jsou určovány k odstraňování nehtových
40-50% koncentrace
plotének u onychomykóz
- dlouhodobá aplikace vyšších koncentrací urey obzvlášť v kombinaci s kortikoidy potlačuje
obnovování epidermis (atrofizace epidermis), naopak nižší koncentrace (0,5-3%) se často dlouhodobě
podávají pro zvláčnění a hydrataci kožního povrchu, např. u atopické dermatitidy
- při aplikaci močoviny je třeba zvolit správné vehikulum:
 o/v emulzní základy (hydrofilní) – močovina působí povrchově, její efekt je rychlý a
krátkodobý
 v/o emulzní základy (lipofilní) – penetrace močoviny je pomalá, ale má dlouhodobý
účinek
- klinicky se urea využívá u hyperproliferativních a hyperkeratolytických onemocnění (psoriáza,
ekzémy, keratózy), nejčastěji se ale v kombinaci s dalšími substancemi vázajícími vodu (glycerol,
mléčnany) užívá jako emoliens k promazávání suché kůže

Glycerol 85%
- bezbarvá sirupovitá tekutina, která je silně hygroskopická (váže vodu a snižuje tak vysychání
hydrofilních přípravků, např. tekutých zásypů), používá se jako pomocná látka k lokální aplikaci
- zlepšuje přilnavost tekutých léčivých přípravků na kůži a sliznice a zlepšuj průnik léčiv do kůže
- v nízkých koncentracích má výrazný hydratační efekt a používá se spolu s ureou

Síra pro zevní použití (sulfur ad usum externum)

- žlutý prášek prakticky nerozpustný ve vodě a etanolu, těžce rozpustný v olejích a vazelíně
- kvůli špatné rozpustnosti je používána ve formě suspenze, přidává se do zásypů, mastí, krémů a
dalších forem pro antiparazitární, antibakteriální (především G+) a antiseboroický efekt
- hlavní indikací je terapie svrabu a použití v antiseboroických přípravcích, nesmí se aplikovat na
poraněnou kůži, sliznice nebo do jejich okolí (systémově je toxická)
- po aplikaci vzniká sirovodík, což je provázeno typických zápachem

Dehty
- dehty jsou destilační produkty přírodních látek, ovlivňují zvýšenou mitotickou aktivitu doprovázející
onemocnění kůže s tvorbou šupin a napomáhají úpravě hyperkeratózy, kromě toho mají také
vasokonstrikční, antipruginózní a antiseptický účinek
 dřevné dehty (pix fagi, pix betulae…)
- dnes již spíše obsolentní, protože se resorbují kůží a jsou nefrotoxické, využívaly se
v léčbě psoriázy a seboroické dermatitidy
 kamenouhelný dehet (pix lithanthracis)
- viskózní hnědočerná kapalina, která charakteristicky páchne po naftalenu, při aplikaci
špiní prádlo i kůži
- obsahuje hlavně polyaromatické uhlovodíky, má antiflogistické, antiseptické,
antipruginózní, antiproliferativní a cytotoxické účinky
- používá se v léčbě psoriázy, lichenů a seboroické dermatitidy, aplikuje se ve formě past,
mastí, zásypů nebo šamponů
- může lokálně dráždit kůži a má výrazný fotosenzibilizující efekt, navíc může být
karcinogení a po systémové resorpci působí výrazně nefrotoxicky
- nesmí se užívat v prvním trimestru těhotenství a v době kojení, v EU platí zákaz používání
i u dětí
 tinktura z kamenouhelného dehtu
 lokálně používané
látky

- lihový výluh dehtu, má slabší působení, ale nepůsobí fototoxicky a lépe se zapracovává
do hydrofilních základů, jako jsou šampony a hydrokrémy
- může se využívat (v nízkých koncentracích a na malé plochy) i u dětí
 ichtamol (ichtyol)
- je dobře rozpustný ve vodě a glycerolu, obsahuje minimálně 10,5% organicky vázané síry
- podobný je i leukichtol, který neobsahuje tmavé sulfonové kyseliny a je i účinnější
- hlavní výhodou těchto látek je minimální iritační potenciál, nejsou kancerogení a nemají
systémovou toxicitu
- běžně se užívají pro léčbu abscesů, odstranění šupin u psoriázy, u akné a seboroické
dermatitidy, chronických ekzémů apod.
- ve vysokých koncentracích se pro derivační účinek používají v léčbě omrzlin a některých
typů pyodermií

Tanin
- směs esterů glukózy s kyselinou gallovou a 3-galloylgallovou, je obecně velmi dobře rozpustný
- má adstringentní, antiflogistický, antihidrotický, antivirový (HSV1), antimykotický a antipruginózní
účinek, používá se proto v léčbě hyperhidrózy, erytémů, intertriga, pruritu apod.
- při aplikaci na rozsáhlé a erodované plochy hrozí systémová resorpce a poškození jater
- neužívá se v kombinaci s oxidem zinečnatým (tuhnutí) a nepoužívá se ani do emulzních základů typu
neoaquasorb, je součástí solutio Novikov

Oxid zinečnatý
- jemný bílý prášek prakticky nerozpustný ve vodě, proto je vždy ve formě suspenze
- působí adstringentně, antisepticky a antivirově (HSV1), chrání před UV zářením jako fyzikální filtr
- užívá se u bakteriálních i virových infekcí jako pomocné léčivo, u pruritu a kopřivky
- z neporušené kůže se nevstřebává, ale nesmí se aplikovat do ran
- využívá se do základů tekutých pudrů (do 25%), do past (až 50%) a mastí (10-20%)

Racemický kafr
- těkavá látka lehce rozpustná v etanolu, olejích a tekutém parafínu, syntetizuje se z pinenu, který je
obsažen v pryskyřici jehličnanů (destiluje se z terpentýnu)
- účinky jsou antipruginózní, lokálně anestetické a antiseptické
- nízké koncentrace chladí, vyšší mají hyperemizační až derivační účinek
- používá se ve formě mastí, krémů a roztoků při terapii pruritu, revmatismu, bolestí zad nebo
v prevenci dekubitů, je součástí Chlumského roztoku
- snadno se resorbuje, intoxikace se projevuje bolestí hlavy, nauzeou, zvracením a křečemi

Levomenthol
- levomenthol se nachází v silici máty peprné, účinky opět závisí na koncentraci (chladivé,
protizánětlivé, lokálně anestetické, hyperemizační až derivační)
- využívá se k léčbě pruritu, revmatismu a artritid, ale slouží také k výplachům úst a jako dezodorační
prostředek (léčba foetor ex ore)

Lindan
- antiscabietikum, jeho insekticidní účinek spočívá v neurotoxicitě a poškození parazita
- při aplikaci na kůži se dobře snáší, ale nepodává se těhotným a malým dětem

Oficinální přípravky
- celá řada výše zmíněných látek se užívá ve fixních kombinacích (oficinálních přípravcích), patří sem:
 solutio Novikov – brilantová zeleň a tanin v etanolu, používá se jako tekutý obvaz
s antiseptickými účinky pro ošetření drobných ran v chirurgii
 lokálně používané
látky

 solutio Castellani sine fuchsino – roztok kyseliny borité, fenolu a resorcinolu v etanolu,
acetonu a čištěné vodě, jedná se o antimykotikum s leptavými účinky
 solutio Jarish – kyselina boritá a glycerol, má antipruginózní, keratoplastický a hydratační
efekt
 Chlumského roztok – roztok racemického kafru, fenolu a etanolu, jedná se o antiseptikum
a desinficiens
 Burowův roztok – vodný roztok obsahující octan a vínan hlinitý, může se použít i u dětí
 antidota otrav a
toxikologie

174. Antidota otrav kovy

- dříve se kovy a jejich sloučeniny používaly často, dnes ale s výjimkou železa ztrácí terapeutický
význam, mohou ale působit v organismu jako jedy a vyvolávat charakteristické projevy intoxikace
- pro toxický účinek kovů je důležitá tendence iontů kovů tvořit komplexy s bílkoviny, přičemž reagují
převážně s SH-skupinami, tak mohou již v nízkých koncentracích inhibovat vitálně důležité enzymy,
které SH skupiny obsahují
- toxicita těžkých kovů se projevuje především na malých cévách – rozvíjí se encefalopatie, nefropatie
a poruchy funkce jater a střev
- typickým projevem některých intoxikací je stomatitis, která se při otravě rtutí, olovem nebo
bismutem projevuje šedým lemem na dásních při okraji zubů (depozita sulfidů příslušného kovu)
- těžké kovy mají tendenci k akumulaci, rtuť a bismut typicky v ledvinách, arsen v játrech a olovo
v kostech
- kovy ve formě iontů nebo v biologicky vázané formě můžeme detoxifikovat dvěma mechanismy
1. antidoty obsahujícími SH-skupiny
- kovy jsou k nim vysoce afinní, takže se na ně váží a jsou tak inaktivovány, patří sem
sloučeniny typu dimerkaprolu
- účinné jsou u otrav arsenem, rtutí, zlatem, chromem, bismutem a antimonem
- neúčinné či dokonce škodlivé jsou u otrav thaliem, selenem či kadmiem
- detoxikace dimerkaptosloučeninami je účinnější, než detoxikace cysteinem nebo jiným
monothiolem, protože dimerkaptosloučeniny tvoří s kovy velmi stabilní cyklické struktury
- není ve vodě rozpustný, podával se intramuskulárně
v olejovém roztoku
- někdy se mu říkalo BAL (British Anti Lewisit), protože byl
dimerkaprol poprvé použit během 2. světové války ve Velké Británii jako
antidotum lewisitu (arsenu)
- v současné době byl již plně nahrazen
dimerkaptopropansulfonátem sodným
- je rozpustná ve vodě a vyrábí se jak pro perorální aplikaci,
dimerkaptopropansulfonát tak pro intravenózní aplikaci
sodný (DMPS) - využívá se při intoxikacích rtutí, olovem, arsenem, mědí,
chromem, kobaltem a dalšími kovy
DMSA
- syntetický dithiol, který tvoří komplexy se rtutí a olovem,
(dimerkaptojantarová
podává se perorálně
kyselina, succimer)

2. antidoty tvořícími cheláty

- vytvářejí s některými kovy cheláty, tyto sloučeniny se
podávají jako komplexy s kalciem, protože by jinak došlo
k nebezpečnému poklesu koncentrací vápníku a následné
EDTA (kyselina ethylen-
hypokalcemické tetanii
diamintetraoctová), PDTA
- velmi dobře se uplatňují při intoxikaci olovem, protože do
a další
komplexu ochotněji než vápenatý přijímají olovnatý iont
- kromě olova se ale zvyšuje eliminace i zinku, mědi,
manganu a železa
- používá se parenterálně (s.c., nebo i.v. infúze) při akutní
otravě železem a při léčbě chronického přetížení hliníkem u
deferoxamin pacientů na udržovací dialýze
- vytváří s trojmocným železem a hliníkem chelatační
komplexy, afinita k dvojmocným iontům je podstatně nižší
 antidota otrav a
toxikologie

- je indikován především v léčbě chronického přetížení

deferasirox organismu železem opakovanými transfúzemi u pacientů
s beta-thalasemií major, podává se perorálně
- využívá se u thalasemia major, podává se perorálně a je
deferipron určen k léčbě zvýšené zátěže železem u pacientů, u kterých
je deferoxamin kontraindikován
- nerozpustná látka s vysokou afinitou k cesiu a thaliu,
podává se perorálně a z trávicího traktu se prakticky
nevstřebává
hexakyanoželeznatan
- cesium i thalium jsou vylučovány žlučí do střeva a zpětně se
železitý (Berlínská modř)
zde vstřebávají, Berlínská modř tak zabraňuje jejich
enterohepatální recirkulaci a urychluje vylučování z
organismu
- tvoří cheláty s některými těžkými kovy, např. s mědí
- užívá se např. při Wilsonově chorobě, ale účinný je i u otrav
olovem
- indikací jsou také chronická revmatická onemocnění a
penicilamin
cystinurie
- má ale řadu závažných nežádoucích účinků
(agranulocytóza, poškození ledvin), které mohou připomínat
nedostatek vitamínu B6
 antidota otrav a
toxikologie

175. Antagonisté a specifická antidota otrav a předávkování

- terapie většiny otrav je založena na zajištění základních životních funkcí a zvládnutí aktuálních
symptomů
- k zabránění dalšího vstřebávání toxických látek z GIT se používají nespecifická antidota (např. carbo
medicinalis)
- jinou možností je zrychlení vyloučení některých látek buď urychlením fyziologických procesů, nebo
je nutné použít pro odstranění jedu z organismu mimotělní eliminační metody, které se používají jen
u těžkých otrav některými látkami (např. hemoperfúze)
- pro velmi malý počet látek jsou k dispozici specifická antidota, která neutralizují účinky toxinů
(vyvázáním v organismu, antagonizováním jejich vazby na receptor, vytěsněním z vazebného místa,
doplněním substrátů, jejichž hladiny jsou v důsledku intoxikace snížené apod.)
- některá antidota jsou uvedena v následující tabulce a rozebrána v dalším textu:
intoxikace antidotum
anticholinergní látky fyzostigmin
hydroxokobalamin, thiosíran sodný, amylnitrit,
kyanidy
dusitan sodný, 4-DMAP, dikobalt edetát
karbamáty (neostigmin, fyzostigmin) atropin
organofosfáty atropin, oximy
muskarinová otrava houbami atropin
beta-blokátory atropin, glukagon, betamimetika
blokátory vápníkového kanálu kalcium, glukagon
methemoglobinizující látky toluidinová modř
těžké kovy EDTA, dimercaprol, penicilamin
otravy rtutí, chronická otrava olovem, mědí,
dimerkaptopropansulfonát sodný
chromem, antimonem či kobaltem
rtuť a olovo succimer (DMSA, dimerkaptojantarová kyselina)
olovo EDTA
měď, olovo, rtuť, mosaz a zinek penicilamin
cesium, thalium berlínská modř (hexakyanoželeznatan železitý)
železo desferoxamin, deferipron, deferasirox
fluoridy, šťavelany kalcium
mochomůrka zelená silibinin (acetylcystein)
opiáty naloxon
benzodiazepiny flumazenil
etanol, fomepizol a u metanolu kyselinu
ethylenglykol, metanol
listovou
paracetamol acetylcystein (kardiotrofin při selhávání jater)
warfarin vitamín K1
heparin protamin
digoxin digitálisový antitoxin
izoniazid pyridoxin (vitamín B6)
rokuronium, vekuronium sugammadex
metotrexát glukarpidáza, leukovorin
lokální anestetika a jiné lipofilní látky i.v. 20% lipidová emulze
 antidota otrav a
toxikologie

Acetylcystein
- acetylcystein se už desítky let používá jako antidotum paracetamolu
- paracetamol je konjugován v játrech na glukuronid a sulfát, u mladších dětí převažuje tvorba
sulfátu, jen několik procent paracetamolu
se metabolizuje (CYP2E1) na značně toxický
N-acetyl-p-benzochinonimin, který je
inaktivován glutathionem
- při předávkování je tento intermediární
reaktivní metabolit v nadbytku a nastává
tak toxické poškození jater a ledvin
s maximem asi 3. až 4. den po intoxikaci
- acetylcystein regeneruje zásoby
glutathionu a může přímo detoxikovat
NAPBQI, včasným podáním lze zabránit
ireverzibilnímu poškození jater
- při intoxikaci paracetamolem se podává také aktivní uhlí, acetylcystein se používá, pokud došlo
k intoxikaci hepatotoxickou dávkou paracetamolu, což je 150mg/kg, hepatotoxicitu paracetamolu a
indikaci k léčbě ukazuje Rumack-Matthewův graf
- více ohroženi jsou pacienti s indukovanými jaterními enzymy (pokud užívají např. fenytoin,
rifampicin či třezalku), naopak méně ohroženi jsou pacienti dětského věku (metabolizují menší podíl
paracetamolu cestou CYP2E1)
- acetylcystein bývá k dispozici ve formě šumivých tablet nebo sirupu, neboť jde o často
předepisované mukolytikum, přednostně se ale podává i.v.
- pokud není k dispozici acetylcystein, je možno požít p.o. methionin
- v několika případech byl acetylcystein použit také u intoxikací dětí při požití hřebíčkové silice

Kardiotrofin (CD-1)
- jedná se o látku patřící mezi cytokiny rodiny IL-6, je vysoce exprimován v srdci (stimuluje proliferaci
kardiomyocytů, ale má i řadu systémových regulačních účinků)
- jaterní buňky kardiotrofin produkují při regeneraci a jako součást obranného mechanismu proti
poškození, má protizánětlivé a antioxidační účinky (působi antiapoptoticky)
- má statut orphan drug pro léčbu akutního selhání jater, kdy oddaluje nutnost transplantace

Naloxon
- naloxon je antagonista opioidních receptorů, používá se při intoxikaci opioidy, která se projevuje
útlumem CNS, hypotenzí, bradykardií, hypotonií a miózou, pacienta na životě ohrožuje útlum
dechového centra
- naloxon se podává i.v., pokud to není možné volí se přístup i.m. či s.c.
- využívá se také k probuzení z anestézie vyvolané opioidy a ke zrušení útlumu dýchacího centra u
novorozence (vyvolaného podáním opioidních analgetik rodičce)
- podání naloxonu závislým na opiátech může vést k vyvolání abstinenčních příznaků
- doba působení naloxonu je kratší, než u opioidů, proto je třeba pacienta sledovat, aby nedošlo
k opakovanému útlumu dechového centra

Flumazenil
- flumazenil je antagonista benzodiazepinů na jejich vazebném místě na GABAA receptoru, je určen
k odstranění centrálně sedativních účinků benzodiazepinů při předávkování či k ukončení celkové
anestezie udržované benzodiazepiny
 antidota otrav a
toxikologie

Antidota při otravě kyanidy (HCN, CN-)

- k otravám kyanidy může docházet v průmyslu, požitím kyanogenních rostlin nebo dlouhotrvající
expozicí nitroprusidu sodnému
- kyanidy se vážou na železité ionty cytochromoxidázy a zastavují oxidativní fosforylaci, příznaky
intoxikace zahrnují nauzeu, zvracení, bolest hlavy, zmatenost, zvýšenou plasmatickou koncentraci
laktátu, mydriázu a následně kardiovaskulární selhání
- terapií je tak podání kyslíku a antidot
- typickými antidoty jsou sloučeniny kobaltu, které váží kyanidy, patří sem:
 hydroxokobalamin – podává se intravenózně infúzně jako lék první volby při otravách
kyanidem (obchodní název Cyanokit tomuto užití odpovídá), nemá závažné nežádoucí účinky,
váže ionty kyanidu za vzniku komplexu kyanokobalaminu, který je stabilní, netoxický a je
vylučován močí, jediným vedlejším efektem je zčervenání kůže, sliznic, plasmy i moči
 dikobalt edetát – ve srovnání s hydroxokobalaminem je více toxický a tudíž byl právě
hydroxokobalaminem nahrazen
- jinou možností je oxidovat hemoglobin na methemoglobin, jehož trojmocné železo pak váže
kyanidové ionty a vzniká kyanomethemoglobin, takto se využívá např. amylnitrit v rámci před
lékařské pomoci inhalačně
- oxidace hemoglobinu je možné dosáhnout také podáním dusitanu sodného i.v. nebo 4-DMAP (4-
dimethylaminofenol), obě látky ale mají vedlejší účinky a množství vznikajícího methemoglobinu se
špatně reguluje
- thiosíran sodný napomáhá tvorbě thiokyanátů, které vznikají z kyanidů a vylučují se močí, podává se
společně s dusitanem sodným i 4-DMAP

Otrava metanolem a ethylenglykolem

- jako první pomoc se podává etanol p.o. a následně se pokračuje v podávání i.v.
- etanol se přednostně metabolizuje pomocí alkoholdehydrogenázy a zpomaluje tak biotransformaci
ethylenglykolu nebo metanolu na toxické produkty (v případě ethylenglykolu kyselina šťavelová,
v případě metanolu formaldehyd a kyselina mravenčí)
- dialýzou je pak možné odstranit metanol (ethylenglykol) i jejich toxické metabolity, ale
hemodialýzou odstraňujeme i etanol, je proto třeba upravit jeho dávkování
- v případě obou otrav vzniká těžká acidóza, kterou je třeba léčit pomocí hydrogenuhličitanu sodného
- kromě toho existuje antidotum otrav ethylenglykolem a metanolem, které se označuje jako
fomepizol, jedná se o kompetitivní inhibitor ADH a podává se infúzně, ve srovnání s etanolem má
snadnější použití, nevyžadují monitorování hladin, netlumí CNS a nepůsobí opilost
- leukovorin (kyselina folinová) je kofaktor oxidace kyseliny mravenční na CO2 a vodu, má se podávat
všem pacientům léčeným antidotem až do vymizení příznaků

Otrava mochomůrkou zelenou

- otravu působí převážně termostabilní amatoxiny (inhibují RNA polymerázu II a blokují
proteosyntézu), letální dávku může obsahovat již 50g houby
- projevy mají dlouho latenci (až 14 hodin), kdy se objevují gastrointestinální příznaky, po asi dvou
dnech dochází k selhání jater nebo ledvin, smrt nastává za 3-10 dní
- léčbou jsou vysoké dávky aktivního uhlí, doplnění minerálů a tekutin
- snaha eliminovat toxin pomocí hemodialýzy či hemoperfúze je úspěšná zpravidla jen částečně, ani
použití benzylpenicilinu k vytěsnění amatoxinů z vazby na albumin pro jejich rychlejší vyloučení nemá
významný efekt
- za antidotum je považován silibininu (z ostropestřce mariánského), omezuje transport toxinů do
buňky, omezuje zánětlivou reakci a inaktivuje volné kyslíkové radikály, využívá se přípravek Legalon
SIL, běžně dostupné perorální přípravky obsahují příliš nízké koncentrace silibininu
- pokud není k dispozici silibinin doporučuje se acetylcystein, jako u otrav paracetamolem
 antidota otrav a
toxikologie

Muskarinová otrava houbami

- mezi muskarinové houby patří např. vláknice, příznaky otravy nastupují rychle, během 15 minut a
jsou poměrně dramatické (slinění, slzení, pocení, průjem, mióza, gastritis, hypotenze, bradykardie)
- antidotem je atropin
- pozor mezi tyto otravy se neřadí požití mochomůrky tigrované či červené (podání atropinu by vedlo
ke zhoršení projevů, protože tyto otravy jsou především otravy psychoaktivními látkami)

Otrava organofosfáty a karbamáty

- organofosfáty jsou ireverzibilní inhibitory acetylcholinesterázy, otrava má příznaky muskarinové
(mióza, porucha akomodace, slinění, slzení, pocení, pokles tlaku a bradykardie), nikotinové (křeče až
paralýza a zástavu dechu) a centrální (deprese dechového a kardiovaskulárního centra)
- antidotem je jednak atropin (blokuje muskarinovou složku otrav) a tzv. oximy (reaktivátory
cholinesterázy)
- mezi jiné insekticidy patří karbamáty, jsou reverzibilní inhibitory AChE, otrava má podobné příznaky
jako otrava organofosfáty, ale pochopitelně je kontraindikováno podání oximů, léčbou první volby je
atropin

Toluidinová modř (chlorid polonia)

- používá se u otrav látkami způsobujícími methemoglobinémie (např. amylnitrit, aromatické aminy,
nitrobenzen a další)
- methemoglobinémie se léčí, pokud koncentrace methemoglobinu přesáhne 30%, při obsahu
methemoglobinu nad 50% je pacient přímo ohrožen na životě
- toluidinová modř se za účasti NADPH redukuje na účinnou formu a ta pak redukuje železo
methemoglobinu, její vysoké dávky, ale mohou přímo oxidovat hemoglobin a vyvolávat paradoxně
také methemoglobinémii

Otrava fluoridem sodným

- po požití vysokých dávek se objevuje nauzea, tvorba slin, průjem, křeče až kardiopulmonální selhání
a selhání funkce ledvin, častým nálezem je hypokalcémie a hypoglykémie
- podání medicinálního uhlí je neúčinné (fluor se na něj neváže), je nutné provést výplach žaludku
vápennou vodou nebo 1% roztokem chloridu vápenatého (vznikají tak nerozpustné vápenaté soli,
které se neresorbují)
- aplikován může být kalcium-glukonát (zmírnění křečí) a morfin (proti střevní kolice)

Digitálisový antitoxin
- život ohrožující intoxikace digoxinem se léčí podání aktivního uhlí, vyvoláním zvracení (pokud není
přítomna bradykardie) a podáním antidota – specifických monovalentních fragmentů imunoglobulinu
proti digoxinu
- digoxin nelze odstranit z těla dialýzou, pokud není antidotum k dispozici, doporučuje se podat KCl a
po vyrovnání hladin kalia se může při poruchách srdečního rytmu podat fenytoin

Fysostigmin
- používá se u otrav atropinem a látkami anticholinergní povahy (rulík, durman, neuroleptika,
antihistaminika 1. generace, antiemetika…), je reverzibilním inhibitorem acetylcholinesterázy

Intoxikace blokátory vápníkových kanálů

- může docházet k periferní vasodilataci, zpomalení vedení ze síní na komory, AV blokádě až k zástavě
srdce, hyperglykémii, hypokalémii, acidóze a až kómatu
- bradykardii je nutno léčit symptomaticky (atropin, beta-sympatomimetika), specifickým antidotem
je kalcium CaCl2, nebo kalcium gluconicum ve velkých dávkách
- pro zlepšení kontraktility a frekvence můžeme podávat i.v. glukagon
 antidota otrav a
toxikologie

- někdy se u pacientů neodpovídajících na léčbu doporučuje použít vysoké dávky inzulinu a glukózy
(HIET – hyperinsulinemic euglycemia therapy), inzulín zvyšuje hladinu ionizovaného kalcia, snižuje
hladinu glukózy v krvi a zlepšuje její využití v myokardu, navíc má pozitivně inotropní efekt
- při HIET je třeba monitorovat hladiny glykémie a draslíku (inzulin může vést k hypokalémii)
- u otrav blokátory vápníkových kanálů bývá doporučováno také i.v. podání 20% tukové emulze
(intralipid)

Intoxikace beta-blokátory
- hlavními příznaky je snížení SV, hypotenze, bradykardie, hypoglykémie a neurologické příznaky, u
astmatiků se může objevovat bronchospasmus
- podává se atropin a katecholaminy, pokud je pacient refrakterní, je specifickou léčbou glukagon (má
inotropní efekt nezávislý na beta receptorech)
- pro léčbu křečí podáváme diazepam, dle stavu pacienta můžeme podávat bronchodilataci (beta-2-
mimetika), vasopresory, digoxin a další
- u refrakterních pacientů se doporučují vysoké dávky inzulinu spolu s glukózou, opět je nutné
monitorovat glukózu i draslík

Intoxikace lokálními anestetiky

- k intoxikacím dochází např. při nezamýšlené intravaskulární aplikaci, nebo při aplikaci do míst
s bohatým cévním zásobením, toxicita se zvyšuje s lipofilitou látky
- intoxikace má centrální projevy (třes, křeče, porucha vědomí), které zpravidla velmi dobře reagují
na léčbu, závažnější je kardiovaskulární toxicita (bradykardie, převodní blokáda, fibrilace, zástava
srdce)
- v současnosti se v případě srdeční zástavy způsobené intoxikací lokálními anestetiky, která
nereaguje na standardní terapii, doporučuje současně s KPR podat i.v. 20% tukovou emulzi
(Intralipid)
- Intralipid je infuzní emulze sójového oleje ve vodě, v krvi tvoří kapénky této emulze velký
kompartmentu, do kterého se lokální anestetika (či jiné lipofilní látky, jako jsou tricyklika,
betablokátory a blokátory vápníkových kanálu) rozprostřou a přestupují z tkání, tím se snižuje jejich
toxicita

Sugammadex
- používá se intravenózně ke zrušení neuromuskulární blokády způsobené rokuroniem nebo
vekuroniem u dospělých, má schopnost vázat některá nedepolarizující myorelaxans

Glukarpidáza
- je kopií karboxypeptidázy G2, indikací je intoxikace ohrožující život při extrémně zpomaleném
vylučování metotrexátu, hydrolyzuje metotrexát na netoxické metabolity

Látky schopné vázat kovy

 desferoxamin
- používá se parenterálně (s.c., nebo i.v. infúze) při akutní otravě železem a při léčbě
chronického přetížení hliníkem u pacientů na udržovací dialýze
- vytváří s trojmocným železem a hliníkem chelatační komplexy, afinita k dvojmocným
iontům je podstatně nižší
 deferipron
- využívá se u thalasemia major, podává se perorálně a je určen k léčbě zvýšené zátěže
železem u pacientů, u kterých je deferoxamin kontraindikován
 deferasirox
- je indikován především v léčbě chronického přetížení organismu železem opakovanými
transfúzemi u pacientů s beta-thalasemií major, podává se perorálně
 antidota otrav a
toxikologie

 dimerkaptopropansulfonát sodný (unithiol)

- ve vodě rozpustný derivát dnes již neužívaného dimerkaprolu, podává se per os nebo
intravenózně při intoxikacích rtutí, olovem, arsenem, mědí, chromem, kobaltem apod.
 EDTA (edetan vápenato-disodný)
- používá se především u intoxikací olovem
 succimer (DMSA, dimerkaptojantarová kyselina)
- syntetický dithiol, který tvoří komplexy se rtutí a olovem, podává se perorálně
 penicilamin
- podává se perorálně při Wilsonově chorobě, otravě rtutí, mosazem nebo zinkem
 berlínská modř (hexakyanoželeznatan železitý)
- nerozpustná látka s vysokou afinitou k cesiu a thaliu, podává se perorálně a z trávicího
traktu se prakticky nevstřebává
- cesium i thalium jsou vylučovány žlučí do střeva a zpětně se zde vstřebávají, Berlínská
modř tak zabraňuje jejich enterohepatální recirkulaci a urychluje vylučování z organismu
 RTG kontrastní
látky

176. Rentgen kontrastní látky a jejich nežádoucí účinky

- kontrastní látky jsou využívány s cílem dosáhnout lepšího zobrazení a detailnějšího rozlišení
sledovaných struktur, dělí se podle původu (na přirozené tělu vlastní jako např. vzduch a umělé) nebo
podle skupenství
- RTG kontrastní látky navíc ještě dělíme na:
 pozitivně kontrastní (sloučeniny jódu a barya), charakteristické pro ně je zvýšená absorpce
RTG záření, označovaná jako zastínění
 negativně kontrastní (plyny, voda, metylcelulóza), charakteristické pro ně je snížení
absorpce záření, označované jako projasnění
- míra absorpce záření závisí na protonovém čísle prvku, který je nositelem kontrastu

Pozitivně kontrastní látky

- tyto látky organismu setrvávají jen v době vyšetření a následně jsou rychle eliminovány, zejména
ledvinami
- podle přítomností jódu rozlišujeme pozitivně kontrastní látky na:
1. nejódované látky
- sem patří síran barnatý určený k vyšetřování trávicí trubice, nevstřebává se a
v nezměněné podobě se vylučuje defekací
- podává se perorálně nebo rektálně, kontraindikací jsou perforace trávicí trubice a její
obstrukce
- baryum samo o sobě je jedovaté, použití nerozpustné sloučeniny ale k otravě nevede,
záměny za rozpustné soli barya vedly v minulosti k těžkým intoxikacím
- z nežádoucích účinků se mohou objevovat problémy s vyprazdňováním, křeče a bolesti
břicha
2. jódované látky
- dále se dělí na:
- používají se pro přímé
zobrazení tělních dutin
(pyelografie,
johexol ventrikulografie,
jomeprol bronchografie…), protože
nízkoosmolární jopamidol resorpce těchto látek
jopromid z příslušných dutin probíhá
jobitridol jen velmi pomalu, do
nefrotropní

systémové cirkulace se tak

ve vodě
dostávají v zanedbatelné
rozpustné
koncentraci
látky
- málo se váží na
plasmatické bílkoviny a
rychle se renálně eliminují,
jsou proto vhodné pro
kyselina
vysokoosmolární intravenózní urografii a DSA
joxitalamová
- při perorálním podání se
navíc špatně resorbují a
proto se používají ke
znázornění jícnu
hepatotropní v ČR nejsou registrovány
- využívají se vzácně u fistulografie či
ve vodě
etylestery jodovaných lymfografie nebo sialografie, nesmí být
nerozpustné
mastných kyselin aplikovány do cévního oběhu, kde by vedly
látky
k embolizaci
 RTG kontrastní
látky

- v intervenční radiologii se podávají do

tkáňového lepidla a zabezpečují jeho
viditelnost v RTG obraze
- látky s obsahem jódu mají výbornou extracelulární distribuci a jen minimálně se
dostávají intracelulárně, biologický poločas závisí na glomerulární filtraci a obvykle se
pohybuje v rozmezí 1,5 až 2 hodin, pouze malé množství je vylučováno žlučí

Nežádoucí účinky jodových kontrastních látek

- jodové kontrastní látky nemají přímý toxický účinek, ale je třeba počítat s rizikem alergické až
anafylaktické reakce, podání těchto látek totiž zvyšuje hladiny histaminu a aktivuje kalikrein-kininový
systém
- u rizikových pacientů je na místě příprava kortikoidy
- nejčastěji se objevuje urtikarie a edémy, mnohem méně časté jsou anafylaxe a život ohrožující
stavy, profylaktické zkoušení citlivosti testovacími dávkami se nedoporučuje, už i ty mohou vyvolat
těžký šok
- po podání jódových kontrastních látek vzniká také riziko chemotoxické reakce (přímé ovlivnění
určitého orgánu), např. kontrastní nefropatie (v její prevenci je důležitá hydratace a vysazení
potenciálně nefrotoxických léčiv)
- k vážným příhodám dochází poměrně často při angiografii srdce, kdy dochází k poklesu kontrakční
síly myokardu až o 30%
- riziko poškození vyšetřovaného orgánu zvyšují i systémová onemocnění, jako je paraproteinémie a
PAN
- podání jodového kontrastu může ovlivňovat funkční test štítné žlázy s izotopy jódu ještě 2-6 týdnů
po vyšetření (štítná žláza má sníženou přijímací funkci), v kombinaci s metforminem se může vyvíjet
laktátová acidóza díky přechodnému zhoršení renálních funkcí

Negativní kontrastní látky

- patří sem plyny (vzduch, oxid uhličitý), voda, roztoky cukerných alkoholů (manitol, sorbitol) a
případně i roztoky metylcelulózy
- v RTG diagnostice se užívají vzácně, např. u dvojkontrastního vyšetření GIT, kdy se podávají
současně s baryovou kontrastní látkou, která tvoří tenký film na stěně střeva, zatímco lumen je
vyplněno negativní KL
- negativní látky se stále častěji užívají v počítačové tomografii (CT), kdy se vpravují do lumen GIT a
umožňují tak lépe zobrazit patologické změny
 antidota otrav a
toxikologie

177. Intoxikace sloučeninami rtuti a její terapie

- kovová rtuť samotná je perorálně prakticky netoxická, toxické jsou páry kovové rtuti (akumulují se
v mozku) a rovněž rozpustné anorganické a organické sloučeniny rtuti
- intoxikace rtutí je typická v rámci průmyslových otrav, například vdechováním rtuťových par, to je
dáno mimo jiné tím, že i malé množství kovové rtuti je schopno dosáhnout rovnovážného stavu ve
větším prostoru a tím, že se kovová rtuť vypařuje již při pokojové teplotě
- dříve docházelo k akutním otravám většinou ve vodě rozpustným sublimátem (HgCl2), který se
používal jako desinfekční prostředek, ale protože je zaprvé toxický i při kontaktu s kůží (teratogenita,
hepatotoxicita a nefrotoxicita) a zadruhé protože se snadno se dostával do vodních zásob a do
potravního řetězce člověka, postupně se od jeho používání ustoupilo
- oproti ostatním solím těžkých kovů, které vyvolávají koagulační nekrózu, vyvolávají soli rtuti
kolikvační nekrózu a díky tomu se velmi dobře resorbují
- po resorpci jedu se akutně rozvíjí zejména ATN a následná anurie spojená se selháním ledvin
- v dnešní době už k akutním otravám prakticky nedochází, setkat se ale můžeme s:
 subakutními otravami – zvyšuje se salivace a vzniká „stomatitis mercurialis“ se zánětlivými
ulceracemi na okraji dásní, postupně se zde tvoří tmavý lem sulfidu rtuťnatého, podobně jako
u akutní otravy selhávají ledviny a poškozuje se střevo
 chronickými otravami – většinou vznikají vdechováním par rtuti, hlavní symptomatika je
dána poškozením mozku, kovová rtuť prochází přes HEB a v mozkové tkáni se akumuluje,
vzniká nervozita, neklid, nespavost a intenční tremor
- kromě kovové rtuti a anorganických sloučenin člověka stále více ohrožují organické sloučeniny rtuti,
např. některá mořidla osiv a fungicidní přípravky
- k velmi silné kumulaci v CNS dochází po požití organických alkylovaných sloučenin rtuti (např.
metylrtuti), které jsou dobře rozpustné v tucích, alkylovaná rtuť vyvolává velmi závažné neurologické
deficity (ztráta zraku a sluchu, ataxie, psychózy apod.)
- rozsáhlý případ chronické otravy rtuti v Japonsku se někdy označuje „nemoc zálivu Minamata“, kdy
došlo k masivní otravě obyvatelstva právě alkylovanými sloučeninami rtuti
- příznaky intoxikace rtutí ustupují jen velmi pomalu, to je dáno jednak malou eliminaci a jednak
enterohepatální recirkulací rtuti

Terapie
- výplach žaludku s cílem odstranit co největší množství jedu, při silném
poleptání, ale může být výplach nebezpečný
akutní otrava - podání velkého množství aktivního uhlí (50-100g), jako antidotum
vstřebané rtuti lze použít kyselinu dimerkaptopropansulfonovou,
succimer a eventuálně i penicilamin
- úspěšné se zdá být podávání N-acetyl-D,L-penicilaminu a N-
chronická intoxikace
acetylhomocysteinu při otravách organickými sloučeninami
 antidota otrav a
toxikologie

178. Intoxikace sloučeninami arsenu a její terapie

- sloučeniny arsenu byly dříve oblíbeným jedem, protože arsenik je bez chuti a bez zápachu a jeho
účinek se dostavuje se zpožděním
- v průběhu let se arsen dostal do několika léčivých přípravků, ale postupem času se indikace arsenu
zúžila jen na velmi vzácné případy některých tropických onemocnění, proto se otrava arsenem dnes
již nevyskytuje v rámci lékové intoxikace, ale v rámci intoxikace průmyslové
- arsen inhibuje pyruvátdehydrogenázu, tím brání oxidaci pyruvátu na acetylCoA, tento závažný zásah
do energetického systému buňky vede k laktátové acidóze a následně smrti buňky, obecně
sloučeniny arsenu nahrazují fosfáty a brzdí tak metabolické cesty, např. v glykolýze vzniká místo 1,3-
bisfosfoglycerátu 1-arseno-3-fosfoglycerát, místo produkce ATP tak vzniká jen teplo
- příznaky otravy jsou různé u chronických a akutních forem:
 gastrointestinální forma otravy – po perorálním podání dochází
k ochrnutí kapilár s projevy těžké gastroenteritidy provázené
zvracením a průjmem
akutní otrava - dochází k elektrolytovému rozvratu a oběhovému selhání
 paralytická forma otravy – objevuje se při velmi vysokých dávkách,
kdy vzniká celková slabost, ztráta vědomí a exitus díky ochrnutí
dechových svalů
- vyskytuje se v hornictví, metalurgii a v zemích třetího světa, kde je pitná
voda intoxikována sloučeninami arsenu
- vznikají hyperkeratózy a změny nehtů, pozorují se záněty sliznice oka, nosu,
chronická otrava ústní dutiny, GIT a polyneuritis
- méně často může vznikat poškození kostní dřeně a jater
- s latencí asi 20 let se objevují bazaliomy, spinocelulární karcinomy, cirhóza
jater a jaterní tumory
- terapie se u obou typů otrav provádí dimerkaprolem a jeho deriváty, podobně jako u otravy rtutí
- příznaky otravy organickými sloučeninami arsenu se úspěšně léčí látkami obsahujícími SH skupiny
- poruchy vodního a elektrolytového hospodářství a oběhu u akutních otrav musíme léčit
symptomaticky
 antidota otrav a
toxikologie

179. Toxikologie olova, terapie intoxikace

- olovo je těžký kov, se kterým se dostáváme do kontaktu relativně často, dřív byly jeho podstatným
zdrojem olovnatá paliva (díky tetraetylolovu jako antidetonační přísadě), v dnešní době se s ním dá
setkat u některých starších barev a vodovodních potrubí
- do organismu se může dostávat vdechováním olovnatého prachu (resorbuje se 40-50%
inhalovaného množství), nebo trávicím ústrojím (resorbuje se asi 10%), již denní dávka 1mg olova per
os může po nějaké době vyvolávat příznaky otravy
- v těle se olovo distribuuje všude tam, kde je vápník – tedy hlavně v kostech (až 90%), zde má olovo
tendenci k akumulaci a může se z těchto dep uvolňovat celé roky, přestože je eliminační poločas
olova v krvi asi jeden měsíc, většina olova se vylučuje ledvinami
- i v exponovaných oblastech by neměly hodnoty olova v krvi dospělého člověka překročit 0,2 mg/l a
u dětí 0,1 mg/l
- akutní otrava je vzácná a objevuje se po příjmu masivních dávek olovnatých solí, mnohem častější je
otrava chronická
- příznaky chronické otravy jsou málo charakteristické, patří sem:
 únava, bolest hlavy a ztráta chuti k jídlu
 obstipace až olovnatá kolika
 bledost („olovnatý kolorit“), tedy šedožluté zbarvení kůže, které je dáno současným
subkiterickým zbarvením, anémií, porfyrinemií (olovo inhibuje dehydratázu kyseliny delta-
aminolevulové v biosyntéze porfyrinu, proto se v moči pacientů intoxikovaných olovem
objevují větší množství koproporfyrinu III a kyseliny delta-aminolevulové) a spasmem kožních
cév
 u dětí dochází k těžkým retardacím mentálního vývoje a trvalé následky mohou perzistovat i
po přerušení expozice olovu
 typický je „olovnatý lem“, tmavé zbarvení okraje dásní, které vzniká jako následek místního
ukládání sulfidu olova
 následkem postižení malých cév (zejména glomerulů) může docházet k atrofii ledvin
 mohou se vyskytovat cévní spasmy např. v CNS, objevují se tak známky ischemizace daného
okrsku mozku (zmatenost, halucinace, křeče, kóma...), klinicky se tento stav označuje
encefalopatia saturnina, spasmus retinální arterie může vést k atrofii optiku
 u chronických otrav se setkáváme s obrnami, postihují zejména nejnamáhavější svalové
skupiny, např. v oblasti n. radialis („pokleslá ruka malírů“) a n. fibularis, příčinou je
segmentální demyelinizace

Terapie intoxikace olovem

- edetan a pentetan (EDTA, PDTA) tvoří s olovem komplexy a vyvazují ho tak z extracelulárních
prostor, naopak penicilamin váže olovo i v intracelulárních prostorech, proto se v terapii obě skupiny
léčiv kombinují
- použití chelátotvorných látek je omezeno jen pro otravu olovem jako takovým, při otravách
organickými sloučeninami olova jejich podání nemá význam, organicky vázaný atom olova nemůže
tvořit cheláty
- podává se i succimer (kyselina dimerkaptojantarová)
 vápník, hořčík,
draslík

180. Vápník, hořčík, draslík

Vápník
- vápník je na rozdíl od draslíku jen částečně ionizován, významná část je vázána na proteiny
(albumin, globulin) nebo komplexní vazbou na citrát a fosfáty, mezi jednotlivými frakcemi existuje
dynamická rovnováha
- biologicky aktivní je pouze ionizovaný podíl kalcia, konstantní koncentraci kalciových iontů udržují
parathormon, vitamín D a kalcitonin
- význam vápníku je v kalcifikaci tvrdých tkání (kosti a zuby), uplatňuje se na vzrušivých membránách
(ovlivňuje nervosvalovou dráždivost a akční potenciál, čímž pádem i svalovou kontrakci), je jedním
z hlavní faktorů koagulace a velmi důležitým druhým poslem
- poruchy metabolismu vápníku mohou být hyperkalcémie nebo naopak hypokalcémie:
stav projevy příčiny léčba
- inhibice osteoklastů
- svalová slabost, snížení
- hyperparathyroidismus (kalcitonin, glukokortikoidy,
nervosvalové dráždivosti
hyperkalcemie

- paraneoplastické bisfosfonáty)
- hypertenze, zvýšená
syndrom při produkci - komplexní navázání
kontraktilita myokardu,
PTH-like faktoru volných iontů vápníku
arytmie až srdeční zástava
- kostní metastázy (EDTA, která je bohužel silně
- poškození ledvin,
- dlouhodobé podávání nefrotoxická, užívá se u život
nefrolitiáza a ektopické
thiazidových diuretik ohrožující hyperkalcemie,
kalcifikace
nebo citrát)
- hypoparathyroidismus
- hyperfosfatémie –
- substituční terapie
součin fosfátů a
(intravenózní podání
- parestézie, zvýšení kalciových iontů je
hypokalcémie

organických solí kalcia, např.

nervosvalové dráždivosti až konstantní
glukonanu vápenatého,
generalizované křeče (tzv. - zvýšení pH (přesun
musí se aplikovat velmi
hypokalcemická tetanie) vápníku do
pomalu, jinak dochází
- zakalení oční čočky, neionizované frakce,
k poškození srdce), v rámci
poškozená trofika kde vápník „nahrazuje“
chronického nedostatku se
vodíkové ionty)
volí podávání per os
- dlouhodobé podávání
kličkových diuretik

Hořčík
- hořčík jako dvojmocný kation má význam v řadě enzymatických pochodů, snižuje nervosvalovou
dráždivost a svalovou kontraktilitu (kompetuje s vápníkem)
- je převážně intracelulárním kationtem, v buňce je vázán na ATP
stav projevy příčiny léčba
- renální insuficience a
gnezémie
hyperma

- útlum nervosvalové
předávkování, jako - léčba je kauzální a
aktivity, deprese CNS a
samostatný stav se symptomatická
oběhové poruchy
prakticky nevyskytuje
 vápník, hořčík,
draslík

- obdobné s příznaky
hypokalcémie (křeče,
hypomagnezémie - nedostatečný příjem či
parestezie, zvýšená perorální podávání solí
vstřebávání (např.
nervosvalová dráždivost, magnézia (oxid hořečnatý,
alkoholici)
normokalcemická tetanie a uhličitan hořečnatý),
- hypertyreóza či
selhávání srdce) v těžkých a naléhavých
zvýšené ztráty hořčíku
- výrazná hypomagnezémie případech parenterální
(laxativa, kličková
snižuje vylučování PTH, což aplikace solí magnézia
diuretika)
může vést současně k
hypokalcémii

Draslík
- draslík je hlavní intracelulární kationt, pro organismus je však mimořádně důležité i udržování jeho
extracelulární koncentrace v poměrně úzkém rozmezí pro správnou funkci vzrušivých membrán,
srdce a dalších vitálních funkcí
- organismus reguluje hladinu draslíku v ECT pomocí dvou mechanismů:
 změnou distribuce draslíku mezi ECT a ICT (změna aktivity Na+/K+ pumpy)
- všechny vlivy, které vedou ke zvýšené aktivitě této pumpy, vedou i k přesunu draslíku do
buněk, k těmto vlivům patří:
1) zvýšení hladiny draslíku v ECT
2) inzulín, adrenalin a aldosteron (jsou aktivovány zvýšením hladiny draslíku v ECT)
3) zvýšení osmolarity ECT (zvýšení koncentrace draslíku díky přesunu vody z buňky do
ECT)
- pokles extracelulárního pH vede ke zvýšenému výstupu draslíku z buňky a naopak
 změnou množství draslíku vylučovaného ledvinami
- draslík je secernován v DT pod dohledem aldosteronu a naopak resorbován vmezeřenými
buňkami A
- aldosteron, zvýšení nabídky sodíku, zvýšená intracelulární koncentrace draslíku a snížená
hladina chloridů v DT zvyšují sekreci draslíku

stav projevy příčiny léčba

- zvýšený příjem draslíku
- porucha funkce ledvin
- acidóza (např.
- poruchy převodní soustavy ketoacidóza)
- infúze iontů kalcia
hyperkalémie

srdeční až srdeční zástava - užívání beta-blokátorů,

- hemodialýza
- hrotnatá vlna T, diuretik šetřících draslík,
- infúze glukózy s inzulinem
prodloužení PQ a QRS ACE inhibitorů a
- kationtové iontoměniče, tj.
(připomíná podráždění vagu) depolarizujících
pryskyřice
- svalová slabost, parestézie myorelaxancií
- hemolýza po
rozsáhlém zhmoždění
tkáně
 vápník, hořčík,
draslík

- nedostatek draslíku
- redistribuce mezi ECT
a buňkou (alkalóza,
vystupňovaný - perorální přívod solí kalia,
- svalová slabost až ileózní
katabolismus) ale musí se podávat ve
stavy, rabdomyolýza,
hypokalémie

- zvýšená ztráty (pocení, zředěných roztocích (vysoké

poruchy srdeční činnosti
průjmy, Bartterův lokální koncentrace působí
(prodloužení RT, deprese ST,
syndrom) striktury a poškozují tkáně)
zploštění T a vlna U)
- z farmak tak může - při těžkých akutních
- pokles tlaku, polyurie,
působit inzulin, stavech se mohou podávat i
intracelulární acidóza
adrenalin, srdeční parenterálně
glykosidy,
glukokortikoidy a
saluretika
 stopové prvky a
vitamíny

181. Zinek, selen, antioxidativní látky

Zinek
- zinek je na jednu stranu esenciální pro správnou funkci organismu, ale na druhou stranu jsou jeho
vysoké koncentrace životu nebezpečné, především zinkový prach a páry chloridu zinečnatého
poškozují především dýchací ústrojí a bílé krvinky
- v lidském těle je součástí mnoha enzymů (superoxiddismutáza, karboanhydráza,
alkoholdehydrogenáza a další), je klíčový pro funkci některých proteinů, které se váží na DNA (tzv.
„zinc fingers“), podporuje hojení ran a tvorbu vaziva, maturaci spermií a napomáhá vstupu glukózy
do buněk, protože je součástí inzulinu
- zinek je hojně zastoupen v mase, celozrnných obilovinách, luštěninách kořenové zelenině
- geneticky podmíněná porucha absorpce zinku ve střevě se označuje acrodermatis enteropathica
(Danboltova choroba), vyvíjí se po narození a klinickými projevy je dermatitidy, alopecie, zákal
rohovky, průjem, steatorea, opožděný růst a vyšší náchylnost k infekcím
- akutní otrava se projevuje zvracením průjmem, navíc zvýšený příjem zinku vede k nedostatečné
resorpci mědi a k jejímu nedostatku, to platí i obráceně
- zinek se zpravidla samostatně prodává jako doplněk stravy, typickou indikací jsou lámavost nehtů,
vlasů, snížená činnost imunitního systému, podpora činnosti reprodukčních procesů a antioxidativní
vlastnosti
- jako zinková mast či pasta (oxid zinečnatý) se používá v celé řadě indikací, typicky na opruzeniny,
bércové vředy a akné

Selen
- selen má podobné vlastnosti jako síra, vstřebává se v tenkém střevě vázaný v selenocysteinu a
selenomethioninu, tvoří součást antioxidačních metaloenzymů, např. glutathionperoxidázy
- obecně se vyskytuje v rybách, vnitřnostech, vejcích a ořechách (hlavně para)
- výrazný nedostatek je vzácný (může se ale vyskytovat např. u alkoholiků a velmi starých pacientů),
projevuje se urychlením procesu aterosklerózy a nádorového bujení, snižuje se imunitní odpověď
organismu a snižuje se metabolismus hormonů štítné žlázy
- v Číně je nedostatek selenu v kombinaci s infekcí Coxsackie virem příčinou onemocnění
označovaného jako Keshanská nemoc, kdy dochází k napadení srdeční svaloviny a kardiomyopatii
- otrava selenem je opět málo častá situace, projevy chronické otravy se objevují postupně (zhoršená
kvalita vlasů, lomivost nehtů, polyneuropatie, psychické problémy až jaterní cirhóza a srdeční
selhávání)
- akutní otrava se projevuje nadměrným vylučováním dimetylselenu dechem a potem, který páchne
po česneku

Antioxidativní látky
- volné radikály jsou vysoce reaktivní částice, které vznikají buď běžnými fyziologickými pochody
v buňce, nebo při některých patologických stavech, jako je zánět, cigaretový kouř nebo záření
- zdá se, že má oxidativní stres vliv na celou řadu onemocnění, od Alzheimerovy choroby, přes ALS až
po onkologická onemocnění a aterosklerózu
- volné radikály obecně mají tu vlastnost, že jejich valenční orbital obsahuje jeden (nebo více)
nespárovaných elektronů
- netvoří tak stabilní elektronový dublet s opačným spinem a mají ve valenční vrstvě zpravidla jen
jeden elektron, to směřuje k tendenci druhý elektron „vytrhávat“ z jiných struktur a tím je aktivně
poškozovat (náchylné na takové destrukční chovaní mají např. řetězce nenasycených mastných
kyselin)
- molekulární kyslík je vlastně volný biradikál, má totiž ve svém stabilním stavu dva nespárované
elektrony (důvod toho, proč se oba nespárují je, že nejnižší energetická hladina kyslíku je dosažena
právě při situaci, kdy jsou oba elektrony ve dvou různých orbitalech a mají tak stejný spin), tato
 stopové prvky a
vitamíny

elektronová konfigurace způsobuje, že kyslík je relativně málo reaktivní, vezmeme-li v potaz, že je

druhým nejvíce elektronegativním prvkem periodické tabulky hned po fluoru
- je to dáno tím, že jakákoliv látka, která by s kyslíkem chtěla reagovat, by musela mít také dva
nespárované elektrony, aby k reakci došlo, což je u běžných látek extrémně nepravděpodobné,
vzniká tak kinetická (spinová) bariéra, která zabraňuje tomu, abychom ve vlastně 20% kyslíku
v atmosféře shořeli, což by se z hlediska termodynamiky stát mělo
- kyslík se může stát ale velmi reaktivní, a to hned několika způsoby, jedním z nich je zahřátí, protože
nespárované elektrony jsou energeticky excitovány a spárují se (této formě kyslíku se říká singletový
kyslík)
- druhým způsobem je „přidání“ elektronů neboli redukce, místo dvou nespárovaných elektronů tak
vzniká pouze jeden
- tyto látky se nazývají ROS, reaktivní formy kyslíku, které do sebe zahrnují jak radikály, tak i látky,
které nejsou zcela radikály, ale stále jsou vysoce reaktivní, jako třeba peroxid vodíku
- poslední možností, jak z nereaktivního kyslíku vytvořit reaktivní formu, je reakce s jinou látkou,
která má nespárované elektrony, v našem organismu je to běžně železo a měď, resp. ionty
přechodných kovů, kyslík tak i ve svém stabilním stavu s železem reaguje velmi dobře, proto také
naprostá většina enzymů, které manipulují s kyslíkem, mají jako kofaktor železo
- redukcí kyslíku získáváme superoxid 𝑂2− s jedním nespárovaným elektronem (jeho protonovaná
forma se nazývá hydroperoxylový radikál 𝐻𝑂2 ∙ ), další redukcí dostáváme peroxid 𝑂22− , což sice není
volný radikál, nicméně je potenciálně nebezpečným oxidantem
- přidáním dvou dalších elektronů k peroxidu dostaneme vodu 2𝑂2− , peroxid ale může být také
rozštěpen homolytickým štěpením a získáme tak ∙ 𝑂𝐻 hydroxylový radikál
- toto rozštěpení může být způsobeno ionizujícím zářením, nebo přítomností 𝐹𝑒 2+ /𝐶𝑢+ (tzv.
Fentonova reakce)
- buňky mají dvě možnosti, jak se bránit oxidativnímu stresu:
 antioxidační enzymy
- na degradaci superoxidu máme tzv. superoxiddismutházy (SOD), které katalyzují reakci:
𝑂2− + 𝑂2− + 2𝐻 + → 𝐻2 𝑂2 + 𝑂2
- v lidských buňkách jsou dva typy SOD, tedy SOD1 a SOD2, první obsahuje měď a zinek a
nachází se v cytoplazmě
- v mitochondriích, kde je produkce superoxidu obrovská, je druhý typ, který obsahuje
mangan
- vzniklý peroxid je ovšem stále velmi reaktivní a musíme se ho nějak zbavit, v lidském těle
tak fungují enzymy peroxidázy
- peroxidázy obecně katalyzují redukci peroxidu na vodu za přístupu redukčních ekvivalentů
(elektonů), podle zdrojů elektronů se peroxidázy rozlišují:
a) kataláza
- kataláza je oxidoreduktáza, která funguje jako katalyzátor rozkladu
peroxidu vodíku na vodu a kyslík, zdrojem redukčních ekvivalentů je druhá
molekula peroxidu vodíku (defacto tak katalyzuje dismutaci peroxidu vodíku)
𝐻2 𝑂2 + 𝐻2 𝑂2 → 𝑂2 + 2𝐻2 𝑂
- kataláza má jako kofaktor hemovou skupinu s železnatými ionty, najdeme ji
např. v erythrocytech
b) glutathionperoxidáza
- glutathion je tripeptid, který má ve své molekule cystein (GSH), GSH tvoří
z peroxidu vodíku vodu, ale donorem elektronů je zde samotný glutathion
- glutathion se oxiduje a tvoří disulfidický můstek (GSSG), součástí GSH je
selen
 stopové prvky a
vitamíny

- oxidovaný glutathion se musí opět redukovat, a to pomocí

glutathionreduktázy, která využívá jako kofaktor NADPH z pentosofosfátové
dráhy
 antioxidační molekuly
- patří sem molekuly, jako jsou např. některé vitamíny (E, C, karotenoidy), nebo kyselina
močová, některé sloučeniny selenu a zinku
- vitamín E je základním antioxidantem, který brání peroxidaci biologických membrán,
tokoferol má totiž schopnost „přijmout“ volný peroxidový radikál a stabilizovat ho za vzniku
fenoxy-radikálu
- ten je mnohem méně reaktivní díky tzv. resonanční stabilizaci a navíc může reagovat
s vitamínem C, redukovaným glutathionem nebo koenzymem Q a regenerovat se
- zpravidla se tak obětovává molekula vitamínu C, která v rámci vlastní sebevraždy ochraňuje
buňku před vysoce aktivními volnými radikály
- obecně by se antioxidanty měly užívat jen při jejich nedostatku, zdá se totiž, že nadbytek
antioxidantů chrání i rakovinné buňky a to více, než buňky normální (ve studiích v roce 2015 došlo ke
zrychlení metastatického procesu u melanomu po podávání vysokých dávek antioxidantů)
 stopové prvky a
vitamíny

182. Vitamíny A, E, K
- vitamíny A, E a K jsou vitamíny rozpustné v tucích, při narušení vstřebávání tuků tak může docházet i
k poruchám resorpce těchto vitamínů

Vitamín A (retinol, axeroftol)

jako vitamín A se označuje skupina přirozených a syntetických látek s podobnou funkcí v organismu,
nejvýznamnějším zástupcem je retinol
- vitamín A nalézáme hlavně v potravinách živočišného původu (játra, ryby, vejce), ale typický příjem
je hlavně ve formě isoprenoidního provitamínu, beta-karotenu (mrkev a další)
- volný retinol je v krvi vázán na nosič (RBP – retinol binding protein), v těle jsou zásoby vitamínu A asi
na 6 měsíců a jsou uskladněny v játrech
- vitamín A a jeho deriváty se v organismu snadno kumulují (zejména v játrech) a předávkování vede
k častým nežádoucím účinkům, jako je suchost kůže a sliznic, fotosenzitivita, hyperlipidemie a zvýšení
hodnot jaterních testů
- významné je také riziko lékových interakcí, současné podávání tetracyklinových antibiotik s sebou
nese riziko vzniku až fatální nitrolební hypertenze (tzv. pseudotumor cerebri), mechanismus této
interakce je neznámý
- funkce vitamínu A v těle jsou mnohé:
 procesy zpracovávání obrazové informace
- retinol a jeho oxidací vzniklý aldehyd retinal je součástí pigmentů rhodopsinu, kde se účastní
procesů vidění, jedním z prvních projevů hypovitaminózy A je tedy šeroslepost
- působením fotonů totiž retinal izomerizuje z cis do trans-konformace, tato změna stimuluje
opsin, který mění svoji konformaci a aktivuje Gt protein (transducin), ten aktivuje PDE a ta
štěpí cGMP na GMP
- ztráta cGMP uzavírá sodíkový proud do buňky fotoreceptoru (dark current) a dochází
k hyperpolarizaci
 diferenciace epitelu
- při jeho deficitu vzniká dlaždicobuněčná metaplázie s rohověním, keratinizace rohovky a
spojivek se projevuje jejich suchostí (xerophthalmie)
 funkce morfogenu
- kyselina retinová, která vzniká oxidací retinalu, je významný morfogen, účastní se
embryogeneze (proto jsou také syntetické deriváty vitamínu A teratogenní)
- pacientky požívající retinoidy musí být na HAK
- samotný vitamín A se někdy uplatňuje v dermatologii ve formě externích mastí s rybím tukem
(oleum aselli jecoris, Rybilka), které podporují reepitelizaci ran
- široké uplatnění ale mají v dermatologii syntetické deriváty zvané retinoidy, které mají vyšší potenci
a stabilitu, než mateřská látka, lze je aplikovat lokálně i systémově a pozitivně ovlivňují např. akné,
psoriázu, pityriasis, Darierovu chorobu a některé prekancerózy
- retinoidy jsou děleny do několika generací:
- retinol, retinal a kyselina retinová, kromě toho sem patří i různé formy kyseliny
retinové, jako tretinoin (kyselina all-trans retinová)
- tretinoin ovlivňuje pouze diferenciaci epitelu, nemá funkci zrakového purpuru
I. generace - mechanismus působení tretinoinu a retinoidů obecně je jaderná interakce
s receptory RAR a RXR, které následně regulují genovou expresi
- lokálně se může využít při léčbě bazaliomu, naopak systémově lze jeho
podávání dosáhnout remise promyelocytární leukémie
- etretinát je derivátem tretinoinu, má dlouhý plasmatický poločas, kolem 120
dní, což činí dávkování dost obtížné, proto se dnes již prakticky nepoužívá
II. generace
- acitretin je metabolitem etretinátu, používá se hlavně u psoriázy pro snadnější
perorální dávkování, plasmatický poločas je asi 2 dny
 stopové prvky a
vitamíny

- acitretin není lipofilní, takže se neskladuje v tukové tkáni, proto má o tolik

rychlejší eliminaci
- adapalen a tazaroten užívané zejména u akné, psoriázy a dalších dermatóz
III. generace - patří sem i bexaroten, který je schválen k systémové i lokální léčbě kožních T-
buněčných lymfomů

Vitamín E (tokoferol)
- jako vitamín E je opět označována skupina látek, z nichž nejvýznamnější jsou tokoferoly (patří sem
ale např. i tokotrienoly)
- antioxidačním účinkem brání fosfolipidové složky buněčných membrán, u člověka není známo
onemocnění, které by jednoznačně souviselo s nedostatkem tohoto vitamínu
- je distribuován do všech tkání, jaterní zásoba je dostatečná na dlouhou dobu
- terapeuticky se užívá při neplodnosti, atrofických procesech, neurologických degenerativních
onemocněních a jako adjuvans v dermatologii i lokálně

Vitamín K
- aktivitu vitamínu K má opět několik látek, typicky vitamín K1 (fylochinon) běžně obsažený v zelenině
a hlavně rostlinných olejích, vitamín K2 (menachinon) je syntetizován střevním bakteriemi našeho
trávicího traktu
- běžně nedochází k jeho nedostatku, ale může vznikat při snížené funkci pankreatu, onemocnění
žlučových cest, při podávání širokospektrých antibiotik a obecně při poruchách resorpce tuků
- vitamín K je klíčový v karboxylačních reakcí gamakarboxyglutamátu, vznikají dvě karboxy skupiny,
které jsou schopné mezi sebe chelatovat vápník, toho využívají:
 koagulační faktory II, VII, IX, X
 protein C a S
 proteiny podílející se na osteogenezi (např. osteoklacin) a růstu kožních adnex
- z fyziologické funkce vyplývají i projevy nedostatku, jako je krvácivost, řídnutí kostí nebo alopecie
- syntetický vitamín K3 (menadion) se používá v krmných směsích pro zvířata, v organismu se mění na
K2
- vitamín K2 má dvě formy MK4 (má špatnou biologickou dostupnost) a MK7 (má dobrou dostupnost,
vyskytuje se např. ve fermentované sóji, tvarohu a sýru)
- přestože je vitamín K rozpustný v tucích, v tukové tkáni se nehromadí a nemůže dojít
k předávkování
- užití může být při předávkování warfarinem (jako antidotum ale působí až po resyntéze
koagulačních faktorů, což bývá 12-24 hodin), nebo jako doplňková léčba u diabetiků, nefrotických
pacientů a pacientů s osteoporózou
 stopové prvky a
vitamíny

183. Vitamín D a hormony ovlivňující metabolismus vápníku

- význam vápníku je v kalcifikaci tvrdých tkání (kosti a zuby), uplatňuje se na vzrušivých membránách
(ovlivňuje nervosvalovou dráždivost a akční potenciál, čímž pádem i svalovou kontrakci), je jedním
z hlavní faktorů koagulace a velmi důležitým druhým poslem
- regulace kalcémie se účastní hlavně parathormon, kalcitonin a kalcitriol
projevy:
- zakalení oční čočky (phacoscotasmus), trofické poruchy kůže a nehtů,
parestézie
- zvýšení nervosvalové dráždivosti, přetrvávající a samovolné kontrakce,
zejména svalstvo končetin (karpopedální spazmy), laryngospazmus, křeče
dýchacích svalů až generalizované křeče
- hypokalcémická tetanie (stav extrémně zvýšené nervosvalové dráždivosti,
kdy mohou vznikat generalizované křeče)
- hypokalcemická tetanie může vznikat po zvýšení pH (např. hyperventilace) –
vede k přesunu vápníku do neionizované frakce, protože se vápenaté ionty
hypokalcémie
váží na bílkoviny místo iontů vodíkových, vzniká tak tetanie i při normální
celkové hladině vápníku
příčiny:
 hypoparatyreoidismus
 hyperfosfatémie - vztestup koncentrace PO43- (např. při chronické
renálním selhání), vede k přesunu vápníku do kostí, vzniká
hypokalcémie, zvyšuje se sekrece PTH, který naopak mobilizuje vápník
z kostí, takže vzniká tzv. renální osteoporóza
 nedostatek vitamínu D, nedostatku vápníku v potravě či
malabsorpčním syndromu
projevy:
- zvýšení síly svalové kontrakce, snížení nervosvalové dráždivosti, svalová
slabost
- hypertenze, zkrácení QT úseku, zvýšená kontraktilita myokardu, arytmie
(extrasystoly komor), zástava srdce v systole
- poruchy paměti, zvracení, nechutenství a poškození ledvin – zpočátku
reverzibilní porucha funkce tubulů, následně dochází k poklesu koncentrační
hyperkalcémie schopnosti, později vzniká porucha glomerulární filtrace a selhání ledvin
- nefrolitiáza a ektopické kalcifikace
příčiny:
 hyperparatyreoidismus
 paraneoplastický syndrom u některých maligních nádorů (produkují
protein podobný parathormonu)
 metastázy do kostí
 intoxikace vitaminem D

Parathormon
- příštítná tělíska jsou většinou uložena na zadní ploše obou laloků štítné žlázy, tvoří je horní pár (ze
čtvrté žaberní výchlipky) a dolní pár (ze třetí žaberní výchlipky)
- plazmatický vápník přímo působí na příštítná tělíska a negativní zpětnou vazbou reguluje sekreci
(nedostatek vápníku zvyšuje sekreci PTH)
- sekrece je mimo jiné stimulována také beta-agonisty, pro normální sekreci je nutný hořčík
- útlum sekrece zajišťuje vitamín D (1,25-dihydrocholekalciferol) a jeho metabolity
- účinky parathormonu jsou:
- bezprostředně uvolnění rychle mobilizovatelného vápníku, po delším
v kostech
působení resorpce kostní tkáně
 stopové prvky a
vitamíny

- aktivně snížení zpětné resorpce fosfátu (v PT, tzv. fosfaturický účinek) a

v ledvinách zvýšení zpětné resorpce vápníku (DT)
- chronicky zvýšení tvorby 1,25-dihydroxycholekalciferolu
ve střevě - zvýšená resorpce vápníku
v plazmě - zvýšení hladiny vápníku, snížení hladiny fosfátu
- v současnosti je možno podávat samotný parathormon, či jeho kratší peptidové sekvence (rhPTH)

Kalcitonin
- kalcitonin je secernován parafolikulárními C buňkami, jeho hlavní funkcí je regulace metabolismu
vápníku, ale je mnohem méně významný, než antagonisticky působící parathormon
- kalcitonin je stimulován hyperkalcémií, inhibuje kostní resorpci a zvyšuje exkreci vápníku močí,
biologický poločas je krátký
- mimoto je stimulován také beta-adrenergními agonisty, dopaminem, estrogeny a gastrinem
- klinicky se může užívat syntetický lososí salkalcitonin využívat při léčbě Pagetovy choroby či
osteoporózy, je totiž účinnější a má delší eliminační poločas
- salkalcitonin se podává parenterálně, nejčastěji ve formě nosního spreje, i.m. či s.c. injekcí nebo
v pomalé i.v. infúzi
- kalcitonin má také analgetický účinek zprostředkovaný zvýšením aktivity endogenního opioidního
systému a inhibicí prostaglandinů
- léčba kalcitoninem musí být vždy doplněna podáváním vápníku, aby se předešlo vzniku sekundární
hyperparathyreózy

Kalcitriol (1,25-dihydroxycholekalciferol, vitamín D)

- vitamin a zároveň steroidní hormon kůže (endogenní produkce, sekrece do krve), rozpustný v tucích
- endogenní produkce pokrývá asi 80 % potřeby, přívod potravou zajišťuje zbylých 20 % potřeby
(mořské ryby, zelenina, mléčné výrobky)
- v kůži vzniká ze 7-dehydrocholesterolu za přístupu UV záření cholekalciferol (který příjmáme i
potravou), z něj pak v játrech vzniká 25-hydroxylázou 25-hydroxycholekalciferol a v ledvinách z něj
pak může vznikat:
1. 24,25-dihydroxycholekalciferol (pod indukcí 24-hydroxylázy) – neaktivní metabolit
2. 1, 25 – dihydroxycholekalciferol (pod indukcí 1-alfahydroxylázy) – aktivní metabolit kalcitriol
- na regulaci produkce se podílí:
 parathormon a prolaktin – stimulace 1α-hydroxylázy
 fosfáty – inhibice 1α-hydroxylázy
 kalcitriol samotný stimuluje 24-hydroxylázu a tedy vznik méně aktivního 24,25-
dihydroxycholekalciferolu
- účinky vitamínu D jsou:
- řídí expresi genů pro rodinu proteinů kalbindinu-D (místa exprese: střevo – usnadnění
pohybu vápenatých iontů přes střevní epitel a tedy vstřebávání, ledviny – usnadnění zpětné
resorpce vápníku v ledvinách)
- mobilizace Ca2+ a PO43- z kostí zvyšováním počtu osteoklastů
- diferenciace buněk imunitního systému a keratinocytů v kůži
- patrně regulace růstu a tvorba růstových faktorů
Příčina: předávkování preparátem obsahujícím vitamin D
Projevy: nadměrné vstřebávání vápníku ve střevě a následná hyperkalcémie
hypervitaminóza D
(anorexie, nauzea, zvracení, polyurie, polydipsie, slabost, nervozita, pruritus
až metastatické kalcifikace a poškození ledvin)
Příčina: nedostatek provitaminů v potravě, nedostatek slunečního záření,
hypovitaminóza D mutace genu pro 1α-hydroxylázu (vitamin D rezistentní rachitis I. typu,
nereaguje na podání vitamínu D, ale reaguje na 1,25-
 stopové prvky a
vitamíny

dihydroxycholekalciferol) a mutace genu pro receptor vitamínu D (vitamin D

rezistentní rachitis II. typu, nereaguje ani na 1,25-dihydroxycholekalciferol)
Projevy:
 v dětství křivice (rachitis) - slabost a ohýbání kostí, defekty zubů a
hypokalcémie
 v dospělosti osteomalacie
- vitamín D nalézá své uplatnění i v dermatologii, např. v terapii psoriázy, dostupnými látkami jsou
takalcitol a kalcipotriol
- přípravky vitamínu D se podávají perorálně nebo intramuskulárně, v plasmě se vitamin D váže na
vitamin-D binding protein
- je metabolizován v játrech a ledvinách, podléhá extenzivní enterohepatální recirkulaci, k vyloučení
dochází žlučí
- nadbytečný vitamín D se ukládá v tukové tkáni
- vitamín D má významné interakce s jinými léčivy, zvyšuje toxicitu digitálisových přípravků, naopak
fenytoin a fenobarbital inhibují normální průběh hydroxylace cholekalciferolu (vitamin D3) i
ergokalciferolu (vitamin D2) a snižují tak tkáňovou odpověď na vitamín D
- kortikoidy výrazně snižují stimulační účinek kalcitriolu na resorpci vápníku ze střeva
- dihydrotachysterol je syntetickým analogem vitamínu D, nemá antirachitický účinek, ale je
použitelný k léčbě hypokalcemické tetanie, renální osteodystrofie a hypoparathyreózy
- podává se perorálně a má pomalý nástup účinku (5-7 dnů), bohužel má více nežádoucích účinků,
než přirozené vitamíny D
 stopové prvky a
vitamíny

184. Vitamíny skupiny B

- avitaminóza byla pozorována v Orientu u osob živených jen loupanou rýží,

naopak v našich končinách je typická u chronických alkoholiků (důvod tohoto
je v tom, že thiamin, respektive thiaminpyrofosfát, je součástí hned několika
enzymů, které se účastní metabolismu sacharidů, jako je
pyruvátdehydrogenáza, transketoláza a alfa-ketoglutarádehydrogenáza, proto
příjem potravy chudé na thiamin v kombinaci s bohatým zdrojem sacharidů,
jako je rýže či alkohol, vede k rozvoji poruchy)
- nedostatek se projevuje jedním ze 3 typických syndromů:
B1 (thiamin)  polyneuropatie (suchá forma beri-beri) – degradace myelinových
pochev periferních nervů hlavně na dolních končetinách
 kardiovaskulární syndrom (vlhká forma beri-beri) – hyperkinetická
cirkulace při periferní vasodilataci a edému
 Wernicke-Korsakoffův syndrom – encefalopatie s apatií, dezorientací a
psychotickými poruchami
- přebytek se neukládá, ale vylučuje se močí i ve formě metabolitů,
doporučená denní dávka je 1-2 mg
- terapeutické dávky jsou kolem 50mg 1-3 krát denně p.o., s.c. nebo také i.m.
- součást flavinových enzymů FMN a FAD, které přenášejí vodík na
cytochromy
- v potravě je zastoupen jak v mase, tak zelenině a mléce v dostatečném
množství, kromě toho je také z části syntetizován střevními bakteriemi, ale
z tohoto zdroje pravděpodobně nedochází k resorpci
B2 (riboflavin)
- nedostatek vede k vaskularizaci rohovky a ulceróznímu zánětu spojivky a
rohovky, stomatitis angularis apod.
- doporučená denní dávka je zhruba 1-1,5mg, terapeuticky se využívá jednak
při samotném deficitu vitamínu a jednak při dermatitidách spolu s dalšími
vitamíny této skupiny
- součást koenzymů NAD a NADP, kde hraje důležitou roli v jejich
oxidoredukčním působení
- nedostatek se projevuje hlavně v nervové tkáni
niacin (dříve B3)
- avitaminóza se nazývá pelagra (dermatitida, diarea, demence), nicméně část
vitamínu můžeme syntetizovat z tryptofanu
- doporučená denní dávka je 14-18 mg
- pyridoxalfosfát je součástí mnoha enzymů typu karboxyláz a transamináz,
vzhledem k dostatečnému množství v potravě, se avitaminóza objevuje
vzácně u alkoholiků
- nedostatek zvyšuje nervosvalovou dráždivost (křeče) a vede i ke kožním
změnám
B6
- navíc má nedostatek za následek mikrocytární anémii při normálních
(pyridoxin)
zásobách železa
- ve vyšších dávkách snižuje účinek levodopy, současné podání penicilaminu
může působit anémii či periferní neuritidu v důsledku antagonismu
- nedostatek může vznikat při léčbě TBC, kdy isoniazid tvoří s pyridoxinem
neúčinný metabolit
- oba vitamíny mají odlišné vstřebávání do GIT, než ostatní (ty se vstřebávají
kotransportem se sodíkem v proximálních částech střeva):
kyselina listová a
 vitamín B12 je v žaludku navázán na haptocorrin, glykoproteinový
vitamín B12
nosič, tento komplex pokračuje do duodena, kde je účinkem
pankreatických enzymů rozštěpen a uvolněný volný kobalamin se
 stopové prvky a
vitamíny

váže na vnitřní faktor, který přichází do duodena z parietálních buněk

žaludku, kobalamin je vstřebán enterocytem a je navázán na
transportní bílkovinu transkobalamin, takto je exocytózou uvolněn do
krevního oběhu
 kyselina listová musí být před resorpcí degradována pomocí enzymů
kartáčového lemu, následně je vstřebána v proximální části tenkého
střeva
- oba vitamíny se ve svých účincích doplňují, vitamín B12 je nezbytný pro
funkci methionin-THF-reduktázy (MTHFR), která přeměňuje homocystein na
methionin za současné přeměny methyl-THF na THF
- k poklesu aktivity MTHFR může docházet při nedostatku vitamínu B12 nebo
při vrozené mutaci pro tento enzym
- výsledkem je:
 nedostatek THF vede k poruše syntézy DNA, vzniká megaloblastická
maturace hematopoetických buněk a abnormality dalších rychle
proliferujících buněk, klinicky vzniká megaloblastická anémie,
atrofická glositida, průjem apod.
 nedostatek methioninu vede k neurologickým projevům
hypovitaminózy, je totiž důležitý pro tvorbu myelinového proteinu
 vrozená mutace MTHFR je dost častá, důsledkem je mírné snížení
aktivity enzymu, což nevede k výše zmíněným poruchám, ale
manifestuje se hyperhomocysteinémií, což je významný rizikový
faktor ICHS (homocystein má toxický vliv na endotel)
- nedostatek kobalaminu je často způsoben atrofickou gastritidou (díky
protilátkám proti vnitřnímu faktoru), naopak nedostatek folátu je typický
spíše pro alkoholiky, ale i pacienty na inhibitorech syntézy kyseliny listové
(metotrexát, aminopterin a další)
- nedostatek kyseliny listové je podobný jako nedostatek kobalaminu, ale
nejsou přítomny neurologické symptomy
- kobalamin se může podávat intramuskulárně nebo subkutánně, nepodává se
ale intravenózní injekcí!
- je součástí koenzymu A, hypovitaminózy se prakticky nevyskytují, ale
nedostatek koenzymu A vede k neuromuskulární degeneraci a k insuficienci
kůry nadledvin
kyselina
- dexpanthenol se metabolizuje na kyselinu panthotenovou, terapeuticky se
pantothenová
podává při slizničních zánětlivých onemocnění, pro zachování funkce rychle se
(dříve B5)
obnovujících buněk sliznic
- tablety dexpanthenolu se mohou nechávat rozpustit v ústech při slizničních
afekcích
- biotin je kofaktorem karboxyláz, jeho nedostatek se prakticky nevyskytuje
(může se ale experimentálně navodit působením proteinu avidinu z vaječného
biotin (dříve
bílku, který tvoří s biotinem neúčinný komplex)
vitamín H, B7)
- starší název vitamín H (haut – kůže) vznikl, protože má biotin zřejmě léčivé
účinky na kožní léze
 stopové prvky a
vitamíny

185. Vitamín C
- vitamín C (kyselina askorbová) je antioxidační látka, v organismu se účastní řady oxidoredukčních
metabolických reakcí (tvoří totiž redoxní systém, kdy se reverzibilně přeměňuje na kyselinu
dehydroaskorbovou)
- antioxidační mechanismus spočívá jednak v samotném působení vitamínu C a jednak v regeneraci
vitamínu E a glutathionu
- je nezbytný např. pro hydroxylaci serinu a prolinu, podílí se tak na syntéze kolagenu, intracelulární
matrix, karnitinu apod.
- má velký význam pro růst a udržování zdravých kostí, zubů, dásní, vazů a krevních cév, určité funkce
má i v imunitním systému, hojení ran a v absorpci železa z potravy
- zdrojem vitamínu C je pro člověka ovoce a zelenina (hlavně citrony, pomeranče, papriky, kiwi),
kyselina askorbová se velmi dobře resorbuje ze střeva saturabilním mechanismem (při vysokých
dávkách se absorpce snižuje) a je distribuována do tkání
- absorbované nadbytečné množství se poměrně rychle vylučuje ledvinami ve formě oxalátu, což
může vést k tvorbě renálních konkrementů
- mírný deficit se projevuje slabostí, celkovou únavou, otoky dásní a epistaxí, úplná karence se
projevuje skorbutem a hemoragickou diatézou
- kyselina askorbová zvyšuje tkáňovou toxicitu železa při současné podání deferoxaminu, ve vyšších
dávkách snižuje pH moči a ovlivňuje tak výsledky některých laboratorních testů (např. stanovení
glukózy v moči, protože dochází ke glykosurii)
- doporučená denní dávka je asi 60-80mg, vysoké dávky užívané v těhotenství mohu vést ke zvýšené
potřebě vitaminu C u novorozence a k projevům jeho nedostatku
- terapeuticky se užívá při hypovitaminóze, nebo při situacích s vyšším uvolňováním volných radikálů
(stres, kouření, infekce…)
 farmakoterapie
osteoporózy

186. Látky používané v terapii osteoporózy

- osteoporóza je chronické onemocnění, které je dáno porušením rovnováhy mezi novotvorbou a
odbouráváním kosti
- jedná se o nejčastější metabolickou chorobu kostí bílé rasy, jako samostatné onemocnění postihuje
především ženy starší 50 let
- přichází u žen ve věku nad 50 let v souvislosti s menopauzou
(postmenopausální osteoporóza)
- rizikovými faktory (kromě vlivu hormonů) jsou sedavý způsob
I. typ
života, kouření, strava chudá na kalcium a vitamín D
primární
- nízká hladina estrogenů vede ke zvýšené sekreci IL-1, IL-6 a
osteoporóza
TNF a stimulaci osteoklastů
- postihuje obě pohlaví, přichází hlavně ve věku nad 75 let
II. typ v souvislosti fyziologické involuce skeletu (senilní osteoporóza)
- existují ale i juvenilní formy bez známé etiogeneze
- osteoporóza jako důsledek některých základních onemocnění
sekundární osteoporóza
či léků (kortikoidy, thyroxin…)
- pravidelný nález u pacientů s chronickou revmatoidní
lokalizovaná osteoporóza
artritidou, je vázána na kosti v sousedství kloubů s ankylózou

Suplementační terapie minerály a vitamíny

- využívá se jako nedílná součást léčby většiny metabolických chorob skeletu, spolu
s vitamínem D je jedním z mála bezpečných perorálních léků pro prevenci
osteoporózy v průběhu těhotenství
- při dlouhodobém podávání může vznikat hyperkalcémie a následná obstipace,
vápník
riziko urolitiázy je u perorálního podávání (díky prahu vstřebávání) minimální
- může se podávat perorálně jako uhličitan vápenatý nebo chlorid vápenatý, či
hydrogenfosforečnan vápenatý, případně i.v. jako glukonan a chlorid vápenatý
(chlorid je dobře rozpustný ve vodě)
- pojmem vitamín D označujeme komplex steroidních látek, které řídí kalcium-
fosfátový metabolismus, patří sem:
 ergokalciferol (D2) – pochází z rostlin, je ale metabolizován stejně, jako D3,
podává se intramuskulárně, užívá se u stavů, kdy je omezeno vstřebávání
ve střevě a pacienti mají prokázanou nesnášenlivost vitamínu D3 (např.
Crohnova choroba)
vitamín D a
 cholekalciferol (D3) – zvyšuje absorpci vápníku a fosfátů ve střevě, využívá
aktivní
se jako doplňující léčba
metabolity
 alfakalcidiol – syntetický vitamín D (1α-hydroxycholekalciferol), může se
podávat parenterálně nebo perorálně, využívá se u některých forem
vitamin-D rezistentní rachitis
 kalcitriol – analog vitamínu D, rychle se absorbuje ze střeva, využívá se u
postmenopauzální osteoporózy u nemocných se sníženými renálními
funkcemi a u vitamín D-rezistentní rachitis
- gama-karboxylace je klíčová pro určité proteiny v kosti, včetně osteokalcinu,
vitamín K2
nedostatek tohoto vitamínu může vést ke kostní osteoporóze
- využívá se např. u osteoporózy spojené s hyperparatyreózou, mnohočetným
myelomem nebo malignitou (dochází totiž k hyperkalcemii a s tím spojené
fosfor hypofosfatémii)
- podávat můžeme fosfor perorálně i parenterálně, ale perorální formy mohou mít
projímavé účinky
natrium - dříve byl využíván v léčbě osteoporózy pro osteoanabolický efekt, ale protože
fluorid nebyl prokázán efekt na redukci fraktur, přestal se v léčbě osteoporózy užívat
 farmakoterapie
osteoporózy

- stabilně se využívá v zubním lékařství pro prevenci zubního kazu

Hormonální terapie
- nedostatek estrogenů zvyšuje osteoklastickou resorpci a podporuje
apoptózu osteoblastů, současně snižuje možnost absorpce vápníku ve
střevě
estrogeny
- substituce může být lokální, nebo perorální, perorálně se podává hlavně
estradiol, jako prevence postmenopauzální osteoporózy
- závažným nežádoucím účinkem mohou být tromboembolické komplikace
- jako kauzální léčba sekundární osteoporózy u mužů bez vlastní produkce
testosteron
testosteronu (tj. u hypogonadismu), testosteron zvyšuje hustotu kostí
- mohou se podávat v léčbě sarkopenie u starých osob s osteoporózou,
anabolické steroidy
podávat se může stanozolol, nebo nandrolon
- mají efekt buď jako agonisté, nebo antagonisté estrogenních receptorů,
selektivní patří sem:
modulátory  raloxifen – působí jako agonista estradiolu na osteoblastech a
estrogenních osteocytech, podává se u postmenopauzální osteoporózy bez
receptorů (SERM) klimakterických obtíží
 bazedoxifen – léčba postmenopauzální osteoporózy
- podává se intranasálně, injekčně nebo perorálně (perorální forma je
těsně před uvedením do praxe), je v současné době indikován pro
kalcitonin krátkodobé použití Sudeckovy osteoporózy (osteoporóza při nesprávném
hojení fraktury kostí)
- využívá se lososí kalcitonin, nežádoucí účinky jsou vzácné

Bisfosfonáty
- bisfosfonáty jsou syntetická analoga endogenního pyrofosfátu
(difosfátu) s výrazným působením na metabolismus kostní
tkáně, od pyrofosfátů obsahujících vazbu P-O-P se liší vazbou P-
C-P, která je odolná vůči enzymatické hydrolýze fosfatázami
v kostech
- na této vazbě se pak liší postranní řetězce u různých
bisfosfonátů:
 R1 – je zodpovědný za vazebnou kapacitu, tedy afinitu bisfosfonátu ke kosti
 R2 – je zodpovědný za biologickou aktivitu, která je dána působením na
farnesylpyrofosfátsyntetázu
- podávají se perorálně, nebo v nitrožilních infúzích, absorpce ze střeva je totiž nízká (asi 1% podané
dávky), navíc se jejich vstřebávání snižuje potravou, zvlášť pokud obsahuje vápník
- bisfosfonáty se po podání inkorporují do kostí a dlouhodobě se v nich kumulují, v organismu
nepodléhají biotransformaci, část nevázaná v kostech je vylučována v nezměněném stavu
- mají vysokou afinitu ke krystalům hydroxyapatitu, váží se na vazebná místa osteoklastů a účinně tak
zpomalují kostní resorpci, navíc i u osteoklastů indukují apoptózu
- dělí se na tři generace s rozdílným poměrem mezi žádoucí inhibicí osteoklastické resorpce a
nežádoucím účinkem – útlumem kostní mineralizace
- má zhruba stejný poměr mezi inhibicí resorpce kosti a útlumem kostní
1. generace
mineralizace, patří sem etidronát a klodronát
2. generace - má výhodnější poměr, patří sem zejména pamidronát a tiludronát
- má nejvýhodnější poměr nežádoucích účinků, patří sem zoledronát, ibandronát,
3. generace alendronát a risedronát
- jsou to bisfosfonáty první volby
 farmakoterapie
osteoporózy

- využívají se zejména u žen v menopauze, ale i u osteoporóz jiných příčin, kromě toho mají své místo
v léčbě Pagetovy choroby a paliativní léčbě kostních metastáz
- nežádoucí účinky jsou mírné, může se objevovat pyróza a dysfagie (u perorálních forem), nebo
flebitidy a flu-like syndrom (u infúzních forem)
- významné lékové interakce nejsou známy

Stroncium ranelát
- využívá se jako perorální léčivo u postmenopauzální osteoporózy, ke snížení rizika vertebrálních a
kyčelních fraktur
- stroncium ranelát obsahuje pouze neradioaktivní izotopy stroncia (radioaktivní izotopy se užívají
v léčbě kostních metastáz), má vysokou afinitu ke kostní tkáni
- mechanismus účinku nebyl zcela objasněn, in vitro zvyšuje replikaci osteoblastů a snižuje
diferenciaci osteoklastů
- v organismu se nemetabolizuje a vylučuje se ledvinami, nebo gastrointestinálním traktem
- nežádoucí účinky zahrnují nauzeu, obtíže GIT a mírné zvýšení rizika tromboembolických chorob
- používá se u postmenopauzální a glukokortikoidy indukované osteoporózy, kde je kontraindikována
běžná léčba bisfosfonáty

Teriparatid (Forsteo)
- teriparatid byl vyvinut ke stimulaci kostní formace, obsahuje rekombinantní fragment endogenního
lidského parathormonu
- podává se subkutánně, stimuluje resorpci vápníku ve střevě, zvyšuje produkci cholekalcitriolu a
stimuluje osteoblasty
- je indikován v léčbě postmenopauzální osteoporózy a glukokortikoidy indukované osteoporózy

Denosumab
- monoklonální protilátka proti RANKL, inhibuje tak vazbu RANKL (receptor aktivující nukleární faktor
κB ligandu) na RANK, která normálně stimuluje osteoklasty
- dostupnost je po subkutánním podání asi 60%, maximální sérové koncentrace jsou mezi 5. a 21.
dnem po podání, eliminační poločas je 30 dní
- nežádoucím účinkem je možná hypokalcemie s normálními renálními funkcemi, proto jsou rizikoví
pacienti před podáním denosumabu substituováni vápníkem a vitamínem D
- možným nežádoucím účinkem je osteonekróza čelisti a atypické zlomeniny, podobně jako u
bisfosfonátů
- využívá se v léčbě postmenopauzální osteoporózy, mužské osteoporózy a u ztráty kostní hmoty u
mužů v souvislosti s androgendeprivační terapií

Látky ve výzkumu
- sklerostin je protein secernovaný osteocyty a patří mezi negativní
protilátka proti regulátory kostní mineralizace a formace kostní hmoty
sklerostinu - protilátky proti sklerostinu zvyšují novotvorbu kosti a inhibují její
resorpci
protilátka proti Dkk-1 - tato protilátka zvyšuje diferenciaci osteoblastů a inhibuje expresi
proteinu RANKL a osteoprotegerinu
- analog lidského PTH-related proteinu, který je více afinní v kostech,
výhodou je nižší výskyt hyperkalcemie a delší doba působení
abaloparatid
- využívat se bude zřejmě hlavně u glukokortikoidy indukované
osteoporózy
 alternativní
metody

187. Fytoterapie, alternativní metody léčby, jejich zásady a význam

Fytoterapie
- fytoterapie je léčba, ve které jsou užívány léčivé rostliny a bývá označována jako druh alternativní
medicíny, to je ale zavádějící, protože asi 70% nově registrovaných léčiv („chemických“) pochází
z přírodního původu
- její popularita ve světě neustále narůstá, ale důležité je říci, že přestože je fytoterapie „čistě
přírodní“, může být stejně toxická, jako jiná farmaka, pokud se neví o jejích nežádoucích účincích a
interakcích
- problémem je totiž často fakt, že fytofarmaka nebývají rozsáhle testována a jsou k dostání bez
lékařského předpisu, proto si ani ošetřující lékař nemusí být vědom některých alarmujících interakcí u
polypragmatických pacientů
- z právního hlediska mohou fytofarmaka obsahovat rostlinnou látku (celé nebo nařezané části
rostlin), nebo rostlinné přípravky (získané z rostlin extrakcí, destilací, lisování, frakcionací apod.)
- nejčastěji se interakce s ostatní farmakoterapií vyskytují na úrovni farmakokinetiky:
 enzymy CYP450 – nejvýznamnější je asi CYP3A4, který se podílí na metabolismu až 60%
podávaných látek a izoenzymy CYP3A4 jsou široce exprimovány nejen v játrech, ale i ve
střevech, řada látek rostlinného původu má schopnosti tyto izoenzymy inhibovat (grapefruit)
či indukovat (třezalka)
 P-glykoprotein (MDR-1 protein) – tento protein je membránově asociovaná ATP
dependentní efluxní pumpa pro řadu xenobiotik, indukci P-glykoproteinu ve střevech
zprostředkovává třezalka, naproti tomu flavonoidy (např. v grapefruitu) funkci inhibují a
zvyšují tak koncentrace některých léčiv v plasmě
 transportní polypeptidy organických aniontů (OATP) – podílí se na absorpci různých léčiv,
flavonoidy mohou inhibovat jejich funkci a snižovat tak biologickou dostupnost některých
farmak
- interakce na úrovni farmakodynamiky nejsou tak časté, ale mohou být velmi závažné, typickým
příkladem je např. kombinace třezalky a antidepresiv ze skupiny SSRI, kdy může vznikat nežádoucí
serotoninový syndrom
- některé účinky a nežádoucí interakce fytofarmak uvádí následující tabulka:
- třezalka je užívána především jako antidepresivum, zevně se užívá k léčbě
drobných ran, popálenin a kožní ulcerací
- princip jejího účinku není zcela objasněn, antidepresivní působení je zřejmě
dáno inhibicí zpětného vychytávání monoaminů a blokádou MAO-A,
třezalka tečkovaná anxiolytický účinek je vysvětlován inhibicí dopamin-betahydroxylázy
(Hypericum - třezalka indukuje CYP3A4, CYP2E1, CYP2C19 i P-glykoprotein ve střevech,
perforatum) snižuje tak plasmatické hladiny celé řady látek
- k nejzávažnějším patří interakce s cyklosporinem, teofylinem digoxinem,
antikonvulzivy, antiretrovirovou terapií, warfarinem a orálními kontraceptivy
- hypericin třezalky má fotosenzitizující účinky a může tak potencovat
nežádoucí fotosenzitizující účinek jiných léčiv, jako jsou tetracykliny
- je využíván jako antidementivum, nootropikum a adjuvantní vasodilatans,
jinan dvoulaločný navíc má schopnost inhibovat PAF a má tak i antiagregační účinek
(Ginkgo biloba) - při současném podávání s antiagregační nebo antikoagulační léčbou hrozní
riziko krvácení, navíc ginkgo indukuje CYP2C19
- doporučuje se při kardiovaskulárních onemocněních, při hyperlipidémii,
ateroskleróze a jako antioxidans
- flavonoidy obsažené v grapefruitu inhibují P-glykoprotein a zvyšují tak
grapefruit koncentrace některých léčiv v plasmě, navíc mohou inhibovat OATP a tím
naopak snižovat biologickou dostupnost např. aliskirenu
- furanokumariny grapefruitu pak inhibují CYP3A4, typická je tato interakce u
statinů, inhibitorů vápníkových kanálů a anxiolytik
 alternativní
metody

- tradičně se užívá pro imunostimulační, protizánětlivé a antikancerogenní

účinky, zároveň má mírný hypotenzní a hypoglykemizující účinek
všehoj ženšenový
- obsahuje řadu steroidních saponinů – ginsenoidů, v kombinaci s PAD může
(Panax ginseng)
zvyšovat riziko hypoglykémie, může interagovat s warfarinem a MAO
inhibitory
česnek kuchyňský - tradičně se používá pro antioxidační, antitrombotické, antisklerotické a
(allium sativum) antihypertenzní účinky
echinacea - imunostimulans a prevence bakteriálních i virových infektů horních cest
purpurea (třapatka dýchacích
nachová) - může vyvolávat alergické reakce a neměla by se užívat s imunosupresivy
- tradičně se používá kořen jako expektorans při zánětech horních cest
dýchacích, při dyspeptických potížích a gastritidách
- jedním z jejích metabolitů je kyselina beta-glycyrrhetinová, účinný inhibitor
lékořice lysá
11beta-hydroxysteroid-dehydrogenázy, což vede ke zvýšení hladiny kortizolu
a k retenci sodíku a vody, spojené s hypokalémií a myopatií
- užívání lékořice může snižovat antihypertenzní terapii

Homeopatie
- homeopatie ve zkratce využívá vysoce zředěné látky, které ve vyšších dávkách vyvolávají příznaky
podobné těm, které má léčená choroba (využívá se tedy princip léčby podobného podobným –
similia similibus curantur)
- historie této metody sahá do první poloviny 19. století, kdy si Samuel Hahnemann všiml, že po požití
chininu má podobné příznaky, jako kdyby měl malárii
- látky využívané v homeopatii mohou být tzv. monokomponenty (obsahují jednu účinnou látku)
nebo polykomponenty (obsahují více složek), účinné látky mohou být rulík, oměj, hadí jed, zvířecí
výměšky, těžké kovy, virové kultury či patologické sekrety nemocných
- pravděpodobně nejznámějším polykomponentním přípravkem je v ČR Oscillococcinum, skládá se
z jater a srdce kachny Pižmovky velké, za jeho stvořením stála myšlenka, že je kachna zdrojem
pandemie španělské chřipky
- homeopatika jsou v ČR oficiálně uznávána jako léčiva (jsou registrována na SÚKL), některé jsou
vázány na lékařský předpis, některé jsou volně prodejné, nejsou hrazena ze systému zdravotního
pojištění
- homeopatika se ředí tzv. centesimálním (1:99) nebo milesimálním (1:999) systémem, v praxi to
vypadá tak, že se vezme mateřská tinktura (např. 1ml) a doplní se čistým vehikulem (např. 99ml),
toto se stále opakuje až do úrovně 12C
- stupeň zředění je často tak vysoký, že dalece přesahuje Avogadrovu konstantu, jinými slovy je
pravděpodobnost, že daný roztok obsahuje původní molekulu „jedu“ prakticky rovna nule
- v současné době je homeopatie vlajkovou lodí alternativní medicíny, evidence based medicína ale
pro ni zatím nemá místo a úspěchy homeopatie připisuje na vrub placebu a spontánní remisi
onemocnění
- protože ale nebyly prokázány žádné nežádoucí účinky, může se homeopatie kombinovat s běžnou
farmakoterapií, problém nastává, pokud pacient farmakoterapii zcela nahradí homeopatií

Tradiční čínská medicína

- čínská medicína představuje ucelený systém nástrojů a postupů vyvinutých a prováděných za
účelem obnovení a upevnění zdraví, oficiálním zakladatelem je císař Huang Ji (chuang ti)
- základní komponenty čínské medicíny jsou:
 akupunktura – čínská medicína věří, že v lidském těle je síť kanálů, kterými proudí Qi (čchi),
jaká si životní síla, nástrojem regulace jsou akupunkturní jehly
 fytoterapie
 moxa (nahřívání akupunkturních bodů) a baňkování
 alternativní
metody

 cvičení
 masáže a psychoterapie
- podstatou léčby je holistický a individuální pohled na onemocnění, proto je každému pacientovi
navrhována bylinná směs přímo na tělo

Jiné alternativní metody

- alternativní metody se rozvíjejí hlavně v oborech medicíny, kde není západní medicína dostatečně
úspěšná, takovým oborem je onkologie
- zásadou při používání alternativních metod je:
1. nenahrazovat jimi běžnou účinnou farmakoterapii
2. informovat o alternativní metodě ošetřujícího lékaře
3. vyhnout se metodám, které interagují s běžnou farmakoterapií a snižují její účinnost, nebo
které pacienta přímo ohrožují na životě
- alternativních metod je celá řada, patří sem různé spirituální metody (senzibilové, biotronika,
psychotronika), nutriční metody (Breussova dieta), okultismus, používání terapeutických přístrojů
(depolar, osciloklast) a další
- mezi rozšířené přípravky patří extrakt ze jmelí vyráběný ve Švýcarsku (Iscador), stejně pochybný je
např. i vitamín B17 (extrakt z hořkých mandlí) apod.
- některé přípravky mohou pacienta i poškodit, jako např. MMS (maximal mineral support), což je v
podstatě forma desinfekčního prostředku SAVO